opširnije - MOJA PLUĆA

Klinički vodič za
mikrocelularni
karcinom pluća
Klinički vodič za
mikrocelularni
karcinom pluća
dr Lora Novaković Lacković pneumoftiziolog - onkolog
Prof dr med Mirko Stanetić pneumoftiziolog
Banja Luka, maj 2011.
SADRŽAJ:
PREDGOVOR:
UVOD:
Mikrocelularni karcinom (carcinoma microcellulare) je najmaligniji
tumor, vodi porijeklo iz ćelija APUD sistema a sagrađen je od uniformnih
sitnih, ovalnih ćelija sličnih zrnu ovsa (oat cell) ili sličnih limfocitima, zbog
vrlo malog, okruglog ili ovalnog jedra i vrlo oskudne citoplazme.
U 3% slučajeva može se javiti u kombinaciji sa skvamoznim ili
adenokarcinomom.
Poštovane koleginice i kolege,
Baveći se ovom problematikom uočili smo da je, pored postojećeg
vodiča za nemikrocelularni karcinom pluća, neophodno načiniti i praktičan
vodič za dijagnostiku, praćenje i tretman mikrocelularnog karcinom pluća.
Osnovni cilj je bio usaglašavanje dijagnostičkog i terapijskog pristupa,
preko praktičnog potsjetnika za svakog ljekara koji se u svojoj praksi sreće sa
ovom bolešću. U izradi priručnika korištena je dostupna literatura, ali su
ugradjena i neka lična iskustva i stavovi.
Jasno je da ovaj vodič nije trajnog karaktera. On treba biti dopunjavan
paralelno sa novim saznanjima o mikrocelularnom karcinomu pluća.
Mikrocelularni karcinom čini 16% od ukupnog broja karcinoma
pluća.
Većina slučajeva je u vezi sa navikom konzumiranja duvana.
Kada poredimo SCLC i NSCLC, mikrocelularni karcinom ima brže
vrijeme udvostručavanja i raniji razvoj metastaza. Većina pacijenata sa SCLC
u vrijeme dijagnostikovanja ima hematogene metastaze, dok je samo oko
jedne trećine bolesnika sa ograničenom bolesti.
SCLC je visoko senzitivan na inicijalnu hemoterapiju i radioterapiju,
međutim većina pacijenata umire zbog rekurentne bolesti.
Cilj tretmana pacijenata sa ograničenom bolesti (LD) je izlječenje
hemo i radioterapijom.
Cilj tretmana pacijenata sa proširenom bolesti (ED) je umanjenje
simptoma bolesti te produženje preživljavanja, iako je dugoročno preživljenje
ovakvih pacijenata vrlo rijetko. 4
Hirurški tretman je moguć kod malog broja pacijenata (2-5%) u
hirurški resektabilnom I stadijumu bolesti SCLC.
Preporučuje se edukacija i poticanje pacijenata u odvikavanju od
pušenja. Pacijenti koji nastave sa pušenjem imaju veće toksične efekte same
hemoterapije kao i kraće preživljenje.5
4
5
PATOLOGIJA:
Iako 95% mikrocelularnih carcinoma potiču iz pluća, oni mogu
poticati i iz ekstrapulmonalnih lokalizacija, uključujući nazofarigs,
gastrointestinalni i genitourinarni trakt.7-9 I plućni i vanplućni mikrocelularni
karcinom imaju slične kliničke i biološke karakteristike kao i visok potencijal
metastaziranja. Međutim, za razliku od plućnog mikrocelularnog karcinoma,
ćelije pacijenata sa vanplućnim mikrocelularnim karcinomom, ne pokazuju
3p deleciju, što sugeriše drugačiju patogenezu.
Gotovo svi mikrocelularni karcinomi su imunoreaktivni na keratin,
epitelni membranski antigen i TTF1. Većina mikrocelularnih karcinoma se
pozitivno boji na markere neuroendokrine diferencijacije, uključujući
hromogranin A, neuron-specifičnu enolazu (NSE), NCAM, CD 56 i
sinaptofisin.
Međutim, upotreba samo ovih markera ne može se koristiti za
diferencijaciju mikrocelularnog od nemikrocelularnog carcinoma, jer će oko
10% nemikrocelularnih karcinoma biti imunoreaktivno na najmanje jedan od
ovih neuroendokrinih markera.
Problem se javlja u onim slučajevima mikrocelularnog karcinoma koji
ne pokazuju ekspresiju nijednog od navedenih markera ili samo ponekog.
Tada se diferencijacijalno dijagnostički teško razlikuje od malignih limfoma,
neuroblastoma, slabo diferenciranog skvamoznog karcinoma i
adenokarcinoma kao i velike grupe sitnoćelijskih malignih tumora.
Kliničke manifestacije, stadiranje i prognostički faktori:
Tipični mikrocelularni karcinom se prezentuje kao velika tumorska
masa u proekciji hilusa uz medijastinalnu limfadenopatiju, koji uzrokuju
kašalj i dispneu. Vrlo često, pacijenti se javljaju sa simptomima metastatske
bolesti, kao što su gubitak u tjelesnoj težini, opšta slabost, bolovi u kostima i
neurološkim ispadima. Prisustvo pojedinačnih perifernih čvorova bez
centralne adenopatije je neuobičajeno. U ovoj situaciji, iglena aspiraciona
punkcija nije dovoljna, jer se ne može izvršiti adekvantno razlikovanje
mikrocelularnog karcinoma od tipičnog (low-grade) i atipičnog karcionida ili
large cell neuroendokrinog karcinoma.
Mnogi neurološki i endokrini paraneoplastični sindromi su udruženi
sa mikrocelularnim karcinomom. Neurološki sindromi uključuju LambertEaton miastenični sindrom, encefalomijelitis i senzornu neuropatiju.
Lambert-Eaton-ov sindrom se manifestuje slabošću u nogama koju uzrokuju
antitijala usmjerena protiv blokatora kalcijumovih kanala.12 Paraneoplastični
encefalomijelitis i senzorna neuropatija su uzrokovani produkcijom antitijela
(anti-Hu) koji ukršteno reaguju sa antigenima mikrocelularnog karcinoma i
proteinima omotača humane neuronske RNA.
Ćelije mikrocelularnog karcinoma produkuju brojne polipeptidne
hormone, uključujući adrenokortikotropni hormon (ACTH) i vazopresin
(ADH), koji uzrokuju pojavu Chushing-ovog sindroma, odnosno malignu
hiponatriemiju.
Uobičajeno se za definisanje stepena bolesti kod bolesnika sa
mikrocelularnim karcinomom koristi podjela na ograničenu i proširenu
bolest.
Ograničena bolest (LD) se definiše kao bolest ograničena na
ipsilateralni hemitoraks, koja se može bezbjedno obuhvatiti podnošljivim
poljem zračenja.
Proširena bolest (ED) se definiše kao bolest izvan ipsilateralnog
hemitoraksa, uključujući maligni pleuralni i/ili perikardni izliv ili
hematogene metastaze.17
6
7
Kontralateralna medijastinalna i ipsilateralna supraklavikularna
limfadenopatija generalno se klasifikuje kao ograničena bolest, a zahvaćenost
kontralateralnih hilarnih i supraklavikularnih limfnih čvorova se definiše kao
proširena bolest.
pluća, indikacija je za torakocentezu. Ako se torakocentezom ne dokaže
postojanje malignih ćelija u pleuralnom punkatatu, indikovana je
torakoskopija koja će dokazati zahvaćenost pleure, što bi bio znak za
definisanje bolesti kao proširene.
Približno 2/3 pacijenata je sa hematogenim metastazama, koje obično
zahvataju kontralateralno pluće, jetru, nadbubrežne žlijezde, mozak, kosti i/ili
koštanu srž.
Pacijenti sa malim pleuralnim izlivom, koji se ne uočava na preglednoj
snimci srca i pluća; ako citološkom pretragom ne dokažemo prisustvo
malignih ćelija u pleuralnom punkatatu; ako pleuralni izliv nije krv ili
eksudat; ako klinička procjena sugeriše da izliv nije u vezi sa malignom
bolesti, se definišu kao ograničena bolest.
Potpuno stadiranje bolesti ne podrazumjeva samo dijagnostiku
zahvaćenog organa, već iziskuje detaljnu istoriju bolesti, medicinski pregled,
CT grudnog koša i gornjeg abdomena, CT i/ili MRI endokranijuma i
scintigrafiju skeleta.
