Sunum için tıklayınız.

Kronik HCV Tedavisinde Güncel Durum
Dr. Ziya Kuruüzüm
DEÜTF, Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD
Hilton, İzmir, 16.01.2014
Sunum Planı




Halk sağlığı sorunu olarak HCV
Kronik hepatit C tedavisi: Neredeyiz?
Kronik hepatit C tedavisi: Yeni tedavi seçenekleri
Kronik hepatit C tedavisi: Nereye gidiyoruz?
Epidemiyoloji
• >170 milyon HCV ile enfekte kişi
• 3-4 milyon/yıl yeni vaka
eklenmekte*
*:WHO verisi
**:TKAD çalışması
 Ülkemizde durum**
– HCV seroprevalansı %0,95
 >70 yaş %2,4
Tedavi Edilmeyen Kronik Hepatit C
Hastalarında Karaciğer Fibrozisinin İlerleyişi
%36-Orta hızla
fibrozis gösterenler
%33-Hızla fibrozis
4gösterenler
3
F Metavir
Son 10 yılda HCV:
•Kronik hepatitlerin
etiyolojisinde
% 23’ten % 38.1 e
•Sirozların etyolojisinde
% 25.2’den % 45.9’a
yükselmiştir**
Karaciğer
transplantlarının
%30’unun HCV kaynaklı
olduğu bilinmektedir
%31-Yavaş hızda
fibrozis gösterenler
2
1
0
0
10
Adapted from Poynard T, et al. Lancet 1997; 349: 825-832.
**: Barut H. Klimik Dergisi 2009; 22(2): 38-43.
20
Süre (Yıl)
30
40
50
Hepatit C Tedavisindeki Gelişmeler
HCV ‘nin Keşfi
Standart IFN Monoterapisi
SVR <%20
Standart IFN + RBV
Peg-IFN + RBV
SVR ~%40
SVR ~%66
Peg-IFN + RBV + Proteaz İnhibitörleri
1989 1991
1997
2001
2011
Virolojik Yanıt Paternleri
Tedavi
HCV RNA
Yanıtsız
Breakthrough
Kısmi
Yanıt
Relaps
Saptanabilir limit
Kalıcı yanıt
Zaman
6 ay
Clark R. in Drugs in Context 20073;2:53-92
Tedaviye Yanıt Göstergeleri
Doğrudan etkili antiviraller
 NS3/NS4A proteaz inhibitörleri
– Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir
 NS5B nükleozid inhibitörleri
– Sofosbuvir
 NS5B non-nükleozid inhibitörleri
 NS5A inhibitörleri
9
“ADVANCE”
10
Çalışma Kriterleri
Dahil Edilme
Dahil Edilmeme
 Naiv,
 Dekompanse siroz,
 18 - 70 yaş,
 HIV veya HBV ko-enfeksiyonu,
 KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son
bir yıl)
 Başka bir nedene bağlı karaciğer
hastalığı,
 HCV Genotip 1,
 HCC
 Nötrofil ≥1500 mm³,
 Trombosit ≥ 90.000 mm³,
 Hemoglobin ≥12 g/dl (♀),
≥13 g/dl (♂)
ADVANCE: Çalışma tasarımı
PR48
(kontrol)
(n=361)
KVY
Plasebo +
PR
İzlem
PR
KVY
eRVR +
İzlem
T12PR
(n=363)
TVR + PR
PR
İzlem
eRVR –
KVY
İzlem
PR
KVY
eRVR +
TVR
+
PR
T8PR
(n=364)
Pbo
+
PR
İzlem
İzlem
PR
eRVR –
KVY
İzlem
PR
