Lidija Gajski
LIJEKOVI
ILI
PRIČA O OBMANI
Zašto raste potrošnja lijekova
i kako je zaustaviti
Z a h v a l j u j e m prof. dr. A n t i Č o v i ć u
na p o t i c a j u i u v i d i m a koji su o m o g u ć i l i
n a s t a n a k ove knjige.
Autorica
SADRŽAJ
Predgovor
''
UVOD
17
RAST P O T R O Š N J E LIJEKOVA 1 VISOKI T R O Š K O V I
FARM
AKOT
E
RAPI
JE
OBILJEŽJA M O D E R N I H LIJEKOVA
Đaci moji, s koliko se malo lijekova liječe bolesti!
Đuro A. Baglivi (1668.-1707.)
Rast znanja ovisi isključivo o
postojanju
Karl R. Popper (1902.-1994.)
neslaganja.
19
25
Štetni učinci lijekova
25
( N e ) d j e l o t v o r n o s t lijekova
31
G l o b a l n o stanje zdravlja i trendovi
32
Pristup prosudbi djelotvornosti lijekova
34
Djelotvornost najčešćih skupina lijekova
36
Antihipertenzivi
36
Hipolipemici
40
Aspirin
44
Antidijabetici (hipoglikemici)
45
Lijekovi za debljinu
49
Hormonsko nadomjesno liječenje
50
Lijekovi za osteoporozu
51
Antidepresivi
53
Antineoplastic!
55
Ostali lijekovi
56
Zaključno o djelotvornosti lijekova
(Ne)isplativost lijekova
ZAŠTO SE LIJEKOVI P R E K O M J E R N O PROPISUJU
(Stvaranje iluzije o vrijednosti, umjetne potražnje i lake dostupnosti)
Z n a n s t v e n a istraživanja
Metodologija i dizajn istraživanja
Randomizirani klinički pokus
58
59
63
64
66
67
Druga primarna istraživanja
90
Sustavni pregled
Smjernice za kliničku praksu
94
97
Interpretacija i prezentacija rezultata istraživanja
105
Motivi i akteri - s u k o b interesa
310
Randomizirani klinički pokus i sustavni pregled pokusa
107
Farmaceutska industrija
312
Druga primarna istraživanja
123
Bolesnici
321
Recenzija znanstvenih radova
131
Novinari
322
Citiranje znanstvenih radova
131
Liječnici i ljekarnici
324
132
Stručnjaci
Pristranost
N e p o u z d a n o s t znanstvenih nalaza i nedostatak uporišta za o d l u k e
. . 137
Kontradikcije, nesigurnost i nejasnoća
137
Nepostojanje određenja djelotvornosti i isplativosti
140
Odsutnost evaluacije
143
Primjena znanstvenih spoznaja - »medicina utemeljena na d o k a z i m a «
145
Ciljevi i tendencije s u v r e m e n e m e d i c i n s k e znanosti
153
326
Znanstvenici
328
Edukatori
330
Savjelodavci
332
Političari
335
Institucije
336
Širenje indikacija za primjenu lijekova
153
KAKO S M A N J I T I IZDATKE ZA L I J E K O V E
Širenje definicije bolesti - brisanje granice između bolesti i zdravlja .
156
(Putovi prema rješenju problema)
Ekspanzija bolesti i populacije podložne farmakoterapiji
186
Orijentacija prema (medikamentoznoj) prevenciji
189
Stvaranje novih bolesti
194
341
Politika lijekova
342
N e f a r m a k o l o š k i i alternativni načini liječenja
346
P r e d m e t istraživanja
198
N e f a r m a k o l o š k o liječenje
346
Nedostatak kreativne snage
206
Alternativna ( k o m p l e m e n t a r n a ) m e d i c i n a i liječenje
347
G u b i t a k etičkih normi
211
O r t o m o l e k u l a r n a (stanična) medicina
350
Industrija k a o vlasnik znanstvenog istraživanja
213
Komercijalizacija znanosti - znanost k a o sredstvo marketinga
M e d i c i n s k a edukacija
. . . .
219
Eliminacija n e z d r a v o g n a č i n a života i navika
Utjecaj loših životnih navika i njihove p r o m j e n e na zdravlje ljudi
351
. . 352
224
Pušenje cigareta
353
224
Tjelesna aktivnost
353
Izvori informacija
225
Prehrana
354
Nevjerodostojnost medicinske edukacije
231
Multifaktorske intervencije
357
Sadržaj edukacije
248
Edukacija liječnika
Industrija kao vlasnik medicinske izobrazbe - edukacija kao
marketinški alat
Edukacija javnosti i bolesnika
254
262
Kliničke i populacijske preventivne mjere
Promjena socijalnih č i m b e n i k a bolesti
Utjecaj siromaštva i d r u š t v e n e nejednakosti na zdravlje
358
363
364
Efekt siromaštva i nejednakosti na zdravlje pojedinca
364
Neizravno oglašavanje širokoj javnosti
264
Edukacija bolesnika i udruge oboljelih
270
Utjecaj siromaštva i nejednakosti na j a v n o zdravlje
368
274
Utjecaj siromaštva i nejednakosti na globalno zdravlje
372
Odnosi s javnošću -public relations
»olitika
289
Intervencije na području društvenih d e t e r m i n a n t a bolesti
Unaprjeđivanje m e d i c i n s k e z n a n o s t i i edukacije
Regulacijska tijela i registracija lijekova
289
R e ž i m propisivanja
292
Utjecaj privatizacije i tržišta na m e d i c i n s k u z n a n o s t i edukaciju
Zakonodavstvo
295
Mjere za korekciju z n a n s t v e n e i edukacijske prakse
Izvršna vlast i pravosuđe
299
Rješavanje sukoba interesa
Projekti farmaceutske industrije kao politički projekti
302
Upravljanje sukobom interesa
F a r m a c e u t s k a industrija kao politički čimbenik
309
Eliminacija sukoba interesa
374
383
. . . 384
389
392
394
399
O g r a n i č a v a n j e tehnologije, integracija,
redefinicija bolesti i liječenja
Obilježja s u v r e m e n e medicine i njihov odraz na bolesnika i društvo
403
. 404
Znanstvcno-tchnička orijentacija i tehnologizacija
404
Specijalizacija
405
Biologizacija
406
Medikalizacija
407
Štetne posljedice tehnologizacije i medikalizacije
409
Institucionalizacija i razvlašćivanje bolesnika (Ivan lllich)
417
Deindustrijalizacija i uspostavljanje autonomije (Ivan lllich)
420
Pluriperspeklivnosl i integracija
422
Pozicija znanosti
423
Pozicija liječnika
427
Afirmacija različitih perspektiva i njihova integracija
430
Stvaranje svijesti o krizi m e d i c i n e
433
Novi koncept bolesti i liječenja
434
Nova edukacija
437
Nova medicinska znanost
439
UMJESTO ZAKLJUČKA
(Znakovi novog doba)
441
Literatura
445
Summary
483
K a z a l o pojmova i imena
485
Rječnik stručnih izraza i kratica
497
Bilješka o autorici
517
Predgovor
Kao što naslov govori, tema ove knjige su lijekovi. Cilj je knjige rasvijetliti neke
važne aspekte moderne farmakolerapije i odgovoriti na bitna pitanja koja su s njome
povezana, kako u užem, tako i u širem, civilizacijskom smislu.
Vjerojatno najkonkretnija i najaktualnija od tih pitanja su: zašto raste potrošnja li­
jekova, odnosno izdaci za lijekove, te kako to zaustaviti. U situaciji u kojoj su društve­
ni resursi ograničeni, rastuća potražnja za lijekovima zaoštrava problem dostupnosti
medicinskih usluga, počinje ugrožavati nacionalne proračune i testirali granice socijal­
ne izdržljivosti. Pred nama je vrijeme intenziviranja debate o racionalizaciji zdravstve­
ne potrošnje. Knjiga želi dati prilog toj raspravi.
Kao polazište za analizu i argument za temeljne postavke i zaključke poslužila je
farmakoterapija srčanožilnih bolesti, ili točnije rečeno njihova prevencija kroz liječe­
nje povišenog krvnog tlaka, masnoće i šećera u krvi. Kardiovaskularne bolesti najveći
su javnozdravstveni problem razvijenog svijeta i na njihovo medikamentozno liječe­
nje i sprječavanje troši se najviše novca. Stoga pojave i tendencije koje su u tom seg­
mentu identificirane i opisane, vrijede za veliko područje medicine. Osim toga, mogu
se značajnim dijelom preslikati i na druga kronična oboljenja (osteoporoza, depresija,
astma - o čemu će također biti govora), na liječenje malignih bolesti, te na primjenu
dijagnostičke i terapijske opreme i aparata u medicini, o čemu bi se, sa sličnom argu­
mentacijom i sličnim zaključcima dala napisati još jedna knjiga. Fenomeni opisani u
knjizi mogu se, dakle, u velikoj mjeri generalizirati i percipirali kao obilježja, odnosno
trendovi i pravci razvoja suvremene medicine.
U nastojanju da se odgovori na pitanje zašto raste potrošnja lijekova, u knjizi se
postupno razotkriva slika o lijekovima koja je daleko od uobičajene predodžbe, ali i
slika o suvremenoj medicini koja se uvelike razlikuje od njene percepcije kao huma­
ne discipline posvećene dobrobiti bolesnika i društva. Jedna od iznenađujućih i pora/avajućih spoznaja bila je ta da su lijekovi koji se najviše koriste u stvari preparati
vrlo skromne ili Upitne učinkovitosti. Kako su pojmovi izravne škodljivosti lijekova ili
ugroženosti ispitanika u kliničkim istraživanjima razmjerno lako razumljivi i dohvat­
ljivi, zanimljivije je bilo pozabaviti se manje očitom i prepoznatljivom neizravnom
štetom od lijekova koja proizlazi iz njihove nedjelotvornosti i neisplativosti. Katego­
rije djelotvornosti i isplativosti lijekova iznenađujuće su podcijenjene i zanemarene i
stvarna evaluacija farmaceutskih preparata često ne postoji. Lijekovi konzumiraju sve
veći dio nacionalnih proračuna s nejasnom koristi za pojedinca i društvo. Realna je
pretpostavka da masovno propisivanje skupili preparata ne donosi korist, već stvara
štetu za zdravlje stanovništva zbog uskraćivanja ograničenih resursa na mjestima gdje
su li resursi doista potrebni.
Nakon ovog saznanja, nametnulo se pitanje kako to da se predodžba o farmaceut­
skim pripravcima toliko razlikuje od stvarnih činjenica. U potrazi za odgovorom usli­
jedila su nova ra/očaravajuća otkrića. Analizom znanosti o lijekovima identificirane su
slabosti u metodologiji istraživanja, te u prezentaciji i interpretaciji rezultata, a nađena
su i čvrsta uporišta za tvrdnju o pristranosti. Pokazano je da je medicinska znanost
instrument kojim se ostvaruju interesi industrije lijekova i opisano je kako se to odra­
žava na samu prirodu medicine i na koncept bolesti i liječenja. Znanosti izravno ili
neizravno vezanoj uz lijekove posvećenje velik prostor u knjizi. Kako se i ovdje radi
o značajnom dijelu primijenjene medicinske znanosti, uočene pojave i trendovi mogli
bi se preslikati na primijenjenu medicinsku znanost općenito, pa dijelom i na primije­
njenu znanost u cjelini. Kvalifikacije i vrijednosni sudovi o znanosti mogu se učiniti
jednostranima i neobjektivnima, s obzirom d a j e nemoguće imali uvid u kompletnu
znanstvenu produkciju, pa i na užem području. Postavke o znanosti koje se nalaze u
knjizi temelje se na informaciji koja je parcijalna i oslanjaju se samo na jedan segment
medicinske znanosti. Međutim, upravo ta i samo ta vrsta znanosti dolazi do konzume­
nata. Na toj se informaciji zasnivaju kliničke odluke i rezultati te znanosti primjenjuju
se u praksi. Stoga je legitimno analizirati i vrednovati znanost na temelju upravo toga
njezinog dijela. Naravno, postoji i »druga« znanost i »drugi« znanstvenici - oni dolaze
do drugačijih nalaza i kritiziraju postojeću znanstvenu praksu i establišment. Za ovom
vrstom znanja, međutim, trebalo je aktivno tragali.
Nakon propitivanja znanosti, nametnula se prosudba edukacije, točnije trajne izo­
brazbe liječnika. Našlo se da nedostaju koncepcija i standardi izvođenja te djelatnosti,
te da se ona zloupotrebljava za korporacijske potrebe. Nezaobilazno je bilo, zatim,
proučili i opisati kako farmaceutska industrija svojim interesima podređuje pacijente,
novinare i političare. Konačno, pokušalo se identificirati temeljne uzroke devijacija i
glavne aktere ovih procesa.
Jednom kad je fenomen, odnosno problem ekspanzije farmakoterapije sagledan u
cijelosti, i kad su analizirane glavne slabosti u procesu koji završava ispisivanjem re­
cepta, rješenja su se pojavila sama od sebe - od onih ograničenog dometa na razini po­
litike lijekova, pa do onih stvarnih i dalekosežnih koja pretpostavljaju promjenu kon­
cepcije i pristupa bolesti i liječenju, te svjetonazorski i civilizacijski zaokret. Naime,
uzroci velike potrošnje lijekova tek se dijelom nalaze unutar medicine. U velikoj mjeri
oni su odraz duha vremena u kojem živimo. Priča o lijekovima vrlo je indikativna za
ono što nam se općenito događa; ona nam govori o pojavama i trendovima modernog
doba. Lijekovi su zahvalna tema za promišljanje čitave naše epohe i to. nažalost, u
kontekstu njezine degeneracije. Jedna je od naročito apostrofiranih negativnih pojava
komercijalizacija znanosti, tendencija koja ima potencijal ugrožavanja čitave civili­
zacije. Nadalje, i kroz priču o lijekovima pokaza! će se kako vladavina materijalne
vrijednosti nad drugim, poglavito moralnim vrijednostima - jedno od obilježja moder­
nog svjetonazora - dovodi do zastranjenja, gubitka svrhovitosti i učinkovitosti čitavih
sustava i grana ljudske djelatnosti.
Problem s lijekovima određenje, dakle, povijesno-civilizacijskim i kulturnim da­
tostima. To, međutim, nije činjenica koja nas treba obeshrabriti. Rad na »popravku«
naše epohe mogao bi početi baš s lijekovima i baš s medicinom i uopće nije toliko
složen koliko se na prvi pogled čini. Glavni je preduvjet za taj pothvat cjelovito sa­
gledavanje situacije. Upravo to, stvaranje slike o tome što se događa glavna je ide­
ja, namjera i ambicija ove knjige. Neučinkovitost i neisplativost moderne medicinske
12
tehnologije, medikalizacija. degradacija znanosti i edukacije, te erozija kredibiliteta
stručnih autoriteta - glavni su negativni fenomeni koji su identificirani. Njihovo je
»prepoznavanje« bilo omogućeno tek integralnom percepcijom. Događaji i pojave ne
mogu se razumjeti ako ih promatramo izolirano i Iragmentirano; oni dobivaju svoj
smisao kad su sagledani sveobuhvatno i u cjelini (posljedica toga je velik obujam knji­
ge). Stoga ova knjiga poziva na holistički pristup i promišljanje jer samo ono jamči
razumijevanje i svrsishodna rješenja.
Pri tom se ne treba dati impresionirati i uplašiti dubinom specijalističkog zna­
nja potrebnog za analizu i raspravu. Širina diskursa i sposobnost sintetičkog mišljenja
puno su važnije za kvalitetu spoznaje od uskog subspecijalističkog znanja. U knjizi će
se pokazali da perspektiva zdravog razuma, osjećaja, utiska, osobnog iskustva i moral­
nog prosuđivanja često može biti vrednija i konslruklivnija od one subspecijalisličke.
Prema lome, legitimno je i ispravno, s pozicija tzv. običnog čovjeka propitivati pojave
unutar medicine i društva i »istine« koje nam nude eksperti i specijalizirani stručnjaci
za određena uska područja života. Radi se o tome da oni mogu pogriješiti, i to na dva
načina - zbog pomanjkanja uvida u problem koji je kompleksniji i širi nego što su oni
svjesni, i zbog nedostatka profesionalnog i osobnog morala. Konačno, važan alat za
svako plodonosno razmišljanje i analizu je kritički diskurs. Skepticizam je ključ za
procjenu valjanosti informacije, bez obzira od kojeg autoriteta dolazila. Ova knjiga
želi dati prilog afirmaciji kritičkog načina razmišljanja, koji je neophodan želimo li
početi ispravljali globalne negativne trendove s kojima smo suočeni.
Usprkos svemu navedenom, odgovori i putokazi ponuđeni u ovoj knjizi nisu nuž­
no ispravni i ostvarivi. Možda je čak deskripcija i eksplikacija problema promašena.
No i u tom slučaju knjiga će imati svoju svrhu. Moći će poslužiti kao temelj za raspra­
vu koja je uvijek dobrodošla, tim više s t o j e riječ o važnim fenomenima o kojima se
u nas vrlo malo govori i o lemi koja j o š nije otvorena niti u stručnoj niti u širokoj
javnosti. U svakom slučaju knjiga je poziv javnosti da se uključi u debatu o kvaliteti
i prirodi zdravstvenih usluga, kako to sugeriraju suvremeni pogledi na zdravstvenu
politiku. Ona će pružiti mnoštvo podataka i informacija koji rasvjetljavaju pojave i u
najmanju ruku navode na razmišljanje. Podaci i tvrdnje o učinkovitosti lijekova podo­
sta će se razlikovati od onih s kojima se obično susrećemo. U tom smislu knjiga pred­
stavlja svojevrsnu kraticu kojom se preskaču službeni kanali prijenosa stručnog znanja
i može poslužiti kao alternativni izvor informacija. Pri tom nije namjera davati sve­
obuhvatnu evaluaciju današnje terapijske prakse, pa niti u segmentu kardiovaskularnih
bolesti - to bi bilo suviše pretenciozno. Međutim, za tvrdnje i vrijednosne stavove,
koji se poklapaju s razmišljanjima drugih kritičara medicine, ima toliko argumenata i
potvrda da ih se može smatrati relevantnima i vjerodostojnima.
Ipak, važnije od širenja objektivne informacije bilo je pokazati i upozoriti na to
koliko uhodani, općepriznati sustav za proizvodnju znanja i njegovu distribuciju može
biti neadekvatan i nepouzdan. Vjerujem da će liječnici (jer isto se dogodilo meni istra­
žujući ovo područje) biti iznenađeni i zatečeni činjenicom koliko n a n i j e relevantnog
znanja sustavno uskraćeno, koliko su informacije koje dobivamo selektivne i koliko
se, u konkretnom slučaju, istina o djelotvornosti lijekova razlikuje od predodžbe koja
nam se o tome podastire. Priča o lijekovima priča je o obmani, o tome kako sustav
slavljen u službu prolila stvara sliku o stvarima i pojavama koja je potpuno drugačija
od realne. Mi u to slijepo vjerujemo ne postavljajući nikakva pitanja i ne dovodeći
ništa u sumnju. Spoznaja da smo u vezi s farmakolerapijom u velikoj mjeri dezinlor13
——
mirani, može biti poticaj da postavimo pitanje
na kojim smo j o š drugim područjima
Života žrtve iluzije i prijevare kreirane od onih koji u tome imaju svoj interes'.'
Knjiga je pisana na način da bude razumljiva širokom krugu čitatelja, iako će
laici imati teškoća s razumijevanjem detalja u prvom dijelu knjige (poglavlje o djelo­
tvornosti lijekova i o znanosti o lijekovima). Osim onima koji je budu čitali s pozicija
bolesnika i potencijalnih bolesnika, knjiga će biti interesantna i svima onima koje za­
nimaju fenomeni modernog društva. Kritički orijentiranim znanstvenicima može po­
služiti kao polazište i inspiracija jer nudi obilje tema za dalje istraživanje. Nadam se
da će privući pozornost zdravstvene administracije. Bilo bi vrijedno kad bi dospjela do
novinara, u prvom redu onih koji se bave zdravstvom, s obzirom na važnost koju no­
vinari imaju u stvaranju javne svijesti i formuliranju potreba i zahtjeva javnosti. Ipak,
knjiga je poglavito namijenjena liječnicima. Oni su danas, a da sami loga nisu svjesni,
slavljeni u poziciju glavnih sudionika i »izvršitelja« projekta koji služi bogaćenju ma­
njine na sletu bolesnika i društva. U knjizi će naći mnogo informacija koje će pomoći
da steknu uvid u fenomene i trendove današnje medicine, što će, nadam se, imati po­
sljedica na njihovu kliničku praksu (kao s t o j e utjecalo na moju). Želja mi je stvoriti
situaciju u kojoj će liječnici poželjeti i smatrati opravdanim da manje propisuju lije­
kove i pretrage i shvatiti da tim jednostavnim i samo naizgled nelogičnim zahvalom u
stvari rade na dobrobit svojih pacijenata i društva.
;je i|e jp
Prije početka neće biti na odmet još nekoliko »tehničkih« pojašnjenja i napomena.
Terminološki, pod srčanožilnim, odnosno kardiovaskularnim bolestima podrazu­
mijevaju se bolesti srca i krvnih žila. Najčešće medu njima su koronarna bolest - srča­
ni infarkt i angina pektoris, le moždani udar i T1A (tranzitorna ishemijska alaka) prolazni poremećaj moždanih funkcija zbog smetnji cirkulacije. U kardiovaskularne
bolesti ubraja se i srčano zatajivanje, bolest perifernih krvnih žila (najčešće je suženje
i začepljenje arterija nogu) i neka druga rjeđa stanja (bolesti srčanih zalislaka, aneurizme arterija, kardiomiopatije, tromboembolija i si.). Rizični čimbenici kardiovaskular­
nih bolesti, koji se tretiraju i kao zasebne bolesti su hipertenzija - povišeni krvni tlak.
hiperlipidemija - povišena razina masnoće u krvi, odnosno hiperkolesterolemija - po\ išena vrijednost kolesterola, te dijabetes - povišenje šećera, tj. glukoze u krvi. Šećer­
na se bolest dijeli na tip I, bolest od koje obolijevaju mladi ljudi i, značajno češći, tip
11 ili tzv. »starački« dijabetes, koji nosi glavninu zdravstvenih problema vezanih uz
šećernu bolest. Razmatranja će se odnosili uglavnom na lip II koji je od većeg javnozđravstvenog značaja. Pod pojmom kroničnih bolesti podrazumijevaju se one koje se
ne mogu izliječili i počinju obično kasnije u životu. Tu se ubrajaju kardiovaskularne
bolesti, većina malignih bolesti (karcinom), mentalne uključujući demenciju i depresiju,
kronične bolesti dišnog sustava (kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), astma),
koštano-mišićne bolesti uključujući osleoporozu itd.
više će se spominjati lijekovi za snižavanje tlaka - antihipertenzivi, oni /a snižavanje
masnoće
hipolipemici ili hipokolesterolemici, i preparati za snižavanje šećera u krvi
hipoglikemici ili antidijabetici. Kad je riječ o prvoj skupini, bit će govora o nekoliko
glavnih grupa
diuretici, beta blokalori, antagonisti kalcija, ACE inhibilori i blokatori
AT (angiotenzinskih) receptom. Pod pojmom diuretika uglavnom se misli na tiazide ili
na klortalidon. a pod beta blokatorima podrazumijevaju se starije generacije tih lijeko­
va (npr. atenolol). Ove dvije skupine popularno se nazivaju starijim antihiperlenzivima
i značajno su jeftinije od potonje tri spomenute klase na koje se odnosi pojam novih
antihiperlenziva. Kad se bude govorilo o hipolipemicima, to će se gotovo isključivo
odnositi na danas dominantnu skupinu za snižavanje kolesterola - statine. U raspravi
0 kolesterolu, radi jednostavnosti, pojmovi ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola su
poistovjećeni (LDL-kolesterol čini većinu ukupnog kolesterola i smatra se glavnom
determinantom koronarnog rizika), dok se o I IDL-kolesterolu neće posebno rasprav­
ljali.
Kad je riječ o izvorima koji su korišteni u knjizi, citirana su uglavnom relevantna,
u smjernicama i preglednim člancima citirana znanstvena istraživanja i članci objav­
ljeni u uglednim svjetskim medicinskim časopisima. Razina kvalitete radova u manjim
1 lokalnim publikacijama je niža i tu bi se moglo naći još obilje materijala u prilog kri­
tici medicinske znanosti i edukacije. Navedene su i neke studije koje su prevedene na
hrvatski jezik, pa su podaci provjerijivi i onima koji ne vladaju engleskim. Pretežni
je dio citirane literature anglosaksonskog porijekla. To odražava stanje moderne me­
dicinske znanosti koja značajnim dijelom nastaje u tom dijelu svijeta, s tog područja
dolaze vodeći medicinski časopisi i dostupnost te literature je najveća. U poglavlju o
edukaciji citirani su članci publicirani u stranim i našim stručnim i strukovnim časopi­
sima, a prenesene su i izjave i dijelovi predavanja o kojima ne postoje pisani materija­
li. U dijelu o informiranju javnosti i o politici dominiraju članci iz domaćih novina.
Imajući u vidu brzi rast i dinamiku na području medicinskog znanja i informacija,
treba naglasiti da knjiga odražava, tj. da se odnosi na razinu znanstvenih spoznaja,
stručne stavove i društveno-poliličku klimu sredine ovog desetljeća.
U popisu literature imena autora članaka ponegdje su izostavljena jer namjera
knjige nije prozivati pojedince, već dati sliku fenomena i polemizirati sa stavovima.
Stručni termini objašnjeni su u Rječniku.
Lijekovi koji se u knjizi spominju najčešći su i uobičajeni preparati koji se propi­
suju u liječničkim ordinacijama. Nažalost, nisu mogla biti korištena tvornička imena
lijekova koja bi neprofesionaleima bila bliža, jer to ne dopušta zakon. Danas u razvi­
jenom dijelu svijeta praktički ne postoje razlike u ponudi lijekova, niti u terapijskoj
praksi, pa ono što u tom smislu vrijedi za SAD i Europu, vrijedi i /a Hrvatsku. NajM
15
Uvod
Medicina i zdravstvo sve nas neminovno dotiču. Njihove učinke osjećamo kao
bolesnici, njihova rodbina i prijatelji, kao zdravstveni radnici ili kao pojedinci koji su
na neki način zakinuti zbog velikog udjela te vrste potrošnje u državnom proračunu.
Unatoč medijskoj slici kojom dominira moderna tehnologija i veličaju se dijagnostički
i terapijski dometi, korisnici zdravstvenih usluga uočavaju slabe strane i negativne po­
jave suvremene medicine, koja ne uspijeva ispuniti njihova očekivanja.
Medicina i zdravstvena zaštita iz godine u godinu postaje sve skuplja. Ta je po­
java u neskladu s kvalitetom onoga što se »isporučuje«. Većina pacijenata u nas i u
ostatku svijeta nezadovoljna je funkcioniranjem zdravstvene službe. Prema anketi
provedenoj 2006. u Hrvatskoj, više od polovice ispitanika zdravstveni sustav smatra
uglavnom ili izrazilo lošim, lilemenl kojim su najmanje zadovoljnije dostupnost di­
jagnostičkih usluga (dostupnost lijekova ocijenjena je znatno bolje) (1). Na preglede,
pretrage, kirurške zahvate ili fizikalnu terapiju čeka se predugo i usprkos zdravstve­
nom osiguranju bolesnik često participira u cijeni usluge ili ju je prisiljen sam plati­
ti. S argumentom da su uskraćeni, pacijenti koji boluju od određenih bolesti osnivaju
udruge tražeći svoje pravo na liječenje i pomoć. Zdravstvena usluga ponekad je neza­
dovoljavajuće kvalitete, kao i komfor, a odnos zdravstvenih radnika prema bolesnici­
ma lišen je topline, strpljenja i razumijevanja. Pacijenti se često žale na neprimjereno
ponašanje profesionalaca, a prisutna je i korupcija u odnosima i poslovanju. Liječnici
i drugi zdravstveni radnici opterećeni su činjenicom da bolesniku ne mogu ponudili
pravovremenu i kvalitetnu skrb. Potplaćeni i često svedeni na tehničke i administra­
tivne radnike, izloženi su trajnom pritisku pacijenata, države, odnosno zdravstvenog
osiguranja i javnosti. To ima za posljedicu sve manji interes za liječničko zvanje, pa
se sve više govori o globalnoj krizi zdravstvenih radnika. Porast troškova za zdravstvo
dosegnuo je razmjere kad već ugrožava ekonomsku stabilnost država i vlasti se nalaze
u procjepu između sve većih potreba i očekivanja s j e d n e , i ograničenih financijskih
mogućnosti s druge strane. Svjesni d a j e zdravstvena politika važna odrednica raspo­
loženja biračkog tijela, najčešće popuštaju i ulaze u nove troškove koji proizvode nova
zaduženja i opterećenje za buduće generacije.
Rastući troškovi, neracionalnost, nezadovoljstvo i napetost u sustavima zdrav­
stvene zaštite, evidentni su i bez velike analize. Malo pažljiviji pogled na modernu
medicinu otkriva i dublji znak krize, pojavu dilema oko njene učinkovitosti. Još raz­
mjerno nedavno prevladavalo je shvaćanje da postoji ograničen broj bolesti i da će se,
pod uvjetom da se liječe, njihova učestalost smanjivati i rashodi za zdravstvenu službu
opadati. I danas su mnogi ljudi uvjereni da će se stupanj njihova zdravlja popravljati
sia/mjerno novcu koji budu trošili na medicinske usluge, d a j e poželjan što veći broj
intervencija i da liječnici najbolje znaju kakve one moraju biti. Činjenica j e , međutim,
da usprkos sve većoj potrošnji, medicina ne uspijeva riješiti zdravstvene probleme da­
našnjice. U zadnjih dvadesetak godina pokazatelji raširenosti najčešćih bolesti stagni­
raju, a broj bolesti se povećao. Prosječni je čovjek danas opterećen brigom za zdravlje,
odlazi liječniku više nego ikad, upućuje se na mnoštvo pretraga, ima rastući broj dijag­
noza, uzima sve više lijekova i podvrgnut je tegobnim odricanjima vezanim uz prepo­
ručeni način života. Ako objektivno i nije bolesniji nego prije, vjerojatno se takvim
osjeća. Medicina je u svakom slučaju pridonijela produženju života ljudi, no pitanje
je koliko je značajan bio njezin udio i koliki je on danas. Direktne štete od lijekova i
medicinske tehnologije rastu i poprimaju zabrinjavajuće razmjere. Neizravne štete, na­
stale zbog prekomjernih izdataka za tu istu tehnologiju i posljedičnog uskraćivanja na
drugim mjestima u zdravstvenim i ukupnim državnim proračunima, vidljive su svuda
oko nas. Mjere se izgubljenim životima, oboljenjima koja su mogla biti spriječena i
sanirana, smanjenom kvalitetom života zbog nerealiziranih mogućnosti i kroničnim
životnim nezadovoljstvom.
A ključ za rješenje, ili barem značajno ublažavanje opisanih slabosti, nadohvat
je ruke. Svi koji poznaju zdravstveni sustav slažu se d a j e najvažniji čimbenik rastuće
potrošnje, a onda i njezinih nepoželjnih posljedica, uz starenje stanovništva, moderna
medicinska tehnologija. Paradoks je u činjenici d a j e toliko problema i sad već evi­
dentnih šteta u sustavu stvoreno nečim što u značajnoj mjeri uopće nije potrebno. U
današnjem obimu i uz postojeću učinkovitost, medicinska tehnologija u značajnom je
dijelu suvišna. Zadnjih dvadesetak godina u nekim je segmentima dosegla razinu svo­
je neefikasnosti i neisplativosti. Suvremena farmakoterapija može poslužiti kao ilustra­
cija. Na primjeru lijekova za kronične bolesti dade se pokazati da se bespotrebno
propisuju za stanja u kojima imaju minimalan ili upitan učinak, a u situacijama kada
djeluju, bez pravog se razloga umjesto jeftinih koriste skuplje varijante. Objektivna
evaluacija ne postoji, a privid o djelotvornosti i isplativosti održava se zahvaljujući
lažnoj predodžbi koju stvaraju proizvođači lijekova i njihovi pomagači u medicinskoj
znanosti i edukaciji.
Jesu li lijekovi koji se danas najviše propisuju doista preparati marginalne djelo­
tvornosti, podcijenjene škodljivosti i upitne isplativosti? Jesmo li žrtve masovne mani­
pulacije koje uopće nismo svjesni? Kako smo se našli u toj situaciji?
Prije nego što krenemo ti potragu za odgovorima na ova pitanja, dobro je imati
predodžbu o razmjerima potrošnje, odnosno veličini izdataka za lijekove.
Rast potrošnje lijekova
i visoki troškovi farmakoterapije
Zdravstvena potrošnja danas predstavlja veliki teret državama, bez obzira jesu li
siromašne ili bogate. Njezin udio u bruto domaćem proizvodu (BDP) razvijenih ze­
malja iznosi oko 10%, a prednjače SAD s 15%. Hrvatska izdvaja 9 , 1 % BDP-a, s t o j e
procentualno na razini najbogatijih država (2).
Udio lijekova u zdravstvenoj potrošnji razvijenih zemalja iznosi 8-15%, a u zem­
ljama istočne Europe 15-30% (3). Lijekovi više opterećuju ekonomski slabije zemlje i
neke na njih troše i polovinu zdravstvenog proračuna (4). U Hrvatskoj je udio lijekova
u zdravstvenoj potrošnji oko 2 0 % (3). Za razliku od država zapadne Europe, koje su
za lijekove u 2005. godini najčešće odvajale 0,7-1,0% BDP-a, u Hrvatskoj je za tu na­
mjenu potrošeno čak 1,8% BDP-a (5). »Neproporcionalno visoke« i »po općem sudu
neopravdane« izdatke za lijekove. Ministarstvo zdravstva RH smatra jednim od glav­
nih problema u vođenju zdravstvene politike (6).
Najveća je teškoća u vezi sa zdravstvenom potrošnjom u tome što permanentno
raste, i to po stopi višoj od stope rasta BDP-a. Tako se na zdravstvo troši sve veći
udio nacionalnog dohotka. SAD su u tu svrhu 1962. izdvajale 4 , 5 % BDP-a, 1975. go­
dine 8,4%, 2003. godine 14%, a projekcije za 2011. godinu predviđaju 17% BDP-a
ili više od 2000 milijarda USD (7,8). Rast zdravstvene potrošnje rezultat je stalnog
uvođenja nove tehnike i tehnologije, pri čemu najveći značaj ima povećanje izdatka za
lijekove, koji je zadnjih godina premašio ostale troškove u zdravstvu. Dok druge vrste
zdravstvenih izdataka rastu oko 5% godišnje, u većini europskih zemalja potrošnja za
lijekove povećava se po stopi od 7 - 1 0 % godišnje, u SAD 12-14%, a u zemljama u
razvoju s brzorastućim gospodarstvom poput Indije, i više od 17% (3,9,10). U Velikoj
Britaniji za lijekove je 1970. potrošeno 12,5%, a 1996. godine 16,1% zdravstvenog
proračuna (11). Još u osamdesetima u Hrvatskoj je na farmakolerapiju trošeno tek 8-10%
zdravstvenog proračuna (danas 20%) (12). Iza ovih zbirnih brojki stoje konkretni po­
kazatelji rasla pojedinih farmaceutskih preparata. U Velikoj Britaniji se broj recepata
za antidepresive tijekom devedesetih godina s 9 popeo na 21 milijun, a u SAD se u
pet godina na prijelazu u ovo stoljeće potrošnja te grupe lijekova udvostručila (13,14).
Propisivanje statina (preparata za snižavanje kolesterola) u Velikoj Britaniji raste sva­
ke godine za 3 0 % (15). Za hormonsko nadomjestio liječenje u SAD je 1995. godine
izdano 58 milijuna recepata, a 2000. ih je ispisano 92 milijuna (16). Zadnjih godina
vlade ulažu veliki napor ne bi li obuzdale rast rashoda za lijekove; uglavnom su uspje­
le tek usporili stopu tog rasta.
Procjene su da se samo na lijekove koji se izdaju na recept godišnje u svijetu
potroši čak 400 milijarda USD (od toga trećina do polovina u SAD) (17). Tome tre-
ba pribrojili velike svote koje se troše za lijekove u bolnicama, domovima za njegu i
liječničkim ordinacijama, te za lijekove koji se izdaju bez recepta. U SAD samo na
antihipertenzive za osobe starije od 65 godina odlazi 7-15,5 milijarda USD godišnje.
Prosječni stariji Amerikanac svake godine potroši na lijekove gotovo 2500 USD (18).
Prema podacima Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (I I Z / O ) , i/medu
2 0 0 1 . i 2005. godine broj recepata za lijekove u Hrvatskoj povećao se s 29,1 na 34,8
milijuna godišnje (19). Taj broj i dalje raste, pa je 2007. godine iznosio 9,14 recepata
po osiguraniku HZZO-a, za razliku od 2004. kad je bio 7,5 po osiguraniku (20,21).
Više od broja recepata, međutim, porasla je financijska potrošnja za lijekove na recept
koja je u 2001. iznosila 2,1, a u 2005. čak 3,1 milijardu kuna (svake godine odobrena
proračunska sredstva prekoračivana su /a oko 700 milijuna kuna). Najveći skok zabi­
lježen je 2003. kad je izdatak za lijekove na recept premašio prethodnu godinu za čak
18,4%. U 2004. i 2005. troškovi su rasli po nižoj stopi, poglavito zbog sniženja cijene
lijekova (19). Konačno su zaustavljeni 2007. godine zahvaljujući značajnom padu ci­
jena potkraj 2006. godine. Očekivana ušteda nije ostvarena zbog povećanja potrošnje
- u 2007. izdano je skoro 10% više recepata nego 2006. Osim toga, zabilježen je goto­
vo dvostruki porast izdataka za posebno skupe lijekove (20,22).
Kao i drugdje u razvijenome svijetu, u Hrvatskoj se najviše novca daje za kardio­
vaskularne lijekove. Jedno istraživanje pokazalo je da se 2005. godine u zagrebačkim
ordinacijama opće medicine čak 81,2% novca za lijekove na recept trošilo za liječenje
samo triju bolesti - hipertenzije, hiperlipidemije i dijabetesa. Više od polovine ukup­
nog iznosa za lijekove koji odobrava I Irvalski zavod za zdravstveno osiguranje potroši
se na antihipertenzive, dok se statini u nas propisuju čak tri puta češće nego u Fran­
cuskoj, Italiji ili Velikoj Britaniji (23). Preparati za snižavanje tlaka i kolesterola doži­
vjeli su zadnjih godina nevjerojatnu ekspanziju. Jedan od antihipertenziva iz skupine
antagonista kalcija, lacidipin, u 2004. je zabilježio čak četiri puta veću prodaju nego
godinu dana ranije (24). U Hrvatskoj su se statini 1998. propisivali u 42%, a 2003. u
7 1 % koronarnih bolesnika otpuštenih s bolničkih odjela (25). U KBC Split između
1995. i 2 0 0 1 . u pacijenata nakon srčanog infarkta uvođenje ACE inhibitora poveća­
no je s 18,1% na 56,6%, a hipolipemika od 7,5% na 43,9% (26). Zahvaljujući brzom
rastu potrošnje, ali i visokoj cijeni, ovi preparati probili su se na vrh liste izdataka.
Pojedinačni generički pripravci koji su 2003. najviše stajali zdravstveni sustav bili su
antihipertenziv lizinopril s oko 160 milijuna kuna i hipokolesterolemik simvastatin s
oko 115 milijuna kuna (27). Liječenje uobičajenom dozom originalnog simvastatina
2005. godine stajalo je mjesečno oko 130 kn, a atorvastatina 145 kn; 2008. godine
cijena je u oba slučaja iznosila oko 65 kn (28,29).' Prosječna zagrebačka ordinacija
opće medicine trošila je 2005. godine na antihipertenzive više od 111 000. a na statine
više od 40 000 kn mjesečno (23). Isti trend prisutan je i drugdje. U Velikoj Britaniji u
pet godina na prijelazu stoljeća izdaci za kardiovaskularne lijekove povećali su se za
5 0 % (30). Najviše novca odlazi na slatine na koje je 2006. godine potrošeno 625 mili­
juna funta (15).
Nakon kardiovaskularnih lijekova, za naše su zdravstvo u 2003. godini najskuplji
bili antibiotici, potom su slijedili pšihofarmaci, pa lijekovi s djelovanjem na probav­
ili sustav. Pšihofarmaci čine velik i vrlo propulzivan dio farmaceutskog tržišta. Pred­
stavnik benzođiazepina, uobičajenih preparata za smirenje, godinama je pri samom
Ako nije drugačije navedeno, cijepe lijekova u Hrvatskoj odnose se na 2 0 0 8 . godinu (ref. 29).
vrhu ljestvice najpropisivanijih (troškovi za tu vrstu liječenja su manji jer je cijena
pripravaka niža). Brz trend rasta pokazuju antidepresivi iz skupine SSRI (selektivni
inhibitor] ponovne pohrane serotonina). Riječ je o jednoj od tri najprodavanije klase
lijekova s godišnjom stopom rasta od 20%. Na jedan od tih preparata, paroksetin, bri­
tansko je zdravstveno osiguranje 2000. godine potrošilo više nego za bilo koji drugi
lijek (13). U nas mjesečna terapija tim antidepresivom stoji oko 120 kn (drugi SSRI su
nešto jeftiniji). Potrošnja antipsihotika također raste i predstavnici te skupine lijekova,
primjerice olanzapin, penju se na vrh ljestvica najprodavanijih. Lijekovi za želučane
bolesti (vrijeđ, gastritis) godinama su medu najpropisivanijima. Mjesečna terapija inhibitorom prolonske pumpe stoji oko 90-150 kn. Jedna od skupljih skupina lijekova
su oni za dišne organe. Standardna i danas uobičajena terapija astme kombiniranim
preparatom (salmeterol i llulikazon) stoji mjesečno oko 220 kn. Za liječenje antiietrovirusnim preparatima za AIDS izdvaja se 4700 kn mjesečno (31). Kad je riječ o li­
jekovima za zloćudne bolesti, oni su (novi preparati) među najskupljima i bilježe naj­
brži rast potrošnje financijskih sredstava. Mjesečna doza terapije rituksimabom stoji
13 500 kn, imatinib-mesilatom 18 000 kn, a bevacizumabom 27 000 kn, dok su cijene
kompletne terapije sljedeće - šest ciklusa docetaksela iznosi preko 56 000 kn, osam ci­
klusa paklitaksela gotovo 76 000 kn, osam ciklusa rituksimaba oko 100 000 kn, a lemozolomida 80 000 150 000 kn. Za citostatik kapecitabin Hrvatski zavod za zdravstveno
osiguranje godišnje plaća 5,5 milijuna kn (32,33). Lijekovi dobiveni biotehnološkim
postupcima općenito su skupi. Crilropoetin, koji se danas daje većini pacijenata na dija­
lizi, mjesečno stoji između 3000 i 7000 kn po osobi (34). Imunomodulatori. primjerice
monoklonska antitijela sve se više koriste u liječenju neoplazmi, reumaloidnog artritisa
i psorijaze. Jedan ciklus takve terapije ili jednogodišnje liječenje stoji 10 000-20 000
eura. Najskuplji su lijekovi za rijetke (metaboličke i slične) bolesti, čija se cijena mjeri
u milijunima kuna godišnje (35).
Izdaci za lijekove umnožak su njihove potrošnje i cijene. Za cijenu novih farma­
ceutskih preparata općenito se može reći d a j e visoka. Novi pripravci uvijek su više­
struko skuplji od prethodnika, neovisno o lome radi li se doista o novitelu, o novoj
generaciji preparata iste skupine ili o praktički paralelnom pripravku malo drugačijeg
kemijskog sastava. Problem nastaje zbog masovne zamjene starijih preparata predstav­
nicima nove generacije. Za to nema pravog kliničkog opravdanja jer su stari lijekovi
često jednako djelotvorni kao novi. Novom pripravku pripisuje se neko novo bolje
svojstvo, no ono je u praksi redovito od minimalnog ili upitnog značaja i ni izdaleka
ne opravdava značajno višu cijenu. Uz velik marketinški angažman proizvođača novi
se preparati lako probijaju na tržište, dok se stari neopravdano napuštaju.
U osamdesetim godinama, s pojavom novih klasa antihipertenziva, one su počele
zamjenjivali stare. U SAD je između 1982. i 1993. udio cl i u rot ika pao s 5 6 % na 27%,
dok su istovremeno antagonisti kalcija doživjeli porast s 0 , 3 % na 27%, a ACL inhibi­
tor s 0,8% na 24%. To je rezultiralo povećanjem troškova liječenja hipertenzije za 3,1
milijardu USD (36). Još 1996. procijenjeno je da se u SAD na nedokazano bolje nove
antihipertenzive troši dodatnih 2,5 milijarde USD godišnje (37). Ista pojava prisutna je
u cijelom svijetu, a naša je zemlja po lakoći prodora skupih lijekova i ispred bogatih
država. Financijske posljedice su razmjerne onima u SAD kad se zna da okvirna mje­
sečna terapija điuretikom u nas stoji oko 15 kn, a ACE inhibitorom oko 65 kn. U me­
đuvremenu je uvedena i sve se više propisuje još novija skupina, blokatori AT receptora, čija je cijena liječenja oko 130 kn (generika oko 40 kn). Spomenuti trend prisutan
je u svim područjima farmakolerapije. Sa starim i novim inzulinima dogodilo se slično
kao s anlihiperlenzivima, s tim da su stari pripravci potpuno nestali s tržišta i liječenje
novima sada u tipičnom slučaju stoji oko 200 kn mjesečno. Antibiotici širokog spek­
tra iz starije generacije (amoksicilin, cefaleksin), koji se danas rijetko propisuju, stoje
20 30 kn. Za liječenje tipičnim modernim predstavnikom (eeftibuten) treba izdvojiti
više od 100 kn. Tipična terapija osteoporoze alendronatom zahtijeva 130 kn mjesečno.
Gotovo jednako djelotvoran alendronatu i potpuno ekvivalentan raloksilenu (200 kn)
u tretiranju osteoporoze, značajno je jeftiniji vitamin D (38). Noviji antidepresivi iz
klase SSRI nekoliko su puta skuplji od tricikličkih antidepresiva. Antipsihotik olanzapin mjesečno stoji 400-600 kn, višestruko više od ekvivalentnih starijih preparata.
Citostatik azalioprin ima bolji dugoročni učinak na multiplu sklerozu, no u mnogim
se centrima preferira mnogostruko skuplji interferon. Novi tip interferona, pegilirani
interferon u većini protokola za liječenje hepatitisa C zamijenio je znatno jeftiniji kon­
vencionalni. Novi preparati za liječenje raka desetak su puta, a neki i nekoliko stotina
puta skuplji od jednako djelotvornih pripravaka starije generacije (39). Mjesečno lije­
čenje tamoksifenom, koji se često propisuje pacijenticama s karcinomom dojke stoji
oko 70 kn. Novi lijek sličnog djelovanja, anastrozol, košta više od 800 kn.
Novi su lijekovi skupi stoga što se radi o originalima koji su zaštićeni patentom.
Kad isteknu patentna prava prvom proizvođaču, lijek mogu proizvodili i prodavati
druge kompanije po nižim cijenama. Takvi su preparati poznati pod imenom generički
lijekovi. Interes je velikih proizvođača da na tržište stavljaju uvijek nove originalne
preparate i da patente zadržavaju što dulje. Visoku cijenu lijekova pravdaju troškovi­
ma proizvodnje, istraživanja i stavljanja u promet. Ono što nerado priznaju jest činje­
nica da veliki, možda i najveći dio u njenoj strukturi čini marketing. U cijenu lijekova
ugrađeni su i troškovi političkog lobiranja 2 i rizik štete od lijekova, odnosno izdaci za
plaćanje obeštećenja. Cijena suvremenih farmaka nerealno je visoka i velikim je dije­
lom proizvedena na umjetan način. Lijekovi se prodaju po cijenama koje su nekad i 30
puta veće od osnovnih troškova proizvodnje (40). »Ovi lijekovi nisu skupi zbog troš­
kova njihovog razvoja i proizvodnje ... oni su skupi jer neki od farmaceutskih divova
koji ih prodaju zahtijevaju visoke profite«, izjavio je brazilski ministar zdravstva (9).
Slično misli i hrvatski ministar; 2005. je smatrao da su lijekovi u nas precijenjeni oko
4 0 % (41). To se potvrdilo 2006. godine kad je novim mjerama na polju politike lije­
kova država, tj. državni osiguravatelj, uspio prisiliti proizvođače na značajno sniženje
cijena. Neki preparati tada su pojeftinili i do 50%. Nadalje, dok cijena ostalih proiz­
voda, bila to čokolada ili automobil, ne varira od trgovine do trgovine ili od zemlje
do zemlje više od 10 ili 20%, cijena lijeka može se razlikovati i deset puta. To govori
da su u njeno formiranje uključeni čimbenici koji ne pripadaju zdravoj tržišnoj logici.
Cijena jedne doze cjepiva protiv gripe u zimi 2005/2006. stajala je 18,90 kn, a godi­
nu dana kasnije čak 30-68 kn. Poskupljenje je nastalo kao rezultat velike potražnje
umjetno stvorene strahom od ptičje gripe (42). Konačno, ono što je u vezi s cijenom
lijekova najapsurduije, ona ne odražava njihovu kvalitetu. Često je stvar upravo su­
protna - s t o j e lijek skuplji, to je njegova učinkovitost manja. 3
Propisivanje, odnosno kupovanje lijekova ne podrazumijeva samo plaćanje cije­
ne preparata. Ono nosi i neizravne popratne troškove koji povisuju taj iznos za čak
:
Vidi str. 2 9 8 .
3
Vidi str. 7 3 .
3 0 - 6 0 % . Neki lijekovi stvaraju potražnju za dodatnom skupom tehnologijom, npr.
uz nove inzuline ide pribor za apliciranje i kontrolu Šećera u krvi. Uvođenje lijeka i
njegova dugotrajna primjena zahtijeva dodatni rad liječnika zbog nužnosti praćenja
učinka lijeka (npr. mjerenje tlaka) i neophodnih pretraga. Masovno uvođenje hormon­
skog nadomjesnog liječenja u SAD između 1995. i 2001. imalo je za posljedicu po­
rast ukupnog broja ginekoloških pregleda, a udio pregleda radi uvođenja, kontrole i
propisivanja tih preparata povećao se s 5% na 2 8 % (16). Dodatne pretrage angažiraju
opremu i troše materijal (hematološke i biokemijske pretrage, markeri aktivnosti boles­
ti, gustoća kostiju). Pravilan odabir terapije zahtijeva dodatnu dijagnostičku obradu.
Sveobuhvatni pristup kakav zagovara moderna kardiovaskularna medicina, traži iden­
tifikaciju i praćenje različitih čimbenika rizika, što poskupljuje primjenu farmakolera­
pije. Uvođenje lijekova i liječenja često je danas povezano, odnosno uvjetovano »uvo­
đenjem bolesti«. Pronalaženje novih populacija koje će se medikamenlozno tretirati, a
t a j e pojava danas vrlo raširena, vezano je uz velike troškove skrininga, tj. potrage za
bolesnicima - laboratorijske pretrage (hiperlipidemija), denzitometrija (osteoporoza),
EKG i ergometrija (»nijema« angina pekloris). U Europskoj uniji 3 8 % odrasle popu­
lacije barem jednom godišnje kontrolira kolesterol (43). Godišnji troškovi potrage za
hiperlipidemijom u skladu s ondašnjim smjernicama i cijenama, svojedobno su u SAD
procijenjeni na 10 milijarda USD (44). Svemu spomenutom treba pridodati troškove
administriranja oko lijekova, trgovačku maržu, a ne smije se zaboraviti da participira
i bolesnik cijenom prijevoza i drugih usputnih izdataka, te potrošenog vremena. Sve
veća. i nedovoljno evaluirana šteta od lijekova zasebni je veliki izdatak koji vrlo često
zahtijeva nove lijekove koji dodatno troše zdravstveni novac.
Cijena lijekova važna je determinanta financijskog troška vezanog uz farmakoterapiju, no za njegovu ekspanziju presudna je ipak sve veća potrošnja medikamenata.
Ona nastaje zbog rastuće potražnje za lijekovima s jedne, i ograničenih sposobnosti
države da limitira, odnosno regulira tu potrošnju s druge strane. Rast potražnje može
bili rezultat činjenice da se pojavnost bolesti povećala. U slučaju mnogih kroničnih
bolesti statistike govore tome u prilog. Pitanje je, međutim, koliki je dio tog porasta
realan, vezan, u prvom redu uz starenje stanovništva, a koliko je na njega utjecala
promijenjena prezentacija, prepoznavanje (od strane profesionalaca i od strane pacije­
nata) i standardi liječenja bolesti. U trošak za lijekove ugrađen je i civilizacijski kon­
cept bolesti i liječenja, dakle općenita percepcija jednog društva i kulture o tome što
je bolest i što je liječenje. Moderna medicina uvodi lijekove za stanja koja se prije
nisu liječila, npr. hormonsku terapiju za menopauzu, sildenafil za erektilnu đisfunkciju, antiresorptivne lijekove za osteoporozu i proizvode biotehnologije za rijetka obo­
ljenja. Bolesti i različita stanja sada se liječe puno ranije i pri vrijednostima bioloških
parametara koje su bliže normali (hiperlenzija, hiperlipidemija, dijabetes, anemija)
čime se povećava broj ljudi koji se liječe. Konačno, medikamentozne intervencije sve
se više okreću preventivi gdje postoje velike mogućnosti plasmana lijekova. Država
omogućuje, a nekad i sama potiče prekomjernu potrošnju lijekova kroz neaktivnost i
loše poteze u sferi zakonodavstva i izvršne vlasti. Zakoni koji reguliraju proizvodnju,
trgovinu, cijenu lijekova, njihov dolazak na liste zdravstvenih osiguranja, režim pro­
daje, participaciju pacijenata u cijeni, oglašavanje, a naročito oni koji propisuju model
zdravstvenog osiguranja i organizaciju zdravstvene zaštite, umjesto ograničavanja ne­
potrebne potrošnje, mogu je u stvari stimulirati. Nedostatak kontrole nad provedbom
propisa, a naročito nepostojanje pravila i nadzora nad medicinskom edukacijom, ta-
koder pridonose povećanoj primjeni lijekova. U prenapregnutim uvjetima u kojima
funkcioniraju zdravstveni sustavi, propisivanje tableta nameće se kao rješenje koje
zahtijeva najmanje vremena i energije. Neizgrađenosl društvenih institucija, te korup­
cija u politici, medicinskoj struci i znanosti također pogoduje ovoj pojavi. Ekscesivna
potrošnja lijekova rezultanta je svih spomenutih učinaka. Godine 2006. u Europskoj je
uniji, kao i u Hrvatskoj, kroničnom liječenju bila podvrgnuta četvrtina odrasle popu­
lacije, odnosno gotovo polovina starijih od 55 godina. Od onih koji su bili dugoročno
praćeni i liječeni, u 3 6 % je razlog bio povišeni tlak, u 2 4 % reumatske smetnje, u 15%
šećerna bolest, u 10% mentalni poremećaji, u 9% astma, u 8% osteoporoza itd. (43)
Devedesetih godina u SAD se medikamentozno liječilo više od polovine pacijenata
s hipertenzijom, oko četvrtine onih s hiperlipidemijom i oko tri četvrtine dijabetičara
(brojke se odnose na prepoznate bolesti) (45). Jedanaest i pol milijuna ili 5,4% odras­
log stanovništva u SAD uzima neki od slatina (11). Čak 20 milijuna ili 6 - 9 % ukupne
populacije redovito pije aspirin (46). U razdoblju od deset godina svaki osmi Amerika­
nac se liječi antidepresivima (47). U Njemačkoj je na prijelazu stoljeća hormonskom
nadomjesnom terapijom tretirano 4 3 % žena u dobi od 50-70 godina (48). Lizinopril
samo jednog proizvođača u Hrvatskoj je 2004. godine uzimalo 180 000 ljudi (21). G o ­
dine 2007. po jednom osiguraniku Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje izdano
je 9,14 recepata (20). Najpopularniji preparati kao lizinopril ili oksazepam prodaju se
u nas u količinama od po više od milijun kutija svake godine. Globalno, riječ je o mili­
jardama pakovanja. Radi li se doista o tako vrijednim i djelotvornim proizvodima?