Scintigrafija skeleta je pozitivna u više od 30% asimptomatskih
pacijenata (bez bola i povišene vrijednosti alkalne fosfataze). CT ili MRI
endokranijuma mogu identifikovati metastaze u CNS-u u 10-15% pacijenata,
od kojih je preko 30% bez simptoma. PET sken nije adekvatna dijagnostička
procedura za detekciju moždanih metastaza.21 Rani tretman moždanih
metastaza rezultuje manjim hroničnim neurološkim tegobama, što govori u
prilog rane dijagnostike i u asiptomatskih bolesnika.
Punkcija koštane srži je indikovana u pacijenata sa nalazom nakupina
crvenih krvnih zrnaca u perifernom razmazu krvi, neutropenijom ili
trombocitopenijom te bez drugih dokaza metastatske bolesti. Zahvaćenost
koštane srži je jedina lokalizacija u proširenoj bolesti koja se u proširenoj
bolesti javlja u manje od 5% pacijenata.
U skladu sa agresivnom prirodom mikrocelularnog karcinoma, nakon
sprovedene dijagnostike i stadiranja bolesti, ne treba odlagati početak
liječenja više od sedam dana, u suprotnom, mnogi pacijenti u tom periodu
mogu postati znatno lošiji sa padom PS.
Svi pacijenti sa SCLC sa radiološki ograničenom bolesti iziskuju
sistemsku hemoterapiju. Prema terapijskom vodiču, pacijenti sa ograničenom
bolesti su i kandidati za sprovođenje radioterapije.
Loš PS (3-4), proširena bolest, gubitak u tjelesnoj težini te biohemijski
markeri udruženi sa velikom tumorskom masom (LDH), važni su i nepovoljni
prognostički faktori.
Pacijenti sa ograničenom bolesti, dobar PS (0-2), ženski pol, starost
<70 godina, normalne vrijednosti LDH kao i I stadijum bolesti, dobri su
prognostički faktori.
U pacijenata sa proširenom bolesti, normalan LDH uz postojanje jedne
metastatske lokalizacije, takođe su povoljni prognostički faktori.
U determinisanju prognostičkih faktora karcinoma bronha, provode se
ispitivanja u smjeru pronalaženja bioloških markera kao prediktora ishoda
bolesti. Samo određivanje koncentracije tumorskih markera nije dovoljno za
dijagnostikovanje tumora, a korisno je samo ako se koristi uz druge
dijagnostičke metode. Limitirajući faktor je niska koncentracija tumorskih
markera u početnoj fazi bolesti, kada se bolesniku može najviše pomoći.
Međutim, na osnovu dobijenih vrijednosti tumorskih markera možemo pratiti
razvoj tumora, djelovanje terapije, pojavu eventualnih recidiva i metastaza.
Utvrđeno je da postoji linearna povezanost između proliferativne
aktivnosti tumora i nivoa tumorskih markera. Aktivni tumori izlučuju velike
količine markera za razliku od inaktivnih koji to ne čine ili ih produkuju sa
niskim intenzitetom. Dinamičkim praćenjem njihove koncentracije prije, za
vrijeme i poslije terapije moguće je dobiti uvid u efekat liječenja.
Prisustvo pleuralnog izliva uočljivog na preglednoj snimci srca i
8
9
NSE (neuron specifična enolaza) je vrlo pouzdan tumorski marker za
mikrocelularni karcinom pluća, čija koncentracija je direktno proporcionalna
sa količinom tumorske mase. Kada se tok bolesti prati istovremenim
određivanjem NSE i CEA, relaps bolesti može se registrovati i do dva mjeseca
prije promjene kliničke slike bolesti.
Progastrin-oslobađajući peptid (ProGRP) je nedavno identifikovan
biomarker, visoko specifičan za mikrocelularni karcinom pluća. ProGRP se
oslobađa u mjerljivim količinama u ranim stadijumima razvoja
mikrocelularnog karcinoma pluća i nezavisan je od veličine tumora. Gornja
normalna granica ProGRP je 50 pg /ml. ProGRP je osetljiviji biomarker od
NSE za SCLC. Preliminarna istraživanja sugerišu praćenje vrijednosti
ProGRP-a zajedno sa vrijednostima NSE u praćenju terapije SCLC.
Zbog najboljeg iskorištavanja prognostičke vrijednosti TM potrebno
je njihovo određivanje tokom postavljanja dijagnoze (bazična vrijednost), a
zatim tokom prve godine bolesti svaka dva mjeseca, a u drugoj godini svaka tri
mjeseca, a tokom treće do pete godine bar dva puta godišnje. Ukoliko se vrši
hirurški zahvat, vrijednosti se ispituju neposredno prije i tri nedelje nakon
intervencije, a zatim 1-2 puta mjesečno u narednih šest mjeseci.
Takvim protokolom, pored kliničkog pregleda i ostalih relevantnih
dijagnostičkih metoda, relapsi bolesti mogu se znatno ranije otkriti nego što se
pojavljuju pogoršanja kliničke slike bolesnika, a bolest se daleko lakše i
uspješniije drži pod kontrolom.
Dijagram 1: Dijagnoza SCLC
POČETNE
PROCEDURE
DIJAGNOZA
SCLC
ili
SCLC/NSCLC
dokazano
biopsijom ili
citologijom
primarne ili
metastaske lezije
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
§
Patološki pregleda
H&P
PS + gubitak u težini
KKS, Tr
biohemija
RTG PA
CT grudnog koša I
gornjeg abdomena
CT i/ili MRI
endokranijuma
Scintigrafija skeleta
PET
Preporuke o
prestanku pušenja
KLINIČKI
STADIJUM
LDd
vidjeti dodatak SCL-2
EDd
vidjeti dodatak SCL-4
a Ako je bolest osnovano proglašena proširenom, daljnje izvođenje testova je opcionalno
b MRI endokranijuma je senzitivniji u poređenju sa CT-om za identifikaciju moždanih
metastaza
c PET se može koristiti kao dio inicijalne evaluacije uz ostale preporučene procedure
d vidi stadiranje na strani 1
10
11
Dijagram 2: SCL-2
STADIJUM
LD
12
DIJAGNOSTIČKE
PROCEDURE
§ postojanje pleuralnog
izliva zahtjeva
pleuralnu punkciju ili
torakoskopiju
§ test plućne funkcije
§ RTG snimak kostiju
kod kojih je
scintigrafijom ili
PET-om uočen
patološki nalaz
§ MRI koštanih lezija
ako je RTG
neubjedljiv
§ jednostrana aspiracija
ili biopsija koštane
srži kod izabranih
pacijenataf
KLINIČKI
STADIJUM
STADIJUM T1-2,N0
PET skeng
medijastinoskopijah
ili endoskopsko ili
hirurško stadiranje
medijastinumah,i
Inicijalni tretman
(SCL-3)
Ograničeno proširena
bolest T1-T2,N0
Inicijalni tretman
(SCL-3)
Biopsija koštane srži,
pleuralna punkcija,
dijagnostika kostiju u
svrhu dokaza
postojanja malignosti
Pratiti vodič za ED
(SCL-4)
e Većina pleuralnih izliva u pacijenata sa karcinomom pluća su maligni. Ukoliko je
citologija izliva negativa a izliv nije hemoragičan ili eksudat, uz kliničku procjenu
koja ukazuje da izliv nije u vezi sa malignitetom, onda postojanje izliva ne može biti
kriterijum za proširenu bolest.