0
8
12
24
36
Hafta
48
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
TVR dozu: 750 mg , 3x1, yemekle beraber; Peg-IFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün
eRVR: 4 ve 12. haftalarda HCV-RNA tespit edilememesi
72
Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler
T12PR
T8PR
PR48
(N=363)
(N=364)
(N=361)
Erkek, %
59
58
58
Beyaz ırk, %
90
87
88
Yaş, yıl
49
49
49
25.7
26.2
26.4
6.3±0.7
6.3±0.7
6.3±0.7
HCV genotip subtip, %
1a
1b
59
41
58
41
58
42
Siroz %
6
7
6
BMI (Body mass index),
kg/m2
Başlangıç HCV RNA,
log10 IU/mL
KVY Oranları: Tüm gruplar
p < 0.001
100
p < 0.001
KVY (%)
80
75
69
60
44
40
20
0
T12PR
T8PR
PR48
KVY Oranları: 4-12. haftalarda HCV RNA (-) (eRVR)
97
100
89
83
KVY (%)
80
60
58
eRVR (+)
57
KVY
40
20
8
0
T12PR
T8PR
PR48
ADVANCE: Fibrozis düzeyi ile KVY ilişkisi
F0–F1
100
F3
F2
F4
81
KVY (%)
80
75
62
62
60
48
46
40
33
33
20
0
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
67/147
109/134
67/141
117/156
17/52
32/52
7/21
13/21
Marcellin P, et al. J Hepatol 2011;54 (Suppl 1): S183
Relaps Oranları: Tüm gruplar
100
Relaps (%)
80
60
40
28
20
9
9
0
T12PR
T8PR
PR48
Genotip-1 ile enfekte naiv hastalarda, tedavi süresi kısaltılabilir mi?
“ILLUMINATE”
18
ILLUMINATE: çalışma tasarım (N=540)
KVY
KVY
Daha önce tedavi
almamış hastalar
T12PR
PR
eRVR +
PR
İzlem
72 hafta
İzlem
Non-inferiorite (NI)
Randomizasyon
KVY
eRVR –
KVY
İzlem
PR
12
20
20 24
36
48
60
Hafta
20. Haftadaki randomizasyondan önce herhangi bir nedenle tedaviyi kesen hastalar “Diğer” olarak sınıflandırılmıştır (N=100)
TVR dozu: 750 mg, 3x1, yemekle beraber; Peg-IFN alfa-2a dozu: 180 µg/hf; RBV dozu: 1000 veya 1200 mg/gün
eRVR: 4 ve 12. haftalarda HCV-RNA tespit edilememesi
Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
eRVR +
T12PR48
n=160
%88
İzlem
PR
0
eRVR+
%92
T12PR24
n=162
72
eRVR–
T12PR48
n=118
%64
ILLUMINATE: eRVR elde edilen hastalarda tedavi süresi
ve fibrozise göre KVY oranları
F0-2
Fibrozis yok ya da minimal
100
KVY (%)
80
96
91
F3
Bridging fibrozis
F4
Siroz
95
92
86
22%
61
n=118
60
40
20
0
T12PR24
T12PR48
T12PR24
T12PR48
T12PR24
T12PR48
119/124
115/127
19/20
18/21
11/18
11/12
*and randomized to T12PR24 or T12PR48 regimens at Week 20
SVR: HCV-RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window.
