ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 12 Σύνδρομο Cornelia de Lange: Νεώτερα δεδομένα για έναν παλιό γνώριμο Ευδοξία Σαπουντζή Αθανάσιος Χριστοφορίδης Εισαγωγή Το σύνδρομο Cornelia de Lange αποτελεί μια γνωστή, πολυσυστηματική διαταραχή, με διακριτή εξωτερική εμφάνιση, κοντό ανάστημα, και επιπλοκές κυρίως από το νευρικό, μυοσκελετικό και γαστρεντερικό σύστημα. Η βαρύτητα του συνδρόμου παρουσιάζει ευρεία διακύμανση και τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχουν περιγραφεί πολλαπλές ηπιώτερες μορφές του συνδρόμου. Παρουσιάζεται περίπτωση βρέφους με κλινική διάγνωση συνδρόμου Cornelia de Lange και γίνεται μια ανασκόπηση στη σύγχρονη βιβλιογραφία με έμφαση στα αναθεωρημένα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου, τη μοριακή μελέτη των υπεύθυνων μεταλλάξεων καθώς και τις συστάσεις για τη μακρόχρονη παρακολούθηση των ασθενών αυτών. Περιγραφή περίπτωσης Άρρεν βρέφος ηλικίας 2 μηνών προσεκομίσθη στα εξωτερικά ιατρεία σε ημέρα γενικής εφημερίας λόγω αναφερόμενης μειωμένης πρόσληψης τροφής και εμέτων από 2-ημέρου. Πρόκειται για το δεύτερο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων, το μεγαλύτερο αδερφάκι είναι κορίτσι ηλικίας 4,5 ετών που περιγράφεται υγιές. Ο πατέρας αναφέρεται ότι είναι περιστασιακός χρήστης ουσιών, ενώ η μητέρα κάπνιζε κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης περίπου 20 τσιγάρα ημερησίως. Το νεογνό γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό, σε ηλικία κύησης 38 εβδομάδων και με βάρος γέννησης 2400 gr. Το υπόλοιπο περιγεννητικό και ατομικό ιστορικό αναφέρεται ελεύθερο. Κατά την εισαγωγή, το βρέφος δεν παρουσίαζε κλινική εικόνα λοίμωξης (απύρετο, ζωηρό σε καλή γενική κατάσταση), παρ’ όλα αυτά και λόγω του νεαρού της ηλικίας ελήφθη εργαστηριακός έλεγ- ΕΥΔΟΞΙΑ ΣΑΠΟΥΝΤΖΗ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ χος και τέθηκε σε ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή με αμπικιλλίνη και αμικασίνη μέχρι την λήψη του αποτελέσματος της καλλιέργειας ούρων που ήταν αρνητικό, οπότε και διεκόπη η αγωγή. Ήδη από την 1η ημέρα της εισαγωγής τέθηκε η κλινική υποψία του συνδρόμου Cornelia de Lange λόγω του χαρακτηριστικού προσωπείου του βρέφους που εμφάνιζε συνοφρύωση, μακριές και λεπτές βλεφαρίδες, καθίζηση της βάσης ρινός με ρώθωνες που είχαν φορά πρός τα άνω και έξω, φαρδύ φίλτρο, λεπτά χείλη με φορά προς τα κάτω καθώς και αυξημένη ελίκωση του πτερυγίου του ωτός (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Ο ασθενής παρουσίαζε συνοφρύωση με μακριές και λεπτές βλεφαρίδες, ανεστραμένους ρώθωνες με φορά προς τα άνω και έξω, φαρδύ φίλτρο με λεπτά χείλη και γωνίες του στόματος προς τα κάτω, καθώς και αυξημένη ελίκωση του πτερυγίου του ωτός Εικόνα 2. Υπερτρίχωση ιδιαίτερα στα άνω και κάτω άκρα και στην οσφύ, μαρμαροειδές δέρμα, βαλανικός υποσπαδίας και αμφοτερόπλευρη κρυψορχία 92 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CORNELIA DE LANGE: ΝΕΩΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΕΝΑΝ ΠΑΛΙΟ ΓΝΩΡΙΜΟ Επιπρόσθετα, ο ασθενής παρουσίαζε γενικευμένη υπερτρίχωση με μαρμαροειδές δέρμα καθώς και βαλανικό υποσπαδία με