Tümör İmmünolojisi Tumour Immunology GÖNÜL ASLAN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye ÖZET Son yıllara kadar, immün gözetimin antitümör immünitesinde immünolojik yanıtta önemli bir rol oynadığı kabul edilmekteydi. ancak, son çalışmalarda tumöre karşı gelişen immünitenin aynı zamanda tümör gelişimine katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu derlemede immün sistemin immün gözetim ve tümör gelişimindeki rolleri tartışılmaktadır. Anahtar Kelimeler: Kanser, immünite, onkogen, immünoterapi ABSTRACT Until recent years, immunosurveillence has been accepted to be the main process which plays n important role in antitumor immunity. However, it has been demonstrated that immunity developed against tumor can also contribute to tumor development in recent studies. The roles of immune system in immunosurveillence and tumorogenesis is discussed in this review. Key Words: Cancer, immunity, oncogene, immunotherapy Turk J Immunol, 2010; 15: 1 Received: 08.11.2009 Revised: 14.01.2010 Accepted: 24.01.2010 dadır. Dokularda çoğalan hücre sayısı ile hücre kaybı bir denge halindedir. Hücreler bölünmesini gerektiği zaman durdurabilir. Hücreler dokularda bulunmaları gerektiği yerde genelde birbirine yapışık haldedir. Hasar gördüklerinde kendi kendilerini yok ederler (apopitoz). Normal hücreler özelleşirler veya olgunlaşırlar. Kanserli hücreler ise kontrolsüz bir şekilde bölünürler. Vücudun başka bir bölgesine göç ettikleri sürece canlılıklarını devam ettirirler (ölümsüzdürler). Kan ve lenf dolaşımıyla metastaz yaparak diğer organlara taşınırlar. Hücreler birbirine yapışmazlar. Apopitozdan kaçarlar. Hücrelerden gelen sinyallere yanıt vermezler. Özelleşmezler, olgunlaşmalarını tamamlamadan bölünürler. Monoklonal orijinlidirler fakat aynı dokudaki normal hücrelerden faklı antijenik ve fenotipik özellikler gösterirler1. Normal bir hücrenin malign bir hücreye transformasyonunda çeşitli mekanizmalar devreye girmektedir. Transformasyon, hücre bölünmesi sırasında mey- HBV YAPISI ümör immünolojisinin ilgilendiği konular arasında, transforme hücrelerin antijenik özellikleri, tümör hücrelerine karşı konağın immün cevabı, malign hücrelerin büyümesinin konaktaki immünolojik sonuçları, immün sistemin tümör hücrelerini tanımasında ve tümör hücrelerinin eradikasyonunda rol alan mekanizmalar yer almaktadır1. Bu derlemede sırasıyla tümör oluşumu, kanserin immüngözetimi ve immündüzenlenmesi, tümör antijenleri, tümörlere karşı immun yanıt mekanizmaları, tümör hücrelerinin immün sistemden kaçış mekanizmaları ve immünoterapi konularına değinilecektir. T TÜMÖR OLUŞUM MEKANİZMALARI Normal hücreler ile tümör hücreleri arasında farklılıklar vardır; normal hücrelerin bölünmeleri kontrol altın- 7 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 dana gelen rasgele mutasyonlar, gen değişimleri veya karsinojenlerin etkisiyle oluşabilir. Karsinojenler kimyasal, fiziksel veya viral olabilir. 18 yüzyılda polisiklik hidrokarbonların tümör oluşumunda rol aldığı bildirilince daha sonra yapılan çeşitli araştırmalar birçok kimyasal maddenin karsinojenik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. 