In case of missing data, the last HCV-RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Telaprevir ürün bilgisi
“REALİZE”
21
Çalışma Kriterleri
Dahil Edilme
Dahil Edilmeme
 KVY elde edilemeyen,
 Dekompanse siroz,
 18 - 70 yaş,
 HIV veya HBV ko-enfeksiyonu,
 KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son
18 ay)
 Başka bir nedene bağlı karaciğer
hastalığı,
 HCV Genotip 1,
 HCC
 Nötrofil ≥1200 mm³,
 Trombosit ≥ 90.000 mm³,
 Hemoglobin ≥12 g/dl (♀),
≥13 g/dl (♂)
REALIZE: Çalışma tasarımı
PR48
(kontrol)
n=132
Lead-in T12/
PR48
n=264
Plasebo + Peg-IFN+ RBV
Peg-IFN + RBV
İzlem
Pbo +
Peg-IFN
+ RBV
Peg-IFN + RBV
İzlem
Peg-IFN + RBV
İzlem
TVR +
Peg-IFN + RBV
TVR +
Peg-IFN + RBV
T12/PR48
n=266
0
4
8
Pbo +
Peg-IFN
+ RBV
12
16
48
Hafta
72
KVY değerlendirmesi
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler (1)
T12PR48
(N=266)
Lead-in
T12PR48
(N=264)
PR48
(N=132)
Erkek, %
69
72
67
Beyaz ırk, %
92
95
89
Yaş, yıl
51
51
50
BMI (Body mass index),
kg/m2
28
27
27
6.6±0.03
6.6±0.04
6.6±0.05
HCV genotip subtip, %
1a
1b
44
45
46
44
45
45
HCV RNA ≥800,000 IU/ml
89
89
86
Başlangıç HCV RNA,
log10 IU/mL
Çalışma popülasyonu; Temel Özellikler (2)
T12PR48
(N=266)
Lead-in
T12PR48
(N=264)
PR48
(N=132)
Siroz, %
27
25
23
Primer yanıtsız, %
27
28
28
Parsiyel yanıtlı, %
18
18
20
Nüks, %
55
53
52
REALIZE: Çalışma tasarımı
PR48
(kontrol)
n=132
Pbo + Peg-IFN + RBV
Lead-in T12/
PR48
n=264
Pbo +
Peg-IFN
+ RBV
TVR +
Peg-IFN + RBV
TVR +
Peg-IFN + RBV
T12/PR48
n=266
0
4
8
Pbo +
Peg-IFN
+ RBV
12
KVY
*
Peg-IFN + RBV
İzlem
Peg-IFN + RBV
İzlem
%64
Peg-IFN + RBV
İzlem
%66
16
48
Hafta
%17
72
KVY değerlendirmesi
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
REALIZE: Önceden tedavi başarısızlığı
olan hastalarda ulaşılan KVY oranları
Relaps
100
88 *
83
Primer yanıtsız
Parsiyel
yanıtlılar
*
SVR (%)
80
*
60
59
*
54
Relaps grubundaki %77 (193/251)
hastada eRVR elde edilerek
24 haftalık kısa süreli tedaviye uygun bulunmuştur
*
40
33
24
20
29
*
15
5
0
n/N=
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
15/68
124/141
122/145
4/27
27/48
30/49
2/37
25/75
22/72
*p<0.001 vs PR48
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
REALIZE: Primer yanıtsız sirozlu hastalarda KVY
oldukça düşük
Parsiyel yanıtlılar
Relaps olgular
Primer yanıtsızlar
100
86
85
80
KVY (%)
T12/PR48
Pbo/PR48
84
72
56
60
41
40
20
n/N =
0
39
34
32
13
13
144/ 12/
167 38
53/
62
Minimal
fibrozis
ya da yok
Bridging
fibrozis
2/
15
48/
57
2/
15
Siroz
20
18
34/
47
3/
17
Minimal
fibrozis
ya da yok
10/
18
0
0/5
Bridging
Fibroz
11/
32
1/
5
Siroz
10
6
24/
59
1/
18
Minimal
fibrozis
ya da yok
14
15/
38
0
0/9
Bridging
Fibroz
7/
50
1/
10
Siroz
Evre
Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.
PROVE2 (telaprevir): İlaç rejimi ve IL28B
genotiplerine göre KVY oranları
100
100
CC
94
CT
75
80
67
SVR (%)
TT
64
60
44
40
33
31
25
20
20
12
12
12
27
1
5
18
15
16
12
18
1
3
3
4
4
22
0
3
0
T12PR12
T12PR24
T12P12
7
11
5
16
1
4
PR48
Bronowicki J-P, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S430–1
ADVANCE: IL28B genotipine göre KVY oranları
CC
100
CT
TT
90
84
80
73
71
SVR (%)
64
59
57
60
40
25
23
20
n/N=
0
35/55
38/45
45/50
20/80
43/76
48/68
6/26
19/32
16/22
PR
T8/PR
T12/PR
PR
T8/PR
T12/PR
PR
T8/PR
T12/PR
Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE
SVR: sustained virologic response, defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after
last planned dose
Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
SONUÇ
 Erişkin kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil) olan genotip 1 kronik
hepatit C hastalarında endikedir.
