GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIA
Gynaecol Perinatol
Vol 22, No 1; 1–92
Zagreb, January–March 2013
PREGLEDI
REVIEWS
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
Universitätsfrauenklinik, Kaiser Franz Joseph Spital, Wien*
Klinika za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice »Sveti Duh«, Zagreb**
BILJEZI RANE DETEKCIJE PREEKLAMPSIJE
EARLY MARKERS FOR PREECLAMPSIA DETECTION
Mirna Vukovi} Bobi},* Dubravko Habek**
Pregled
Klju~ne rije~i: preeklampsija, ultrazvu~ni biljezi, biokemijski biljezi
SA`ETAK. Preeklampsija kao kompleksan poreme}aj trudno}e s mogu}im visokorizi~nim komplikacijama jo{ uvijek je
nedostupan rutinskoj ranoj dijagnostici te prevenciji nastupa komplikacija. Istra`iva~ka nastojanja u posljednjih desetak
godina usmjerena su prema razli~itim biokemijskim i biofizikalnim ~imbenicima s ciljem rane predikcije mogu}eg
razvoja preeklampsije. Rad prikazuje ulogu angiogenih, imunolo{kih ~imbenika, ~imbenika endotelne disfunkcije, biljega sustavne inflamacije, regulatora ~imbenika rasta uklju~enih u angiogenezu, te ulogu promijenjene prokrvljenosti
uterinih arterija.
Review
Key words: preeclampsia, ultrasounds marker’s, biochemical’s markers
SUMMARY. Preeclampsia is a complicated disturbance of pregnancy with possible high-risk complications. It is still not
detectable by routine early diagnostics and impossible to prevent complications. Research of the last decade is directed
to different biochemical and biophysical aspects aimed to early prediction of possible development of preeclampsia. This
work presents the role of angogenic, imunologic factors, influence of endothelial dysfunction, markers of systemic inflammation, regulators of growing factors included in angiogenesis, as well as the role of changed uterine arteries circulation with respect to preclampsia.
Uvod
Angiogeni ~imbenici: VEGF, sFlt-1, P1GF
Postoji niz biokemijskih i biofizikalnih ~imbenika
koje se poku{avalo dovesti u vezu s patologijom i patofiziologijom hipertenzivnog poreme}aja u trudno}i u
cilju ranije predikcije mogu}eg razvoja preeklampsije
kasnije u trudno}i. Istra`iva~i su svoje napore usmjerili
prvenstveno prema biljezima malplacentacije, smanjene placentame perfuzije, neravnote`e izme|u vazoaktivnih tvari, endotelne disfunkcije, biljezima oksidativnog
stresa, sustavne inflamacije i aktivacije koagulacije.
Smatra se da bi koncentracije ovih tvari u cirkulaciji
trudnica koje }e kasnije razviti preeklampsiju rano u
trudno}i prije pojave simptoma preeklampsije bile povi{ene ili sni`ene u odnosu na vrijednosti tih tvari u cirkulaciji zdrave trudnice. Me|utim podatci za mnoge od
ovih ~imbenika nisu dovoljno pouzdani, ili pojedini
~imbenici nisu dovoljno specifi~ni ili prediktivni za primjenu u rutinskoj klini~koj praksi. U svom pregledu iz
1999. godine Friedman i Lindheimer zaklju~uju da trenutno ne postoji test probira za preeklampsiju koji bi
bio dovoljno pouzdan i ekonomski primjenjiv.1
U ovom preglednom radu navode se ~imbenici koji
su posljednjih desetak godina pobu|ivali najvi{e zanimanja.
Angiogeneza je nezaobilazna pretpostavka za fiziolo{ki razvoj posteljice. Profiliranje ekspresije gena u postelji~nom tkivu ukazivalo je na mogu}e ~imbenike u
razvoju preeklampsije.
Istra`ivanja su bila usmjerena ka neravnote`i izme|u
proangiogenih i antiangiogenih ~imbenika koji imaju
va`nu ulogu u angiogenezi posteljice. Radi se o citokinima koje produciraju uterine NK stanice: vaskularni
endotelni ~imbenik rasta VEGF (vascular endothelial
growth factor), placentarni ~imbenik rasta P1GF (placental growth factor), i pripadaju}i receptori VEGFR-1
(fms-like tyrosine kinase (flt)-l), VEGFR-2 i endoglin.