19 yüzyılda X ışınlarının keşfi, II. Dünya Savaşı’nda Japonya’ya atılan nükleer atom bombası sonrasında birçok kanser vakası görülmüş, tümör oluşumunda ultraviyole ışınlar, X ışınları gibi fiziksel karsinojenlerin rol aldığı saptanmıştır. Viral onkogenez bir diğer kanser oluşum mekanizmasıdır. Bu tür kanserler, retroviruslar, papovaviruslar, adenoviruslar, herpesviruslar gibi onkojenik virusların, onkogenlerini normal hücrelere aktarması sonucu gelişmektedir1. Bu faktörler normal hücrelerdeki DNA dizilerinde değişikliklere yol açarlar. Bu dizi değişiklikleri proto-onkogenlerin kansere neden olan onkogenlere dönüşmesine, tümör süpresör genlerin ise inaktive olmasına neden olabilirler. Bu durumda hücre transforme olur ve çoğalmasını kontrol edemez. Eğer bir gen onkogene dönüşürse, bu gen zamanla hücreye çok büyük miktarlarda mutant proteinler ürettirmeye başlar. Tümör süpresör genler normalde tümör oluşumunu engelleyen proteinler üretirler. Bu genlerden birinde bir mutasyon oluşması ve genin inaktivasyonu tümör oluşumuna neden olur2. Normal üreme kontrolünü düzenlendiği ortaya konulan bu farklı 2 tipteki gen; proto-onkogenler ve anti-onkogenler (tümör süpresör genler)’dir. Bu genlerin ekspresyonunun bozulması üreme kontrolünün kaybına sebep olabilmektedir3. a. Proto-onkogenler: Hücre üremesini kontrol eden genlerdir. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar sonucu bu genler onkogenlere dönüşmektedir. Onkogenlerin ise normal hücresel fonksiyonu hücre proliferasyonunu hızlandırmaktır. Hiperaktivite durumlarında kansere sebep olurlar5. b. Anti-onkogenler (tümör süpresör genler): Hücre proliferasyonunu inhibe eden veya geciktiren genlerdir. Bu genler, inaktive olduklarında kansere sebep olmaktadırlar5. Normal fizyolojik koşullar altında bu önemli iki olay arasındaki ilişki denge halindedir. Kanserlerde onkogenlerde mutasyonların fonksiyon kazandırması veya tümör süpresör genlerdeki mutasyonlar ile fonksiyon kaybının gelişmesi, uygun hücre proliferasyonunundaki bu dengenin bozulmasına neden olur3. Kanser gelişmesi çok basamaklı süreçte, farklı onkogenler ve tümör supresör genlerde gelişen mutasyonların birikimi ile ilişkilidir. Bu farklı tümör tiplerine göre değişmektedir. Ancak günümüzde gitgide farklı insan kanserlerinde iyi tanımlanır hale gelmiştir. Gelişen her bir mutasyon daha sonraki hücresel proliferasyonlarda; artan tümör büyüklüğü, artan genomik disorganizasyon ve artan malignasite ile ilişkilidir3. Günümüzde proto-onkogenlerin; üreme faktörleri, hücre yüzey resptörleri ve onların ligandını, hücre yüzey reseptörlerinden nükleusa üremeyi sitimüle eden sinyalleri taşıyan sinyal moleküllerini (intrasellüler sinyal yolağı bileşenleri), gen ekspresyon oranını kontrol eden nükleer transkripsiyon faktörlerini, hücre siklusunun ilerlemesi, DNA bağlayan proteinler, hücre proliferasyonu, hücre farklılaşması ve apoptotik hücre ölümünün moleküler kontrolüne katılan molekülleri ve hücre siklusu yolağındaki bileşenler gibi normal hücre üremesinin regülasyonu için gerekli proteinleri kodladıkları bilinmektedir 3,4. Proto-onkogenin okogene transformasyonu sonucu, yeni bir fonksiyonun kazanılması çeşitli yollar ile meydana gelebilmektedir. Mutasyonlara sebep olan bu yaygın moleküler mekanizmalar nokta mutasyonları, gen amplifikasyonu (dublikasyon gibi), kromozomal translokasyonlar ve rearrajmanlar, gen transdüksiyonları ve delesyonlardır. Bu moleküler mekanizmalar ile ya artan onkoprotein ya da transforme protein üretilmektedir3,4. TÜMÖR OLUŞUMUNUN MOLEKÜLER MEKANİZMASI Bir tümör hücresinin en önemli özelliği gen ekspresyonundaki değişikliktir. Bu değişiklik normal komşu hücrelerden daha fazla üreme avantajı sağlamaktadır. Bu durum hücreye kontrolsüz üreme özelliği kazandırmaktadır. Bu sebeple kanser; normal hücre özelliklerini değiştiren genlerin ekspresyonundaki değişikliklere neden olan mutasyonlar sonucu ortaya çıkan genetik bir hastalıktır3. Anormal hücre proliferasyonu ile sonuçlanan mutasyonların çoğu, yaşa bağımlı özellik göstermekte ve somatik hücrelerde meydana gelmektedir. Ancak bazı bireylerde eşey hücrelerinde kalıtsal mutasyonlar meydana gelmektedir. Kanserin kalıtımsal veya genetik formları, direkt olarak hücre üremesi veya apopitozu kontrol eden genlerdeki mutasyonlar nedeniyle meydana geldiği için bu genler 1997 yılında Kinzler ve Vogelstein tarafından “bekçi genler (gatekeeper genes)” olarak isimlendirilmiştir4. 