Obilježja modernih lijekova
Vrijednost lijeka određuju četiri elementa - podnošljivost, sigurnost, učinkovi­
tost i cijena. 4 Sveobuhvatna cvaluacija jednog preparata morala bi uzeti u obzir sve
te komponente, tj. takozvani omjer koristi i štete, te cijenu, a onda iz tih elemenata
izraziti njegovu isplativost u odnosu na druge metode liječenja, odnosno sprječavanja
bolesti.
Od ova četiri obilježja, podnošljivost je u domeni »regulacije« pacijenta, pa tu
nema većih dilema. Sigurnost nadziru državna tijela za lijekove, prema općem shvaća­
nju zadovoljavajuće, i t a j e problematika, barem formalno, regulirana pravnim propi­
sima. Farmaceutske tvrtke nastoje izbjeći grubu štetu od lijekova radi velikih sudskih
odšteta. Usprkos tome, lijekovi su daleko od toga da se mogu smatrati sigurnima i
jalrogeni je učinak puno veći nego što o tome postoje saznanja i društvena svijest.
Sigurnost lijekova svakako je vrlo relevantna u kontekstu kritičkog razmatranja mo­
derne farmakoterapije. Ipak, izravna škodljivost medikamenata razmjerno se lakše
prepoznaje i vrednuje od drugih dviju karakteristika - djelotvornosti i isplativosti. U
tom segmentu još nema prave kritičke analize i evaluacije. Da postoji, vrlo bi se vje­
rojatno došlo do saznanja o marginalnoj učinkovitosti značajnog broja preparata, koja
ih uz visoku cijenu čini neisplativima. Nedjelotvornost i neisplativost imaju posredne
negativne posljedice koje su zasigurno veće od izravne štete od lijekova, značajnih
su razmjera i teško prepoznatljive, te su zbog loga zloćudnije i razornije za društvo.
Stoga će tim obilježjima suvremenih lijekova biti posvećeno više prostora. Započnimo
ipak najprije s nuspojavama.
ŠTETNI UČINCI LIJEKOVA
Svaki lijek u procesu istraživanja i razvoja mora zadovoljili kriterij neškodljivosti,
odnosno sigurnosti i ona je od regulacijskih tijela postavljena kao uvjet za registraciju.
Sigurnost lijeka nikad nije apsolutna; ona podrazumijeva određenu prihvatljivu razinu
rizika. Štetni učinak lijeka (jatrogeni učinak) pridružuje se djelotvornosti i na temelju
omjera koristi i štete (engl. benefit/risk ratio) zaključuje se o vrijednosti preparata.
Popratni nepoželjni učinci lijekova nisu rijetkost. Procjenjuje se da jedan od četiri
pacijenta doživi primjetljivu nuspojavu. Lijekovi mogu uzrokovati i ozbiljnu štetu za
zdravlje, pa i smrt. Općenito, većina nuspojava nastaje kao posljedica osnovnog ili spo-
"' Jedno od obilježja lijeka je i kakvoća, pod kojom se podrazumijeva ispunjavanje tehničkih zahtjeva
vezanih uz kemijski sastav, čistoću, standarde proizvodnje i si., no to ovdje nije predmet interesa.
rednog učinka lijeka, a rjeđe se radi 0 alergijskoj reakciji. U najčešće neželjene efekte s
ozbiljnim ishodima ubrajaju se krvarenje iz probavnog sustava, potom druga krvarenja
različitih lokalizacija, oštećenje jetre, koštane srži i anaillaktički (alergijski) šok.
Obzirom na grupu lijekova, ozbiljnije nuspojave najčešće su u skupini antireumatika i analgetika, uključujući aspirin i korlikosteroide. Oni uzrokuju krvarenja iz pro­
bavnog trakta, nerijetko s ozbiljnim posljedicama. Slijede kardiovaskularni lijekovi. U
skupini nekih antiaritmika povećana je pojavnost nagle smrti. Digitalis može dovesti
do teških trovanja sa smrtnim ishodom. Slatini (lijekovi za snižavanje kolesterola) u
rijetkim slučajevima mogu uzrokovati smrtonosnu rabdomiolizu (oštećenje mišića).
Lijekovi protiv zgrušavanja krvi, danas vrlo česti u liječenju tromboza, aritmija i sta­
nja nakon operacija na srcu i krvnim žilama, uzrok su ozbiljnim krvarenjima. Antiđijabetici, a naročito inzulin, mogu dovesti do prekomjernog pada šećera u krvi s teškim
poremećajima zdravlja i fatalnim ishodom. Mnoge skupine lijekova izazivaju jetreno
oštećenje koje može biti smrtonosno. Poznate su nuspojave kemoterapije malignih bo­
lesti (anemija, infekcije, krvarenje, povraćanje), koje predstavljaju bolest za sebe, teže
podnošljivu od osnovne bolesti i nerijetko latalnu za pacijenta. Psihofarmaci imaju
brojne popratne neželjene učinke na živčani sustav. Metilfeniđat, lijek koji se i danas
propisuje za poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD) bio je u SAD između
1990. i 2000. godine uzrokom smrti u najmanje 186 djece (49). Antiđepresivi iz skupi­
ne SSRI u zadnje su vrijeme na udaru kritičara koji upozoravaju na oštećenja mozga i
hipofize, utjecaj na emotivni život, agresivnost i porast samoubojstava u vezi s nekima
od tih preparata (50). Neki sustavni pregledi demonstrirali su povezanost uzimanja
SSRI i pokušaja suicida (51). Javna debata koja je o tome otvorena u SAD i Velikoj
Britaniji imala je za posljedicu da su Američka državna agencija za lijekove (US Food
and Drug Administration, FDA) i regulacijske agencije nekih drugih zemalja uvele
dodatne sigurnosne mjere.
rojatnije realna, puno realnija od podataka u zdravstvenoj statistici SAD ili u statistici
bilo koje nacionalne zdravstvene službe koja se temelji samo na nuspojavama koje se
pod tom šifrom službeno prijavljuju. Broj oboljelih i umrlih čiji se u/rok obolijeva­
nja ili smrti registrira pod šifrom nuspojava lijekova nerealno je nizak i ne odražava
stvarno slanje /bog činjenice da se neželjeni učinci lijekova prijavljuju vrlo površno.
Štoviše, broj smrti uzrokovanih farmakoterapijom zasigurno je veći od onog iz kanad­
skog istraživanja jer mu treba pribrojiti još izvanbolničke smrti zbog lijekova i one
zbog grešaka zdravstvenih radnika i bolesnika u vezi s njihovom primjenom. Koliki
bi mogao biti taj dodatni broj, vrlo je teško reći jer je izvan bolničkog sustava pojava
u potpunosti bez nadzora, a pogreške zdravstvenih radnika se zataškavaju. U svakom
slučaju, mortalitet i morbiditet vezan uz lijekove vrlo je velik i njegova godišnja cijena
u SAD procjenjuje se od konzervativnih 30 milijarda do čak 130 milijarda USD (9).
On, međutim, predstavlja tek dio štete koju proizvode suvremeni medicinski susta­
vi. Računa se da ukupni broj umrlih u američkim bolnicama zbog jatrogenih uzroka
(nuspojave lijekova, medicinske greške, komplikacije nepotrebnih zahvata, hospilalne
infekcije i si.) iznosi najmanje 225 000 na godinu (54). Jedna tvrtka koja se bavi pra­
ćenjem ishoda bolničkog liječenja došla je do brojke od 195 000 žrtava zdravstvenog
sustava godišnje (55).
Kad je riječ o neželjenim učincima lijekova, nameću se dva pitanja. Prvo, kako to
da su preparati namijenjeni liječenju toliko škodljivi, odnosno z a s t o j e njihova toksič­
nost tako velika? Drugo, kako to da se o šteti od lijekova malo zna i govori?
Što se tiče prvog pitanja, postoji nekoliko razloga. Količina preparata u primjeni
izrazito je velika. U promet se stavljaju nakon razmjerno kratke i nepotpune provjere.
Nuspojave lijekova nedovoljno se istražuju, o njima se nepotpuno izvještava u klinič­
kim pokusima i kasnije nakon ulaska lijeka u široku primjenu.
Nekritička upotreba antibiotika, uz klasične nuspojave, nosi i ubrzani razvoj ot­
pornosti mikroorganizama na lijekove. To dovodi do razvoja smrtonosnih bolničkih
sojeva bakterija koje u SAD odnose godišnje 88 000 života (52). Poznat je povijesni
primjer sintetičkog estrogena dietilslilbestrola koji je tek u drugoj generaciji doveo
do pojave karcinoma rodnice. Teralogenost, tj. štetni učinak na fetus kad lijek uzima
trudnica, naročito je problematična nuspojava medikamenata. Taliđomidska tragedija
iz šezdesetih godina ostavila je za sobom tisuće unakaženih ljudi. Danas se svi lijekovi
testiraju na teratogenost, no prepoznavanje i praćenje ovog fenomena je složeno; otvo­
reno je pitanje koliko spontanih pobačaja u ranom graviditetu nastaje kao posljedica
uzimanja lijekova.
Glavni uzrok velikoj šteti od lijekova je porast njihove upotrebe. Danas se lije­
kovi uvode za bolesti i stanja za koja se ranije nisu davali. Osim toga, kroničnim bo­
lesnicima, primjerice onima od srčanožilnih bolesti, propisuje se više lijekova i oni
danas uzimaju u pravilu pet do šest preparata preporučenih od različitih specijalista.
Međusobne interakcije farmaka u različitim kombinacijama vrlo su slabo istražene,
a da i jesu, nemoguće ih je u svakog pacijenta ponaosob predvidjeti. Premalo se vodi
računa o prilagodbi doze u starijih ljudi u kojih se lijekovi sporije izlučuju iz tijela, te
se kumuliraju i postaju toksični. Na tržištu je golem broj preparata s različitim tvor­
ničkim imenima - u SAD više od 17 000. U tim okolnostima raste mogućnost zabune
i pogrešnog kombiniranja, kako od strane liječnika tako i od strane pacijenta. Neka
istraživanja pokazala su loše znanje liječnika o medikaciji njihovih bolesnika (9).
Godine 1998. trojica kanadskih autora objavila su mela-analizu 39 studija koje
su istraživale štetne učinke lijekova na pacijentima u bolnicama S A D (53). Zbrojivši nuspojave lijekova koje su se manifestirale u bolnicama i one zbog kojih su pa­
cijenti hospitalizirani, došli su do brojke od 2,2 milijuna štetnih učinaka s ozbiljnim
posljedicama (6,7% od ukupno hospitaliziranih) i 106 000 smrti (0,32% od ukupno
hospitaliziranih) u 1994. godini. Iz ovog broja isključene su medicinske pogreške (kri­
va indikacija, doza ili primjena) i propusti bolesnika (nepravilno uzimanje). Radilo
se isključivo o nepredviđenim toksičnim učincima lijekova u uobičajenim dozama, ili
njihovih kombinacija. Brojka od 106 000 umrlih čini lijekove četvrtim do šestim uzro­
kom smrti u SAD. Valja naglasiti d a j e ona dobivena sintezom različitih istraživanja
koja su aktivno ispitivala ovu problematiku. Kolikogod se činila velika, ona je najvje-
Proces ispitivanja lijekova do trenutka registracije insuficijentan je i prekratak.
farmaceutske kompanije vrše pritisak s ciljem što bržeg stavljanja lijeka u promet.
Nekritičnost kojom izlaze pred regulaeijsku agenciju nekad je doista nemoguće brani­
ti. Za svoj novi pripravak, testosteronski naljepak, proizvođač je podastro istraživanja
od kojih nijedno nije bilo objavljeno u recenziranom časopisu, najdulja su trajala šest
mjeseci, a uz minimalni efekt pokazala su zabrinjavajuće nuspojave (56). Kao uvjet za
odobrenje stavljanja preparata u promet, kontrolna tijela u većini slučajeva zahtijevaju
razmjerno kratkotrajne i male studije. Nekad i ne traže dokaze o stvarnoj, kliničkoj
korisnosti preparata, već se zadovoljavaju zamjenskim ishodom (npr. smanjenje razine
glukoze u krvi), uz prihvatljiv sigurnosni profil. Registracija lijeka nije jamstvo njego­
ve neškodljivosti. Američka regulacijska agencija, FDA, registrirala je parathormon
za liječenje osteoporoze, no u smjernicama za terapiju osteoporoze može se pročitali:
»Iskustvo s parathormonom je ograničeno. Njegovi efekti na druga skeletna i neskeletna stanja i njegova primjena u kombinaciji s većinom drugih lijekova su nepoznati.«
(57) Glitazoni, nova generacija antidijabetika koji zbog svoga djelovanja na ekspresiju
brojnih gena imaju različite i složene biološke efekte, registriraju se na temelju učin­
ka na glikemiju. Tako je troglitazon u SAD odobren usprkos rastućem broju doka/a
0 letalnim nuspojavama. Kasnije je morao biti povučen s tržišta. Njegov nasljednik,
rosiglitazon, i u nas u širokoj primjeni, 1999. je odobren bez relevantnih kliničkih pu­
blikacija (58). Sustavni pregled pokusa s rosiglitazonom, objavljen 2007., pokazao je
značajan porast srčanih infarkta i granično značajan porast kardiovaskularne smrtnosti
već pri primjeni kraćoj od godinu dana (59). Lijekovi namijenjeni višegodišnjem uzi­
manju pažljivo se prate tek nekoliko godina ili čak nekoliko mjeseci koliko traju kli­
nički pokusi. Autori sustavnog pregleda antiaslmatičke terapije priznali su da su studi­
je s tim lijekovima trajale prekralko da bi se štetni kardiovaskularni učinci registrirani
u opservacijskim istraživanjima (za beta-2 agoniste) mogli primjereno evaluirati (60).
Iskustvo iz terapijskih pokusa osteoporoze pokriva razdoblje liječenja od oko 10 go­
dina. »Podaci o nepoželjnim dugoročnim učincima lijekova za osteoporozu na kost i
druge organe za sada su nepotpuni«, kažu autori njemačkih smjernica za osteoporozu
(61). U tom području postoje velike dileme u vezi s trajanjem antiresorptivne terapije
(bisfosfonati). Koštana pregradnja dinamičan je i dvosmjeran proces u kojem se kost
naizmjenično razgrađuje i izgrađuje, te se postavlja pitanje ne nosi li medikamentozna blokada razgradnje kosti i blokadu njezine kasnije izgradnje, odnosno reparacije
(62). Opravdanost tog straha potvrđuje pojava novog kliničkog entiteta, osleonekroze
(propadanja koštanog tkiva) čeljusti uz intravensku, ali i peroralnu (tablete) primjenu
bisfosfonata (63). Zadnjih godina u kliničku uporabu ulazi nova grupa lijekova, tzv.
imunomodulatori ili biologici - etanercept, alefacept, intliksimab i si. Uglavnom se
radi o specinćnim prolulijelima ili agensima s učinkom na razini protutijela. To su
lijekovi koji mijenjaju imunološki odgovor organizma, dakle jednu od temeljnih bio­
loških funkcija. Koriste se za bolesti nastale zbog poremećaja loga sustava, kao što su
reumatoidni artritis, Crohnova bolest i psorijaza. Nekoliko takvih lijekova već je odo­
breno na temelju studija relativno kratkog trajanja. Postoji bojazan od posljedica ove
vrste liječenja jer potiskivanje obrambenih mehanizama u tijelu potencijalno otvara
put teškim infekcijama i zloćudnim bolestima. Slične sumnje postoje u vezi s vakcinacijom. Nova cjepiva proizvedena bioinženjeringom, naročito kad se primjenjuju u do­
jenčadi o čijoj imunologiji postoje tek djelomična saznanja, imaju potencijal oštećenja
imunog sustava. Dokazi o vezi vakcine protiv hepatitisa B i neuroimunoloških bolesti
1 novorođenačke smrti sve su brojniji. 1T)A je izdala dopuštenje za uporabu log cjepi­
va na temelju ispitivanja sigurnosti na 653 djece koja su bila promatrana samo 5 dana
nakon svakog cijepljenja (64).
Dugoročni učinci lijekova ne mogu se sagledati u kliničkim pokusima. Pravo testi­
ranje počinje tek ulaskom lijeka na tržište. Dostaje kardiovaskularnih lijekova tijekom
devedesetih godina doživjelo snižavanje terapijskih doza zbog nuspojava koje su pri­
mijećene pošto su lijekovi pušteni u široku primjenu (65). Dug je popis preparata koji
su morali biti povučeni iz uporabe, ili su im, nakon što je uočena štetnost za neke pod­
skupine bolesnika, morala biti uvedena ograničenja. Svake se godine, radi nuspojava,
s tržišta povuku dva do tri lijeka. Slijede neki od primjera (većina se odnosi na SAD):
antihistaminik terfenadin, 13 godina jedan od najprodavanijih lijekova protiv alergije.
povučen je 1997. godine, sedam godina nakon što su identificirane prve ozbiljne karđioloksične komplikacije; antidijabetik troglitazon doživio je istu sudbinu 2000., tri
godine nakon registracije, zbog fatalnih oštećenja jetre; alosetron, lijek za smanjenje
bolova i proljeva u osoba s iritabilnim crijevom povučen je 2000.. devet mjeseci nakon
odobrenja za tržište; lijekovi za mršavljenje - deksfenlluramin, fenfluramin i njihova
kombinacija zabranjeni su nakon kratkog života na tržištu radi smrtonosnih slučajeva
plućne hipertenzije i oštećenja srčanih zalistaka (od 1930-ih godina do danas eksperi­
mentiralo se s čitavim nizom lijekova za mršavljenje koji su imali fatalne posljedice);
povlačenje je doživio i cisaprid (i u nas na tržištu) zbog više od stotinu smrti radi arit­
mije, kao i antihistaminik astemizol i antibiotik grepalloksacin; analgetik bromfenak
povučen je zbog fatalne jetrene toksičnosti, a antihipertenziv mibefradil nakon stotinu
smrtnih slučajeva /bog interakcija s drugim lijekovima. Čini se da nije loše što lijeko­
vi u Hrvatsku dolaze s kitencijom od nekoliko godina; povlačenja su stoga u nas rjeđa.
Ipak, bili smo svjedoci d a j e 2001. godine povučen cerivastatin, a 2004. rolekoksib.
Klinički pokusi s lijekovima istražuju njihovu djelotvornost i sigurnost, lako po­
stoje pravila koja nalažu obaveznu i preciznu analizu štetnih učinaka, u izvještajima
0 studijama nuspojave se nerijetko prikazuju neadekvatno i površno. Mnogi pozna­
vatelji uvjereni su da lijekovi imaju više štetnih učinaka nego što to klinički pokusi
registriraju i nego što se obično misli (15,66). Spomenimo samo dva problematična
mjesta u vezi s najpropisivanijim grupama lijekova - statinima i ACE inhibilorima.
Najvažnija od »nepoznatih« nuspojava slatina je slatinska demencija - gubitak pam­
ćenja s drugim kognitivnim poremećajima. O njoj javno svjedoči Duane Graveline,
liječnik i znanstvenik koji je sam doživio vrlo neugodno iskustvo s atorvastatinom.
Lijek je bio uzrokom prolaznog gubitka pamćenja (tranzilorna globalna amnezija), što
njegovi liječnici nisu povezali. Kad je svoje iskustvo i sumnju obznanio na internetu.
javile su mu se stotine ljudi koji su doživjeli isto (67). Graveline je o tome napisao
1 knjigu. Iako je u literaturi prikazano mnogo slučajeva statinske demencije, ta vrsta
škodljivosti nikad nije potvrđena u statinskim studijama, čak niti u slučaju ciljanih
istraživanja sigurnosti (68,69). Proizvođači ove grupe lijekova ne priznaju je kao nuspojavu slatina. Tisuće opisa slučajeva upućeno je Američkoj upravi za hranu i lijekove
(FDA), no ona još nije reagirala. Liječnici koji svakodnevno propisuju velike količine
slatina o tome ne znaju ništa (67).
ACE inhibitori su postali opće mjesto današnje kardiovaskularne medicine i sma­
traju se sigurnima. Činjenica je, međutim, da je njihov protektivni učinak na cerebrovaskulamu bolest upitan. Prema teoriji Brown i Browna, angiotenzin II štiti male
moždane arterije koje su uobičajeno mjesto rupture prilikom moždanog udara u hipertenzivnih bolesnika (70). To bi moglo biti objašnjenje za pojavu da diuretici koji
stimuliraju renin-angiotenzinski sustav imaju bolje učinke na eerebrovaskularne isho­
de nego ACE inhibitori koji ga blokiraju. Neki smatraju da bi to mogao biti razlog za
izostanak daljeg smanjivanja smrtnosti od moždanog udara od početka devedesetih
godina na ovamo. Plato koji od tada perzistira usprkos značajno boljoj regulaciji tlaka
koincidira s uvođenjem u praksu A C E inhibitora na račun diuretika (71).
Klinička iskustva i opisi slučajeva govore da lijekovi dobiveni tehnikama gene­
tičkog inženjerslva, kao humani inzulin i rekombinantni interferon nemaju prednosti,
štoviše, da uzrokuju više nuspojava nego životinjski, odnosno prirodni preparati. Op­
sežna i dugoročna klinička ispitivanja nisu provedena (72).
Razlog za podcijenjenost problema nuspojava u istraživanjima leži u činjenici da
danas većinu pokusa s lijekovima financiraju farmaceutske tvrtke, a one zaziru od te
teme. Na nizu primjera s lijekovima koji su se pokazali toksičnima, izašlo je na vidjelo
da su kompanije znale i bile svjesne potencijalne štetnosti svojih proizvoda, ali su te
3
informacije zataškavale. Takva praksa i dalje je aktualna, o čemu svjedoči primjer
COX-2 inhibitora iz 2004. godine. Naznake povećane kardiotoksičnosti celekoksiba
i valdekoksiba postojale su već 2000. i 2001. Naložena su nova istraživanja koja su
trebala evaluirati srčanožilni rizik, te je preporučen izniman oprez u propisivanju (73).
Međutim, proizvođač nije niti započeo ove pokuse, a izostalo je i službeno upozorenje
(74). Istraživanje kancerogenosti statina i fibrata na glodavcima pokazalo je da hipolipemici mogu uzrokovati rak. »Potrebne su dugoročnije kliničke studije na ljudima
i pažljivo postmarketinško praćenje tijekom sljedećih nekoliko desetljeća kako bi se
utvrdilo uzrokuju li lijekovi za snižavanje kolesterola karcinom u ljudi«, konstatirali
su istraživači i preporučili: »U međuvremenu, rezultati pokusa na životinjama i lju­
dima ukazuju da liječenje hipolipemicima, posebno fibratima i statinima, treba izbje­
gavati, osim u pacijenata s visokim kratkoročnim rizikom koronarne srčane bolesti.«
(75) Kasnije kliničke studije nisu dokazale kaneerogenost hipolipemika, no trajale
su tek nekoliko godina i bile su financirane od njihovih proizvođača. Kad je riječ o
izvještavanju o nuspojavama, farmaceutske kompanije u SAD su privilegirane. Za ra­
zliku od javnih ustanova koje su dužne prijaviti, odnosno učiniti dostupnima javnosti
sve ozbiljne nuspojave lijekova opažene u studijama, za farmaceutske tvrtke kao izvo­
đače istraživanja ta obaveza ne postoji (76).
Interes medicinske znanosti za sustavno proučavanje jatrogenih učinaka lijekova
je nedostatan. Tek zadnje vrijeme ta tema postaje predmet istraživanja u Europi. U nas
nema podataka o medikacijskim pogreškama, niti o trošku liječenja i hospitalizacije
zbog nuspojava lijekova (77).
Jedan od glavnih razloga za krivu predodžbu o sigurnosti farmaceutskih prepa­
rata leži u činjenici da se nuspojave lijekova ne prijavljuju. Prosječni kliničar rijet­
ko će prijaviti nuspojavu. U SAD se registrira 5 - 2 0 % nepoželjnih jatrogenih učinaka
(78). Zbog štetnog djelovanja digoksina (lijek za srčano popuštanje), u sedam godina
u SAD je hospilalizirano 202 000 ljudi, dok FDA godišnje zaprimi samo 82 prijave
vezane uz laj preparat (8). Zašto se nuspojave lijekova ne prijavljuju?
Zdravstveni radnici nedostatno su pripremljeni i educirani za medicinske pogreš­
ke općenito, pa i za one vezane uz lijekove. Prijavljivanje obeshrabruje i nepostojanje,
barem u nas, uređenog sustava osiguranja liječnika od profesionalne pogreške, te veli­
ka kritičnost javnosti prema liječnicima. Prema našem Zakonu o lijekovima svaka nus­
pojava mora se prijavili Agenciji za lijekove. Obveza se odnosi na zdravstvene radni­
ke i na proizvođače. U praksi se to radi vrlo rijetko jer nema kontrole prijavljivanja,
niti sankcija za one koji to ne čine. Hrvatska liječnička komora dodjeljuje pola boda
liječniku za registraciju nuspojave, no čini se da to nije naročito poticajno (za prisut­
nost predavanju u kome se taj isti lijek hvali dobiju se četiri boda)/' Međunarodni
kodeks proizvođača lijekova prijavljivanje nepoželjnih učinaka postavlja kao prioritet
(79). No farmaceutskoj industriji očito nije u interesu adekvatno registrirati tu pojavu,
niti u sklopu kliničkih istraživanja, niti nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave
lijekova tvrtke smatraju poslovnom tajnom i često ignoriraju zahtjeve regulacijskih
5
Vidi str. 3 1 5 .
6
Određeni broj bodova uvjet je za obnavljanje dozvole za rad liječnika.
tijela za njihovom evidencijom. Općenito se može reći da zdravstveni sustav, kojim u
značajnom dijelu upravlja farmaceutska industrija, ne stimulira registraciju i praćenje
nuspojava. Nepoželjni učinci lijekova prijavljuju se na istom mjestu gdje se registrira­
ju, u regulaeijskoj agenciji, gdje uvijek postoji snažan utjecaj proizvođača.
Konačno, treba reći da je jedan od razloga neprimjerene predodžbe o veličini
ovog problema u samoj prirodi nuspojava. Smrti od lijekova događaju se na različitim
mjestima i percipiraju kao izolirani događaji, nekad teško prepoznatljivi od tijeka i
komplikacija osnovne bolesti. I dok su prometne nesreće ili elementarne nepogode (po
broju žrtava iza medicinskih) popraćene kamerama i medijskom pompom, od lijekova
ljudi umiru daleko od javnosti, medu zidovima bolnica i domova.
Na kraju nije naodmet spomenuti još jednu vrstu štete od lijekova koja još nije
široko prepoznata, no u budućnosti će postajati sve aklualnija. Radi se o ekološkom
problemu, fone antibiotika izbacuju se kroz kanalizaciju, odakle dospijevaju u vodu i
tlo, stvaraju nove ili otporne sojeve mikroorganizama i mijenjaju Horu i faunu. Neka
cjepiva (hepatitis), enzimi, kontraceplivi i imunosupresivi dobivaju se danas genetič­
kom tehnologijom, na biljkama. Kontaminacija vode i zraka stranim genskim materi­
jalom koji ostaje u prirodi već je dokazana.
Podaci i saznanja o štetnim učincima lijekova postavljaju pred nas pitanje: Ne pre­
tvara li se moderni lijek, čije je najhitnije određenje učinak na dobrobit bolesnika, po­
lako u svoju suprotnost? Definicija lijeka dopušta određenu škodljivost, odnosno pod­
razumijeva lolerabilni omjer koristi i štete, no rezultati istraživanja nuspojava jasno
su izvan granica prihvatljivosti i glasno zvone na uzbunu. Zabrinjava i činjenica d a j e
to područje nedovoljno ispitano. Jedna je stvar nepobitna - široka primjena lijekova,
proizvodeći nuspojave, stvara nove bolesti i poremećaje i time novo tržište za farma­
ceutske proizvode. Prema nekima, u trošku liječenja malignih bolesti udio preparata
za kontrolu nuspojava (antibiotici, lijekovi protiv povraćanja, nadomještanje krvnih
stanica, faktori rasta) već premašuje udio samih antineoplastika. LJitropoetin, koji se
danas široko koristi u tretiranju anemije bubrežnih bolesnika, u značajnoj mjeri dovo­
di do porasta krvnog tlaka; tako se stvara novo tržište za anlihipertenzive.
Pogled u budućnost nije ohrabrujući. Jatrogeneza će se povećavati zbog vrlo iz­
vjesnog daljeg rasta potrošnje lijekova, odnosno njihovih kombinacija. Postoji trend
primjene sve većih doza lijekova, čime također raste potencijal škodljivosti. S druge
strane, na području regulacije, pod pritiskom farmaceutske industrije na djelu su pro­
cesi liberalizacije odobravanja lijekova i smanjivanja njihova nadzora.
(NE)DJELOTVORNOST LIJEKOVA
U kontekstu rasprave o učinkovitosti lijekova za početak je korisno oslikati u gru­
bim crtama zdravstvenu sliku svijeta i razmotriti ulogu koju su u njoj mogli odigrati
lijekovi. Zarazne su bolesti, po svemu sudeći, uglavnom reducirane neovisno o lije­
kovima, dok proširenost kroničnih bolesti stagnira ili raste usprkos sve intenzivnijoj
farmakoterapiji.
Nakon epidemioloških pokazatelja koji ne govore u prilog lijekovima, prijeći će
se na analizu efikasnosti najčešće propisivanih grupa preparata. Vidjet ćemo da su do­
kazi o djelotvornosti iz istraživanja pripravaka za koje se tvrdi da značajno smanjuju
rizik kroničnih bolesti i smrti, u stvari prilično skromni.
Globalno stanje zdravlja i trendovi
Bakterijske /ara/ne bolesti U razvijenom su svijetu danas rjeđe nego što su bile
proteklih stoljeća i ne javljaju se više u obliku epidemija. Antibioticima i antituberkuloticima pripisuje se zasluga za značajno smanjenje pobola od te grupe bolesti. Jasno
je da su lijekovi odigrali pozitivnu ulogu, kao i cijepljenje koje je. uz bakterijske, po­
moglo i u borbi protiv nekih virusnih bolesti poput dječje paralize. Međutim, lijekov i
nisu bili bitan činilac uzmicanja infektivnih bolesti. Demonstrirao je to svojim opsež­
nim istraživanjem britanski epidemiolog Thomas McKeown sedamdesetih godina 20.
stoljeća. Ukazao je na to d a j e pobol i smrtnost od tuberkuloze značajno pala već lije­
kom 19. stoljeća, a naročito u prvoj polovici 20. stoljeća, dakle prije pronalaska anliluberkulotika. Slično vrijedi za đi/ciitcriju i lil'us. Stopa umiranja od šarlaha. difterije,
hripavca i ospica u djece pala je za 9 0 % u sto godina koje su prethodile uvođenju anti­
biotika i cijepljenja. Kad je utvrđena etiologija zaraznih bolesti i pronađeni specifični
lijekovi, one su već bile u velikoj mjeri izgubile na značaju. To se dogodilo zbog po­
boljšanja ishrane, stanovanja i radnih uvjeta. Morbiđitet se smanjio, a život produžio
poglavito zahvaljujući rastu higijensko-sanitarnog standarda i edukacije, a puno manje
zbog porasta dostupnosti medicinske skrbi (80). U Trećem svijetu, upravo zbog loših
životnih uvjeta, bakterijske i parazitarne bolesti još i danas dominiraju u patologiji i
jedan su od vodećih uzroka smrti, /a razliku od bakterijskih, virusne su bolesti i dalje
prisutne kao javnozdravstveni problem. Suvremeno doba donijelo j e i nova virusna
oboljenja kao što je AIDS, a životinjski virusi prijete prelaskom na ljude.
Kardiovaskularne bolesti vodeći su uzrok smrti širom svijeta. Na njih otpada go­
tovo polovina ukupnog mortaliteta u Europi i SAD. Koronarna ili ishemična bolest
srca (infarkt, kronična ishemična srčana bolest) glavni je uzrok smrti u muškaraca
iznad 4 5 . i žena iznad 65. godine života širom Europe. Kad je riječ o morbiditetu i incidenciji, tj. broju ljudi koji boluje, odnosno razbolijeva se od kardiovaskularnih (KV)
bolesti, on stagnira ili je u porastu, poglavito zbog starenja stanovništva i lo rezultira
gubitkom produktivnosti i visokim troškovima zdravstvene zaštite (81). Standardizira­
na za dob, KV se smrtnost u protekla tri do četiri desetljeća smanjuje u većini industri­
jaliziranih zemalja. Zadnjih godina trend se ponešto usporio. Mortalitet od moždanog
udara koji je u S A D padao tijekom sedamdesetih i osamdesetih godina, od početka de­
vedesetih zadržava se na istoj razini (82). Za razliku od zapadne Europe, njezin srednji
i istočni d i o i dalje bilježi visoke stope KV i koronarne smrtnosti. Prema Hrvatskom
zavodu za j a v n o zdravstvo, od KV bolesti u Hrvatskoj je 2006. umrlo 25 611 ljudi
ili 50,84% ukupnog stanovništva (83). Dobno standardizirana stopa KV mortaliteta i
u nas je u padu i 2007. godine iznosila je 417,7/100 000. To je, međutim, j o š uvijek
značajno više od prosječne stope u EU koja iznosi 272,7/100 000 (84). Posebno za­
brinjava višegodišnja stagnacija mortaliteta od koronarne bolesti (6). Pokazatelji KV
morbiditeta i mortaliteta u zemljama u razvoju izrazito su nepovoljni. Stope ubrzano
rastu i u tom dijelu svijeta na pomolu je epidemija srčanih bolesti i moždane kapi.
Drugi po učestalosti uzrok smrti u razvijenom svijetu su neoplazme. U Europskoj
uniji mortalitet od malignih bolesti u blagom je padu, dok se u SAD nije bitnije promi­
j e n i o u zadnjih 30 godina. Skromne pomake treba zahvaliti uglavnom edukaciji i uvo­
đenju testova rane dijagnostike u vezi s karcinomom dojke i maternice, te produženju
Života u slučaju nekih rjeđih neoplazmi kao što su leukemije, limfomi i karcinom jaj­
nika. Smrtnost od najčešćih tumora poput raka pluća, crijeva, želuca, gušterače, jed­
njaka ili prostate, stagnira (39,85,86).
Dvije najveće epidemije modernog doba
kardiovaskularne bolesti i rak, održa­
vaju se gotovo na istoj razini zadnjih dvadesetak godina. Druge, također česte kronič­
ne bolesti kao dijabetes, hipertenzija, astma, kronični opstruktivni bronhitis, alergije,
Parkinsonova bolest i reumatizam, u porastu su. Psihijatrijski poremećaji danas su pri­
sutniji nego ikad. Postoje mišljenja i istraživanja koja ukazuju da se. usprkos eksplozi­
ji psihofarmaka, broj primitaka na psihijatrijske odjele nije smanjio i da se slika nekih
duševnih bolesti i pogoršala (87).
Kronične bolesti općenito, a naročito KV bolesti, multifaktorski su determinira­
ne. Teško je procijeniti značaj pojedinih etioloških čimbenika i specifičnih terapijskih
intervencija, npr. larmakoterapije, na njihovu pojavnost i ishod. Čimbenici rizika KV
bolesti, među kojima neki vjerojatno nisu niti prepoznati, prisutni su u različitim kom­
binacijama i dinamici. Bilježi se globalni trend pada krvnog tlaka i kolesterola, kao i
pušenja u muškaraca, no debljina i dijabetes se povećavaju, a pušenje u žena stagnira
(88). Kad je riječ o pozitivnim tendencijama u kardiovaskularnom, odnosno koronar­
nom morbiditetu i mortalitetu u zapadnoj Europi i SAD, nema jasnih analiza i tumače­
nja. Učinak medikamentoznih intervencija na čimbenike rizika (hipertenzija, hiperlipiđemija, dijabetes), ali i utjecaj samih faktora rizika često se nekritički precjenjuje. Dio
uspjeha se vjerojatno može pripisati prevenciji, i to prije nemedikamentoznoj (presta­
nak pušenja, zdravija prehrana, smanjenje težine, tjelesna aktivnost), nego lijekovima,
no posrijedi su i drugi, nedovoljno razjašnjeni razlozi. U prilog lome govori činjenica
da se sjeverna i južna Europa značajno razlikuju po proširenosti srčanožilnih boles­
ti, mada su parametri rizika (tlak, lipidi) i farmakolerapija slični. Povoljni trendovi u
SAD započeli su puno prije nego su Amerikanci čuli za vezu kolesterola i KV bolesti
i počeli provoditi dijetalne upute. U razdoblju sedamdesetih, kad je stopa smrtnosti od
koronarne bolesti najviše padala, hipolipemici još nisu bili u primjeni, a antihipertenzivi, koji imaju ograničeni učinak na koronarnu bolest, nisu se puno koristili. Smanje­
nje stope koronarne smrtnosti na polovicu od početka šezdesetih do ranih osamdesetih
nikada nije objašnjeno. U tom periodu gotovo da nije bilo promjene u serumskoj razi­
ni kolesterola u američkoj populaciji (89). Razlog vjerojatno treba potražili u velikom
broju Amerikanaca koji su tada prelazili iz niže u srednju društvenu klasu, trend koji
je započeo nakon Drugog svjetskog rata (90). Poznato je da je viši socioekonomski
status povezan s nižom stopom kardijalnog mortaliteta. U prilog tome govori činjenica
d a j e u razvijenim zemljama poboljšanje slabije izraženo u nižem društveno-ekonomskom sloju. Razlike u mortalitetu i morbiditetu između istočne i zapadne Europe tako­
đer bi se dijelom mogle objasniti socioekonomskim razlikama. Osim toga, u novije
vrijeme razvijene su i druge metode liječenja KV bolesti (perkutana i kirurška revaskularizacija) i poboljšana je organizacija zdravstvene skrbi za ove pacijente, s t o j e ta­
kođer pridonijelo produženju njihova života.
Na porast kroničnih bolesti bitno utječu globalni demografski trendovi. Starenje
stanovništva nosi sa sobom veću prevalenciju kroničnih bolesti jer su one češće u sta­
rijoj dobi. Pridonosi joj i moderan način života s malo fizičke aktivnosti, nezdravom
ishranom, sve većom tjelesnom težinom i porastom pušenja u velikom dijelu svijeta.
»Preventivna« farmakoterapija KV bolesti vjerojatno ponešto ublažuje te trendove, no
nejasno je koliki je njen stvarni učinak. Medicina i farmakologija uvjeravaju da se
efekt antihipertenziva, hipolipemika i anlidijabetika vidi tek nakon više godina i ako
ih se bude uporno uzimalo, »teret« bolesti će početi padati. Činjenica je, međutim, da
je usprkos intenzivnoj primjeni ovih lijekova u zadnjih petnaestak godina, mortalitet
i morbiđitel od kardiovaskularnih bolesti i dalje visok. On stagnira ili raste i za dru­
ge kronične bolesti. Postojeća situacija ne govori u prilog efikasnosti moderne iarmakoterapije, pa se tvrdnje, nerijetko i hvalospjevi o djelotvornosti suvremenih lijekova
čine prilično neprimjerenima.
Pristup prosudbi djelotvornosti lijekova
Farmaceutske tvrtke deklariraju svoje proizvode kao lijekove. Lijek je po svojoj
definiciji, odnosno prema zakonskom određenju, pripravak dokazano učinkovit u lije­
čenju bolesti i očuvanju zdravlja. Djelotvornost farmaceutskih proizvoda do unatrag
dvadesetak godina uopće nije bila upitna. Antibioticima, antituberkulotieima i cjepivi­
ma uglavnom se ne osporava učinkovitost u borbi protiv uzročnika infektivnih bolesti.
Nepobitno je d a j e primjena hormona kao što su inzulin u tipu I dijabetesa ili hormon
štitnjače u hipotireozi, spasila živote brojnih bolesnika i poboljšala im kvalitetu živo­
ta. Analgetici uspješno smanjuju bol, a antipiretici povišenu temperaturu. Postignuća
farmaceutske struke donedavno nitko nije dovodio u sumnju. S promjenom epidemio­
loške situacije - povećanjem pobola od kroničnih đegenerativnih bolesti, i još važnije,
s prelaskom iz terapijske u preventivnu farmakologiju, a sve u kontekstu ekspanzije
zdravstvene potrošnje, javljaju se pitanja i dileme u vezi s đjelotvornošću lijekova.
Postoje različiti oblici liječenju, odnosno lijekova. Ftiološki (uzročni) lijekovi u
pravom su smislu lijekovi
djelujući na uzrok bolesti, oni je eliminiraju i dovode do
ozdravljenja; za primjer se mogu uzeti antibiotici. Ako se radi o neizlječivom obolje­
nju, primjena preparata s djelovanjem na patofiziološki mehanizam (npr. prolutipalni
lijekovi) ili onih koji nadomještaju nedostatak u organizmu (hormoni), olakšat će tego­
be, spriječiti ili odgoditi komplikacije i nerijetko produžiti preživljenje. Siniplomatski
lijekovi ublažavanju samo simptome bolesti (npr. bol ili kašalj), odnosno poboljšavaju
kvalitetu života, ne zadirući u uzrok i patoftziologiju bolesti. Učinak navedenih vrsta
lijekova moguće je lako i brzo procijeniti. Njihova je djelotvornost jednostavno spoznatljiva ne samo liječnicima, nego i pacijentima
kad je lijek efikasan, slanje se brzo
poboljšava; u protivnom tijek bolesti isti j e kao bez liječenja. Spomenutim vrstama
lijekova koristi se tradicionalna medicina, ona koja se bavi bolesnim ljudima.
Postoje lijekovi koji se daju osobama bez subjektivnih smetnji, onima koje se
nalaze u mirnim fazama svojih kroničnih bolesti poput astme ili depresije, ili su preži­
vjele incident, primjerice srčani ili moždani udar. Za te se preparate tvrdi da sprječa­
vaju ili odlažu očekivanu novu epizodu bolesti ili ponovni nepoželjni događaj. Takvo
se liječenje naziva sekundarnom međikamentoznom prevencijom. Mada se ovdje radi
o prevenciji, lijekovima se ipak tretiraju bolesni ljudi. S druge strane, primarna (medikamentozna) prevencija podrazumijeva davanje farmaceutskih preparata zdravim
ljudima. Osobama bez prethodnih epizoda bolesti i bez ikakvih smetnji, no s navod­
nim povećanim rizikom obolijevanja, propisuju se, primjerice, pripravci za snižavanje
tlaka, masnoće ili šećera u krvi, s obrazloženjem da će smanjiti šansu bolesti u buduć­
nosti.
Primarna i sekundarna prevencija naročito su se proširile zadnjih dvadesetak go­
dina. Tako su u kardiovaskularnoj medicini u tom razdoblju simptomatski lijekovi, tj.
oni za ublažavanje tegoba vezanih uz kardijalne i cerebrovaskularne bolesti, izgubili
primat. Na tom se području sve više propisuju preparati s ciljem sprječavanja srčanog
infarkta, moždane kapi i s time vezane prerane smrti. Riječ je o antihipertenzivima.
hipolipemicima i lijekovima protiv zgrušavanja krvi (najviše aspirin), a često se u lom
kontekstu percipiraju i hipoglikemiei. Ovakav pristup u okladu je s aktualnom teori­
jom o rizičnim čimbenicima KV bolesti, koja tumači da njihove povišene vrijednosti
predisponiraju za nepoželjne kliničke događaje. Suvremene smjernice na području pri­
marne i sekundarne KV prevencije zagovaraju energičnu i dugoročnu primjenu ovih
farmaceutskih preparata s obrazloženjem da se konačan povoljni učinak liječenja vidi
tek nakon više godina.
Uporišta za te tvrdnje nalaze se u znanstvenim istraživanjima. Naime, kad je riječ
o prevenciji, liječnici više nisu u stanju na temelju svoga kliničkog iskustva prosuditi o
efektu lijekova. Budućnost u kojoj bi farmaceutski agensi trebali pokazati svoj učinak
daleka je i neuhvatljiva, a rizici nepoželjnih događaja su mali. Stoga je na području na
kojem medicina »liječi« ljude be/ tegoba, prosudba djelotvornosti lijekova prepuštena
znanosti. Središnje mjesto u tom smislu ima randomizirani kontrolirani klinički po­
kus. 7 To je tip znanstvenog istraživanja koji na velikom broju pacijenata i u duljem
vremenskom razdoblju, obično nekoliko godina, testira učinkovitost i sigurnost lije­
kova. Ona se mjeri uspoređivanjem ishoda u sličnim grupama ispitanika od kojih jed­
na uzima lijek, a druga dobiva placebo (inaktivnu supstanciju ili dotadašnje najbolje
liječenje). Kao ishodi u studijama KV lijekova uzimaju se tzv. veliki klinički događaji
kao što su smrt, srčani infarkt, moždana kap, ali i hospitalizacije zbog pogoršanja bo­
lesti, revaskularizacijski zahvati i si., što se obično združuje u jedinstven, kombinirani
KV ishod. Kad se prosuđuje o značaju kliničkih događaja, treba znali da značajan broj
infarkta i inzulta prolazi bez trajnih posljedica i manjina je smrtonosna. Od ukupnog
broja infarkta u placebo skupinama velikih studija među zdravim ispitanicima fatalnih
je bilo 12%, a među onima s prethodno utvrđenom koronarnom bolešću 18% (91,92).
Smrtonosnih inzulta u kontrolnoj skupini HPS studije bilo je 20%, težih 8,7%, a ostalo
su činile umjerene i blage forme (93). Najrelevantniji i »najčvršći« ishod i pokazatelj
učinkovitosti liječenja je ukupna smrtnost, odnosno produženje života. Svi drugi nala­
zi iz istraživanja mogu se pravilno interpretirati tek u kontekstu tog podatka.
Liječnici praktičari ne traže sami, niti sami studiraju izvorna istraživanja, već se
pouzdaju u tumačenja koja im daju posrednici u procesu medicinske edukacije. Ma­
njina koja poseže za originalnim izvještajima pokusa opet ne analizira izvorne broj­
čane rezultate, nego se oslanja na interpretaciju koju nude autori istraživanja. Kako je
ta interpretacija, kao i medicinska edukacija često nevjerodostojna, 8 liječnici nemaju
realan uvid u učinkovitost farmaceutskih preparata. Zaobilazeći uobičajene načine in­
terpretacije i ostavljajući po strani postojeće stavove, odnosno predrasude o djelotvor­
nosti najčešćih grupa lijekova, ovdje će biti izloženi i ponuđeni na razmatranje nepo­
sredni numerički rezultati istraživanja. Pri tom će se, kad god j e to moguće, koristiti
sustavni pregledi, odnosno meta-analize, koji predstavljaju sintezu većeg broja, odno­
sno svih dostupnih istraživanja s jednim preparatom ili grupom preparata. Zanemarit će se zamjenski, odnosno tehnički ishodi poput sniženja tlaka, masnoće ili šećera,
odnosno povećanja gustoće kostiju (lijekovi za osteoporozu) koji se nekad podmeću
kao pokazatelji djelotvornosti. Razmatrat će se samo klinički relevantni, »čvrsti« isho-
7
F.ngl. randomised controlled clinical trial (RCCT); kao sinonim za randomizirani pokus u daljem
tekstu koristit će se i termini pokus slučajnog odabira, klinički pokus i klinička studija.
x
O tome će biti riječi u sljedećim poglavljima.
di - ukupna smrtnost (odnosno produženje života), specifična (npr. kardiovaskularna)
smrtnost, infarkt srca, moždani udar i donekle angina pektoris i TIA (tran/itorna ishemijska ataka). U slučaju dijabetesa u/.et će se u obzir i sljepoća, lerminalno bubrež­
no zatajivanje (potreba za hemodijalizom ili transplantacijom bubrega) ili amputacija
ekstremiteta, a u slučaju osteoporoze koštani prijelom. Umjesto uobičajenih relativ­
9
nih brojeva i postotaka, rabit će se apsolutni pokazatelji učinka terapije. U studijama
trajanja više godina, stopa smanjenja nepoželjnih ishoda u prvoj je godini manja, a
prema kraju studije raste; radi jasnije predodžbe redukcija rizika najčešće će biti pri­
kazana kao prosječna godišnja vrijednost.
Valja imali na umu d a j e pojam djelotvornosti lijekova širi, složeniji i sadrži više
elemenata nego što ih mjeri klinički pokus, no ovdje ćemo se ograničiti samo na nala­
ze kliničkih studija. Bit će ponuđeni argumenti za tezu o slaboj učinkovitosti modernih
lijekova, pri čemu će se. u nedostatku razrađenih i sveobuhvatnih kriterija evaluaeije
njihove djelotvornosti, kao uporište za prosudbu koristiti zdravi razum.
Djelotvornost najčešćih skupina lijekova
Ako je suditi prema tvrdnjama koje dolaze od zdravstvenih osiguranja, većina
pripravaka na tržištu lijekova bez dokazane je učinkovitosti (94). Njemački osigura­
vatelji navode brojku od 24 000 suvišnih farmaceutskih preparata (95). Istina je da je
medu njima mnogo onih koji nisu na listama zdravstvenih osiguranja. No činjenica da
se lijek dobiva na recept, također nije jamstvo njegove djelotvornosti.
Antihipertenzivi
Još šezdesetih godina tzv. Veteranska studija u S A D . a potom i brojna druga opservacijska istraživanja, dokazala su povezanost između međikamentoznog snižavanja
krvnog tlaka i pada KV pobola i smrtnosti. Kasnije, s pojavom ranđomiziranih pokusa,
antihipertenzivi su postali najčešći predmet istraživanja. Danas su to preparati s vrha
ljestvice najprođavanih lijekova i nitko ne sumnja u njihovu korisnost. Kolika je ona u
stvari i u kojim se kliničkim stanjima očituje?
U ljudi s povišenim krvnim tlakom antihipertenzivi smanjuju učestalost možda­
nog udara. Kako se radi o čestoj bolesti, korist od ovih lijekova očituje se upravo kroz
efekt na inzult. Antihipertenzivi preveniraju i srčano zatajivanje, no ono je rjeđe od
moždane kapi, a u koronarnoj bolesti koja je česta, efekt liječenja je slabije izražen.
Bubrežno oštećenje i zatajivanje je rijetko, pa se učinak u tom području može zanema­
riti.
Podaci koji govore o općenitoj djelotvornosti antihipertenziva dobivaju se sabira­
njem rezultata metodološki različitih ranđomiziranih studija na velikom broju različi­
tih pacijenata, te ne mogu biti egzaktan, nego tek orijentacijski pokazatelj učinkovito­
sti liječenja. U pravilu se izražavaju postocima smanjenja rizika nepoželjnih događaja
nakon više godina liječenja (prosječno oko pet) u odnosu na neliječenie. Antihiper­
tenzivi tako u globalu smanjuju šansu za moždani udar za 2 9 - 4 2 % , koronarnu bolest
za 14-21%, srčano popuštanje za 2 9 - 5 0 % , te rizik smrti za oko 10-14% (96 101).
9
Vidi str. 109.
10
Međutim, relativni brojevi govore malo o djelotvornosti lijekova. Da bi se ona mog­
la realno procijeniti, učinak treba prikazati u apsolutnim brojevima, što se onda može
svesti na sljedeće: liječenjem 1000 hiperloničara, godišnje se može spriječiti 5 do 10
velikih KV događaja (100-200 liječenih za prevenciju jednog incidenta) (98,102). Ri­
ječ je. dakle, o manje od 1% »koristi« godišnje (/a razdoblje od oko 5 godina). Kad
se radi o spriječenim smrtnim ishodima, odnosno sačuvanim životima, to je još bitno
manje.
U ovoj uprosječenoj slici mogu se, s obzirom na dob, prateće bolesti, odnosno
čimbenike KV rizika i spol, diferencirali populacije u kojima su lijekovi za sniženje
tlaka više ili manje djelotvorni. S j e d n e su strane stariji ljudi, KV bolesnici, rizična i
muška populacija, a s druge strane osobe mlađe dobi, bez vaskularne bolesti, niskog
KV rizika i ženskog spola.
Kad je riječ o razlikama s obzirom na dob, jedna je meta-analiza za razdoblje od
pet godina pokazala d a j e potrebno liječiti 1000 hiperloničara starije dobi kako bi se
spriječilo prosječno 11 KV događaja godišnje (91 liječeni za jedan incident). U slu­
čaju mlađe populacije brojke su bile 2-4 puta manje, dakle 4 KV događaja na 1000
liječenih (oko 250 liječenih za jedan incident) (103). Do sličnih rezultata došla je i
druga meta-analiza u kojoj je na svakih 1000 liječenih starijih hipertoničara godišnje
bilo 9 inzulta i 4 velika koronarna događaja manje nego u grupi bez terapije. U mladih
ispitanika s blagom do umjerenom hipertenzijom korist od liječenja svela se na svega
jedan moždani udar na 1000 liječenih godišnje (104).
lako je korist od antihipertenziva općenito veća u starijoj populaciji, u određenim
skupinama starijih ljudi rezultati su kontradiktorni. Dok neka istraživanja pokazuju
skromnu korist i u izoliranoj sistolićkoj hipertenziji, druga ukazuju da pretjerani pad
dijastoličkog tlaka u lom slučaju može dovesti do porasta učestalosti KV događaja i na
činjenicu da iznad osamdesete godine života antihipertenzivi nemaju efekta, odnosno
da smrtnost počinje rasti (100,105,1 Od).
Učinkovitost lijekova za spuštanje tlaka veća je u skupinama vaskularnih bolesni­
ka ili onih opterećenih s više čimbenika KV rizika i visokim vrijednostima tlaka. AC 1 •
inhibitori i beta blokatori postigli su uvjerljive rezultate na pobol i smrtnost u težih
bolesnika sa srčanim zatajenjem, te u rizičnih bolesnika nakon infarkta. Broj spašenih
života na 1000 liječenih godišnje iznosio je u nekima od tih studija i 20-25 (40-50
liječenih za prevenciju jedne smrti). Zbog uvjerljivog učinka ti su klinički entiteti pro­
glašeni indikacijama za ove klase lijekova i neovisno o hipertenziji. Kad je riječ o
osobama s više čimbenika rizika ACE inhibitor je na 1000 bolesnika spriječio 9,2 KV
događaja, odnosno 6.5 smrti godišnje. Trebalo je liječiti 109 pacijenata za prevenciju
jednog KV incidenta, odnosno 153 njih za prevenciju jedne smrti godišnje (107). Jed­
no je istraživanje pokazalo da u hipertoničara s KV bolešću ili dodatnim čimbenicima
rizika antihipertenzivi tijekom 10 godina mogu spriječiti jednu smrt na 90-110 osoba
godišnje (108). Općenito su testiranja ove skupine lijekova pokazala da u osoba s vi­
šim ukupnim rizikom KV događaja (oko 3% na godinu) sprječavaju oko 3 infarkta i
10 inzulta na 1000 liječenih godišnje (77 liječenih za jedan prevenirani događaj) (98).
Kad se radi o hipertoničarima bez drugih čimbenika KV rizika i onima s blago poviše­
nim vrijednostima tlaka, djelotvornost antihipertenziva je minimalna. Na tisuću osoba
sa šansom KV događaja oko 1% godišnje, antihipertenzivi će na godinu spriječili 1
Vidi str. 110.
koronarni događaj i 3 inzulta (250 liječenih za jedan incident). Usporedba efekta antihipertenzivne terapije u pacijenata s teškom i umjerenom u odnosu na one s blagom
hipertenzijom, pokazala je da je u prvom slučaju trebalo liječiti 65, a u drugom 835
osoba godišnje za prevenciju jednog inzulta (razdoblje praćenja od pet godina) (109).
Obzirom da žene imaju niži rizik nepoželjnih KV događaja u odnosu na muškarce,
korist od antihipertenziva je u njih manja. Za razliku od muškaraca u kojih su rezulta­
ti antihiperlenzivne terapije usporedivi s rezultatima u skupini višeg rizika ili Starije
dobi, dakle prisutan je efekt na moždani i srčani udar i skroman učinak na produženje
života, petogodišnje liječenje žena pokazalo je korist jedino u vezi s moždanom kapi,
dok značajnijeg smanjenja srčanog morbiditeta i produženja života nije bilo (98).
