Dislipidemi Doç.Dr.Mehmet Birhan YILMAZ Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD, 2011 Öğrenim Hedefleri • • • • Tanım Sınıflandırma Alt gruplar (LDL, HDL, TG) Tedavi http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-dyslipidemias-FT.pdf • Dislipidemi, plazmadaki lipid fraksiyonlarının (kolesterol-trigliserid) ―normal aralık‖ dışında seyretmesine denir. Normal aralık (range), sabit değildir. Epidemiyolojik ve prospektif randomize çalışmaların verilerinden elde edilir. • Hem trigliserid hem de kolesterol hidrofobik olduğu için, amfipatik yapıdaki taşıyıcı sistemlere ihtiyaç duyarlar. Lipoproteinler bunun için vardır. Lipoproteinler, lipid fraksiyonlarıyla özdeşleşmiştir. Lipoprotein sınıfı Dansite (g/mL) Diameter (nm) Protein % fosfolipid of dry wt % TG % of dry wt HDL 1.063-1.21 5 – 15 33 29 8 LDL 1.019 – 1.063 18 – 28 25 21 4 IDL 1.006-1.019 25 - 50 18 22 31 VLDL 0.95 – 1.006 30 - 80 10 18 50 chylomicrons < 0.95 100 - 500 1-2 7 84 Apolipoproteinler • • • • • • • • • • A-I — HDL’nin yapısal proteini; LCAT aktivatörü. A-II — HDL yapısal proteini; hepatik lipaz sktivatörü. A-IV — LPL ve LCAT aktivatörü B-100 — VLDL, IDL, LDL, ve Lp(a) yapısal proteini; LDL reseptör ligandı; VLDL’nin oluşumu ve sekresyonu için gerekli B-48 — B-100’ün N-terminal %48’lik kısmı ; şilomikronların oluşumu ve sekresyonu için gerekli, LDL resptörüne bağlanmaz. C-I — LCAT aktivatörü. C-II — LPL için gerekli kofaktör. C-III — TG’den zengin lipoproteinlerin hücresel reseptörler aracılığıyla temizlenmesini engeller; lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz aracılı TG hidrolizini inhibe eder. D — CETP kofaktörü. E — Hepatik şilomikron ve VLDL artıkları için ligand, bu lipoproteinlerin dolaşımdan temizlenmesini sağlayan temel mekanizma. 3 farklı alleli var. E2,E3,E4. ―Cystein‖in farklı yerleşimleri allelleri olşuturuyor. ApoE2’nin LDL reseptör afinitesi düşük, apoE4’ün ise yüksek. Apo E2, homozigot olursa, ailesel disbetalipoproteinemi ile ilişkili (VLDL ve şilomikronların daha az etkin klerensi yüzünden) LDL • 4536 a.a apoB-100 taşır. • Pattern B: küçük yoğun LDL partikülleri, KVH için daha riskli • Pattern A: daha az yoğun, daha geniş çaplı LDL molekülü • VLDL’nin LPL aktivitesi sonucu TG’lerini kaybetmesi sonucu oluşur. Ölçüm ―Açlık‖ • Total kolesterol=LDL+VLDL+HDL –TG<400 mg/dl, VLDL=TG/5 –LDL=Total kolesterol-(HDL+TG/5) TG, VLDL ve Şilomikron • Şilomikronlar , barsakta apoB48 ile birlikte üretilirler, yağlı yemeği takiben geçici bir süreyle kanda bulunurlar ve 12 saat içinde tamamen temizlenirler • TG’den çok zengindirler ve postprandial hiperTG’den sorumludurlar. • • Genelde total kolesterole bir katkıları yoktur Lipoprotein(a) • LDL+apolipoprotein(a) • Plasminojen inhibitörü • Lipid hedeflerinin belirlenmesinde en yardımcı bileşen şu ana dek LDL kolesterol olmuştur. (ya da kolessterol düzeyi, en fazla ve birbirini destekleyici nitelikte veri) • VLDL’nin katkısı daha az nettir. • HDL, negatif bir risk faktörü olarak kabul edilir (<40 mg/dl anormal, >60 mg/dl riski azaltan düzey) Serum Kolesterol ve KKH Arasındaki İlişki 6 yıllık izlemde 1000 erkekte yaşa göre düzeltilmiş KKH ölüm oranı 18 16 MRFIT (Multipl Risk Faktörü Çalışması) Düşük kolesterol 14 düzeyine sahip 12 olanlar daha uzun 10 yaşarken, yüksek 8 kolesterol düzeyine 6 sahip olanlar daha 4 erken yaşta 2 kaybedilmektedir. 