8 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 Proto-onkogenlere örnek olarak, hücre siklusu regülatörleri verilebilir. Onkogenlerin önemli bir ailesi olan siklinleri ve siklin-dependent kinazları (CDK) içerir. CDK’lar hücre siklusunda önemli konrol noktalarında görev alırlar ve hücre proliferasyon oranını belirlerler. Tümör süpresörlere örnek olarak Retinoblastoma (Rb) geni, Antijen Sunucu Hücre (ASH) geni (kolon kanseri), WT1 (böbrekte Wilm’s tümör), BRCA1 ve BRCA2 (meme kanseri), INK4A, p53 (bir çok dokuda bulunabilmektedir) ve p16 genleri örnek olarak verilebilir4. Kanserin immün düzenlenmesi üç farklı sürecin sonucunda ortaya çıkmaktadır: Bunlara “kanserin üç E’si” adı verilmiştir. Üç E, İngilizce “Elimination (Bertaraf etme)”, “Equilibrium (Denge)” ve “Escape (Kaçış)” kelimelerinin ilk harflerini sembolize etmektedir7. Eliminasyon; immüngözetime karşılık gelmektedir. Equilibrium; immün sistemin immün ataklara karşı artmış bir yaşam kapasitesi gösteren tümör varyantlarını seçmesi veya bu varyantları arttırması sürecidir. Escape; immünolojik olarak oluşturulmuş tümörün kontrolsüz bir şekilde immün yeterli kişilerde hızla yayılmasıdır (Şekil 1)7. Eliminasyon (bertaraf etme) süreci başarılı olması durumunda tümör hücreleri yok edilmiş olurlar. Eliminasyon dört fazdan oluşur. Eliminasyonun ilk fazında, solid tümör belli bir büyüklüğe ulaştığı zaman invaziv olarak büyümeye başlayacaktır. Stromajenik ve anjiojenik proteinlerin yapımı başlayacaktır. İnvaziv büyüme çevre dokuda minör hasarlara ve dolayısıyla inflamatuvar bir cevabın oluşumuna neden olacaktır. T hücreler, doğal öldürücü hücreler (NK hücreler) makrofajlar ve dendritik hücreler bu alanda kümelenecektir. Bu hücreler interferon gamma (IFN γ) üretimine başlayacaktır. Eliminasyonun ikinci fazda, IFN γ antiproliferatif ve apoptotik etkileriyle sınırlı oranda tümör hücresinin ölümüne neden olacak ama aynı zamanda hem tümör hücrelerinden hem de çevredeki normal dokudan CXCL10 (interferon-inducible protein-10, IP-10), CXCL9 (monokine induced by interferon gamma, MIG) ve CXCL11 (interferon-inducible T cell γ kemoatraktant; I-TAC) gibi kemokinlerin salınmasını uyaracaktır.Aanjiostatik etkileri olan bu kemokinler tümör çevresinde yeni damar oluşumlarını durdurarak daha fazla tümör hücresinin ölümüne neden olurlar. IFN γ yetkisine bağımlı ya da bağımsız olarak oluşan hücre debrileri çevrede bulunan dendritik hücreler tarafından alınarak yakın KANSERDE İMMÜNGÖZETİM (IMMUNOSURVEİLLANCE) Kazanılmış bağışıklık sisteminin temel fonksiyonları arasında transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok etmek vardır. Bu işleme “kanserin immüngözetimi (cancer immunosurveillance)” adı verilir Kanserin immüngözetimi kavramı, ilk olarak, 1909 yılında Ehrlich insan vücudunda sürekli olarak transforme hücreler oluştuğunu fakat bu hücrelerin immün sistem tarafından eradike edildiğini öne sürmesiyle ortaya çıkmıştır. 20.yy.’ın ortalarında yapılan deneyler immün sistemin tümör hücrelerini yok ettiğini göstermiştir. Geliştirilen modeller ve yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular sonucunda Burnet ve Thomas adlı araştırmacılar immüngözetimin temel mekanizmalarını belirlemişlerdir. Fakat 1990’lı yıllarda yapılan çalışmalarda immün sisteminin tümörlere karşı zayıf ve yetersiz kalabildiğini göstermiştir6-9. KANSER İMMÜNDÜZENLENMESİ (CANCER IMMUNOEDİTİNG) Son yılarda fareler üzerinde yapılan çalışmalar, immün sistemin kansere karşı konağı koruyucu etkisinin yanısıra