 Naiv ya da tedavi deneyimli olgularda kullanılabilir.
 Naiv hastalarda tedavi başarısı düşük fibrozisli, eRVR elde edilen ve
IL28B CC genotipi olan hastalarda belirgin derecede yüksektir.
 Tedavi sonrası nüks olgularda da TVR ile başarılı sonuçlar alınırken,
parsiyel yanıtlı ve primer yanıtsız hastalarda tedavi yanıtı düşüktür.
 Tedavi sonlandırılma kurallarına dikkat edilmelidir.
Serine PRotease INhibitor Therapy (SPRINT-1)
Çalışma Kriterleri
Dahil Edilme;
Dahil Edilmeme:
 Naiv,
 Dekompanse siroz,
 18-60 yaş,
 HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu,
 KHC ile uyumlu biyopsi sonucu (son
5 yıl)
 Başka bir nedene bağlı karaciğer
hastalığı,
 Nötrofil ≥1500 mm3,
 Organ transplantasyonu,
 Trombosit ≥100.000 mm3,
 Ağır psikiyatrik hastalık, KVS
hastalık, hemoglobinopati, hemofili,
kontrol edilemeyen diyabet ve
otoimmun hastalık varlığı,
 Hemoglobin ≥12 g/dl (♀)
≥ 13 g/dl (♂),
 Bilirubin, albumin ve kreatinin normal
seviyede,
Çalışma Dizaynı (n=595)
4. Hafta
Bölüm 2
Bölüm 1
PR48
n=104
48. Hafta
28. Hafta
24 Hafta
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg
48 Hafta
PR4/PRB24
n=103
PEG 1.5 µg/kg +
RBV 800-1400 mg
4 Hafta Lead-İn
PR4/PRB44
n=103
PEG 1.5 µg/kg +
RBV 800-1400 mg
4 Hafta Lead-in
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 24 Hafta
Takip
24 Hafta
Takip
24 Hafta
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 44 Hafta
Takip
24 Hafta
PRB28
n=107
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 28 Hafta
PRB48
n=103
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta
24 Hafta
PRB48
n=16
PEG 1.5 µg/kg + RBV 800-1400 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta
24 Hafta
Düşük Doz
PRB48
n=59
PEG 1.5 µg/kg + RBV 400-1000 mg +
Boceprevir 800 mg TID / 48 Hafta
24 Hafta
Takip
Takip
Takip
Takip
Neden Lead-in Düşünülmüş?
 Direnç gelişimini minimalize eder
– Öncü tedavi, boceprevir başlanmadan önce, Peg+RBV
kombinasyonunun optimum kan konsantrasyonuna ulaşmasını sağlar
ve Boceprevir kullanımına bağlı oluşabilecek mutasyon ve ilaç direncini
minimize eder
 Hastanın tedaviye uyumunu değerlendirmeye olanak sağlar
 Prediktör değeri bulunmaktadır
– 4 haftalık lead-in uygulaması sonrası elde edilen viral yanıt ile KVY
arasındaki korelasyonu değerlendirmek
Amaç
 PEG/RBV/BOC kombinasyon tedavisinin etkinlik ve
güvenilirliğininin değerlendirilmesi,
 28 hafta vs 48 hafta karşılaştırması,
 Düşük doz Ribavirinin etkinliğini araştırmak (Part2)
 Primer sonlanım noktası: Kalıcı Viral Yanıt – KVY
– Tedavi bitimi sonrası 24. haftada HCV RNA negatifliği
– Roche Cobas Taqman (LLD = 15 IU/ml)