VEGF je peptid koji djeluje mitogeno na endotelne stanice krvnih `ila, vazodilatacijski (djelomi~no posredno
stimulacijom sinteze du{i~nog oksida) i pove}ava propusnost endotela. Solubilni Flt-1 je samo topivi fragment VEGF receptora 1 kojem nedostaje transmembranozna i citosolna domena. Solubilni Fltl funkcionira
kao cirkuliraju}i antagonist VEGF-a i PIGF-a, odnosno
ima antiangiogeni u~inak, a P1GF i VEGF ga neutraliziraju. Svi oni se u velikim koli~inama nalaze u posteljici. Imaju klju~nu ulogu u regulaciji funkcioniranja i
opstanka stanica trofoblasta.2–5
1
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
U normalnoj trudno}i koncentracija VEGF je u maj~inom serumu ne{to sni`ena, me|utim u trudnica koje
}e kasnije razviti preeklampsiju utvr|ena je znatno ni`a
ekspresija VEGF-a u posteljici nego kod normalnih
trudno}a.6,7 Postoji sna`na pozitivna korelacija izme|u
povi{ene ekspresije VEGF receptora-1 i ponavljanog
nalaza povi{ene cirkuliraju}e razine sFlt-1 sa sni`enim
razinama slobodnih P1GF i VEGF-a u trudnica s preeklampsijom.8–10
Utvr|eno je da serumske razine VEGF-a rastu u prvoj
polovici trudno}e usporedo s rastom trofoblasta i pove}anom perfuzijom uterinih krvnih `ila {to su doga|anja karakteristi~na za normalnu trudno}u. No, u trudnica s preeklampsijom razina VEGF-a (serumskog i
placentarnog) raste usporedno s porastom uteroplacentarnog otpora.11 Smatra se da porast placentarnog
VEGF-a predstavlja kompenzacijski mehanizam sa svrhom korekcije uteroplacentarnog protoka prema normalnim vrijednostima.12,13 ^ini se da trudnice s te{kom
klini~kom slikom preeklampsije prije poro|aja imaju
ni`u serumsku razinu VEGF-a od razine u normotenzivnih trudnica, {to bi moglo pridonijeti vazokonstrikciji i daljnjem porastu krvnog tlaka.14 Nasuprot ranijim
istra`ivanjima, Robinson i sur. na{li su da maj~ina razina sFlt-1 korelira s te`inom preeklampsije, dok su
VEGF i P1GF i dalje bili jednako sni`eni u trudnica s
te{kom preeklampsijom u usporedbi sa zdravim trudnicama ili trudnicama s blagim simptomima preeklampsije.15 Osim toga, utvr|eno je da su promjene u razinama
sFlt-1 i P1GF vi{e izra`ene kod preeklampsije s ranim
nastupom u odnosu na kasnu preeklampsiju.16 Porast
vrijednosti sFlt-1 na|en je i u trudno}a s intrauterinim
zastojem u rastu.17 Primije}eno je da kod gravidnih
{takorica egzogeno injiciran mo`e izazvati simptome
nalik preeklampsiji – hipertenziju i proteinuriju,18 te da
eksplantat postelji~nih resica od preeklampti~nih posteljica ote`ava stvaranje krvnih `ila u in vitro uvjetima,
{to mo`e biti sprije~eno prethodnom imunodeplecijom
sFlt-1.19 Zbog toga se smatra da je maj~ina endotelna
disfunkcija u preeklampsiji uzrokovana neravnote`om
izme|u razina cirkuliraju}ih angiogenih ~imbenika.
Promijenjene vrijednosti sFlt-1, VEGF i P1 GF-a mogu}e je mjeriti i prije nastupa preeklampsije. Tako su
na|ene povi{ene vrijednosto sFlt-1 jo{ u drugom
tromjese~ju, ne i u prvom tromjese~ju u trudnica koje }e
kasnije razviti preeklampsiju, dok su razine PIGF-a i
VEGF-a pokazivale promjene jo{ krajem prvog tromjese~ja u trudnica s kasnijom preeklampsijom.
U normotenzivnih trudnica sFlt-1 ostaje stabilan do
posljednja dva mjeseca trudno}e kada po~inje polako
rasti. Taj porast je vi{e izra`en u trudnica koje }e razviti
preeklampsiju, te je mogu}e prepoznati ovakav mogu}i
ishod jo{ 5 do 8 tjedana prije pojave simptoma. Nasuprot sFlt-1, P1GF raste postepeno s najvi{om vrijedno{}u
oko sredine trudno}e kada po~inje padati u nekompliciranih trudno}a. Tu istu putanju slijedi i P1GF u trudnica
s preeklampsijom samo ni`im vrijednostima. P1GF je
tako|er zna~ajno sni`en na kraju prvog tromjesje~ja i
2
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
ostaje takav nizak tijekom cijele trudno}e. Sli~ne rezultate su imali Levine i suradnici u kontroliranoj studiji
parova gdje su pratili 120 parova normalnih i preeklampti~nih trudno}a. Pratili su vrijednosti sFlt-1,
VEGF-a i PIGF-a. Solubilni Flt-1 je rastao, a P1GF je
padao tijekom trudno}e. Ovakve promjene su se ranije
doga|ale i bile su izra`enije u trudnica koje }e kasnije
razviti preeklampsiju.20
Ovakva doga|anja upu}uju na to da je sFltl cirkuliraju}i antagonist PIGF-a, te da njihove koncentracije
mogu biti korisne u predvi|anju razvoja preeklampsije.21 Kona~no, razlika izme|u cirkuliraju}eg PIGF-a u
normotenzivnih trudno}a i preeklampti~nih trudno}a je
najve}a u tjednima nastupa klini~ke simptomatologije
preeklampsije. Kao i sFlt-1, i presimptomatske razine
PIGF-a koreliraju s te`inom ili trenutkom nastupa bolesti. Prema nekim istra`iva~ima u trudno}a s poreme}enom uterinom perfuzijom i kasnijim razvitkom
IUGR-a, mogu}e je jo{ tijekom drugog tromjese~ja primijetiti promjene u razinama cirkuliraju}ih sFlt-1 i
PIGF-a.22
Danas se kvocijent sFlt-1/PlGF smatra pouzdanim
biljegom sveukupnog rizika za pojavu preeklampsije
zbog neravnote`e angiogenih ~imbenika nakon 25. tjedna trudno}e u trudnica s kasnijim razvojem preeklampsije.23 Istra`ivanja novijeg datuma nalaze da me|u
P1GF, placentarnom bjelan~evinom 13, te ADAM-om
12, P1GF predstavlja najbolji rani biljeg za preeklampsiju, te da rezultati predikcije preeklampsije u prvom
tromjese~ju nisu bitno pobolj{ani ponovnim odre|ivanjem navedenih ~imbenika u drugom tromjesje~ju.24
Osim u patogenezi preeklampsije, VEGF ima sredi{nje mjesto u angiogenezi vezanoj uz rast tumora. Novija antitumorska terapija je zapravo anti-VEGF terapija. Jedan od takvih lijekova je i Bevacizumab – monoklonalno IgG-1 antitijelo usmjereno na cirkuliraju}i