tümör oluşumuna yardım edici işlevlerinin de olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, “kanserin immüngözetimi” terimiyle kastedilen işlevlerin immün sistemin kanserle ilişkili işlevlerini tam olarak tanımlamadığı ve yetersiz kaldığı düşünülmektedir. Bunun yerine “kanserin immündüzenlenmesi (cancer immunoediting)” tanımının kullanılması önerilmektedir. Kanserin immündüzenlenmesi tanımı; immün sistemin hem kanser oluşumunu engelleyici hem de neoplastik hastalığı şekillendiren ikili işlevini içermektedir. İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında lakayt kalmakta, immünolojik anerji veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır6-9. Şekil 1. Kanserin immün düzenlenmesinin üç fazı (9). 9 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 lenf düğümlerine götürülür. İnflamasyonun artışıyla beraber salınan kemokinler ortama daha fazla NK ve makrofaj kümelenmesine neden olur. Eliminasyonun üçüncü fazında ise, tümörü infiltre eden NK ve makrofajlar birbirlerini uyararak daha fazla interlökin-12 (IL-12) ve IFN-γ salımasına neden olur. Tümör nekrotize edici faktör (TNF) salınımı ile apopitozu arttırıcı ligand, perforin, reaktif oksijen ve nitrojen aracıları ortaya çıkar ve bu sayede daha fazla tümör hücresi ölür. Drene olan lenf düğümlerine ulaşan dendritik hücreler tümöre özgül tip 1 yardımcı T hücrelerini (CD4+, TH1) uyarırlar ve tümöre özgül CD8+ T hücrelerinin oluşumuna yardımcı olurlar. Dördüncü fazda tümöre özgül CD8+ ve CD4+ T hücreleri tümörün bulunduğu alana giderek lokal olarak sentezlenen IFN-γ tarafından immünojenitesi arttırılmış antijen taşıyan tümör hücrelerini öldürürler6-9. Equilibrium (denge) sürecinde, konağın immün sistemi ve eliminasyon işleminden kurtulan herhangi bir tümör varyantı dinamik bir dengeye ulaşır. Lenfositler ve IFN γ genetik olarak stabil olmayan ve hızla mutasyon gösteren tümör hücreleri üzerine potent bir seçilme baskısı oluşturur. Bu Darwin tipi seçilme periyodu sırasında birçok orijinal tümör kaçış varyant hücresi yok edilir ama bir yandan da immün saldırılara çok daha dirençli yeni mutasyonlar gösteren yeni varyantlar oluşur. Equilibrium’un bu üç süreç arasında en uzun süren süreç olduğu ve equilibrium sürecinin yıllar aldığı düşünülmektedir6-9. Escape (kaçış) sürecinde, genetik veya epigenetik değişimler sonucu immünolojik tespite ve ortadan kaldırılmaya duyarsız hale gelen tümör varyantları kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlarlar. Bu durum klinik olarak gözlenebilen malign hastalığın ortaya çıkışına ve tedavi edilmezse konağın ölümüne neden olur6-9. bir tümörde eksprese olurken bazıları birkaç farklı tümörde saptanabilir. Buna karşın tümörün yanısıra normal hücrelerde de görülen tümör antijenlerine “Tümörle İlişkili Transplantasyon Antijenleri (Tumor Associated Transplantation Antigens, TATA)” denilirdi. Birçok durumda bu antijenler normalde hücrelerde eksprese olan ama malign dönüşümle beraber bu ekspresyonları artan veya aberan hale gelen antijenlerdir1. Tümör antijenlerinin modern sınıflandırılması, antijenin yapısı ve kaynağı ile ilgilidir. Günümüzde tümör antijenleri aşağıda belirtildiği gruplarda incelenmektedir: (a) Mutasyona uğramış konak proteinleri (melanomda sitotoksik T hücreleri tarafından tanınan antijenler); (b) onkogen veya tümör baskılayıcı gen ürünleri (KML de p210, meme kanserinde her-2/neu); (c) birçok normal dokuda suskun olan gen ürünleri (normalde testis ve plasentada bulunan MAGE, BAGE, GAGE proteinleri melanomda ve birçok karsinomda eksprese olur); (d) konağın kendine ait ama çok aşırı ekprese olan gen ürünleri (tirozinaz, gp100, MART melanomda); (e) onkojenik virus proteinleri (serviks