Hasta Özellikleri
KVY Oranı (%)
Sonuç - KVY
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Öncü tedavi var
Standart
Kol
Öncü tedavi yok
75
67
56
54
↓Doz Ribavirin
50
38
PR48
n=104
36
PR4/PRB24 PR4/PRB44
n=103
n=103
Part 1
PRB28
n=107
PRB48
n=103
PRB48
n=16
Düşük Doz
PRB48
n=59
Part 2
Nüks Oranı (%)
Sonuç - Relaps
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Standart
Kol
Öncü tedavi var
24
Öncü tedavi yok
30
24
22
7
3
PR48
n=104
↓Doz Ribavirin
PR4/PRB24 PR4/PRB44
n=103
n=103
Part 1
PRB28
n=107
PRB48
n=103
11
PRB48
n=16
Düşük Doz
PRB48
n=59
Part 2
SPRINT 1: Özet
 Boceprevir, Peg+RBV ile birlikte kullanıldığında, daha önce tedavi almamış
hastalarda
– etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneğidir,
– tedavi süresini 28 haftaya kısaltabilir,
– SOC ile karşılaştırıldığında yönetilemeyecek herhangi bir yan etki
gözlenmemiştir
 Öncü tedavi uygulaması, SOC’a göre şu avantajları sağlar;
– Daha yüksek KVY,
– Daha düşük Nüks ve Breakthrough,
– Toplam tedavi süresinin erkenden belirlenmesi(28 vs 48)
 Düşük doz ribavirin grubunda hematolojik yan etkiler azaltılmış ancak KVY
oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.
Serine PRotease INhibitor Therapy (SPRINT-2)
Çalışma Kriterleri
Dahil Edilme;
Dahil Edilmeme:
 Naiv,
 Dekompanse siroz,
 Genotip 1,
 HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu,
 Yaş>18,
 Başka bir nedene bağlı karaciğer
hastalığı,
 Kilo= 40-125 kg
 HCV RNA > 10.000 IU/ml,
 Aktif Kanser,
 Böbrek yetmezliği
 Gebelik veya emzirme
Poordad et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. NEJM 2011; 364: 1195-206
Çalışma Dizaynı (n=1097)
Haftalar
KONTROL
0
24
4
Peginterferonribavirin
28
48
72
Takip
Plasebo + Peginterferon-ribavirin
Kol 1
8 ve 24. haftalar arası negatif
Takip
KARŞILAŞTIRMA KOLLARI
Kol 2
Peginterferonribavirin
Boceprevir ve
peginterferon-ribavirin
8 ve 24. haftalar arası pozitif
Plasebo ve
peginterferonribavirin
Takip
Kol 3
Peginterferonribavirin
Boceprevir ve peginterferon-ribavirin
Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta
Lead-in dönemi
Poordad et al. NEJM 2011; 364: 1195-206
Ribavirin: 600-1400 mg/gün
Boceprevir: 800 mg/gün TID
Takip
KVY Oranları: ITT ve mITT
p < 0.001
100
p < 0.001
% Hastalar
80
60
40
40
42
125
311
125
297
ITT
67
70
68
211
316
211
303
213
311
71
213
299
20
0
48 P/R
Poordad et al. NEJM 2011; 364: 1195-206
BOC RGT
BOC/PR48
Modifiye ITT
SPRINT 2:Özet
 Boceprevir; daha önce tedavi almamış kronik hepatit C
hastalarında
– standart tedaviye göre KVY’yi anlamlı derecede artırır
– Tedavi süresini 28 haftaya kadar kısaltabilir