VEGF, a primjenjuje se u lije~enju malignoma bubrega.25 Takvo lije~enje kao nuspojavu ima upravo hipertenziju, proteinuriju i razvoj sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije – sindroma koji je mogu}e magnetskom rezonancom uo~iti nakon eklampsije i
hipertenzivne encefalopatije.26,27
Autoantitijela koja induciraju sFlt1 u trudnica
sa preeklampsijom
ATI antitijela bi mogla biti poveznica izme|u imunolo{kih mehanizama preeklampsije i abnormale vaskulogeneze. Autoantitijela usmjerena prema angiotenzinskom ATI receptoru kod trudnica s preeklampsijom
prvi je opisao Wallukat 1999. godine.28 Ova protutijela
su na|ena u svih trudnica s preeklampsijom, ali nisu
primije}ena u normotenzivnih trudnica niti u trudnica s
esencijalnom hipertenzijom. ^ini se da patogeni ~imbenici (misli se na NADPH oksidazu, PAI-1, IL-6, tkivni
~imbenik – TF, i sFlt 1) uklju~eni u razvoj preeklampsije rastu u prisutnosti ovih protutijela.29 Nekoliko in
vitro studija potvr|uju da ova antitijela induciraju mno{tvo odgovora u stanicama krvnih `ila vezanih uz hiper-
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
tenzivni poreme}aj, te da smanjuju migraciju stanica
trofoblasta.30 Te promjene, me|utim, nisu specifi~ne za
preeklampsiju, ve} su obilje`ja trudno}a s abnormalnim uteroplacentarnim protokom (utvr|eno obojenom
doplerskom sonografijom), tako da su na|ena i u normotenzivnih trudnica s intrauterinim zastojem u rastu.31
Smatra se da su ATI antitijela sekundarni odgovor na
hipoksi~ni vaskularni insult. Novije studije, me|utim,
izvje{}uju o povezanosti ATI antitijela s pove}anom
produkcijom sFlt-1 u stanica trofoblasta ili eksplantata
posteljice. Primije}eno je i da imunoglobulin G trudnica
s preeklampsijom inducira osloba|anje sFlt-1, {to je
potvr|eno dodavanjem imunoglobulina G trudnica s
preeklampsijom gravidinim mi{icama ili humanim placentarnim viloznim eksplantatima i kulturi humanih
stanica trofoblasta putem aktivacije AT-1 receptora.32
Neka pitanja me|utim, jo{ uvijek ostaju otvorena u
vezi sa ATI antitijelima, s obzirom na njihovo potencijalno dijagnosti~ko zna~enje, npr. nije poznato nalaze
li se molekule ATI antitijela i prije trudno}e u cirkulaciji, i jesu li zapa`ene prije pojave simptoma. Ovi nalazi
su podru~ja istra`ivanja preeklampsije vi{e usmjerila
prema podru~ju pro- i antiangiogenih ~imbenika, a
smatra se da opisivana autoantitijela mogu predstavljati
nove terapeutske ciljeve, posebno otkada je primije}eno da antagonist ATI-antitijela smanjuje produkciju
sFlt-1 u gravidnih mi{ica.33
Endoglin
Endoglin je ko-receptor za transformiraju}e ~imbenike rasta TGF-31 i TGF-33 koji su posebno eksprimirani na stani~nim membranama endotela krvnih `ila i
sinciciotrofoblasta.34,35
Funkcionira kao modulator TGF-3 signalizacije i uklju~en je u angiogenezu i regulaciju vaskularnog tonusa. Mutacije gena za endoglin uzrokuju hereditarnu
hemoragi~nu teleangiektaziju tipa 1 (HHT1), poznatu
pod nazivom Osler-Weber-Rendu sindrom. Ovaj sindrom
je karakteriziran mukokutanim teleangiektazijama i arteriovenskim malformacijama.36,37
Cirkuliraju}i oblik endoglina odgovara vanstani~nom
dijelu molekule. In vitro sEng djeluje kao negativni regulator angiogeneze kompetetitivnom interakcijom s
TGF-3, sprje~avaju}i stvaranje kapilara endotelnim stanicama. Apliciranje sFLT-1 ili sEng gravidnim {takoricama inducira hipertenziju, proteinuriju, dok istovremena injekcija obadvije tvari izaziva mnogo te`u klini~ku sliku preeklampsije i HELLP sindroma. Smatra
se da sEng mo`e imati sinergisti~ki u~inak u kombinaciji sa sFlt-1 u izazivanju te`ih oblika preeklampsije
zajedno s HELLP sindromom.
Op}enito, razina cirkuliraju}eg solubilnog endoglina je proporcionalna s klini~kom te`inom.38 Primije}eno
je da razina topivog endoglina raste u trudnica s preeklampsijom u usporedbi s normotenzivnim trudnicama, te se ~ini da njegove koncentracije rastu s te`inom
simptoma, te da su najvi{e u preeklampsiji koja je komplicirana s HELLP sindromom.39 U normalnoj trudno}i
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
koncentracija solubilnog endoglina raste posljednja dva
mjeseca, kao i sFlt-1. U trudnica kod kojih }e se razviti
preeklampsija ovaj porast je strmiji i nastupa ranije.40–43
Razlika u vrijednostima solubilnog endoglina izme|u
normalne i preeklampti~ne trudno}e postaje uo~ljiva
ve} izme|u 9. i 11. tjedna prije pojave klini~kih simptoma, u trudnica s ranom preeklampsijom ve} izme|u
17–20. tjedna, a u trudnica s kasnom preeklampsijom
izme|u 25.–28. tjedna. Promijenjene vrijednosti sEng-a
su primije}ene i u trudno}a iz kojih se ra|aju djeca malena za gestacijsku dob tako da sEng nije izolirano
specifi~an za preeklampsiju. Zbog toga se u svrhu predikcije preeklampsije poku{alo kombinirati sEng sa
angiogenim i antiangioenim ~imbenicima (P1GF and
sFlt-1).40,41,44
Prema spomenutim studijama kombinacije ispitivanih ~imbenika (P1GF i sEng; sFlt-1 i sEng) itd.) odre|ivane u 13. i 20. tjednu bile su znatno jasnije u svojoj
predikciji od izoliranih ~imbenika.45,46
Budu}i da ranije navedeni vaskularni ~imbenici rijetko budu znakovito promijenjeni prije 20.-tog tjedna
trudno}e, a tada naj~e{}e u kombinacijama, tra`eni su
drugi biokemijski ~imbenici koji bi ranije i specifi~nije
mogli upu}ivati na preeklampsiju. U tom smislu se spominju postelji~na bjelan~evina 13 (placental tissue protein 13 – PP-13) i long pentraxin 3 (PTX3).