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Serum kolesterol düzeyi (mg/dl) Lancet 1986; 2 (8513): 933-6 Castelli, Am J Med 1984, 76: 4-12 Lipid düşürücü tedavi ile koroner olayların ilişkisi 25 Koroner olay (%) Sekonder koruma 4S-P Primer Koruma 20 4S-S Simvastatin LIPID-P 15 CARE-P HPS-P LIPID-S 10 CARE-S 5 Pravastatin Lovastatin WOSCOPS-P Atorvastatin WOSCOPS-S HPS-S ASCOT-P* ASCOT-S* AFCAPS-P AFCAPS-S 0 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21. • Dislipidemi, toplam kardiyovasküler riski en önemli unsurlarından birisidir. Günümüzde epidemiyolojik veriler, bu riski tahmin etmeye yarayan ölçeklerin doğmasına yol açmıştır (Framingham, Score chart vs.) • Bir insanın, cinsiyetini, sigara içme durumu, kan basıncı (özellikle sistolik), kolesterol düzeyini, mümkünse HDL düzeyini bilerek 10 yıllık KV hastalık riskini tayin etmek mümkündür. • 10 yıllık KV ölüm riski >%5 olan birisi yüksek riskli kabul edilir (%10, çok yüksek riskli) • Bu ölçekler kişiler için ideal lipid hedeflerini tanımlamamıza da yardımcı olur. LDL-K tedavi hedeflerini etkileyen majör risk faktörleri Sigara içme Hipertansiyon Kan basıncı 140/90 mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı HDL-K düşüklüğü 40 mg/dl, HDL-K 60 mg/dl olması negatif risk faktörüdür ve varlığı bir risk faktörünü ekarte ettirir Ailede erken yaşta koroner kalp hastalığı bulunması Birinci derece erkek akrabada 55 yaş öncesi KAH Birinci derece kadın akrabada 65 yaş öncesi KAH Yaş Erkek45 yaş Kadın55 yaş • Türkiye’ de yaklaşık 2.8 milyon koroner kalp hastasının bulunduğu ve yılda 170 bin yurttaşımızın koroner kalp hastalığından hayatını kaybettiği sanılmaktadır. • Türkiye verilerine bakıldığında, önümüzdeki 10 yıl içinde, koroner kalp hastası sayısının 2,8 milyondan, tam ikiye katlanarak 5,6 milyona yükselmesi beklenmektedir. • Ülkemizde nüfusun artması ve yaşlanmasına bağlı olarak, kardiyovasküler hastalıklara eğilimi artıracak bir biyolojik neden olmasa bile, koroner kalp hastası sayısının her yıl %4,7 oranında artması öngörülmektedir. Onat A (ed). TEKHARF - Türk erişkinlerinde kalp sağlığı: halkımıza ilişkin temel veri üretiminden evrensel tıbba katkıya. Argos, 2005, İstanbul. • Ailede erken KV hastalık öyküsü (birinci derece E:50, K:60), erkeklerde 2, kadınlarda 1.7 kat risk artışı demektir. • Santral obezite, sedanter yaşam, sosyal deprivasyon, asemptomatik KV hastalık görüntülenmesi, de rsiki arttırır. • Tek başına DM, kadınlarda 5 kat, erkeklerde 3 kat risk artışı demektir. • Tüm bilimsel çalışmalarda LDL’nin KV hastalıklarla