f Kriterijumi za izbor su: grozdovi eritrocita u razmazu periferne krvi, neutropenija ili
trombocitopenija
g PET za identifikaciju udaljenih metastaza i za evaluaciju medijastinuma, ako nije
ranije urađen
13
Dijagram 3: STADIJUM T1-2,N0
INICIJALNI
TRETMAN
STADIJUM
T1-2,N0
Pozitivan nalaz
medijastinoskopije
Negativan nalaz
medijastinoskopije
OGRANIČENO
PROŠIRENA
BOLEST
T1-2,N0
Dobro opšte stanje (PS
0-2)
Dobro opšte stanje
(PS 0-2)
Loše opšte stanje (PS 34) u vezi sa SCLC
N0
Hemoterapijaj
N+
Konkurentna HTj +
RT medijastinumak
Konkurentna HTj +
RT grudnog košak
Loše opšte stanje
(PS 3-4) u vezi sa
SCLC
HTj ± RTk
Loše opšte stanje
(PS 3-4) nije u vezi sa
SCLC
Individualni tretman,
uključujući potpornu
njegul
Konkurentna HTj +
RTk
HTj ± RTk
Loše opšte stanje (PS 34) nije u vezi sa SCLC
14
Lobektomijah
(prvenstveno) uz
disekciju
medijastinalnih
limfnih čvorova
Individualni tretman,
uključujući potpornu
h Pratiti principe hirurškog tretmana (SCL -A)
j Pratiti principe hemoterapije (SCL –B)
k Pratiiti principe radioterapije (SCL –C)
l Pratiti principe potporne njege (SCL –D)
15
Dijagram 4: STADIJUM
INICIJALNI
TRETMAN
STADIJUM
Kombinovana HTj,m uključujući i
potpornu njegul
ED
Koštane metastaze
prikazane
radiografijom,
scintigrafijom skeleta
ili
PET-om
ED bez lokalizacije
metastaza ili moždanih
metastaza
ED sa lokalizacijom
metastaza
§ loše opšte stanje (PS 3-4)
§ ozbiljna iznurenost
Individualni tretman, uključujući
potpornu njegul ili HT
§ Sindrom VCS
§ lobarna
HTj ± RT za simptomatske lezije
koštanih promjena
opstrukcija/atelektaza
§ koštane metastaze
Kompresija kičmene
moždine
ED sa moždanim
metastazama
RT za simptomatske lezije prije HT,
ukoliko sistemska HT nije
zahtjevana odmah
Bez simptoma
HT sa potpunom RT endokranijuma
nakon HTj
Sa simptomima
RT endokranijuma prije HTj,
ukoliko HT nije zahtjevana odmah
j Pratiti principe hemoterapije (SCL –B)
l Pratiti principe potporne njege (SCL –D)
m Sekvencijalna RT grudnog koša, u izabranih pacijenata sa manjom masom
metastatske bolesti i kompletnim odgovorom, nakon sistemske HT
16
17
Dijagram 5: procjena odgovora nakon inicijalne terapije
PROCJENA ODGOVORA
NAKON INICIJALNE
TERAPIJE
§ RTG PA
§ CT grudnog koša i gornjeg
§
§
§
§
abdomena
MRI ili CT endokranijuma,
ako se planira PCI
Druge imging procedure za
procjenu zahvaćenosti
drugih organa ako je klinički
opravdano
KKS
biohemija
ADJUVANTNA
TERAPIJA
Kompletan ili
parcijalni
odgovor
Stabilna bolest
Progresija
bolesti
Ograničena
ili proširena
bolest PCIk,n
KONTROLA
Nakon oporavka od inicijalne terapije:
- kontrole onkologa
svaka 2-3mj tokom1 godine,
svakih 3-4mj tokom 2-3 godine,
svakih 4-6mj 4-5 godine,
zatim jednom godišnje
- RTG PA, laboratorijski
nalazi
- Novi plućni nodusi poslije
2 godine su indikacija za
ponovnu dijagnostiku
- Preporuke o prestanku
pušenja
Relaps bolesti,
II linija HT,
vidjeti SCL -6
Palijativna terapija
k Pratiti principe RT (SCL –C)
n Ne preporučuje se u pacijenata sa lošim PS ili oštećenim mentalnim
funkcijama
18
19
Dijagram 6:
PROGRESIJA
BOLESTI
PRINCIPI HIRURŠKOG LIJEČENJA
ź I stadijum bolesti u pacijenta sa SCLC dijagnostikuje se u <5%
TERAPIJA/PALIJACIJA
bolesnika
ź pacijenti sa kliničkom procjenom I stadijuma bolesti (T1-2,N0) nemaju
benefit od operativnog tretmana
ź u pacijenta sa SCLC u I stadijumu (T1-2,N0) nakon standardne evaluacije
RELAPS
II linija HTj ili
klinička studija ili
palijativna terapija
uz RT
simptomatskih
lokalizacija
kontinuirano
do
maksimalnog
benefita
klinička
studija ili
palijativna
terapija uz RT
simptomatskih
lokalizacija
(uključujući CT grudnog koša i gornjeg abdomena, scintigrafiju skeleta,
CT ili MRI endokranijuma, PET ) može se razmotriti hirurški tretman
→ prije resekcije, svi pacijenti se moraju podvrći medijastinoskopiji ili
drugom hirurškom stadiranju medijastinuma radi isključivanja
zahvaćenosti medijastinalnih limfnih čvorova. Mogu biti od koristi i
endoskopske dijagnostičke procedure.
→
PRIMARNO
PROGRESIVNA
BOLEST
palijativna
terapija ili
klinička studija
ili II linija HTj PS
(0-2)
pacijenti koji se podvrgnu hirurškom tretmanu (preferira se lobektomija
sa disekcijom medijastinalnih limfnih čvorova ili uzorkovanje) treba
postoperativno tretirati hemoterapijom. Pacijenti bez metastaza u
medijastinalnim limfnim čvorovima trebaju se tretirati samo
hemoterapijom. Pacijenti sa metastazama u medijastinalnim limfnim
čvorovima trebaju se tretirati adjuvantnom konkurentnom hemo i
radioterapijom medijastinuma.
ź Profilaktička iradiacija endokranijuma (PCI) može produžiti period bez
bolesti kao i sveukupno preživljenje u pacijenata koji su postigli potpunu
remisiju (CR). PCI treba sprovesti nakon adjuvantne hemoterapije u
pacijenata koji su podvrgnuti kompletnoj hirurškoj resekciji.
j Pratiti principe hemoterapije (SCL -B)
20
21
PRINCIPI ZRAČNE TERAPIJE
PRINCIPI HEMOTERAPIJSKOG LIJEČENJA
I linija HT
ź LD:
→ cisplatin 60mg/m2 1 dan i
etoposid 120mg/m2 1,2,3 dan 4
ciklusa
→ cisplatin 80mg/m2 1 dan i
etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan 4
ciklusa
→ karboplatin AUC 5-6 1 dan i
etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan 4
ciklusa
II linija HT
preferiraju se kliničke studije
relaps bolesti <2-3 mjeseca:
ifosfamid, paklitaksel,
docetaxel, gemcitabin,
irinotekan, topotekan.
ź relaps bolesti >2-3 mjeseca do
6 mjeseci: topotekan,
irinotekan, CAV, gemcitabin,
paklitaksel, docetaxel, etoposid
per os, vinorelbin.
ź relaps >6mjeseci: I linija
hemoterapije.
ź
ź radioterapija se daje ili kao 1,5Gy dva puta dnevno do ukupne doze od
ź
45Gy ili 2,0Gy jednom dnevno do 60-70Gy.1-6 Ako je moguće dva puta
dnevno frakcionisanje, interval između frakcija treba biti najmanje 6 sati,
radi oporavka normalnog tkiva.
zračnu terapiju započeti uporedo sa HT , tokom 1 ili 2 ciklusa.
ciljni radiacioni volumen se definiše CT-om učinjenim u vrijeme planiranja.
CT urađen prije hemoterapije se revidira, uključujući i limfne žlijezde
regiona u oblasti liječenja.7-9
konkurentna (uporedna) hemoradioterapija se preferira u odnosu na
sekvencijalnu (HT pa RT), kod pacijenata sa dobrim opštem stanjem.
3D konformalna radioterapija ili IMRT se preferiraju (kategorija 1).
Ako se IMRT koristi, četiri-dimenzionalno snimanje treba da obuhvati i
moguće kretanje tumora manje od 1 cm.
ED (maksimum 4-6 ciklusa):
→ cisplatin 75mg/m2 1 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan3
→ cisplatina 80mg/m2 1 dan i etoposid 80mg/m2 1,2,3 dan4
→ cisplatin 25mg/m2 1,2,3 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan5
→ karboplatina AUC 5-6 1 dan i etoposid 100mg/m2 1,2,3 dan6
→ cisplatin 60mg/m2 1 dan i irinotekan 60mg/m2 1,8,15 dan7
→ cisplatina 30mg/m2 i irinotekan 65mg/m2 1 i 8 dan na 21 dan
→ karbopaltin AUC 5 i irinotekan 50mg/m2 1,8,15 dan9
→ ciklofosfamid 1000mg/m2 1dan doksorubicin 45mg/m2 1 dan
vinkristin 1,4mg/m2 1 dan 10
Razmotriti mogućnost redukcije doze u odnosu na upotrebu trenutno
dosupnih faktor rasta(npr. GM-CSF i G-CSF) u pacijenata sa slabim
opštim stanjem (PS).
22
Zračna terapija za LD:
ź
ź
ź
ź
Granično normalno tkivo:10-11
Zahvaćenost okolnog normalnog tkiva će zavisiti od veličine i lokacije tumora.