Nakon ovih podataka, teško je opravdali masovno, rutinsko i neselektivno propi­
sivanje antihipertenziva i osobama s višim KV rizikom, a pogotovo zdravim ljudima
mlade dobi s blaže povišenim tlakom. Jedan je kritičar, analizirajući 19 velikih studija
koje su usporedile preparate za snižavanje tlaka i placebo, izračunao d a j e tridesetogo­
dišnje uzimanje antihipertenziva produžilo život za 12 dana. Ne bez cinizma konstati­
rao je d a j e to otprilike toliko vremena koliko je potrošeno na uzimanje tableta (110).
Ipak, korist od antihipertenziva, prema općoj predodžbi uopće nije upitna. Nili unutar
stručne javnosti 0 tome nema većih dilema. Ono oko čega postoje prijepori jest pitanje
je li korist od liječenja samo rezultat sniženja tlaka ili na ishod utječe i tip preparata
koji se primjenjuje. U proteklih pola stoljeća razvijeno je nekoliko većih skupina anti­
hipertenziva. Razmjerno su dugo na tržištu tzv. »stari« preparati - tiazidski diuretici
i beta blokatori. Antagonisti kalcija, alfa blokatori, ACE inhibitori i blokatori AT receptora (»novi« antihiperlenzivi) novijeg su datuma. Razlika u cijeni između starih i
novih lijekova je velika (i do deset puta) i stoga nije nevažno koji se antihipertenziv
primjenjuje.
Pregledni tekstovi o hipertenziji uvijek naglašavaju da korist od antihipertenziva
dolazi od sniženja tlaka po sebi, neovisno o klasi lijekova ( I I I ) . Tvrdnja se oslanja
na nalaze velikih sustavnih pregleda koji su sintetizirali podatke iz brojnih ranđonuziranih pokusa. Oni do đan-đanas nisu uspjeli dokazati razliku u kliničkim ishodima
(ukupna smrtnost, KV smrtnost i KV morbiditet) između starih (naročito diurctika) i
novih lijekova (112-115,99). Psatyjeva meta-analiza iz 2003. usporedila je različite
antihipertenzive iz 42 pokusa na gotovo 200 000 ispitanika. Za sve ishode - koro­
narnu bolest, srčano zatajivanje, moždani udar, KV događaje, KV smrtnost i ukupnu
smrtnost, diuretici su se pokazali ekvivalentni ili superiorni drugim klasama antihi­
pertenziva. »Diuretici u malim dozama najdjelotvornija su terapija prve linije za spr­
ječavanje pojave kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta«, glasio je zaključak te
velike studije (99). Sustavni pregled Staessena i suradnika iz iste godine na 15 pokusa
i više od 120 000 ispitanika potvrdio je ove nalaze. Autori su zaključili: »Hipoteza da
novi antihipertenzivni lijekovi, kao antagonisti kalcija, alfa blokatori, ACE inhibitori
i blokatori AT receptora mogu utjecati na kardiovaskularnu prognozu iznad i više od
svog antihipertenzivnog učinka ostaje nedokazana.« (115) I meta-analiza iz 2005. u
potpunosti se uklopila u ove nalaze (116). Od pojedinačnih pokusa koji su demonstri­
rali superiornost diuretika, spomena je vrijedna velika studija ALLMAT koja je na
33 357 hipertoničara praćenih gotovo pet godina došla do zaključka da A C E inhibitor,
antagonist kalcija i alfa blokator nisu smanjili učestalost koronarne bolesti i ukupnu
smrtnost U pdnosU na klortalidon (diurelik). Lizinopril je bio čak slabije efikasan u re­
dukciji inzulta i u srčanom popuštanju (sniženje tlaka u ispitanika na li/inoprilu bilo je
nešto manje). Istraživači su zaključili: »Tiazidi i njima slični diuretici nadmoćni su u
Sprječavanju jednog ili više glavnih oblika kardiovaskularne bolesti i jeftiniji su. Treba
ih koristili kao početnu terapiju za liječenje povišenog krvnog tlaka.« (117) Unatoč
tome što podaci ne ukazuju na speci lične prednosti novih antihipertenziva, uporno se
nastavlja s istraživanjima na tu temu. Razlike koje se postižu su marginalne. Studija
ASCOT-I3PLA objavljena 2005. našla je da se s amlodipinom i perindoprilom u odno­
su na atenolol i tiazid dobiva jedan prevenirani KV događaj na 185 liječenih, odnosno
jedna spriječena smrt na 625 liječenih godišnje (118).
Usprkos nedostatku dokaza da su u jednostavnoj hipertenziji (bez dodatnih bolesti
ili posebnih stanja) nove klase antihipertenziva bolje od diuretika, u procesu medicin­
ske edukacije i kroz promidžbu uporno ih se pokušava prikazati djelotvornijima. Tvrdi
se da imaju neke metaboličke prednosti, npr. ne utječu na porast gl i kemije ili lipidemije kao što to čine diuretici i beta blokatori. Taj argument ne stoji jer se učinkovitost
antihipertenziva ne mjeri laboratorijskim, već kliničkim ishodima, a u njima usprkos
metaboličkim efektima nije bilo razlike. Na primjedbu d a j e diuretik povećao razinu
glikemije, autori studije ALLHAT odgovorili su da se radi o minimalnom povećanju
(oko 0,2 imnol/L) koje za trajanja studije nije imalo nikakvog značaja na stvarne kli­
ničke ishode. Nosi li s tijazidima povezani dijabetes istu prognozu kao inače, treba tek
utvrdili, no veza s hipokalemijom sugerira benignu prognozu (119). Novim lijekovima
pripisuje se poseban zaštitni ili poželjni učinak na pojedine ciljne organe ili procese u
tijelu, koji nadilazi efekt na tlak. Mada ni za to nema dokaza u kliničkim pokusima, na
tome se gradi promidžba ovih preparata s t o j e dovelo do situacije da su novi anlihipertenzivi danas uvelike zamijenili stare.
Kad uz povišeni krvni tlak postoje druge prateće bolesti, preporučuje se antihiper­
tenziv koji se u tim slanjima pokazao najboljim (iako američke smjernice navode da
se i u tom slučaju tiazidi mogu razmatrati kao lijekovi prve linije (120)). No, i takav se
stav može problematizirati, ne samo zbog ekonomskih razloga, nego i zbog činjenice
da /a neke antihipertenzive koji su proglašeni lijekovima izbora u posebnim klinič­
kim stanjima, za to nema čvrstih znanstvenih dokaza. ACE inhibitori su, primjerice,
pozicionirani kao antihipertenzivi izbora u dijabetičara. Međutim, prednosti u smislu
KV ishoda u odnosu na druge antihipertenzive nisu dokazane, a suprotno općem uvje­
renju, nema niti potvrde da su bolji u zaštiti bubrežne funkcije (121). U bubrežnih
bolesnika bez šećerne bolesti ACE inhibitori su pokazali izvjesne prednosti, no u tim
istraživanjima nije bilo jasno radi li se o specifičnom efektu ili nižem krvnom tlaku
koji je postignut u skupini nefropata (122,111). Slična dilema postoji i u vezi s renoprotektivnim potencijalom blokatora AT receptora. Kad je riječ o KV događajima, ova
skupina također se nije pokazala boljom od starih antihipertenziva (123,124). Ostaje
konstatacija da se ACE inhibitorima i blokalorima AT receptora bez pravih doka/a o
prednosti danas liječi velik dio dijabetičke populacije i većina nefropata, uz značajne
financijske posljedice.
U skupinu antihipertenziva svrstavaju se različiti lijekovi. Neki se od njih, iako
sniznju i tlak, uvode u nekim drugim indikacijama, npr. beta blokatori i ACE inhibitori
za kronično zatajivanje srca, naročito nakon infarkta. Tu su, kako je ranije navedeno,
preventivni učinci ovih preparata uvjerljivi. S druge strane, antihipertenzivi se daju i
kad se radi o visokim vrijednostima tlaka koje stvaraju subjektivne smetnje. U tom
slučaju treba ih smatrati simplomalskim lijekovima. 1 u jednoj i u drugoj situaciji nji­
hova djelotvornost i primjena nije upitna. Tu se nalazimo na području bolesti. Problem
se javlja kad se antihipertenzivima tretiraju zdravi ljudi; u tom slučaju njihova učinko­
vitost je niska ili zanemariva, pa primjena postaje vrlo problematična.
Hipolipemici
Mipolipemici su lijekovi koji snizuju razinu masnoća
kolesterola i triglicerida
u krvi. Veliku većinu propisivanih pripravaka ove skupine čine statini, lijekovi s dje­
lovanjem na kolesterol, kako na ukupni, tako na LDL-kolesterol, njegovu aterogenu
(patogenu) frakciju. Statini su skupina od nekoliko preparata koji imaju vrlo sličan
učinak. U nas ih je registrirano pet - lovastalin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin i
[liivastalin, čemu odgovara petnaestak tvorničkih preparata.
Prvi statin, lovastalin, o d o b r e n j e u SAD 1987. Već u devedesetima doživjeli su
procvat koji se nastavio do današnjih dana, te su zadnjih godina najprođa\anija, odnos­
no najprofilabilnija grupa lijekova. Gotovo da posjeduju status čudotvornih pripravaka
i ne samo da pune medicinske časopise, nego i naslovnice najtiražnijih svjetskih tjed­
nika.
Statini su u početku propisivani pacijentima s visokim vrijednostima kolesterola i
srčanom bolešću s ciljem smanjenja šanse za budući infarkt. S vremenom su se počeli
davati zdravim osobama za prevenciju vaskularnih bolesti općenito. To je obrazloženo
antiaterosklerotskim, tj. protuupalnim, antioksidaeijskim i antitrombocilnim učinkom
statina. Danas se statini propisuju svim koronarnim bolesnicima i dijabetičarima, čak i
bejz hiperkolesterolemije, potom velikom broju osoba s poremećajem moždane cirku­
lacije (nakon inzulta i si.), zdravim osobama s povećanim KV rizikom, pa čak i onima
bez većeg KV rizika, samo s blagom hiperkolesterolemijom.
Opravdava li učinkovitost statina njihovu enormnu potrošnju i popularnost? Za
razliku od antihipertenziva čiji je najvažniji učinak vezan uz moždani udar, efekti sta­
tina dolaze do izražaja uglavnom u prevenciji koronarnih događaja - srčanog infarkta
i angine pektoris. Učinak na sprječavanje moždane kapije zanemariv - u zdravih ljudi
ga nema, u onih koji su već preboljeli inzult istraživanja nisu dovršena, a u osoba s
koronarnom bolešću i onima s povišenim KV rizikom učinak je marginalan
kompi­
lacija devet slalinskih studija pokazala je redukciju od 0,9% u razdoblju od pet godina,
odnosno 555 liječenih za jedan spriječeni inzult godišnje (125,126). Učinak je ograni­
čen na ishemijski moždani udar, dok je pitanje veće učestalosti hemoragijskog udara
uz statine još uvijek otvoreno (127).
I za slatine vrijedi da im je općeniti učinak na razini populacije kojoj se propisuju
skroman. U značajnijoj mjeri prisutan je tek u pacijenata od koronarne bolesti, i to po­
glavito muškog spola. Za ostalu populaciju, dakle za žene. te za muškarce bez srčanožilnih bolesti ili značajnijeg KV rizika, kojoj se tako široko i nekritički uvode, nema
podataka o djelotvornosti u smislu produženja života ili značajnijeg smanjenja morbiditeta. Štoviše, primjena statina tijekom duljeg razdoblja u osoba s nižim razinama KV
rizika, mogla bi biti povezana s porastom ukupne smrtnosti (128).
Od 1994. dovršeno je više statinskih studija primarne i sekundarne prevencije.
Prosječno su trajale oko pet godina, a neke su po objavljivanju osnovnih rezultata na­
stavljene i analizirane opet nakon nekoliko godina {post hoc analize). Potvrdile su na­
laze iz temeljnih studija, odnosno efekt lijekova se uglavnom nastavio na sličnoj liniji,
osim s t o j e interpretacija otežana činjenicom da su i ispitanici iz placebo skupina preš­
li na uzimanje slatina. Više-manje sve statinske studije došle su do zaključka da u raz-
dobiju od 4 do 5 godina statini reduciraju rizik koronarnih događaja (infarkt, epizode
jakog bola u prsima u sklopu angine pektoris, revaskularizacijski zahvati) za oko 30%.
To izgleda upečatljivo, no radi se opet o relativnoj redukciji rizika koja sama za sebe
ne govori ništa o stvarnom učinku međikacije. Meta-analiza koja je uključila statinske
pokuse iz devedesetih, prosječnog trajanja 5.4 godine, našla je da su statini sprječavali
oko 6,6 koronarnih događaja i oko 3 smrti godišnje na 1000 pacijenata (129). Na stoti­
nu ljudi, isto kao u slučaju antihipertenziva, manje od j e d n o g događaja na godinu.
1 za statine vrijedi da se rezultati razlikuju u pojedinim grupama ispitanika. Naj­
hitnija determinanta učinka je postojanje ili nepostojanje koronarne bolesti, odnosno
radi li se o sekundarnoj ili primarnoj prevenciji.
Kad je riječ o sekundarnoj prevenciji, najbolji i nikad poslije dosegnuli učinak
statina demonstriranje u 4S studiji (Scandinavian Simvastatin Survival Study) publi­
ciranoj 1994. godine, kasnije prozvanoj čuvenom i slavnom (130). Testiranje simva­
statin tijekom 5,4 godine na osobama većinom muškog spola, s preboljelim srčanim
infarktom ili s anginom pektoris i umjereno povišenim kolesterolom. 4S je bio jedini
statinski pokus u kojem je godišnja stopa preveniranih koronarnih događaja prešla 1%,
točnije iznosila je oko 16 spriječenih događaja na 1000 ljudi u godinu dana (63 liječena
za jedan incident). Broj preveniranih cerebrovaskularnih događaja iznosio je oko 3 na
1000 ispitanika. Smanjenje mortaliteta - 6 na 1000 pacijenata godišnje (162 liječena za
jednu smrt)
ipak je oslalo značajno ispod 1%. Sa srčanim bolesnicima s prosječnim
razinama kolesterola potom se eksperimentiralo u studijama CARE i LIPID (pravasta­
tin) u kojima su postignuti slabiji rezultati, naročito u CARli gdje nije bilo efekta na
ukupnu smrtnost (92,131). Nakon 2000. godine objavljeno je još nekoliko pokusa se­
kundarne prevencije čiji je zbirni rezultat oko 200 liječenih za jedan spriječeni smrtni
ishod godišnje (132). Najpoznatija među tim studijama, HPS (Heart Protection Study)
iz 2002. godine sa simvastatinom, proglašena je prekretnicom i zbog njenih su rezul­
tata promijenjene indikacije za liječenje i ciljne vrijednosti kolesterola. Radilo se o
mješovitom uzorku ispitanika u kojem su uz koronaropale bili zastupljeni dijabetičari,
bolesnici s perifernom arterijskom bolešću i oni koji su preboljeli moždanu kap, a ra­
zina kolesterola kretala se u prosječnim vrijednostima. Nalazi su bili na razini studija
iz devedesetih
kombinirani koronarni ishod smanjio se za oko 6,2 događaja na 1000
liječenih godišnje (ako se pribroje inzulti, ukupno oko 9 događaja manje, dakle 0,9%),
a broj smrtnih slučajeva reduciranje za oko 3,6 (0,36%), što znači da treba liječiti oko
280 ljudi za prevenciju jedne smrti godišnje (93).
Dok se rezultati pokusa sa srčanim bolesnicima, kakav je 4S, mogu prihvatiti kao
argument za raspravu o korisnosti statina. istraživanja sa zdravim ljudima puno su
manje uvjerljiva. Sustavni pregledi primarne prevencije utvrdili su marginalnu korist
na području KV, odnosno koronarne bolesti - prevenciju nekoliko KV događaja na
1000 ispitanika (muškarci), tj. 250-280 liječenih da bi se spriječio jedan događaj go­
dišnje. Smanjenje smrtnosti, odnosno produženje života nije se uspjelo demonstrirati.
Autori su zaključili da statini nisu pokazali dobrobit u pokusima primarne prevencije
(133-135). S obzirom da su ovi podaci i zaključak u kontradikciji s činjenicom da se
statini masovno propisuju zdravim ljudima, odnosno populaciji bez srčane bolesti, nije
naodmet kratko provjeriti te nalaze na pojedinačnim istraživanjima.
W O S C O P S studija objavljena 1995. i vođena na zdravim muškarcima s poviše­
nim vrijednostima kolesterola tijekom 4,9 godina, pokazala je oko 4 manje koronarnih
događaja godišnje na 1000 ispitanika koji su uzimali pravastatin u odnosu na one koji
nisu, odnosno oko 220 liječenih za jedan spriječeni infarkt. Podaci o ukupnom morta­
litetu bili su zbog malog broja nepouzdani (136). U istraživanju AFCAPS/TexCAPS
objavljenom 1998. na zdravim ispitanicima s urednim vrijednostima kolesterola rezul­
tati su bili gotovo identični. Lovastatin je za 5,2 godine smanjio broj koronarnih do­
gađaja za oko 3,8 na 1000 pacijenata godišnje (263 liječena za jedan incident), a bitne
razlike u koronarnoj, kardiovaskularnoj i ukupnoj smrtnosti u odnosu na kontrolnu
populaciju nije bilo (137). Studija ASCOTT-LAA istraživala je učinak atorvastalina
uglavnom na osobama bez vaskularne bolesti, no s prisutnim KV čimbenicima rizika
(hipertenzija, dijabetes) i s prosječnim ili nižim vrijednostima ukupnog kolesterola.
Nakon 3,3 godine redukcija koronarnih događaja iznosila je 3,4, a moždanog udara
2 na 1000 bolesnika godišnje, dakle nešto više od 0,5% (185 liječenih za jedan doga­
đaj). Kardiovaskularna i ukupna smrtnost uz atorvaslatin se nije značajnije promijeni­
la (138). Dio velike ALLHAT studije mjerio je učinak pravastatina pretežno u zdravih
ljudi s faktorima rizika za koronarnu bolest; manjina su bili koronaropati. Našlo se da
nema razlike u ukupnoj smrtnosti i koronarnim događajima (ovoj studiji zamjerene su
neke metodološke slabosti) (139).
Lipidni profil dijabetičara ne čini se prikladnim za liječenje statinima (češće hipertrigliceridemija nego hiperkolesterolemija), a i njihovi učinci na dijabetičarima bili su
neuvjerljivi. Ipak, danas su statini poslali uobičajeni dio terapijske sheme šećerne bo­
lesti, s ciljem primarne prevencije nepoželjnih vaskularnih događaja. C A R D S studija
hvaljena je kao prva koja je na »čvrstim« ishodima dokazala djelotvornost slatina u di­
jabetičara. Njeni nalazi ne odudaraju, međutim, od skromnih rezultata drugih istraživa­
nja sa statinima. Učinak atorvastalina na mortalitet u 4 godine nije dosegao statističku
pouzdanost, koronarni ishod bio je manji za oko 5 događaja na 1000 pacijenata godiš­
nje, a posebno naglašavani učinak na smanjenje inzulta iznosio je tek nešto više od 3
događaja na 1000 pacijenata u godini dana. Ukupni godišnji efekt na morbiditet, dakle,
bio je oko 0,8%, odnosno 125 liječenih za jedan nesmrtonosni događaj godišnje (140).
Slatini se ženama propisuju na isti način, odnosno za iste indikacija kao i muškar­
cima. Međutim, prema dosadašnjim podacima, od te skupine lijekova u žena nema
koristi ili je ona nejasna. Izgleda nevjerojatno, no to je zaključak meta-analize koja
je obradila rezultate na ženskom dijelu populacije statinskih studija. Niti u sekundar­
noj, niti u.primarnoj prevenciji, dakle niti u žena sa srčanožilnom bolešću, niti u onih
zdravih, statini nisu produžili život. Kad se radilo o ženama s koronarnom bolešću,
koronarni ishodi, uključujući koronarnu smrtnost bili su nešto sniženi, no to u kontek­
stu nedoslalka produženja života ne mora predstavljati dobrobit. Štoviše, može značiti
da žene koje uzimaju statin imaju malo manji rizik infarkta, no da istovremeno imaju
malo veću šansu za rak ili hemoragijsku moždanu kap. Riječ je, dakle, o relativnom
porastu kompetitivnih uzroka smrti, no precizni podaci nisu bili dostupni i ova se mo­
gućnost u spomenutoj meta-analizi nije mogla niti dokazali niti isključiti. U zdravih
žena statini nisu smanjili niti ukupnu, niti koronarnu smrtnost, dok su manifestacije
koronarne bolesti, uključujući infarkt, bile nešto rjeđe, no statistički nedovoljno po­
uzdano, što onemogućuje jasan zaključak (141). Učinci slatina u žena, slično kao u
slučaju antihipertenziva, skromniji su od onih u muškaraca zbog niže apsolutne stope
koronarnih događaja u žena. U slučaju primarne prevencije, za isti je ishod potrebno
liječiti dvostruko više žena nego muškaraca. Osim u dijabetičarki, koronarna bolest u
žena nastupa desetak godina kasnije nego u muškaraca. Stoga je u statinskim studija-
ma broj ishoda u žena u pravilu premalen da bi statistika omogućila pouzdane zaključ­
ke. Tamo gdje je analiza bila moguća, korist nije zabilježena.
Obzirom da teza o nedjelotvornosti statina u žena zvuči doista nevjerojatno, vri­
jedi i nju provjerili na pojedinačnim studijama. U 4S ( 1 9 % žena) i kasnijoj podstudiji
broj smrtnih ishoda je bio statistički premalen za zaključke o ukupnom mortalitetu, bez
čega se demonstrirano smanjenje koronarnih događaja ne može interpretirati (ukupna
smrtnost u žena na statinu bila je u stvari viša, no ispod razine značajnosti). Studija
CARE ( 1 4 % žena) jedina je u kojoj su žene imale bolji koronarni ishod nego muškar­
ci, no to je poništeno porastom učestalosti karcinoma dojke. LIPID studija ( 1 7 % žena)
i AFCAPS/TexCAPS ( 1 5 % žena) - bez učinka, odnosno premalo ishoda za analizu.
HPS ( 2 5 % žena) - učinci na ženskoj populaciji bili su manji nego na muškoj i nisu
primjereno statistički izraženi i komentirani. Veći udio žena uključila je P R O S P E R
studija (52%), no i na 3000 žena korist od pravastatina nije se mogla dokazali (142).
ASCOT-LLA ( 1 9 % žena) - bez učinka (broj nepoželjnih ishoda u grupi na alorvaslatinu čak nesigniiikantno veći).
Neučinkovitost statina u žena demonstrirale su i druge analize. Jedna učinjena
na gotovo 11 000 žena zaključila je da u primarnoj prevenciji statini ne nose nikakvu
korist (135). Uzimajući u obzir nalaze navedenih istraživanja, kritični liječnici postav­
ljaju pitanje zašto se ženama uopće propisuju statini (15,135,76). Također primjećuju
da su žene u statinskim pokusima neproporcionalno slabo zastupljene. U neke studije,
npr. W O S C O P S , uopće nisu bile uključene. Osim toga, nisu uvijek analizirane kao
podgrupa ili je ta raščlamba nepotpuna. Nedostatak interesa za žene potječe iz činjeni­
ce da one imaju niži apsolutni koronarni rizik u usporedbi s muškarcima iste dobi, te
se djelotvornost statina u njih teže može pokazati. Zlobni promatrač rekao bi da stu­
dije ne uključuju više žena kako ne bi »pokvarile« ionako slabašne rezultate dobivene
na muškarcima. Da se radi o dosljednoj i sustavnoj, a ne slučajnoj pojavi, dokazuju
i najnovija istraživanja sa statinima u kojima je broj ispitanika ženskog spola i dalje
neprimjereno nizak - u TNT studiji iz 2005. opet svega 19% (143).
Kad je riječ o osobama starije dobi, korisni učinak stalina zabilježen je u popula­
ciji KV bolesnika. Efekt je opet bio najveći u 4S studiji - za jednu preveniranu smrt
trebalo je liječiti oko 87. a za jedan veliki koronarni događaj oko 55 ljudi (144). U
drugim istraživanjima sekundarne prevencije rezultati su bili slabiji, dok ih u studija­
ma primarne prevencije nije bilo. Autori koji su proučili djelotvornost statina u ljudi
starijih od 69 godina bez KV bolesti, zaključili su da se toj populaciji ovi lijekovi ne
bi trebali propisivati (135). PROSPER je studija koja je eksperimentirala isključivo na
populaciji starijoj od 70 godina, a ispitanici su bili KV bolesnici ili su imali povećani
KV rizik. Usprkos zvučnom imenu i rezultatima koji su izloženi kao pozitivni, studija
nije dokazala da uzimanje pravastatina tijekom 3,2 godine može produljili život. Nije
se smanjila niti šansa za infarkt. Uspjelo se tek nešto reducirali koronarnu smrtnost, no
na račun povećanog mortaliteta od moždanog udara i karcinoma (142).
Statini se danas sve više primjenjuju u akutnom koronarnom sindromu, odnosno
neposredno nakon akutnog infarkta ili epizode bola u prsima kao manifestacije nesta­
bilne angine pektoris (Europske smjernice za KV prevenciju i one za akutni infarkt iz.
2003. još uvijek su suzdržane (81,145)). Autoriteti ih preporučuju s obrazloženjem da
u ranom Kizdoblju nakon infarkta ili epizode nestabilne angine, kad pacijenti imaju
razmjerno veliku šansu ponovljenih ishemijskih događaja, statini značajno smanjuju
njihovu učestalost. Dokaz - u studiji MIRACL tijekom 16 tjedana po akutnom koro-
narnom događaju, atorvastatin je za 2,6% smanjio šansu ponovljene ishemije uglav­
nom na račun opetovane epizode angine pektoris. Bitnijeg učinka na vjerojatnost po­
novnog infarkta, niti na ukupnu smrtnost nije bilo (140).
MIRACL studija jedna je od onih koje su eksperimentirale s visokim dozama sla­
tina. Dokazali korist od visokih do/a glavni je predmet interesa najnovijih statinskih
istraživanja, na temelju čega onda primjena visokih doza ulazi u kliničke preporuke.
U T N T studiji tijekom 5 godina 80 mg atorvastatina u odnosu na standardnih 10 mg,
u koronarnih je bolesnika smanjilo pojavnost KV događaja za 4,5 godišnje na 1000
liječenih (222 liječena visokom dozom za jedan spriječeni incident). Mali pad u KV
smrtnosti bio je poništen porastom ne-KV mortaliteta, te je duljina života obiju sku­
pina ispitanika ostala ista (143). U studiji PROVE IT na bolesnicima nakon akutnog
koronarnog sindroma, visoka doza atorvastatina u odnosu na standardnu dozu pravastatina smanjila je šansu KV događaja za 19 na 1000 liječenih godišnje (53 za jedan
događaj), s granično značajnim učinkom na ukupnu smrtnost (147). Veća učinkovitost
80 mg atorvastatina u usporedbi s 20 mg simvastatina na primarni koronarni ishod u
pacijenata nakon infarkta nije dokazana (148), kao niti prednost ranog uvođenja viso­
kih doza simvastatina u odnosu na odloženo uvođenje standardnih doza log preparata
(149). Učinci visokih doza statina postignuti su uz cijenu značajno češće pojave ošte­
ćenja jetre i uz učestalije prekidanje terapije zbog nuspojava.
Osim statina, na tržištu hipolipemika u nas nalazi se i gemfibrozil. U praksi se daje
osobama s hipertriglieeridemijom (ili niskim 1 IDL-koleslerolom), često zdravim muš­
karcima i ženama. Dokazi o učinkovitosti gemlibrozila još su slabiji nego za statine.
Helsinška studija eksperimentirala je na zdravim muškarcima s dislipidemijom i nakon
pet godina uzimanja gemfibrozila pokazala smanjenje od 2,8 infarkta na 1000 pacijena­
ta godišnje, odnosno 355 liječenih za jedan spriječeni infarkt, bez učinka na produljenje
života (91). Novija studija s istim lijekom, opet samo na muškarcima, koronaropatima,
pokazala je skroman učinak na združene KV događaje, dok efekt na koronarnu i uku­
pnu smrtnost nije dosegnuo razinu statističke pouzdanosti (150). Nije zgorega spome­
nuli da su Ubrati (skupina u koju spada gemfibrozil) u jednoj meta-analizi bili povezani
s porastom nekoronarne i ukupne smrtnosti (151). Autori Europskih smjernica za pre­
venciju KV bolesti nisu bili uvjereni u djelotvornost librata jer kažu: »Prave indikacije
za uporabu librata trebaju sloga bili definirane u studijama koje su u tijeku...« (81)
U lijekove koji smanjuju razinu masnoća u krvi klasificiraju se i omega-3 masne
kiseline, te ezetimib. To su pripravci koji su u novije vrijeme dospjeli na liste zdrav­
stvenih osiguranja. Registrirani preparat omega-3 masnih kiselina u nas se trenutno
nalazi na dopunskoj listi 1 IZZO-a, no slični se pripravci široko primjenjuju jer su u
režimu prodaje bez recepta. Sustavni pregled 48 ranđomiziranih pokusa i 41 studije
kohorti (vrsta opservacijskog istraživanja) s omega-3 masnim kiselinama nije poka­
zao smanjenje smrtnosti i kombiniranih KV događaja, kako u vaskularnih bolesnika,
tako u osoba s povišenim KV rizikom i u općoj populaciji (152). Za ezetimib, koji je
registriran za neke urođene hiperlipidemije, nema dokaza da sam ili u kombinaciji sa
slatinom predstavlja ikakav terapijski napredak (153).
Aspirin
Širom svijeta milijuni vaskularnih bolesnika, ali i zdravih ljudi uzimaju aspirin
(acetilsalieilna kiselina). Pokazao se djelotvoran u liječenju akutnog srčanog intarkta.
a u sekundarnoj prevenciji korist mu je više-manje na razini statina, uz češće nuspoja­
ve (krvarenje). Uvid u prevencijski potencijal u zdravih ljudi dala je velika flOT stu­
dija na dobro reguliranim hipertoničarima. Pokazala je da treba liječiti 1000 pacijenata
godišnje da bi se preveniralo 1,3 infarkta (770 za jedan infarkt). Povoljnog učinka na
moždanu kap. koronarnu, KV i ukupnu Smrtnost nije bilo, a krvarenje je medu ispita­
nicima na aspirinu bilo gotovo dvostruko češće nego među onima koji ga nisu uzimali
(102). Kasniji sustavni pregledi primarne prevencije koji su ovoj studiji dodali i druge
na istu temu, potvrdili su njezine rezultate (154,46). Zbirni učinak aspirina mogao bi
se sažeti u ovoj rečenici: Na svakih 1000 pacijenata s umjerenim rizikom srčanog in­
farkta, u sljedećih pet godina aspirin će spriječiti osam infarkta, ali će uzrokovati jedan
hemoragijski moždani udar i tri veća krvarenja u probavnom traktu. I u istraživanjima
s aspirinom žene su bile slabo zastupljene. U sklopu primarne prevencije od aspirina
nisu imale nikakve koristi (155).
A ntidijabetici
(hipoglikemici)
Šećerna bolest se dijeli na tip I ili tzv. mladenački dijabetes i tip 11 ili »starački«
dijabetes. Potonji je puno češći (90%), pa ima i teže posljedice za društvo. Dijabetes
tipa II, odnosno povišena razina šećera u krvi, smatra se bolešću zbog svojih potenci­
jalnih akutnih i kroničnih komplikacija. Mimo toga, osim u bolesnika u kojih su razine
glukoze značajnije povišene, dijabetes uglavnom ne stvara subjektivne smetnje. Glav­
ni teret te bolesti vezanje uz kronične komplikacije koje se javljaju nakon više godina
- prema britanskoj statistici, devet godina od postavljanja dijagnoze 2 0 % dijabetičara
ima makrovaskularne, a 9% mikrovaskularne komplikacije (156).
Kronične komplikacije šećerne bolesti dijele se na makrovaskularne i mikrova­
skularne. Pod makrovaskularnim komplikacijama podrazumijevaju se srčanožilne bo­
lesti, poglavito srčani infarkt i periferna arterijska bolest koja može imati za posljedicu
amputaciju ekstremiteta. KV bolest 2 4 puta je češća u dijabetičara nego u općoj po­
pulaciji i ima lošiji tijek i ishod. Oko 6 5 - 7 0 % bolesnika umire od makrovaskularnih
komplikacija i one su odgovorne za većinu morbiditeta i prijevremene smrti u dijabe­
tičara. U mikrovaskularne komplikacije šećerne bolesti ubrajaju se retinopatija (bolest
mrežnice koja može završiti oštećenjem vida ili sljepoćom), nefropatija (bolest bubre­
ga koja u rjeđim slučajevima dovodi do bubrežnog zatajenja) i polineuropatija (ošte­
ćenje živaca, uglavnom na nogama). Kad je riječ o dijabetesu tipa II. mikrovaskularne
komplikacije su rjeđe od makrovaskularnih. Njihova učestalost može se vidjeti iz po­
dataka UKPDS studije, tj. iz njezine kontrolne populacije koja je bila liječena na uobi­
čajeni način (156). Iz nje j e vidljivo da na mikrovaskularne komplikacije nakon deset
godina od otkrivanja dijabetesa otpada tek nešto više od četvrtine svih komplikaci­
ja. Pri tom je riječ gotovo isključivo o morbiditelu. Mortalitet od mikrovaskularnih
komplikacija u dijabetičara je zanemariv - u prvih 10 godina na 1000 konvencionalno
liječenih dijabetičara s osrednje reguliranom glikemijom ( H b A l c 7,9%) od bubrežne
bolesti umiru manje od dvije osobe. Ostatak do 113 smrti povezanih s dijabetesom
otpada na kardiovaskularne uzroke. Kad je riječ o morbiditetu, vezano uz nefropatiju,
svega j e 8 dijabetičara na njih 1000 u 10 godina razvilo bubrežno zatajivanje s kreatininom u serumu iznad 250 mmol/L (incidencija 0,08% godišnje; nepoznato je koliko
je od njih trebah) dijalizu). Što se tiče retinopatije. od 1000 dijabetičara, nakon 10
godina njih 33 je oslijepilo na jedno oko. Dijabetička polineuropatija rijetko ima težu
kliničku sliku i vjerojatno nema učinka na smrtnost od dijabetesa (može pridonijeli
gangreni noge). Navedeni podaci govore 6 razmjerno maloj kliničkoj važnosti mikrovaskularnih komplikacija u šećernoj bolesti tipa II. Ova vrsta komplikacija dolazi do
kliničkog izražaja tek nakon dugog vremenskog razdoblja, pa je u dijabetesu koji se
javlja u starijoj dobi irelevantna. Veću važnost ima u lipu I šećerne bolesti koji se jav­
lja u mladosti, no i tu se pokazalo da nakon 20 godina od postavljanja dijagnoze, dija­
lizu, odnosno transplantaciju bubrega treba 2,2%, a nakon 30 godina 7,8% bolesnika
(157). Na mali značaj mikrovaskularnih komplikacija bilo je važno ukazati stoga što
se tzv. uspješnost antidijabetičke medikamentozne terapije temelji na efektu na mikrovaskularne, a ne na makiovaskularne komplikacije.
Podatke o djelotvornosti antidijabetika u tipu 11 šećerne bolesti treba tražiti u naj­
većoj, najduljoj i do danas u stvari jedinoj relevantnoj studiji s kliničkim ishodima
- U K P D S (UK Prospective Diabetes Study) (156). To je istraživanje, provedeno iz­
među 1977. i 1997. u Velikoj Britaniji, imalo za cilj utvrditi nosi li intenzivno medikamentozno snižavanje šećera u krvi dugoročnu korist u odnosu na manje agresivno
liječenje, temeljeno uglavnom na dijeti. Uključeni su dijabetičari s novootkrivenom
bolešću i praćeni su prosječno deset godina. Grupa na intenzivnoj terapiji (dijeta, ta­
blete, inzulin) postigla je bolju regulaciju glikemije - H b A l c (pokazatelj glikemije)
iznosio je 7,0%. Kontrolna grupa, većinom samo na dijeti (u 42%> ispitanika kasnije je
dodan hipoglikemik), imala je vrijednost H b A l c od 7,9%. Kad su uspoređeni ishodi
u obje skupine, pri čemu je ishod mjeren kao zbroj svih nepoželjnih događaja vezanih
uz dijabetes, našlo se d a j e razlika između dviju skupina jedva dosegla razinu statistič­
ke pouzdanosti koja omogućuje zaključivanje. Prednost medikamentozne terapije do­
bivena je na račun mikrovaskularnih, a ne makrovaskularnih komplikacija. Kardiovas­
kularni pobol nije se smanjio. Redukcija broja srčanih infarkta dosegla je tek granični
značaj. Nije smanjena pojavnost moždanog udara, niti amputacija zbog periferne vaskularne bolesti (periferna bolest arterija u dijabetičara ne reagira niti na druge lijekove
poput hipolipemika, antihipertenziva i aspirina (158)). Što se tiče smrtnosti vezane uz
dijabetes, kao i ukupne smrtnosti, niti tu nije bilo razlike - inzistiranje na snižava­
nju šećera lijekovima nije produljilo život. Učinak hipoglikemika na temelju kojeg je
U K P D S proglasila njihovu djelotvornost (25%-tna redukcija relativnog rizika) dobi­
ven je na mikrovaskularnim komplikacijama, i to ne na onim bitnim, nego uglavnom
na umjetnim, uz tehnologiju vezanim ishodima. Sljepoća i zatajivanje bubrega nisu
se smanjili. Nakon 12 godina nije bilo razlike među grupama u broju pacijenata sli­
jepih na oba oka, i onih s ležim oštećenjem vida. Broj osoba s bubrežnim zatajenjem,
odnosno umrlih od bubrežne bolesti bio je jednak u obje grupe. Čak je i postotak bo­
lesnika s gubitkom reileksa, kao odrazom polineuropatije, i onih s impotencijom bio
isti u obje grupe. Efekt na mikrovaskularne ishode dobiven je na račun manjeg broja
rctinalnih folokoagulacija (laserski zahvali na mrežnici o k a ) - 3 3 3 intenzivno liječena
za jedan spriječeni zahvat godišnje, te granično manjeg broja ekstrakcija očne mrene 555 liječenih za jednu ušteđenu operaciju. Laserska folokoagulacija i operacija mrene
ishodi su vezani uz tehnologiju, ne predstavljaju prave kliničke kategorije i smatraju
se manje vrijednim ishodima." Sve u svemu, studija na kojoj je utemeljena moder­
na stategija liječenja šećerne bolesti pokazala je da se tim pristupom na dvjestotinjak
pacijenata godišnje sprječava jedan od ishoda vezanih uz dijabetes, većinom laserska
folokoagulacija mrežnice ili operacija mrene. Uz ove, više nego skromne pozitivne
učinke liječenja, zabilježeni su značajni negativni. Klinički relevantna hipoglikemija
(pad šećera u krvi) bila je bitno češća u grupi na anlidijabeticima, naročito uz inzulin,
a prosječni dobitak na tjelesnoj težini iznosio je 3,1 kg u odnosu na kontrolnu skupinu.
Za postizanje zadane ciljne glikemije (šio je prema kraju studije postajalo sve teže),
trošena je velika količina lijekova čije su doze kontinuirano rasle. Pozitivni učinak na
bitne kliničke ishode (uključujući ukupnu i uz dijabetes vezanu smrtnost) pokazao se
tek s jednim oralnim preparatom, metforminom, u jednoj od podstndija na pretilim
dijabetičarima (159).
Analizirajući slabu učinkovitost antidijabetika, moglo bi se primijetiti da se pro­
sječna razina šećera u krvi u kontrolnoj i eksperimentalnoj grupi nije puno razlikovala.
Glikemija u intenzivnoj terapijskoj skupini, gdje je cilj liječenja bio održavali vrijed­
nost nalašle ispod 6 mmol/l, i nije bila puno niža od grupe na dijeti gdje se tolerirala
glikemija natašte do 15 mmol/l. Radi se, međutim, o tome da se bolja glikemija, uspr­
kos naporima, u duljem razdoblju nije mogla postići. To su bili maksimalni dometi
hipoglikemijske terapije. Svim kliničarima koji se bave ovim područjem poznato je da
intenziviranje terapije (uvođenje tableta, dizanje doze, dodavanje drugih vrsta tableta,
te inzulina) često ne dovodi do željenog snižavanja glikemije (zbog slabe dijete, preti­
losti ili iscrpljivanja gušterače potpomognutog lijekovima). U tom se slučaju sve veće
i veće količine oralnih hipoglikemika i inzulina apliciraju besmisleno i održavaju go­
dinama unatoč visokoj glikemiji, a uz velike financijske izdatke i psihičko opterećenje
pacijenata.
Prema podacima iz U K P D S , inzistiranje na striktnoj medikamentoznoj regulaciji
glikemije, u usporedbi s osrednjom regulacijom uz dijetu, ne nosi u dijabetičara tipa II
praktički nikakav dobitak. Jedan od analitičara U K P D S studije imao je dojam da »in­
tenzivna terapija inzulinom i sulfonilurejom u pretilih dijabetičara nije bolja od dijete
u smanjivanju vjerojatnosti bilo kojeg većeg ishoda.« (160) Pretili inače čine većinu
dijabetičke populacije. Poneki objektivni stručnjak, kojeg se povremeno može susresti
na dijabelološkim kongresima, npr. 2003. godine u Parizu, reći će da nema čvrste po­
tvrde o učinkovitosti medikamenloznih intervencija u dijabetičara; postoje samo slut­
nje i osjećaj da treba snižavati glikemiju. Je li doista moguće d a j e ogromna industrija
inzulina, tableta za snižavanje šećera i opreme za nadzor glikemije, koja konzumira
velike zdravstvene resurse i nameće silne obaveze pacijentima, stvorena samo na slut­
nji povoljnog učinka hipoglikemika? Čini se apsurdno, ali je vrlo vjerojatno istina.
Nekoliko godina prije U K P D S , objavljeno je slično istraživanje na tipu I šećerne
bolesti, poznata D C C T studija (Diabetes Control and Complications Trial) (161). Ne
dovodeći u pitanje činjenicu da je u ovom tipu dijabetesa inzulin neophodan i pred­
stavlja lijek u pravom smislu riječi, posebni, intenzivirani režim inzulinske terapije
nije pokazao značajniju prednost u odnosu na konvencionalni. U 6,5 godina trajanja
pokusa razlike u mortalitetu i KV ishodima nije bilo (što je donekle razumljivo jer
se ovdje radilo o mlađoj populaciji). Pozitivni učinak intenzivirane terapije, koja se
sastojala u višekratnim dnevnim aplikacijama i višim dozama inzulina u odnosu na
kontrolnu skupinu, s posljedičnom nižom glikemijom, i ovdje je demonstriran na mikrovaskularnim komplikacijama. No niti u ovoj studiji nije bilo dokaza za promjene
u bitnim kliničkim ishodima - relevantnoj bubrežnoj bolesti (zatajivanje bubrega) i
oštećenju vida; oni nisu čak niti spomenuti. Razlika u mikrovaskularnim komplika­
cijama (39-76%-tno smanjenje u odnosu na kontrolnu populaciju) demonstrirana je
na fotografijama očne pozadine za relinopatiju, na mikroalbuminuriji i albuminuriji
(bjelančevine u mokraći) za bubrežno oštećenje (funkcija bubrega bila je na kraju jed­
naka u obje skupine), te na temelju nalaza kliničkog pregleda i EMNG pretrage za
2
polineuropatiju, i to u uvjetima nepotpunog blindinga} DCCT studija dokazala je,
dakle, da intenzivirano liječenje inzulinom u razdoblju od 6,5 godina poboljšava samo
laboratorijske i tehničke parametre, a ne i funkcionalno stanje organizma. Po uvođenju
pojačane terapije došlo je do prolaznog pogoršanja retinopatije uočenog i u drugim
pokusima. Teške hipoglikemije bile su 2-3 puta (200-300%) češće i 6 2 % pacijenata
godišnje, u odnosu na 19% u konvencionalnoj skupini, trebalo je pri tom tuđu pomoć.
Za pet godina pacijenti u eksperimentalnoj skupini udebljali su se 4,6 kg više od onih
u kontrolnoj.
UKPDS i D C C T temeljna su i relevantna istraživanja koja pružaju uvid u dje­
lotvornost suvremenog modela terapije dijabetesa. U vrijeme kad su se pojavila, već
su postojale slične manje studije s istim slabašnim rezultatima na laboratorijskim ili
tehničkim ishodima (162,163). Neke su pokazale potpuni nedostatak učinka pojača­
ne terapije ili njezinu škodljivost (164,165). Ispitanici iz temeljnih studija kasnije su
dalje praćeni, no interpretacija rezultata bila je otežana činjenicom da su i pripadnici
kontrolne skupine prešli na intenzivirano liječenje. U svakom slučaju, ti nalazi nisu
donijeli ništa bitno novo. Učinak na mikrovaskularne komplikacije i dalje je upitne
kliničke relevantnosti, a onaj na makrovaskularne dan-danas je ispod razine statističke
pouzdanosti ili je tek prešao njezin prag, kao u pacijenata s tipom 1 nakon 17 godina
praćenja, no uz. jasne ograde istraživača (mali broj kliničkih događaja, tehnički ishodi,
moguća pristranost zbog nedostatka h/inc/inga) (166-169).
Svi ovi više nego skromni rezultati ipak su uzeti kao potvrda djelotvornosti hipoglikemijskih preparata. Iako su se autori U K P D S ogradili od učinka na KV ishode i na
mortalitet i u sažetku izvještaja o studiji jasno ukazali na kojim je ishodima dobiven
efekt (»Većina redukcije rizika u bilo kojem združenom ishodu vezanom uz dijabetes
nastala je zbog 25%-tnog smanjenja rizika u mikrovaskularnim ishodima, uključujući
potrebu za fotokoagulacijom mrežnice.« (156)), ova je studija od tada tisućama puta
citirana kao glavni i više-manje jedini argument za korist od snižavanja glikemije. Go­
tovo sva znanstvena istraživanja ili pregledni radovi na temu dijabetesa tipa II zapo­
činju navođenjem ove (i uglavnom samo ove) studije. Upravo je nevjerojatno da je
U K P D S glavno uporište i temelj na kojem je izgrađen općeprivaćeni terapijski pristup
šećernoj bolesti tipa 11 - onaj koji naglašava regulaciju glikemije, odnosno održavanje
glukoze u krvi što bliže vrijednostima u zdravih i nalaže u tu svrhu obilnu primjenu
međikamentozne terapije. Isti je slučaj s D C C T studijom za dijabetes tipa I. Budući da
su autori tog istraživanja preporučili većini bolesnika s inzulin-ovisnim dijabetesom
liječenje intenziviranim režimom kao dokazano korisnim, takav je agresivni način te­
rapije, potkrijepljen tek mršavim dokazima o dobrobiti, postao standard u liječenju
dijabetičara tipa I širom svijeta.
Osim ovih dviju studija kojima je bio glavni cilj pokazati općeniti učinak međika­
mentozne regulacije glikemije na kliničke ishode, postoje i one koje su testirale poje­
dine preparate. Od brojnih anliđijabetika, bilo u formi tableta ili inzulina, učinkovitost
na kardiovaskularne ishode demonstrirana je samo za metformin i akarbozu, no ti re­
zultati, prema konsezusu američkog i europskog đijabelološkog društva, zahtijevaju
potvrdu (159.170.171). Neki od preparata iz klase sulfonilureje, metformin i inzulin,
pokazali su skroman učinak na mikrovaskularne komplikacije u UKPDS (u j e d n o m
starijem radu sulfonilureja je povećala KV mortalitet (172), no u UKPDS to nije do­
kazano). Noviji hipoglikemici, međutim, posjeduju tek dokaze o efektu na glikemiju,
pri čemu se pretpostavlja da njezino snižavanje donosi kliničku korist. Djelovanje po­
jedinih preparata na kliničke ishode slabo je istraženo, razlike medu njima nisu identi­
ficirane i autori spomenutog američko-europskog konsenzusa o terapiji dijabetesa tipa
11 priznaju da su se u preporukama rukovodili tek sposobnošću regulacije glikemije i
nuspojavama (171). Činjenica je da se nove tablete i novi inzulini registriraju i nude
liječnicima bez dokaza o ublažavanju kroničnih komplikacija ili produljenju života,
već samo na temelju sniženja glikemije ili drugih zamjenskih i nebitnih ishoda poput
smanjenja inzulinske rezistencije, dvojnog djelovanja na inzulinski odgovor ili ni/e
učestalosti hipoglikemije, odnosno ujednačenog 24-salnog profila djelovanja. Potonje
se naglašava ne samo zbog manje nuspojava, nego i zbog tobožnje sposobnosti takvih
preparata da glikemiju snize više nego je to uspjelo u U K P D S , što bi trebalo značiti
manje kroničnih komplikacija. No, to je tek pretpostavka; stvarna potvrda o sposobno­
sti smanjivanja tereta šećerne bolesti za većinu novih antidijabetika koji se pojavljuju
na tržištu, nije dostupna.
Vrijednost inzulina u liječenju dijabetesa tipa I nije upitna - radi se o lijeku u
pravom smislu riječi, o preparatu koji doslovno spašava život. Koliko se isplati stroga
regulacija i inzistiranje na niskim vrijednostima glikemije, međutim, drugo je pitanje i
o eventualnoj koristi takvog pristupa dalo bi se raspravljali. U dijabetesu tipa II korist
od hipoglikemika u simptomatskom smislu, kad se radi o visokim vrijednostima gli­
kemije, također je nesporna. Međutim, u situaciji u kojoj se ovi lijekovi najčešće daju,
a to je asimptomatskim osobama zbog osrednje ili blaže povišenih vrijednosti šećera
u krvi, a u svrhu prevencije kasnih komplikacija, naročito ako se radi o ljudima starije
dobi. oni su praktički bezvrijedni. U istraživanjima nisu pokazali učinak na duljinu
života, niti na srčanožilne bolesti, a što se tiče mikrovaskularnih komplikacija, zbog
njihove manje učestalosti, manjeg kliničkog značaja i minimalnog učinka lijekova, i ta
je argumentacija za njihovu primjenu pod velikim znakom pitanja.
Lijekovi za
debljinu
Učinak lijekova za mršavljenje također bi trebalo procjenjivati na temelju njihove
sposobnosti da produlje život ili smanje šansu za bolesti, poglavito kardiovaskularne,
koje su češće u pretilih ljudi. Takvih dokaza, međutim, nema. Ovi su lijekovi istraživa­
ni samo s obzirom na gubitak tjelesne težine. To je obično praćeno redukcijom gluko­
ze, lipida i tlaka, no o eventualnom učinku tih promjena na relevantne kliničke ishode
može se samo spekulirati.
Na svjetskom tržištu registrirana su dva lijeka za debljinu - orlistal i sibutramin (u
Hrvatskoj su trenutno na dopunskoj listi državnog zdravstvenog osiguranja). Oba ima­
ju vrlo ograničen učinak - u kombinaciji s dijetom postižu oko 10% gubitka težine, uz
nezanemarive nuspojave (173,174). Kad se uzimanje prekine, težina ponovo raste, no,
što je još važnije, ona u duljem razdoblju rasle i usprkos terapiji. Grupa pretilih ispita­
nika na orlistalu i dijeti smanjila je težinu za oko 10,2% u godinu dana, no i grupa koja
je bila samo na dijeti smanjila je težinu za 6,1%. Neto efekt orlislata, dakle, samo je
oko 4% (4 kg u osobe od 100 kg). U narednom razdoblju od godinu dana dio kilogra-
ma sc vratio, te su ispitanici na orlistatu nakon dvije godine imali svega 8% kilograma
manje (grupa na dijeti oko 4% manje) (173). Još jedno »uspješno« istraživanje našlo
je d a j e nakon dvije godine najmanje 5% gubitka težine uz orlistat uspjelo zadržati tek
3 4 % ispitanika; u placebo skupini takvih je bilo 2 4 % (175).
nj a i meta-analize više-manje su potvrdili ove rezultate. U nastavku Will studije dalje
su praćeni i analizirani različiti klinički ishodi, pa i oni vezani uz mentalne funkcije.
Hormoni ne samo da nisu poboljšali kognitivne sposobnosti, nego je broj žena koje su
razvile demenciju u grupi koja je uzimala HNL bio dva puta veći (180).
Lijekovi za mršavljenje mogu se donekle smatrati simplomatskim lijekovima jer
smanjuju smetnje vezane uz pretilost (teško podnošenje napora, lokomotome tegobe,
znojenje). Obzirom na skroman uspjeh u skidanju kilograma, i ovaj simptomatski uči­
nak je zanemariv.
Nakon ovih nalaza uslijedila je stručna debata širokih razmjera u kojoj su neki
eksperti osporavali nalaze iz kliničkih pokusa. Konačno, stručna su društva uglavnom
promijenila smjernice za primjenu HNL. Većina ih se ogradila od rutinske uporabe tih
preparata u prevenciji kroničnih oboljenja. Srčanožilne bolesti, prije smatrane gotovo
indikacijom za hormone, postale su konlraindikacija, a što se tiče osteoporoze, po­
negdje su ostavljeni kao alternativna terapijska opcija. Estrogeni se danas uglavnom
preporučuju ženama s većim menopauzalnim smetnjama i to u što manjim dozama i
što kraće vrijeme. Svedeni su, dakle, na razinu simptomatske terapije gdje imaju svoje
mjesto. Zadnjih godina korištenje hormona se smanjilo. U SAD je broj propisanih re­
cepata pao sa 61 milijun 2001. godine na 18 milijuna 2005. godine (181). 1 3 Ipak, zbog
neznanja, inercije ili inzistiranja liječnika, i dalje ih uzima značajan broj žena bez kli­
makteričnih tegoba. Mali dio njih doživjet će štetu, no najveću štetu trpe društva koja
su za beskorisnu namjenu potrošila, i još uvijek troše, ogromne količine novca.
Hormonsko
nadomjestio
liječenje
Ako je neka vrsta liječenja, u smislu prevencije srčanožilnih bolesti doista nedje­
lotvorna, onda su to estrogeni, odnosno hormonsko nadomjestio liječenje (HNL). U
početku su korišteni kao vrijedna simptomatska terapija u žena s klimakteričnim (menopauzalnim) smetnjama poput valova vrućine i znojenja. Za prevenciju KV bolesti
lansirani su u devedesetima kad su opservacijska istraživanja pokazala korisne učinke
u smanjivanju koronarne bolesti i smrtnosti. Preporučivani su i za sprječavanje osteo­
poroze, odnosno prijeloma kosti. Estrogenima su pripisivana i mnoga druga svojstva,
od poboljšanja mentalnih funkcija i raspoloženja, do blagotvornog djelovanja na kožu,
i neki su ih gotovo poistovjećivali s eliksirom mladosti. U lom razdoblju enormno je
porasla njihova potrošnja, pa je u razvijenome svijetu početkom milenija više od 4 0 %
žena iznad 50. godine koristilo I1NL
u SAD 4 2 % , u Njemačkoj 4 3 % (16,48). Hor­
mone je uzimao velik broj žena bez ikakvih klimakteričnih smetnji, a značajan broj
korisnica bio je stariji od 60 godina.
Rezultati randomiziranih pokusa koji su se pojavili nakon opservacijskih istraži­
vanja, bacili su sasvim drugačije svjetlo na ovu vrstu liječenja. Godine 1998. i 2002.
objelodanjeni su rezultati studije HERS na ženama starije dobi s koronarnom bolešću.