– Yan etki profili SOC ile benzerdir;
 boceprevir grubunda SOC’e göre daha sık gözlenen iki yan
etki anemi ve disguzidir;
 Boceprevir grubunda anemi sebebiyle tedaviyi bırakma oranı
%2’dir
“RESPONDE”
Çalışma Kriterleri
Dahil Edilme;
Dahil Edilmeme:
 Önceki tedavisi başarısız,
 Dekompanse siroz,
 Genotip 1,
 HIV veya hepatit B ko-enfeksiyonu,
 Yaş>18,
 Başka bir nedene bağlı karaciğer
hastalığı,
 Kilo= 40-125
 HCV RNA > 10.000 IU/ml,
 Aktif Kanser,
 Böbrek yetmezliği
 Gebelik veya emzirme
Bacon et al. NEJM 2011; 364: 1207-17
Çalışma Dizaynı (n=403)
Haftalar
KONTROL
0
4
Peginterferonribavirin
8
12
24
48
36
72
Takip
Plasebo + Peginterferon-ribavirin
Kol 1
8 ve 12. haftalar arası negatif
Takip
KARŞILAŞTIRMA KOLLARI
Kol 2
Peginterferonribavirin
Kol 3
Peginterferonribavirin
Boceprevir ve peginterferon-ribavirin
8 ve 12. haftalar arası pozitif
Plasebo ve
peginterferonribavirin
Boceprevir ve peginterferon-ribavirin
Peginterferon alfa-2b: 1,5mcg/kg/hafta
Lead-in dönemi
Ribavirin: 600-1400 mg/gün
Boceprevir: 800 mg/gün TID
Takip
Takip
Kalıcı Viral Yanıt Oranları
p<0.0001
p<0.0001
80
Bacon et al. NEJM 2011; 364: 1207-17
162
161
PEG/RBV + TVR/BOC gerçekten etkin mi?
 859 veteran hasta (BOC; 661, TVR; 198)
 KVY oranları: BOC: %50, TVR %52
Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(1):93-103 (ISSN: 1365-2036)
BOC/TVR: Özet
 Boceprevir ya da Telaprevirli tedavi rejimleri;
– Naiv
– Genotip 1b
– IL28 CC genotipli
– İleri fibrozu ya da kc sirozu olmayan kronik hepatit C
hastalarında etkindir
–
–
–
–
Genotip 2 ve 3 için daha az etkin
Doz aralıkları sekiz saat aralıklarla
Hızlı direnç gelişiminden ötürü PEG-IF/RBV’siz kullanılamazlar
Yan etki ve ilaç etkileşim profilleri geniş
Sofosbuvir (SOF, GS-7977)
 HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polymeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcısı)
 HCV genotip 1–6’ya karşı
potent antiviral aktivite
 Yüksek direnç bariyerli
 Tek doz, oral, 400-mg tablet
Sofosbuvir Faz 3 Çalışma Dizaynı
Week
No response-guided therapy
12
16
0
⸗
24
36
Treatment-Naïve: NEUTRINO
İnterferonlu
GT 1,4,5,6
SOF + PegIFN + RBV, n=327
SVR12
SVR24
Treatment-Naïve: FISSION
GT 2,3
SOF + RBV, n=256
SVR12
PegIFN + RBV, n=243
SVR12
PegIFN-Unable: POSITRON
İnterferonsuz
SVR12
SOF + RBV, n=207
GT 2,3
PBO, n=71
Treatment-Experienced: FUSION
GT 2,3
SOF + RBV, n=103
PBO
SVR12
SOF + RBV, n=98
SOF 400 mg/d; PegIFN 180 μg/wk; RBV 1000-1200 mg/d for SOF+RBV arms and 800 mg/d for PegIFN+RBV arm
SVR12
Sofosbuvir Faz 3 Yayınlanan Çalışmalar
NEUTRINO & FISSION
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1878-1887.