PP-13
Postelji~na tkivna bjelan~evina 13 (PP-13, galectin13) jedna je od vi{e od 50 bjelan~evina koje sintetizira
posteljica i ~ija uloga se jo{ uvijek istra`uje.47 Smatra se
da ima posebne hemostatske i imunobiolo{ke funkcije
na fetomaternalnoj povr{ini.48 Serumska razina PP-13
polako raste u normalnoj trudno}i, a u trudnica koje }e
kasnije razviti preeklampsiju i IUGR primije}ene su
abnormalno niske razine PP-13 u prvom tromjesje~ju
trudno}e. U trudnica s preeklampsijom, intrauterinim
zastojem u rastu i prijevremenim poro|ajem na|ene su
povi{ene serumske vrijednosti PP-13 u drugom i tre}em tromjesje~ju. (49–53) Romero i sur. nalaze da
PP-13 u prvom tromjesje~ju mo`e biti koristan biljeg za
ranu pojavu preeklampsije ali je njegova prediktivna
vrijednost slaba kod te{ke preeklampsije i neefikasan je
za blagu preeklampsiju u terminu.54 Nicolaides i sur.
predla`u kombinaciju dijagnosti~kih parametara kako
bi se pobolj{ala predikcijska snaga zajedni~kim odre|ivanjem PP-13 i medijana indeksa pulzatilnosti arterije uterine u prvom tromjese~ju trudno}e. Ova kombinacija u 90% slu~ajeva otkriva preeklampsiju uz 6%
la`no pozitivnih nalaza.55 U drugom tromjesje~ju kombinacija serumskog PP-13 i indeksa pulzatilnosti uterine arterije gubi na te`ini svoje prediktivne vrijednosti.56
Dugi pentraksin 3 (PTX3)
Pentraksini su skupina bjelan~evina koja je dijelom
odgovoma za uro|eni imunitet. Radi usporedbe, C-reaktivni protein i serumski amiloid P su dobro poznati
3
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
reaktanti i biljezi akutne faze upale, kratki su pentraksini, a producira ih jetra. Duge pentraksine poput dugog
pentraksina 3 (PTX3) produciraju razli~ita tkiva kao
fibroblasti, mononuklearni fagociti, vaskularne endotelne stanice i stanice glatkog mi{i}ja inducirani upalnim medijatorima kao IL-1 i TNF.57
Pentraksin 3 se smatra biljegom endotelne disfunkcije
i inflamacije u preeklampsiji kao posljedice abnormalnog odbacivanja sinciciotrofoblasta. Na|eno je da je
razina pentraksina 3 povi{ena u normalnoj trudno}i,
dok je u preeklampsiji, osobito u ranoj trudno}i, jo{
znatno vi{a u odnosu na vrijednosti u normalnoj trudno}i. Za definitivnu procjenu mogu}e dijagnosti~ke
vrijednosti dugog pentraksina 3 kao ranog biljega za
preeklampsiju potrebna su daljnja istra`ivanja.58,59
P-selektin
P-selektin je ~lan obitelji selektina – adhezijskih molekula koje se nalaze na povr{ini stanica. Produciraju ih
trombociti i endotelne stanice, a imaju klju~nu ulogu u
upalnoj reakciji.
Stani~na membrana aktiviranog trombocita brzo ga
odbacuje i smatra se da osloba|anje slijedi u topivoj
izoformi molekule koja je identificirana u cirkulaciji.60
Preeklampsija je poreme}aj koji je karakteriziran aktivacijom trombocita. U trudnica s preeklampsijom u
perifernoj krvi su identificirane ~estice P-selektina sa
prokoagulantnom aktivno{}u koje su izlu~ili aktivirani
trombociti.61,62 Drugim studijama identificiran je topivi
P-selektin u visokim koncentracijama u trudnica s
preeklampsijom,63–66 a novijim studijama je pokazano
kako se promijenjene razine topivog P-selektina javljaju
prije 20. tjedna trudno}e i anticipiraju simptome. Studijom Banzole i suradnika pokazano je kako P-selektin
ima najja~u diskriminiraju}u vrijednost izme|u 11. i 15.
tjedna trudno}e.67–69 Me|utim, kombinacija P-selektina
s drugim biljezima poput aktivina i VEGFR-a pokazuje
udio otkrivanja poreme}aja od 59% (uz 5% la`no pozitivnih nalaza), {to nije dovoljno za implementaciju u
rutinskoj klini~koj primjeni.22
Izvanstani~na fetalna DNA
O fetalnoj izvanstani~noj DNA kao indikatoru za
preeklampsiju prvi je pisao Lo 1999. godine koji je u
maloj studiji na 20 parova trudnica (20 sa preeklampsijom i 20 kontrola) primijetio gotovo peterostruko vi{u
vrijednost izvanstani~ne fetalne DNA u skupini ispitivanih trudnica u tre}em tromjesje~ju.70 Levine je svojom
studijom obuhvatio 120 parova trudnica i na{ao dvostruko do peterostruki porast razine izvanstani~ne slobodne fetalne DNA tri do 17 tjedana prije nastupa simptoma preeklampsije,71 a daljnjim studijama je utvr|eno
kako cffDNA ima odre|enu prediktivnu vrijednost u
prognoziranju pojave preeklampsije izme|u 20. i 25.