ilişkisi net olarak ortaya konulmuştur. • LDL kolesteroldeki her 1 mol/L (yaklaşık 40 mg/dl) düşüş, KV morbi-mortalitede %22Lik düşüş demektir. • Çok yüksek riskli hastalarda ideal LDL hedefi <70 mg/dl ya da en az %50’lik LDL düşüşü olmalıdır. • Yüksek riskli hastalarda <100 mg/dl’lik hedef yerinde bir tercihtir. • Orta riskli bireylerde LDL hedefinin<115 mg/dl olması mantıklı gözükmektedir (130 yerine) • • • • Kimler çok yüksek risklidir: Dokümante aşikar KV hastalığı olanlar Tip 2 DM, Tip DM+mikroalbüminüri Kronik böbrek hastalığı, (GFR≤60 mL/min/1.73 m2). • Bireysel risk faktörlerinin çok yüksek seviyelerde olması ve skorun>%10 çıkması Ailesel kombine hiperlipidemi: • • • • Prevalansı yükek (1:100) LDL ve TG artar Fenotip değişken, poligenik Tip 2 DM ve MetS ile fenotipik bezerlik taşır • apoB100>120 mg/dl+TG>1.5milimol/L(>133 mg/dl) kombinasyonu tanı koydurabilir. Ailesel Hiperkolesterolemi • • • • Heterozigot formu 1:500 sıklıktadır (HeFH) Otozomal dominant geçişlidir ve penetransı tamdır. HeFH’de LDL tipik olarak normalin iki mislidir. En sık sebebi LDL reseptör mutasyonu neticesi katabolizmasının bozulmasıdır. • Başka mutasyonlar neticesi de gözlenir: Örneğin proprotein konvertaz subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) ya da apoB HeFH • Klinikte LDL düzeylerinin 200-400 mg/dl olması ile fark edilir. • TG genelde normaldir (obezite yoksa) • Tedavi edilmezse 60 yaşında semptomatik KAH kaçınılmazdır, ve bu erkeklerin yarısı kadınların %15’i ölmüş olur. • Erken tedavi ile prognozu normalleştirmek mümkündür. • Tendom ksantomlarının görünmesi tanısaldır (ancak özgün değildir) HoFH • Oldukça nadir • En kötü prognoz LDL reseptörü ekspresyonunun komplet baskılandığı tabloda oluşur (defektif LDL reseptöründe kısmi) • Adolesan evrede prematüre KAH ve ölüm gözlenebilir. • Tendon ksantomları, tüberoz ksantomlar gözlenir • Statinler ve LDL aferezi ile özel merkezlerde tedavi edilmelidir. • 20’li yaşların başında CABG kaçınılmazdır. Ailesel Disbetalipoproteinemi • Otozomal resesif, değişken penetrans, nadir • Tip III, Olguların çoğunda ApoE2 homozigot mutasyon vardır. • Tek başına değil, genellikle DM, hipotiroidizm, obezite ile beraber. • Hem Total kolesterol hem de TG artar • Tübero-eruptif ksantom, palmar ksantomlar görülür. • KAH riski yüksektir, Periferik arter hastalığı da sıktır. • ApoB (gr/L)/total kolesterol (mmol/L)oranının <0.15 olması büyük olasılıkla düşündürmelidir. (mg/dl::>mmol/L=X38.67) Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği • VLDL ve şilomikron katabolizmasının bozulması sonucu (TG hidrolize olamaz), şilomikronemi ve aşırı yüksek TG düzeyleri (>1000 mg/dl) görülür. • ApoC2 eksikliğinde de aynı tablo oluşur. • ApoC3 ve ApoA5 mutasyonlarında da benzer tablo oluşabilir. • Pankreatit riski yüksektir. • Tangier Hastalığı: HDL çok düşük, portakal rengi tonsiller, ABC-I (ATP-binding cassette transporter 1, kolesterolü perifer dokulardan lipidsiz apoA1’e taşır, HDL