- Ako se koristi šema ubrzanog hiperfrakcionisanog zračenja ( 45Gy;
tretman dva puta dnevno), maksimalna doza za kičmenu moždinu treba da
bude ograničena ≤ 41Gy (uključujući i rasipanje zračenja). Ako se
primjenjuje standardno dozno zračenje, maksimalna doza za kičmenu
moždinu treba da bude ograničena ≤ 50Gy (uključujući i rasipanje
zračenja).
- Zapremina pluća (ukupno zapremina pluća minus ciljna klinička
zapremina) koja prima >20Gy (V20) treba da bude <40%. Alternativno,
doza za totalni plućni volumen treba da bude <34 Gy.
- Srednja doza za jednjak treba da bude <34Gy.
- Srce: 60Gy za <1/3, 46Gy<2/3, 40Gy za <100%.
12-13
ź Preporučena PCI doza je 25Gy u 10 frakcija ili 30Gy u 15 frakcija.
Paralelno razliku polja bi trebalo iskoristiti da se obuhvati ceo mozak. Ivice
polja treba da bude najmanje 1 cm od spoljne margine lobanje.
23
Dijagram 7: NEUROENDOKRINI TUMORI PLUĆA
MORFOLOGIJA
DIJAGNOSTIKA
LARGE-CELL
NEUROENDOKRINI
KARCINOM
TIPIČNI
KARCINOIDa
BIOPSIJA
ATIPIČNI
KARCINOID
KOMBINOVANI
SCLC/NSCLS
KLINIČKI
STADIJUM/
TRETMAN
ADJUVANTNI
TRETMAN
PATOLOGIJA
Tretirati prema
vodiču za
NSCLC
- CT grudnog koša i
gornjeg abdomena
I
STADIJUM
- medijastinalna
limfadenopatija
zahtjeva
medijastinoskopiju
II
STADIJUM
- oktreoid testiranje
- PET (ako je
dostupan)b
IIIa
STADIJUM
IIIb, IV
STADIJUM ili
NERESEKTABILNI
HIRURŠKO
LIJEČENJE:c
-lobektomija ili druga
anatomska resekcija
uz disekciju ili
uzorkovanje
medijastinalnih
limfnih žlijezda
TIPIČNI
KARCINOID
ATIPIČNI
KARCINOID
I, II, III
POSMATRANJE
I
POSMATRANJE
II, III
HTd/RT
HEMOTERAPIJA,d
uz oktreoid ukoliko
je oktreoid testiranje
pozitivno ili postoje
simptomi
karcinoidnog
sindroma
a indikovana je kontrola endokrinih simptoma
b u evaluaciji u kliničkim studijama
c za III stadijum, tipični karcinoid: preporučuje se RT ako je hirurško liječenje
neizvodljivo za III stadijum, atipični karcinoid: preporučuje se RT/HT ako je hirurško
liječenje neizvodljivo
d ne postoje čvrsti dokazi za najčešće korištene režime. Cisplatin/etoposid je najčešće
korišteni režim u NCCN institucijama.
24
25
Dijagram 8: Revidirana TNM klasifikacija
Primarni tumor (T)
Tx
Primarni tumor se ne može odrediti, ili tumor se može dokazati citološki u
sputumu ili BAL, ali se ne može vidjeti bronhoskopskim i rendgenskim
T0
Ne postoji dokaz o primarnom tumoru
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor od 3cm ili manjih dimenzija, obuhvaćen plućima ili visceralnom
pleurom, bez bronhoskopske potvrde o invaziji proksimalno od lobarnog
bronha (tj. ne u glavnom bronhu) (rijetki superficijalni tumor bilo koje veličine
sa svojiom invazivnom komponentom ograničenom na bronhalni zid, koji
može biti proširen na glavni bronh, klasifikuje se kao T1)
T2
T3
T4
26
Tumor sa bilo kojom pratećom karakteristikom za veličinu ili proširenost:
· Tumori veličine između 3- 7cm,
· smješteni u glavnom bronhu, distalno od glavne karine 2cm i više
· koji zahvataju visceralnu pleuru,udruženi sa atelektazom ili
opstruktivnim pneumonitisom koji se širi do hilusa ali ne zahvata cijelo
plućno krilo
T1a
Tumor manji od 2cm
T1b
Tumor veličine od 2-3cm
T2a
Tumor veličine od 3-5cm
T2b
Tumor veličine od 5-7cm
Tumor veći od 7cm ili koji zahvata grudni zid (uključujući sulcus superior
tumore), dijafragmu, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard; ili tumori u
glavnom bronhu udaljeni manje od 2cm distalno od glavne karine koji ne
zahvata karinu; ili udružen sa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom
Tumor bilo koje veličine koji zahvata medijastinum, srce, velike krvne sudove,
dušnik, jednjak, rekurentni nerv, kičmeni pršljen, karinu ili pojedinačni
tumorski čvorovi u drugom režnju istostranog pluća.
27
Regionalni limfni čvorovi (N)
Nx
Regionalni limfni čvorovi se ne mogu procjeniti
N0
Bez metastaza u regionalnim limfnim čvorovima
N1
Metastaze u istostranim peribronhijalnim i/ili istostranim hilarnim
limfnim čvorovima, i intrapulmonalni čvorovi zahvaćeni direktnom
invazijom primarnog tumora
N2
N3
Stadijumi raširenosti nemikrocelularnog karcinoma pluća
Okultni karcinom
Tx
N0
M0
Stadijum 0
Tis
N0
M0
Stadijum IA
T1
N0
M0
Metastaze u istostranim medijastinalnim i/ili subkarinalnim limfnim
čvorovima
Stadijum IB
T2a
N0
M0
Metastaze u kontralateralnim medijastinalnim, kontralateralnim
hilarnim limfnim čvorovima, istostranim ili kontralateralnim
skalenskim ili supraklavikularnim limfnim čvorovima
Stadijum IIA
T1
N1
M0
T2a
N1
M0
T2b
N0
M0
T2b
N1
M0
T3
N0
M0
T1-2
N2
M0
T3
N1-2
M0
T4
N0-1
M0
T1-2
N3
M0
T3
N3
M0
T4
N2-3
M0
bilo koji T
bilo koji N
M1a,
Stadijum IIB
Udaljene metastaze (M)
M0
M1
Stadijum IIIA
Bez udaljenih metastaza
Uključuje
postojanje
metastaza
M1a
Pojedinačni tumori u kontralateralnom lobusu sa
pleuralnim čvorićima ili maligni pleuralni i/ili perikardni
izliv (Većina pleuralnih izliva u pacijenata sa
karcinomom pluća su maligni. Ukoliko je citologija
izliva negativa a izliv nije hemoragičan ili eksudat, uz
kliničku procjenu koja ukazuje da izliv nije u vezi sa
malignitetom, onda postojanje izliva ne može biti
kriterijum za proširenu bolest. U slučaju negativnog
nalaza, potrebna je torakoskopija i patohistološka analiza
pleure.)
Stadijum IIIB
Stadijum IV
M1b
28
Udaljene metastaze
M1b
29
HEMOTERAPIJA
Hemoterapija je esencijalna komponenta tretmana za sve pacijente sa
SCLC.
Za pacijente koji su prošli uspješnu hiruršku resekciju (operativni
zahvat), preporučuje se adjuvantna polihemoterapija. Za većinu pacijenata sa
ograničenom bolesti4 i dobrim PS (0-2), preporučuje se tretman
hemoterapijom sa istovremenom torakalnom radioterapijom (kategorija
1).24,25
Za pacijente sa proširenom bolesti, samostalna hemoterapija je
preporučeni tretman. Kod pacijenta sa proširenim stadijumom bolesti i
metastazama na mozgu, hemoterapija se može dati prije ili nakon potpune RT
mozga u zavisnosti od toga da li pacijent ima ili nema neurološke simptome.
Liječenje hemoterapijom, bilo da se radi o monoterapiji ili
kombinovanoj hemoterapiji, je djelotvorno kod SCLC. 3,26,27 Najčešće
korišteni inicijalni režim kombinovane hemoterapije je cisplatina i etopozid
(PE). 4,28,29 Ovaj protokol (cisplatin-etopozid) uz istovremenu torakalnu
radioterapiju, danas se preporučuje kao standardna terapija za pacijente sa
ograničenim stadijem bolesti (kategorija1).24,25,31
U kombinaciji sa sa torakalnom radioterapijom, protokol PE uzrokuje
povećan rizik od ezofagitisa i plućne toksičnosti. Hematološka toksičnost se
može kontrolisati redukcijom doze ili suportivnom terapijom. U kliničkoj
praksi, karboplatin je česta zamjena za cisplatinu u svrhu smanjenja rizika od
povraćanja, neuropatije i nefropatije. Međutim, terapija karboplatinom nosi
veći rizik nastanka mijelosupresije.32 Upotreba karboplatine kod pacijenata
sa ograničenim stadijumom bolesti nije u potpunosti procijenjena i trebala bi
se sprovoditi samo u slučaju postojanja kontraindikacije ili nepodnošljivosti
cisplatine.33,34 Zamjenska upotreba karboplatine je prihvatljivija kod
pacijenata sa proširenim stadijem bolesti, zbog postojanja dovoljno podataka
u vezi terapijske ekvivalence lijeka u ovom terapijskom okviru. 33,35
Mnoge druge kombinacije su procijenjene kod pacijenata sa
proširenim stadijumom bolesti ali uz manju dosljednost dokaza o benefitu
terapije u poređenju sa PE. Kombinacija platine sa irinotekanom je postigla
značajne rezultate, te je uvrštena u vodič kao opcija za liječenje pacijenata sa
proširenim stadijumom bolesti.