Bilo je vidljivo da nakon 4,1, odnosno 6,8 godina, žene na HNL nisu imale nikakve
koristi u smislu sekundarne prevencije koronarnog morbiditeta, te koronarne i ukupne
smrtnosti. Osim toga, u toj je grupi bilo više trom boem bo lij a i bolesti žučnoga mjehu­
ra. Autori su zaključili: »Postmenopauzalna hormonska terapija ne bi se smjela kori­
stiti za redukciju rizika koronarnih događaja u žena s koronarnom bolešću.« (176,177)
No ono s t o j e doista uzdrmalo stručne krugove bili su rezultati VVHI (Women's Health
Initiative) studije na uglavnom zdravim ženama objavljeni 2002. godine. Istraživanje
je prekinulo ranije (nakon 5,2 godine) jer je u pokusnoj skupini u odnosu na kontrolnu
učestalost koronarnih ishoda narasla za 2 9 % , karcinoma dojke za 26%, inzulta za 41%>
i tromboembolija za 111%. Šteta je bila veća od koristi, koja se očitovala u manje kar­
cinoma debelog crijeva za 37%, karcinoma maternice za 17% i osteporotičnih fraktura
za 34%. I mada su ovi relativni brojevi odgovarali tek »višku« od oko 2 tromboembolije, jednog infarkta i jednog inzulta (i prevenciji jednog karcinoma i 4 frakture) na
1000 pacijentica na HNL-u godišnje, pri čemu nije bilo skraćenja života, bilo je jasno
da od estrogena u zdravih žena, osim učinaka na klimaklerične tegobe, nema druge
koristi. Zaključak istraživača je glasio: »Profil rizika i koristi nađen u ovom pokusu u
neskladu je sa zahtjevom za intervencijom u primarnoj prevenciji kroničnih bolesti i
rezultati ukazuju da ovaj režim ne bi trebalo započinjati ili nastavljali za primarnu pre­
venciju koronarne bolesti.« (178) Sustavni pregled iz iste godine popisu štetnih učina­
ka dodao je i upalu žučnog mjehura* odnosno žučne kamence (179), a druga istraživa-
Lijekovi
za
osteoporozu
Osteoporoza (postmenopauzalna) se definira kao stanje karakterizirano malom
koštanom masom i propadanjem mikroarhitektonike koštanog tkiva, što dovodi do po­
većane lomljivosti kostiju i sklonosti prijelomima. Slično kao što su povišeni krvni
tlak ili lipidi vezani uz veći rizik KV bolesti, tako ovdje smanjena mineralna gustoća
kostiju nosi veću šansu za koštane frakture. Relevantan klinički ishod koji se razmatra
u terapiji osteoporoze je, dakle, koštani prijelom, točnije rečeno osteoporotični košta­
ni prijelom, pod kojim se podrazumijeva fraktura uz malu traumu jer je prijelom uz
traumu većeg intenziteta očekivan i pri normalnoj gustoći kosti. Na pitanje koliko je
prijeloma, od njihova ukupnog broja, uzrokovano osteoporozom, nije moguće odgo­
voriti jer o lome ne postoji dovoljno znanja (61). Naime, teško je standardizirati što se
podrazumijeva pod prijelomom uz lakšu traumu. S druge strane, osteoporoza velikim
dijelom nije evaluirana. Istraživanja u različitim sredinama i lokalni parametri ne po­
stoje, nego se nekritički preuzimaju podaci koji uglavnom dolaze iz SAD, zajedno s
tvrdnjom d a j e osteoporoza jedan od vodećih javnozdravstvenih problema.
Kad se govori o osteoporotičnim frakturama, važno je naglasiti da sve frakture
nemaju isti značaj. Svaki prijelom nosi povećani morbiditet i troškove, no značajnije i
dugoročnije narušavanje kvalitete života i porast mortaliteta vezanje uz prijelom kuka
i klinički evidentan prijelom kralješka (182). Prijelomi kralješka (vertebralni prijelo­
mi) su česti i u dvije trećine slučajeva prolaze neprepoznato, te se eventualno otkriju
slučajno na rcntgcnskim snimkama kralješnice. Neprepoznati prijelomi ne nose rizik
komplikacija i smrti, već su vezani uz bolove u leđima i, ako se ponavljaju, vode u deformitel kralješnice i pogrbljenost. Preostala trećina nosi povećanje mortaliteta, no ono
je uglavnom vezano uz druge prateće bolesti (183). Jedini doista relevantan nepoželjni
klinički ishod osteoporoze, u smislu morbiditeta i mortaliteta, je fraktura vrata bedrene
kosti, tj. fraktura kuka. Kad je riječ o frakturi kuka, treba razlikovati onu vezanu uz
13
Od 2 0 0 3 . u S A D se bilježi značajno smanjenje ineidencije karcinoma dojke i to se dovodi u vezu
s padom primjene IINL (181).
tzv. staračku (senilnu) osteoporozu i onu koja se javlja u sklopu postmenopauzalne
osteoporoze, dakle u žena mlade dobi. Prva je česta i ima ozbiljne posljedice - rizik
smrti nakon prijeloma kuka u starijih osoba povećava se gotovo sedam puta. 20 2 5 %
pogođenih umire u prvih šest mjeseci nakon frakture, a značajan dio ostalih postaje
ovisan o tuđoj pomoći (182). Međutim, glavnina terapijskog napora u vezi s osteoporozom danas je usmjerena na postmenopauzalnu osteoporozu, što znači na relativno
mlađe žene iza pedesete godine. U toj populaciji prijelom kuka je rijedak (prosječni
rizik prijeloma u postmenopauzi iznosi oko 0,4% ili jedna od 233 žene godišnje), a
i prognoza je znatno bolja (57,184). Dakle, prije no što se počnu razmatrati lijekovi
za osteoporozu, valja voditi računa o značajkama prijeloma koji su predmet njihove
prevencije. Osim činjenice da sve frakture u osoba s osteoporozom nisu osteoporotične (neke bi nastale i bez osteoporoze), treba znati da oni prijelomi koji su češći, a
to su prijelomi kralješka i drugi prijelomi osim kuka. imaju razmjerno malen klinički
značaj, a fraktura kuka koja ima ozbiljniju prognozu, u postmenopauzalnih je žena
rijetka.
Glavni je cilj lijekova za osteoporozu spriječili koštane prijelome, a posredno,
na što se često pozivaju njihovi promotori, smanjiti uz to vezani mortalitet. Ovi pre­
parati povećavaju mineralnu gustoću kostiju. U primjeni je nekoliko skupina od kojih
su najpotentniji i najčešće primjenjivani bisfosfonati. a među njima se najviše koristi
alendronat. rivo kakav je njegov terapijski potencijal - nakon dvije godine uzimanja
alendronat smanjuje broj fraktura kuka u žena s postmenopauzalnom osteoporozom
za 0,4% (s 0,86% na 0,46%) (184,38). Svedeno na godinu dana, treba, dakle, liječiti
oko 475 žena da bi se spriječio jedan prijelom. Niti u smislu statističke pouzdanosti,
niti u smislu kliničke relevantnosti, alendronat u prevenciji frakture kuka ne bi zado­
voljio kriterije djelotvornosti. Oni su bili ispunjeni tek kad je ovome pribrojen učinak
na ostale prijelome, no kako je prije navedeno, njihov je klinički značaj malen. Nije
nevažno napomenuli da se u pokusima s alendronatom i drugim lijekovima za osteo­
porozu nije istraživala redukcija stope smrtnosti. To je jasno jer ju je uz ovakve poka­
zatelje učinkovitosti nemoguće demonstrirali. Niti za jedan lijek za osteoporozu nije
dokazano da smanjuje stopu smrtnosti, odnosno da produljuje život (185).
Iz sustavnog pregleda terapije postmenopauzalne osteoporoze vidljivo je da su
drugi lijekovi koji se daju u ovoj bolesti j o š manje učinkoviti od alendronata (38). To
vrijedi za druge bisfosfonate, kao i za raloksifen koji nema efekta na frakturu kuka i
druge nevertebralne prijelome. Hormonsko nađomjesno liječenje kao terapija osteo­
poroze nije u spomenutom pregledu tijekom dvije godine pokazalo djelotvornost koja
bi bila statistički pouzdana. U drugim pokusima i mela-analizama demonstrirana je
(skromna) redukcija stope fraktura, no istovremeno je zbog drugih učinaka ukupna
šteta od tih lijekova bila veća od koristi (178,179). Vitamin D pokazao je terapijsku
vrijednost gotovo jednaku bisfosfonatima za prijelome kralješka, ali manju u ostalim
prijelomima, tj. bio je ekvivalentan raloksifenu. Kalcij sam za sebe, nasuprot uvrije­
ženom vjerovanju i reklami, u pokusima, a i u opservacijskim studijama nije dosegao
značajan učinak na prevenciju koštanih fraktura (38).
Slično kao u KV terapiji, učinci lijekova za osteoporozu veći su u slučaju mani­
festne bolesti - kad su žene već doživjele prijelom kao posljedicu značajno smanjene
gustoće kostiju. U populaciji bez frakture učinkovitost ovih pripravaka je zanemariva.
Usprkos lome i unatoč činjenici da spadaju medu najskuplje preparate za kroničnu
terapiju, danas ih uzima velik broj žena.
Antidepresivi
Depresija je psihijatrijski poremećaj čija su obilježja gubitak zadovoljstva, tuga,
strah, bespomoćnost, umor, te narušena radna sposobnost i komunikacija s ljudima.
Cesto se manifestira u obliku epizoda pogoršanja i poboljšanja, a nosi povećanu stopu
samoubojstva.
Lijekovi protiv depresije - antidepresivi, u primjeni su već dulje vrijeme ( M A O
inhibitory triciklički antidepresivi). Međutim, s pojavom skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SIPPS, engl. SSRI) krajem osamdesetih, nastao je
na tom području pravi »bum«. Fluoksetin je postao najprodavaniji lijek u SAD i doži­
vio je neviđeni publicitet. Kasnije je razvijeno više sličnih preparata i SSRI su postali
jedna od najpropisivanijih grupa lijekova. Istisnuli su druge antidepresive i danas se
njima liječi 9 5 % bolesnika s depresijom. U nas je na tržištu šest preparata, koji s još
nekoliko njima srodnih čine više od 20 tvorničkih proizvoda.
Antidepresivi se mogu smatrati simptomatskim lijekovima jer ublažavaju tego­
be vezane uz bolest. Međutim, pripisuju im se i preventivna svojstva - tvrdi se da
sprječavaju ponovne epizode depresije, a stvorena je i predodžba da mogu zaštititi od
samoubojstva. Nažalost, djelotvornost ove skupine lijekova također je upitna. U struč­
nim krugovima predmet su kontroverza već godinama, kako u pitanju učinkovitosti,
tako i štetnosti.
Ako krenemo od »čvrstih« kliničkih ishoda, a takav je svakako samoubojstvo,
niti za SSRI, niti za tricikličke antidepresive nema dokaza o manjoj stopi suicida u
osoba koje ih uzimaju. Analiza ranđomiziranih pokusa s antidepresivima iz baze po­
dataka FDA, koja je uključila gotovo 20 000 pacijenata s depresivnim poremećajem,
nije pokazala razliku između antidepresiva i placeba u broju samoubojstava i pokušaja
samoubojstva (186). Ponovljena nekoliko godina kasnije, 2003., na više od 48 000
ispitanika s depresivnim poremećajem, opet nije našla razliku u stopi suicida između
skupine na SSRI, skupine na drugim antidepresivima i skupine na placebu (187). Do
istog zaključka došla su i europska istraživanja (188). Iako su neki psihijatri skloni
pad stope samoubojstava u nekim zapadnim zemljama pripisivati rastućoj uporabi an­
tidepresiva (za što nema osnove), ima stručnjaka koji upozoravaju da bi sami antide­
presivi mogli imati suicidalni potencijal, a u tom smislu govore i neka istraživanja
(50,51). Autori preglednog članka na temu antidepresiva i samoubojstava nisu našli
jasnu pozitivnu, niti negativnu povezanost (189).
Što se tiče simptoma depresije, učinkovitost antidepresiva evaluira se uz pomoć
standardiziranih upitnika, odnosno ljestvica procjene depresije. Pritom je neobično
važno ukazali na činjenicu da je pozitivna placebo reakcija prisutna čak u oko 4 0 %
depresivniu bolesnika. Neto učinak antidepresiva u stvari je samo ono što se postiže
povrh toga. Irving Kirsch i suradnici napravili su analizu kratkoročne učinkovitosti
šest najčešće propisivanih SSRI registriranih u SAD od 1987. do 1999. 1 oni su se po­
služili kliničkim studijama priloženim zahtjevima za registraciju regulacijskoj agenciji
(FDA); riječ je o bazi podataka koja pruža najbolju mogućnost evaluacije lijekova j e r
uključuje i neobjavljene studije. Testirani su pacijenti s težom slikom depresije tijekom
prosječno šest tjedana, a ishod je procjenjivan pomoću jedne od najčešće primjenjiva­
nih ljestvica procjene depresije. Na toj ljestvici koja ima 17 stupnjeva razlika između
lijekova i placeba bila je 2 stupnja i SSRI su bili oko 2 0 % bolji od placeba (lluokseim
samo 11%). s t o j e po mišljenju istraživača, ali i stručnjaka FDA, razlika »od upit-
nog kliničkog značaja« (190). Do sličnih rezultata došla su i druga istraživanja na ovu
temu. Pretpostavka da prosječno mala djelotvornost možda prikriva značajniji učinak
U nekoj od podskupina nije se pokazala točnom (191). Rezultati su bili nedosljedni
i prisutni u svega polovine do dvije trećine studija (87). Identificirano je selektivno
publiciranje (negativni rezultati rjeđe su objavljivani) i metodološke slabosti studija
u smjeru povećavanja učinka, pa su ionako skromni efekti demonstrirani u pokusima
dodatno dovedeni u pitanje. Sasvim je moguće da mala prednost koju su ovi preparati
pokazali u usporedbi s inaktivnim placebom, u stvari predstavlja metodološki artefakt
(47,191).
Tvrdnju o nedjelotvornosti antidepresiva najjasnije je iznio spomenuti I. Kirsch u
studiji objavljenoj 2008. godine koja je imala veliki medijski odjek (i u nas). Na sličan
način kao u prethodnom istraživanju napravio je sustavni pregled efikasnosti četiriju
najpopularnijih antidepresiva, s tim da je u analizi primijenio kriterije poznatog bri­
tanskog instituta za procjenu kvalitete u kliničkoj medicini - NICE (National Institute
for Health and Clinical Excellence). Pokazalo se da su ti antidepresivi nedjelotvorni,
odnosno bezvrijedni u svim slučajevima depresije, osim onih najtežih. »Uzimajući u
obzir ove podatke, čini se d a j e malo dokaza koji podupiru propisivanje antiđepresivnih lijekova bilo kome, osim najteže depresivnim bolesnicima«, stoji u izvještaju te
studije (192).
() učinkovitosti antidepresiva moglo bi se, dakle, govoriti samo u kontekstu teške
depresije. U blagim poremećajima, u kojima se SSRI danas sve više propisuju, oni
nemaju baš nikakve prednosti u odnosu na placebo. Prema smjernicama spomenutog
instituta NICE, u blažim depresijama djelotvornost SSRI je nedokazana, a šteta se ne
može isključiti, te se stoga ne preporučuju (193,194).
Razmatrajući dugoročne učinke antidepresiva, oni se mogu mjeriti učestalošću relapsa koji slijedi iza inicijalnog poboljšanja, i s druge strane, u kvaliteti kontinuiranog
odgovora na terapiju. Studije koje su pratile dugoročne učinke antidepresiva došle su
do sličnih rezultata kao i kratkoročne, isključujući time mogućnost da su efekti anti­
depresiva veći tijekom duljeg uzimanja (191). Činjenica je da učinak i antidepresiva i
placeba slabi s vremenom i, suprotno uvriježenim uvjerenjima, brže u slučaju aktivnih
lijekova nego u slučaju placeba. Još jedan fenomen koji relativna korist od psiholarm a k a j e sindrom ustezanja, tj. pogoršanje bolesti ili relaps nakon prekida terapije. Kad
se to dogodi, konačni ishod liječenja može biti gori nego neliječenje (87).
U literaturi, naravno, ima meta-analiza, preglednih članaka i smjernica koje na­
laze da su SSRI učinkoviti i korisni lijekovi. Ipak, znakovito je da autori sustavnog
pregleda iz najcjenjenije baze podataka, Cochrane Collaboration, navode da su efekti
antidepresiva vjerojatno precijenjeni, dok uvodničari uglednog medicinskog časopisa
uzimaju u obzir mogućnost »da SSRI ne djeluju mnogo bolje od placeba« (195,194).
U svakom slučaju, ako i imaju učinka, on je ekvivalentan starijoj generaciji znatno
jeftinijih tricikličkih antidepresiva. Naime, i medu antidepresivima postoje »stari«
(triciklički antidepresivi, M A O inhibitori) i »novi« (uglavnom SSRI) preparati, medu
kojima postoji razlika u cijeni. Slično kao u slučaju antihipertenziva. djelotvornost tih
grupa je podjednaka (196-198). Ipak se novi sve više primjenjuju jer je o njima stvo­
rena Određena predodžba. »Općenito, kliničari vjeruju da su noviji antidepresivi. po­
sebno SSRI, efikasniji, da imaju dobroćuđniji profil nuspojava i da su podnošljiv ij i za
pacijente«, navode američki stručnjaci i dokazuju d a j e učinkovitost novih i starih sku­
pina podjednaka, a što se tiče nepoželjnih učinaka, stariji pripravci jesu nešto slabije
podnošljivi, no nova generacija tricikličkih antidepresiva, još uvijek značajno jeftinija
od SSRI, po intenzitetu nuspojava se od njih ne razlikuje (197).
Pokazalo se d a j e depresija čimbenik rizika za koronarnu bolest, kako za nasta­
nak, tako za prognozu. Međutim, u pokusima antidepresivi nisu smanjili koronarni
morbiditet i mortalitet, niti su to dokazala opservacijska istraživanja u kojima je uz
tricikličke antidepresive pojava infarkta bila i nešto učestalija nego u kontrolnoj grupi
(199-202). Prema tome. nema osnove za dovođenje antidepresiva u kontekst preven­
cije ili liječenja KV bolesti.
Nakon svega izloženog, opet se nameće pitanje kako to da se antidepresivi tako
masovno propisuju. Znanstvenog i stručnog opravdanja za ekspanziju potrošnje kakvu
vidimo zadnjih desetak godina jednostavno nema. Jedan od odgovora, odnosno razlo­
ga, je u lome da se naprosto koristi njihov placebo efekt. Nekoliko pojava govori tome
u prilog. Kad se u studijama, s t o j e rijedak slučaj, primijeni aktivni placebo (placebo
s nuspojavama), razlika između lijeka i placeba postaje praktički beznačajna (195). S
povećanjem doze lijeka ne dobiva se veći učinak, što govori protiv kemijskog, a za
psihološki, odnosno placebo efekt antidepresiva (190). U skladu s placebo učinkom
bilo bi i zapažanje da stopa općenitog terapijskog odgovora na SSRI (a i na placebo)
u populaciji tijekom godina raste. Obzirom da se sastav lijekova nije promijenio, to se
očito dogodilo zbog nekih drugih razloga. Možda zbog širenja informacija (ili dezin­
formacija) o čudesnom učinku novih preparata (191).
Ako se djelovanje antidepresiva doista može svesti na placebo, moglo bi se pomi­
sliti d a j e i taj učinak vrijedan, da antidepresivi lime ne gube svoja ljekovita obilježja
i da ih treba primjenjivali. Zaboravlja se, međutim, da postoji mnogo jeftiniji placebo.
To može biti gospina trava koja je djelotvorna i nema nuspojava (197), ali i drugi pri­
pravci koji se mogu pripremiti na način d a j e njihova cijena značajno niža od SSRI.
A
ntineoplastici
(iodine 1992. u jednoj sveobuhvatnoj analizi 3000 članaka, njemački biostatističar Ulrich Abel evaluirao je učinke kemoterapije na uznapredovale oblike najčešćih
karcinoma. Utvrdio je da nema izravnog dokaza da lijekovi povećavaju preživljenje
u slučaju proširenog oblika raka prostate, želuca, crijeva, dojke i pluća; u jednom
rjeđem tipu karcinoma pluća i u karcinomu jajnika terapijski je učinak bio skroman
(203). Abelova istraživanja nastavio je Ralph Moss, danas jedan od vodećih autoriteta
na području kritike konvencionalne terapije raka i na području alternativnog liječenja
malignih bolesti. U svojoj knjizi Propitivanje kemoterapije analizirao je pozitivne i
negativne sirane antineoplastika i došao đo zaključka da se radi o vrlo toksičnim, sku­
pim i minimalno učinkovitim preparatima čija primjena zahtijeva temeljitu reviziju
(204). Nema naznaka da situacija kreće na bolje. Godine 2002. talijanski su autori ana­
lizirali antineoplastike odobrene u EU između 1995. i 2000. godine. Radilo se o svega
12 preparata, uglavnom za rijetke oblike malignoma, a zaključak je bio da nijedan
nije pokazao veću djelotvornost ili manju toksičnost u odnosu na postojeće lijekove.
Autori su konstatirali da novi antineoplastic! »ne ispunjavaju očekivanja stvorena po­
većanjem temeljnog znanja« i »ne opravdavaju obećanja dana javnosti« (39). Iz opisa
novoodobrenih lijekova protiv raka u Hrvatskoj može se razabrati da se radi o prepa­
ratima minimalne učinkovitosti - temozolomid produžuje život s 12,1 na 14,6 mjeseci,
gemcitabin (u kombinaciji) s 5,9 na 6,4 mjeseci, a eetuksimab (u kombinaciji) odgađa
rast tumora za 4,1 mjesec (32).
U j e d n o m novijem članku Ralph Moss upozorava da su se zadnji hitniji iskoraci
u farmakoterapiji neoplazmi (leukemije, Hodgkinova bolest) dogodili još prije tride­
set godina. »Stalno se odobravaju novi lijekovi, i premda je istina da mnogi od njih
mogu dovesti do privremenog smanjenja tumora, tek za vrlo mali broj se pokazalo da
će trajno eliminirali neki karcinom.« (85) Mossov stav o kemoterapiji podržavaju i
drugi stručnjaci na ovom području. J. Bailar i E. Smith kažu: »35 godina intenzivnih
i rastućih napora za poboljšanjem liječenja raka nije u konačnici imalo mnogo efekta
na temeljni klinički ishod - smrt.« A. Braverman tvrdi da nema solidnog tumora neiz­
lječivog 1976. koji bi bio izlječiv danas, te navodi: »Došlo je vrijeme da se reduciraju
klinička istraživanja novih kemoterapijskih protokola za rak i baci kritički pogled na
način na koji se danas primjenjuje antineoplastičko liječenje.« (86)
Kad bi trebalo izdvojiti uspješnije lijekove protiv malignih bolesti, tu bi se mogli
ubrojiti citostatici za terapiju hematoloških neoplazmi i raka testisa, no na te bolesti ot­
pada tek 2 - 4 % svih malignoma (86). U slučaju raka dojke koji je čest, tamoksifen pro­
dužuje desetogodišnje preživljenje za 6 - 1 1 % (39). Paklitaksel u kombinaciji povećava
petogodišnje preživljenje žena s rakom jajnika za 30%; kemoterapija u trećem stadiju
ove bolesti čini se da produžava život za oko 18 mjeseci (32,86). U j e d n o m tipu karci­
noma pluća (karcinom malih stanica) citostatici pružaju možda šest dodatnih mjeseci
(86). Za većinu drugih čestih tumora, kao što su rak crijeva, želuca, česti karcinomi
pluća, rak jednjaka i gušterače, kemoterapija nema gotovo nikakvog efekta (85,86).
Kad je riječ o karcinomima probavnog sustava, u posljednjih se pet godina nije poja­
vio niti jedan preparat koji bi značajno poboljšao izglede oboljelih (32). Nerijetko se
citostatici uporno daju beznadno bolesnim, terminalnim pacijentima u kojih pouzdano
nemaju nikakav koristan učinak (205). U nedostatku produljenja života, zagovornici
antineoplastičke terapije opravdavaju njenu primjenu poboljšanjem kvalitete života.
Uz poznate nuspojave, pitanje je koliko je la kvaliteta doista bolja.
Ostali
lijekovi
Antiastmatici
Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje astme i kroničnog opstruktivnog bron­
hitisa ( K O P B ) djeluju simplomatski, tj. olakšavaju disanje i smanjuju kašalj. Tvrdi se
da reduciraju ponavljanje nove epizode bolesti (egzacerbaciju). Niti za jedan od tih
preparata nije dokazano da zaustavlja pogoršanje plućne funkcije i da produljuje ži­
vot. Pretpostavka je da bi se to dogodilo da su ispitanici dulje praćeni (sve studije su
trajale relativno kratko), no isto je tako moguće da bi se u lom slučaju ispoljili i štetni
kardiovaskularni učinci registrirani u opservacijskim istraživanjima (beta-2 agonisti)
(60,206).
Ostali psihijatrijski lijekovi
Uz antidepresive, u psihijatriji se koriste i druge grupe lijekova, kao što su se­
dativi, anksiolilici i anlipsiholici. Ne treba posebno obrazlagati tvrdnju da ne liječe
- o s n o v n a bolest i problem koji ju je uzrokovao ostaju nedirnuti. Ovo su simptomatski
lijekovi koji pacijentima ublažavaju smetnje, iako se i tu vode polemike o učinkovi­
tosti i nužnosti današnje široke primjene, naročito skupih novih pripravaka kakav je
primjerice olanzapin, čija prodaja vrtoglavo raste u cijelom svijetu, bez pravih dokaza
o prednosti nad starijim psihofarmacima (207).
Analgetici i an ti reuma tic i
Lijekovi protiv bolova i reumatizma (nesleroiđni anlireumatici, NSAR) tipični
su simptomatski lijekovi koji kratkoročno smanjuju tegobe. Smatra se da dugoročno,
zbog uklanjanja zaštitnog mehanizma bola dovode do ubrzanog propadanja zglobne
hrskavice, čije oštećenje neki iz te grupe preparata uzrokuju i izravno. Opioidni anal­
getici, poglavito u obliku naljepaka, danas se preporučuju u malignoj, ali i u nemalignoj boli, iako su klinička iskustva pokazala problematičnu djelotvornost i značajne
nuspojave.
Antibiotici
Antimikrobni lijekovi nesporno su učinkoviti i potrebni u dobro indiciranim slu­
čajevima. Međutim, daju se mnogo češće nego s t o j e potrebno i u takvim su situacija­
ma beskorisni.
Akutne upale gornjih dišnih putova vodeći su razlog za primjenu antibiotika. U
nas se one liječe antibiotikom u oko 6 6 % slučajeva. Za akutnu upalu sinusa liječnik
obiteljske medicine u 9 0 % slučajeva propisuje antibiotik, iako je ta bolest najčešće
uzrokovana virusima i u dvije trećine bolesnika prolazi bez liječenja (208). 7 0 % bo­
lesnika s upalom ždrijela u SAD dobiva antibiotik, a streptokok je uzročnik samo u
10-20% slučajeva; ostalo su virusne infekcije na koje antibiotici ne djeluju (209). U
slučaju težih simptoma i dužeg trajanja bolesti, što upućuje na bakterijsku infekciju,
antibiotici su indiciram i pokazalo se da su starije i jeftinije klase uglavnom jednako
djelotvorne kao nove i skupe. Primjerice, u težim oblicima sinusitisa jednako su učin­
koviti trimetoprim/sulfametoksazol ili eritromicin, u usporedbi s višestruko skupljim
amoksiklavom ili cefuroksimom, odnosno azitromicinom (208). Ipak, većinom se pro­
pisuju novi preparati. U nas se, više nego u zapadnim zemljama, uobičajilo davanje
skupih antibiotika širokog spektra, umjesto jeftinog i djelotvornog penicilina.
Rezultat ovakve prakse nije samo nepotreban financijski izdatak, opterećivanje
pacijenata i nuspojave, već i mnogo dalekosežnija pojava stvaranja otpornosti bakte­
rija. Razvoj rezistencije na antibiotike zahtijeva potragu za novim lijekovima i pred­
stavlja prijetnju mogućeg gubitka kontrole nad zaraznim bolestima.
Drugi kardiovaskularni lijekovi
U kardiologiji se, osim prije navedenih, koriste i drugi, većinom simptomatski
lijekovi, primjerice nitrati, digitalis i antiaritmici. Ti preparati također ne produljuju
život. Iznimke su neki noviji lijekovi iz skupine beta blokalora i ACE inhibitora koji
su u kardijalnoj dekompenzaciji ili nakon infarkta pokazali značajniji učinak na bitne
kliničke ishode.
Antivirus ni lijekovi
Dometi farmakologije u borbi protiv virusnih bolesti, počevši od gripe, pa do meningoencefalitisa, vrlo su ograničeni. Za vrlo skupe lijekove koji se koriste u liječenju
hepatitisa C, primjerice, nije utvrđeno da smanjuju potrebu za presađivanjem jetre ili
produljuju preživljenje (210). Skraćenica terapijske sheme za liječenje AIDS-a nosi
naziv I1AART, u prijevodu - vrlo djelotvorno antiretroviralno liječenje. Liječnici odu­
ševljeno govore o »dojmljivim« rezultatima tog liječenja koje je »posve promijenilo
naš pogled na tijek zaraze HlV-om«, naglašavajući da ono zaustavlja napredovanje
bolesti, poboljšava kvalitetu života i produljuje život (211). Ne bi bilo zgorega malo
više realnosti i suzdržanosti, jer činjenica je da se tom terapijom virus ne može eli­
minirati iz organizma, dakle da nema izliječenja, a za održavanje nemjerljive razine
virusa u krvi potrebno je doživotno svakodnevno uzimanje kombinacije nekoliko izni­
mno skupih lijekova koji imaju neugodne nuspojave i podliježu brzom razvoju virusne
otpornosti.
Cjepiva
Čitav niz znanstvenika i liječnika sumnja ili su uvjereni da cijepljenje ne pridono­
si prevenciji bolesti zbog kojih se primjenjuje. Ukazuju na činjenicu da dokazi o djelo­
tvornosti vakcina, a onda i utemeljenje za rutinsko cijepljenje zdravih ljudi uglavnom
ne postoji (212). Svjedoci smo uvođenja novih obaveznih cjepiva za bolesti koje ne
predstavljaju veće javnozdravstvene probleme ili se mogu rješavati na učinkovitije i
racionalnije načine (hepatitis B, HPV infekcija) (64,213).
Zaključno o djelotvornosti lijekova
»Medicini ne polazi za rukom izliječiti kardiovaskularne poremećaje, većinu
malignih bolesti, artritis, odmaklu cirozu jetre, pa čak ni običnu prehladu«, pisao je
početkom sedamdesetih godina 20. stoljeća Ivan lllich (214). Očigledno se od tada
ništa nije promijenilo. Usprkos silnoj ekspanziji farmakoterapije koja se dogodila u
međuvremenu, njeni su dometi i danas većim dijelom ograničeni na akutne, poglavito
bakterijske bolesti i na ublažavanje simptoma, dok najčešćim patološkim slanjima, u
prvom redu srčanožilnim i malignim bolestima i dalje ne uspijeva odgovoriti. Djelo­
tvornost mnogih lijekova je minimalna, a najupitnija je upravo za najčešće propisivane
preparate, one koji predstavljaju najveći teret za zdravstvene sustave. To su lijekovi
za prevenciju nepoželjnih kardiovaskularnih događaja. U razdoblju od nekoliko godi­
na koliko se obično testiraju, redukcija neželjenih događaja je vrlo mala, naročito za
zdrave i niskorizične osobe. Skupine koje se smatraju visokorizičnima, a to su npr. sta­
riji muškarci s preživjelim infarktom ili dijabetičari pušači s hiperlenzijom, uz pomoć
statina ili antihipertenziva smanjit će šansu KV događaja s oko 4% na oko 2 , 5 - 3 %
godišnje, što znači da ih treba liječili stotinjak ili nešto manje godišnje za prevenciju
jednog neželjenog događaja. Da bi se spriječila jedna smrt bit će potrebno liječiti dvje­
stotinjak, pa i do nekoliko stotina takvih osoba (osim za neke preparate u izabranim
skupinama bolesnika). Niskorizična populacija, primjerice zdravi ljudi srednje dobi s
umjereno povišenim tlakom, pušači s blagom hiperlipidemijom ili osobe sa značajni­
j o m hiperkolesterolemijom bez drugih faktora rizika, uz terapiju će reducirati godišnji
rizik neželjenog događaja tek s oko 0,8% na 0,5%, a žene i manje, s t o j e ekvivalentno
liječenju nekoliko stotina takvih ljudi godišnje za jedan infarkt ili inzult, bez učinka na
produljenje života. Ista situacija postoji u praksi kad je bolesnicima različitim medicin­
skim intervencijama KV rizik već smanjen na razinu ili gotovo na razinu zdravih ljudi
(215,216). Stabilnim koronaropatima nakon revaskularizacije, uz antihipertenziv i as­
pirin, uvođenje statina (ili obrnuto) vrlo vjerojatno ne donosi nikakvu dodatnu korist.
Neobično je važno ukazati na neke odrednice koje dodatno umanjuju, odnosno
relativiraju efekte preventivne farmakoterapije. Prvo, skromni kakvi jesu, rezultati
istraživanja još uvijek su precijenjeni jer dolaze od proizvođača lijekova koji u značaj­
noj mjeri financiraju terapijske pokuse. Pristranost u kliničkim istraživanjima je dobro
14
dokumentirana i vrlo je značajna. Učinkovitost lijekova je objektivno manja i stoga
što su njeni pokazatelji dobiveni u strogo kontroliranim uvjetima i malo je vjerojatno
da se mogu ponoviti u stvarnom svijetu kliničke prakse. Pretpostavke, pa i tvrdnje
promotora ovih preparata da će oni u duljem razdoblju primjene imati veći korisni uči­
nak, obzirom da efekt s godinama raste, predstavljaju tek spekulaciju koja može i ne
mora biti točna (moguća je i kasna pojava nekog neželjenog svojstva). Priznajući da
su u određenim slanjima i za određene populacije preventivni lijekovi korisni i potreb­
ni, kad bi se općenito trebalo izjasniti o učinkovitosti preventivnih kardiovaskularnih
(i nekih drugih) preparata, formulacija najbliža istini bila bi da su »možda slabo djelo­
tvorni«. »Slabo« zbog svog realno skromnog učinka, a »možda« zbog pristranosti koja
je ugrađena u istraživanje lijekova.
Konačno, kad se govori o djelotvornosti lijekova, treba imati na umu da se radi
o kompleksnoj i višedimenzionalnoj kategoriji koju nije jednostavno definirati. Osim
toga, djelotvornost ne egzistira izolirano i kao apsolutna kategorija. O njoj se može su­
diti tek u kontekstu cijene određenog preparata i usporedbe s djelotvornošću i cijenom
drugih medicinskih i nemedicinskih intervencija koje imaju isti zdravstveni ishod. Ri­
ječ je, dakle, o isplativosti, koja uz istu djelotvornost može varirati od niske do visoke,
odnosno od krajnje neprihvatljivog do vrlo racionalnog i poželjnog načina liječenja.
(NE)ISPLATIVOST LIJEKOVA
O cijenama i isplativosti lijekova liječnicima i javnosti govori se vrlo rijetko s
pozicija znanosti i struke. Zavod za zdravstveno osiguranje povremeno će upozoriti
liječnike opće medicine na rastrošnost ili će im ograničiti izdatke za farmakolerapiju.
Novine će objaviti podatke o povećanju izdataka za lijekove, a ministarstvo zdravstva
najaviti mjere za njihovo ograničavanje. Međutim, sustavni pristup ovome problemu
u praksi se ne primjećuje. To ne treba čuditi ako imamo na umu nekoliko stvari. Prvo,
oduvijek je bilo na neki način neprimjereno, pa i neetično, spominjati novac u kontek­
stu zdravlja i liječenja. Drugo, problem troškova farmakoterapije eskalirao je i postao
aktualan tek u najnovije vrijeme, od kad se približio razini nepodnošljivosti za druš­
tvo. I konačno, proizvođačima lijekova koji imaju velik utjecaj na medicinsku znanost,
edukaciju, politiku i medije, problematiziranje ove leme nije u interesu.
Međutim, cijena farmaceutskog preparata, odnosno liječenja itekako je realna ka­
tegorija i vrijednost lijeka nemoguće je procijeniti bez podatka o koštanju. Poznavanje
troška određene farmakoterapijske intervencije neophodan je element njezine evaluacije, neovisno radi li se o olakšanju zdravstvene tegobe, izlječenju bolesti ili o pre­
venciji nepoželjnog kliničkog događaja u budućnosti, gdje je potonje naročito važno
j e r se tretira velika populacija tijekom dugog vremenskog razdoblja, što ima značajne
financijske posljedice. Ekonomska analiza potrebna je i onda kad nam nisu pozna­
ti eventualni alternativni postupci, a nezaobilazna je u situaciji u kojoj oni postoje i
u
Vidi str. 132.
kad je usporedba medikamentoznih i nemedikamenoznih procedura s istim ili sličnim
ishodom uvjet bez kojeg nema racionalnog odlučivanja na području liječenja i pre­
vencije. Začuđujuće, ali ne slučajno, kad se radi o isplativosti lijekova nemamo se na
što osloniti. Za velik broj lijekova nema ekonomske evaluacije. Za neke ona postoji, i
to u formi farmakoekonomske analize. Međutim, farmakoekonomika, nova interdiciplinarna grana koja bi nam trebala pružiti ekonomske parametre i orijentaciju za od­
lučivanje o ekonomičnosti određene farmakološke intervencije, sasvim je mlada i j o š
nerazvijena znanstvena disciplina. Metodologija kojom se koristi iznimno je složena,
neprecizna i ne omogućuje realan uvid u isplativost medikamentozne terapije. 1 : 1 Rabe
se složeni modeli koji uzimaju u obzir izravne i neizravne troškove bolesti i premda
barataju teško financijski izrazivim kategorijama poput izgubljene godine života ili
izgubljene kvalitetne godine života, i ne uspoređuju alternativne postupke, farmako­
ekonomske analize često se hrabro upuštaju u eksplicilne tvrdnje o isplativosti skupih
preparata, između ostaloga i onih za prevenciju bolesti.
Zaobilazeći i ovdje prevladavajući pristup procjeni isplativosti lijekova, na jed­
nostavniji će se i eksplicitniji način (koji koriste i neki istraživači u ovom području),
pokušati pokazati kolika je ekonomičnost liječenja nekima od danas najpopularnijih
preparata'. Kad se radi o lijekovima za prevenciju, financijski izdatak po osobi za odre­
đeni preparat u definiranom vremenskom razdoblju pomnožit će se s brojem osoba
koje je u tom roku potrebno liječiti za sprječavanje j e d n o g incidenta. Tako će se dobiti
novčani iznos koji treba platiti da bi se, u okolnostima iz kliničkih studija i u skladu s
njihovim rezultatima, spriječio jedan nepoželjni klinički događaj. Pri tom treba uzeti u
obzir d a j e trošak u stvarnosti veći jer uz samu cijenu lijeka podrazumijeva i dodatne
izdatke koji idu uz liječenje, a valja voditi računa i o činjenici da su rezultati kliničkih
pokusa precijenjeni zbog pristranosti. Tako je sprječavanje jedne osteoporotične frak­
ture alendronalom koji je testiran u pokusima industrijskog porijekla i čija primjena
podrazumijeva i trošak dijagnostike i nadzora, značajno skuplje od umnoška cijene
lijeka i broja liječenih. Ako se ipak uzmu u obzir samo ta dva parametra, računajući
s cijenom iz 2008. godine, ovaj preparat koji danas uzima velik broj žena s utvrđe­
nom osteoporozom u poslmenopauzi, u razdoblju od dvije godine prevenira frakturu
po cijeni višoj od 50 000 kn (do 2007. godine
90 000 kn) (38,184). Veliku većinu tih
prijeloma čine oni bez većeg kliničkog značaja.
Kad je riječ o terapiji statinima, kao osnova za računanje može se uzeti jedna od
najvažnijih studija primarne prevencije, ASCOT-LLA. Tijekom 3,3 godine atorvastatinom (10 mg) su tretirani hipertoničari, od kojih su jedna četvrtina bili i dijabetičari.
Prema tom istraživanju, uz 185 liječenih za jedan KV događaj godišnje, i uz cijenu
atorvastalina iz 2008., jedan bi nesmrlonosni infarkt ili inzult stajao oko 145 000 kn
(do 2007. - 320 000 kn), l o j e , dakle, okvirna cijena koju hrvatsko zdravstvo plaća, ili
je plaćalo, da bi se spriječio jedan takav događaj u uvjetima koji su opisani u studiji.
Kad se radi o vaskularnim bolesnicima, odnosno onima s većom šansom KV događaja
kakvi su bili u HPS studiji, uz petogodišnje liječenje, 111 bolesnika za jedan događaj
godišnje i cijenu 40 mg simvastatina, izdatak za jedan infarkt ili inzult od kojih je sva­
ki treći bio fatalan, iznosi oko 150 000 kn (do 2007. - 290 000 kn).
Znajući da antihipertenzivi u skupini sa srednjim KV rizikom na oko 150 liječe­
nih sprječavaju jedan incident godišnje, primjenom najpopularnijeg antihipertenziva,
lizinoprila, za jedan prevenirani inzult ili infarkt plaćamo vjerojatno oko 120 000 kn.
Ako se radi o liječenju osoba srednje dobi s blago ili osrednje povišenim tlakom bez
drugih čimbenika rizika, cijena spriječenog događaja je gotovo 200 000 kn. Ovdje tre­
ba naglasiti da u istim okolnostima uz izbor jeđnakovrijeđnog. a višestruko jeftinijeg
klortalidona (diuretik), jedan spriječeni događaj stoji vjerojatno oko 30 000, odnosno
oko 50 000 kn. Na ovom primjeru jasno se vidi da cijena lijeka bitno određuje njego­
vu isplativost i da odluka o uvođenju farmakoterapije presudno ovisi o tome na koji
preparat pri tome mislimo. Najneracionalnija je strategija tretiranja niskorizičnih pa­
cijenata skupim lijekovima. U takvim okolnostima, primjerice, uvođenje perindoprila
dobro zbrinutim i stabilnim koronaropatima, kako to preporučuje EUROPA studija i
stručni autoriteti, proizvodi trošak od oko 300 000 kn po jednom preveniranom KV
događaju.
Ove velike brojke, o kojima nikad nitko ne govori ni liječnicima ni javnosti, nisu
nimalo preuveličane. Slični podaci mogu se naći u literaturi. Tom Marshall je 2003.
godine napravio analizu i usporedbu isplativosti različitih medikamentoznih interven­
cija za prevenciju koronarne bolesti (217). Računao je na primjeru osoba s petogodiš­
njim rizikom koronarnih događaja od 10% (npr. muškarac nepušač i nedijabetičar s
tlakom 160/98 mm Hg i kolesterolom 6,5 mmol/l), u kojih je prema tekućim britan­
skim smjernicama za prevenciju koronarne bolesti indicirali aspirin, antihiperlenziv i
statin. Usporedio je sljedeće terapijske opcije: 1. aspirin, 2. tiaz.iđ (diuretik) i atenolol
(početna antihipertenzivna terapija). 3. tiaziđ, atenolol i enalapril (pojačana antihipertenzivna terapija), 4. simvastatin i 5. klopidogrel (antitrombocitni agens). Za svaku
od spomenutih varijanti uzeo je u obzir cijenu i potencijal smanjenja šanse za infarkt,
novonastalu anginu pekloris i srčanu smrt. Došao je do zaključka da aspirin sprječava
koronarni događaj po cijeni od 3500 britanskih funta, početna antihipertenzivna kom­
binacija po cijeni od 12 500 funta, pojačana 18 300 funta, klopidogrel 60 000 funta, te
simvastatin (40 mg) po cijeni od 61 400 funta. Zamjena ili dodatak skupljih antihiper­
tenziva. npr. antagonista kalcija, povisujc cijenu antihipertenzivnog režima do razine
cijene statina.
Autor je pošao i dalje i uz pomoć modela koji uzima u obzir porast koristi lije­
čenja u odnosu na porast troškova (engl. incremental cost effectiveness), pokazao je
kako raste cijena po koronarnom događaju kad se lijekovi, odnosno navedene terapij­
ske opcije kombiniraju. Naime, dodavanje svakog novog lijeka sve manje pridonosi
prevenciji bolesti, dok se cijene linearno zbrajaju. Aspirin sprječava 3 2 % srčanih do­
gađaja kad se primjenjuje sam. a samo 5% kad se uvede povrh antihipertenziva, sta­
tina i folne kiseline (218). Kad se aspirinu doda inicijalna terapija hipertenzije, cijena
preveniranog događaja penje se na 12 000 britanskih funta. Doda li se tome enalapril.
trošak po događaju raste na 33 900 funta. Ako se uz to uvede simvastatin, dolazi se tlo
cijene od 122 400 funta (!) po infarktu ili novonastaloj angini pekloris. Pod uvjetom
da se u cijeloj shemi aspirin zamijeni klopidogrelom, cijena jednog događaja iznosit
će ni manje ni više nego 527 200 funta (!). Ovi enormni iznosi rezultat su činjenice
da dodatak novog agensa pridonosi vrlo malo daljnjem smanjenju rizika koji je već
reduciran primjenom prethodnih lijekova. Autor istraživanja zaključio je da su statini i
klopidogrel neisplativi u prevenciji koronarne bolesti čak i u visokorizičnih pacijenata
u usporedbi s aspirinom i jeftinim antihiperlenzivima. Racionalna strategija za medikamentoznu prevenciju koronarne bolesti, po njegovu mišljenju, sastoji se u primjeni
aspirina, diuretika i beta blokatora (217).
U natjecanju u neisplativosti preventivne larmakoterapije, anlidijabetici bi bili
najozbiljniji kandidat za pobjednika. Imajući u vidu njihovu nisku učinkovitost i vi­
soku cijenu (naročito inzulina), trošak spriječenog događaja, npr. infarkta ili laserske
fotokoagulacije mrežnice u tipu 11 šećerne bolesti, još je skuplji od onog po kojem KV
događaje preveniraju slatini i antihipertenzivi. Dodavanje lijekova, koje je uobičajena
praksa u liječenju dijabetičara, proizvodi ovdje enormne troškove kojima treba prido­
dati i one za liječenje nuspojava, a sve zajedno često s minimalnim ili nepostojećim
efektom na glikemiju i na kliničke ishode.
Kad se analizira isplativost KV lijekova, u obzir treba uzeti cijenu usporedivih
nemeđikamentoznih intervencija kao što su prestanak pušenja, tjelesna aktivnost, di­
jela, smanjen unos soli, redukcija težine itd. U takvom razmatranju, a to se naročito
odnosi na prestanak pušenja, već i aspirin, a kamoli blokator AT receptora i statin,
postaju ne samo neisplativi, nego biva j a s n o da ta skupa farmakoterapija predstavlja
veliku rastrošnost. U vezi s prijelomima kostiju, za tjelesnu aktivnost i mjere preven­
cije pada u starijih osoba vrlo vjerojatno bi se dala demonstrirati veća isplativost nego
za bisfosfonate. Kad je riječ o placebu, nema sumnje da bi tablete s brašnom bile eko­
nomičnije od antidepresiva koji proždiru milijarde dolara godišnje. I za puno manje od
38 000 USD, koliko se uglavnom bespotrebno troši na kemoterapiju u zadnjoj godini
života bolesnika s rakom (205), dali bi se organizirati programi podrške koji bi mnogo
više značili za kvalitetu njihova života i života njihovih obitelji.
Slijedom rasprave o djelotvornosti preventivnih lijekova, i ovdje bi se moglo
ustvrditi da su oni isplativi i d a j e njihova primjena opravdana u skupinama bolesnika
i vrlo ugroženih zdravih ljudi, uz uvjet da je cijena preparata niska. Isplativost lije­
kova pada što je populacija korisnika zdravija i što je cijena pripravka viša. Za skupe
lijekove na ovom području općenito se može reći da su neisplativi. Njihovo masovno
propisivanje predstavlja neekonomičnost golemih razmjera i pridonosi neefikasnosti
zdravstvenog sustava. Rastrošnost u farmakoterapiji rezultat je činjenice da se cijena,
odnosno isplativost lijekova u znanosti zaobilazi, prikazuje na pogrešan način ili se u
studijama djelotvornosti implicira i sugerira bez ikakvih argumenata. Još je važnije
da se ta tema u medicinskoj edukaciji sustavno prešućuje i o njoj se ne otvara argu­
mentirana stručna rasprava. Pri kupnji svakog proizvoda cijena je jedan od osnovnih
elemenata u odlučivanju, no liječnici, naročito specijalisti, stavljeni su u poziciju da
propisujući, odnosno »kupujući« lijek o tome uopće ne razmišljaju. Kao što se zdravo
za gotovo uzima da su statini ili mpoglikemici djelotvorni, tako se podrazumijeva i da
su isplativi. Liječnici samo slijede apriorni i paušalni stav struke po kojem »je dokaza­
no da pol i farmakološka terapija smanjuje rizik u bolesnika s vrlo visokim rizikom, te
(da) je ona nužna za postizanje maksimalnog smanjenja rizika« (81) i pravilo po ko­
jem »osobe liječene u rutinskoj praksi moraju biti podvrgnute svim načinima liječenja,
uvedenim za stanje koje se liječi« (219). To u praksi dovodi do toga da kliničari rutin­
ski uvode statine i automatski dodaju antihipertenziv na antihipertenziv i hipoglikemik
na hipoglikemik, ne posjedujući nikakvo znanje niti svijest o tome da proizvode silne
troškove za društvo i da su aktivni sudionici velike rastrošnosti čiji je rezultat uskraći­
vanje zdravstvenih usluga pacijentima u potrebi i nizak iznos vlastitih plaća.
Zašto se lijekovi prekomjerno propisuju
(Stvaranje iluzije o vrijednosti, umjetne potražnje
i lake dostupnosti)
U prethodnom poglavlju opisana su obilježja proizvoda koje nudi farmaceutska
industrija. Velike skupine lijekova koje nam u novije vrijeme isporučuje, u prvom redu
one za kronične bolesti, općenito imaju slabu djelotvornost, potencijalno su škodljivi i
prilično skupi.
Pivo pitanje koje se s tim u vezi postavlja je kako to da u modernome svijetu gdje
su znanost i tehnologija riješile mnoge probleme ljudskog roda i bitno mu olakšale
život, na tako važnom području vezanom uz život i zdravlje nemamo kvalitetniji od­
govor na problem bolesti i patnje. Zašto nedostaju stvarno djelotvorni lijekovi koji bi
mogli eliminirali ili značajnije reducirati najčešće bolesti današnjice? Odgovor, ili je­
dan od odgovora, kolikogod zvuči banalno i nevjerojatno, ipak će biti taj da se proizvo­
đačima lijekova to jednostavno ne isplati. Time bi ukinuli tržište za svoje proizvode.
Drugo pitanje, na koje se može odgovoriti s puno većom sigurnošću i boljom argu­
mentacijom je kako to da postojeći proizvodi farmakoindustrije, s karakteristikama
koje imaju, posjeduju imidž vrlo kvalitetne robe? Na koji je način i među liječnicima
i među pacijentima stvoreno uvjerenje da statin produžuje život, inzulin spašava vid i
bubrege, antihipertenziv odgađa infarkt, a alendronat smanjuje broj prijeloma i smrti,
kad je istina prilično daleko od toga? »Kako se dogodilo da antidepresive smatramo
moćnim, čak •'spasonosnim' liječenjem usprkos tako slabim znanstvenim nalazima?«,
pitaju se kritičari (47). Doista, u čemu je tajna uspjeha farmaceutske industrije koja
bilježi izvanrednu prodaju i vrtoglave profite, iako u stvari proizvodi lošu i nerealno
skupu robu?
Odgovor je sljedeći - farmaceutski kompleks, uz pomoć instrumentalizirane
i svom interesu podređene znanosti i edukacije, promišljeno izgrađuje, za površnog
promatrača neprepoznatljiv sustav stvaranja percepcije o djelotvornosti, sigurnosti i
isplativosti svojih proizvoda. Usporedno s tim, kreira umjetnu potražnju za lijekovima
i, poglavito u sferi politike, povoljne uvjete za njihov plasman. Ova promišljena strate­
gija, koja uključuje različite tehnike i brojne aktere, olakšana je činjenicom da stvarna
i objektivna evaluacija farmakoterapije (poglavito preventivne) još uvijek ne postoji.
Razvoj i plasman lijeka započinje znanstvenim istraživanjem i završava ispisanim
receptom. Na tom putu postoji mnogo stepenica na kojima se, zahvaljujući sustavnim
slabostima, ali još važnije, uz pomoć različitih promišljenih zahvata, preparat može
prikazati boljim i potrebnijim nego što objektivno jest. Kako bismo argumentirali tezu
o obmani, slijedit ćemo put lijeka počevši od znanosti, preko medicinske edukacije do
kliničke prakse. Bil će analizirane tehnike i metode, a nakon toga adresirani motivi i
akteri postojeće prakse. Pri tom će se razotkriti i općeniti fenomeni koji obilježavaju
suvremenu znanost, medicinu i kulturu općenito.
ZNANSTVENA ISTRAŽIVANJA
Lijekovi su proizvod medicinske znanosti, temeljne, kao i primijenjene, koja pro­
učava njihovu konkretnu uporabu. Vodi li spoznaja da raspolažemo lijekovima neza­
dovoljavajuće vrijednosti i kvalitete pretpostavci d a j e takva i medicinska znanost koja
se bavi lijekovima i liječenjem?
a ekonomska isplativošću, tj. odnosom cijene i djelotvornosti medicinskih intervenci­
ja. Epidemiološka, etiološka i prognostička istraživanja spadaju u skupinu opažajnih
(opservacijskih) ispitivanja. U njima istraživač prikuplja podatke o postojećem stanju
i ne upliće se u proces, koji ide svojim tokom. Nasuprot tome nalaze se eksperimen­
talna istraživanja, gdje eksperimentalor intervenira u prirodu - ispitanici su podijeljeni
u grupe od kojih se jedna izlaže određenoj terapijskoj ili dijagnostičkoj intervenciji, a
druga ne. Rezultati (ishodi) u jednoj i drugoj skupini se uspoređuju i donosi se sud o
učinkovitosti ili škodljivosti ispitivanog postupka. Glavni predstavnik ove vrste istra­
živanja je randomizirani klinički pokus ili pokus slučajnog odabira.
Općenito je shvaćanje da opservacijska istraživanja imaju manju dokaznu snagu
od eksperimentalnih. Zahvaljujući vrsnoći metodologije i dizajna vrhuncem pouzda­
nosti smatraju se randomizirani pokus i. još ispred njega, sustavni pregled ranđomizi­
ranih pokusa (meta-analiza). Rođen sredinom prošlog stoljeća, klinički pokus razvijao
se lijekom sedamdesetih i osamdesetih godina kada su uspješno izvedene prve veće
studije, a u zadnja dva do tri desetljeća postao je široko prihvaćen kao standardna me­
todologija za stjecanje medicinskog znanja. Proglašenje zlatnim standardom u prosud­
bi učinkovitosti zdravstvenih intervencija i predstavlja glavno uporište kliničke prak­
se i zdravstvene politike. »Pojava kontroliranih kliničkih pokusa, tijekom 20. stoljeća
donijela je revoluciju u kliničkoj medicini ... kontrolirani klinički pokus je primarno
fenomen, na različite načine sinonim kvalitete medicinskog istraživanja druge polovi­
ce 20. stoljeća.« (221) Zadnjih petnaestak godina evidentna je prava eksplozija pokusa
slučajnog odabira, koji se provode na tisućama ispitanika, multicentrično, tijekom više
godina. Financirani su većinom od farmaceutske industrije.
Vrsnoća znanosti višedimenzionalan je pojam i uključuje valjanost metodologije,
provedbe i analize istraživanja, potom kvalitetu interpretacije i izvještavanja i konač­
no reievantnost pitanja koje postavlja i hipoteza od kojih polazi. Mnogo toga ukazuje
na to da je kvaliteta znanosti vezane uz lijekove u svakom od ovih elemenata daleko
od zadovoljavajuće. To bi onda bilo objašnjenje za postavku da rezultat, odnosno na­
laz te znanosti - tvrdnja o terapijskim svojstvima farmakoloških preparata, ima upit­
nu vrijednost i kredibilitet i da pruža mogućnost prikazivanja medikamenata boljima
nego što stvarno jesu. Takav zaključak, odnosno analiza koja do njega dovodi, znanost
vezanu uz lijekove razotkriva u značajnoj mjeri kao nepouzdanu, podložnu pristra­
nostima i nevjerodostojnu, dakle kao slab oslonac za odlučivanje, kako u kliničkoj
praksi, tako i u zdravstvenoj politici. Zbog neinventivnosti i irelevantnosti pitanja koje
postavlja i predmeta koje istražuje, u svom velikom dijelu znanost je besplodna i ne­
dostatnog kapaciteta da odgovori na bitna medicinska pitanja i da služi svojoj svrsi i
osnovnoj zadaći - liječenju bolesti i čuvanju zdravlja. Komercijalizirana i orijentirana
beskorisnoj, u društvenom smislu štetnoj skupoj tehnologiji, moderna se primijenjena
medicinska znanost prikazuje kao djelatnost čija je primarna zadaća stvaranje profita,
odnosno koristi za manjinu koja je s tim ciljem njome ovladala.