αμφοτερόπλευρη κρυψορχία (Εικόνα 2). Από τα υπόλοιπα συστήματα δεν παρουσίαζε κάτι παθολογικό, ενώ σωματομετρικά βρισκόταν κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση στις καμπύλες βάρους, μήκους σώματος και περιμέτρου κεφαλής. Λόγω των εμέτων διενεργήθηκε υπερηχογράφημα, όπου και παρατηρήθηκαν δύο σοβαρά επεισόδεια γαστρο-οισοφαγικής παλινδρόμησης κατά τη διάρκεια της εξέτασης και για το λόγο αυτό το βρέφος τέθηκε σε αντι-αναγωγικό γάλα. Ο υπερηχοτομογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού συστήματος ανέδειξε πεταλοειδή νεφρό, ενώ το υπερηχογράφημα καρδιάς ήταν φυσιολογικό. Στον ασθενή μας τέθηκε η διάγνωση του συνδρόμου Cornelia de Lange καθώς πληρούσε τα προσφάτως ανανεωμένα κλινικά κριτήρια του συνδρόμου (1) (Πίνακας 1) και συνεστήθη τακτική παρακολούθηση στα εξωτερικά ιατρεία. Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου Cornelia de Lange. Σύστημα Πρόσωπο Νο Πρωτεύοντα κριτήρια Συνοφρύωση (θολωτά, λεπτά φρύδια). Αύξηση ≥2 από Ανάπτυξη ≥1 από ≥2 από Βάρος σώματος <5η Ε.Θ. Μήκος σώματος <5η Ε.Θ. Περίμετρος κεφαλής <5η Ε.Θ. Νοητική υστέρηση. Μαθησιακές δυσκολίες. Διάσπαση προσοχής ± υπερκινητικότητα. Άγχος. Επιθετικότητα. Αυτο-τραυματισμοί. Ακραία συστολή και απομόνωση. Αυτιστικά στοιχεία συμπεριφοράς. Συμπεριφορά με και ≥3 από Δευτερεύοντα κριτήρια Μακριές βλεφαρίδες. Κοντή μύτη, ανεστραμένοι ρώθωνες. Φαρδύ, προέχων φίλτρο. Ευρεία βάση μύτης ή καθίζηση αυτής. Μικρό ή τετράγωνο πηγούνι. Λεπτά χείλη, γωνίες στόματος με φορά προς τα κάτω. Θολωτή υπερώα. Αραιά δόντια ή απουσία δοντιών. 93 ΕΥΔΟΞΙΑ ΣΑΠΟΥΝΤΖΗ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ Σύστημα Μυοσκελετικό Νο ή ή Νευροαισθητηριακό / Δέρμα ≥3 από Άλλα συστήματα ≥3 από Πρωτεύοντα κριτήρια Ελλείματα στους βραχίονες. Μικρά χέρια και/ή πόδια (<3η Ε.Θ.) ή ολιγοδακτυλία. Τίποτε από τα παραπάνω με και ≥2 από και ≥3 από Δευτερεύοντα κριτήρια Κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου. Μονήρης χειρομαντική γραμμή. Εξάρθρωση κεφαλής κερκίδας/ ανωμαλίες έκτασης αγκώνων. Κοντό 1ο μετακάρπιο/εγγύς θέση αντίχειρα. Υποδόρια οζίδια. Μερική συνδακτυλία 2ου και 3ου δακτύλου ποδιών. Σκολίωση. Τροπιδοειδής θώρακας. Εξάρθρημα ή δυσπλασία ισχίου. Πτώση βλεφάρου. Δυσπλασία δακρυικού πόρου ή βλεφαρίτιδα. Μυωπία ≥ 6.00 D. Μείζονα οφθαλμική δυσπλασία ή περιθηλαία υπέρχρωση. Απώλεια ακοής ή κώφωση. Σπασμοί. Μαρμαροειδές δέρμα. Γενικευμένη υπερτρίχωση. Μικρές θηλές και/ή ομφαλός. Γαστρεντερική δυσπλασία/malrotation. Διαφραγματοκήλη. Γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση. Υπερωιοσχιστία. Συγγενής καρδιοπάθεια. Μικρό πέος. Υποσπαδίας. Κρυψορχία. Δυσπλασία ουροποιητικού. Για τη διάγνωση απαιτούνται: (1) επιβεβαιωμένη γενετική μετάλλαξη του συνδρόμου ή (2) τα κριτήρια του προσώπου και 2 από αύξηση, ανάπτυξη ή συμπεριφορά ή (3) τα κριτήρια του προσώπου και μια κατηγορία από αύξηση, ανάπτυξη ή συμπεριφορά και 2 από τις υπόλοιπες κατηγορίες. (Μεταφρασμένος πίνακας από βιβλιογραφία (1)) Συζήτηση Το σύνδρομο Cornelia de Lange αποτελεί μία σπάνια διαταραχή, η συχνότητα της οποίας εκτιμάται σε 1 περίπτωση ανά 10.000 γεννήσεις που ίσως να είναι μεγαλύτερη αν υπολογισθούν και οι ήπιες περιπτώσεις που λανθάνουν της διάγνωσης. Αν και περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Branchmann το 1916 (2), το σύνδρομο αναφέρεται συνήθως με το όνομα της Ολλανδής Καθηγήτριας Παιδιατρικής de Lange που το περιέγραψε το 1933 (3), ενώ σε ορισμένες βιβλιογραφικές αναφορές ανευρίσκεται και ως σύνδρομο Brachmann-de Lange. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις που 94 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CORNELIA DE LANGE: ΝΕΩΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΕΝΑΝ ΠΑΛΙΟ ΓΝΩΡΙΜΟ έχουν περιγραφεί είναι σποραδικές και μεταβιβάζονται με τον επικρατούντα χαρακτήρα, αν και υπάρχουν δύο αναφορές σε αδέρφια από γονείς που παρουσίαζαν μωσαϊκισμό (4, 5). Οι υπεύθυνες μεταλλάξεις για το σύνδρομο που έχουν ταυτοποιηθεί, αφορούν τρία γονίδια, το γονίδιο NIPBL (Nipped B-like) στο χρωμόσωμα 5p13, το γονίδιο SMC1A (Structural Maintenance of Chromosome) στο χρωμόσωμα Xp11 και το γονίδιο SMC3 στο χρωμόσωμα 10q25 και ανευρίσκονται στο 65% των περιπτώσεων του συνδρόμου (6). Και τα τρια αυτά γονίδια συμμετέχουν στο σχηματισμό και λειτουργία του συμπλέγματος της κοχεσίνης (cohesin), πρωτεΐνης που φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην λειτουργία και δομή του χρωμοσώματος (7). Τα συστήματα που επηρεάζονται κυρίως είναι το κεντρικό νευρικό σύστημα, το κρανιο-προσωπικό, το μυοσκελετικό και το γαστρεντερικό. Η κλινική εικόνα και η βαρύτητα του συνδρόμου παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια. Η διάγνωση βασίζεται είτε στην ανεύρεση μεταλλάξεων στα υπεύθυνα γονίδια είτε είναι κλινική βάσει συγκεκριμένων κριτηρίων που πρόσφατα αναθεωρήθηκαν (1). Στον ασθενή μας η διάγνωση ήταν κλινική και στηρίχθηκε στην ύπαρξη των χαρακτηριστικών του προσώπου, των διαταραχών της αύξησης καθώς και της ύπαρξης διαταραχών από το δέρμα και τα υπόλοιπα συστήματα (Πίνακας 1). Θα μπορούσε η χρήση ουσιών από τον πατέρα να οδηγήσει σε χρωμοσωμικές μεταβολές στο γενετικό του υλικό και κατά συνέπεια στην εμφάνιση του συνδρόμου στον ασθενή μας; Κάτι τέτοιο δεν μπορεί να τεκμηριωθεί με τη σύγχρονη γνώση. Αν και τα τελευταία χρόνια υπάρχει ολοένα αυξανόμενο ενδιαφέρον των ερευνητών για τη μελέτη της πιθανής επίδρασης των διαφόρων περιβαλλοντικών παραγόντων στην πρόκληση κληρονομούμενων διαταραχών στο σπέρμα, ωστόσο κάτι τέτοιο δεν μπορεί ακόμη να τεκμηριωθεί, με εξαίρεση την επιβεβαιωμένη πρόκληση υπογονιμότητας μετά από έκθεση κυρίως σε ακτινοβολία (8). Επίσης και το κάπνισμα της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει τεκμηριωμένα συνδεθεί με χρωμοσωμικές μεταλλάξεις, παρά μόνο με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ενδομήτριας καθυστέρησης αύξησης, αυτόματης αποβολής και πρόωρου τοκετού, καθώς και με την εμφάνιση του συνδρόμου του αιφνίδιου βρεφικού θανάτου (9). Ελάχιστα ήταν μέχρι τώρα γνωστά για την εξέλιξη των ασθενών με σύνδρομο Cornelia de Lange. Το 2007 δημοσιεύθηκε εργασία στην οποία μελετήθηκε η φυσική εξέλιξη 49 ασθενών με σύνδρομο Cornelia de Lange (10). Η μέση ηλικία τους ήταν 17 έτη και 9 μήνες με διακύμανση από τα 11 έως και τα 50 έτη. Το σύνολο των ασθενών παρέμειναν κάτω από την 5η Ε.