30
Kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti se očekuje stopa
odgovora od 70% do 90%, nakon tretmana sa cisplatina-etopozidom uz
torakalnu radioterapiju. U proširenom stadijumu bolesti, stopa odgovora na
terapiju od 60% do 70% se može postići samo kombinovanom
hemoterapijom.3
Nažalost, mediana preživljavanja je samo 14 do 20 mjeseci za
pacijente sa ograničenim stadijumom bolesti, odnosno 9 do 11 mjeseci za
pacijente sa proširenim stadijumom bolesti.
Nakon adekvatnog tretmana, stopa dvogodišnjeg preživljavanja iznosi
oko 40% kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti, međutim manje
od 5% kod pacijenata sa proširenom fazom bolesti.41
Radioterapija poboljšava stopu lokalne kontrole za 25% kod
pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti, što je povezano sa
poboljšanjem u preživljavanju.24,25,42
Podaci ukazuju da hemoterapija može biti indikovana kod pacijenata
sa ograničenim stadijumom bolesti koji imaju citološki negativan ili
nedeterminisan pleuralni izljev, ne uključujući one sa perikardnim izlivom. 42,
43
Uključenje terapije održavanja ili konsolidacione hemoterapije preko
4 do 6 ciklusa standardnog liječenja dovodi do manjeg produženja trajanja
odgovora bez poboljšanja u preživljavanju i nosi veći rizik od kumulativne
toksičnosti.48
Nemogućnost uništenja rezidualnih ćelija, bez obzira na početnu
hemosenzitivnost SCLC, sugeriše postojanje matičnih ćelija tumora koje su
relativno otporne na citotoksične terapije. Da bi se prevazišla otpornost na
terapiju, izmjenična ili sekvencijalna kombinacija terapije je osmišljena tako
da izloži tumor što većem broju aktivnih citotoksičnih agenasa tokom
inicijalnog tretmana.49 Međutim, randomizovana ispitivanja nisu uspjela da
dokažu poboljšanje vremena bez progresije bolesti ili poboljšanje ukupnog
preživljavanja ovakvim pristupom.50, 51
Kombinovana terapija sa sedmičnim ciklusima osmišljena je kako bi
se povećao intenzitet doze. Iako je odabir bolesnika predstavljao brigu,
rezultati studije rane faze II su obećavajući.52,53 Poboljšano preživljavanje u
ovoj studiji, nije dokumentovano. Tokom režima kombinovane terapije sa
sedmičnim ciklusima zabilježena je prekomjerna smrtnost. 54, 57
31
Uloga povećanja doze u terapiji za pacijente sa SCLC ostaje
kontraverzna.58 Viša stopa potpunog i djelimičnog odgovora, i skromno
produženje mediane preživljavanja je zabilježeno kod pacijenata koji primaju
visoke doze u odnosu na konvencionalne doze istog lijeka.59 Međutim,
randomizovane studije koje su poredile konvencionalne doze sa povećanim
dozama (do dvostrukog povećanja doze od konvencionalnog) nisu pokazale
dosljedno povećanje u stopi odgovora niti u preživljavanju.60,63 Pored toga,
meta-analiza studija koje su poredile varijacije CAV i PE režima pri primjeni
standardnih doza i povećanih doza, dokazale su da je povećanje doze
rezultovalo samo malim, klinički nesignifikantnim unaprijeđenjem medijane
preživljavanja kod pacijenata sa proširenim stadijumom bolesti.64
Trenutno dostupni citokini (npr. GM-CSF i G-CSF) mogu poboljšati
hemoterapijom indukovanu mijelosupresiju i smanjiti incidencu febrilne
neutropenije, ali kumulativna trombocitopenija ostaje dozno ograničena. Iako
su studije koje uključuju SCLC pacijente bile predmet razmatranja Food and
Drug Administration (FDA) za odobrenje citokina u kliničkoj praksi,65 malo
je dokaza koji sugerišu da održavanje intenziteta doze sa faktorima rasta
produžuje vrijeme bez progresije bolesti ili ukupno preživljavanje.
Sveukupno, pokušaji da se dugoročno poboljša stopa preživljavanja
kod pacijenata sa SCLC dodavanjem više lijekova ili korištenjem intenzivnije
doze hemoterapije, terapije održavanja, ili izmjeničnog hemoterapijskog
režima, nije donio značajnije prednosti kada se poredi sa standardnim
pristupima.
Incidenca karcinoma pluća raste sa godinama: 66% pacijenata sa
karcinomom pluća su iznad 65 godina starosti. Međutim, stariji pacijenti su
nedovoljno zastupljeni u kliničkim studijama.66
Iako visoka starosna dob nepovoljno utiče na toleranciju u tretmanu,
individualni funkcionalni status pacijenta je mnogo korisniji nego godine
starosti pri donošenju kliničkih odluka. Ako je starija osoba vitalna u pogledu
sposobnosti obavljanja aktivnosti svakodnevnog života (activities of daily life
- ADL), njega/nju treba tretirati sa standardnom kombinacijom hemoterapije
(ili radioterapija, ukoliko je indikovana).
Mijelosupresija, umor i oslabljena funkcija pojedinih organa, češće se
javljaju kod starijih bolesnika, pa je kod njih potrebno više pažnje posvetiti
suportivnoj terapiji. Stariji pacijenti imaju slične prognoze u poređenju s
mlađim bolesnicima.
32
Randomizovane studije su pokazale da je manje intenzivan tretman
(npr., monoterapija etopozidom) inferiorniji od kombinovane hemoterapije
(npr. platina plus etopozid) kod starijih bolesnika s dobrim PS (0-2).67,68
Nekoliko drugih strategija su procjenjene kod starijih bolesnika s
SCLC.34,35,69,70 Upotreba 4 ciklusa karboplatina-etopozida se čini da donosi
dobre rezultate, jer AUC karboplatina je uzela u obzir smanjenje bubrežne
funkcije. Korist kratkoročne hemoterapije, punog-intenziteta također je
istražena kod starijih ili nemoćnih bolesnika, a rezultati samo 2 ciklusa
hemoterapije se čine vrlo prihvatljivim.72 Međutim, nijedan od ovih novijih
pristupa nije direktno poređen sa standardnom terapijom.
Većina pacijenata sa SCLC će doživjeti relaps ili progresiju nakon
inicijalnog tretmana. Medijana preživljavanja ovih pacijenta je samo 4 do 5
mjeseci. Druga linija hemoterapije pruža značajno olakšanje kod mnogih
pacijenata, iako vjerovatnoća odgovora uveliko zavisi od proteklog vremena
između početne terapije do pojave recidiva. Ako je ovaj interval manji od 3
mjeseca, odgovor na većinu terapija ili režima je loš (10% ili manje), te
ukazuje na refraktorni SCLC. Ukoliko je prošlo više od tri mjeseca, očekivana
stopa ogovora isnosi oko 25%.
U drugu liniju terapije uključuju se docetaksel, oralni etopozid,
gemicitabin, ifosfamid, paklitaksel, topotekan i vinorelbin.29,73-75
Topotekan je pokazao manju toksičnost, pa se sada preporučuje kao druga
linija terapije za pacijente sa relapsom SCLC (nivo dokaza 1 za relaps > 2-3
mjeseca do 6 mjeseci).77 Topotekan je odobren od strane U.S.FDA kao
nastavak terapije za pacijente sa SCLC koji su inicijalno odgovorili na
hemoterapiju ali su progredirali nakon 2-3 mjeseca.