Većina današnje znanosti vezane uz lijekove financira se iz privatnih izvora.
Istraživanja naručuju i plaćaju profitne organizacije, najčešće tvrtke koje proizvode
lijekove. Oko 7 0 % kliničkih pokusa publiciranih u uglednim časopisima naručeno je i
plaćeno od komercijalnih subjekata (220). Pokusi s najprodavanijim lijekovima uglav­
nom su financirani od njihovih proizvođača. Osim toga, ta vrsta znanosti, u usporedbi
s istraživanjima plaćenima iz drugih (najčešće javnih) izvora, puno lakše dolazi do
korisnika; moglo bi se reći da se prosječni konzument gotovo isključivo susreće sa
znanstvenim istraživanjima sponzoriranima od medicinske industrije. Stoga će se ve­
ćina ilustracija, argumenata i teza koje će biti izložene odnosili na znanost financiranu
iz privatnih izvora.
Jedan jedini terapijski pokus s određenim preparatom, ma koliko velik bio, ne
smatra se dovoljno pouzdanim da bi mogao predstavljati oslonac za terapijske odluke.
I državna regulacijska tijela traže više od jednog pokusa za registraciju lijeka. Kako re­
dovito, a zadnje vrijeme taj broj ubrzano raste, postoji više sličnih istraživanja s istim
preparatom, uveden je koncept sustavnog pregleda (engl. systematic review), odnosno
meta-analize. Sustavni pregled ranđomiziranih p o k u š a j e sekundarno istraživanje koje
pronalazi, sažima i kritički prosuđuje rezultate svih dostupnih primarnih pokusa slu­
čajnog odabira na određenu temu. Postoje i sustavni pregledi epidemioloških i drugih
vrsta primarnih istraživanja. Meta-analiza je statistička metoda združivanja i analize
podataka u sklopu sustavnog pregleda, no nekad se upotrebljava u širem smislu kao
sinonim za sustavni pregled. Sustavni pregledi postaju sve popularniji jer su kao sinte­
za znanja danas neophodni za snalaženje u velikoj količini znanstvenih informacija, a
omogućuju i nadilaženje nekih slabosti pojedinačnih pokusa, između ostaloga poveća­
vaju statističku snagu. Smatra se da daju najpouzdaniji odgovor na određeno kliničko
pitanje, odnosno da imaju najveću dokaznu snagu, te se preporučuju kao uporište za
donošenje kliničkih odluka i za izradu smjernica za kliničku praksu.
Prije nego se krene u obrazlaganje spomenutih postavki, neće biti na odmet opi­
sati vrste medicinskih istraživanja o kojima će bili riječi. U medicini postoje razli­
čiti tipovi istraživanja. Temeljna ispitivanja povećavaju znanje bez izravne namjere
da njihovi rezultati budu konkretno iskoristivi u medicinskoj praksi. S druge strane,
primijenjena istraživanja imaju izravnu praktičnu vrijednost i primjenjivost u sprje­
čavanju, otkrivanju i liječenju bolesti. Epidemiološke studije promatraju i mjere neku
pojavu u populaciji, najčešće zastupljenost (prevalenciju) ili pojavnost (incidenciju)
bolesti, odnosno smrtnost. Eliološka istraživanja traže uzroke bolesti, dijagnostička
najbolje metode za dijagnostiku. Prognostička istraživanja bave se prognozom bolesti,
Posebnu pozornost u kontekstu rasprave o lijekovima zaslužuje farmakoekonomska studija. To je vrsta primarnog istraživanja srodna ispitivanjima procjene tehnolo­
gije i odnosi se na ekonomsko vrednovanje. Njezin je cilj istražiti ekonomski aspekt,
odnosno isplativost neke intervencije, najčešće medikamentoznog liječenja. Naroči­
ta potreba za farmakoekonomskom analizom pojavila se sa širokom primjenom pre­
ventivnih preparata u kroničnim bolestima jer to predstavlja velik financijski teret za
društvo. Farmakoekonomika bi trebala dali odgovor na pitanje isplati li se liječiti ili
prevenirati neko patološko slanje i ako je odgovor pozitivan, koji su preparati najekonomičniji.
Kako je već rečeno, znanost je početni i vrlo bitan element izgrađivanja lažne
predodžbe o učinkovitosti i sigurnosti lijekova. U poglavlju koje slijedi pokušat će
se dokazati d a j e znanost vezana uz lijekove, u prvom redu klinički pokus, ali i druge
vrste istraživanja, metodološki još uvijek nedorađena, u interpretaciji pristrana, a u
kliničkom smislu u značajnoj mjeri nerelevantna i usmjerena ciljevima koji ne vode
boljitku društva.
Najprije će biti riječi o metodologiji i dizajnu studija s lijekovima.
Metodologija i dizajn istraživanja 16
Način na koji je osmišljeno istraživanje, postupci koji su pri tom primijenjeni i
neposredna izvedba projekta, elementi su koji u velikoj mjeri određuju vrsnoću znan­
stvenog rađa i valjanost njegovih rezultata. Loš dizajn i metodologija istraživanja vodi
nevjerodostojnosti nalaza i, ako je riječ o ispitivanju lijekova, mogućoj krivoj procjeni
efikasnosti, sigurnosti i isplativosti farmaceutskog preparata.
Postupak znanstvenog istraživanja od početka planiranja do publiciranja podlo­
žan je čitavom nizu identificiranih i dobro opisanih pogrešaka, iskrivljenja i pristra­
nosti. Pristranost ili iskrivljenje (engl. bias) nepoželjna je pojava sustavne pogreške
tijekom istraživanja. Ona može biti nenamjerna i dogoditi se zbog nedovoljnog pozna­
vanja postupka istraživanja ili zbog nedostatnog iskustva. Međutim, podložnost greš­
kama koja je svojstvena znanstvenom radu otvara vrata i namjernom i promišljenom
iskorištavanju te mogućnosti u svrhu manipulacije.
Metodologija kliničkih pokusa tijekom godina se usavršila i stručnjaci s tog pod­
ručja barataju sada preciznijim definicijama i jasnijim opisima metodoloških obilježja
i postupaka. Ipak, stanje je j o š daleko od zadovoljavajućeg, a kad se radi o drugim
vrstama primarnog istraživanja te o meta-analizama, metodološki standardi još su lo­
šije definirani i slabije se poštuju. Manjkavosti u metodologiji znanstvenih radova po­
tvrđuje činjenica da slična ispitivanja daju različite rezultate i da se s vremenom neke
prihvaćene znanstvene »istine« moraju mijenjati stoga što su ih nova istraživanja de­
mantirala. Postoje brojni empirijski dokazi o postojanju grešaka, a ciljana istraživanja
vrsnoće metodologije znanstvenih radova upućuju na to da je ona nezadovoljavajuća
i da otvara mogućnost za »proizvodnju« krivih informacija (223-226). Unutar znan­
stvene zajednice evidentna su nastojanja da se greške analiziraju i nađu načini za nji­
hovu eliminaciju.
Poteškoća u ocjeni metodologije i dizajna kliničkih istraživanja sastoji se u tome
što se o njima sudi na temelju izvještaja o pokusu, tj. članka o znanstvenom radu koji
je objavljen u medicinskom časopisu. Usprkos usvojenim pravilima o izvještavanju
(227,228), ispitanici, postupci, tijek istraživanja i primijenjena statistička analiza i da­
lje se nepotpuno opisuju. Često nisu precizno navedeni kriteriji za uključivanje i isklju­
čivanje ispitanika, a metode randomizacije 1 7 i blindinga18 opisane su površno (225).
Jedan pregled 122 pokusa koji su valorizirali efekt SSRI u depresiji, našao je samo je­
dan rad koji je primjereno opisao proces randomizacije (229). Autori koji su analizirali
16
234 izvještaja o kliničkom pokusu objavljena u uglednim časopisima tijekom 2002.
19
godine, u 2 6 % njih nisu našli jasan opis postupka prikrivanja razvrstavanja (230). U
izvještajima se često ne mogu naći neki važni podaci, npr. o dodatnim lijekovima ili
0 placebu; nekad se čitatelje upućuje na ranije objavljene protokole studija (93,146).
20
Manjkavo se izvještava o ishodima, a naročito o štetnim učincima. Prezentacija me­
todologije drugih primarnih istraživanja i meta-analiza je slična ili j o š lošija.
Nepotpuno izvještavanje može značiti samo nepotpuno izvještavanje, no iza toga
se mogu kriti i slabosti metodologije i dizajna. Jedno od drugoga nemoguće je od­
vojiti. Manjkav opis može biti smišljen s ciljem da se onemogući procjena valjanos­
ti studije i njenih rezultata. Danas se smatra da nepotpun opis postupaka ukazuje na
manjkavu metodologiju znanstvenog uratka, tj. da ono što nije izloženo, nije niti bilo
učinjeno (225,227,228).
Ipak, i detaljan opis metodologije znanstvenog istraživanja ne mora bili jamstvo
da je ono na taj način i provedeno. Manipuliranje s postupcima i podacima u znan­
stvenim istraživanjima odavno je znana pojava. U kliničkim pokusima u kojima su
nalazi često granično značajni, izbacivanje nekoliko ispitanika ili dodavanje samo jed­
nog kliničkog događaja može dovesti do praga statističke pouzdanosti i do poželjnog
rezultata. Varanje s podacima teško je izravno dokazati, no glavna indicija je tajnost,
a ona često prati kliničke studije. 2 1 Sponzor redovito istraživačima ograničava pristup
podacima. Kad su se u jednom istraživanju s bisfoslbnatom ispitivači naknadno izbo­
rili za kompletan uvid u studiju, mogli su vidjeti da 4 0 % izvornih podataka nije bilo
uključeno u analizu, stoje dovelo u pitanje zaključak čitavog istraživanja (231). Dokaz
da i potpuni falsifikati prolaze »filter« najuglednijih časopisa pružio je rad objavljen
2005. u časopisu Lancet. Riječ je o istraživanju koje je demonstriralo blagotvoran uči­
nak protuupalnih lijekova na pojavu raka usne šupljine. Kasnije se pokazalo d a j e bilo
k r i v o t v o r e n o - a u t o r je jednostavno izmislio pacijente i njihove povijesti bolesti (232).
Pojava je lako objašnjiva. Urednici medicinskih časopisa nemaju načina da provjere
točnost podataka u studiji i nemaju drugog izbora nego da vjeruju istraživačima. A
oni, kao što kaže urednica JAMA-e, »(a)ko žele lagati, to i mogu« (233). Pojava pre­
pravljanja, izmišljanja i plagiranja u predlaganju, provođenju, recenziji i prikazivanju
istraživanja i njihovih rezultata, isključujući poštene pogreške i razlike u stavovima
1 promišljanjima, naziva se znanstvenim nepoštenjem (engl. scientific misconduct).
Ono je danas prepoznato kao ozbiljan problem i znanstvena zajednica razrađuje i uvo­
di mehanizme s ciljem njegova nadzora.
Falsificiranje podataka, odnosno propusti u tehničkoj izvedbi istraživanja, najba­
nalnija su razina »pogreške« u znanstvenom radu. Slijedi opis onih koje nastaju kao
rezultat slabosti u osmišljavanju i metodologiji istraživanja.
Randomizirani
17
Vidi str. 7 3 .
18
Vidi str. 74.
pokus
Randomizirani klinički pokus, kako je ranije navedeno, danas je najrašireniji tip
istraživanja terapijskih i preventivnih postupaka. Smatra se najpouzdanijim sredstvom
za testiranje medikamentoznih intervencija, poglavito zbog vrsnoće metodologije. Pri-
Kao oslonac za pisanje ovoga poglavlja poslužila je knjiga Uvod u znanstveni radu medicini M.
Marušiea i suradnika, rel". 2 2 2 .
klinički
19
Vidi str. 74.
20
Vidi str. 108.
21
Vidi str. 2 1 2 .
pisuje mu se najmanji stupanj iskrivljenja, te mogućnost istraživanja različitih ishoda i
•
tumačenja uzročne povezanosti.
Pokus slučajnog odabira izvodi se na način da sc i/ populacije oblikuje uzorak,
a onda se ispitanici nasumično raspodijele u dvije skupine, što se naziva randomizacijom (engl. randomisation). Eksperimentalna skupina podvrgava se postupku koji se
istražuje, primjerice novom lijeku. Druga, kontrolna skupina prima placebo (neaktiv­
nu tvar ili standardnu metodu liječenja, odnosno lijek). Obje se grupe prate tijekom
definiranog razdoblja i na kraju se registriraju ishodi. Razlika u ishodima između po­
kusne i kontrolne skupine smije se pripisati utjecaju ispitivanog čimbenika (lijeka).
Ako je ona dovoljno velika, lijek se proglašava učinkovitim, odnosno učinkovitijim
od postupka (lijeka) s kojim je uspoređen. Osim utvrđivanju djelotvornosti, randomizirana studija služi i registriranju štetnosti medicinske intervencije. Njeno provođenje
predstavlja 111 lazu u kliničkom ra/voju lijeka, odnosno osnovu za njegovu registraciju
i stavljanje u promet. 2 2 Veličina i trajanje pokusa varira ovisno o kliničkoj problema­
tici. Studije sa simptomatskim lijekovima, antineoplasticima i preparatima za rijetke
bolesti manje su i kraće, dok one s lijekovima za kronične bolesti, naročito ako se radi
Uzorak mora biti odabran tako da predstavlja određenu populaciju. To znači da
mora biti jednak ili vrlo sličan populaciji na koju se istraživanje, odnosno njegov re­
zultat odnosi i kojoj će se preparat propisivali. Ujednačavanje uzorka i populacije viši
se prema definiranim karakteristikama, od dobi, spola, tjelesne težine i visine, načina
života (pušenje, tjelovježba), do trajanja i obilježja osnovne bolesti i drugih poprat­
nih stanja, medikacije, te demografskih karakteristika i značajki socijalnog okruženja.
Samo u slučaju kad uzorak odgovara populaciji, zaključak istraživanja smije se po­
općiti na populaciju. Drugim riječima, lijek je u dokazanoj mjeri djelotvoran samo za
populaciju s obilježjima koje je imao uzorak. U onoj koja se u većoj ili manjoj mjeri
razlikuje od ispitivane, rezultati više ne vrijede. Ako je liječenje testirano na muškarci­
ma srednje dobi, njegov je učinak u starijih žena nepoznat. Ekslrapolacija rezultata na
neku drugu grupu ili populaciju u cjelini vrlo je problematična i smatra se nedopusti­
vom.
0 prevenciji, traju više godina i uključuju tisuće ispitanika.
Svaki klinički pokus polazi od pitanja na koje želi odgovoriti, odnosno od hipote­
ze koju želi dokazati. Na nju se nadovezuje izbor terapijske intervencije (lijek), popu­
lacije na kojoj Će se eksperimentirati, ishoda koji će se mjeriti, duljine trajanja studije
1 si., što sve čini dizajn pokusa. Nakon toga slijedi određivanje metoda istraživanja.
Stoljetno iskustvo znanstvenog rada iznjedrilo je postupke kojima je cilj ostvarivanje
što veće objektivnosti i pouzdanosti nalaza. Glavnim uvjetima za metodološki dobro
postavljen terapijski pokus danas se smatraju randomizacija, uz mjere za osiguranje
njezine tajnosti, potom kontrola placebom. blinding svih relevantnih grupa (trostruko
prikrivanje), te primjena načela namjere liječenja s minimalnim gubitkom ispitanika.
Definiranje
populacije
Istraživanje mora jasno definirati na kojoj će populaciji eksperimentirati, kako bi
se znalo na koga se odnose dobiveni rezultati. Ispitanici mogu biti uključeni ako zado­
voljavaju kriterije uključenja i isključenja (obilježja osnovne bolesti, popratna stanja,
način liječenja, dob, spol, osobine i stil života itd.). Često je teško prikupiti dovoljno
velik uzorak koji zadovoljava sve postavljene kriterije, pa se eksperimentira s hetero­
genom populacijom. Nekad se promišljeno uzimaju raznorodni pacijenti. Na takvom
»mješovitom« uzorku nalazi mogu imati ograničenu valjanost i pouzdanost.
Uzorkovanjc
/ b o g nemogućnosti eksperimentiranja na cijeloj populaciji, istraživanje se teme­
lji na uzorku (engl. sample). Da bi zadovoljio kriterij pouzdanosti nalaza, uzorak mora
biti reprezentativan i dovoljno velik.
22
Razvoj novog lijeka uključuje nekoliko faza. U pretkliničkoj fazi eksperimentira se u laboratoriju
i na životinjama. Potom slijedi kliničko ispitivanje koje je u fazi I ograničeno na zdrave dobrovoljce, u fazi
II da manji broj. a u fazi III na veći broj bolesniku. Ako se na kraju o v e faze preparat pokazao boljim ili
ekvivalentnim u odnosu na kontrolni postupak, proizvođač podnosi zahtjev nadzornom tijelu za puštanje
lijeka na tržište. Završna. IV faza predstavlja praćenje lijeka u širokoj primjeni, laj dio nema vremensko
ograničenje i njime se testira učinkovitost i sigurnost lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi.
Reprezentativnost uzorka
Proces oblikovanja reprezentativnog uzorka vrlo je osjetljiv i otvara mogućnost
za jednu od najčešćih pogrešaka u metodologiji istraživanja. Riječ je o grešci uzorkovanja (engl. sampling error), odnosno grešci selekcije ili pristranosti odabira (engl.
selection bias). Selekcijska pristranost je iskrivljenje u procjeni ishoda nastalo zbog
načina na koji su ispitanici izabrani u studiju. Pri tom nije riječ o razlici među grupa­
ma koje se u pokusu uspoređuju
na to se odnosi postupak randomizacije. Ovdje se
radi o tome da se cijela populacija koja ulazi u istraživanje po nekim karakteristikama
razlikuje od opće populacije (izabrani imaju različite osobine od onih koji nisu izabra­
ni). Pod tim okolnostima moguće je da lijek u izabranom uzorku ima različit učinak
od onoga među prosječnim bolesnicima ili u drugom uzorku opće populacije i onda
rezultati istraživanja ne vrijede za opću populaciju ili drugi uzorak. Kao i drugdje, do
greške selekcije može doći nesvjesno ili namjerno. Postoji mogućnost da se za pokus
smišljeno izabere grupa u kojoj lijek postiže bolje rezultate. Sljedeći primjeri ukazat
će na veliku učestalost pogreške selekcioniranja u terapijskim pokusima, koja teško
može biti slučajna.
Obilježja grupe kao što su tip, stadij ili intenzitet bolesti, te popratna stanja mije­
njaju učinak lijeka. Nije svejedno u kojoj se fazi bolesti testira populacija. Trajanje
dijabetesa, vrijeme proteklo od infarkta miokarda ili stabilna, odnosno nestabilna faza
neke kronične bolesti koja se manifestira ciklusima poboljšanja i pogoršanja, može
imati utjecaj na terapijski odgovor. Realna je pretpostavka da testiranje antihiperten­
ziva u populaciji hipertoničara daje različite terapijske efekte u grupama s drugačijim
prosječnim vrijednostima tlaka, pa i u onima s različitom distribucijom vrijednosti tla­
ka. Slično vrijedi za dijabetičare s različitim razinama glikemije (234). Činjenica da
su u neko istraživanje uključeni pacijenti s određenom vrijednošću tlaka, kreatinina
ili proteinurije, dakle s određenom konstelacijom kliničkih nalaza, popratnih bolesti i
komplikacija, ne mora uopće biti slučajna. Moguće je d a j e izabrana baš takva popu­
lacija stoga što se u njoj očekuju najbolji efekti liječenja. Tijekom preliminarnih istra­
živanja daju se prepoznati podgrupe u kojima je odgovor na lijek najbolji. U slučaju
antihipertenziva to su mullimorbidni ili oni s više čimbenika rizika - hiperloničari s
dijabetesom, s koronarnom bolešću ili zatajen jem bubrega. U općenitom uzorku hiper­
toničara njihov se udio može povećati, što onda podiže učinak lijeka za cijelu skupi­
nu do razine značajnosti, iako efekt u zdravijem dijelu skupine ne mora bili prisutan.
Lijek se proglašava djelotvornim za populaciju hipertoničara u cjelini, u kojoj inače
prevladavaju nekomplieirani i niskorizični pacijenti. U pokusima s antihiperlenzivima uočena je tendencija odabira visokorizičnih bolesnika na račun nekompliciranih i
niskorizičnih.
Kad je riječ o studijama sa statinima. primijećena je obrnuta tendencija. Izbjega­
vaju se teže bolesni ispitanici, multimorbidni i oni koji uzimaju mnogo lijekova.
Uzorak je, dakle, zdraviji od uobičajene populacije kojoj se lijek propisuje. Iz studije
MIRACL isključeni su pacijenti koji su imali, ili su bili predviđeni za perkutanu ko­
ronarnu intervenciju, oni s blokom lijeve grane i ventrikulskom aritmijom, te uznapredovalim zatajenjem srca. Stoga je pitanje mogu li se rezultati studije primijeniti
na sve pacijente s akutnim koronarnim sindromom kako to autori navode u sažetku
i zaključku studije (146). U pokuse sa statinima ne uključuju se bolesnici sa srčanim
popuštanjem. Mada je učinak te klase lijekova potpuno nepoznat u loj podskupini bo­
lesnika, oni im se u praksi propisuju jer se rezultati istraživanja ekstrapoliraju na sve
pacijente (235). I sami istraživači priznat će ponekad da u ispitivanje ulazi populacija
relativno zdravija od prosječne. Autori PROVE-IT studije navode da su njihovi ispi­
tanici bili »pažljivo izabrani«, te dodaju: »Bolesnici u kliničkoj praksi općenito imaju
više popratnih stanja nego što su imali naši pacijenti i moguće je da lošije toleriraju
visoke doze statina u odnosu na naše pacijente. Sloga kliničari moraju uzeti u obzir
ove čimbenike kad rezultate našeg pokusa primjenjuju u kliničkoj praksi.« (147) 1 su­
dionici pokusa s bisfosfonatima u osteoporozi zdraviji su od opće populacije s osteo­
porozom. Između ostalog, iz ispitivanja se isključuju žene s peptičkom bolešću želuca
i dvanaestnika (čir) i one s bolešću jednjaka (184).
Jedan rad koji je proučavao metodologiju pokusa s antidepresivima zaključio je
d a j e poopćivost rezultata tih pokusa slaba (229). Istraživanja u psihijatriji sve se više
izvode na osobama s razmjerno blagim poremećajima i visokim stopama spontane re­
misije (194). Umjetno se pogoršavaju ulazni podaci, odnosno početno stanje na lje­
stvici depresije (191). Eksperimentira se sa selekcioniranim uzorkom koji se razlikuje
od svakodnevne psihijatrijske prakse
u pokusima s antidepresivima uključuju se bo­
lesnici s homogenim simptomima, a isključuju oni s višestrukim i preklapajućim pore­
mećajima, koji prevladavaju u tipičnoj populaciji s depresijom. Efekt lijekova na tom
selekcioniranom uzorku bolji je nego u šarolikoj populaciji depresivnih bolesnika koja
prevladava u praksi (47). Studije s opioidnim analgeticima u pacijenata s nemalignim
kroničnim bolom pate od selekcijske pristranosti koja bitno ograničava njihov značaj
(236).
Kad biraju razmjerno zdraviju populaciju, autori pokusa to pravdaju tvrdnjama
da pridružena stanja i komplikacije otežavaju tumačenje rezultata, slično kao i dodat­
na, često obilna farmakoterapija. Osim toga, teži bolesnici imaju veću šansu smrti,
što znači gubitak ispitanika u pokusu. Činjenica je, međutim, da toksičnost lijekova u
multimorbidnih i drugom medikacijom opterećenih bolesnika raste, što kvari rezultate
pokusa, a kad se primijene manje, netoksične doze, s njima je teže demonstrirati učin­
kovitost. U svakom slučaju, relativno zdraviji uzorak ne reflektira uobičajenu popula­
ciju kojoj se lijek daje i rezultati primjene terapije u tom su slučaju neizvjesni.
Primjeren odnos ženskog i muškog spola u uzorku na kojem se istražuje neobično
je bitan za vjerodostojnost rezultata. Lijekovi se uglavnom podjednako propisuju že­
nama i muškarcima, HQ njihova farmakokinetika i farmakodinamika se razlikuju. Jed­
na novija njemačka studija potvrdila je ono s t o j e bilo poznato iz ranijih istraživanja,
tj. d a j e djelotvornost KV lijekova u žena manja, a toksičnost veća. Slatini su slabije
učinkoviti nego u muškaraca, aspirin je u primarnoj prevenciji bez efekta, a korist od
ACL inhibitora u kardijalnom zatajivanju također se Sini manja. Žene imaju 5 0 - 7 0 %
veću šansu za nuspojave, pa je mortalitet uz digoksin i uz neke anliaritmike značajno
veći, štetni učinci statina su češći, a uz ACE inhibitore kašlje 1,5-2 puta više žena
nego muškaraca (155). Žene su, u odnosu na muškarce, slabije zastupljene u klinič­
kim istraživanjima općenito (237). To vrijedi i za pokuse na području farmakoterapije
KV bolesti. Udio žena je često premalen za pouzdanu analizu ishoda, a raščlamba po
spolu provodi se rijetko (155). Djelomična slika sklapa se tek od nedavno post hoc i
meta-analizama (141). Iz toga slijedi da se ženama KV lijekovi propisuju na temelju
nalaza dobivenih na studijama koje su većinom uključivale muškarce, dakle da se radi
o klasičnoj pogrešci selekcije uzorka. Koincidencija dviju spomenutih činjenica
ma­
nje zastupljenosti žena u pokusima i manje koristi od KV lijekova u žena, navodi na
sumnju da se ne radi o slučajnoj pojavi. Greška selekcije ovdje bi mogla biti namjer­
na s ciljem umjetnog povećanja djelotvornosti farmaka. Učinak lijekova demonstriran
uglavnom na muškarcima generalizira se na ukupnu, dakle i na žensku populaciju u
kojoj je realno manji. Studije sa statinima dobra su ilustracija za navedeno. 2 3 Dobiva
se dojam d a j e u uzorak uvijek uključen upravo toliki udio žena (15-20%) koji neće
ugroziti ishod istraživanja (postignut na račun većeg efekta u muškaraca), a da se isto­
dobno može reći da su i žene bile zastupljene. Problema ne bi bilo kad bi se u zaključ­
ku i daljem prenošenju ovih studija naglašavalo da su rezultati dobiveni uglavnom na
muškarcima i da se poglavito odnose na njih. To, međutim, nije slučaj.
Obzirom da je dob važno obilježje koje utječe na učinak i škodljivost lijekova,
moguće je pretpostaviti da manipulacije s dobnom strukturom ispitanika u uzorku
mogu imati efekte na ishod terapijskih pokusa. U studijama s lijekovima protiv bo­
lova redovito se eksperimentira s mlađom populacijom, iako se zna da ove preparate
uglavnom koriste stariji. Jedan kanadski rad pokazao je da su pokusi s anlireumaticima uključili samo 2 , 1 % starijih od 65 godina, te manje od 0 , 1 % starijih od 75 godina.
Razlog bi mogao bi biti u činjenici da su nuspojave ovih lijekova značajno češće u
starijoj populaciji. Isto istraživanje našlo je nedostatak reprezentativnosti uzoraka u
istraživanjima Alzheimerove bolesti i AIDS-a (237). Kad se u onkologiji uspije izvesti
randomizirani pokus, on obično uključuje prosječno mlade ljude od onih koji se inače
podvrgavaju liječenju, jer stariji imaju slabiji odgovor na kemoterapiju i lošije je tole­
riraju (238).
Neki antihipertenzivi razlikuju se u učinkovitosti ovisno o rasi. A C E inhibitori
imaju slabiji efekt u crnoj populaciji nego u bijeloj. ALLHAT studiji koja je dokazala
ravnopravnost diurelika s ostalim antihipertenzivima, kritičari su zamjerili uključiva­
nje neproporcionalno velikog broja crnih ispitanika, s t o j e relativno povećalo učinak
diurelika.
Pojam reprezentativnosti ne odnosi se samo na uzorak ispitanika, već i na prostor,
vrijeme i druge okolnosti izvođenja pokusa. Rezultati istraživanja na jednoj lokaciji ne
bi se smjeli automatski preslikavati na drugu. Čak i unutar iste sredine nalazi pokusa
izvedenih u akademskim centrima i kliničkim bolnicama razlikuju se od onih koji su
dobiveni u bolnicama »nižeg« ranga. Ako je lijek namijenjen širokoj populaciji, oso­
blje i uvjeti davanja zdravstvene usluge u istraživanju trebali bi odgovarati onima koje
ima većina populacije; u protivnom se u svakodnevnoj primjeni neće dobiti efekti iz
pokusa. Ako je riječ o općenitoj primjenjivosti, pokus i/veden n a j e d n o m mjestu, npr.
u jednom centru ili samo n a j e d n o m odjelu manje je reprezentativan od tzv. multicentričnog istraživanja koje se može odvijati i na različitim kontinentima.
tvrde Abramson i Wright, u stvari se izbjegava formiranje skupine prave primarne pre­
vencije i onemogućava jasan uvid u nedjelotvornost statina u zdravih ljudi (135).
U pokusima s cjepivima, kad se radi o virusima koji se iz sezone u sezonu mije­
njaju, kao s t o j e slučaj s gripom, djelotvornost cjepiva ovisit će o podudarnosti vakcine i virusa. Ako se za istraživanje izabere godina u kojoj se cjepivo poklopilo s viru­
som (ili se ona odabere za prikaz), dobit će se veća učinkovitost vakcine, dok u nekoj
drugoj sezoni cijepljenje može biti gotovo beskorisno. Rezultati će se razlikovati i u
ovisnosti o tome cijepi li se populacija po prvi puta ili je već procijepljena (239).
•
Postoji još čitav niz karakteristika ispitanika i okruženja koje mogu djelovati
na terapijska svojstva lijeka. One koje smanjuju njegovu učinkovitost moguće je na
različite načine eliminirati. Neke studije (npr. sa statinima) uvele su tzv. prerandomi/acijski uvodni dio istraživanja u kojem pacijente koji zadovoljavaju kriterije /a
uključivanje, dodatno, putem placeba, testiraju na surađljivosl ili neku drugu karak­
teristiku, npr. kognitivne sposobnosti (142). U tom razdoblju moguće su manipulacije
s uzorkom ako nema primjerenog blindinga. U nekim studijama, npr. H P S . prije ran­
domizacije davana je i aktivna supstancija. Pacijenti su tijekom 4-6 tjedana dobivali
statin i procjenjivan je odgovor na preparat u smislu nuspojava i smanjenja LDL-kolesterola. Na temelju toga isključeno je čak 3 6 % »problematičnih« ispitanika, a ostali
su tek nakon toga podvrgnuti random izacij i. Kritičar ove studije smatrao je da se zbog
toga njezini rezultati ne mogu koristiti za predviđanje sigurnosti i podnošljivosti simvastatina u općoj populaciji (132). Do sličnog zaključka došao je i analitičar T N T
pokusa. U tom je istraživanju nakon nekoliko tjedana promatranja ispitanika na nižoj
dozi statina, isključeno njih 5429, i to zbog kliničkih događaja, nuspojava, slabe su­
radnje i si. Tako je u studiju ušla selekcionirana populacija, različita od one u kliničkoj
praksi (66). Wash-out period ili razdoblje »ispiranja« prethodne terapije prije početka
istraživanja, također je problematično mjesto kliničkih pokusa. U HPS-u, primjerice,
nije bilo \vash-out<\. U studijama psihijatrijskih lijekova wash-out povećava učinak
lijeka na račun placeba. Tijekom tog postupka isključuju se s j e d n e strane ispitanici
koji vrlo pozitivno reagiraju na placebo, a s druge sirane oni koji ne reagiraju na lijek
(47). Pogreške, odnosno manipulacije ovog tipa uočene su i u onkološkim pokusima.
Jedna meta-analiza liječenja uznapredovalog karcinoma dojke usporedila je učinak
kemoterapije visokim dozama citostatika uz transplantaciju koštane srži s učinkom
konvencionalne kemoterapije. Našla je više metodoloških propusta u primarnim istra­
živanjima. Pacijenticama je prije početka pokusa davana probna viša doza citostatika i
samo one koje su dobro reagirale selekcionirane su za agresivniji režim liječenja. Po­
kazalo se da su iz izračuna mortaliteta isključeni slučajevi smrti 30 dana od uvođenja
agresivnijeg režima terapije, što je lažno povećalo stope prcživljenja uz ovu metodu
liječenja (240).
Zanimljiv zahvat na razini selekcioniranja ispitanika, odnosno formuliranja nji­
hovih grupa, zamijetili su John Abramson i Jim Wright kad su analizirali nalaze Cho­
lesterol Treatment Trialist's grupe. To je skupina istraživača koja periodički analizira
učinkovitost statina koristeći podatke pojedinih ispitanika iz relevantnih statinskih stu­
dija. Umjesto oblikovanja čiste grupe sekundarne (bolesnici) i primarne (zdravi) pre­
vencije, CTT istraživači formiraju skupinu vaskularnih bolesnika i onu »bez koronar­
ne bolesti«. Potonja uključuje ispitanike S drugim KV bolestima u kojih su se slatini
pokazali korisnima, čime se učinkovitost lijekova u loj grupi povećava. Na ovaj način.
Veličina uzorka
Uzorak ispitanika u pokusu mora biti dovoljno velik da bi se rezultati mogli pri­
mijeniti na cijelu populaciju. Planiranje studije započinje stoga kalkulacijom snage, tj.
broja ispitanika i trajanja studije (broj bolesnik/godina). To se danas određuje matema­
tičkim jednadžbama i sastavni je dio programa za statističku obradu podataka. Snaga
studije definira se u ovisnosti o učestalosti mjerenih ishoda u populaciji.
U medicinskim časopisima mogu se naći izvještaji o pokusima različitih veličina,
pa i razmjerno male studije s nepouzdanim rezultatima. Pokusi s lijekovima za maligne
ili rijetke bolesti eksperimentiraju na malom broju ispitanika. Istraživanja s antidepresivima nerijetko nemaju dovoljnu statističku snagu (229). Ona koja su dokazala učinak
SSRI u tzv. premenstrualnom disforičkom poremećaju testirala su dvjestotinjak žena
(241,242). Manje studije su podložnije greškama i pristranostima nego velike i u re­
zultatima se od njih mogu razlikovati. Male studije raloksifena pokazale su bitno veće
redukcije relativnog rizika koštanih prijeloma u usporedbi s velikim studijama (38).
Veću zabrinutost od malih studija pobuđuje rast veličine studija. Suvremeni tera­
pijski pokusi postaju sve veći i zadnjih su godina dosegnuli brojke od dvadeset i više
tisuća ispitanika (118,243,244). Razlog lome nije u prestižu i reputaciji, nego je to
nužnost želi li se demonstrirali efekt preparata za prevenciju. Naime, broj kliničkih is­
hoda u zdravoj ili lakše bolesnoj populaciji je malen i da bi razlika medu grupama bila
u statističkom smislu pouzdana, neophodno je više godina pratiti velik broj ispitanika.
Autori meta-analize učinkovitosti alendronata u prevenciji osteoporoze, koja je uklju­
čila tisuće žena, konstatiraju d a j e broj fraktura još uvijek bio premalen da bi se moglo
zaključivati o djelotvornosti (184). C H A R I S M A studija nije niti na 15 600 bolesnika
nakon gotovo 2.5 godine dokazala prednost testirane terapije (245). Autorima T N T
studije na 10 000 ispitanika ni nakon pel godina nije uspjelo demonstrirali produljenje
života. Za to bi, prema glavnom istraživaču, trebalo uključili 35 000 ljudi (143). Što
je klinički događaj u ispitivanoj populaciji rjeđi, a lijek manje učinkovit, to veći mora
biti uzorak kako bi se demonstrirala djelotvornost. S lijekovima značajne djelotvorno­
sti razlika u odnosu na placebo može se lako demonstrirati i na razmjerno maloj po­
pulaciji bolesnika; to nanije poznato iz iskustva. Kako su velika klinička islraživanja
vrlo skupa, njihovi ih naručitelji ne rade bez potrebe. Stoga se velika dimenzija pokusa
može uzeli kao pokazatelj slabe učinkovitosti lijeka, dakle, što veći pokus, l o j e manja
terapijska vrijednost ispitivanog lijeka.
Randomizacija
Randomizacija je postupak kojim se omogućuje da odabir jedinke u jednu od
skupina - pokusnu ili kontrolnu, bude nasumičan, odnosno temeljen na slučajnosti. Na
taj se način u studijama koje eksperimentiraju na većem broju ispitanika dobiva podu­
darnost dviju skupina po dobi, spolu, načinu života, antropometrijskim i biokemijskim
karakteristikama, kliničkom statusu, komorbiditetu, medikaciji, različitim utjecajima
iz okoliša itd. Randomizacija bi trebala poništili razlike između eksperimentalne i
kontrolne grupe, kako poznate lako i nepoznate, te postići da skupine odgovaraju jed­
na drugoj u svemu osim u lijeku koji se testira. Ako se igrom slučaja dogode razlike
u nekim obilježjima lako formiranih grupa, one se uzimaju u obzir u kasnijoj analizi.
Postupak randomizaeije, proveden na adekvatan način, trebao bi ukinuli mogućnost
pristranosti u raspoređivanju ispitanika. Kao takav, postavljenje kao jedan od ključnih
i kritičnih uvjeta za vrsnoću pokusa.
Primjereno osmišljena randomizaeija uključuje prikrivanje raspodjele ispitanika
24
ili tajnost razvrstavanja i izbor dobre tehnike randomizaeije. Dolazi u obzir bacanje
novčića, kocke, postupak sa zatvorenim omotnicama, tablica slučajnih brojeva, a da­
nas sve češće računalne tehnike.
Usprkos korektno zamišljenoj randomizaciji, provedba ne mora biti s time u skla­
du. Greške i pristranosti u randomizaciji su moguće, kako u prikrivanju razvrstavanja,
tako i u izvedbi tehničkog dijela. Kuverte se, pokazalo se, mogu otvarati ili se mogu
osvijetliti kako bi se otkrio sadržaj (225). Analiza pokusa s rekombiniranim aktivatorom tkivnog plazminogena (rl-PA) u akutnom inzultu pokazala je da su, usprkos ran­
domizaciji, u eksperimentalnu grupu uključeni pacijenti s blažim oblikom inzulta. Bo­
lji ishod u skupini koja je dobila rt-PA mogao je imali veze s tom činjenicom (246).
Prikrivanje
(blinding)
Prikrivanje ili tajnost (engl. blinding, masking) postupak je koji onemogućuje su­
dionicima u pokusu saznanje o lome kojoj su skupini pripali
pokusnoj ili kontrolnoj,
odnosno o tome jesu li podvrgnuti intervenciji ili nisu. I b j e definicija jednostrukog
blindinga koji se odnosi samo na ispitanike. Kad niti liječnik, odnosno istraživač koji
očitava ishod ne zna što ispitanici uzimaju, pokus je dvostruko »slijep«. Ako ni osoba
koja obrađuje podatke (statističar) nema saznanje o lome u kojoj je skupini proveden
postupak, riječ je o trostrukom prikrivanju, a eventualno četverostruko prikrivanje od­
nosi se na osobe koje pišu izvješće o istraživanju.
Blinding ima za cilj eliminirati objektivne i subjektivne pristranosti u dodjeljiva­
nju terapije i mjerenju ishoda. U vezi s postupcima blindinga i randomizaeije u izboru
ispitanika rabi se i pojam »prikrivanje razvrstavanja« (engl. allocation concealment),
što znači da istraživač koji bira ispitanike ne zna kojoj će grupi ispitanik pripasti. Oso­
ba koja uključuje ispitanike mora biti odvojena od one koja alocira terapiju, a i postu­
pak randomizaeije mora biti proveden od nezavisne treće osobe. Prikrivenost razvr­
stavanja jedan je od najvažnijih uvjeta za nepristranost u prosudbi ishoda, odnosno za
valjanost studije. U situaciji kad im je podatak o terapiji poznat, sudionici istraživanja
mogu svjesno ili nesvjesno utjecati na procjenu učinka. U tom slučaju govorimo o
iskrivljenju ili pristranosti detekcije. Uvjerenje o tome da se dobiva aktivna supstan­
cija u pravilu povećava učinak lijeka, a saznanje da se prima placebo umanjuje učinak
placeba, te je neto efekt aktivne terapije lažno bolji, isto se događa kad je razvrstava­
nje terapije poznalo ispitivačima i analitičarima.
Dvostruko prikrivanje danas je standard u izvođenju terapijskih pokusa. Među­
tim, nekad ga ne provode niti nove. velike studije (243). U nekim situacijama g a s e ne
smije prakticirati. Etički je neprihvatljiv blinding ispitivača kad se radi o mogućoj opa­
snosti za ispitanika, npr. potencijalno vrlo toksičnom preparatu. S druge strane, prikri­
vanje često nije moguće zbog obilježja same terapije. Ako se u onkologiji uspoređuje
citostatik sa zračenjem, tehnički nije moguće provesti blinding. Kad se lijek i placebo
24
Vidi dalje.
primjenjuju intravenski, aktivna supstancija može češće izazivati hematom (246). U
D C C T studiji nije bilo moguće provesti adekvatno prikrivanje j e r je eksperimentalna
grupa primjenjivala inzulin više puta dnevno ili koristila inzulinsku pumpu, za razliku
od kontrolne skupine (161). Nekad se popratne karakteristike aktivne supstancije ra­
zlikuju od placeba. U tom slučaju i liječnici i pacijenti znat će o kojoj je vrsti terapije
riječ. Nemoguće je izvesti dvostruko slijepo ispitivanje ako lijek ima prepoznatljive
nuspojave kao s t o j e to slučaj s citostaticima. Antidepresivi imaju više popratnih uči­
naka u usporedbi s placebom. Analiza dvostruko slijepog pokusa s antidepresivima
pokazala je da su pacijenti u 78%, a liječnici u 87% slučajeva točno razlikovali place­
bo od aktivne medikacije (247).
Blinding je često puta manjkav. Potpuno i kvalitetno prikrivanje teško je posti­
ći i u uvjetima najobjektivnijeg istraživanja jer uključuje mnogi) različitih sudionika
- osim pacijenta i ispitivača tu su i drugi davaoci skrbi (medicinske sestre), osobe
koje skupljaju podatke o ishodima, ostali kliničari i dijagnostieari (npr. radiolozi) koji
očitavaju ishode, članovi odbora za ocjenu ishoda i oni koji provode analizu podataka.
Prikrivenost razvrstavanja bila je, prema istraživanju koje je analiziralo 234 randomizirana pokusa objavljena tijekom 2002., neprimjerena u 18%, a nejasna u dodatnih
26% studija (230). Od 57 pokusa s hormonskom nadomjesnom terapijom u osteoporo­
zi, svega 5 je poštivalo tajnost razvrstavanja (38). Vezano uz pojmove randomizaeije i
blindinga, ispitivanja su otkrila i priličnu dozu konfuzije u istraživača. Pokazalo se da
se i kliničari i epiđemiolozi razlikuju u svojoj interpretaciji jednostrukog, dvostrukog i
trostrukog blindinga (38).
Jasno je da teškoće i propusti u shvaćanju i provedbi prikrivanja, koji stvaraju
uvjete za nastanak pogreške detekcije, predstavljaju ozbiljnu slabost metodologije kli­
ničkih istraživanja i da se na tom mjestu otvaraju mogućnosti zlouporabe.
(Comparator
(placebo)
Izbor preparata S kojim se testirani lijek uspoređuje važan je element u dizajnu
pokusa. Učinak lijeka najbolje se može ocijeniti ako kontrolna grupa dobiva placebo
u pravom smislu riječi, dakle preparat bez aktivnog djelovanja. Tada razlika učinka
između grupe na placebu (psihološki učinak) i pokusne skupine predstavlja čisti far­
makološki efekt lijeka. Suvremeni standardi izvedbe istraživanja, međutim, motivirani
etičkim razlozima, ne dopuštaju da se kontrolnoj skupini uskraćuje do tada dokazano
djelotvorno liječenje. Tako danas placebo skupina u pravilu dobiva tzv. zlatni standard,
tj. najbolju postojeću terapiju, s kojom se onda uspoređuje novi preparat. Ta situacija
komplicira procjenu učinka novog lijeka. Ako postoje dvojbe o djelotvornosti standard­
nog liječenja, dakle nesigurnost u vezi s efektom komparatora, nije moguće objektivno
ocijeniti novi preparat. To je slučaj u psihijatriji. Regulacijske agencije smatraju da su
za objektivnu ocjenu učinkovitosti novih antidepresiva neophodni kratkotrajni pokusi
kontrolirani neaktivnim placebom. Etički odbori, međutim, ne dopuštaju takve pokuse
(194). Inače, učinak lijeka općenito se lakše dokazuje primjenom inaktivnog placeba,
nego standardnog liječenja.
Kad se testira novi agens, za usporedbu je moguće izabrati preparat koji se u pre­
liminarnim ili prethodnim istraživanjima već pokazao inferiornim, Hukonazol, pripra­
vak za liječenje gljivičnih infekcija u pacijenata s AlDS-om, uspoređen je s nistatinom
za koji se od ranije znalo d a j e nedjelotvoran u tih bolesnika. U istom pokusu kompa-
rator je bio i amfotericin B koji je učinkovit, ali je bio primijenjen na neadekvatan na­
čin (peroralno umjesto inlravenski). Na taj način dobivena je lažna terapijska prednost
llukonazola (248).
Izbor komparatora bitan je i kad se testira sigurnost lijeka. Meta-analiza je poka­
zala da i roi'ekoksib i eelekoksib povećavaju rizik KV događaja u odnosu na uobičaje­
ne antireumatike. Prethodno je to u pokusu pokazano samo za rofekoksib, dok se ee­
lekoksib činio sigurnim. Međutim, dva su lijeka komparirana s različitim preparatima
- j e d a n s naproksenom, a drugi s ibuprofenom, a oni se razlikuju u profilu KV rizika
(73).
Izbor komparatora prilagodava se i zahtjevima agencije koja vrši registraciju no­
vog lijeka. Kad se radi o preparatima za mršavljenje, europska nadzorna agencija traži
određenu redukciju težine u odnosu na ishodišnu, a američka određenu razliku u odno­
su na placebo. U prvom slučaju »dizajnira« se placebo s većim efektom na redukciju
težine (jer se dodaje učinku lijeka), a u drugom onaj sa slabijim uspjehom u skidanju
kilograma (jer se mjeri razlika) (249).
Manipulacija s dozom preparata za usporedbu pruža mogućnost podešavanja re­
zultata. Komparator se primjenjuje subdoziran, što ga čini manje djelotvornim. To je
dokazano u testiranju antireumatika (250). Druga je mogućnost da se doza kompa­
ratora poveća, čime rastu njegove nuspojave, pa se novi lijek prikazuje sigurnijim.
Neadekvatno doziranje placebo preparata dokumentirano je u eksperimentima s psihi­
jatrijskim lijekovima (229,251).
U najnovije vrijeme razlika između placeba. odnosno terapije koju dobiva kon­
trolna grupa i one na kojoj je eksperimentalna, postaje sve manja i nejasnija. U istra­
živanjima s antihipertenzivima i jednoj i drugoj skupini često se dodaju lijekovi kako
bi se postigao ciljni tlak. Namjera studije INVEST bila je usporediti verapamil i beta
blokator (243). Međutim, 6 0 - 8 0 % pacijenata obiju skupina, u sklopu protokola stu­
dije na kraju je dodatno uzimalo ACE inhibitor i diuretik. a mimo protokola i druge
antihipertenzive. Na kraju je studija zapravo bila usporedba dviju kombinacija triju
lijekova. U tim okolnostima nemoguće je donijeli zaključak o lome koliki je dopri­
nos pojedinog lijeka ukupnom terapijskom učinku (219). U studiji SCOPE skupina
na kandesartanu (blokator AT receptora) uspoređivana je s onom u kojoj su pacijenti
nekontrolirano uzimali različite druge antihipertenzive (252). Dodavanjem lijekova u
placebo skupini, odnosno njihovim različitim kombiniranjem moglo bi se utjecati na
ishod istraživanja. U pokusima s hipoglikemicima koriste se različite kombinacije in­
zulina i tableta u različito vrijeme. Prosudba učinka testiranog preparata u takvim je
okolnostima nesigurna, a namjerno podešavanje rezultata ne može se isključiti.
Načelo namjere liječenja i gubitak ispitanika
Tijekom svakog kliničkog pokusa dio ispitanika iz različihih razloga napusti istra­
živanje. Najčešći razlozi odustajanja su nuspojave, egzacerbacija bolesti radi koje se
liječe, prosudba da im lijek ne pomaže ili odluka ispitivača. Riječ je često o populaciji
u kojoj je lijek pokazao manju korist. Njezinim isključivanjem iz raščlambe, odnosno
analizom samo one populacije koja je ostala do kraja istraživanja, dobiva se umjetno
veća korist ispitivane intervencije. Postoji i mogućnost da se ispitanici isključuju po
nekom sustavu, odnosno namjeri, dakle da se radi o svjesnoj manipulaciji s ciljem
umjetnog poboljšanja terapijskih svojstava pripravka.
Zbog navedenog, danas je kao jedan od zahtjeva metodološke vrsnoće pokusa
postavljeno uvažavanje načela »namjere liječenja« (engl. intention to treat). To nače­
lo nalaže uključivanje u analizu svih ispitanika koji su započeli liječenje, bez. obzira
jesu li ga dovršili ili ne, pa čak i onih koji su prošli proces randomizacije neovisno o
tome jesu li se podvrgnuli terapiji. Valja navesti koliko j e bolesnika odustalo i zašto,
te ih svrstati u skupinu koja nije reagirala na lijek (postoje i druge varijante intenti­
on to treat postupka). Novije studije sve više poštuju ovaj princip, no stanje je još
daleko od zadovoljavajućeg. Samo jedna od 15 dostupnih studija s kalcijem, te 4 od
30 s kalcitoninom u osteoporozi, analizirale su podatke prema namjeri liječenja (38).
U jednom istraživanju s troglilazonom od 77 ispitanika u eksperimentalnoj grupi, 28
ih je isključeno zbog nuspojava ili neučinkovitosti, a analiza prema namjeri liječenja
nije provedena (58). U slučaju kad se intention to treat načelo zanemari, stvaraju se
uvjeti za pogrešku praćenja ili iskrivljenje zbog gubitka ispitanika (engl. follovv-up
bias), jednu vrstu greške, odnosno pristranosti u odabiru ispitanika (koja slijedi nakon,
a ne prije randomizacije). Do nje dolazi kad se obrade samo sudionici koji su ostali do
kraja istraživanja, a oni se istovremeno sustavno razlikuju od onih koji su izgubljeni.
Veličina greške ovisi o broju isključenih bolesnika. Gubitak ispitanika, općenito je, i
neovisno o intention to treat postupku, nepoželjna pojava u pokusima. Kad više od
2 0 % populacije ne dovrši studiju, gubi se na cjelovitosti i snazi izvornog postava stu­
dije i njena kvaliteta i valjanost je dovedena u pitanje. To, nažalost, nije rijedak slučaj.
Prema analitičarima, gubitak velikog broja ispitanika bio je najveća metodološka sla­
bost studija s lijekovima za osteoporozu (38). U pokusima kratkoročne djelotvornosti
antidepresiva koji su bile podastrti EDA radi registracije preparata, tek nešto više od
6 0 % pacijenata dovršilo je studiju (agencija je tražila barem 70%) (190). U istraživa­
nju lijeka za mršavljenje sibutramina pokus je zaključilo tek 5 6 % ispitanika (174).
Trajanje istraživanja
Pokusi s lijekovima općenito traju prekratko. To naročito vrijedi za preparate ko­
j i m a je cilj prevencija nepoželjnih događaja, gdje očekivana primjena iznosi i 20-30
godina. U najboljem slučaju pokusi s tim agensima traju 4 5 godina, a često i kraće.
Kratko vrijeme ispitivanja opasno je radi toga što pripravak u tom razdoblju ne mora
ispoljiti nepoželjne popratne efekte. Sloga se lijekovi za dugoročnu primjenu i nakon
registracije dalje prate i istražuju. Primjer su lijekovi za osteoporozu, bisfosfonati,
odobreni na temelju eksperimenata koji su trajali svega nekoliko godina. Zna li se da
osteoklasti (stanice koje razgrađuju kost) koje ovi lijekovi blokiraju, tijekom vreme­
na prelaze u osleoblasle (slanice koje ju izgrađuju), osnovna je dilema bila hoće li
bisfosfonati s vremenom ugroziti regeneraciju kosti i uzrokovali pad njene čvrstoće s
posljedičnim prijelomima (62). D a j e oprez bio na mjestu pokazale su nuspojave koje
se opisuju zadnjih godina (63).
Osim što kratke studije ne mogu otkriti štetne učinke farmaka, i njihova djelo­
tvornost u kraćem razdoblju može biti veća nego u duljem. Iako pokusi prevencije
s vremenom često pokazuju povećanje učinka lijekova, ekstrapolacija je nezahvalna
i zaključivanje o dugoročnoj dobrobiti nedopustivo zbog mogućnosti nepredviđenih
promjena parametara koji utječu na ishod. Učestalost ishoda je varijabilna u vremenu,
pa istraživanje (namjerno) prekinulo u različito vrijeme može dati različite rezultate.
Studija HERS s hormonskom nađomjesnom terapijom u prvom je razdoblju pokazala
tendenciju većem koronarnom morbiditetu u skupini na HNL. Potom se u 4. i 5. go-
dini taj trend promijenio i činilo se da će produžetak studije imati za posljedicu korist
od hormona. Očekivanja se, ipak, nisu ostvarila (176,177). Studija T R A C E je 1995.
godine, nakon 2-4 godine praćenju, izvijestila o 2 2 % manjoj smrtnosti u populaciji na
ACE inhibitoru u odnosu na kontrolnu populaciju (253). U nastavku, nakon 10-12 go­
dina, razlika u smrtnosti bila je 11%, s t o j e tek nešto iznad granice statističke značaj­
nosti (254). COX-2 inhibitor! pokazali su se manje škodljivi od drugih antireumalika
u razdoblju praćenja od 6 mjeseci. Nakon 12 i 15 mjeseci razlika se izgubila (255). U
istraživanju lijekova postoji rastući trend prekidanja, tj. ranijeg zaključivanja kliničkih
studija zbog očitih i neočekivanih povoljnih rezultata. Broj iz tog razloga prekinutih
pokusa od 1990. do danas više se nego udvostručio. Upozorava se na neprimjerenost
takve prakse jer je u tim pokusima učinak lijekova bio neprihvatljivo velik. »Skraćeni
pokusi sustavno preuveličavaju efekte terapije«, konstatiraju istraživači koji su anali­
zirali ovaj fenomen (256).
U slučaju simptomatskih lijekova ispitivanja traju naročito kratko, iako se lju­
di njima liječe godinama. Psihofarmaci se testiraju nekoliko mjeseci do godinu dana.
Istraživanja s metilfenidatom većinom su trajala svega nekoliko tjedana, najdulje 7
mjeseci, a djeca u SAD uzimaju ih puno dulje. Kratkoročno subjektivno poboljšanje
ne može biti mjerilo korisnosti lijekova. Svojedobno su bili u primjeni određeni po­
zitivni inotropni agensi davani za jačanje srca u stanjima kurdijalnog popuštanja. Oni
su kratkoročno dovodili do poboljšanja subjektivne simptomatologije, no kasnije se
pokazalo da su povećali mortalitet (37). Uobičajeno kratko trajanje ispitivanja antiastmatika ne može dati pravi uvid u terapijski kapacitet tih lijekova, naročito kad se zna
da su dulja opservacijska istraživanja pokazala njihovu KV toksičnost (60). Opioidni
analgetici (lijekovi protiv bola na bazi morima), do nedavno rezervirani za bolesnike s
rakom, ubrzano se probijaju u liječenje nemalignog kroničnog bola. Pri tom se tvrdnja
da nema stvaranja ovisnosti, niti drugih nuspojava temelji na studijama trajanja neko­
liko mjeseci. »Velika je pogreška akademske zajednice to što uopće nemamo dugotraj­
nih studija tako da ne znamo što se događa već nakon godinu dana«, izjavio je jedan
od vodećih stručnjaka na ovom području (236).