tjedna trudno}e. Me|utim, visoka senzitivnost i specifi~nost mo`e se posti}i samo u kombinaciji s razli~itim
drugim biljezima kao npr. sa inhibinom A, ili ostalim
biljezima (P-selektin, PAPP-A, PP-13, sflt-1, sEng,
P1GF) ~ija se vrijednost jo{ utvr|uje.72
4
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
ADAM 12
ADAM12 (a disintegrin and metalloprotease 12) je
proteaza vezana uz membranu ovisna o cinku i pripada
skupini ADAM bjelan~evina. Skupina ADAM bjelan~evina sudjeluje u stani~no-stani~nim i stani~no-matriksnim interakcijama tijekom oplodnje, u razvoju
mi{i}a i neurogenezi.73,74 Primije}eno je da je koncentracija ADAM 12 promijenjena u nekoliko poreme}aja
vezanih uz trudno}u. Sni`ene razine ADAM 12 su primije}ene kod aneuploidija i intrauterinog zastoja u rastu.75–79 Laigaard i sur. su prvi povezivali serumsku razinu ADAM12 u prvom tromjesje~ju sa kasnijim nastankom preeklampsije,80 a ove rezultate su kasnije
potvrdili Spencer i sur.81 Me|utim, daljnje studije nisu
pru`ile obe}avaju}e rezultate u smislu predikcije bilo
IUGR-a, preeklampsije ili prijevremenog poroda.82
PAPP-A
PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) –
bjelan~evina povezana s trudno}om, koju sintetizira
rastu}i trofoblast, te njezina vrijednost tijekom normalne trudno}e raste. Pretpostavlja se da je PAPP-A uklju~en u lokalne proliferacijske procese kao npr. remodeliranje kosti.83 Noviji radovi izvje{}uju o sni`enim vrijednostima plazmatskog PAPP-A u sva tri tromjesje~ja
u trudnica s preeklampsijom.84–92,51 Najnovija izvije{}a
Nicolaidesove skupine nalaze kako je kombinacija odre|ivanja ~etiri ~imbenika u ranoj trudno}i – 11–13 tjedan (indeks pulzatilnosti uterinih arterija, srednji arterijski krvni tlak, PAPP-A i PLGF) u obliku probira,
prepoznala 96% slu~ajeva preeklampsije kod koje je
bilo potrebno dovr{iti trudno}u prije 34. tjedna, te 54%
svih slu~ajeva preeklampsije, uz udio od 10% la`no pozitivnih screening testova.93
Obojani doppler ultrazvuk uterinih arterija
Pretpostavka o poreme}enoj postelji~noj prokrvljenosti dovela je do primjene ultrazvu~nog odre|ivanja
brzine tijeka krvi u uterinim arterijama. Kod neadekvatne invazije trofoblasta primije}ena je trajna prisutnost
ranog dijastoli~kog ureza (notching, unilateralni ili bilateralni) nakon 24. tjedna trudno}e ili abnormalne brzine
tijeka krvi koje se bilje`e visokim indeksom otpora.
Trudno}e s abnormalnim vrijednostima obojanog doplera nakon 24. tjedna trudno}e (visok indeks otpora i/
ili prisutnost ranog dijastoli~kog ureza) su udru`ene s
vi{e nego {esterostrukim porastom pojave preeklampsije. Obojeni dopler uterinih arterija ima odli~nu negativnu prediktivnu vrijednost u skupini visokorizi~nih
trudnica s preeklampsijom u prethodnoj trudno}i. Me|utim, osjetljivost abnormalnog uterinog arterijskog
protoka u predikciji preeklampsije varira izme|u 20%
i 60% s pozitivnom prediktivnom vrijedno{}u od 6%
do 40%. Chien i sur. svoj im pregledom 27 studija
(n=12994) zaklju~uju da doplerski pregled uterinih arterija ima ograni~enu vrijednost kao test probira za preeklampsiju.94
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
Prema nedavno objavljenim rezultatima metaanalize
koja je obuhvatila 74 studije s ciljem procjene u~inkovitosti obojanog doplera u predikciji preeklampsije,
izolirana vrijednost indeksa pulzatilnosti, ili u kombinaciji s perzistiraju}im dijastoli~kim urezom imaju
najja~u prediktivnu vrijednost nakon 24. tjedna trudno}e. Autori nagla{avaju kako je CD UZV manje pouzdan
u prvom tromjesje~ju nego u drugom u procjeni pojave
preeklampsije. Navode da spomenuti parametri mogu
biti korisni, posebno u kombinaciji s ostalim biolo{kim
biljezima.95
Noviji podatci me|utim ne podupiru primjenu obojanog doplera u rutinskom otkrivanju trudnica s preeklampsijom,96 me|utim nekoliko studija navodi da kombinacija mjerenja uterine prokrvljenosti u drugom tromjese~ju i analiza angiogenih biljega imaju visoku
sposobnost detekcije, osobito rane preeklampsije.22,43,97
Danas se smatra kako se obojani dopler uterinih arterija ne mo`e koristiti kao rutinski test probira za preeklampsiju, ali mo`e biti koristan u trudnica s visokim
rizikom za razvoj ovog poreme}aja ukoliko postoje
efikasne mjere za prevenciju.98
Literatura
1. Friedman SA, Linheimer MD: Prediction and Differential
Diagnosis. In Lindheimer MD, Roberts JM, Cunningham FG
(eds): Chelsey,s Hypertensive Disorders in Pregnancy, 2nd ed.