Studija faze II je pokazala da pikoplatin može biti koristan kao druga linija
terapije kod bolesnika sa proširenim stadijem bolesti.82
Narednu terapiju treba davati sve dok pacijent ne dostigne
maksimalnu korist od terapije, ne postane refraktoran na terapiju ili razvije
nedopustivu toksičnost. Kod pacijenata sa lokalizovanom simptomatskom
bolešću (kao što su bolne koštane lezije, opstruktivne atelektaze ili metastaze
na mozgu) radioterapija može pružiti izuzetne rezultate. U slučaju,
kompresije medule spinalis, RT se može primjeniti na simptomatskim
mjestima prije hemoterapije ukoliko nije neophodna hitna sistemska
hemoterapija. Hemoterapija sa ili bez radioterapije je korisna za pacijente sa
sindromom vene cave superior. 83,84
33
Radioterapija
Torakalna radioterapija
Dodatak torakalne radioterapije je poboljšalo preživljavanje kod
pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti.2 Meta-analiza u kojoj je
učestvovalo više od 2000 pacijenata pokazuje da torakalno zračenje kod
ograničenog stadija bolesti dovodi do smanjenja lokalnog neuspjeha za 25%
do 30% i odgovarajućih 5%-7% poboljšanja u 2-godišnjem preživljavanju.24, 25
Međutim, postizanje dugoročne lokalne kontrole upotrebom konvencionalne
hemoradioterapije za pacijente sa ograničenim stadijumom SCLC ostaje
izazov.
Primjena torakalne radioterapije zahtjeva procjenu nekoliko faktora
uključujući: vrijeme hemoterapije i radioterapije (konkurentna u odnosu na
sekvencijalnu), tajming radioterapije (rana u odnosu na kasnu), obim
zračenja, dozu zračenja i frakcionisanje radioterapije. Na osnovu
randomizovanih ispitivanja preporučuje se rana, istovremena radioterapija sa
hemoterapijom kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti.
Randomizovano istraživanje Japanese Cooperative Oncology Group
ocenjivalo je sekvencijalnu terapiju (HT pa RT) i istovremenu torakalnu
radioterapiju u kombinaciji sa PE u pacijenata sa ograničenim stadijumom
bolesti. Zaključeno je da su bolesnici liječeni istovremenom radioterapijom
živjeli duže od onih tretiranih sekvencijalnom radioterapijom.85Druga
randomizovana studija faze III Kanadskog Nacionalnog institutu za kancer
poredila je radioterapiju počinjući od 2 ili 6 ciklusa hemoterapije. Oni su
dokazali da je rana radioterapija povezana sa poboljšanjem lokalne i
sistemske kontrole i sa dužim preživljavanjem.86 Sistematskim uvidom u
vrijeme početka radioterapije toraksa kod ograničenog stadijuma bolesti,
došlo se do zaključka da rana, uporedna radioterapija rezultuje malim ali
značajnim poboljšanjem sveukupnog preživljenja u poređenju sa kasnom
87
upotrebom ili sekvencijalnom radioterapijom.
Za ograničeni stadijum bolesti, NCCN vodič preporučuje da
zračenje treba sprovesti istovremeno sa hemoterapijom i treba početi u
prvom ili drugom ciklusu (kategorija 1) u dozi od 1,5 Gy dva puta
dnevno do ukupne doze od 45 Gy, ili 1,8 do 2,0 Gy/dan do 60 do 70 Gy. 24, 87,
34
90-92
Istovremena hemoradioterapija (kategorija 1) se preporučuje kod
bolesnika sa dobrim PS (0-2). Tro-dimenzionalna (3D) konformalna
radioterapija se preporučuje ukoliko je dostupna.
Ciljna mjesta zračenja treba definisati CT-om sprovedenim u vrijeme
planiranja zračenja. Međutim, treba razmotriti CT skeniranje prije
hemoterapije kako bi se u polje zračenja uključili i regionalni limfni čvorovi.93,
94
Odabrani bolesnici sa low-bulk metastatskom bolesti koji su imali
potpun odgovor ili gotovo potpun odgovor nakon sistemske terapije, se mogu
razmotriti za sekvencijalnu torakalnu radioterapiju. Bazirano na
randomizovanoj studiji koja je zabilježila poboljšanje preživljavanja ovim
pristupom.95
Profilaktičko zračenje endokranijuma
Intrakranijalne metastaze se javljaju kod više od 50% bolesnika sa
SCLC. Randomizovane studije su pokazale da je profilaktičko kranijalno
zračenje (od eng. Prophylactic Cranial Irradiation - PCI) efektivno u
smanjenju incidence CNS metastaza, ali većina pojedinačnih studija nisu
imali dovoljno argumenata da dokažu značajniju prednost u preživljavanju.96
Osim toga, kasne neurološke sekvele su pripisane radioterapiji, posebno u
studijama koje su koristile frakcije veće od 3 Gy i/ili administraciju PCI
istovremeno sa hemoterapijom. Primjena PCI nakon završetka hemoterapije i
pri malim dozama po frakciji, smanjuje neurološku toksičnost. Simptomatski
recidivi na mozgu mogu dovesti do velikih morbiditeta, što se često ne može u
potpunosti riješiti sa terapijom kranijalnog zračenja.
Meta-analiza svih randomizovanih studija sa PCI prijavila je 25%
smanjenje u 3-godišnjoj incidenci moždanih metastaza od 58,6% u kontrolnoj
grupi do 33,3% u PCI grupi.97 Dakle, čini se da PCI spriječava a ne samo
odgađa pojavu metastaza na mozga.
Ova meta analiza je također zabilježila 5,4% povećanja u 3godišnjem preživljavanju tretiranih bolesnika sa PCI od 15,3% u kontrolnoj
grupi do 20,7% u PCI grupi.
35
Neophodno je obaviti prigodan razgovor sa pacijentom prije
donošenja odluke o administraciji PCI. PCI se preporučuje (kategorija 1) kod
bolesnika sa ograničenom i/ili proširenom bolesti koji su postigli potpuni ili
djelimični odgovor. Međutim, PCI-se ne preporučuje za pacijente sa slabim
PS (3-4) ili oslabljenom mentalnom funkcijom. Preporučena doza za PCI je
25 Gy u 10 frakcija ili 30 Gy u 10-15 frakcija.99,100 PCI se ne smije primjenjivati
istovremeno sa sistemskom hemoterapijom zbog povećanog rizika od
neurotoksičnosti. Umor, glavobolja, mučnina ili povraćanje su najčešći akutni
toksični efekti nakon promjene PC1.100, 101
REFERENCE
1.
Jemal A, Siegel R, Wardd E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer
J Clin. 2009; 59:225-249.
2.
Simon G, Ginsberg RJ, Ruckdeschel JC. Small-cell lung cancer. Chest Surg Clin N
Am. 2001; 11: 165-188, ix.
3.
Simon M, Argiris A, Murren JR. Progres in the therapy of small-cell lung cancer. Crit
Rev Oncol Hematol. 2004; 49:119-133.
4.
Johnson BE, Janne PA. Basic treatment considerations using chemotherapy for
patients with small-cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2004; 18:309-322.
5.
Videtic GMM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients
reciving concurrent chemorariotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is
associated with decreased survival. J Cllin Oncol. 2003; 21:1544-1549.
6.
Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological Typing of Lung and Pleural
Tumours. World Helth Organization International Histological Classification of
Tumours Berlin: Spring-Verlog; 1999.
7.
Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, Kelsen DP. Small-cell carcinomas of the
gastrointestinal tract: a reviev. J Clin Oncol. 2004; 22:2730_2739.
8.
Galanis E, Frytak S, Lloyd RV. Extrapulmonary small cell carcinoma Cancer 1997;
79:1729-1736.
9.
Remick SC, Ruckdeschel JC. Extrapulmonary and pulmonary small-cell carcinoma:
tumor biology, therapy and outcome. Med Pediatr Oncol. 1992; 20:89-99.