Θ. στο ύψος όχι όμως και στο βάρος, καθώς μόλις το 63% παρουσίαζαν ύψος και βάρος κάτω από την 5η Ε.Θ. και ένα 13% των ασθενών χαρακτηρίστηκαν ως παχύσαρκοι/υπέρβαροι. Οι πιο συχνές επιπλοκές αφορούσαν το γαστρεντερικό σύστημα με το 82% των ασθενών να παρουσιάζουν γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση 95 ΕΥΔΟΞΙΑ ΣΑΠΟΥΝΤΖΗ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ και πάνω από τους μισούς από αυτούς να υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση για την αντιμετώπισή της. Άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό είναι: ελαττωμένη κινητικότητα οισοφάγου (30%), οισοφάγος Barrett (10%), ειλεός (9%) και επίμονη δυσκοιλιότητα (46%). Επιπλέον, οι ασθενείς με το σύνδρομο εμφάνισαν σε αυξημένο ποσοστό (86%) χαμηλή οστική πυκνότητα ενώ 2 από αυτούς παρουσίασαν άσηπτη νέκρωση κεφαλής μηριαίου. Τέλος, καθυστερημένη έναρξη εφηβείας εμφανίστηκε τόσο σε αγόρια όσο και σε κορίτσια που εμφάνισαν το σύνδρομο, ενώ το 13% των κοριτσιών εμφάνισαν στη συνέχεια δευτεροπαθή αμηνόρροια. Για όλους αυτούς τους λόγους συστήνεται η συστηματική παρακολούθηση των ασθενών με σύνδρομο Cornelia de Lange από ομάδα ειδικών, κάτι που προτάθηκε και στο δικό μας ασθενή. Βιβλιογραφία 1. Kline AD, Krantz ID, Sommer A, Kliewer M, Jackson LG, FitzPatrick DR, et al. Cornelia de Lange syndrome: clinical review, diagnostic and scoring systems, and anticipatory guidance. Am J Med Genet A. 2007 Jun 15;143A(12):1287-96. 2. Brachmann W. Ein fall von symmetrischer monodaktylie durch Ulnadefekt, mit symmetrischer flughautbildung in den ellenbeugen, sowie anderen abnormitaten (zwerghaftogkeit, halsrippen, behaarung). Jarb Kinder Phys Erzie. 1916;84:225-35. 3. Lange Cd. Sur un type nouveau de degenerescence (typus Amstelodamensis). Arch Med Enfants. 1933;36:713-9. 4. DeScipio C, Kaur M, Yaeger D, Innis JW, Spinner NB, Jackson LG, et al. Chromosome rearrangements in cornelia de Lange syndrome (CdLS): report of a der(3)t(3;12)(p25.3;p13.3) in two half sibs with features of CdLS and review of reported CdLS cases with chromosome rearrangements. Am J Med Genet A. 2005 Sep 1;137A(3):276-82. 5. Niu DM, Huang JY, Li HY, Liu KM, Wang ST, Chen YJ, et al. Paternal gonadal mosaicism of NIPBL mutation in a father of siblings with Cornelia de Lange syndrome. Prenat Diagn. 2006 Nov;26(11):1054-7. 6. Dorsett D, Krantz ID. On the molecular etiology of Cornelia de Lange syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2009 Jan;1151:22-37. 7. Liu J, Krantz ID. Cornelia de Lange syndrome, cohesin, and beyond. Clin Genet. 2009 Oct;76(4):303-14. 8. Anderson D. Male-mediated developmental toxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2005 Sep 1;207(2 Suppl):506-13. 9. Shea AK, Steiner M. Cigarette smoking during pregnancy. Nicotine Tob Res. 2008 Feb;10(2):267-78. 10. Kline AD, Grados M, Sponseller P, Levy HP, Blagowidow N, Schoedel C, et al. Natural history of aging in Cornelia de Lange syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007 Aug 15;145C(3):248-60. 96
© Copyright 2024 Paperzz