•
Mjerenje, laboratorijske i statističke metode
Mnoge ulazne i izlazne varijable u kliničkim pokusima teško se mjere, odnosno
izražavaju brojčano jer im je priroda kvalitativna. Intenzitet bola u prsima u angini
pektoris, stupanj srčanog zatajenja, težina astmatičnog napadaja ili depresivnog ras­
položenja ovisi o subjektivnoj procjeni pacijenta i ispitivača. Jedan od zahtjeva koji
se postavlja u pokusima danas je taj da se kvalitativne varijable kvanliliciraju koliko
god je moguće. U tom smislu izrađene su standardizirane tablice koje pomoću stup­
njevanja opisuju težinu bolesti, odnosno tegoba. Takav način mjerenja ima ozbiljnih
ograničenja. On rijetko može »izmjerili« i sveobuhvatno procijenili opće slanje i funk­
cioniranje osobe, odnosno kvalitetu života. Obzirom d a j e bolest, odnosno tegoba slo­
žen pojam i da uključuje različite aspekte, ovaj pristup pruža mogućnost izbora samo
nekih aspekata, a zanemarivanje drugih, te mogućnost arbitrarnog postavljanja graniea. što sve može utjecati na ishod istraživanja. Tablice karakterizira nepreciznost, jer
kolikogod standardizirane bile, nalazi pokazuju velike fluktuacije i nekonzistentnost.
Lijekovi imaju različite efekte na različitim vrstama ljestvica (87).
Kad je riječ o kvantitativnim pokazateljima, danas su tehnike mjerenja i uređa­
ji standardizirani i propisani. Ipak, pogreške, odnosno iskrivljenje mjerenja ne mogu
se isključiti, naročito u istraživanjima koja se izvode multicentrično. Poznato je d a j e
mjerenje krvnog tlaka nepouzdano. Također, mjerenje je neprecizno i problematično
kad se radi o malim dimenzijama kakve su debljina aterosklerotskog plaka ili promjer
koronarne arterije. Studije regresije ateroskleroze donijele su zaključke o anliaterosklerotskom učinku lijekova na razlici debljine stijenke arterija (engl. inlima-međia
thickness, 1MT), koja se kretala u mikroskopskim veličinama. Razlika u debljini intime-medije karotidne arterije na temelju koje je agresivna statinska terapija proglašena
boljom od konvencionalne iznosila je 0,067 mm, lacidipin je u tom smislu bio bolji od
atenolola za 0,025 m m , a u grupi na diuretiku debljina stijenke karotidne arterije »zna­
čajno se povećala« za 0,01 mm godišnje u odnosu na grupu na statinu i ACE inhibito­
ru (257-259). Evaluatori ove metode upozoravaju: »Zbog toga, od najveće je važnosti
preciznost mjerenja i to u submilimelarskome rasponu, što postavlja visoke zahtjeve
na instrumente i na liječnike.« (81) Slično je s mjerenjem promjera koronarnih arterija
i tu se razlike kreću na razini 0,05 mm (260). Sugerirano je da se tako malim angiografskim promjenama ne može objasnili klinički efekt lijekova (261). Mjerenje mine­
ralne gustoće kostiju (denzilomelrija) u testiranju lijekova za osteoporozu može dati
različite vrijednosti na različitim aparatima, a na uočene varijacije utječu i osobine
populacije koja služi za usporedbu (262). Za mjerenje C-reaktivnog proteina (CRP),
biokemijskog parametra koji se danas intenzivno istražuje, u Hrvatskoj se koristi rela­
tivno gruba metoda koja ne omogućuje kvalitetno mjerenje i tumačenje (263).
Da bi bila usporediva, istraživanja moraju koristiti standardizirane metode mje­
renja parametara. Standard za mjerenje glikoziliranog hemoglobina ( H b A l c ) je onaj
primijenjen u D C C T studiji. Prema metodi koja se široko primjenjuje u Europi, gornja
granica referentnog raspona za H b A l c je 5 , 1 % što odgovara 5,9% D C C T standarda.
Takva diskrepanca bitno mijenja ishode i onemogućuje usporedbu (264).
U kliničkim pokusima postoji mogućnost izbora tehnike i načina mjerenja. Nije
isključeno da istraživači odabiru ono što im najviše odgovara za poželjan ishod. Kad
se tlak mjeri kontinuirano, ambulalornom metodom, dobivaju se niže vrijednosti nego
klasičnim mjerenjem. Ako se O G T T (test oralnog opterećenja glukozom) radi u dva
navrata, dobije se manja incidencija dijabetesa nego kad se radi samo jednom (234).
U biomedicinskim istraživanjima rabe se statistički testovi za obradu podataka
i rezultata. Za izbor i primjenu zadužen je statističar, a od istraživača se očekuje da
razumije logiku testiranja kako bi statističke metode mogao pravilno tumačiti. Valja
imati svijest o ograničenjima tih postupaka i potencijalu iskrivljenja. U studiji CAMELOT, primjerice, amlođipin je reducirao učestalost primarnog ishoda u odnosu na pla­
cebo, a enalapril nije (učinak je bio ispod razine značajnosti). Usporedba amlodipina i
enalaprila pokazala je, međutim, da između ta dva lijeka nije bilo bitne razlike (265).
Greške u izboru statističkih testova događaju se, a nastaju zbog nepoznavanja njihovih
karakteristika i načina uporabe, te namjere u svrhu dobivanja poželjnih rezultata.
Ishodi
Ishod (engl. outcome) je ono što se mjeri na kraju istraživanja. Kvalitetan pokus
slučajnog odabira ima ishod koji je dobro definiran, specifičan, objektivan, prihvaćen
kao mjera uspjeha intervencije, mjeren prospektivno i dugoročno i uz kontrolu tzv.
zbunj uj uć ih. Čin? ben i ka.
Klinička istraživanja u kardiovaskularnoj i internoj medicini analiziraju različite
ishode. To mogu biti: 1. smrtnost, i to ukupna i specifična (npr. koronarna, karđiovas-
kulama), 2. klinički događaji (srčani infarkt, novonastala angina pcktoris, moždani
udar ili cerebrovaskularni incident (T1A), nastup periferne arterijske bolesti, srčano
zatajivanje, otkazivanje bubrega, gubitak vida, koštani prijelom), 3. subjektivne tego­
be (učestalost i intenzitet bolova u prsima u angini pekloris ili aslmaličnih epizoda), 4.
patoanatomska slanja (hipertrofija srčane klijetke, suženje arterija), 5. metabolički pa­
rametri (glukoza, kolesterol, kalij, CRP, pokazatelj koagulacije), 6. tehnički parametri
(arterijski krvni tlak, EKG, mineralna gustoća kostiju) i 7. terapijski zahvati i hospita­
lizacije (revaskularizacijske procedure - perkutane i operativne, druge vrste operacija,
laserski zahvati na oku, hospitalizacije zbog pogoršanja bolesti i si.).
Prva i druga skupina smatraju se klinički relevantnim ishodima koji daju stvarni
uvid u učinkovitost i sigurnost lijekova. Treća grupa je klinički relevantna, no kako je
podložna subjektivnoj prosudbi i ne mora imali ozbiljnih posljedica, smatra se »mek­
šom« vrslom ishoda. Paloanatomski parametri obično se svrstavaju u inlermeđijarnc
ili prijelazne ishode i u načelu se promatraju kao vrsta zamjenskih ishoda. Metabolički
i tehnički parametri predstavljaju zamjenske ili surogatne ishode. Oni nisu kliničke
kategorije, nego mogu imati utjecaj na kliničke događaje ili biti njihov predskazatelj.
Terapijski zahvati i hospitalizacije, osim u kliničkom, važni su i u ekonomskom kon­
tekstu jer podrazumijevaju financijske izdatke.
Izbor ishoda, odnosno njihove kombinacije, ključanje element dizajna studije i
vrlo je važan za prosudbu njene kvalitete i značaja, odnosno vrijednosti njezinih rezul­
tata. On može bitno utjecati, odnosno odrediti rezultat istraživanja. Ako nije znanstve­
no korektan, ono važno u istraživanju učinit će neprepoznatljivim, pozornost skrenuti
na nebitno i u konačnici dati pogrešnu sliku o djelotvornosti i sigurnosti testiranog
preparata.
• Izbor ishoda
a) Klinički ishodi ( 1 . , 2. i 3.)
Stvarni, klinički relevantni ishodi u pokusima u kardiovaskularnoj medicini su
mortalitet (dužina, odnosno produljenje života) i drugi ozbiljni događaji i bolesti koji
imaju značaj za pacijenta jer mu trajno ili prolazno bitno smanjuju kvalitetu života
(266,37). Takvi ishodi najbolje govore o terapijskom potencijalu i sigurnosti lijekova.
Ipak, pokusi s ovim »čvrstim« ishodima j o š uvijek se ne izvode onoliko koliko bi tre­
balo. Razlog je u tome što ih regulacijske agencije nekad ne postavljaju kao uvjet za
registraciju lijeka, potom zato što im je cijena visoka, te stoga s t o j e na taj način uči­
nak lijeka teže dokazati nego korištenjem zamjenskih ishoda.
Smanjenje ukupnog mortaliteta, odnosno odgađanje smrti, »najtvrđi« je i najre­
levantniji ishod, zlatni standard među ishodima jer ima najveću važnost i ne može
bili različito formuliran i interpretiran, U pokusima koji mjere kliničke ishode, totalni
mortalitet gotovo nikad ne predstavlja primarni, nego tek sekundarni ili tercijarni is­
hod. To je indikativno i znači da kliničkim pokusima nije primarni cilj testiranim pre­
paratom dokazati produljenje života. Ono se doista s pripravcima za prevenciju rijetko
kad uspije demonstrirati. Klinička istraživanja zadovoljavaju se efektom na neku od
specifičnih smrtnosti, najčešće kardiovaskularnu ili koronarnu koja se dade lakše do­
kazali. Specifični mortalitet daje podatak o broju umrlih zbog nekog određenog uzro­
ka odnosno grupe bolesti. Oslanjanje samo na jedan tip specifične smrtnosti u doka­
zivanju korisnosti lijeka i zanemarivanje ukupnog mortaliteta može biti vrlo opasno.
NO
Naime, moguće je da u kliničkom pokusu lijek smanji koronarnu ili KV smrtnost, a
da istodobno poveća neki drugi specifični mortalitet, npr. onaj od malignih bolesti. U
tom slučaju totalni mortalitet uz terapiju može ostati isti ili čak biti veći. Interpretacija
specifičnog mortaliteta moguća je samo u kontekstu, odnosno uz podatak o ukupnoj
smrtnosti, a nikako bez loga. Totalni mortalitet ima u sebi ugrađenu i ukupnu štetu od
lijekova, što nije slučaj sa specifičnom mortalitetom.
U nekim pokusima s preventivnim KV lijekovima demonstriranje određeni pad
KV ili koronarne smrtnosti, no ukupna je smrtnost ostala ista. To znači da su ispitanici
više umirali od nekih drugih bolesti koje nisu kardiovaskularne. Takav je slučaj bio s
anlihiperlenzivhna i statinima u ljudi starije dobi (106,142). Uz mali pad koronarne
smrtnosti, u nekim statinskim studijama evidentiran je porast kompelitivnih uzroka
smrti u žena, na račun čega je ukupni mortalitet na statinima ostao isti kao u placebo
skupini (141). Slično je demonstrirano kad su uspoređivane visoke i uobičajene doze
slatina (143). Problem u ovakvim studijama nastaje u interpretaciji nalaza, kad se kao
ishod izabere samo koronarni ili KV mortalitet i na njegovoj redukciji temelji tvrdnja
0 korisnosti preparata.
Osim mortaliteta, u istraživanjima lijekova promatra se i mjeri morbiditet, odnos­
no broj nepoželjnih kliničkih događaja. U kardiovaskularnoj medicini to su najčešće
srčani i moždani udar. Ti. tzv. veliki KV događaji, mogu se definirali na različite nači­
ne. Infarkt srca obično se definira pomoću kombinacije kriterija koji uključuju kliničke
simptome, laboratorijske pokazatelje i nalaz elektrokardiograma. U takvo određenje
ulazi čitav spektar stanja koja se razlikuju po intenzitetu i posljedicama. Srčani udar
može u svom intenzitetu varirati od kratkotrajne, lakše bolesti koja prolazi bez ikakvih
posljedica, ili čak bez ikakvih smetnji (asimptomatski ili nijemi infarkt), pa do teške
forme koja je vezana uz dužu onesposobljenost i trajne posljedice na kvalitetu života.
1 dok se u istraživanjima fatalni infarkt klasificira u kategoriju KV ili koronarne smrt­
nosti. s\ i ostali infarkti iz cijelog spektra te bolesti uvrštavaju se u ishod označen kao
nefatalni infarkt. Nedostatak distinkcije između klinički relevantnog i nerelevantnog
infarkta može sliku koristi od terapije učiniti manje jasnom. Slično vrijedi za moždani
udar.
U ostale klinički značajne ishode ubrajaju se izražena periferna vaskularna bolest
s eventualnom potrebom za amputacijom noge, sljepoća, terminalno zatajivanje bubre­
ga i srčano zatajivanje. U mjerenju potonjeg ishoda ograničenje predstavlja činjeni­
ca da je teško precizno definirati kriterije za dijagnozu. Novonastala angina pektoris
može bili klinički važna, no smatra se »mekim« ishodom i rjeđe se analizira.
Prijelom kosti u studijama liječenja osteoporoze klinički je bitan ishod. Međutim,
s njim u vezi postoje brojne nejasnoće i nepreciznosti. Prvo, ishod u ovim istraživanji­
ma nisu frakture općenito, nego one osteoporotične (uz malu traumu), a tu distinkcija
nije jasno definirana. Drugo, miješaju se postmenopauzalne i senilne osteoporotične
frakture, što također nije isto. Konačno, pojam koštanog prijeloma uključuje čitav niz
entiteta od različitog kliničkog značaja, od frakture palčane kosti do frakture ktika.
na koju od svih postmenopauzalnih osteoporotičnih fraktura otpada tek oko 7,5%
(38,184). Istraživanja ih izjednačavaju ili nedovoljno distingviraju. U slučaju kad se
pravi razlika između prijeloma, oni se dijele na vertcbralne (frakture kralješka) i neverlcbralne (sve ostale), a u toj podjeli fraktura kuka ostaje skrivena, pa se ne vidi ko­
liko je u stvari rijetka i koliko je u kliničkom smislu učinak terapije minoran (38).
81
U testiranju lijekova za bolesti koje su vezane uz subjektivnu simplomatologiju,
procjenjuje se intenzitet smetnji ili učestalost egzacerbacija (angina pektoris, astma,
K.OPB). Ponekad se (primjerice u onkologiji) različitim parametrima mjeri »kvaliteta
života«. Ovi ishodi tretiraju se kao »meki« ishodi jer se smatra da su im klinički značaj
i pouzdanost manji. Već je ukazano na to da kvalitativni ishodi izmiču mogućnostima
mjerenja koje ne može obuhvatili sve njihove komponente, da fluktuiraju u vremenu
i da postoji mogućnost podešavanja. Osim toga, ublažavanje tegoba kao mjera koristi
od lijeka može biti upitna i na drugi način. Antireumatici smanjuju bol, no eliminira­
jući taj prirodni zaštitni mehanizam konačno mogu imati štetni učinak na stanje zglo­
bova. Obzirom da ishemija stimulira rast kolateralnih žila u srčanom mišiću, lijekovi
protiv bola u angini pektoris mogli bi dugoročno štetili srčanom krvoloku (266).
b) Zamjenski i prijelazni ishodi (4., 5. i 6 . ) 2 5
Prema američkoj nadzornoj agenciji nadležnoj za lijekove (FDA), zamjenski (surogatni) ishod ili marker (engl. surrogate endpoint) je laboratorijski nalaz ili fizikalni
znak koji se u terapijskim pokusima koristi kao zamjena za klinički značajan ishod, tj.
izravnu mjeru onoga kako se pacijent osjeća, kako djeluje i preživljava, i od njega se
očekuje da predviđa učinak liječenja. Zamjenski marked nemaju klinički korelat; to su
biokemijski i patoliziološki parametri dobiveni mjerenjem. Učinak na surogata! ishod
nema sam po sebi nikakvu vrijednost za bolesnika i nije stvarni pokazatelj korisnosti
ispitivane intervencije. Značajan je samo u mjeri u kojoj uzrokuje ili predviđa pobolj­
šani klinički ishod. Primjeri zamjenskih markera su krvni tlak za moždani udar, kole­
sterol za srčani infarkt, glukoza u krvi za oštećenje vida, albuminurija (bjelančevine
u mokraći) za bubrežno zatajivanje, broj ekstrasistola (preuranjeni srčani otkucaji) za
naglu srčanu smrt, mineralna gustoća kostiju za koštanu frakturu i čitav niz tumorskih
biljega za malignome.
Markeri kao što su veličina lijeve srčane klijetke, debljina arterijske stijenke
(aterosklerotske naslage, 1MT), promjer koronarnih arterija, promjene očne pozadine
(izgled fundusa), veličina moždanog infarkta, veličina tumorske mase, nekad i protei­
ni u urinu, što sve predstavlja morfološke varijable i može govoriti o oštećenju organa,
pretežno se shvaćaju kao prijelazni ili intermedijarni ishodi, bliži kliničkom događa­
ju. U intermedijarne ishode često se svrstavaju i mjere funkcije kao što su nalaz ergometrije, ejekcijska srčana frakcija ili pokazatelji prohodnosli dišnih puteva - FEV
(forsirani ekspiracijski volumen) i FVC (forsirani vitalni kapacitet). Iako su prijelazni
ishodi relevantni za kliničku praksu jer mogu nagovještavati kliničke događaje i nekad
govore o kvaliteti života bolesnika, ipak imaju ulogu surogata.
Zamjenski i intermedijarni ishodi često se koriste kao mjere učinkovitosti lijeko­
va i kao temelj za njihovu registraciju. Velik broj farmaceutskih preparata uopće nije
testiran u studijama s relevantnim kliničkim ishodima, već je samo mjereno koliko
smanjuju, primjerice, tlak ili glikemiju. Učinak na zamjenski biljeg poistovjećuje se
s djelotvornošću jer se te biljege smatra čimbenicima rizika za bolesti, vjeruje se da
vode prema kliničkom ishodu i da će efekt na surogatne markere dovesti do smanjenja
pobola i smrtnosti. U vezi s korištenjem zamjenskih markera, odnosno ishoda, postoje,
međutim, velike teškoće. Njihova valjanost nerijetko nije rigorozno utvrđena; ona bi
podrazumijevala potpuno poznavanje kauzalnih putova u procesu bolesti, kao i sve
učinke intervencije. Takav uvid većinom ne postoji. Surogatni bilježi ne moraju biti
valjani pređskazatelji bitnih zdravstvenih ishoda, jer su upitni i kao njihovi čimbenici
2
rizika. '' Oni mogu bili u korelaciji s kliničkim događajima, ali ne i uzročno s njima
povezani - dokazi kauzalnosti uglavnom su neizravni i spekulativni. Da povezanost
nije isto što i uzročnost može se jednostavno ilustrirati leukocitozom (povećanje broja
bijelih krvnih slanica) kao zamjenskim ishodom. Ona prati upalu pluća, ali liječenje
citostatikom koji smanjuje broj leukocita neće poboljšati stanje pacijenta s pneumonijom. Primjer izgleda apsurdan samo zato što razumijemo patofiziologiju infekcije.
Daljnji je problem s pouzdanošću zamjenskog markera u tome što on može odražavati
samo jedan aspekt kompleksnog kliničkog odgovora. Osim toga, odnos surogata pre­
ma kliničkom ishodu može se s vremenom mijenjati. Nadalje, intenzitet povezanosti s
kliničkim događajem morao bi biti značajan, a to često nije slučaj. Konačno, u praksi
se dokazuje da intervencija s učinkom na surogatni marker ne ostvaruje dobrobit koju
bismo očekivali. Jedan dio objašnjenja leži u potencijalnoj štetnosti medikamenata.
Ona može smanjiti ili poništiti učinak viđen na zamjenskom ishodu.
Kad je riječ o surogatnim biljezima, odnosno ishodima u istraživanju i registraciji
KV lijekova, njihova pouzdanost u skladnje s vjerodostojnošću koju imaju kao čimbe­
nici rizika KV bolesti. 2 7 Povišeni krvni tlak može se smatrati primjerenim zamjenskim
markerom KV bolesti, u prvom redu moždane kapi, pa onda i prihvatljivim ishodom
u istraživanjima. Smanjenje tlaka postignuto različitim anlihiperlenzivima reflektira
se u manju KV i ukupnu smrtnost, poglavito u sklopu sekundarne prevencije. Status
ostalih zamjenskih KV markera vrlo je nesiguran. Značaj kolesterola kao faktora ri­
zika koronarne, a naročito KV bolesti prilično je upitan, pa je upitan i kao zamjenski
ishod. Kad se ističu značajna smanjenja vrijednosti kolesterola (30-^10%) do kojih u
istraživanjima dovodi primjena statina, treba znati da iza toga stoji puno manji apso­
lutni učinak na kliničke ishode. Kad je riječ o glikemiji kao surogatnom biljegu KV
bolesti, problem je još veći. Iz U K P D S i DCCT studije vidjeli smo d a j e korist od međikamenloznog snižavanja glikemije za KV ishode minimalna. Glikemija se stoga ne
može smatrati vjerodostojnim i pouzdanim ishodom u istraživanjima i prema njoj se
ne može procjenjivali učinkovitost hipoglikemika na smanjenje srčanožilnih bolesti.
Upitno je koliko je ona valjana i u odnosu na mikrovaskularne komplikacije, obzirom
da se u spomenutim studijama učinak sniženja glikemije manifestirao tek na tehničkim
i prijelaznim ishodima (fotokoagulacija mrežnice, operacija mrene, fotografije očne
pozadine, vodljivost živaca, bjelančevine u mokraći) (156,161). Međutim, istraživanja
novih lijekova u dijabetologiji, tableta, kao i inzulina, i dan-danas su uglavnom ogra­
ničena na mjerenje zamjenskog ishoda - sniženja glikemije.
Učinkovitost antiaritmika svojedobno je istraživana pomoću zamjenskog ishoda
učestalosti ventrikulskih ekstrasistola, jer je prethodno utvrđeno da povećanje nji­
hova broja predskazuje porast karđijalnog mortaliteta. Na temelju smanjenja učesta­
losti ekstrasistola »proglašena« je korisnost nekih od tih preparata (1c grupa) i tri su
registrirana u SAD za pacijente nakon srčanog infarkta. S uvjerenjem da će reducirati
stopu smrtnosti, u jednom ih je razdoblju uzimalo 200 000 bolesnika. Kad su terapij­
ska svojstva tih lijekova testirana na kliničkim ishodima, utvrdilo se da su 2,5 puta po-
-!" Vidi sir. 158.
25
Rasprava o zamjenskim ishodima u značajnoj se mjeri oslanja na ref. 37, 266 i 267.
27
Isto.
većali stopu smrtnosti. Jedan drugi antiarilmik. kiniđin, koristio se za održavanje nor­
malnog ritma nakon konverzije atrijske librilacije. U tome je uspijevao u većoj mjeri
nego placebo, no povećao je mortalitet 3,5 puta. Aritmija, odnosno nalaz I .K( i. poka­
zao se kao krajnje nepouzdan zamjenski ishod jer nije prepoznao druge vrste toksičnos­
ti ovih lijekova. Danas se u kardiologiji primjenjuje više preparata s dobrim efektom
na aritmiju (npr. propafenon), a bez učinka na duljinu života.
Ono što je rečeno za zamjenske ishode vrijedi i za intermedijarne. Uz uvažava­
nje činjenice da su smješteni »kasnije« u pretpostavljenom uzročno-posljedičnom lan­
cu (u odnosu na laboratorijske biljege), dakle d a j e kauzalna veza vjerojatnija, lijek s
efektom na prijelazni ishod ipak ne mora nositi kliničku korist. U brojnim studijama
antihipertenzivi se proglašavaju djelotvornima jer smanjuju hipertrofiju (zadebljanje)
lijeve srčane klijetke. Ona ima prcđiklivnu vrijednost za KV događaje, no pitanje je
prati li, odnosno dovodi li smanjivanje 1ILK i do poboljšanja srčanožilnih ishoda, a
ako da, je li to posredovano redukcijom I ILK ili nečim drugim. Na području ateroskleroze postoje dva glavna intermedijarna markera - I. debljina žilnog zida (debljina
intime-medije, IMT) karotidnih arterija, za čije se mjerenje koristi neinvazivni postu­
pak ultrazvučnog mjerenja, i 2. promjer koronarnih arterija - koji se mjeri invazivnim
postupkom koronarne angiografije. Prvi marker je na temelju opservacijskih istraži­
vanja prihvaćen kao vjerodostojan zamjenski biljeg sistemske ateroskleroze. odnosno
njezinih kliničkih posljedica. Danas postoji mnoštvo istraživanja, nazvanih studijama
regresije ateroskleroze, kojima je uglavnom potvrđen učinak nekih grupa lijekova
(statina, antagonista kalcija) na usporavanje napredovanja ili čak povlačenje aterosklerolskog plaka. Takvi lijekovi nazvani su »antiaterosklerolskima«. Međutim, u studiji
ELSA lacidipin je usporio rast aterosklerotske naslage u odnosu na placebo, no to se
nije reflektiralo u manji broj KV događaja ili u dulje preživljenje (258). Analitičari
konstatiraju: »Nizak omjer stope rizika u muškaraca ukazuje d a j e snaga predviđanja
u slučaju mjerenja 1MT ograničena.« (81) Naime, ako je povezanost lijeka i posred­
nog ishoda relativno slaba, a povezanost posrednog ishoda s kliničkim isto slaba ili
nesigurna, pitanje je s koliko pouzdanosti možemo zaključivati. Isto vrijedi za drugi
spomenuti marker ateroskleroze - promjer koronarnih arterija, za koji neki smatraju
da nije primjeren kao prijelazni ishod (261 ).
Bilježi, odnosno ishodi koji opisuju funkciju, također se često koriste u istraži­
vanju lijekova. 1 tu je u prošlosti bilo pogrešaka. Minutni volumen i ejekcijska srčana
frakcija, ergometrijski nalaz, te simptomatsko poboljšanje, procjenjivani su u testira­
nju pozitivnih inotropnih lijekova poput milrinona i pokazali su njegov dobar učinak.
Kasnije se pokazalo da je u konačnici smrtnost bila veća nego na placebu. Iako je
poboljšanje navedenih parametara vezano uz dulje preživljenje pacijenata sa srčanim
zalajenjem, medikamentozna intervencija koja popravlja ove nalaze ne jamči povoljan
učinak na preživljenje. To dokazuju i iskustva s đigitalisom i diureticima. Spirometrijski parametri prohodnosti dišnih putova, odnosno plućne funkcije (FEV, FVC) mjere
se u pokusima s bronhodilatalorima. Dobar su pokazatelj subjektivnog stanja bolesni­
ka, no slabo koreliraju s dugoročnim ishodom bolesti; njihova veza sa smrtnošću za
sada je nepoznata.
U pokusima s antineoplastičkim lijekovima često se rabi prijelazni, odnosno su­
rogatu i ishod - smanjenje tumorske mase i koncentracije tumorskog markera. Smanje­
nje tumorske mase obično se verificira nekom od tehnika prikaza, kao što su rentgen,
ultrazvuk, CT ili MR i izražava kao kompletni odgovor (tumor se ne vidi), parcijalni
84
odgovor (redukcija mase tumora) ili bez promjene, odnosno progresija bolesti. Na­
žalost, tumorski odgovor nije pouzdan marker povećanog preživljenja. Mnogi pokusi
koji su utvrdili pozitivan efekt lijekova na ovaj ishod nisu pokazali produljenje života,
dijelom i zbog toksičnih učinaka kemoterapije. U testiranju lijekova protiv AIDS-a
kao uobičajeni zamjenski ishod koristi se broj CD4 stanica. On predviđa učinak li­
ječenja na kliničke ishode - progresiju kliconoštva u bolest, te produljenje života - s
točnošću od oko 50%, s t o j e ravno čistoj slučajnosti.
c) Terapijski zahvati i hospitalizacije (7.)
Operativni i perkutani revaskularizacijski zahvati na koronarnim i drugim arterija­
ma, te broj hospitalizacija zbog pogoršanja bolesti sve se češće analiziraju kao ishodi
u terapijskim istraživanjima u kardiologiji. Laserske fotokoagulacije mrežnice i opera­
cije očne mrene mjere se u dijabetologiji. Ovi ishodi mogu predstavljati klinički rele­
vantne događaje jer iza njih obično stoji pogoršanje bolesti, a važni su i zbog toga što
povećavaju zdravstvenu potrošnju. Međutim, i tu postoje problemi. Da bi ovi događaji
imali kliničku važnost, oni moraju biti u značajnoj i kvantificiranoj vezi s kliničkim
ishodima. Ako intervencija minimalno produžava život, malo reducira broj infarkta i
slabo sprječava sljepoću, pitanje je kakvu korist nosi njezino smanjivanje. Drugi pro­
blem koji se s tim u vezi javlja je činjenica da spomenuti ishodi ovise o lokalnoj si­
tuaciji - razvijenosti tehnologije i njenoj dostupnosti, te običajima sredine. Obzirom
da se indiciraju od strane liječnika uključenih u studiju, ovom vrstom ishoda moguće
je manipulirati. »(N)eki od kardiovaskularnih ishoda, kao što je potreba za revaskularizaeijom, ovisni su o prosudbi kliničara i podložni pristranosti primjene«, ukazali su
autori jednog istraživanja na ograničenja vlastitog rada (169).
U K P D S , temeljna studija terapije šećerne bolesti tipa TI, pratila je u sklopu mi­
krovaskularnih ishoda broj folokoagulacija mrežnice i operacija očne mrene (156).
Folokoagulacija je oftalmološka procedura koja se radi kad se na temelju pregleda
očne pozadine (smetnje viđa redovito još nisu prisutne) procijeni da prijeti oštećenje
vida i ima za cilj njegovo sprječavanje. Što se tiče odstranjenja mrene, tu se postavlja
pitanje je li svaka mrena u dijabetičara uzrokovana dijabetesom, a u kontekstu klinič­
kog značaja te bolesti valja napomenuti da se nakon zahvata vid uglavnom restituira.
Folokoagulacija i operacija mrene su elektivni terapijski postupci, za koje se indika­
cija postavlja arbitrarno i u ovisnosti o lokalnim navikama i mogućnostima. »Kirurški
zahvati koji se indiciraju kliničkom prosudbom ne bi trebali biti ključni ishodi u otvo­
renoj studiji«, smatrali su neki od analitičara UKPDS (268). Izbor spomenutih ishoda
ima u konkretnom slučaju posebnu težinu jer su odlučujuće pridonijeli razlici između
eksperimentalne i placebo skupine, na temelju čega je pojačana hipoglikemijska tera­
pija proglašena korisnom u liječenju šećerne bolesti. 2 8
Pozitivni rezultat s amlođipinom u studiji C A M E L O T dobiven je zahvaljujući
smanjenju broja hospitalizacija zbog angine pekloris i broja koronarnih revaskularizacija. Razlike u drugim sastavnicama kombiniranog ishoda - infarktu, inzultu i KV
smrtnosti, te u ukupnom mortalitetu nisu bile statistički pouzdane. Studija je zaključila
da »davanje amlodipina bolesnicima s koronarnom bolešću i normalnim krvnim tla­
kom dovodi do smanjenja učestalosti neželjenih srčanožilnih zbivanja.« (265) Istina
je, međutim, da je efekt na srčanožilna zbivanja dobiven uglavnom na »tehnološkim«
2K
Vidi str. 46.
8.5
ishodima ovisnima o stupnju razvoja zdravstvene službe i da rezultati tog pokusa pro­
vedenog u sjevernoj Americi i zapadnoj Europi ne vrijede u nekoj drugoj, posebice u
manje razvijenoj sredini. Gotovo isti nalaz pružila je studija PROVE 1T koja je eks­
perimentirala sa slatinom (147). Riječ je o novijim studijama u kojima, u skladu s
razvojem zdravstvene službe i moderne tehnologije, ova vrsta ishoda postaje sve dominantnija.
Kao što smo vidjeli, uz surogatne, prijelazne i »tehnološke« ishode u istraživa­
njima, vezane su značajne slabosti i dileme. Oni nisu zamjena za prave kliničke isho­
de. Oslanjanje na njih ne mora voditi kliničkoj dobrobiti, već može značili prihvaća­
nje beskorisne ili čak štetne terapije. Pokusi sa surogatima mogu pružili orijentaciju i
usmjerili dalja istraživanja, no ne bi smjeli biti dostatni i presudni za donošenje klinič­
kih odluka. Znanstvena i stručna javnost svjesna je toga i veliki medicinski časopisi
teže objavljivanju studija s relevantnim kliničkim ishodima, odbori za izradu klinič­
kih smjernica nastoje ih temeljiti na toj vrsti istraživanja, a nadzorne agencije lije­
kove odobravati na toj vrsti uporišta. Međutim, broj kliničkih događaja u populaciji
općenito je relativno malen, pa je za pokus, da bi u statističkom smislu bio pouzdan,
potrebno dugotrajno praćenje velikog broja ispitanika. To zahtijeva vrijeme i velike
troškove. Stoga se pribjegava pokusima sa zamjenskim ishodima obzirom d a j e njih
lako mjeriti i dostupni su mnogo ranije nego pravi klinički ishodi. Pokus koji dokazuje
da pripravak snižava šećer, tlak ili kolesterol može se izvesti na malom broj ispitanika
i dovršili za nekoliko tjedana ili mjeseci. Regulaeijska tijela često se zadovoljavaju
studijama tog lipa i na temelju njih registriraju lijekove. Glavni argument za takvu
praksu je laj da ona omogućava primjenu korisnih lijekova godinama prije nego što bi
to inače bilo slučaj.
Osim ovih praktičnih razloga za eksperimentiranje na zamjenskim ishodima, iza
njega se mogu krili i problematični motivi. Možda se surogati koriste j e r se se na kli­
ničkim ishodima nije mogao demonstrirati učinak. Djelotvornost pripravka argumen­
tira se uz pomoć zamjenskog ishoda u odsutnosti dokaza o njegovom utjecaju na morbiditet i mortalitet. Stvar olakšava činjenica da ima puno privlačnosti i za liječnike i za
pacijente u jednostavnosti procjenjivanja učinka lijeka prema padu tlaka, kolesterola
ili glukoze. Pri tom se lako gubi iz vida da krajnji cilj terapije nije spuštanje tehnič­
kog ili laboratorijskog parametra, već smanjenje šanse smrti i bolesti. Zbog potencija­
la iskrivljenja i zavaravanja, izbor zamjenskih ishoda u istraživanju treba promatrati i
kao vrstu greške u dizajnu i metodologiji istraživanja.
•
Kombiniranje ishoda
Klinički ishodi u studijama s lijekovima mogu se promatrati zasebno, no češće se
kombiniraju. Tako se dobivaju zbirni ishodi. Mogu se združiti po dva, tri ili više isho­
da zajedno u različitim kombinacijama. Na primjer infarkt i angina pektoris promatra­
ju se zajedno kao očitovanje koronarne bolesti, ili se uključi i moždana kap, odnosno
TIA, pa se dobije kardiovaskularni događaj. Pri tom se nesmrtonosni i smrtonosni do­
gađaji mogu promatrati odvojeno ili objedinjeno. Sve češće se pridružuju i revaskularizacijski perkutani ili operacijski zahvati, te hospitalizacije.
Kad lijek doista djeluje, kao s t o j e slučaj u selekcioniranim skupinama bolesnih
ljudi, njegov se učinak dade doka/ati i na pojedinačnom kliničkom ishodu, u nekim
slučajevima i na ukupnoj smrtnosti (107). Problem je u tome što su takva stanja s
prilično jasnim indikacijama za terapiju relativno rijetka. U želji da se prošire indi­
kacije za lijek, studije traže nove ishode, no na njima je terapijski efekt teže dokazati
- razlika između grupe na preparatu i na placebu je ispod granice statističke pouzda­
nosti. U tim okolnostima pribjegava se formuliranju kombiniranog ishoda j e r taj za­
hvat proizvodi aditivni učinak i omogućuje dosezanje te granice. U lome ne mora bili
ništa sporno i združivanje ima svoju logiku ako su zadovoljeni određeni zahtjevi. Sve
sastavnice morale bi biti klinički relevantne, tj. ne bi se smjeli uključivati zamjenski i
prijelazni ishodi, a donekle je sporno i dodavanje hospitalizacija i intervencija vezanih
uz sofisticiranu tehnologiju. Zbirni ishod, npr. KV ishod, trebao bi biti više-manje de­
finiran, kako bi se izbjegla situacija u kojoj se pojedini ishodi uključuju ili isključuju
prema potrebi, odnosno rezultatima. Konačno, u zaključku studije i kasnije u prijeno­
su informacije striktno valja naglašavali d a j e lijek učinkovit za složeni ishod, a ne za
pojedine komponente. Sve nabrojeno, međutim, često se ne poštuje. Različite kombi­
nacije ishoda daju različite rezultate i onda se ishodi grupiraju na način koji lijek pri­
kazuje u najboljem svjetlu, a ne na način koji daje objektivnu informaciju o njegovu
terapijskom potencijalu. Kombiniranje ishoda postaje tako dobar teren za podešavanje
rezultata u pokusima.
Studija C R E D O može poslužiti kao primjer za zahvat kojim se terapijski efekt
dobiva na račun kombinacije. Pojedinačni elementi zbirnog ishoda - smrt, infarkt srca
i moždani udar uz. klopiđogrel su se beznačajno smanjili, dok je zbroj tih ishoda uspio
tijesno premašiti postavljenu razinu signilikanlnosti od 2 5 % razlike u odnosu na pla­
cebo (269). U kontekstu združenog ishoda ovakav je nalaz najmanje sporan. Situacija
u kojoj je rezultat na jednom od ishoda uvjerljiv, a pridruže mu se ishodi s beznačaj­
nim efektom preparata, već otvara pitanje o manipulaciji. Iza zaključka poznate stu­
dija LIFE (»Losartan sprječava više kardiovaskularnog pobola i smrti nego atenolol
uz jednako smanjenje krvnog tlaka i bolje podnošenje«) krije se u stvari učinak samo
na moždani udar. Naime, skupni ishod sastojao se od KV mortaliteta, srčanog infar­
kta i inzulta, no njegovo 13%-tno smanjenje dobiveno je na račun 25%-tne redukci­
je moždane kapi, dok je efekt na KV smrtnost i infarkt bio beznačajan (broj infarkta
bio je čak malo veći u skupini na losartanu) (270). Ovakav slučaj razmjerno je čest u
kombiniranim ishodima. U studiji EUROPA primarni zbirni KV ishod koji se sasto­
j a o od KV mortaliteta, infarkta i srčanog zastoja smanjen je u grupi na perindoprilu
zahvaljujući manjem broju infarkta, dok promjene u KV mortalitetu i u arestu nisu
bile pouzdane (215). U pokusima s aspirinom on je proglašen djelotvornim za sve KV
događaje, iako je za taj učinak gotovo u cijelosti odgovorna prevencija infarkta srca
(broj moždanih udara bio je isti kao na placebu) (102,46). »Terapija gemfibrozilom
imala je za posljedicu značajnu redukciju šanse za velike srčanožilne događaje«, stoji
u zaključku studije s tim lijekom, no efekt na složeni ishod postigao je statistički zna­
čaj na račun nefalalnog infarkta, dok koronarna smrtnost i inzult nisu dosegli razinu
statističke pouzdanosti (150).
Zbirni ishodi korisni su i upotrebljivi kad kombiniraju klinički relevantne sastav­
nice. Međutim, oni nekad sadrže prijelazne, zamjenske ili »tehnološke« ishode koji
su manje vrijedni. Već su spomenute studije C A M E L O T i P R O V E IT čiji se složeni
KV ishod sastojao od osam, odnosno pet sastavnica, a pozitivni rezultat je dobiven na
bolničkom liječenju zbog angine pektoris i revaskularizaciji, dok su učinci na klinič­
ke događaje bili ispod razine pouzdanosti (265,147). U studiji MIRACL sa statinom
pojava »recidiva ishemijskih događaja«, pod čime se podrazumijevao kombinirani is-
hod sastavljen od ukupnog mortaliteta, infarkta, srčanog zastoja i hospitalizacije zbog
ishemije miokarda, smanjena je zahvaljujući potonjoj, u kliničkom smislu najmanje
relevantnoj kategoriji, dok su promjene u ostalim ishodima bile nesignilikantne (146).
U pokusima renoprotekcije u skupni se ishod, uz mortalitet (koji U takvim studija­
ma ostaje isti) i terminalno bubrežno zatajivanje, uključuju zamjenski ishodi
porast
krealinina, nekad i rast albuminurije, pomoću kojih se dobiva efekt liječenja (123).
Sljedeći zahtjev u formulaciji kombiniranog ishoda, kako je već spomenuto, bio
bi taj da je on, za određenu grupu lijekova, uglavnom definiran. Postojeća situacija
nudi mogućnost da se pojedini ishodi uključuju ili isključuju kako bi se dobio najbo­
lji rezultat. Primjerice, iz. grupe kardiovaskularnih događaja po potrebi se uključi ili
isključi TIA ili periferna arterijska bolest. Studije s anlihiperlenzivima eksperimentira­
ju s različitim kombinacijama ishoda. U jednoj studiji sa slatinom u primarni je ishod
uključen srčani zastoj, dok u drugoj na jednakoj skupini ispitanika taj ishod nije mje­
ren, već je registrirana moždana kap (koje nije bilo u prvoj studiji) (146,147).
Konačno, u raspravi, zaključku i daljoj distribuciji informacija dobivenih studi­
j o m (citiranje, edukacija) trebalo bi dosljedno naglašavati da lijek djeluje na zbirni
ishod, uz navođenje od kojih je sastavnica formuliran. Kao što nije znanstveno korekt­
no u skupni ishod, npr. KV događaj, uključiti inzult na koji lijek ne djeluje, tako je
nedopustivo rastavljali ga na sastavnice kao da preparat ima signifikantni učinak na
pojedinačne ishode. Međutim, u praksi se to događa. Zaključak studije može biti ko­
rektan, no on ipak stvara plodno lio za suptilnu i teško prepoznatljivu, ali dalekosežnu
manipulaciju. U situaciji u kojoj liječnici, niti drugi čitatelji ne razumiju koncept skup­
nog ishoda, zaključak LIFE studije da losartan ima bolji učinak na zbirni ishod koji
se sastoji od KV mortaliteta, inzulta i infarkta, lako se prevodi na način da losartan
ima bolji učinak na KV mortalitet, inzult i infarkt. Zlouporaba u pravom smislu riječi
nastaje kad se u kasnijem tijeku prijenosa informacije iz zaključka namjerno ispusti
formulacija »skupni ishod« i lijek proglašava djelotvornim za pojedinačne događaje. 2 9
U studijama djelotvornosti (efektivnosti), u prvom su planu korisni učinci lijeko­
va i nuspojave se ne prikazuju kao zaseban ishod (to je slučaj u studijama sigurnosti
koje su puno rjeđe). No prikaz, štetnih učinaka obavezan je sastavni dio terapijskog
pokusa. Zanimljivo je da na tom »ishodu« rijetko nalazimo združivanje. Čini se da
istraživačima nije u interesu zbrojiti štetne učinke kako bi se prešla granica statističke
pouzdanosti. Primijećeno je da se slični nepoželjni učinci raspoređuju, odnosno dispergiraju u nekoliko različitih kategorija kako bi se održali ispod 1% (67). U pokusima
s valdekoksibom na karđiokirurškim pacijentima nepoželjni učinci prikazani su svaki
posebno i zaključeno je kako su brojke premalene da bi se analizirale. No kad su neki
analitičari pojedinačne nepoželjne ishode - infarkte, inzulte i smrti zbrojili, pojavilo
se statistički značajno, četverostruko povećanje u odnosu na placebo (271). Pokazalo
se da nije svejedno kako se nuspojava imenuje. U pokusima sa SSRI u djece, stanja u
kojima se javljala suicidalnost klasificiralo se kao »emocionalna labilost« i »agresiv­
nost«, iako je pravi naziv trebao biti »suicidalne tendencije« (272).
Ostale pogreške i iskrivljenja u postupcima i dizajnu
U kliničkim pokusima postoje još mnoga mjesta na kojima nastaju nehotične
greške ili se svjesno intervenira kako bi se dobili poželjni rezultati.
U sklopu metodologije može se javiti iskrivljenje zbog odaziva ispitanika (engl.
response bias). Ono nastaje radi razlike između onih koji su se odazvali na sudjelova­
nje u istraživanju i onih koji nisu. Greška nadziranja i inaćenja rezultat je različitog
praćenja sudionika. Ispitanike s tegobama (što može biti u nekoj vezi s intervencijom)
češće se i temeljitije pregledava, češće odgovaraju na upitnike ili se bolje sjećaju do­
gađaja nego oni bez smetnji. Iskrivljenje može nastati i zbog prelaženja iz jedne u
drugu ispitivanu skupinu (engl. cross-over). Pokusna skupina uvijek u određenoj mjeri
odustaje od ispitivanog lijeka, a kontrolna ga počinje uzimati (npr. osobama s visokim
kolesterolom u placebo skupini uvodi se statin (93)). Danas se testirane skupine sve
više međusobno preklapaju, lako da više nema »čistih« grupa i javljaju se teškoće u
interpretaciji nalaza. Specifičnu metodološku slabost kliničkih pokusa predstavlja pro­
blem pridržavanja (engl. compliance, adherence)
istraživač ne može bili siguran je li
bolesnik u potpunosti slijedio upute za uzimanje lijeka.
Kad je riječ o ishodima, postoje i drugi postupci kojima je moguće podesiti rezul­
tat. Višestrukim testiranjem različitih ishoda ili mjerenjem ishoda u različitom vremenu
stvara se vjerojatnost da barem jedno od tih mjerenja, čistom slučajnošću, pokaže pože­
ljan rezultat i onda se baš ono prikaže u izvještaju. Jedan od zahvata u dizajnu pokusa
kojim je umjetno dobiven željeni rezultat primijenjen je u studiji PROGRESS. Istraži­
vanje je testiralo perindopril, no jedna je podgrupa ispitanika povrh toga uzimala indapamid. Bolesnici na perinđoprilu nisu se razlikovali od placeba u broju preveniranih
cerebrovaskularnih događaja, dok je u grupi na kombinaciji perindoprila i indapamida demonstriran povoljan učinak. Studija je prezentirana sa stopljenim rezultatom i u
zaključku je preporučila oba lijeka pacijentima nakon inzulta ili TIA-e (273). Kasnije
su se pojavili kritički osvrti koji su tumačili da se na taj način ne smiju kombinirati
grane istraživanja s različitim nalazima. Studija P R O G R E S S nije dokazala vrijednost
perindoprila u prevenciji ponovljenog inzulta i manipulacijom u dizajnu i zaključku
proizvela je dezinformaciju o terapijskim mogućnostima preparata (274).
Naknadne promjene dizajna
Logično je da bi sve odrednice dizajna i detalji postupaka morali bili utvrđeni
prije početka istraživanja i da se u tijeku studije ne bi smjeli mijenjati. No post hoc
promjene češće su nego što se misli. Studija UKPDS bila je zamišljena samo s dva
zbirna ishoda koji su se odnosili na smrtnost i značajni morbiditet vezan uz dijabe­
tes. Fotokoagulacija mrežnice i operacija očne mrene nisu bili predviđeni kao završni
ishodi. Pojavili su se kasnije i kao što smo prije vidjeli, presudno utjecali na rezultat
studije (268). Isti je pokus tijekom izvedbe doživio i druge promjene - autori su, neko­
liko godina po početku istraživanja, kad su vidjeli da neće biti zadovoljeni statistički
parametri za zaključivanje, uključili dodatne ispitanike i produžili pokus (156). I da­
nas se, radi neočekivanih nalaza, a iz statističkih razloga pribjegava odstupanjima od
početnog protokola studije.
Klasični primjer manipulacije s dizajnom je poznata studija CLASS čiji je zaklju­
čak bio da C 0 X - 2 ihibitor celekoksib (antireumatik nove generacije) stvara manje gastrointeslinalnih komplikacija nego uobičajeni lijekovi protiv bolova (275). Ubrzo je
izašlo na vidjelo da izvještaj objavljen u časopisu JAMA ne odgovara stvarnom dizaj­
nu i rezultatima istraživanja. Pokazalo se da su autori naknadno »dotjerali« studiju. U
tu svrhu spojili su dva originalna istraživanja ujedno (prvoje uspoređivalo celekoksib
s ibuprofenom. a drugo s diklofenakom). period promatranja koji je iznosio 12, odnos-
no 15 mjeseci skratili su na 6 mjeseci jer su tada imali bolje rezultate, a ishode su pre­
formulirali jer bi u protivnom imali nesignifikantnu razliku. Retrogradno određivanje
dužine studije, onda kad rezultati najviše odgovaraju naručitelju, jedna je od poznatih
manipulacija s dizajnom (255).
U procesu analize nalaza istraživanja postoji mogućnost isključivanja onih rezul­
tata koji nisu poželjni, tj. njihovog izbacivanja iz studije kao da uopće nisu ispitivani,
npr. podatak o nekoj nuspojavi. Najdrastičniji oblik »promjene« dizajna nastupa onda
kad tvrtka odluči ne dovršiti, odnosno prekinuti istraživanje jer su se pojavili nepoželj­
ni trendovi (276).
Jedna danska analiza više od stotinu pokusa usporedila je podudarnost početno za­
crtanih ishoda iz preliminarnih protokola i onih o kojima je izvješteno nakon dovršet­
ka istraživanja. Utvrđeno je d a j e u 6 2 % pokusa barem jedan primarni ishod bio izmi­
jenjen, uveden ili ispušten (277).
Druga
primarna
istraživanja
Randomizirani klinički pokus po kvaliteti metodologije nalazi se ispred drugih
vrsta medicinskih istraživanja. Smatra se da su ona u većoj mjeri podložna slabostima
u postupcima i dizajnu.
Nerandomizirani i nekontrolirani pokusi
Značajan dio kliničke kazuistike ostaje izvan dosega ranđomiziranih kontrolira­
nih pokusa. To se odnosi na rijetke poremećaje i maligne bolesti, gdje se do spoznaje
0 terapiji može doći jedino opservacijskim istraživanjima i nerandomiziranim, a često
1 nekontroliranim pokusima u kojima blinding iz tehničkih razloga nije moguć. Pokusi
u onkologiji često eksperimentiraju samo na zamjenskom ishodu (smanjenje tumorske
mase) i uključuju populaciju koja je zdravija i mlađa od uobičajene. Nije rijetkost da
se lijekovi ne ispituju za vrstu tumora za koju se kasnije primjenjuju, niti u kombinaci­
j a m a u kojima se polom koriste. U takvim uvjetima velike su mogućnosti iskrivljenja
i pristranosti s obzirom na izbor ispitanika i očitavanje ishoda. Rezultat takvih istra­
živanja je nepouzdan i ne može dati objektivnu informaciju o terapijskim svojstvima
antineoplastika. Jedna studija za ilustraciju: u pacijenata s non-Hodgkinovim lirnfom o m uspoređivala se klasična kemoterapija s j e d n e strane i intenzivna kemoterapija s
transplantacijom matičnih stanica s druge strane. Ispitanici su bili podijeljeni u grupe
s »malim«, »malim intermedijarnim« i »velikim intermedijarnim« rizikom smrti. Na­
đeno je da zadnja skupina ima dulje preživljenje s agresivnim načinom liječenja, pa bi
ga u takvih bolesnika trebalo primjenjivati. Kritičari ove studije smatrali su, međutim,
da je pozitivan rezultat posljedica podjele ispitanika u tri do tada neuobičajene grupe
i uključivanja značajnog broja bolesnika s manje agresivnim tipom limfoma, te onih s
bolešću koja se nije mogla klasificirati (278).
Epidemiološka
istraživanja
U epidemiološkim istraživanjima prospektivnog tipa najčešće se javlja pogreška
selekcije, praćenja i ona zbog proizvoljnosti u klasifikaciji.
Opservacijske studije koje su povezale razinu kolesterola i rizik koronarne bolesti
i smrti pratile su uglavnom muškarce (279). Postavlja se pitanje vrijedi li ta korelaci-
ja za žene. Istraživanja koja su demonstrirala vezu između (nedijabetičke) vrijednosti
glukoze u krvi i mortaliteta i morbiditeta također su provođena na muškarcima (280).
Pogreška uzorkovanja naročito se spominjala u vezi s praćenjem hormonske nadomjesne terapije. Velike opservacijske studije početkom devedesetih dokazale su djelotvor­
nost estrogena u primarnoj prevenciji KV bolesti - u zdravih žena u postmenopauzi
smanjivali su pojavnost infarkta čak za 50-80%, KV mortaliteta do 50%, a ukupnog
mortaliteta 20-30%. Kasnije, kad su ti rezultati opovrgnuti randomiziranim studijama,
utvrđeno je da su se pacijentice na H N L razlikovale od onih koje nisu uzimale hormo­
ne. Već u samom početku za terapiju su se u većem postotku odlučile zdravije i obra­
zovanije žene višeg socioekonomskog statusa. Tijekom promatranja su, zbog različitih
tegoba i bolesti dodatno »otpadale« one bolesnije. Tako je uzorak žena na terapiji bio
zdraviji, školovaniji, tjelesno aktivniji i boljeg socijalnog i imovinskog stanja. Na te­
melju ovakvog načina istraživanja nije se smjelo zaključiti da su hormoni učinili žene
zdravijima, jer se nije moglo isključiti da su ih jednostavno uzimale zdravije žene.
U opservacijskim studijama koje su imale kontrolu, odnosno korekciju socioekonom­
skog statusa, KV dobrobit od estrogena nije se pokazala (179). Istraživači koji su pra­
tili rizik demencije u ovisnosti o terapiji statinima, uočili su mogućnost da su pacijenti
koji uzimaju statine zdraviji od onih koji ih ne uzimaju (281).
Izbor i kombinacija ishoda u prospektivnim studijama, slično randomiziranim po­
kusima, mogu služiti kao sredstvo da se dođe do poželjnog nalaza. U opservacijskim
istraživanjima nekad se na prilično arbitraran način klasificiraju bolesti ili kreiraju
grupe ispitanika koje se uspoređuju (gornja i donja petina, četvrtina i si.). Pri lom je
moguće podešavanje kako bi se dobili najbolji rezultati.
Prospektivne epidemiološke studije pronalaze povezanost individualnih obilježja
osoba s pojavom određenih bolesti. Kad je riječ o srčanožihiim oboljenjima, u prvom
se redu nametnulo pušenje, a od bioloških parametara visina krvnog tlaka, kolesterola
i glukoze u krvi. Utvrđivanje te veze poslužilo je kao uporište za formuliranje koncep­
ta rizičnih čimbenika KV bolesti i čitavog niza daljih zaključaka u vezi s tim, koji su
imali velike posljedice na kliničku praksu.' 0 Već je spomenuto da su u istraživanjima
dominirali ispitanici muškog spola na kojima se ova veza može lakše demonstrirati.
Potom, metodologija istraživanja tijekom godina se mijenjala u smjeru dokazivanja
sve intenzivnije povezanosti. Kad je riječ o krvnom tlaku, eliminacija greške zbog
efekta razrjeđivanja (engl. regression dilution) u studiji iz 1990., dovela je do zaključ­
ka o 6 0 % većoj povezanosti tlaka i KV rizika u odnosu na starija istraživanja (282).