karsinomunda papilloma virus E6 ve E7, EBV ilişkili lenfomada EBNA-1 protein); (f) onkofetal antijenler (karsinoembriyonik antijen, alfa fetoprotein bir çok tümörde ve inflamatuvar hadiselerde); (g) glikolipid ve glikoproteinler (melanomda GM2, GD2), (h) normalde dokunun köken aldığı hücrede bulunan diferansiyasyon antijenleri (prostat spesifik antijen, lenfosit markerları B hücrede CD10, CD20, Ig idiyotipleri)1,10,11. TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN YANIT Tümörler herhangi bir çekirdekli hücreden köken alabilir. Tüm çekirdekli hücreler de MHC sınıf I moleküllerini eksprese ederler dolayısıyla tümör antijenlerini sunabilirler. Ancak T hücresinde özgül yanıt oluşabilmesi için mutlak ikinci bir sinyale yani ko-stimülasyona ihtiyaç vardır. Oysa tümör hücreleri yüzeylerinde bu ko-stimülatör molekülleri bulundurmazlar. Bunun yanısıra, tümör hücreleri, T hücre aktivasyonunda yardımcı etki oluşmasında aracılık edecek MHC sınıf II moleküllerini de yüzeylerinde bulundurmazlar. Bu nedenle genellikle, konağın antijen sunan hücreleri (ASH) tümör hücrelerini veya antijenlerini aldıktan sonra yüzeylerinde sunarlar ve CTL cevabı bunların ASH üzerinde tanınmasıyla meydana gelir. Ancak bu cevap genellikle zayıf ve yetersizdir. Çünkü tümör antijenleri zayıf immünojenik antijenlerdir. Konağın kendi antijenlerinden çok az farklılık gösterirler1. TÜMÖR ANTİJENLERİ Tümörler, immün sistem tarafından tanınma olasılığı bulunan birçok molekülü yüzeylerinde bulundururlar. İmmün sistemin yanıt verdiği antijenlerin belirlenmesi tümör immünolojisinde en fazla ilgilenilen alanlardan biridir. Bu tür antijenlere “tümör antijenleri” adı verilir. Tümör antijenlerinin sınıflandırmaları daha önce antijenlerin ekspresyon paternlerine göre yapılırdı. Tümörlerde eksprese olup normal dokularda bulunmayan antijenler, “Tümöre Özgül Transplantasyon Antijenleri (Tumor-specific Transplantation Antigens, TSTA)” olarak adlandırıldı. Bu antijenlerden bazıları tek 10 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 Sunucu Hücreler (APC) olarak görev yaparlar. Bu hücreler tümör hücrelerini fagosite ederek MHC sınıf I ve II molekülleri aracılığıyla T hücrelerine tümör antijenlerini sunarlar1. 4. T hücreleri: Tümör immünitesinde en önemli rol T hücrelerinindir. T hücrelerinin iki görevi vardır; i) tümör hücrelerini direkt olarak öldürürler ve ii) tümör antijenlerini tanıyarak immün sistemin diğer mekanizmalarını aktive ederler. Profesyonel APC’ler tarafından fagosite edilen tümör hücrelerine ait antijenler MHC sınıf I molekülleri ile CD8+ T lenfositlere sunulursa tümör spesifik CD8+ T Sitotoksik T lenfositler (CTL) prolifere olur ve tümör hücrelerini direkt olarak apopitoz ve lizis ile öldürürler. Tümör antijenlerinin MHC II molekülleri ile CD4+ T hepler (Th) hücrelerine sunulmasıyla Th hücreleri aktive olur. Aktive Th hücreler Th1 veya Th2 cevabını sağlar, B hücrelerini aktive eder. Bu olaya “çapraz sunum” adı verilir. Tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan ekzojen antijenler APC’lerin MHC I molekülleri ile CD8+ CTL’lere sunulurken, endojen antijenler tümör hücresinin yüzeyinde bulunan MHC I molekülleri ile direkt olarak CD8+ CTL’lere sunulurlar1. 