FUSION & POSITRON
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368(20):1867-1877
GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta
“NEUTRINO”
HCV GT 1, 4, 5, 6
Treatment-naïve
N=327
Çalışma
haftası
Follow-Up
SOF 400 mg QD +
KVY12
PEG-alfa-2a 180 µg/hf +
RBV 1000‒1200 mg/gün
0
12
3 Yıl
KVY24
24
No response guided therapy
 Primer sonlanım noktası: KVY12
– Ek olarak KVY24
 Genişletilmiş dahil etme kriterleri
– 20% olarak hedeflenmiş sirozlu hastalar, yaş ve BMI sınırı olmayan, opiat replasman tedavisi alan,
platelet ≥ 90,000/mm3, neutrophils ≥ 1500/mm3 veya 1000/mm3 (Zenciler)
HCV RNA analyzed by COBAS® TaqMan® HCV Test v2.0 HPS, with LLOQ of 25 IU/mL
Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16
GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 hafta
“NEUTRINO” Virolojik Yanıt ve KVY12/24
91
HCV RNA <LLOQ (%)
>
299/327
2. hf
321/325
4. hf
Tedavi
Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16
Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02
326/327
12. hf/EOT
296/327
KVY 12/24
GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta
“NEUTRINO” Genotiplere Göre KVY12/24
HCV RNA <LLOQ (%)
100
96
100
91
90
296/327
262/292
27/28
7/7
Toplam
GT 1
GT 4
GT 5,6
80
60
40
20
0
Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02
GT 1, 4, 5, 6 Naïve Hastalar: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Hafta
“NEUTRINO” Siroz Durumuna Göre Virolojik Yanıt
No cirrhosis
100
93
91
99
Cirrhosis
96
100
100
93
80*
HCV RNA <LLOQ (%)
80
60
40
20
0
249/273
50/54
2. hf
269/271 52/54
4. hf
267/267 53/53
12. hf
253/273 43/54
KVY 12/24
Tedavi
Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16
Lawitz E, et al. APASL 2013. Singapore. Oral #LB-02
*SVR12 GT1 = 81%
NEUTRINO - Özet
 SOF + PEG-IF+ RBV ile 12 haftalık tedavi sonucu KVY: %91
– Tüm alt gruplarda %80’i aşan KVY (sirozlular, zenciler,
IL28B non-CC, 1a/1b)
 Genotip 4, 5, ve 6 hastalarda KVY: %97
 SOF iyi tolere edilmiştir
Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411
Sofosbuvir Faz 3 Sonuçları
Çalışma
Primer Sonlanım Noktası: KVY 12
NEUTRINO –Naiv
Toplam
Genotip 1
Genotip 4,5,6
SOF + PegIFN + RBV
x12 weeks
91%*
90%
97%
FISSION – Naiv
Toplam
Genotip 2
Genotip 3
SOF + RBV
x12 weeks
67%
97%**
56%
PegIFN + RBV
x24 weeks
67%
78%
63%
POSITRON – IFN Alamamış
Toplam
Genotip 2
Genotip 3
SOF + RBV
x12 weeks
78%*
93%**
61%**
Placebo
0%
0%
0%
FUSION – Tedavi deneyimli
Toplam
Genotip 2
Genotip 3
SOF + RBV
x12 Weeks
50%*
86%
30%
SOF + RBV
x16 Weeks
73%*#
94%
62%**
*P< 0.001 compared to historic control;
** 95% CI non-overlapping vs. control; # P<0.001 vs. 12 weeks
Simeprevir (QUEST-1)








NS3/NS4A proteaz inhibitörü
Naiv hastalar
Genotip 1 hastalarda PEGIF+RBV ile birlikte ruhsatlı
150 mg/gün PO 12 hf
PEG-IF/RBV/SIM vs PEGIF/RBV
eRVR12 (+): %80 vs %12
PEGIF/RBV 12 hf daha kullanılmış
KVY: %91 vs %21
61
Simeprevir (PROMISE)






Tedavi deneyimli hastalar
SIM 150 mg/gün PO 12 hf
PEGIF/RBV 24 vs 48 hf
eRVR12 (+) olan ve 24 hf tedavi alan grupta KVY: %79 vs %37
IL28B CC genotip KVY: %90
İleri fibrozisli hasta grubunda KVY: %77
62
Ruhsat Aşamasındaki Antiviraller







Faldaprevir
Ledipasvir
Daclatasvir
Asunaprevir
Danoprevir
Alispirovir
Mericitabine
63
Sabrınız için teşekkürler

Download Report