Stanford, CT, Appleton&Lange, 1999;201.
2. Ahmed A, Li XF, Dunk C, Whittle MJ, Rushton DI, Rollason T. Colocalisation of vascular endothelial growth factor and
its Flt-1 receptor in human placenta. Growth Factors 1995;12:
235–43.
3. Crocker IP, Strachan BK, Lash GE, Cooper S, Warren AY,
Baker PN. Vascular endothelial growth factor but not placental
growth factor promotes trophoblast syncytialization in vitro. J
Soc Gynecol Investig 2001;8:341–6.
4. Shore VH, Wang TH, Wang CL, Torry RJ, Caudle MR,
Torry DS. Vascular endothelial growth factor, placenta growth
factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997;18:657–65.
5. Clark DE, Smith SK, He Y, Day KA, Licence DR, Corps
AN, Lammoglia R, Charnock-Jones DS. A vascular endothelial
growth factor antagonist is produced by the human placenta and
released into the maternal circulation. Biol Reprod 1998;59:
1540–8.
6. Ong CY, Lash G, Parker PN. Angiogenesis and placental
growth in normal and compromised pregnancies. Best Pract Res
Clin Obstet Gynecol 14:969–80.
7. Cooper JC, Sharkey AM, Charnock-Jones DS et al. VEGF
mRNA levels in placentae from pregnancies complicated by preeclampsia. Br J Obstet Gynecol 1996;103:1191–6.
8. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental
soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649–58.
9. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, et al. Evidence
supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth
factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young
Investigator Award. Am J Obstet Gynecol 2004;190:1541–7.
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
10. Tsatsaris V, Goffin F, Munaut C, et al. Overexpression of
the soluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5555–63.
11. Baker PN, Krasnow J, Roberts JM, Yeo K: Elevated serum levels of vascular endothelial growth factor in patients with
preeclampsia. Obstet Gynecol 1995;86:815.
12. Simmons LA, Henessy A, Gillin AG, Jeremy RW. Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth
factor in normotensive and preeclamptic pregnancy. Br J Obstet
Gynaecol 2000;107:678.
13. Bosio PM, Wheeler T, Anthony F, Conroy R, Oherlihy C,
McKenna P. Maternal plasma vascular endothelial growth factor
concentracions in normal and hypertensive pregnancies and their
relationship to peripheral vascular resistance. Am J Obstet Gynecol 2001;184:146–52.
14. Livingston JC, Chin R, Haddad B, McKinney ET, Ahokas
R, Sibai BM. Reductions of vascular endothelial growth factor
and placental growth factor concentrations in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2000;183:1554–7.
15. Robinson CJ, Johnson DD, Chang EY, Armstrong DM,
Wang W. Evaluation of placenta growth factor and soluble Fmslike tyrosine kinase 1 receptor levels in mild and severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2006;195:255–9.
16. Wikstrom AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, NordenLindeberg S, Olovsson M. Placental growth factor and soluble
FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late onset preeclampsia. Obstet Gynecol 2007;109:1368–74.
17. Stepan H, Kramer T, Faber R. Maternal plasma concentrations of soluble endoglin in pregnancies with intrauterine
growth restriction. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2831–4.
18. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental
soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003;111:649–58.
19. Ahmad S, Ahmed A. Elevated placental soluble vascular
endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in
preeclampsia. Circ Res 2004;95:884–91.
20. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;
350:672–83.
21. Widmer M, Villar J, Benigni A, Conde-Agudelo A, Karumanchi SA, Lindheimer M. Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors. Obstet Gynecol 2007;
109:168–80.
22. Stepan H, Unversucht A, Wessel N, Faber R. Predictive
value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension 2007;
49:818–24.
23. Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dällenbach R, et al. Potential markers of preeclampsia – a review. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:70.
24. Boucoiran I, Suarthana E, Rey E, Delvin E, Fraser WB,
Audibert F. Repeated Measures of Placental Growth Factor, Placental Protein 13, and A Disintegrin and Metalloproteinase 12 at
First et Second Trimesters for Preeclamsia Screening. Am J Perinatol 2013 Feb 5.
25. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized
trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor
antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:
427–34.
5
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
26. Glusker P, Recht L, Lane B. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome and bevacizumabl. N Engl J Med 2006;
354:980–2.
27. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible
posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;
334:494–500.
28. Wallukat G, Homuth V, Fischer T, et al. Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor. J Clin Invest 1999;103:945–52.
29. Xia Y, Zhou CC, Ramin SM, Kellems RE. Angiotensin
receptors, autoimmunity, and preeclampsia. J Immunol 2007;
179:3391–5.
30. Herse F, Staff AC, Hering L, Muller DN, Luft FC, Dechend R. AT1-receptor autoantibodies and uteroplacental RAS in
pregnancy and pre-eclampsia. J Mol Med 2008;86:697–703.
31. Walther T, Wallukat G, Jank A, Bartel S, Schultheiss HP,
Faber R, Stepan H. Angiotensin II type 1 receptor agonistic antibodies reflect fundamental alterations in the uteroplacental vasculature. Hypertension 2005;46:1275–9.
32. Zhou CC, Ahmad S, Mi T, et al. Autoantibody from
women with preeclampsia induces soluble Fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type I receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling. Hypertension
2008;51:1–10.
33. Xia Y, Zhou CC, Ramin SM, Kellems RE. Angiotensin
receptors, autoimmunity, and preeclampsia. J Immunol 2007;
179:3391–5.
34. Cheifetz S, Bellon T, Cales C, Vera S, Bernabeu C, Massague J, Letarte M. Endoglin is a component of the transforming
growth factor-beta receptor system in human endothelial cells. J
Biol Chem 1992;267:19027–30.