5. B lenfositler: Tümör lizisinin antikora bağımlı yoldan gerçekleştirilmesinde 2 mekanizma görev yapar; i) Komplemana Bağımlı Sitotoksisite (Complement Dependent Cytotoxicity) ve ii) Antikora Bağımlı Hücresel Sitotoksisite (Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity). Komplemana bağımlı sitotoksisitede tümör hücresinin yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerine komplemanı fikse eden antikorlar bağlanır. Kompleman aktivasyonuyla tümör hücre membranında “Membran Saldırı Kompleksinin (MAC)” oluşur. Tümör hücresinin membranında delikler açılır ve lizis olur. Alternatif mekanizma olan ADCC ile NK hücreler, makrofajlar, granülositler gibi fagositer hücreler hücre lizisine aracılık ederler. Anti-tümör antkiorlarla kaplanmış tümör hücreleri Fc bölgelerinden Fc reseptörleri bulunduran NK hücrelerine tutunurlar. NK hücreleri tümör hücrelerini lizis ile yok ederler. ADCC mekanizması kompleman bağımlı sitotoksisiteye kıyasla tümör eliminasyonunda daha etkili bir mekanizmadır1. TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN SİSTEMİN EFEKTÖR MEKANİZMALARI 1. 2. 3. 4. 5. Makrofajlar NK hücreler Dendritik Hücreler T lenfositler B lenfositler 1. Makrofajlar: Makrofajların tümör immünitesinde önemli bir rolü vardır. Antijen Sunucu Hücreler olarak görev yaparak tümür hücrelerinin lizisinde rol alan efektör mekanizmaları uyarırlar. Makrofajlar MHC Sınıf II molekülleri ile tümör antijenlerini Th1 hücrelere sunarlar. Makrofajlar, Th1 hücrelerinden salınan INFγ, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GMCSF), TNF, IL-4 gibi Makrofaj Aktive Edici Faktörler (MAF) ile aktive olur. TNF, NO, O2, proteazlar gibi inflamatuvar mediyatörlerin ortama salınmasıyla tümör hücreleri sitolitik olarak makrofajlarca elimine edilirler. Makrofajlar ayrıca, Fc reseptörleri veya Kompleman reseptörleri ile antikorlar tarafından bağlanmış tümör hücrelerini yakalayarak “Antikor Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisitie (Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity=ADCC)” mekanizmasıyla da öldürürler1. 2. NK Hücreler: NK hücreleri birçok tümör hücresini hedefleyerek yok eden hücrelerdir. NK hücreleri tümör hücrelerini sistolitik olarak öldürürler. NK hücreleri tümör hücrelerinin MHC moleküllerine bağlanmazlar. NK hücreleri MHC sınıf I molekülleri olmayan veya bu molekülü çok az miktarda bulunduran tümör hücrelerini tanırlar. NK hücreleri MHC sınıf I reseptörleri ile değil tümör hücrelerinin yüzeyindeki NK reseptörlerine bağlanarak aktive olurlar. Tümör hücre yüzeyindeki Fas reseptörü ile NK hücresinin yüzeyindeki Fas L ligantının birleşmesiyle NK hücreleri aktive olur ve granül ekzositozu gerçekleşir. Perforinler ve granzimler gibi sitotoksik faktörler tümör hücrelerinin membranında delikler ve hasarlara yol açar. NK hücreleri antikorlarla çevrili tümör hücrelerini Fc reseptörleri ile tanıyarak ADCC ile tümörleri yok ederler1. 3. Dendritik Hücreler: Tümör antijenlerinin sunumunda görevlidirler. İlk önce olgun olmayan bu hücreler tümör hücresiyle karşılaştıktan sonra aktive olurlar ve çoğalarak olgun hale geçerler. Genellikle çapraz sunumda görev yapan, tümör antijenlerini hem CD8+ hem de CD4+ T lenfositlere sunan Profesyonel Antijen TÜMÖRLERİN İMMÜN SİSTEMDEN KAÇIŞ MEKANİZMALARI Tümör hücrelerinin immmün sistemden kaçışı ile birçok potansiyel mekanizma tanımlanmıştır. Bazı tümörler bağışıklık sisteminin hedefi olan anti- 11 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 jenleri eksprese etmeyi durdururlar, bu tip tümörlere “antijeni kaybolmuş varyant” adı verilir. Eğer kaybolan antijen tümörün malign özelliklerini devam ettirmesi için gerekli değilse tümör T hücreler tarafından tanınmaz ve hızla büyümesini ve yayılımını sürdürür. Bazı tümörler MHC sınıf I moleküllerini MHC genlerinde veya antijen sunumu ile ilişkili genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu MHC sınıf I moleküllerini eksprese etmeyi durdururlar. Bu durumda tümörler yüzeylerindeki tümör antijenlerini CD8+ T hücrelerine sunamaz hale gelirler. Bazı tümörler ise TNF-α gibi moleküller üreterek bağışıklık sistemini baskılayan antijenler üretirler. Bu antijenler T hücre aktivasyonu