Daljnjim zahvatima u postupcima (korekcija iskrivljenja zbog razrjeđivanja, specifi­
kacija uzroka smrtnosti, veći broj ispitanika) u novim je studijama opet »nađeno da
je prosječni krvni tlak snažnije povezan s rizikom vaskularne bolesti nego s t o j e pret­
hodno bilo utvrđeno« i d a j e »prosječni krvni tlak u pozitivnoj relaciji s rizikom smrti
od vaskularne bolesti ne samo medu osobama koje bi se moglo smatrati hipertenzivnima, već i među onima koje se obično smatra normotenzivnima (barem do razine pro­
sječnog tlaka od 115/75 mm Hg).« (283) Dok su istraživači u ranijim opservacijskim
studijama procjenjivali da promjenljivi čimbenici rizika (kolesterol, hipertenzija, hiperglikemija, pušenje i si.) nose oko 5 0 % vjerojatnosti za srčani infarkt, nova INTERHEART studija našla je da to iznosi čak 9 0 % (284).
U drugom tipu epidemioloških istraživanja, presječnim (engl. cross-sectional) stu­
dijama, iskrivljenje nastaje zbog arbitrarnih i nepreciznih kriterija po kojima se deliniVidi str. 157.
ra predmet ispitivanja, patološko stanje. Sloga takva istraživanja često dolaze do nereal­
nih i pretjeranih podataka o prevaleneiji. Da nešto ne valja S istraživanjem o osteoporozi
jasno je i nestručnjaku kad pročita podatke iznesene najednom stručnom skupu: analiza
bolničkog liječenja zbog bolesti mišićno-koštanog sustava u Hrvatskoj pokazala je da
je u starijih ljudi »najučestaliji uzrok hospitalizacije osteoporoza bez patološkog prije­
loma, s udjelom od 66,92%«, na drugom je mjestu po redu »osteoporoza s patološkim
prijelomom (53,85%)«, na trećem mjestu koksartroza s udjelom od 59,22%, slijedi reumatoidni artritis s 38,84% itd. (285). Za gripu je utvrđeno da godišnje u SAD pogađa
10-20% pučanstva i za 10 000-40 000 ljudi je fatalna - raspon govori o »pouzdanosti«
brojki (286). Ispitivanja koja su našla visoki postotak muškaraca s teškoćama erekcije
i žena sa spolnom disfunkcijom (i do 40%) uključila su sve kategorije i učestalost po­
remećaja, pa i povremene blage smetnje koje se mogu smatrati normalnima. Stručnjaci
koji su kritizirali metodologiju tih istraživanja utvrdili su d a j e samo jedan potvrdni
odgovor na niz pitanja vezanih uz seksualni život bio dovoljan da se ispitanice svrsta u
grupu sa seksualnim poremećajem (287,288). Najnovije studije pretilosti u SAD došle
su do brojke od 112 000 smrti uzrokovanih debljinom u 2000. godini. To je značajno
manje nego s t o j e procijenjeno prethodnim istraživanjima (414 000 smrti). Autor ko­
mentara na ove studije upitao se kojom se to metodologijom dolazi do podataka i ako se
procjene mogu toliko razlikovati, imaju li one uopće smisla (289).
Farmakoekonornske
studije
Farmakockonomska analiza vrsta je istraživanja koja ima za cilj procijeniti ispla­
tivost nekog medicinskog postupka. Nekad se pod tim nazivom podrazumijevala samo
ekonomska evaluacija medikamentoznih intervencija, dok se danas odnosi i na dijagno­
stičke procedure, nefarmakološko liječenje, rehabilitaciju i preventivne aktivnosti. Po­
treba za ovim tipom istraživanja postala je naročito aktualna s masovnom primjenom
preparata za prevenciju, koja ima velike financijske posljedice. Iza nekih od studija
djelotvornosti preventivnih lijekova odmah su slijedile studije isplativosti. Farmakoekonomika je nova znanstvena disciplina u kojoj se preklapaju medicina i ekonomija
i njena je metodologija još u fazi istraživanja i definiranja. Ne postoji univerzalni na­
čin procjene isplativosti, već različiti pristupi i modeli. Oni koji su prihvaćeni i danas
prevladavaju vrlo su komplicirani i neprecizni i bez obzira što se autori ovih studija
hrabro upuštaju u detaljne izračune i eksplicitne tvrdnje o isplativosti, te studije daju
tek približnu orijentaciju.
Najjednostavniji tip farmakoekonomskog istraživanja je analiza smanjenja troš­
kova (engl. cost minimization analysis). Ona uspoređuje intervencije koje dovode
do istog ishoda i svodi se na usporedbu njihove cijene, npr. cijene zaštićenog lijeka i
njegova generičkog oblika. Međutim, kad se radi o različitim lijekovima s različitim
ishodima, a naročito kad se radi o različitim vrstama intervencija (kurativnim, preven­
tivnim, rehabilitacijskim) potrebna je složenija raščlamba. Tu su razrađene tzv. analiza
isplativosti koja daje odnos cijene i djelotvornosti (engl. cost effectiveness analysis),
analiza cijene poboljšanja kakvoće života (engl. cost utility analysis) i analiza izda­
taka i ukupne dobrobiti (boljitka) (engl. cost benefit analysis). Ove analize, odnosno
modeli, ulaze u iznimno složeno područje u kojem moraju uključiti mnogo različitih
kompleksnih varijabli u vremenu i izraziti ih u monetarnim kategorijama, pri čemu se
primjenjuju komplicirane računalne simulacije. U obzir ulaze izravni troškovi (lijeko­
vi, rad medicinskog osoblja, smještaj u stacionaru) i neizravni troškovi (dani bolo-
vanja), te dodane vrijednosti (dodatne godine života, smanjenje budućeg bolovanja).
Ako je riječ o preventivnim međikamentoznim intervencijama, u izračun ulazi sjed­
ne strane cijena lijeka i drugih postupaka vezanih uz njegovu primjenu (laboratorijski
nadzor, pretrage, liječničke kontrole), te cijena zbrinjavanja nuspojava. S druge strane
procjenjuju se financijske posljedice neprimjenjivanja lijeka - trošak liječenja bolesti
i komplikacija koje se ispitivanim lijekom preveniraju. cijena izgubljenih radnih dana
i prihoda, te cijena patnje, bola, invalidnosti i prerane smrti. Dio ovih varijabli može
se izravno uvrstiti u formulu, a ostatak se dobiva iz kliničkih studija djelotvornosti
i štetnosti preparata. Neke farmakoekonomske analize računaju s dobivenim godina­
ma života, tj. produženjem života, druge s dobivenim kvalitetnim godinama života, tj.
procjenjuju prema parametrima funkcionalnog (invaliditet ili tjelesna tegoba uzroko­
vana bolešću) ili emocionalnog slanja (patnja, zabrinutost zbog bolesti), a ima i onih
koje se Ograničavaju samo na, primjerice, uštedu ostvarenu smanjenjem hospitalizaci­
je. Kad se svi elementi uzmu u obzir, odnosno kad se uvrslc poznate varijable, dobije
se trošak liječenja, odnosno cijena za svaku dobivenu godinu života (LYS, engl. life
years saved) ili godinu kvalitetnog života (QALY, engl. quality adjusted life years).
U toj veličini sadržana je učinkovitost (i škodljivost) lijeka; s t o j e veći broj dobivenih
godina, to je manja cijena po godini, odnosno veća isplativost. Kad se izračuna cijena
FYS ili QALY z a različite terapijske i preventivne intervencije, moguće je usporediti
različite procedure i izabrati one koje su najekonomičnije.
Već iz ovog pojednostavljenog prikaza larmakoekonomskih analiza jasno je da
se radi o složenoj problematici. Prvo. ove studije polaze od istraživanja učinkovitosti,
odnosno toksičnosti lijekova ili od njihovih meta-analiza. Stoga nužno nasljeduju sve
njihove pogreške i iskrivljenja u postupcima i dizajnu. Na njih se onda nadograđuju
slabosti vlastite metodologije. Zanimljivo je da se u farmakoekonomici rijetko koristi
relativno jednostavan model istraživanja koji pomoću broja osoba koje treba liječiti
da bi se spriječio nepoželjni događaj (NNT, engl. number needed to treat) daje cijenu
preveniranog događaja, npr. infarkta ili inzulta. 3 1 Naprotiv, dominantni tip farmako­
ekonomske studije mjeri puno leže shvatljive kategorije
cijenu godine života ili još
teže pojmljivu cijenu godine kvalitetnog života.
Među najvažnije nedorečenosti postupaka farmakoekonomske analize spada ne­
dostatak pravila o lome koje varijable (odnosno njihove pripadajuće troškove) treba
uvrstiti u izračun isplativosti. Samu medikaciju, pretrage, zbrinjavanje nepoželjnog is­
hoda, pa i gubitak prihoda i godina života razmjerno je lako uključiti. Problem nastaje
s indirektnim, neopipljivim posljedicama liječenja, odnosno neliječenja kao što su one
vezane uz kvalitetu života - bol, patnja, zabrinutost, potencijalni gubici zbog prerane
smrti i nesposobnosti, neplaćene aktivnosti i utrošak slobodnog vremena pacijenta i
obitelji, prijevoz, posebne dijetalne potrebe itd. Ove varijable u analizama su zastu­
pljene u različitom obimu i na različite načine, ovisno o izboru istraživača.
Sljedeći problem je cijena, odnosno monetarna vrijednost varijabli koje ulaze u
izračun isplativosti. Cijena je općenito vrlo dinamična kategorija i unutar iste sredine.
Ona se neprestano mijenja, počevši od cijene zdravstvenih usluga (tehnologije), pa do
cijene nadomještanja bolesnog radnika koja ovisi o stanju na tržištu rada. Kad je riječ
o različitim sredinama, razlike u cijenama mogu biti vrlo velike. Nema univerzalnih
cijena, pa ni univerzalne isplativosti neke intervencije, larmakoekonomika se prakti" Kako je to učinjeno u poglavlju »(Ne)isplativost lijekova«.
cira tek u nekoliko najrazvijenijih zemalja. Ipak, rezultati i tvrdnje iz tih istraživanja
automatski se prenose u sredine sa sasvim drugačijim ekonomskim, organizacijskim i
vrijednosnim sustavima.
No ključna slabost metodologije u farmakoekonomici je u tome d a j e mnoge od
prije spomenutih varijabli vrlo teško ili nemoguće izraziti u monetarnim veličinama.
Kako novčano kvantificirati bol, tjelesnu i emocionalnu patnju, psihičko opterećenje i
brigu, izgubljeno životno veselje? Pitanje je može li se uopće izraziti cijena godine ži­
vota ili godine kvalitetnog života. Na koji način vrednovati netržišne kategorije poput
slobodnog vremena koje je utrošeno u bolest? S kolikom točnošću se mogu izračunati
budući gubici prihoda? Potencijalni troškovi i koristi u budućnosti koji ovise o zdrav­
stvenom stanju (tzv. discount) mogu promijeniti cijenu i 2-3 puta (290).
Općenito, dakle, može se reći daje metodologija farmakoekonomskih istraživanja
neizgrađena i neegzaktna. Cijena godine kvalitetnog života u nekim se istraživanjima
čini precijenjena (291). Izračun je neprecizan i dobiveni rezultati se mogu značajno raz­
likovati. Istom metodologijom na jednakoj populaciji cijena godine dobivenog života
uz statin iznosila je u Švedskoj 8150 USD, a u Belgiji 14 773 USD (290). Čak i kad je
riječ o jednostavnim izračunima isplativosti kakav je onaj vezan uz cijepljenje protiv
gripe (u radno aktivnoj populaciji uzimaju se u obzir cijena vakcinacije sjedne i cijena
zdravstvenog zbrinjavanja gripe i izostanka s posla s druge strane), dvije studije koje
su polazile od ranđomiziranih pokusa došle su do sasvim suprotnih rezultata. Jedna
je dokazala uštedu od 46,85 USD po vakciniranoj osobi u sezoni dobre podudarnosti
virusa i cjepiva, a druga gubitak od 11,17 USD u sezoni dobre podudarnosti i gubitak
od čak 65,59 USD u godini s lošom podudarnošću virusa i cjepiva (292,239). I u slu­
čaju farmakoekonomskih istraživanja valja konstatirati da je moguće podešavanje i
manipulacija rezultatima. Baratajući teško pojmljivim i mjerljivim kategorijama poput
cijene bolesti, bolovanja i smrti, farmakoekonomika ima mnogo kontroverznih mjesta
i ozbiljnih ograničenja. Kliničarima i onima koji osmišljavaju zdravstvenu politiku,
barem u ovom času, daje vrlo problematičnu informaciju i može navesti na krive od­
luke (291).
Sustavni
pregled
Sustavni pregled, odnosno meta-analiza, kao zbir svih dostupnih primarnih istra­
živanja na određenu temu, predstavlja sekundarno istraživanje. Sekundarna istraživa­
nja daju bolji uvid u određenu problematiku od pojedinačnih primarnih istraživanja i
imaju potencijal neutralizacije nekih njihovih slabosti - dobiva se na statističkoj sna­
zi i prevladava se heterogenost individualnih studija. Međutim, sustavni pregled ipak
nasljeđuje manjkavosti u postupcima primarnih istraživanja, a podložan je i vlastitim
metodološkim slabostima.
Sekundarno istraživanje valjano je onoliko koliko su to studije koje analizira. Po­
kazalo se da sustavni pregledi često uopće ne razmatraju metodološku kvalitetu pri­
marnih istraživanja koja uključuju. Prema jednom ispitivanju čini to tek 3 8 % , a prema
drugom 6 0 , 3 % meta-analiza kliničkih pokusa objavljenih u medicinskim časopisima
(sustavni pregledi iz baze podataka Cochrane bili su značajno bolji). Međutim, i one
meta-analize koje su ocijenile vrsnoću primarnih studija imale su problema s njenim
vrednovanjem i uključivanjem u interpretaciju rezultata - to je učinilo svega nešto više
od polovine (225,293). Analitičari sustavnih pregleda ranđomiziranih pokusa slažu se
da oni uključuju značajan broj istraživanja niske metodološke razine (225,293,226).
Drugi element koji određuje valjanost sustavnih pregleda je njihova vlastita me­
todološka kvaliteta. Metodologija ima sličnosti s onom primarnih istraživanja. Jedan
od najhitnijih postupaka je odabir primarnih studija koje istražuju definiranu temu. To
predstavlja poseban problem radi heterogenosti, tj. sustavne različitosti medu studija­
ma. Polazna istraživanja se razlikuju s obzirom na pitanje koje postavljaju, populaciju
ispitanika, način liječenja, komparalor i ishode. Samo jedan dio studija ulazi u analizu,
a ostatak se mora ili odbaciti radi neusklađenosti, ili se moraju izvršiti prilagodbe kako
bi studije bile međusobno usporedive. Jedno od takvih ujednačavanja odnosi se na ve­
ličinu i pri tom nije svejedno koji će se model izabrati - različiti modeli daju različitu
težinu velikima u odnosu na male studije, što može promijeniti ukupni rezultat (38).
Kako u selekciji ispitanika u pokusima, tako i u izboru pokusa u sustavnom pregledu
lako dolazi do iskrivljenja. Ona mogu bili nehotična, jer je identifikacija svih relevant­
nih istraživanja i podataka zahtjevan zadatak koji podrazumijeva pažljivo pretraživa­
nje baza podataka i drugih izvora, a često i izravne kontakte s autorima kako bi se
rasvijetlili nejasni detalji. S druge strane, moguće je i svjesno manipuliranje kriteriji­
ma uključenja i isključenja.
Međutim, kad je riječ o prikupljanju studija koje adresiraju pitanje od interesa,
glavna, i za autore nepremostiva teškoća i prepreka je činjenica da izvještaji o svim
učinjenim istraživanjima nisu dostupni. Neka istraživanja nikad ne ugledaju svjetlo
dana. Vjerojatnost publiciranja ovisi o rezultatu samog istraživanja. On može biti ra­
zličit. Pokus može demonstrirati bolji učinak ispitivanog preparata (superiornost) ili
pokazati da je novi lijek ekvivalentan onome s kojim je uspoređen (neinferiornosl).
Nalaz može biti neodređen (statistički nesignifikantan rezultat ili onaj koji ne dopušta
siguran zaključak - široki intervali pouzdanosti, premala snaga i si.). Konačno, testira­
ni preparat može ispasti lošiji od standarda. Istraživači, urednici medicinskih časopisa,
a naročito sponzori studija, najviše su zainteresirani za objavljivanje istraživanja u ko­
jima se novi lijek pokazao bolji ili jednako vrijedan, dok neutralna i negativna istra­
živanja nisu atraktivna, a sponzoru mogu donijeti i veliki financijski gubitak. Zato se
studije sa statistički značajnim i pozitivnim nalazom objavljuju češće i brže nego one s
neutralnim i negativnim rezultatom (294).
Da istraživanja sa statistički signifikantnim u odnosu na ona s nesignifikantnim
nalazom imaju veću šansu publiciranja, utvrđeno je prije više godina. Pri tom je
objavljivanje epidemioloških i eksperimentalnih laboratorijskih istraživanja bilo podložnije publikacijskoj pristranosti od pokusa slučajnog odabira (295). Nova istraživa­
nja potvrđuju d a j e selektivno publiciranje i dalje prisutno. U Švedskoj se, primjerice,
studije antidepresiva (SSRI) sa značajnom razlikom u odnosu na placebo objavljuju
3,2 puta češće od onih s nesignifikantnim nalazom (296). Osim što se općenito češće
publiciraju, za takve je studije vjerojatnije da će to biti u utjecajnijim časopisima i na
engleskom jeziku (295). Osim onih s uvjerljivim rezultatom, veću šansu da će bili
publicirane imaju studije čiji su rezultati pozitivni. Analiza 61 (industrijski sponzoriranog) pokusa s antireumaticima pokazala je da niti jedan nije imao negativan zaključak
(250). Usporedbom svih kliničkih pokusa registriranih u finskoj nacionalnoj regulacijskoj agenciji i onih o kojima su podneseni izvještaji u časopisima, našlo se da su češ­
će objavljivani oni s pozitivnim, nego oni s neutralnim i negativnim nalazima (297).
Na temelju komparacije rezultata meta-analize publiciranih studija s antidepresivima
i one iz baze podataka FDA koja sadrži i neobjavljena istraživanja, procijenjeno je da
je vjerojatno oko 2 3 % studija, i to onih koje nisu dokazale efekt antidepresiva, ostalo
nedostupno javnosti (47). Male studije s raloksifenom imale su puno veće učinke od
velikih. To je izazvalo sumnju da negativne i neutralne male studije nisu publicirane
(38). Odgađanje objavljivanja istraživanja s negativnim ili neodređenim rezultatima
ima sličan značaj neobjavljivanju. To je, čini se, česta praksa - 2 0 % autora svjedočilo
je o tome da su sponzori odlagali tiskanje radova s neželjenim nalazima (298,294).
Selektivno publiciranje radova danas je prepoznato kao jedan od najozbiljnijih
problema suvremene medicinske znanosti. Ustezanje objavljivanja negativnih i neu­
tralnih studija iskrivljuje cjelinu podataka i nalaza o terapijskim svojstvima preparata.
Ako su u ukupnoj količini spoznaja o učinku nekog lijeka dostupne sve pozitivne in­
formacije, a dio negativnih je uskraćen, dolazi do pomicanja zbirnog učinka na stranu
pozitivnih svojstava. Stoga se selektivno publiciranje smatra znanstvenom pogreškom
i poznato je kao iskrivljenje ili pristranost objavljivanja (engl. publication bias). Nje­
gov štetni učinak odražava se na valjanost nalaza sustavnih pregleda jer se oni izra­
đuju na temelju izvještaja koji su objavljeni. Istraživači koji su se dali u potragu za
neobjavljenim radovima, pokazali su da njihovo dodavanje u analizu može promijeniti
zaključak sustavnog pregleda. Prema publiciranim pokusima, kombinirana kemotera­
pija za uznapredovali karcinom jajnika bila je bolja od samih alkilirajućih agensa. Me­
đutim, kad su revidirani svi - i objavljeni i neobjavljeni pokusi, t a j e prednost nestala
(299). Britanska studija analizirala je rezultate sigurnosti antidepresiva iz SSRI klase
u djece na temelju objavljenih radova, te isto nakon što su tim radovima pridodani ne­
objavljeni. Za većinu je preparata dodavanje nepubliciranih istraživanja preokrenulo
sigurnosni profil iz povoljnog u nepovoljni (300). Ova je studija iz 2004. godine imala
veliki odjek i poprilično uzdrmala javnost. Skrenula je pozornost na ozbiljnu opasnost
koja se krije u selektivnom publiciranju, kao i na glavnog krivca, pa je proizvođač
paroksetina u SAD doživio sudski progon, te je kažnjen zbog zatajivanja istraživanja s
nepoželjnim rezultatima. Farmaceutska tvrtka, naime, od pet studija s parokselinom u
djece i adolescenata, nije publicirala četiri koje nisu dokazale djelotvornost ili su uka­
zivale na opasnost od samoubojstava (301). Sličnih primjera opstrukcije objavljivanja
nepoželjnih radova bilo je i ranije i neki su u formi skandala izbili u javnost i punili
medijski prostor. 3 2 Neobjavljivanje istraživanja s nepoželjnim rezultatima rasprostra­
njena je praksa, usprkos tome što se smatra znanstveno neprihvatljivim. Industrija lije­
kova zaboravlja da nije industrija zabave gdje se biraju samo pozitivne kritike, a nega­
tivne prešućuju (302). Autori meta-analiza i kliničkih smjernica svjesni su da nemaju
uvid u cjelinu svih istraživanja. Stručnjaci britanskog instituta NICE preporuke za pri­
mjenu SSRI u odraslih sastavili su na temelju tisuću tiskanih radova, no izrazili su
zabrinutost da postoji možda j o š tisuću koje nisu vidjeli. I sami zagovaratelji primjene
lijekova, primjerice opioidnih analgetika, priznat će »da brojne pregledne studije po­
kazuju dugotrajne povoljne učinke bez značajnih rizika ... Međutim ... ove studije
imaju nerazdvojivu selekcijsku pristranost koja ograničava njihov značaj.« (236)
Sličan učinak neobjavljivanju istraživanja s negativnim nalazima ima višekratno
publiciranje pozitivnih studija. Naime, za ta istraživanja postoji vjerojatnost da će biti
objavljena više nego jedanput. Rezultat je preuveličavanje poželjnih svojstava farmace­
utskog preparata (299,294). Autor sustavnog pregleda 244 pokusa nesteroiđnih antireumatika u reumatoidnom artritisu našao je d a j e 31 pozitivni klinički pokus bio »recikli­
ran«. Dvadeset ih je bilo objavljeno dvaput, deset tri puta, a jedan pokus čak pet puta,
tako d a j e udio višestrukih publikacija ukupno iznosio najmanje 18% (303). Pojavu je
bilo teško prepoznati jer su radovi imali navedene različite autore i bilo ju je moguće
l
- Vidi sir. 316:
raščlaniti tek nakon razgovora s istraživačima i identificiranja pojedinačnih pacijenata.
Dupliciranje je registrirano i u slučaju antipsihotika risperidona. Iza 20 članaka stajalo
je vjerojatno samo sedam manjih i dvije veće studije od kojih je jedna bila publicirana
u šest časopisa i svaki su put bili navedeni različiti autori (299). Istraživači antiemetic
ka ondansetrona (koristi se protiv povraćanja u bolesnika na kemolerapiji) našli su 84
pokusa s 11 980 pacijenata, od čega su identificirali samo 70 pokusa s 8645 pacijenata;
17% publiciranih članaka i 2 8 % pacijenata bili su duplikati. U ovom slučaju ponovlje­
no publiciranje imalo je za posljedicu d a j e prikazana 2 3 % veća efikasnost ondansetro­
na od realne (304). Postoji procjena d a j e višestruko objavljivanje studija s pozitivnim
nalazom zaslužno za 2 5 % preuveličanu učinkovitost novih antipsihotika (87).
Sustavni pregled razmjerno je novi tip istraživanja, čije je definiranje postupaka
tek u razvoju i na tom području nedostaje još puno znanja. Provodi se uz različite kri­
terije uključivanja primarnih istraživanja i po neujednačenim statističkim protokolima.
Još ne postoji konsenzus o metodologiji sustavnih pregleda. Stoga su njihovi postupci
i dizajn podložni greškama i iskrivljenjima koja se onda, kao drugi kat, nadograđuju
na greške u primarnim istraživanjima. Potvrda toga je činjenica da na isto pitanje ne­
kad daju potpuno različite odgovore (294).
Sustavni pregledi predstavljaju doprinos znanosti, no treba znati da nisu jamstvo
za objektivnost i da nekritički prihvaćeni kao jedino uporište za stručne i političke
odluke mogu učiniti više štete nego koristi (294). Da nalazi sustavnih pregleda meha­
nički ugrađeni u znanstvene analize mogu dovesti do apsurdnih zaključaka pokazali
su Nicholas Wald i Malcolm Law kad su 2003. u renomiranom stručnom časopisu
ponudili tzv. politabletu (engl. polypill). Riječ je o tableti sastavljenoj od statina, aspi­
rina, tri antihipertenziva i folije kiseline, u fiksnom sastavu i dozama. Kombinacijom
(množenjem) rezultata efikasnosti koju su ovi agensi pokazali u sustavnim pregledima
ranđomiziranih pokusa i opservacijskih studija, Wald i Law su izračunali da bi takav
koktel u dugoročnoj primjeni smanjio učestalost infarkta srca za 8 8 % i moždane kapi
za 80%. »Uvjereni smo d a j e utvrđeni učinak točan«, ustvrdili su s velikom sigurno­
šću i zaključili da bi »široka primjena« ove tablete »imala veći utjecaj na prevenciju
bolesti Zapadnog svijeta nego bilo koja druga pojedinačna intervencija«. Stoga su je
preporučili ne samo KV bolesnicima, već i cjelokupnoj populaciji starijoj od 55 godi­
na (218). Ovaj je rad izazvao mnogo kritičkih osvrta u kojima je bilo i podosta ironije.
Liječnici su ga ocijenili »fascinantnom analizom« i »znanstveno briljantnim« uratkom
s »monumentalnim« implikacijama. Jedan je sugerirao da korisnici tablete koji puše
j o š ostave cigarete, što bi reduciralo KV događaje za ukupno 114%. Drugi je ponudio
uredniku časopisa koji je dopustio publiciranje ovog članka polypill sastavljen od slje­
dećih dijelova: e p i d e m i o l o g i c biostalistike, farmakologije, kritičke prosudbe, zdra­
vog razuma i grižnje savjesti. Diskusija je skrenula pozornost ne samo na krajnje dubioznu metodologiju ove analize, koja je »uzela pojedinačna istraživanja, naslagala ih
jedna na druga i iz njih izvukla veliki zaključak«, već i na problematičnu metodologiju
samih sustavnih pregleda i ranđomiziranih pokusa koji često nisu u stanju proizvesti
valjane i upotrebljive znanstvene informacije (305).
Smjernice
za
kliničku praksu
Glavni cilj i svrha primijenjenih znanstvenih istraživanja je primjena njihovih re­
zultata u praksi. Uvjet za to je sinteza dobivenih spoznaja i njihova primjerena prezen-
tacija korisnicima. U tom smislu u medicinu je uveden koncept smjernica za kliničku
praksu, koji se zadnjih godina naročito proširio.
Smjernice ili preporuke za kliničku praksu sustavno su razvijene tvrdnje s ciljem
da pomognu liječnicima, pacijentima i političarima u donošenju odluka o primjere­
noj zdravstvenoj skrbi u specifičnim okolnostima (306). Cilj bi im trebao biti efikas­
na, ujednačena i jednostavna medicinska praksa i poboljšanje zdravstvenih ishoda.
U sličnom smislu primjenjuje se i pojam, odnosno koncept »konsenzusa eksperata«.
Smjernice su se afirmirale u raznim područjima kliničke i ne samo kliničke medicine,
a odnose se na prevenciju, dijagnostiku (uključujući skrining), liječenje, rehabilitaciju
i praćenje bolesnika. Značajan se udio smjernica bavi medikamentoznim intervenci­
jama u određenim stanjima, pa definiraju indikacije, izbor lijekova, redoslijed uvođe­
nja, kombinacije, primjenu u posebnim i pridruženim stanjima i si. Kliničke preporuke
sastavljaju medicinska stručna društva, državna tijela poput ministarstava zdravstva
i agencija za evaluaciju tehnologije, sveučilišta, instituti, zdravstvene ustanove, ne­
vladine organizacije, odnosno udruge potrošača, i to na nacionalnoj i internacionalnoj
razini. Uobičajena je praksa da se autori smjernica sastaju svakih nekoliko godina jer
se stalno dovršavaju nova istraživanja koja nalažu osuvremenjivanje preporuka.
Do unatrag dvadeset godina koncept preporuka bio je gotovo nepoznat u klinič­
koj praksi; do prije desetak godina nije bilo striktnih smjernica. S porastom količine
znanstvenih spoznaja postale su popularan alat za prezentaciju svih relevantnih infor­
macija o pojedinom kliničkom problemu, njihovu sintezu i destiliranje u prikladnu i
primjenjivu formu, tj. uputu za svakodnevni klinički rad. Od nedavno smjernice su
standardni postupak koji ubrzano prodire u sve aspekte kliničke prakse i zdravstvene
politike. Uvedene su u većinu važnijih kliničkih područja i entiteta i u tom se okviru
danas odvija dijagnostika i liječenje bolesti. Tako postoje smjernice za dijagnostiku
ili liječenje šećerne bolesti, astme, kronične opstruktivne plućne bolesti, moždanog
udara, migrene, kronične bubrežne bolesti, osteoporoze - da nabrojimo samo najčešća
oboljenja iz kruga internističke i neurološke kazuistike. Smjernice su naročito popu­
larne u kardiologiji. Prve preporuke Europskog kardiološkog društva publicirane su
prije desetak godina i od tada im broj stalno raste. Samo u zadnjih nekoliko godina
objavljene su smjernice za hipertenziju, kronično srčano zatajivanje, akutni koronarni
sindrom, infarkt, naglu srčanu smrt, sinkopu, atrijsku librilaciju, bol u prsima itd.
Smjernice za kliničku praksu ne spadaju isključivo u područje egzaktne medi­
cinske znanosti. Premda polaze od znanstvenih istraživanja, izraz su njihove interpre­
tacije i uvažavanja praktičnih mogućnosti primjene znanstvenih spoznaja. Kliničke
smjernice puno su više od medicinske znanosti. Riječ je o kompleksnom konceptu
koji uključuje različite elemente i aspekte. One odražavaju stavove i vrijednosti u
prosudbi važnosti različitih zdravstvenih i ekonomskih ishoda i ovise o specifičnom
gospodarskom, društvenom i kulturnom okruženju (306,307). Osim toga, nastanak
smjernica pod snažnim je utjecajem različitih interesa - profesionalnih grupa i poje­
dinaca željnih jačanja vlastitog utjecaja i materijalne moći, farmaceutskih proizvođača
koji nastoje proširiti tržište, te vlasti koja želi promovirati zdravlje i ograničiti javne
troškove (308). Stoga je za ocjenu kvalitete smjernica, osim prosudbe metodologije
njihova nastanka, neophodna i analiza njihova sadržaja. Strog i definiran metodološki
proces donošenja smjernica nije jamstvo da su smjernice sadržajno »zdrave« i da vode
poboljšanju kliničke prakse; naprotiv, on može uroditi sasvim promašenim, pa i aberantnim preporukama (309).
No kako je valjana metodologija izrade smjernica prvi uvjet i polazište za njiho­
vu kvalitetu, logično je započeti s njom. Za postavku o nedorađenosti metodologije
medicinske znanosti ovdje će se naći najviše argumenata j e r se radi o sasvim novom
konceptu, koji j o š nije potpuno definiran, a kamoli evaluiran. Propisi i upute u vezi s
izradom kliničkih smjernica tek su u razvoju, tamo gdje postoje ne poštuju se, a izvje­
štavanje o nastanku smjernica, koje je, kao i u slučaju primarnih istraživanja neopho­
dan uvjet za prosudbu, najčešće nedostaje. Istraživanje na uzorku od 431 smjernice
objavljene u recenziranim časopisima pokazalo je d a j e svega 5% izvijestilo o osnov­
nim podacima vezanim uz postupak njihove formulacije (310).
Prvo pitanje koje se postavlja kad se govori o izradi kliničkih smjernica je tko je
njihov autor i sponzor. Već je navedeno da smjernice izdaju različita tijela na različitim
razinama. Za hiperlipidemiju postoji i na međunarodnoj razini više takvih dokumena­
ta, npr. od Međunarodnog društva za alerosklerozu, Međunarodne radne skupine za
prevenciju koronarne bolesti, Združene radne skupine europskih i drugih društava za
prevenciju koronarne bolesti, a globalno se primjenjuje i Američki nacionalni program
za edukaciju o kolesterolu. Teoretski svatko može formulirati smjernice i postavlja se
pitanje tko je kvalificiran za njihovu »proizvodnju«. Drugo je pitanje postoji li neki
posebni interes određenog tijela u formulaciji preporuka i razlikuje li se on od interesa
pacijenata i društva.
Za valjanost i svrsishodnost smjernica vrlo je važan sastav odbora koji ih je đo­
nio. U njegovu članstvu morali bi biti zastupljeni predstavnici svih ključnih disciplina
relevantnih za klinički problem. Konsenzusni odbori koji uključuju uravnoteženi sa­
stav metodičara znanosti, epidemiologa, liječnika opće medicine, specijalista i pred­
stavnika potrošača i javnosti uzimat će u svojim odlukama u obzir različite poglede i
aspekte (306). Naročito je bitno da budu prisutni korisnici, odnosno bolesnici. Uklju­
čivanje perspektive pacijenta preduvjet je za uvažavanje njegovih prioriteta, potre­
ba, želja i iskustva, te za bolje poštivanje, odnosno provođenje preporuka. Primjeren
sastav panela za donošenje smjernica nije garancija njihove vrsnoće, no bez toga se
ona teško može postići. Nažalost, u odborima za smjernice dominiraju subspecijalisti
određenog kliničkog područja. Takvi paneli podložni su intelektualnim, financijskim i
teritorijalnim pristranostima (306). Liječnici opće medicine i stručnjaci javnog zdrav­
stva redovito su u takvim odborima podcijenjeni, a predstavnici pacijenata su prisutni
samo iznimno. Stručnjake društvenog i humanističkog profila i one iz ekonomske i
organizacijske sfere, koji su nezaobilazni u formuliranju ovakvih složenih koncepata,
u odbore za smjernice se ne poziva.
Smjernice za prevenciju i terapiju uglavnom polaze od kliničkih pokusa slučajnog
odabira i velikih opservacijskih studija, te njihovih meta-analiza. Time nužno ugra­
đuju slabosti primarnih i sekundarnih istraživanja. Nepouzdanost znanosti preslikava
se u nepouzdanost preporuka. Smjernice za terapiju HNL, pošto su u devedesetima
preporučivale hormone za prevenciju čitavog niza kroničnih stanja i obuhvatile ve­
lik dio populacije žena u postmenopauzi, nakon 2002. godine značajno su korigirane,
pri čemu je ranija glavna indikacija - srčanožilne bolesti (odnosno njihova prevenci­
ja), postala kontraindikacija. Kako se upute za kliničku praksu najčešće oslanjaju na
sustavne preglede, publikacijska pristranost može značajno iskriviti preporuke.
Na slabosti primarnih i sekundarnih istraživanja nadograđuje se nezadovoljava­
juća metodologija samih smjernica. Ona još nije točno definirana, no i modeli koji
postoje slabo se poštuju. Istraživači koji su evaluirali smjernice došli su do zaključka
da im je kvaliteta nezadovoljavajuća (309,311-313). Identificiranje čitav niz manjka­
vosti; Prvo. većina autora smjernica nije imala jasnu strategiju traženja, uključivanja i
isključivanja dokaza, te je izbor literature bio podložan subjektivnosti, odnosno grešci
selekcije. Drugi problem sastojao se u nedostatnoj ili neprimjerenoj evaluaciji znan­
stvenih dokaza. Naime, kvalitetni dokazi kao što su pokusi slučajnog odabira ili dobre
prospektivne opservacijske studije često ne postoje. Kad takve literature nema, uzima­
ju se manje vrijedne studije na malom ili nerandomiziranom uzorku, sa zamjenskim
ishodima, a kad ni to nije moguće, koriste se pregledni članci, ekspertna mišljenja i
si., dakle dokazi niskog stupnja pouzdanosti. Autori nekih preporuka nedovoljno vode
računa o snazi dokaza kojima raspolažu, a ne postoji niti univerzalno prihvaćen pri­
stup njihovu rangiranju. Način kombiniranja i sažimanja znanstvenih nalaza također je
uvelike arbitraran.
Pošto su znanstvene spoznaje prikupljene i sintetizirane, slijedi proces kojim će
biti pretočene u praktične upute. Riječ je o iznimno složenom postupku. Čitav je niz
determinanti i okolnosti koje valja uvažili na putu od kliničkog pokusa do konkret­
ne terapijske preporuke za određenog pacijenta. Na sličan je način kompleksan put
od podatka o proširenosti nekog parametra (npr. krvnog tlaka) u populaciji i njemu
pridruženog KV rizika do definicije praga za medikamenloznu intervenciju ili ciljne
vrijednosti tog parametra. Tu se pojavljuje problem uspostavljanja veze između znan­
stvenih dokaza i preporuka, odnosno definiranja loga procesa. On je, za sada, velikim
dijelom neodređen i u čitavu ovu »tehnologiju« ugrađeno je puno proizvoljnosti i po­
tencijalnih iskrivljenja (306).
Oblikovanju preporuka tvorci smjernica pristupaju s nedovoljno odgovornosti i
rezultate istraživanja prilično lako, mehanički i nekritički pretaču u kliničke impera­
tive. Često je nemoguće utvrditi postoji li i kakva je veza između podupirućih dokaza
i preporuka jer je proces netransparenlan. Nekad se ne mogu pronaći znanstvena upo­
rišta za tvrdnje ili im nalazi istraživanja proturječe. Kritičari upozoravaju da američke
smjernice za hiperkoleslerolemiju (ATP 111) neopravdano preporučuju statine za pri­
marnu prevenciju KV događaja u žena i starijih osoba. U prilog loj preporuci autori
smjernica citiraju sedam, odnosno devet ranđomiziranih pokusa, no niti u jednome od
njih za to nema dokaza (135). Neprimjereno j e da su smjernice istovjetne za muškarce
i za žene, smatra Malcolm Kendrick i primjećuje da to izravno proturječi ideji medi­
cine utemeljene na dokazima (15). Europske (i američke) smjernice za hipertenziju
ne prave razliku u liječenju između opće i starije populacije i nalažu liječenje starijih
bolesnika sukladno općim smjernicama (111). Pozivaju se na studije od kojih su neke
pokazale malu korist od terapije, u nekima nije bilo hitnijeg efekta, a neke su demon­
strirale štetu od liječenja (100,106,105). »lako nije poznato smanjuje li dobra regula­
cija glukoze u krvi rizik ponavljanja bolesti u dijabetičkih pacijenata s koronarnom
bolešću ili drugom aterosklcrotskom bolešću...«, »Do danas nema dokaza iz pokusa, o
vezi regulacije glukoze u krvi i rizika koronarne srčane bolesti ili druge aterosklerotske
bolesti u dijabetičara« - navodi se u Europskim smjernicama za prevenciju koronarne
bolesti iz 1998. godine. Ipak se u nastavku preporučuju niske ciljne vrijednosti gluko­
ze u dijabetičara, za tip II čak u nedijabetičkim vrijednostima (314). Neki stručnjaci
nisu pronašli znanstvena uporišta za agresivno snižavanje tlaka koje se općenito pre­
poručuje dijabetičarima (315). Kritičari britanskih smjernica za hipertenziju (BHS-IV)
smatrali su da su autori preporuka svoje tvrdnje gradili na malim studijama s neja­
snim ishodima i neodređenim zaključcima (316,315). Smjernice općenito nalažu niske
vrijednosti krvnog tlaka i kolesterola jer su istraživanja pokazala da je KV rizik tada
manji. Međutim, dosizanje tih ciljnih vrijednosti podrazumijeva visoke doze i kombi­
nacije lijekova s kojima klinički pokusi nisu eksperimentirali.
U slučaju kad su tvrdnje iz smjernica utemeljene na dokazima, oni su često slabe
snage. U trenutku kad su nastajale kliničke preporuke za zbrinjavanje infekcije Helicobaclerom pylori (HP), to je područje gastroenterologije u znanstvenom smislu bilo
opterećeno nepoznanicama, a nalazi kontradiktorni i često neuvjerljivi. Mada nisu po­
stojala čvrsta uporišta za terapijske smjernice, one su ipak formulirane. U preporuka­
ma iz Maastrichta 1996., korist od eradikacije HP bila je podijeljena u tri kategorije
- nedvojbena, potporna i dvojbena. Liječenje se preporučivalo i kategorijama boles­
nika u kojih su dokazi za korist od terapije bili ocijenjeni potpornima, a i onima s
funkcionalnim smetnjama i potrošačima anlireumalika, za koje je korist od eradikacije
označena kao dvojbena (317). Smjernice su obnovljene 2000. godine. U kategoriju
osobito preporučljivog liječenja dodane su osobe u bliskom srodstvu s pacijentima iiječenim od želučanog karcinoma, na temelju 3. razine dokazne snage (prikazi slučaje­
va, studije s ozbiljnim slabostima ili neizravni dokazi), te osobe koje žele eradikaciju
(nakon savjetovanja s liječnikom) s uporištem u 4. razini dokaza (kliničko iskustvo)
(318). U nekim smjernicama uz tvrdnje su navedene razine dokaza označene kao A
(potkrijepljena barem s dvije randomizirane studije), B (jedna randomizirana studi­
ja i/ili meta-analiza) i C (konsenzus eksperata temeljen na istraživanjima i kliničkom
iskustvu). Europske smjernice za dijagnostiku i liječenje kroničnog zatajivanja srca
preporučuju blokatore AT receptora bolesnicima koji ne podnose ACE inhibitore, iako
navode d a j e nejasno jesu li učinkoviti kao ACE inhibitori, a preporuka je poduprta tek
razinom dokaza C (319).
Metode za tumačenje nalaza i njihovo kanaliziranje u preporuke tek su nedavno
formulirane, pa je primjena daleko od zadovoljavajuće. Rezultati znanstvenih istraži­
vanja od smjernica do smjernica se različito interpretiraju. Postoje tehnike za utvrđi­
vanje i inkorporiranje osobnih vrijednosti bolesnika i društvenih vrijednosti, no one
se rijetko koriste. Sastavljači smjernica nikad ne navode vrijednosne sudove koji su ih
vodili u formulaciji preporuka. Na kraju redovito ostaje nejasno na koji se način došlo
do konsenzusa u finalnom tekstu. Opasnost pri ovakvim neformalnim i nestrukturiranim procesima vođenim arbitrarnim vrijednostima je u tome da su podložni subjektiv­
nosti i neprimjerenom utjecaju pojedinih članova panela (306).
Nakon ovog općenitog pregleda, evo i izravnih dokaza za nezadovoljavajuću me­
todologiju po kojoj se formuliraju kliničke smjernice. Analiza 279 smjernica za kli­
ničku praksu objavljenih u recenziranim medicinskim časopisima pokazala je da je
standarde identifikacije i sažimanja dokaza zadovoljila tek trećina smjernica, dok je
poštivanje metodoloških standarda vezanih uz formulaciju preporuka potvrđeno u ma­
nje od polovice materijala. Istraživači su zaključili da svi aspekti kreiranja smjernica
zahtijevaju poboljšanja, a naročito područje identifikacije, evaluacije i sinteze znan­
stvenih dokaza (311). Do sličnih rezultata došla je studija koja je analizirala smjernice
za liječenje astme, karcinoma dojke, depresije i koronarne bolesti u Velikoj Britaniji
manje od polovice preporuka zadovoljilo je kriterije rigoroznosti formulacije, a pro­
sječni zbir bodova bio je 30,4 od 100 (309). Od 217 kanadskih smjernica za medikamentozno liječenje, metodološke standarde zadovoljilo je tek 3 0 % (312). Kvaliteta
nacionalnih smjernica iz područja psihijatrije u Europi ocijenjena je »prilično niskom«
i tek polovina bi se mogla smatrati znanstveno utemeljenima (313).
Smjernice za postmenopauzalnu osteoporozu dobar su primjer za ilustraciju gor­
nje statistike. Sustavna procjena kvalitete smjernica za osteoporozu, njih 21 s različitih
mjesta i od različitih subjekata, pokazala je d a j e kvaliteta metodologije bila zadovo­
ljena u obimu od 2 3 % . Dvadeset od 21 smjernice nije uključilo pacijente/potrošače, a
samo 11 je u sastavu odbora imalo liječnike primarne zaštite. Izjavu o sponzoru imalo
je 8 smjernica, a tek 3 je pri lom uzelo u obzir eventualnu pristranost. Samo jedne su
navele izvor informacija korišten pri izboru znanstvenih nalaza. Metode primijenjene
u interpretaciji i procjeni snage dokaza bile su zadovoljavajuće u 5, a postupak za for­
muliranje preporuka samo u 2 materijala. Veza između podupirućih dokaza i preporu­
ka bila je jasna u 6 smjernica. Zaključak analize bio je d a j e kvaliteta metodologije te­
kućih smjernica za osteoporozu niska. Osim postupaka u formulaciji, studija je imala
namjeru ocijenili načine điseminacijc i primjene smjernica, no oni nisu bili predviđeni
niti u j e d n o m dokumentu. Također j e evaluirala sadržaj i kontekst preporuka koji j e
zadovoljio u obimu od 58%. On je uključio objašnjenje razloga i ciljeva donošenja, te
opis stanja i pacijenata koje su tretirale, s t o j e bilo zadovoljavajuće, potom opis koristi
za zdravlje i mogućih šteta, u čemu su bile slabije, te opis okolnosti u kojima mogu
biti učinjene iznimke, poštivanje želje bolesnika, te procjenu troškova koje će pro­
izvesti primjena smjernica, u čemu su rezultati bili loši. Na pitanje imaju li preporuke
uporište u procijenjenoj koristi, šteti i trošku intervencije, pozitivan odgovor mogao se
dali samo u 2 od 21 materijala. Iz svega ovoga proizlazi zaključak d a j e većina smjer­
nica za osteoporozu u stvari bez utemeljenja. Evaluatori su zaključili da 10 materijala
ne zadovoljava kriterije za uporabu u kliničkoj praksi, 10 ih je bilo iskoristivo uz mo­
difikacije, a samo jedan tekst bio je upotrebljiv u originalnom obliku (320).
Navedeno istraživanje pokazalo je da u slaba mjesta kliničkih smjernica, osim
postupaka spada i ono što se naziva sadržajem i kontekstom smjernica. Do sličnog
zaključka došle su i druge analize (309,312). Ovdje je riječ o načinu na koji su smjer­
nice osmišljene, što bi se donekle moglo poistovjetiti s dizajnom u primarnim istra­
živanjima. Sadržaj i kontekst smjernica između ostaloga uključuje izbor i definiciju
ishoda koji se prate (zdravlje, ekonomska korist), opis i procjenu koristi, rizika, štete
i troška koji će proizaći iz primjene smjernica, usporedbu različitih terapijskih i dijag­
nostičkih opcija, a podrazumijeva i preciznost u opisu stanja i ispitanika koje se tretira,
te jasnoću prezentacije (309). Ako počnemo od kraja, moramo primijetiti da su smjer­
nice u svom sadržaju često nejasne, kontradiktorne i preopširne. Nekad sadržavaju
nerazumljive preporuke: »Novi idealni cilj je smanjiti ukupni kolesterol za 2 5 % ili
LDL-kolesterol za 3 0 % ili postići manji od 4,0 mmol/1, odnosno manji od 2,0 mmol/1.
štogod od toga je veće.« (316) Pojam ciljne vrijednosti (biološkog parametra) ponekad
dovodi do zabune jer se ona postavlja nisko, u vrijednostima gdje se ne preporučuje
farmakoterapija, a s druge sirane se tumači da je treba postići na sve moguće načine.
Na taj način ciljna vrijednosti kolidira s vrijednostima za započinjanje terapije, pa će
pacijent s tlakom 141/91 biti liječen do ciljne vrijednosti tlaka niže od 130/80 mm
Hg, a onaj s tlakom 139/89 neće dobiti terapiju (316). »Može li netko rastumačiti ovu
nepodudarnost običnom doktoru opće medicine koji će to morati objasniti pacijenti­
ma?«, pita se jedan britanski liječnik (315).
Jedna od najvećih slabosti smjernica za kliničku praksu je nedostatak jasnog kon­
cepta ishoda. Općeniti cilj kliničkih preporuka trebao bi biti povećanje kvalitete zdrav­
stvene skrbi, odnosno poboljšanje zdravlja stanovništva kroz najprimjerenije liječenje
u/ prihvatljive troškove. Mjerljivi ishod smjernica mogao bi, prema tome, biti neki od
pokazatelja zdravlja ili pak ekonomski ishod (309). Kvalitetu života i funkcionalni sta­
tus nije jednostavno mjeriti - potreban je razgovor s pacijentom ili upitnik, s t o j e teško
standardizirati, između ostalog i zbog kulturnih razlika. Veliki registri sa svojim poda­
cima o morbiditetu i mortalitetu ne daju odgovor na ta pitanja, a njihovo je korištenje
i inače nepouzdano. Jedan od ishoda smjernica mogla bi biti primjerenost i kvaliteta
skrbi, no i tu je diskutabilno na koji b i j e način trebalo mjeriti. U svakom slučaju kli­
ničke smjernice rijetko promatraju ove ishode. Jedan od razloga je i taj što tome nisu
prilagođeni klinički pokusi od kojih polaze, a koji mjere parcijalne, često nebitne isho­
de i koriste problematične kriterije za prosudbu koristi od terapije. 3 3 Primjerene mjere
ishoda koje će služiti za evaluaciju smjernica tek moraju biti definirane (306.307).
Kad je riječ o izboru ishoda pri izradi smjernica, jedan aspekt zaslužuje posebnu
pozornost. Smjernice sustavno zanemaruju isplativost. Osim promicanja dobre klinič­
ke prakse, jedan od bitnih ciljeva kliničkih smjernica trebao bi bili racionalna upotreba
zdravstvenih resursa. Međutim, kliničke preporuke utemeljene su uglavnom na studi­
j a m a efikasnosti, a ne na studijama isplativosti ili efektivnosti i najčešće predstavljaju
čistu medicinsku evaluaciju. Iako poneke spominju cijenu, ona redovito nije ugrađe­
na u vrednovanje pojedinih terapijskih izbora, iz kojeg su ekonomski kriteriji uglav­
nom isključeni. Kad je u rijetkim slučajevima analiza koštanja uzeta u obzir, koriste se
analitičke tehnike iz kojih je teško odrediti vrijede li ti izračuni za konkretnu praksu.
Ovakva strategija rezultat je svjesnog izbora tvoraca kliničkih preporuka, lako čelni
ljudi Odbora za smjernice Europskog kardiološkog društva smatraju d a j e cilj smjerni­
ca poboljšanje kliničke prakse, kvalitete zdravstvene skrbi, porast isplativosti i pomoć
vlastima u odlukama o odobravanju lijekova, oni sami ne bave se ekonomskim impli­
kacijama svojih preporuka. Konstatiraju, doduše, da se »od nedavno postavlja pitanje
ne bi li u donošenje smjernica trebalo uključiti koncept 'ekonomske dostupnosti' me­
dicinske tehnologije«, no u nastavku se jasno distanciraju: » ... Europsko kardiološko
društvo ne slaže se s ovim pristupom i on neće bili usvojen u smjernicama Europskog
kardiološkog društva iz dolje navedenih razloga.« Slijede argumenti od kojih je prvi
laj da se smjernice primjenjuju u različitim zemljama članicama Drušlva u kojima su
na snazi različiti zdravstveni sustavi, pa je nemoguće dati jedinstvenu ocjenu ekono­
mičnosti određenog lipa liječenja. Nadalje, autori smjernica smatraju d a j e njihova za­
daća prevesti rezultate kliničkih istraživanja u praktične preporuke oslanjajući se na
njihovu znanstvenu vrijednost. Smjernice se temelje isključivo na snazi znanstvenih
dokaza, a procjena ekonomske prihvatljivosti prepušta se zdravstvenoj administraciji
i državnim vlastima. Razmatranje ekonomskih aspekata nije posao liječnika koji ob­
vezani Hipokratovom zakletvom moraju činili ono što je najbolje za svoje pacijen­
te. Pronađe li se nova korisna terapija, liječnici moraju učinili sve kako bi bolesniku
omogućili dobrobit (321). Kao rezultat ovakvog stava u smjernicama za hipertenziju
ravnopravno se preporučuju sve vrste antihipertenziva, bez obzira na velike razlike u
cijeni (111). Prve američke smjernice za kolesterol (NCEP) donesene su uz odbijanje
uvažavanja financijskog aspekta, iako je samo cijena lijekova i liječničkih usluga uve­
denih prema tim preporukama povećala godišnji rashod zdravstvenog proračuna za
10-20 milijarda USD (89). I prigodom kasnijeg obnavljanja dokumenta tom se pitanju
nije posvećivalo puno pažnje. Tvorci američkih smjernica za dijagnostiku i liječenje
osteoporoze nisu uključili model isplativosti i ogradili su se objašnjenjem da zbog raz-
lika u cijenama stvarni troškovi nisu mogli bili točno utvrđeni. Navodeći d a j e »ispla­
tivost mjerenja gustoće kostiju i njena korist za društvo kontroverzna«, ipak su prepo­
ručili »maksimalnu varijantu« skrininga, koji uključuje sve žene starije od 65 godina
i mnoge mlade (57). Kad su se donosile smjernice za liječenje anemije u bolesnika s
kroničnim zatajenjem bubrega, naša stručna društva u svom su se radu rukovodila sta­
vom da »nisu presudne današnje Financijske i ekonomske prilike, već stručne i znan­
stvene postavke« (322). Smjernice za liječenje depresije američkih stručnih društava
konstatiraju da su svi antidepresivi, i stari i novi, jednako djelotvorni. Izbor prepuštaju
liječniku i pacijentu, koji se moraju rukovodili nuspojavama, sigurnošću, podnošljivošću i podacima iz. istraživanja o koštanju lijekova (196,197).
lako u nekim slučajevima tvorci smjernica upozoravaju da one nisu namijenje­
ne za mehaničko prevođenje u kliničku praksu, već predstavljaju pomoć u stvaranju
konsenzusa stručnjaka i zdravstvene administracije o zdravstvenim prioritetima i
usmjeravanju financijskih sredstava, u stvarnosti se smjernice u pravilu izravno pre­
slikavaju u svakodnevni klinički rad. U takvim okolnostima ignoriranje ekonomskih
datosti i realnosti u kojima egzistiraju sustavi zdravstvene zaštite je neprihvatljivo. U
složenom konceptu kakav su kliničke preporuke, vrednovanje samo djelotvornosti i
štetnosti lijekova, a zanemarivanje cijene i isplativosti, može se smatrati propustom,
odnosno greškom u njihovu »dizajnu«. Ekonomske posljedice prihvaćanja terapijskih
smjernica mogu biti fenomenalne. Škotski liječnici izračunali su da primjena smjerni­
ca Britanskog društva za hipertenziju iz 2004. godine, zahvaljujući novim ciljevima
terapije i novom izračunu KV rizika, povećava godišnji izdatak s 2,8 milijuna na čak
66,9-81,5 milijuna funta. Izračun, za koji autori smatraju da vjerojatno podcjenjuje
stanje, odnosi se samo na Škotsku i samo na liječenje statinima. Medu populacijom
koja je prema ovim preporukama podložna liječenju mogu se identificirati skupine,
npr. mladi hipertoničari, čije doživotno liječenje sasvim sigurno nema svog ekonom­
skog opravdanja (315).
Puko nabrajanje lijekova koji su indiciram u prevenciji koronarne bolesti, na na­
čin na koji to čine aktualne smjernice, dovodi do apsurdnih troškova, kako je pokazao
Tom Marshall. 3 4 U njegovu istraživanju jasno je ukazano na neekonomičnost primjene
slatina u prevenciji koronarne bolesti jer se uz aspirin i »stare« antihipertenzive posti­
že isti učinak uz značajno nižu cijenu (217). Kad se, prema britanskim smjernicama,
uz antihipertenzive i aspirin dodatno propiše simvastatin, na statin potrošenih 100 000
funta sprječava 1,2 koronama događaja. Ako se propisuje samo aspirin, istih 100 000
funta vrijedi čak 24 puta više jer prevenira 28,6 događaja. Kad bi se računala kvali­
teta života (QALY), odnos bi mogao biti čak 50:1 (323). Očigledno, slijediti tekuće
smjernice znači bespotrebno trošiti milijune koji bi se mogli uštedjeti kad bi smjernice
uvažavale kriterij isplativosti.