35. St-Jacques S, Forte M, Lye SJ, Letarte M. Localization of
endoglin, a transforming growth factor-beta binding protein, and
of CD44 and integrins in placenta during the first trimester of
pregnancy. Biol Reprod 1994;51:405–13.
36. Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important
for angiogenesis: evidence and potential applications. FASEB J
2003;17:984–92.
37. Toporsian M, Gros R, Kabir MG, et al. A role for endoglin in coupling eNOS activity and regulating vascular tone revealed in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Circ Res 2005;
96:684–92.
38. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med
2006;12:642–9.
39. Jeyabalan A, McGonigal S, Gilmour C, Hubel CA, Rajakumar A. Circulating and placental endoglin concentrations in
pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and
preeclampsia. Placenta 2008;29:555–63.
40. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and
other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl
J Med 2006;355:992–1005.
41. Rana S, Karumanchi SA, Levine RJ, et al. Sequential
changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of
developing preeclampsia. Hypertension 2007;50:137–42.
42. Robinson CJ, Johnson DD. Soluble endoglin as a secondtrimester marker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2007;
197:174–5.
43. Stepan H, Geipel A, Schwarz F, Kramer T, Wessel N,
Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value
6
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal
uterine perfusion. Am J Obstet Gynecol 2008;198:175–6.
44. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. A longitudinal
study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth
factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational
age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.
45. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J
Am Soc Nephrol 2007;2:543–9.
46. Erez O, Romero R, Espinoza J, et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and
small-for-gestational age. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:
279–87.
47. Baumann MU, Bersinger NA, Surbek DV. Serum markers for predicting pre-eclampsia. Mol Aspects Med 2007;28:
227–44.
48. Than NG, Pick E, Bellyei S, et al. Functional analyses
of placental protein 13/galectin-13. Eur J Biochem 2004;271:
1065–78.
49. Huppertz B, Sammar M, Chefetz I, Neumaier-Wagner P,
Bartz C, Meiri H. Longitudinal determination of serum placental
protein 13 during development of preeclampsia. Fetal Diagn
Ther 2008;24:230–6.
50. Chafetz I, Kuhnreich I, Sammar M, et al. First-trimester
placental protein 13 screening for preeclampsia and intrauterine
growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2007;197:35–7.
51. Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Meiri H. Firsttrimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second-trimester
uterine artery Doppler pulsatility index as markers of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:128–34.
52. Burger O, Pick E, Zwickel J, et al. Placental protein 13
(PP-13): effects on cultured trophoblasts, and its detection in human body fluids in normal and pathological pregnancies. Placenta 2004;25:608–22.
53. Khalil A, Cowans NJ, Spencer K, Goichman S, Meiri H,
Harrington K. First trimester maternal serum placental protein
13 for the prediction of pre-eclampsia in women with a priori
high risk. Prenat Diagn 2009;29(8):781–9.
54. Romero R, Kusanovic JP, Than NG, et al. First-trimester
maternal serum PP13 in the risk assessment for preeclampsia.
Am J Obstet Gynecol 2008;199:122.
55. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, et al. A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet
Gynecol 2006;27:13–7.
56. Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, Tal J, Kuhnreich I,
Meiri H. Second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index and maternal serum PP13 as markers of pre-eclampsia. Prenat Diagn 2007;27:258–63.
57. Garlanda C, Bottazzi B, Bastone A, Mantovani A. Pentraxins at the crossroads between innate immunity, inflammation, matrix deposition, and female fertility. Annu Rev Immunol
2005;23:337–66.
58. Cetin I, Cozzi V, Pasqualini F, et al. Elevated maternal
levels of the long pentraxin 3 (PTX3) in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2006;194:
1347–53.
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
59. Rovere-Querini P, Antonacci S, Dell’Antonio G, et al.
Plasma and tissue expression of the long pentraxin 3 during
normal pregnancy and preeclampsia. Obstet Gynecol 2006;108:
148–55.
60. Dunlop LC, Skinner MP, Bendall LJ, et al. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as a circulating plasma protein. J
Exp Med 1992;175:1147–50.
61. Bretelle F, Sabatier F, Desprez D, et al. Circulating microparticles: a marker of procoagulant state in normal pregnancy
and pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine
growth restriction. Thromb Haemost 2003;89:486–92.
62. Lok CA, Nieuwland R, Sturk A, et al. Microparticle-associated P-selectin reflects platelet activation in preeclampsia.
Platelets 2007;18:68–72.
63. Halim A, Kanayama N, el ME, et al. Plasma P selectin
(GMP-140) and glycocalicin are elevated in preeclampsia and
eclampsia: their significances. Am J Obstet Gynecol 1996;
174:272–7.
64. Heyl W, Handt S, Reister F, et al. Elevated soluble adhesion molecules in women with pre-eclampsia. Do cytokines like
tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1beta cause endothelial activation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;86:
35–41.
65. Aksoy H, Kumtepe Y, Akcay F, Yildirim AK. Correlation
of P-selectin and lipoprotein(a), and other lipid parameters in
preeclampsia. Clin Exp Med 2002;2:39–43.
66. Chaiworapongsa T, Romero R, Yoshimatsu J, et al. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;12:19–27.
67. Bosio PM, Cannon S, McKenna PJ, O’Herlihy C, Conroy
R, Brady H. Plasma P-selectin is elevated in the first trimester in
women who subsequently develop pre-eclampsia. BJOG 2001;
108:709–15.
68. Banzola I, Farina A, Concu M, et al. Performance of a
panel of maternal serum markers in predicting preeclampsia at
11–15 weeks’ gestation. Prenat Diagn 2007;27:1005–10.
69. Chavarria ME, Lara-Gonzalez L, Garcia-Paleta Y, VitalReyes VS, Reyes A. Adhesion molecules changes at 20 gestation
weeks in pregnancies complicated by preeclampsia. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2008;137:157–64.