Hirurška resekcija u ranoj fazi SCLC
Rana faza SCLC se dijagnostikuje kod manje od 5% pacijenata sa
SCLC.102 Pacijenti sa klinički procijenjenom fazom bolesti višom od T1-2, N0
nemaju korist od hirurškog zahvata. Pacijenti sa SCLC kojima je utvrđen I
stadijum bolesti (T1-2, N0) nakon provedene standardne evaluacije
(uključujući CT grudnog koša i gornjeg abdomena, skeniranja kostiju,
snimanja mozga, a vjerovatno i PET) mogu se podvrći hirurškoj resekciji.104
Prije resekcije, svi pacijenti trebaju proći medijastinoskopiju radi
provjere N satusa.105 Pacijente koji prolaze kroz kompletnu resekciju (po
mogućnosti lobektomija, bilo sa disekcijom medijastinalnih čvora ili samo
uzorkovanjem) treba tretirati postoperativnom hemoterapijom.106, 107 Pacijenti
bez nodalnih metastaza se mogu tretirati samo hemoterapijom, ali se
preporučuje postoperativna konkurentna hemo-radioterapija. Pošto PCI
može poboljšati vrijeme do progresije bolesti, kao i opšte preživljavanje
pacijenata sa SCLC u potpunoj remisiji, razumno je administrirati PCI poslije
adjuvantne terapije kod pacijenata koji su prošli kompletnu resekciju.97
Kontrolni pregledi se preporučuju svaka 2 do 3 mjeseca tokom prve
godine sa istovremenim slikanjem pluća. Ukoliko se pojavi novi plućni nodus
nakon dvije godine, trebalo bi ga ocijeniti kao novi primarni tumor, jer su
drugi primarni tumori česta pojava kod bolesnika koji su izlječeni od SCLC.108
Za pacijente sa proširenom bolesti, preporučuje se standardna
kombinacija hemoterapije na bazi platine, uz naknadni PCI kod pacijenata
koji su pokazali odgovor na terapiju.
36
10. Johnson BE, Whang-Peng J, Nayllor SL, et al. Retention of chromosome 3 in
extrapulmonary small cell cancer shown by molecular and cytogenetic studies. J Natl
Cancer inst. 1989; 81:1223-1228.
11.
Guinee DG, Jr., Fishback NF, Koss MN, Abbondanzo SL, Travis WD. The spectrum of
immunohistochemichal and open-lung biopsies. Am J Clin Pathol. 1994; 102:406-414.
12. Meriney SD, Hulsizer SC, Lennon VA, Grinnell AD. Lambert-Eaton myastenic
syndrome immunoglobulins react with multiple types of calcium channels in small-cell
lung carcinoma. Ann. Neurol. 1996; 40:739-749.
13. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic
encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001; 124:1138-1148.
14. Manley GT, Smitt PS, Dalman J, Posner JB. Hu antigens: reactivity with HU
antibodes, tumor expression, and majaor immunogenic site. Ann Neurol.1995; 38:102110.
15. DelisheL, Boyer MJ, Warr D, et al. Ectopic corticotrophin syndrome and small-cell
carcinoma of the lung. Clinical features, outcome, and complications. Arch Intern
Med. 1993;153:746-752.
16. Johnson BE, Chute JP, Rushin J, et al. A prospective study of patients with lung cancer
and hyponatremia of malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1669-1678.
37
17. Micke P, Faldum A, Metz T, et al. Staging small cell lung cancer: Veterans
Administrations Lung Study Group versus International Assosiation for the Study of
Lung Cancer-what limits limited disease? Lung Cancer. 2002;37:271-276.
32. Bishop JF, Raghavan D, Stuart-Harris R, et al. Carbopaltin (CBDCA, JM-8) and VP16-213 in previously untreated patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1987;
5:1574-1578.
18. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. The International Association for the
Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposal regarding the clinical
staging of small cell lung cancer in the classification of the lung cancer. J Thorac Oncol.
2007, 2:1067-1077.
33. Skarlos DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized coparison of etoposidecisplatin vs. etoposide-carbopaltin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic
Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol. 1994; 5:601-607.
19. Ignatius On SH, Zell JA. The applicability of the proposed IASLC staging revisions to
small cell lung cancer (SCLC) with comparison to the current VICC 6th TNM Edition. J
Thorac Oncol. 2009;4:300-310.
34. Okamoto H, Watanabe K, Nishiwaki Y, et al. Phase II study of area under the plasmaconcentracion-versus-time curve-based carboplatin plus standard-dose intravenous
etoposide in elderly patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17:35403545.
20. Valliers E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:
proposal regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung
cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J
Thorac Oncol. 2009;4:1049-1059.
35. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomised phase III trial of
carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poorrisk patients with extensive disease small-cell lung cancer. JCOG 9702. Br J Cancer.
2007; 97:162-169.
21. Podolff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN task force: clinical utility of PET in a
variety of tumor types. J Natl Comp Cance Netw 2009; 7 Suppl2:S1-26.
36. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with
etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;
346:85-91.
22. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livigston RB. Determinants of improved outcome
in small-cell lung cancer: an analysis of the 2, 580-patient Southwest Oncology Group
data base. J Clin Oncol. 1990; 8:1563-1574.
23. Yip D, Harper PG. Predictive and prognostic factors in small cell lung cancer: current
states. Lung Cancer. 2000; 28:173-185.
24. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992; 327:1618-1624.
25. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in
limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis J Clin Oncol. 1992;
10:890-895.
26. Spira A, Effinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Eng J Med.
2004; 379-392.
27. Johnson BE. Menagement of small cell lung cancer Clin Chest Med. 2002; 23:225-239.
28. Evans WK, Shepherd FA, Feld R, Osoba D, Dang P, Deboer G. VP-16 and cisplatin as
first-line therapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1985; 3:1471-1477.
29. Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer. Lancet. 2005; 366:1385-1396.
30. Soundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is
superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung
cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol.
2002; 20:4665-4672.
31. Saito H, Takada Y, Ichinose Y, et al. Phase II study of etoposide and cisplatin with
concurrent twicw-daily thoracic radiotherapy followed by irinotecan and cisplatin in
patients with limited-disease small-cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology
Group 9902. J Clin Oncol.2006; 24:5247-5252.
38
37. Hanna N, Bunn PA, Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing
irinotecan/cisplatin with etoposid/cisplatin in patients with previously untreated
extensive-stage disease small-cell lung cancer 10. 1200/JCO. 2005.04.8595. J Clin
Oncol. 2006;24:2038-2043.
38. Natle RB, Lara PN, Chansky K, et al. SO124: A randomized phase III trial comparing
irinotecan/cisplatin (IP) with etoposide/cisplatin (EP) in patients (pts) with previously
untreated extensive stage small cell lung cancer (E-SCLC). J Clin Oncol/Meeting
Abstracts). 2008;26:7512.
39. Schmittel A, Fischer von Weikersthal L, Sebastiiain M, et al. A randoomized phase II
trial irinitecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin treatment in
patients with extended disease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006;17:663-667.
40. Hermes A, Bergman B, Bremnes R, et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral
etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III
trial. J Clin Oncol. 2008;26:4261-4267.
41. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for
patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin
Oncol. 1999;17:1794-1801.
42. Niho S, Kubota K, Yoh K, et al. Cllinical outcome of chemradiation therapy in
patiients with limited-disease small cell lung cancer with ipsilateral pleural effusion. J
Thorac Oncol. 2008;3:723-727.
43. Niko S, Kubota K, Yoh K, et al. Chemoradiation therapy in patients (pts) with small
cell lung cancer (SCLC) with pericardial effusion but no distant metastasis. J Clin
Oncol (Meeting Abstract). 2009;27:7555.
44. Loehrer PJ, Sr., Ansari R, Gonin R, et al. Cisplatin plus etoposide with and without
39
ifosfamide in extensive small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group study. J Clin
Oncol. 1995;13:2594-2599.
45. Pujol JL, Danres JP, Riviere A, et al. Etoposide plus cisplatin with or without the
combination of 4-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatmet of extensive
small-cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III
randomized study J Natl Cancer Inst. 2001;93:300-308.
46. Myamoto H, Nakabayashi T, Isobe H, et al. A phase III comparison of
etoposide/cisplatin with or without added ifosfamide in small-cell lung cancer.
Oncology. 1992;49:431-435.
47. Niell HB, Hemdon JE, 2nd, Miller AA, et al. Randomized phase III intergroup trial of
etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating
factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia
Group B Trial 9732. J Clin Oncol. 2005;23:3752-3759.
1997;75:306-309.
57. Murray N, Livingston RB, Shepard FA, et al. Randomized study of CODE versus
alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an Intergroup Sutdy of
the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest
Oncology Group. J Clin Oncol. 1999;17:2300-2308.
58. Teicher BA. Preclinical models for high-dose therapy. In: Amitage JO, Antman KH,
eds. High-Dose Cancer Therapy: Pharmacology Hematopoints, Stem Cells,2nd ed.
Baltimore: Williams and Wilkins; 1995:14-42.
59. Cohen MH, Creaven PJ, Fossieck BE, Jr. et al. Intensive chemotherapy of small cell
bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep. 1997;61:349-354.
60. Johnson DH, Einhorn LH, Birch R, et al. A randomized comparison of high-dose
versus conventional-dose cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for
extensive-stage small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer
Study Group. J Clin Oncol. 1987;5:1731-1738.