önlediği için tümör hücreleri çoğalmaya devam ederler1. İmmünoterapi Kanser immünoterapisinin temel stratejileri, hastalara anti-tümör efektörleri sağlamayı, hastaları tümörlerine karşı aktif olarak bağışlamayı ve hastanın kendi anti-tümör yanıtlarını uyarmayı amaçlar. Günümüzde, yaygın kanserlerin tedavisi, tümörsüz normal dokularda onarılmayacak hasarlara yol açan kemoterapi ve radyasyon terapisine dayanmaktadır. İmmün yanıtın son derece özgül olması nedeniyle, tümöre özgül bağışıklığın, hastaya zarar vermeden seçici olarak tümörü yok etmesi esasına dayanmalıdır12. Tümör büyümesinin engellenmesinde immün sistemin kimi zaman yetersiz kalmasına, çoğu tümör hücrelerinde tanımlanabilir tümör antijenlerinin bulunmasına, saptanabilir fakat efektif olmayan immün cevaba ve tümörlerin immün sistemden kaçmalarına rağmen tümör eradikasyonunu gerçekleştirilebilmesi için immün sisteme müdahale edebilmek mümkün olmaktadır. Son zamanlarda teknolojideki ilerlemeler sayesinde lenfosit izolasyonu, tümör antijenlerinin tanımlanması ve saflaştırılması, antijen spesifik T lenfositlerinin üretilmesi, sitokinlerle immün sistemin etkinliğinin arttırılması ve yüzeyel tümör antijenlerini hedef alan antikor üretimi yapılması tümörlerin immünoterapi ile eradikasyonu konusunda ümit verici olmaktadır1. Günümüzde immünoterapide; 1) Antikorlar 2) Tümör spesifik monoklonal antikorlar, 3) Adoptif İmmünoterap 4) Aşılar 5) Sitokinler kullanılmaktadır14. 1. Antikorlar: Günümüzde tedavi için seçilen anti-tümör antikorların klinik olarak kullanımı onaylanmıştır. Fakat bu antikorlar immünolojik değil farmakolojik olarak kullanılmaktadır. Örneğin; B hücre lenfomasına karşı CD20-rituximab, meme kanserine karşı HER2/Neu-trastuzamb, kolon kanserine karşı epidermal büyüme faktörü reseptörü-cetuximab gibi antikorlar kullanılmaktadır. Fakat bu uygulama ile ilgili klinik deneyler oldukça az ve başarısız olmuştur. Günümüze kadar yapılan çalışalarda özgüllükleri düşük ve tanımlanmaları zor bulunmuştur11. 2. Monoklonal antikorlar: İlk çalışmalarda immün efektörler kanserli hastalara injekte edilmiş ve pasif immünizasyon sağlanmaya çalışılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda, birçok kanser türünde, değişik tümör antijenlerine karşı monoklonal antikorlar, çoğunlukla güçlü toksinlerle birleştirilerek tümörün tedavisi denenmiştir. Bu antikorlar tümör antijenlerine bağlanarak konağın bağışıklık sistemini harekete geçirmenin yanısıra tümöre direkt olarak toksini taşıma görevini de yerine getirmiştir. Bu şekilde kullanılan antikorlardan bir tanesi de meme kanserinde aşırı miktarda eksprese olan HER2/neu onkogenine karşı oluşan bir antikordur ve artık hastalarda da kullanımına başlanmıştır12. 3. Adoptif İmmünoterapi: Bir diğer yaklaşım da, hastaların kanlarından veya tümörlerinin çevresinden izole edilen T lenfositlerin kültür ortamlarında büyüme faktörleri kullanılarak arttırılması ve tekrar hastalara verilmesi şeklindedir. Bu T hücreleri arasında tümöre özgün cevap oluşturmuş olan CTL’ler vardır ve bunlar tümör hücrelerini tanıyıp yok ederler. Bu tip tedavi “adoptif immünoterapi” olarak adlandırılmaktadır. Adoptif immünoterapi birçok metastatik kanser tipinde denenmiştir. Tedavi cevapları kanserin tipine ve hastaya bağımlı olarak farklı sonuçlar ortaya koymuştur1,12. 