70. Lo YM, Leung TN, Tein MS, et al. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in preeclampsia. Clin
Chem 1999;45:184–8.
71. Levine RJ, Qian C, LeShane ES, et al. Two-stage elevation of cell-free fetal DNA in maternal sera before onset of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004;190:707–13.
72. Diesch CH, Holzgreve W, Hahn S, Zhong XY. Comparison of activin A and cell-free fetal DNA levels in maternal
plasma from patients at high risk for preeclampsia. Prenat Diagn
2006;26:1267–70.
73. Cho C, Turner L, Primakoff P, Myles DG. Genomic organization of the mouse fertilin beta gene that encodes an ADAM
family protein active in sperm-egg fusion. Dev Genet 1997;20:
320–8.
74. Yang P, Baker KA, Hagg T. A disintegrin and metalloprotease 21 (ADAM21) is associated with neurogenesis and axonal
growth in developing and adult rodent CNS. J Comp Neurol
2005;490:163–79.
75. Laigaard J, Spencer K, Christiansen M, Cowans NJ, Larsen SO, Pedersen BN, Wewer UM. ADAM 12 as a first-trimester
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
maternal serum marker in screening for Down syndrome. Prenat
Diagn 2006;26:973–9.
76. Laigaard J, Christiansen M, Frohlich C, Pedersen BN,
Ottesen B, Wewer UM. The level of ADAM12-S in maternal
serum is an early first-trimester marker of fetal trisomy 18. Prenat Diagn 2005;25:45–6.
77. Laigaard J, Sorensen T, Frohlich C, et al. ADAM12: a
novel first-trimester maternal serum marker for Down syndrome.
Prenat Diagn 2003;23:1086–91.
78. Spencer K, Cowans NJ. ADAM12 as a marker of trisomy 18 in the first and second trimester of pregnancy. J Matern
Fetal Neonatal Med 2007;20:645–50.
79. Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. Maternal serum ADAM12s as a marker of rare aneuploidies in the first or
second trimester of pregnancy. Prenat Diagn 2007;27:1233–7.
80. Laigaard J, Sorensen T, Placing S, et al. Reduction of the
disintegrin and metalloprotease ADAM12 in preeclampsia. Obstet Gynecol 2005;106:144–9.
81. Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. ADAM12s in
maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. Prenat
Diagn 2008;28:212–6.
82. Poon LC, Chelemen T, Granvillano O, Pandeva I, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum a disintegrin and metalloprotease 12 (ADAM12) and adverse pregnancy outcome.
Obstet Gynecol 2008;112:1082–90.
83. Jadlowiec J, Dongell D, Smith J, Conover C, Campbell P.
Pregnancy-associated plasma protein-a is involved in matrix
mineralization of human adult mesenchymal stem cells and angiogenesis in the chick chorioallontoic membrane. Endocrinology 2005;146:3765–72.
84. Toop K, Klopper A. Concentration of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) in patients with pre-eclamptic
toxaemia. Placenta Suppl 1981;3:167–73.
85. Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, et al. First-trimester
maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic
gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol 2004;
191:1446–51.
86. Krantz D, Goetzl L, Simpson JL, et al. Association of extreme first-trimester free human chorionic gonadotropin-beta,
pregnancy-associated plasma protein A, and nuchal translucency
with intrauterine growth restriction and other adverse pregnancy
outcomes. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1452–8.
87. Ong CY, Liao AW, Spencer K, Munim S, Nicolaides KH.
First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications. BJOG 2000;107:1265–70.
88. Smith GC, Stenhouse EJ, Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, Connor JM. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:1762–7.
89. Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides KH. Low levels of
maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of preeclampsia. Prenat Diagn 2008;28:7–10.
90. Spencer K, Cowans NJ, Molina F, Kagan KO, Nicolaides
KH. First-trimester ultrasound and biochemical markers of aneuploidy and the prediction of preterm or early preterm delivery.
Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:147–52.
91. Tul N, Pusenjak S, Osredkar J, Spencer K, Novak-Antolic
Z. Predicting complications of pregnancy with first-trimester
7
Gynaecol Perinatol 2013;22(1):1–8
maternal serum free-beta hCG, PAPP-A and inhibin-A. Prenat
Diagn 2003;23:990–6.
92. Yaron Y, Heifetz S, Ochshorn Y, Lehavi O, Orr-Urtreger
A. Decreased first trimester PAPP-A is a predictor of adverse
pregnancy outcome. Prenat Diagn 2002;22:778–82.
93. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides
KH. Competing Risks Model in Early Screening for Preeclampsia by Biophysical and Biochemical Markers. Fetal Diagn Ther
2013;33:8–15.
94. Chien PF, Arnott N, Gordon A, Owen P, Khan KS. How
useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview. BJOG 2000;107:196–208.
^lanak primljen: 10. 03. 2013.; prihva}en: 15. 04. 2013.
8
Vukovi} Bobi} M., Habek D. Biljezi rane detekcije preeklampsije
95. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, et al. Use of uterine
artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable
meta-analysis. CMAJ 2008;178:701–11.
96. Barton JR, Sibai BM. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet Gynecol 2008;112:359–72.
97. Savvidou MD, Noori M, Anderson JM, Hingorani AD,
Nicolaides KH. Maternal endothelial function and serum concentrations of placental growth factor and soluble endoglin in
women with abnormal placentation. Ultrasound Obstet Gynecol
2008;32:871–6.
98. Dekker G, Sibai B. Primary, secondary and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet 2001;357:209–15.
Adresa autora: Prof. prim. dr. sc. Dubravko Habek, dr. med.,
Klinika za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice »Sveti
Duh«, Zagreb, Sveti Duh 64, 10000 Zagreb
© Copyright 2024 Paperzz