48. Schiller JH, Adak S, Cella D, De Vore RF. 3rd, Johnson DH. Topotecan versus
observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer:
E7593-a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J.Clin Oncol.
2001;19:2114-2122.
61. Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS, et al. Prospective randomized comparison of highdose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with
extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1994;12:2022-2034.
49. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of
tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer group Treat Rep. 1979;63:17271733.
62. Arriagda R, LeChevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and
survival in patients with limited small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1993;329:18481852.
50. Fukuoko M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these
regimens in small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1991;83:855-861.
63. Thatcher N, Girling DJ, Hapwood P, Sambrook RJ, Qian W, Stephens RJ. Improving
survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by
increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating
factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter
Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin
Oncol. 2000;18:395-404.
51. Roth BJ, Johnson DH, Einhom LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these
two rwgimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern
Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1992;10:282-292.
52. Miles DV, Earl HM, Sonhami RL, et al. Intensive weekly chemotherapy for goodprognosis patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1991;9:280-285.
53. Murray N GK, Shah A, et al. Potential for long-term survival in extensive stage smallcell lung cancer (ESCLC) with CODE chhemotherapy and radiotherapy (abstract).
Lung Cancer. 1994;11:99.
64. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy
regimens in small-cell lung carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 1991;9:499-508.
65. Crawford j, Ozer H, Stoller R, et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating
factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell
lung cancer. N Engl J Med. 1991; 325:164-170.
66. Hurria A, Kris MG. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J Clin.
2003;53:325-341.
54. Sculier JP, Paesmans M, Burean G, et al. Multiple-drug weekly chemotherapy versus
standard combination regimen in small-cell lung cancer: a phase III randomized study
conducted by the European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 1993;11:18581865.
67. Girling DJ. Comparison of orall etoposide and standard intravenous multidrag
chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomized trial..
Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lacet. 1996;348:563-566.
55. Souhami RL, Rudd R, Ruiz de Elvira MC, et al. Randomized trial comparing weekly
versus 3-week chemotherapy in small-cell lung cancer: a Cancer Research Compaign
trial. J Clin Oncol. 1994;12:1806-1813.
68. Souhami RL, Spiro SG, Rudd RM, et al. Five-day oral etoposide treatment for
advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous
chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 1997;89:577-580.
56. Fukuoka M, Masuda N, Nagoro S, et al. CODE chemotherapy with and without
granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. Br J Cancer.
69. Neubauer M, Schwartz J, Caracandas J, et al. Results of a phase II study of weekly
paclitaxel plus carboplatin in patients with extensive small-cell lung cancer with
40
41
eastern cooperative oncology group performance status of 2, or age>=70 years. J Clin
Oncol. 2004;22:1872-1877.
84. Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava
syndrome with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.
70. Westeel V, Murray N, Gelmon K, et al. New combination of the old drugs for elderly
patients with small-cell lung cancer: a phase II study of the PAVE regimen. J Clin
Oncol. 1998;16:1940-1947.
85. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus
sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for
limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group
Study 9104 J Clin Oncol. 2002;20:3054-306a.
71. Matsui K, Masuda N, Yana T, et al. Carboplatin calculated with Chatelut,s formula plus
etoposide for elderly patients with small-cell lung cancer. Inter Med 2001;40:603-606.
72. Murray N, Graftok C, Shah A, et al. Abbreviated treatment for elderly infirm, or
noncompliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol.
1986;16:3323-3328.
73. Ettinger DS. New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive disease small
cell lung cancer. Semin Oncol. 2001;28:27-29.
74. Kelly K. New chemotherapy agents for small cell lung cancer. Chest. 2000;117:156S162S.
75. Masters GA, Declerek L, Blanke C, et al. Phase II trial of gemcitabine in refractory or
relapsed small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Group Trial 1597. J Clin Oncol.
2003;21:1550-1555.
76. von Pawel J, Schiller JH, Stepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide,
doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J
Clin Oncol. 1999;17:658-667.
77. Cheng S, Evans WK, Stys-Norman D, Shepherd FA: Chemotherapy for relapsed small
cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol.
2007;2:348-354.
86. Murray N, Coy P, Pater JL, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the
combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National
Cancer Institute of Canada Trials Group. J Clin Oncol. 1993;11:336-344.
87. Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of
thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell
lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4837-4845.
88. Turrisi AT, 3rd, Glaver DJ, Mason BA. A preliminary report: concurrent twice-daily
radiotherapy plus platinum etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:183-187.
89. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic
radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and
etoposide. N Engl J Med. 1999; 340:265-271.
90. Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long-term results of a phase III trial
comparing once-daily radiotherapy with twice-daily radiotherapy in limited-stage
small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:943-951.
91. Miller KL, Marus LB, Sibley GS, et al. Routine use of approximately 60 Gy once-daily
thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2003; 56:355-359.
78. Inone A, Sugawara S, Yamazaki K, et al. Randomized phase II trial comparing
amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer:
North Japan Lung Cancer Study Group Trial O402. J Clin Oncol. 2008;26:5401-5406.
92. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, Ancukiewicz M, Choi NC. Radiation dose escalation in
limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:701-708.
79. Ettinger DS, Jotte RM, Gupta V, Allen AP, Oliver JW. A phase II trial of single-agent
amrubicin (AMR) in patients with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC)
that is refractory or progressive within 90 days of completion of firsr-line platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2008; 26:8041.
93. Bogart JA, Herndon JE, 2nd, Lyss AP, et al. 70 Gy thoracic radiotherapy in feasible
concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of
Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2004;59:460-468.
80. Onoda S, Masuda N, Seto T, et al. Phase II trial of amrubicin for treatment of
refractory or relapsed small-cell lung cancer: Thoracic Oncology Research Group
Study 0301. J Clin Oncol. 2006;24:5448-5453.
94. Liengswangwong V, Bonner JA, Shaw EG, et al. Limited-stage small-cell lung cancer:
patterns of intrathoracic recurrence and thee implications for thoracic radiotherapy. J
Clin Oncol. 1994;12:496-502.
81. Shimokawa T, Shibuya M, Kitamura K, et al. Retrospective analysis of efficacy and
safety of amrubicin in refractory an relapsed small-cell lung cancer. Int Cllin Oncol.
2009;14:63-69.
95. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, et al. Role of radiation therapy in the combinedmodality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A
randomized study. J Clin Oncol. 1999;17:2092-2099.
82. Eckardt JR, Bentsion DL, Lipatov ON, et al. Phase II study of picoplatin as second-line
therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27:2046-2051.
96. Arriagde R, Le Chevalier T, Borie F, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients
with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst. 1995;87:183190.
83. RowellNP, Gleeson FV, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava syndrome
with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.
42
97. Auperin A, Arriagda R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients
43
with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation
Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341:476-484.
98. Patel S, Macdonald OK, Southaralingam M. Evaluation of the use of prophylactic
cranial irradiation in small cell lung cancer. Cancer. 2009;115:842-850.
99. Slotman B, Fairre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in
extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357:664-672.
100. Le Pechoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose versus higher-dose
prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung
cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 9901, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomized clinical trial.
Lancet Oncol. 2009;10:467-474.
101. Slotman BJ, Maner ME, Bottomley A, et al. Prophylactic cranial irradiation in
extensive disease small-cell lung cancer: short-term helth-related quality of life and
patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized
controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin
Oncol. 2009;27:78-84.
102. Rostad H, Naalsund A, Jacobsen R, et al. Small cell lung cancer in Norway. Should
more patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg.
2004;26:782-786.
103. Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J, Giaccone G. A prospective
randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease
following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy.
Chest.1994;106:3205-3235.
104. Inonc M, Miyoshi S, Yasumitsu T, et al. Surgical results for small cell lung cancer based
on the new TNM staging system. Thoracic Suregery Stdy Group of Osaka Universityy,
Osaka, Japan. Ann Thorac Surg. 2000;70:1620-1623.
105. Jnone M, Nakagawa K, Fujiwara K, Fukuhura K, Yasumitsu T. Results of
preoperative mediastinoscopy for small cell lung cancer. Ann Thorac Surg.
2000;70:1620-1623.
106. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant
cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I-IIIa small cell lung
cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J
Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:977-983.
107. Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small
cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2005;129:64-72.
108. Johnson BE, Linnoila RI, Williams JP, et al. Risk of second aerodigestive cancers
increases in patients who survive free of small-cell lung cancer for more than 2 years. J
Clin Oncol. 1995;13:101-111.
44

Download Report