sentezindeki hız kısıtlayıcı enzim) geninde mutasyon vardır. • Ailesel LCAT eksikliği: Balık gözü hastalığı olarak da bilinir, HDL düzeyleri düşüktür. Fredrickson Sınıflandırması Fenotip Bozukluk Lipit değişikliği Tip I Şilomikron Trigliserit Tip IIa LDL Tip IIb LDL - VLDL Kolesterol Kolesterol Tip III Tip IV VLDL ve şilomikron kalıntısı VLDL Kolesterol ve trigliserit Trigliserit Tip V Şilo - VLDL Trigliserit kolesterol Lipoprotein fenotiplerinin etiyolojisi Tip Birincil neden İkincil neden LPL, Apo CII eksikliği I IIa Ailesel Hiperkolesterolemi SLE Hipotiroidizm IIb Ailesel kombine hiperlipidemi NS, DM, AN III Aillesel tip III Hipotiroidizm, DM, hiperlipoproteinemi Obesite IV Ailesel kombine hiperlipidemi DM, KBY V Ailesel hipertrigliseridemi Ailesel hipertrigliseridemi Apo CII eksikliği Alkol, diüretik, beta-bloker, OC Endokrin/Metabolik ikincil hiperlipidemi nedenleri Hastalık Diabetes M. Hipotiroidizm Östrojen Glukokortikoid lipoprotein VLDL, şilo LDL VLDL VLDL, LDL Hipopituitarizm VLDL, LDL Akromegali A. nervoza Lipodistrofi VLDL LDL VLDL Mekanizma (?) yapım, yıkım temizlenme yapım VLDL yapımı LDL dönüşümü VLDL yapımı LDL dönüşümü yapım safra atılımı yapım Endokrin dışı ikincil hiperlipidemi nedenleri‖ ― Hastalık lipoprotein Mekanizma (?) Alkol VLDL, şilo Yapım Nefrotik Send. Üremi Safra tıkanıklığı VLDL, LDL VLDL LP-X Hepatit SLE Monoklonal gamopati VLDL şilo VLDL, IDL, LDL VLDL yapımı Temizlenme Safra K ve FL dolaşıma geçmesi LCAT LPL aktiv. Yıkım Lipid profili (tercihen 12 saat açlık) • • • • • • • • • • Tip 2 DM Dokümante KVH HT Sigara içicisi BMI>30 kg/m2 ya da bel çevresi erkeklerde>94 cm, kadınlarda >80 cm olanlar Ailede erken KVH öyküsü Kronik inflamatuar hastalık Kronik böbrek hastalığı Ailesel dislipidemi öyküsü Asemptomatik erkek>40, kadın>50 yaş TEDAVİ Piyasadaki statinler • Simvastatin(40mg) (10-20-40 mg) • Fluvastatin(80mg) (80mg) • Atorvastatin(80mg) (10-20-40-80 mg) • Pravastatin(40mg) (10-20-40 mg) •Rosuvastatin (40 mg) (10-20-40 mg) 39 simvastatin 10 mg lovastatin 20 mg pravastatin 20 mg fluvastatin 40 mg atorvastatin 5 mg rosuvastatin 2.5 mg HDL’de dozdan bağımsız yaklaşık %7 artış T. Koles..... %22 LDL Koles....%27 Doz 2x Ek olarak T. Koles......%5 LDL koles....%7 40 Roberts WC. Am J Cardio Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin LDL kolesterol değişimi(doz aralığı, mg) 38-54 % (10-80) 17-33 % (20-80) 29-48 % (20-80) 31-41 % (1-4) 19-40 % (10-40) 52-63 % (10-40) 28-41 % (10-40) Plazma yarı ömrü, saat 15-30 0.5-2.3 2.9 12 1.3-2.8 19 2-3 Biyoyararlanım ,% 12 19-29 5 51 18 20 5 Protein bağlanma, % 80-90 >99 >95 99 43-55 88 94-98 çözünürlük Lipofilik Lipofilik Lipofilik Lipofilik Hidrofilik Hidrofilik Lipofilik Sitokrom p450 metabolizması ve lsozim 3A4 2C9 3A4 sınırlı 2C9, 2C8 - Sınırlı 2C9 3A4, 3A5 Aktif metabolit var yok var var yok yok Var Gıdalarla etkileşim yok İhmal edilebilir Artmış emilim azalma Azalmış emilim yok yok Optimal alım zamanı Herhangi bir zaman