4. Aşılar: Kanser immünoterapisindeki yeni yaklaşımlar bağışıklık cevabının arttırılmasına yöneliktir. Bunlardan bir tanesi hastayı kendi tümör hücreleri veya tümör antijenleriyle aşılamaktır. Aşılar adjuvanlarla birlikte rekombinant proteinler olarak verilebilir. Yine, hastalardan alınan dendritik hücreler tümör hücreleri veya antijenleriyle in vitro ortamlarda muamele edildikten sonra hastaya aşı olarak verilmektedir. Bu işlemle, tümör antijenlerini taşıyan ve sunan bu dendritik hücrelerin, çapraz sunumun normal yolağını taklit ederek tümöre karşı CTL oluşumunu sağlaması hedeflenmektedir12. Bir başka aşılama yöntemi de tümör antijenlerini kodlayan cDNA’ları içeren plazmidlerin hastaya 12 TURK J IMMUNOL Vol.15, No.1, 2010 verilmesidir. Böylece hastanın kendi hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerinde bu antijenler eksprese olmaya başlayacak ve bunlara karşı bir bağışıklık cevabı ve T hücre cevabı oluşacaktır1,12. 5. Sitokinler: İmmünojenik tümör antijenlerinin tespitindeki zorluk bir başka tedavi stratejisinin daha oluşmasına neden olmuştur. Bu yöntemde hastanın bağışıklık cevabını oluşturmasını takiben bu cevabın optimizasyonu sağlanmaktadır. Bu amaçla hastalara bağışıklık cevabını arttıracak sitokinler verilmektedir. Bu sitokinlerden bir tanesi IL12’dir. Ancak bu uygulamalar ciddi yan etkiler nedeniyle kısıtlı kalmıştır. Birçok farklı sitokin sistemik veya tümör alanına lokal olarak verilmiştir. Ayrıca sitokin genleri tümörlere aktarılarak tümöre karşı oluşan bağışıklık cevap arttırılmaya çalışılmıştır. Aynı şekilde kostimülatör moleküller, B7 gibi faktörlerle tümör hücrelerine karşı bir yanıt oluşturulmasına çalışılmıştır. Son olarak da bazı hayvan modellerinde inhibitör T hücre reseptörlerinin (CTLA-4 gibi) bloke edilmesi üzerinde durulmaktadır. Lenfositlerin aktivasyonlarının ve düzenlenmelerinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte daha net antitümör tedavi yaklaşımları da ortaya çıkacaktır12. KAYNAKLAR 1. Greenberg PD. Mechanism of Tumor Immunology. In: Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB,1 eds. Medical Immunology. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2001; 568-57 2. Dzivenu OK, O’Donnell-Tormey P., O’Donnell-Tormey J. Cancer and the Immune System: The Vital Connection. Cancer Research Institute, Resources and Publications. (2009). http://www.cancerresearch.org/Resources.aspx?id=572 3. Sutherland RL. Molecular basis of carcinogenesis. In: Bishop JF, ed. Cancer Facts: A Concise Oncology Text. London, UK: CRC Press, 1999. 4. Lalloo F (ed). Genetis for Oncologists: The Molecular Genetic Basis of Oncologic Disorders. Oxford: Remedica Publishing, 2002. 5. Willett WC, Hunter D, Colditz GA. Causes of Cancer. In: Graham A, Hingham MA, eds. Cancer Prevention. The Causes and Prevention of Cancer. Dordrecht, The Nerherlands: Kluwer Academic Publishers, 2000; 161-172. 6. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. J Immunol, 2007 ; 121; 1-14 7. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Three Es of Cancer Immunoediting. Ann Rev Immunol, 2004; 22: 329-360. 8. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting. Immunity, 2004; 21: 137-148 9. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nature Immunol, 2002; 3: 991-998. 10. Srivastava P.K. Kansere Karşı İmmünite. In: Male D, Brostoff J, Roth D.B, Roitt I (Ed.). İmir T. (Çeviri Ed.). İmmünoloji. İstanbul: Palme Yayıncılık, 2008; 401-419. 11. Rosenberg SA. Progress in human tumor immunology and immunotherapy. Nature, 2001; 411: 380-384. 12. Abbas AK, Lichtman AH. Immune response against tumor and transplants: Immunity to noninfectious transformed and foreign cells. In: Basic Immunology Functions and Disorders of the Immune System 1st ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company Philadelphia, 2001; 183-199. YAZIŞMA ADRESİ: Prof.Dr. Gönül Aslan Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Çiftlikköy Merkez Kampusu 33343, Yenişehir, Mersin, Türkiye Telefon : +90 324 341 28 15 /1101 Fax : +90 324 337 43 05 E-posta: [email protected] 13