Yatmadan önce Yemeklerle (sabah veya akşam) Herhangi bir zaman Yatmadan önce Herhangi bir zaman akşam Renal atılım, % 2 <6 10 15 20 10 13 Statinlerin yan etkileri Yan etkiye bağlı ilaç kesimi: %1.0-4.8 1-KC 2-Kas 3-Diğer 42 Lipid Testi • Acil durum yoksa (AKS gibi), tedavi öncesi en az iki ölçüm alınmalı (açlık) • İlaç başlangıcında ve doz değişiminde (hedefe kadar) 8±4 haftalık aralıklarla kontrol önerilir. • Her şey yolundaysa yılda 1 kez kontrol (kompliyans sorunu varsa daha sık) • KCFT tedavi öncesi kontrol edilmeli, tedavi başlangıcı-doz değişimi ardından 8 hafta sonra kontrol, stabil <3X olanlarda yıllık takip • KCFT bozukluğu • <3X ise,tedaviye devam, 4-6 hafta sonra tekrar kontrol • >3X ise, statini kes ya da azalt, 4-6 hafta sonra kontrol, KCFT normale dönünce tekrar düşük dozdan başla CK bakalım mı? • Tedavi öncesi bakılmalı • >5X ise, tedavi başlama, bir süre sonra tekrar değerlendir • Takipte rutin gerekli değil, miyalji tarifleyenlerde bak • Yaşlılarda, eşlik eden riskli ilaç alımında, çok sayıda ilaç kullanımında, eşlik eden KC ve böbrek hastalığında dikkatli ol... CK takipte • >5X ise, tedaviyi durdur, böbrek fonksiyonlarına bak, 2 haftalık takiplerle CK bak. Geçici yükselme sebeplerini düşün (ağır egzersiz gibi), yüksek devam edersek sekonder sebepleri düşün • <5X ise, kas yakınması yoksa tedaviye daha dikkatli biçimde devam et ve hastayı olası yakınmalar için uyar, kas yakınmaları varsa CK takibi yap. Fibratlar • • • KC’de VLDL TG sentezini azaltır Kandan VLDL TG’i temizler Kolelitiazis, KCFT bozukluğu, böbrek bozukluğu olanda myopati, LDL yüksekliği yapabilir GemfibrozilLopid 600 mg yan etkileri fazla • (T. Kol % 10, LDL-K % 10 , HDL-K %10, TG % 50) • Fenofibrat Lipofen SR 250 mg, lipanthyl 200 mg (T. Kol % 15, LDL-K % 20 , HDL-K %10 , TG % 50) 49 Destek tedavisi • Diyetteki doymuş yağlar, LDL kolesterol üzerine güçlü etkiye sahiptir. Doymuş yağlardan gelen her ekstra %1 enerji, LDL kolesterolde 0.8-1.6 mg/dl yükselme demektir. (hariç:18C,stearik asit,) • Kısmi hidrojenize yağlar, trans-yağ asitlerinin temel kökenidir ve bu yağlar aterosklerozla sıkı ilişkilidir. • Diyetteki zararlı yağların MUFA ile yer değiştirmesi LDL’de 1.6 mg/dl (%1 enerji başına) , n-6 PUFA ile yer değiştirmesi 2 mg/dl düşüşe yol açar. • 10 kiloluk bir kilo kaybı LDL’de 8mg/dl düşüşe yol açar. • Doymuş yağların MUFA ile değiştirilmesi HDL’yi etkilemzken, n-6 PUFA ile değiştirilmesi az miktarda düşüklüğe yol açar. N-3 PUFA’nın da etkisi yoktur. • Glisemik indeksi yüksek karbohidratların yağlar ile yer değiştirilmesi HDL’de 4 mg/dl düşüklüğe (her %10luk Δ, özellikle früktozsükroz) • Aerobik egzersiz HDL’de 3.1-6 mg/dl artış yapabilir. LDL %10 azalır Sağlıklı bir diyette, • Toplam yağ, günlük enerji gereksiniminin <%35ini • Doymuş yağ<%7sini • Trans yağlar<%1ini • Diyetle alınan kolesterol miktarı da <300 mg/gün olmalı Yaşam tarzı değişikliği ve diyet olmadan antilipid tedavi olmaz! 56
© Copyright 2024 Paperzz