Uz. ubrzani rast troškova za lijekove i drugu novu tehnologiju realno je pretposta­
viti da će ekonomski kriterij naći svoje mjesto u koncepciji smjernica, barem onih u
režiji državnih ili osiguravajućih tijela. Autori američkih smjernica za hipertenziju iz
2003. godine, preporučujući diuretike kao prvu liniju terapije, očito su uvažili ekonom­
ski aspekt (120). U Nizozemskoj su smjernice za primjenu slatina napravljene s obzi­
rom na cijenu dobivene godine života. Kad se uzme u obzir isplativost, metodologija
izrade smjernica je drugačija od prije opisane. Polazi se od cijene dobivene godine ili
11
Vidi sir. 6 1 .
kvalitetne godine života do koje se ta vrsta terapije smatra isplativom - u slučaju Ni­
zozemske prag za dobivenu godinu života iznosio je 18 151 eura. Potom je, na temelju
pokusa sa statinima iz. toga izračunat broj ljudi koji se isplati liječiti, i pokazalo se da
je to populacija s desetogodišnjim rizikom koronarne bolesti od 19 do 26%. Prema toj
razini rizika su određene indikacije za terapiju i onda formulirane preporuke (324).
Osim ekonomske evaluacije, još jedan element redovito nedostaje u kliničkim
preporukama koje danas imamo. Riječ je o komparaciji različitih terapijskih, ali i pre­
ventivnih, medikamentoznih i nemedikamentoznih intervencija vezanih uz određeni
klinički entitet. Usporedba postupaka s istim ishodima, i u učinkovitosti i u isplativos­
ti, trebala bi biti obavezan sastavni dio svakih smjernica. One s područja kardiologije
morale bi n a j e d n o m mjestu dati uvid u efekt i ekonomičnost hipolipemika, aspirina,
pojedinih antihipertenziva, prestanka pušenja, tjelesne aktivnosti, dijetalnih režima
ild., na sprječavanje jednog srčanog infarkta ili koronarne smrti, na primjer. Kirurške
i perkutane revaskularizacijske intervencije valjalo bi prikazati usporedno s medikamentoznim (306,308). Takav bi pristup omogućio sveobuhvatan uvid i najproduktivni­
ju i najekonomićniju strategiju u tretiranju zdravstvenih problema.
Na kraju ovog poglavlja koje se bavilo postupcima i dizajnom medicinskih istra­
živanja i kliničkih smjernica, čini se da se može potvrditi postavka iz uvoda. Metodo­
logija je na području znanosti koja se bavi medikamentoznom terapijom i prevencijom
kroničnih bolesti još daleko od zadovoljavajuće, dijelom stoga što je nedorađena, a
dijelom zato što se postojeći standardi ne poštuju. U takvim okolnostima moguće su i
dokazane brojne greške i iskrivljenja. Neovisno o lome jesu li nastala nehotično ili na­
mjerno, ona nalaze istraživanja čine nepouzdanima i mogu voditi krivoj procjeni efi­
kasnosti, sigurnosti i isplativosti farmaceutskih preparata. Znanosti koju karakterizira­
ju slabosti u metodologiji treba pristupali s oprezom i promatrati je kao potencijalno
oruđe za svjesnu proizvodnju krivih informacija. Takva znanost može biti stavljena u
službu ostvarivanja interesa određenih grupa, konkretno, može služiti industriji lijeko­
va kako bi što bolje prodala svoje proizvode. U prilog tome govori nam neobjektivna i
pristrana prezentacija i interpretacija nalaza dobivenih istraživanjem lijekova.
Interpretacija i prezentacija rezultata istraživanja 35
Interpretacija nalaza do kojih se došlo istraživanjima ključno je mjesto u procesu
prevođenja znanosti o lijekovima u kliničku praksu. U njoj leži velik dio odgovora na
pitanje kako to d a j e predodžba o lijekovima toliko bolja od njihovih stvarnih moguć­
nosti, pa i dio odgovora na pitanje zašto se medicinska znanost loše primjenjuje i daje
slabe rezultate. Kao što u životu općenito naša slika o stvarima, subjektima i procesi­
ma često ne odgovara onome što oni doista jesu, već se radi o predodžbi koju o njima
stvaraju masovni mediji, PR {public relations) i različiti posrednici i tumači, tako je to
slučaj i s nalazima i proizvodima medicinske znanosti. Kao i drugdje, i u znanosti je
interpretacija zadana i motivirana sustavom vrijednosti na temelju kojeg se eksperi­
mentira i donose sudovi i preporuke.
Interpretaciju znanstvenog nalaza često je nemoguće odvojiti od nalaza samog i
nekad je teško reći s t o j e znanstvena činjenica, a što njeno tumačenje. I sama meto35
Objašnjenje osnovnih pojmova vezanih uz prezentaciju znanstvenog rada preuzelo je iz knjige
Uvod u znanstveni rad n medicini M. Marušiea i suradnika, ref. 222.
dologija i plan istraživanja (izbor ispitanika, ishoda i si.), dakle proces koji proizvo­
di nalaze, već je u funkciji buduće interpretacije. No stvarna interpretacija započinje
prezentacijom rezultata, odnosno uobličavanjem izvještaja o istraživanju koji će se u
formi članka pojaviti u znanstvenom ili stručnom časopisu. Sljedeća faza interpretaci­
je nastupa kad se nalaz istraživanja dalje prenosi do korisnika informacije. Ako govo­
rimo o liječnicima i zdravstvenoj administraciji, to se događa posredstvom edukalora
u tijeku medicinske izobrazbe i savjetovanja, te putem preglednih članaka i kliničkih
smjernica. Kad je riječ o bolesnicima, njima osim liječnika zdravstvenu informaciju
prenose i mediji - novine, televizijske i radijske emisije, te internet.
U procesu interpretacije, odnosno prijenosa nalaza znanstvenih istraživanja, mogu
nastati značajne modifikacije. Ovisno o tome kakva se poruka želi poslati, primjenjuju
se različite tehnike - preuveličavanje, minimiziranje, prešućivanje, selekcija, genera­
lizacija ili simplilikacija. Najprije interpretacijom na razini primarnog istraživanja, a
onda višestrukim citiranjem u sličnim radovima, sustavnim pregledima i preglednim
člancima, te usmenom predajom, informacija može doživjeti značajne promjene, ne­
kad čak prijeći u svoju suprotnost i kao takva s vremenom postati činjenicom kojom se
barata kao bjelodanom i neupitnom. Jedan od dokaza da se ne radi o pretjerivanju je 4S
studija na kojoj je izgrađena fama o djelotvornosti statina. Istina je d a j e u tom istraži­
vanju više žena umrlo u liječenoj nego u neliječenoj skupini (130). Za informaciju o
vrijednosti nekog lijeka koju čujemo iz usta posrednika, a naročito'ako ih je bilo više i
ako postoji potencijalna pristranost, općenito se može reći d a j e vrlo nepouzdana.
O stvaranju uvjeta za prikladno tumačenje rezultata istraživanja bilo je riječi u
poglavlju o metodologiji i dizajnu. 0 tome kako se znanstveni nalazi interpretiraju li­
j e k o m prijenosa preko posrednika raspravljat će se u dijelu o medicinskoj edukaciji. U
ovom poglavlju govorit će se o prezentaciji znanstvenog rada u stručnom časopisu.
Kad je istraživanje dovršeno i analizirano, njegov protokol, rezultati i zaključci
podastiru se na uvid stručnoj javnosti u obliku znanstvenog članka. On se sastavlja
prema standardiziranom obrascu koji propisuje točno definirane dijelove (227,228). U
Uvodu autori objašnjavaju zašto su proveli istraživanje. U Postupcima opisuju kako su
ga proveli i koje su statističke testove koristili. U Rezultatima izlažu što su pronašli,
a u Raspravi kakav je značaj tih nalaza. Sažetak je skraćeni prikaz u kojem je svaki
odjeljak članka zastupljen j e d n o m ili dvjema rečenicama. Kad se radi o pokusu slu­
čajnog odabira, mora biti naveden cilj, ustroj studije, ispitanici, mjesto studije, mjere
glavnih ishoda i rezultati. Zaključak nije propisan kao dio znanstvenog članka, no re­
dovito ga nalazimo na kraju sažetka.
Način na koji je istraživanje prezentirano bitno određuje karakter poruke koja se
šalje konzumentu. Interpretacija, ugrađena u sve dijelove članka, od naslova i uvoda
do zaključka, u stanju je iz istih podataka i rezultata stvoriti čitav spektar izvještaja,
od krajnje aiirmalivnih do uvjerljivo negativnih. Jedna studija koja je proučavala više­
struko publiciranje istog istraživanja, našla je da se iz istih ulaznih podataka mogu do­
biti sasvim različiti izvještaji, ne samo zbog razlika u dizajnu istraživanja, već i zbog
odabira različite razine statističke signilikantnosti, drugačijeg tumačenja nuspojava i
razlika u formulaciji zaključka (303). U situaciji u kojoj je na raspolaganju mogućnost
da se adekvatnom interpretacijom pošalje sugestivna poruka, glavni naručitelji istraži­
vanja, proizvođači lijekova, maksimalno će je koristiti. Svjesni d a j e ambalaža nerijet­
ko presudna za prodaju proizvoda, izvještaj će pažljivo uobličili kako bi istraživanje
privuklo šio više pozornosti i proizvod prikazalo u što boljem svjetlu. I kad rezultati
studije ne podupiru informaciju koju naručitelj želi poslati, »opremom« članka dojam
se može znatno popraviti i usprkos tome sugerirati ciljana poruka.
Prije nego se pride opisu »alata« kojima se to čini, valja naglasiti jednu važnu či­
njenicu. Značajka suvremenih kliničkih ispitivanja je složenost dizajna, postupaka, pri­
kaza i analize rezultata. Poteškoće s razumijevanjem kompliciranih prolokola imaju i
sami nosioci istraživanja i u tom se smislu oslanjaju na statističare. Liječnici praktičari
36
iz različitih razloga vrlo rijetko posežu za originalnim izvještajima o istraživanju. No
kad bi pred sobom i imali rezultate istraživanja, zbog nedostatnog znanja o ovoj slo­
ženoj materiji, ne bi ih bili u stanju protumačili. Ostao bi im nejasan način na koji su
izvedeni zaključci, ne bi mogli procijeniti relevantnost rezultata, a niti valjanost rada,
objektivnost i vjerodostojnost interpretacije. Prosječni liječnik ne razlikuje ni osnovne
tipove istraživanja, a kamoli ih je u stanju kritički procjenjivati. Nedostatak znanja
uskraćuje mu mogućnost da iz prve ruke provjeri utemcljenosl i značaj onoga što mu
se u članku prezentira, objašnjava i sugerira da primjenjuje u praksi. U tom smislu u
potpunosti ovisi o interpretaciji onih koji su rad izveli i o njemu izvještavaju. Upravo
zbog činjenice da konzument informacije nije educiran da može sam protumačiti nala­
ze istraživanja, njihovu neadekvatnu prezentaciju treba smatrati manipulacijom.
Randomizirani
klinički pokus
i
sustavni pregled pokusa
Naslov i uvod
Tumačenje rezultata kliničkog pokusa nastupa nakon što su nalazi izloženi u obli­
ku tablica ili grafikona. Međutim, stavovi autora i poruke koje žele prenijeti čitatelju,
implicitno su prisutni već u naslovu članka. Uz naziv testiranog preparata u naslovu
redovito nalazimo termine »djelotvornost«, »isplativost«, »prevencija kardiovasku­
larnih događaja« i si., što već sugerira njegova pozitivna svojstva, iako u rezultatima
istraživanja nekad za to nema potvrde ili je ona slabašna. Takvi naslovi dobro izgleda­
ju u popisima literature i korisni su kad njima treba poduprijeti tvrdnju o pozitivnim
svojstvima preparata, a i općenito prenose poruku velikom broju osoba kojima će na­
slov predstavljati jedini susret s dotičnim znanstvenim radom.
Imena samih studija danas nerijetko nose znakovitu poruku. Naslov istraživanja
pažljivo se sastavlja kako bi se iz njega mogao izvesti upečatljiv akronim. Moderne stu­
dije tako nose nazive LIFE, H O P E , PROSPER, P R O G R E S S , PREVENT, ADVANCE,
CURE, OPTIMAAL, koji sugeriraju postignuće i dobrobit.
I uvod članka vrlo je često sugestivan. Motiv za istraživanje obrazlaže se epide­
miološkim podacima koji govore o raširenosti i ozbiljnim posljedicama bolesti, te ve­
likim troškovima liječenja. U studijama renoprotekcije ili liječenja postmenopauzalne
osteoporoze u uvodu se redovito kreće s tvrdnjom d a j e zatajivanje bubrega, odnosno
fraktura kuka danas vrlo značajan problem, da se iz godine u godinu povećava i da
nosi teške zdravstvene i ekonomske posljedice. Nikad se, međutim, ne navodi podatak
o stopi bubrežnog zatajenja ili prijeloma kuka u populaciji, koja je vrlo niska. Takvom
prezentacijom problem se prikazuje većim nego što jest, čime se anticipira i značaj
preparata za prevenciju. U uvodu se autori obično pozivaju na prethodne studije koje
su dokazale učinkovitost testiranog ili sličnih lijekova, pripremajući »teren« za vlasti­
te rezultate.
M
' Vidi sir. 225.
Prikaz rezultata istraživanja
Rezultati istraživanja prezentiraju se numeričkim pokazateljima, nekad i grafički,
te u deskriptivnom obliku. Način te prezentacije važan je element interpretacije, na
kojem se grade tvrdnje o učinkovitosti i korisnosti testiranog pripravka. Nalazi pokusa
nerijetko nisu prikazani lako da daju objektivni uvid u svojstva preparata, nego na na­
čin koji ističe njegove dobre, a sakriva loše strane.
Nisu li rezultati izneseni u potpunosti i na jasan način, vlastita je prosudba onemo­
gućena i ne može se provjeriti interpretacija koju nam nude autori u raspravi i zaključ­
ku članka. Kao s t o j e cjelovilo izvještavanje o postupcima i ispitanicima neophodno
za procjenu metodološke valjanosti studije, tako je sveobuhvatni izvještaj o rezultati­
ma važan /a vrednovanje terapijskih svojstava testiranog preparata.
Propisani obrazac o načinu izvještavanja u slučaju prikaza rezultata nalaže na­
vođenje svih prethodno zacrtanih mjera ishoda i nuspojava, i to u obliku tablice
(227,228). Međutim, izostavljanje rezultata uobičajena je pojava. Jedna analiza više
od 100 pokusa našla je d a j e u časopisima nepotpuno prezentirano 5 0 % ishoda učin­
kovitosti i 6 5 % ishoda štete (277). Kad je riječ o ishodima u studijama KV lijekova,
prikrivaju se nepoželjni i negativni nalazi - ističe se redukcija KV pobola, a istodobno
se preskoči ili »kamuflira« nedostatak učinka na KV i ukupnu smrtnost. U meta-analizi učinkovitosti statina u sumarnoj analizi prikazani su svi ishodi, uključujući sve vrste
smrtnosti. Kad je pravljena subanaliza po spolu i dobi. prikazani su i komentirani samo
koronarni događaji (129). Podatak o ukupnom mortalitetu u žena ne može se naći niti
u UPS studiji (93). Riječ je o lome da nije bio statistički značajan (325). Studije ri­
jetko primjereno prikazuju nekardiovaskularni pobol, pa i smrtnost. U T N T studiji i
jedno i drugo je u eksperimentalnoj skupini poraslo, no to se, za razliku od pada KV
morbiditeta i mortaliteta, nije našlo u tablicama (143). Podatka o ukupnom mortalitetu
u izvještajima nekad uopće nema, pri čemu je teško pretpostaviti da nije praćen, već je
vjerojatnije da nije bilo promjene, ili se možda i povećao (154). U AFC'APS/TexC'APS
studiji ukupna smrtnost nije bila uključena u sastav niti primarnog niti sekundarnog is­
hoda, a nije ni prikazana u tablici s rezultatima i u sažetku rada. Kratko je komentirana
tek u raspravi članka. Možda je razlog u tome što se nije promijenila, odnosno uz sta­
tin je bila nesignillkanlno viša (137). Povećanje mortaliteta ipak može biti na prvom
mjestu u izvještaju, ako se radi o jeftinom starom lijeku kakav je atenolol (326).
Nepotpuno izvještavanje posebno dolazi do izražaja kad se radi o nuspojavama.
Mnogi pokusi, pa i oni vrlo poznati, nemaju primjereno izložene i analizirane nepo­
željne učinke. Studija EUROPA u prikazu rezultata ne navodi nuspojave (na neke se
osvrće tek kasnije u raspravi) (215). Izvještaj o ASCOT-LLA studiji posebno ne prika­
zuje nuspojave (neki štetni učinci opisani su u sklopu tercijarnih ishoda), a u odjeljku
Rezultati navedene su samo dvije rečenice u kojima se konstatira da se broj ozbiljnih
nuspojava i jetrenog oštećenja u pacijenata na atorvaslatinu i placebu nije značajno raz­
likovao i d a j e u jednog muškarca koji je primao atorvastalin nastupila nesmrtonosna
rabdomioliza (»no on je uživao alkohol u vrlo velikim količinama, a nedavno je bolo­
vao uz povišenu temperaturu«) (138). Istraživači u studiji IDEAL jedan dio nuspojava
svrstavaju u »ozbiljne«, no ne informiraju o prirodi tih događaja (148). Autori istraži­
vanja T N T ne daju potpun opis simptoma koje su označili nuspojavama i u kontekstu
jetrenog oštećenja prikazuju samo ispitanike s nalazom transaminaza tri puta višim od
gornje granice normale. Zašto ne i one s bilo kojim porastom tih enzima, kao s t o j e
uobičajeno u pokusima s lijekovima, pitaju se kritičari (143,66).
Neki izvještaji ne prikazuju brojčane podatke, tj. apsolutne brojeve i postotke,
nego daju grafičke prikaze iz kojih se ne može dobiti precizan uvid u efekt lijeka. Gra­
fikoni često imaju skraćenu ordinatu prikazanu samo u gornjem dijelu kako bi se imao
dojam većeg razilaženja krivulja ishoda, odnosno većeg učinka terapije.
Prikaz, stvarnog broja ishoda je obavezan, a uz to relativne i apsolutne stope do­
gađaja, relativna i apsolutna redukcija rizika, kao i razina statističke značajnosti, od­
nosno raspon pouzdanosti. Neki od ovih podataka nerijetko nedostaju. Apsolutna re­
dukcija rizika nekad nije navedena, a N N T (broj ispitanika koje treba liječiti za jedan
prevenirani događaj) - najbolji pokazatelj učinka terapije, u tablicama je prisutan vrlo
rijetko. Jedna analiza našla je d a j e tek 4 1 % ranđomiziranih pokusa navelo raspone
pouzdanosti (327). Tvrdnja o »značajno višem mortalitetu« u meta-analizi koja je evaluirala atenolol (stari jeftini antihipertenziv) nije se mogla provjeriti jer uz 13%-tni
porast relativnog rizika smrti nije bila navedena razina statističke pouzdanosti (326).
Kad se radi o mješovitom uzorku ispitanika, nerijetko se u različitim podgrupama (npr. dijabetičari, stariji, žene) nađu različiti rezultati, bolji ili lošiji od prosječnog.
Zato bi studije kao sastavni dio morale imati analizu podskupina. 1 to nekad nedostaje,
pa učinak preparata u podskupinama ostane nepoznat ili se analiza učini naknadno kad
je studija već marketinški apsolvirana. Događa se da se obradi samo podgrupa s najbo­
ljim učinkom lijeka, u formi zasebnog članka, ali se ne prikažu druge grupe, odnosno
ostatak uzorka u kojem je efekt liječenja nužno bio slabiji. Ponekad se objave samo
dijelovi istraživanja.
Za stvaranje slike o terapijskim svojstvima testiranog lijeka očito je važno koji će
se ishodi u izvještaju izložiti. Međutim, ne manje važno je kako će se to učiniti. Način
prikazivanja terapijskog učinka preparata, odnosno mjera učinka koja će se odabrati za
prikaz, najhitniji je element na kojem se osniva lažna predodžba o vrijednosti lijekova.
To je ključni instrument pomoću kojeg se slabi i nedjelotvorni preparati prikazuju vri­
jednima i korisnima.
Učinak lijekova u kliničkim pokusima može se prikazati na različite načine, od­
nosno različitim mjerama; nema univerzalnog modela. Različiti načini prezentacije
daju različit uvid u učinak lijeka i imaju drugačiju kliničku upotrebljivost. Zanimljivo
je da se u prvi plan uvijek stavlja pokazatelj koji najmanje govori o stvarnoj koristi od
preparata i kojim se najlakše obmanjuje neupućeni konzument informacije. Riječ je o
smanjenju relativnog rizika događaja (engl. relative risk reduction, RRR). To je u po­
stotku izraženo smanjenje pojavnosti (incidencije) nepoželjnog događaja u pokusnoj
skupini, u odnosu na kontrolnu skupinu. Redukcija relativnog rizika govori o relativ­
noj dobiti, ona je rezultat usporedbe dvaju tipova liječenja ili usporedbe liječenja i neliječenja. U kliničkim pokusima koji danas dominiraju u internoj medicini uobičajeno
se nalazi RRR od 20 do 40%, odnosno takve redukcije (ovisno i o drugim statističkim
parametrima) smatraju se statistički značajnima. Valja primijetili da zvuči uvjerljivo
kad se pročita tipičan nalaz, primjerice onaj iz Helsinške studije da »hipolipemik gem­
fibrozil smanjuje pojavu srčanog infarkta za 3 4 % u odnosu na placebo.« (91) Sma­
njenje relativnog rizika uobičajeno se prezentira kao glavni nalaz studije, na njemu se
temelji tvrdnja o djelotvornosti lijeka, njime se kasnije bavi rasprava i često jedini ula­
zi u sažetak i zaključak rada. Dalje se prenosi u procesu edukacije i do liječnika koji
propisuje lijek dolazi ova i samo ova informacija o njegovu terapijskom kapacitetu.
Popraćena tvrdnjom o staiistički značajnoj razlici, ona ostavlja dojam da se radi o vrlo
učinkovitom pripravku koji valja propisivati i stvara uvjerenje da se time čini nesum-
njivo koristan posao. Liječnici ne znaju da je ova informacija krajnje nedostatna jer
RRR ne govori gotovo ništa o stvarnoj koristi od terapije i d a j e za pravi uvid u učinak
lijeka potrebno postaviti još nekoliko važnih pitanja.
Prvo je pitanje koliko je u spomenutom slučaju lijek reducirao apsolutni rizik
za infarkt, odnosno kolika je apsolutna razlika između stope događaja (incidencije) u
kontrolnoj i pokusnoj skupini. Smanjenje apsolutnog rizika događaja (engl. absolute
risk reduction, ARR) puno se stidljivije prezentira i komentira, odnosno samo onoliko
koliko nalažu standardi publikacije, a nekad niti toliko. Z a s t o j e smanjenje apsolutnog
rizika važnije od smanjenja relativnog rizika? Apsolutni rizik daje uvid u incidenciju
bolesti u populaciji, odnosno u veličinu i važnost kliničkog problema. To je vjero­
jatnost pojavljivanja bolesti u promatranoj skupini u određenom vremenu. Ona je za
određene kliničke entitete i za određene populacije vrlo različita. Šansa za infarkt ili
za smrtni ishod u određenom razdoblju u nekim grupama bolesnika može iznositi 3%,
a može iznositi i 30%. Uz istu redukciju relativnog rizika (RRR) od, primjerice 3 3 % , u
prvoj grupi bolesnika šansa za nepoželjni događaj smanjila se s 3% na 2%, a u drugoj
s 3 0 % na 20%. U prvom slučaju korist od liječenja imalo je 1% populacije, a u dru­
gom 10%. U oba slučaja postoji ista relativna korist, no stvarna dobit od liječenja se
bitno razlikuje. Ona je to veća s t o j e veći apsolutni rizik, odnosno šansa za nepoželjan
događaj. U spomenutom istraživanju s gemlibrozilom stopa infarkta pala je s 4 , 1 %
(84 od 2030 ispitanika) u kontrolnoj skupini na 2,7% (56 od 2051) u liječenoj skupini,
s t o j e smanjenje apsolutnog rizika (ARR) za 1,4%. Tako se RRR od 3 4 % pretvorila u
ARR od 1,4%, što je puno manje impresivno.
Oduševljenje za propisivanje gemfibrozila još će više splasnuli kad se upitamo
koliki broj pacijenata treba liječiti da bi se spriječio jedan srčani udar (engl. number
needed to treat, N N T ) . Taj pokazatelj daje još bolju predodžbu o efikasnosti pripravka
i po mnogima je najkorisnije mjerilo učinka liječenja. On također otkriva korist koja
je nevidljiva iz RRR jer uvažava veličinu kliničkog problema u populaciji, odnosno
oslanja se na apsolutni rizik - izračunava se kao recipročna vrijednost ARR (1/ARR).
N N T se navodi lek u rijetkim kliničkim pokusima i zainteresirani ga čitatelj redovito
mora sam izračunati. Prema Helsinškoj studiji valja liječiti 71 muškarca (istraživanje
je provedeno samo na muškarcima) da bi se spriječio jedan srčani infarkt.
Sljedeće iznimno važno pitanje koje valja postaviti je u kojem se razdoblju po­
stiže konkretni efekt liječenja. Naime, svaka od spomenutih mjera učinka uvijek se
odnosi na određeni vremenski period, u pravilu onoliko koliko traje istraživanje. U
Helsinškoj studiji navedeni rezultat dobiven je nakon pet godina uzimanja gemfibro­
zila. Svedeno na godinu dana ( s t o j e lakše predočivo razdoblje i omogućuje uspored­
bu), lijek, dakle, smanjuje relativni rizik infarkta za prosječno 6,8% (RRR), apsolutnu
stopu za manje od 0 , 3 % (ARR), te valja liječiti 355 muškaraca da bi se spriječio jedan
infarkt (NNT). Isto se može izraziti i brojem spriječenih događaja na 1000 liječenih
bolesnika u godini dana (1000 pacijent/godina) i on bi iznosio nešto manje od 3 prevenirana infarkta. Podatak o vremenu u kojem se ostvaruje učinak liječenja neobično je
važan, a redovito nije jasno prezentiran u prikazu rezultata, tj. nije naveden uz RRR,
ARR i NNT. U sustavnom pregledu učinkovitosti slatinske terapije tablica s rezultati­
ma sadržavala je podatak o N N T - 28 za koronarni događaj i 61 za smrt od bilo kojeg
uzroka, no bilo bi znanstveno korektno da su autori naznačili da se te brojke odnose na
5,4 godine ( N N T sveden na godinu dana izgleda drugačije - 150 za jedan koronarni
događaj i 330 za jednu smrt) (129).
Ako se vratimo Helsinškoj studiji, mogli bismo postaviti još brojna pitanja. Na
ono ekonomski motivirano dobio bi se odgovor d a j e potrebno uzeti oko 200 000 doza
gemlibrozila da bi se spriječio jedan infarkt. Kako srčani udar često ne završi smrću,
bilo bi zanimljivo znati koliko je lijek smanjio broj fatalnih infarkta* odnosno koliko
je smanjio koronarni mortalitet. U grupi na gemlibrozilu bilo je 6, a u kontrolnoj gru­
pi 10 slučajeva srčane smrti, s t o j e redukcija apsolutnog rizika (ARR) od 0,2% u 5
godina, a to nas vodi do podatka da bi trebalo godinu dana liječiti 2460 muškaraca za
prevenciju jednog smrtnog ishoda (učinak lijeka na mortalitet nije u ovoj studiji pro­
glašen značajnim).
Analiza Helsinške studije preuzeta je iz članka Toma Langa (328). Bilo bi zanim­
ljivo d a j e autor postavio još jedno pitanje, a l o j e koliko je prosječno gemfibrozil od­
godio infarkt ili smrt, odnosno koliko je produljio život. Učinak lijeka, naime, može se
prikazati i povećanjem vremena do nastupa neželjenog događaja ili smrti. U pokusima
koji danas prevladavaju, osim iznimno, kad se radi o uvjerljivo djelotvornim lijeko­
vima, nećemo naći taj podatak. Autori, odnosno sponzori studija, zaziru od te mjere
učinka lijekova, što nije čudno jer bi se uz taj način evaluacije za mnoge preparate
pokazalo da uz petogodišnju primjenu odgađaju infarkt za nekoliko tjedana, a život
produljuju za nekoliko dana.
Primjer Helsinške studije nije ni po čemu izniman ili ekstreman. Slične se brojke
nalaze u mnogim pokusima s lijekovima za primarnu prevenciju koji su protumačeni
kao pozitivni, dakle oni u kojima je lijek proglašen učinkovitim. Slijede primjeri po­
znatih studija koji će pokazati da se radi o uobičajenom obrascu.
Kad je riječ o primarnoj prevenciji koronarne bolesti statinima, AFCAPS/
TexCAPS s lovastatinom pokazala je u 5,2 godine 37%-tnu redukciju relativnog rizika
koronarnog ishoda, no radilo se o 2%-tnom apsolutnom sniženju, što svedeno na go­
dinu dana iznosi 0,4%, tj. oko 250 liječenih da bi se spriječio jedan veći koronarni do­
gađaj (4 incidenta na 1000 pacijent/godina) (137). U studiji ASCOT-LLA atorvastatin
je smanjio primarni koronarni ishod za 36%. 27%-tno sniženje šanse za moždani udar
također je proglašeno značajnim. Pretvorbom RRR u ARR dolazi se do smanjenja ko­
ronarnog ishoda u 3,3 godine za manje od 1,1%, odnosno 0,34% godišnje, te redukcije
inzulta za 0,7%, odnosno 0,2% godišnje, izraženo kao N N T riječ je o oko 300 liječe­
nih za prevenciju jednog infarkta ili koronarne smrti, odnosno 470 za »uštedu« jednog
inzulta - ukupno oko 185 za jedan događaj (5,4 događaja na 1000 pacijenata godišnje)
(138). Pravastatin je u W O S C O P S studiji proglašen djelotvornim na temelju 31%-tne
RRR koronarnih događaja. U stvari se radilo o 0,45% A R R godišnje, odnosno N N T
od 222 (136).
Kad je riječ o sekundarnoj prevenciji, 4S studija proglašena je »revolucionarnom«
jer je simvastatin tijekom 5,4 godine smanjio ukupnu smrtnost koronaropata za 30%.
Apsolutna šansa smrti smanjena je za 3,3% - godišnje 0,6%>, odnosno NNT sveden na
godišnju razinu iznosio je 162 (130). U studiji LIPID s pravastatinom, glavni nalaz,
2 4 % smanjenu koronarnu smrtnost treba prevesti u 1,9 apsolutnih postotaka tijekom
6,1 godine, odnosno svedeno na godinu dana - 321 liječena osoba da bi se spriječi­
la jedna koronama smrt (131). U studiji C A R E s istim lijekom učinka na koronarnu
smrtnost nije bilo, a 24%-lna RRR uglavnom nefatalnih infarkta za 5 godina značila je
3%-tnu ARR i N N T od 165 osoba na razini godinu dana (92).
Meta-analiza slatinskih studija u sažetku je izvijestila samo o smanjenju relativ­
nih rizika i glavni nalaz bila je RRR koronarnih događaja za 3 1 % i ukupne smrtnosti
za 2 1 % u razdoblju od 5,4 godine. Iza toga stoji za koronarne događaje ARR od 3,6%,
godišnje 0,66%. odnosno N N T od 150, a za mortalitet 1,6%, godišnje 0 , 3 % ili N N T
330(129).
Odnosi i/medu RRR i ARR, odnosno NNT u pokusima s antihipertenzivima ne
razlikuju se puno od onih sa statinima. Novi antihipertenzivi se proglašavaju bolji­
ma od starih na temelju razmjerno malih razlika u relativnim rizicima KV događa­
ja, iza kojih stoje minimalne ARR i veliki NNT. U LIFE studiji losartan je proglašen
superiornim atenololu na temelju 13%-tnog sniženja šanse za primarni ishod koji se
sastojao od KV smrtnosti, infarkta i inzulta. Iza te RRR »skrivala« se ARR od samo
0 , 4 1 % godišnje, odnosno N N T od 244 osobe za jedan incident, uglavnom moždani
udar. 25%-tni učinak na Inzult koji j e bio zaslužan za pozitivni rezultat studije i koji
je proglašen »visoko u korist losartana« značio je u stvari smanjenje od 0,37% godiš­
nje ili 270 liječenih za prevenciju jednog inzulta na godinu (270). Studija EUROPA u
kojoj je perindopril proglašen učinkovitim na temelju 20%-tnog relativnog sniženja
KV događaja (uglavnom nefatalni infarkti) dokazala je u stvari apsolutno smanjenje
toga rizika za 1,9% u razdoblju od 4,2 godine, odnosno nužnost liječenja 222 osobe
tijekom godinu dana da bi se spriječio jedan nepoželjni vaskularni događaj (215). Iza
16%-tne redukcije KV događaja u ASCOT-BPLA uz perindopril i amlodipin u odnosu
na atenolol i tiazid nalazi se u stvari 3%-tno sniženje za 5,5 godina, odnosno N N T od
l(S5 na godinu ili jedna spriječena smrt na 625 liječenih godišnje (118).
Iza podatka o značajnom, 12%-tnom sniženju relativnog rizika ishoda vezanih uz
dijabetes u UKPDS studiji, stoji činjenica da u odnosu na konvencionalno liječenje (za
razdoblje od deset godina) intenzivno treba liječiti dvjestotinjak bolesnika godišnje da
bi se spriječio jedan od ishoda vezanih uz dijabetes (uglavnom operacija mrene i laser­
ska fotokoagulacija mrežnice) (156). Relativni pad rizika novonastalih KV događaja od
čak 4 9 % u pokusu s akarbozom na osobama s oštećenom tolerancijom glukoze, preve­
den u ARR značio je godišnje smanjenje od 0,75% i N N T od oko 135 na godinu (170).
U HOT studiji aspirin je smanjio pojavnost infarkta srca u hipertoničara za 36%.
U stvarnim brojevima l o j e značilo da treba godinu dana liječiti 1000 pacijenata da bi
se broj infarkta smanjio s 3,6 na 2,3, odnosno 770 pacijenata za jedan infarkt (godišnja
ARR 0,13%). Autori su konstatirali d a j e njihova studija »podastrla vrlo jasan dokaz
o značajnom korisnom djelovanju aspirina na fatalni i nefatalni akutni infarkt miokarda.« U istom istraživanju aspirin je proglašen djelotvornim s obzirom na sve velike
KV događaje koje je smanjio za 15%. Radilo se o ARR od 0,16% godišnje, odnosno
N N T od 625 (102). Meta-analiza koja je uključila još neke studije primarne prevencije
s aspirinom pokazala je »veliku, statistički značajnu« redukciju rizika proživljenog In­
farkta miokarda od 32%. Prevedeno u apsolutne stope, radilo se o smanjenju infarkta
s 2,6% na 1,8%. U tablici s rezultatima, a niti kasnije u raspravi i sažetku rada. ne
komentira se razdoblje u kojem su ispitanici praćeni, pa može promaknuti činjenica
da se radilo o otprilike pet godina. Tako je N N T iznosio gotovo 650 liječenih za jedan
nefatalni infarkt godišnje (154).
Randomizirani pokus s alendronatom testirao je žene s blažom osleoporozom i za
4 godine našao smanjenje relativnog rizika prijeloma kralješka za 4 4 % . Iza tog na prvi
pogled uvjerljivog rezultata zapravo je razlika od svega 1,7% apsolutnog rizika, odnos­
no N N T od 250 na godinu (329).
Navedeni primjeri govore o tome kako izolirani podatak o smanjenju relativnog
rizika nepoželjnog događaja može dati varljivu i iskrivljenu sliku o terapijskim mo-
gućnostima lijeka. Redukcija relativnog rizika može biti velika, čime se i liječenje čini
privlačnim, a d a j e istodobno njegov učinak na populacijskoj razini marginalan (307).
Izabrane su studije u kojima je iza visoke RRR stajala niska ARR i velik NNT. No ne
mora uvijek biti tako. David Sackett i Richard Cook su to dobro ilustrirali na primjeru
velikog pregleda učinkovitosti antihipertenziva (96) (zaokružili su brojke). U grupi
liječenih s blagom hipertenzijom nakon 5 godina incidencija moždanog udara bila je
4 0 % manja nego u grupi neliječenih. Iza ove R R R stoji apsolutno smanjenje s 1,5%
(225 inzulta na 15 000 neliječenih) na 0,9% (135 inzulta na 15 000 liječenih), tj. 0,6%
u 5 godina. Pretvoreno u N N T to iznosi 167 u 5 godina ili 835 ljudi tijekom godine
dana. Ista RRR, tj. 4 0 % nađena je i u grupi s umjerenom i teškom hipertenzijom. Me­
đutim, iza nje se krije ARR s 2 0 % (3000 inzulta na 15 000 neliječenih) na 12% (I 800
inzulta na 15 000 liječenih), odnosno 8% u 5 godina ili N N T 13 u 5 godina, odnosno
65 tijekom godine dana. Radi se o gotovo 13 puta manjem broju pacijenata koje treba
liječili za isli efekt. U istim RRR kriju se, dakle, vrlo različite ARR i NNT, odnosno
širok raspon djelotvornosti i isplativosti antihipertenziva (109).
Smanjenje relativnog rizika frakture kralješka podjednako je uz alendronat i u po­
pulaciji žena s osleoporozom i u populaciji bez nje (oko 5 0 % za dvije godine). N N T
je, međutim, u prvom slučaju 72, a u drugom 1790 (na godišnjoj razini dvostruko
više), jer je rizik prijeloma u dvije godine za prvu skupinu 2,88%, a za drugu 0,12%
(38). Kad je riječ o populaciji čiji je apsolutni rizik nepoželjnog ishoda visok, a to su
većinom osobe s kliničkom bolešću, iza iste RRR stoji veća djelotvornost. Ramipril
i karvedilol u pacijenata nakon infarkta i u srčanoj dekompenzaciji uz RRR 3 0 - 4 0 %
postigli su ARR i više od 10%. Međutim, »problem« je u tome što su ovakva stanja sa
značajnijim učinkom lijekova i prihvatljivom indikacijom za terapiju relativno rijetka,
odnosno takvih je bolesnika razmjerno malo. Sponzor istraživanja, a to je često farma­
ceutska industrija, u želji za osvajanjem tržišta širi studije na sve manje bolesne, od­
nosno na zdrave ljude s minimalnim rizicima nepoželjnih događaja. Pokusi primarne
prevencije tako postaju glavno mjesto zlouporabe statistike jer se u njima uz dovoljno
velik broj ispitanika i dugo vrijeme promatranja (uz ostale prilagodbe na razini uzor­
ka, ishoda i si.), mogu postići RRR koje zadovoljavaju statističke zahtjeve signilikanlnosti. ARR i N N T se pri tome nastoji prikriti kako se ne bi otvorilo pitanje stvarne
učinkovitosti i isplativosti.
Sackett i Cook, kao i drugi autori, upozoravaju da izvještavanje, odnosno prezen­
tacija istraživanja ne smije biti ograničena samo na podatak o smanjenju relativnog
rizika, nego mora uključivali i apsolutne vrijednosti, naročito NNT koji predstavlja
najbolje uporište za racionalno ponašanje u kliničkom radu (premda ovisi o lokalnoj
epidemiološkoj situaciji i ne bi ga se smjelo mehanički preslikavati) (109). Naime,
nepotpuna i neadekvatna prezentacija rezultata pokusa ima velike posljedice na tera­
pijske odluke, odnosno na propisivanje lijekova. Izvještavanje na način da se prikazu­
je samo smanjenje relativnog rizika pozitivno utječe na percepciju liječnika o djelo­
tvornosti lijeka. Američki doktori bili su značajno skloniji liječiti pacijenta kad su im
rezultati istog istraživanja bili prikazani u relativnim, nego kad su bili prezentirani u
apsolutnim veličinama (330). Do sličnog zaključka došli su švicarski istraživači koji
su rezultate iste studije jednoj grupi liječnika pokazali u obliku smanjenja relativnog,
a drugoj u obliku smanjenja apsolutnog rizika, odnosno NNT. Liječnici koji su dobili
na uvid apsolutne brojke značajno su niže rangirali djelotvornost lijeka od onih koji
su prosuđivali na temelju relativnog rizika; konkretno, bili su manje skloni liječili hi-
polipemikom osobu s hiperkolesterolemijom (331). Slično reagiraju i pacijenti (332).
Kad im je terapijski efekt bio prezentiran u relativnim brojkama, za lijek se odlučilo
56,8%, a kad im je bio prikazan u apsolutnim brojkama, samo 14,7% ispitanika (333).
U drugom istraživanju uz prikaz RRR infarkta, hipolipemik je prihvatilo 8 8 % pacije­
nata, uz A R R 4 2 % , a uz N1MT samo 3 1 % (334). Doista nije teško zaključiti na temelju
koje će tvrdnje ljudi češće odabrati aspirin - prve koja kaže: »Studije pokazuju da će
aspirin vaš rizik srčanog infarkta smanjiti na polovinu«, ili druge koja glasi: »Aspirin
može smanjiti vašu šansu za infarkt u sljedećih 10 godina s 2% na 1%«. Pokazalo se
da su i službenici u zdravstvenoj administraciji, odnosno vlasti značajno skloniji »ku­
piti« zdravstveni program kad im je prezentiran u obliku smanjenja relativnog rizika,
nego u obliku ARR i N N T (335). Cilj svih ovih istraživanja bio je pokazati da postoji
veća sklonost primjeni onih preparata čiji se učinak prikazuje u RRR-formi, ali i to da
liječnici, bolesnici i zdravstvene vlasti ne posjeduju znanje potrebno za procjenu učin­
kovitosti lijekova.
Osim što omogućuje prikaz rezultata, statistika u znanstvenim istraživanjima ima
i druge funkcije. Jedna je od njih da pomoću parametara kojima se određuje što se
smatra statistički značajnim, odnosno statistički pouzdanim rezultatom, osigura da raz­
lika nađena između skupine koja je dobivala lijek i one koja nije, nije slučajna, odnos­
no ako se razlika ne dokaže, da je doista i nema. Nadalje, statistika treba osigurati
da su nalazi dobiveni na ispitivanom uzorku populacije poopćivi, dakle da vrijede za
cijelu populaciju iz koje je uzet uzorak. Uz podatak o smanjenju relativnog i apsolut­
nog rizika, u prikazu rezultata istraživanja mora biti navedena razina vjerojatnosti (p
vrijednost) i raspon pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) - veličine koje govore
o pouzdanosti i poopćivosti nalaza. Samo tako izražen rezultat istraživanja daje vjero­
dostojnu informaciju.
P vrijednost je kategorija koja govori o razini sigurnosti da nađena razlika nije
slučajna i određuje se prije izračunavanja. Hoće li se rezultati pokusa proglasiti zna­
čajnima ili ne ovisi o tome gdje će se odrediti razina statističke značajnosti, odnosno
pouzdanosti. Po najmanje strogom standardu, koji je danas u kliničkim pokusima i
najčešći, uzima se p od 0,05, što znači da u 9 5 % slučajeva možemo biti sigurni da
razlika u rezultatima između grupa nije posljedica slučajnosti. Stroži standardi nalažu
p od 0,01, 0,005 i 0,001. P vrijednost je mjera pogreške i nastoji se svesti na što je
moguće manju mjeru. Najuvjerljiviji su rezultati uz p<0,001, dok p>0,05 znači da su
rezultati nepouzdani. Znakovito je da se u istraživanjima često nalaze vrijednosti p
koje se kreću na niskoj razini pouzdanosti, nekad tik ispod 0,05. U M1RACL studiji
zaključak d a j e liječenje atorvastatinom »značajno snizilo rizik od pojave udruženih
primarnih završnih parametara« donesen je uz razinu signifikantnosli od 0,048 (146).
U podstudiji pokusa LIFE, zaključak - »Ovi podaci upućuju d a j e losartan učinkovitiji
lijek od alenolola u liječenju bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom i hiper­
trofijom lijeve klijetke u EKG«, donesen je uz činjenicu da tzv. prilagođena redukcija
relativnog rizika primarnog ishoda nije dosegla granicu statističke pouzdanosti (p je
bio 0,06) (za »neprilagođenu« R R R p je bio 0,02) (336).
Drugi statistički parametar koji se pridružuje rezultatu, odnosno razlici lijeka i
placeba je raspon pouzdanosti (Cl). Obično se izražava uz razinu od 9 5 % , što znači
da za vrijednost izmjerenu na uzorku s 95%-tnom sigurnošću m o ž e m o zaključivati
da i za cijelu populaciju leži u rasponu vrijednosti koji je naveden uz rezultat. Uzak
interval pouzdanosti govori o preciznosti nađene razlike. U protivnom, ako je raspon
širok ili uključuje nulu (npr. lijek je prosječno snizio tlak za 18 mm Hg, a CI je 6-30
mm Hg ili 0-36 mm Mg), točnost rezultata je nezadovoljavajuća i šansa da će lijek biti
djelotvoran se smanjuje. U tom slučaju, bez obzira na relativno veliku RRR i nisku p
vrijednost, zaključak u studiji se ne može donijeti. Rasponi pouzdanosti u nekim su
pokusima koji su lijek proglasili djelotvornim bili nedopustivo široki.
Komentiranje nalaza, rasprava, sažetak i zaključak
Nakon što su rezultati istraživanja izloženi, slijedi komentar, ponekad već u odjelj­
ku Rezultati, no većinom u Raspravi, kao obaveznom dijelu izvještaja. Bit rasprave je
kritički osvrt na podatke dobivene istraživanjem. U njoj se sažimaju rezultati i obli­
kuje odgovor na pitanje postavljeno na početku članka, ali ih se i analizira, objašnja­
va, uspoređuje s onima iz sličnih istraživanja, nalazi razloge za eventualne razlike, te
utvrđuju ograničenja studije, odnosno potencijalna iskrivljenja. Sažetak daje skraćeni
prikaz cijelog istraživanja i njegovih glavnih rezultata. U zaključku, koji se ponekad
označava i kao Interpretacija, autori jednom ili dvjema rečenicama formuliraju glavni
nalaz ili poruku iz istraživanja.
Osnovna obilježja navedenih dijelova izvještaja trebala bi biti objektivnost i urav­
noteženost. Odgovorni autori vode o tome računa. Međutim, često se nailazi na proi­
zvoljnost i pristranost. U raspravi to možda najmanje dolazi do izražaja zbog moguć­
nosti i prostora za elaboraciju i ograde. Autori se u diskusiji često distanciraju rabeći
izraze »možda«, »vjerojatno«, »relativno mali učinak«, »potrebna su dalja istraživa­
nja«, »za sada nije jasno« i si. Taj se oprez gubi u sažetku i zaključku gdje redovito
nalazimo konstataciju o djelotvornosti i korisnosti preparata. U raspravi ASCOT-LLA
studije autori uvode nešto rezerve: »Reakciju na 36%-tno relativno smanjenje učesta­
losti primarnog cilja studije, kao i ostale dobrobiti uočene u okviru studije A S C O T
bit će možda potrebno ublažiti činjenicom d a j e smanjenje apsolutnog rizika nastanka
koronarnih događaja iznosilo 3,4 na 1000 bolesnik/godina. Postoje nadalje jasne fi­
nancijske implikacije uporabe statina u hipertoničnih bolesnika s lako niskim apso­
lutnim razinama srčanožilnog rizika, kakve su bile one bolesnika uključenih u stu­
diju ASCOT.« Međutim, u sažetak studije ušla je samo formulacija o »značajnom« i
»velikom« smanjenju učestalosti moždanog udara i ukupnog broja KV i koronarnih
događaja (138). Realna je pretpostavka d a j e u kliničkim pokusima nekad nemoguće
jednoznačno i decidirano dati zaključak o postojanju ili nepostojanju učinka testira­
nog preparata. Takav zaključak, međutim, teško ćemo naći. Zanimljivo je da zaključak
prema pravilima pisanja znanstvenog članka uopće nije predviđen kao dio izvještaja o
istraživanju (227,228). To je na neki način logično jer se kompleksan znanstveni rad i
njegovi višedimenzionalni i nerijetko nesigurni rezultati teško mogu svesti na jednu ili
dvije rečenice. Ipak, zaključak se redovito pojavljuje kao zaseban dio na kraju sažetka.
U njemu su često minimalni, parcijalni ili dvojbeni rezultati studije, nerijetko optere­
ćeni ogradama i ograničenjima, reducirani na tvrdnju o učinkovitosti ispitivanog lije­
ka, obično u kontekstu samo jednog, najpovoljnijeg ishoda. Umjesto zaključka, neke
studije nude Interpretaciju u koju se mogu ubaciti spekulacije, sugestivne poruke ili
prejudiciranja poput onih da bi »dulje liječenje trebalo donijeti daljnju korist« ili da
»nalazi mogu imati implikacije na buduće smjernice za snižavanje lipida« (93,138).
Postupak formulacije sažetka i zaključka, zbog potrebe za skraćenjem i pojedno­
stavljenjem informacije, predstavlja važno mjesto na kojem nastaje iskrivljenje koje
pridonosi lažnoj slici o korisnosti lijekova. Tvrdnje koje nalazimo u sažetku i zaključ­
ku izvještaja o terapijskom pokusu vrlo su često neobjektivne i jednostrane. U jednom
starijem istraživanju autor je u 7 6 % sažetaka i zaključaka kliničkih pokusa s antircumalicima našao tvrdnje koje su bile neutemeljene, tj. nisu imale uporište u podacima
iz studija (337). Ovi dijelovi članka nekad ne sadrže osnovne podatke neophodne za
razumijevanje istraživanja. Sažetak sustavnog pregleda o djelotvornosti antidepresiva
navodi da su »noviji antidepresivi jasno efikasni u liječenju depresivnih poremećaja«,
a da se u tekstu uopće ne navodi koji je ishod mjeren, odnosno kako je definirana dje­
lotvornost (338). Kako većina liječnika koji prate medicinsku literaturu, a o laicima da
ne govorimo, čita samo sažetke, a na internetu su često i dostupni samo sažeci radova,
jasno j e da nepotpuno i neuravnoteženo prezentiranje nalaza koje u njima nalazimo
predstavlja dezinformaciju velikih razmjera. No redukcija i simplilikacija prilikom
formulacije sažetka i zaključka nisu jedina iskrivljenja koja nastaju u postupku inter­
pretacije rezultata istraživanja. Još je čitav niz tehnika koje se u tom procesu koriste u
svrhu preuveličavanja terapijskih mogućnosti i uljepšavanja svojstava testiranog pre­
parata. Slijedi njihov prikaz uz primjere.
od lijekova (»snažan učinak«, »uvjerljivi rezultati«, »visoka korist« i si.). »Velikim,
značajnim« efektom s m a t r a n j e u jednoj meta-analizi učinak antihipertenziva i hipokoleslerolemika u dijabetičara uz N N T 69-300 za prevenciju jednog KV događaja go­
dišnje (168). U zaključku sustavnog pregleda studija s aspirinom u kojem je pojavnost
nesmrlonosnog infarkta smanjena za 0,8% u pet godina, a drugih KV događaja još i
manje, navodi se da »primjena terapije aspirinom pridonosi značajnim, blagotvornim
i klinički važnim učincima na prevenciju prvog infarkta miokarda te posljedično bilo
kojeg značajnog vaskularnog incidenta.« (154) HPS se proglasila prvom studijom koja
je »razriješila preostale nesigurnosti o efektu terapije statinima na incidenciju inzulta«
dokazavši »jasnu« i »visoko značajnu« redukciju inciđencije prvog inzulta (ARR 0 , 3 %
godišnje) (93). Autori C A R D S studije, koja po skromnosti rezultata bitno ne odudara
od tipične moderne studije prevencije, samouvjereno su napisali da su njeni rezultati
»snažni« (engl. robust) i u sažetku rada prepotentno zaključili: »Raspravu o tome tre­
baju li svi ljudi s tim poremećajem (dijabetesom tipa 11, op. L.G.) liječenje slatinom,
trebalo bi sada usmjeriti na pitanje ima li ikoji pacijent dovoljno nizak rizik da bi mu
se to liječenje uskratilo.« (140)
Korektno izvještavanje o pokusu podrazumijeva da se komentiraju značajni pozi­
tivni učinci, ali i ishodi i populacije u kojima nije bilo učinka ili je on bio nesiguran,
te oni gdje je efekt liječenja bio negativan. Pri tom se statistički nepouzdani nalazi
ne bi smjeli tumačiti kao pozitivni ili negativni. U kliničkim studijama čest je slu­
čaj da se prekomjerno naglašavaju poželjni, a prešućuju nepoželjni rezultati. U prvom
slučaju komentiraju se, u raspravi analiziraju, a u sažecima navode rezultati koji su
ispod razine statističkog značaja, odnosno pouzdanosti. U sažetku W O S C O P S studije
navedeno je da se uz pravastatin koronarna smrtnost smanjila 2 8 % , a ukupna 22%.
Međutim, raspon pouzdanosti ovih nalaza bio je širok i uključivao je nulu (-10 do
52, odnosno 0 do 40), što ove rezultate čini nepouzdanima i neupotrebljivima (136).
U AFCAPS/TexCAPS gdje je broj ishoda u ženskoj populaciji bio premalen za vje­
rodostojnu statističku analizu, u raspravi i zaključku naglašen je pozitivni učinak na
žene (137). ASCOT-BPLA u sažetku je izvijestila o pozitivnom efektu amlodipina i
perindoprila na primarni koronarni ishod i ukupnu smrtnost, no on je bio statistički
nepouzdan (118). U SCOPE studiji s kandesarlanom statistički pouzdanog učinka na
kombinirani KV ishod nije bilo. Ipak, u zaključku se konstatira »skromna, statistič­
ki nesignifikantna redukcija velikih kardiovaskularnih događaja« (252). Autori »A to
Z« studije, iako nisu uspjeli dokazati prednost agresivnog liječenja simvastalinom, ne
propuštaju u zaključku navesti d a j e taj režim »rezultirao povoljnim trendom redukcije
velikih kardiovaskularnih događaja«. U prikazu nalaza u sažetku »zaboravljaju« izri­
jekom navesti da statistički značajnog učinka na primarni kombinirani ishod nije bilo,
ali zato ističu jedan specifični ishod i razdoblje u kojem je rezultat bio značajan (149).
Kad se radi o nepoželjnim nalazima, oni statistički nepouzdani se ne spominju. Studija
C A M E L O T dobro ilustrira dvostruka mjerila. U raspravi se navodi 26-50%-tno sniže­
nje broja infarkta i inzulta s TlA-om uz amlodipin, bez opaske da se radilo o statistički
nepouzdanim nalazima. Prešućuje se istovremeno d a j e , prema jednakim kriterijima,
dakle bez statističke značajnosti, srčanožilna smrtnost bila dva i pol puta češća, kao i
pojava periferne krvožilne bolesti, a bez komentara je prošao i nesignilikantni porast
ukupne smrtnosti (265).
Ranije prekidanje pokusa može se shvatiti kao varijanta preuveličavanja u inter­
pretaciji. Studija ASCOTT-LLA (ARR vaskularnog ishoda 0,5% godišnje, bez efekta
na smrtnost) prekinuta je ranije zbog »jasno dokazanog povoljnog učinka« atorvasta­
lina, te se smatralo neetičnim uskratili lijek ispitanicima iz placebo skupine (138). I
studija AFCAPS/TexCAPS (AAR 0,4% godišnje) prekinuta je ranije nego je planirano
radi »veličine učinka« lovastatina (137). Slično se desilo i s C A R D S studijom (140).
Preuveličavanje pozitivnih rezultata klasična je tehnika u strategiji interpretaci­
je nalaza pokusa. Već su spominjani epiteti koji se vežu uz realno marginalnu korist
Prešućivanje i minoriziranje sljedeća je tehnika kojom se koriste tumači terapij­
skih pokusa. Umanjuju se slaba učinkovitost, manjkavosti studije i štetni učinci lije­
kova. Autori ELSA studije koja je pokazala učinak lacidipina na aterosk I erotske žilne
naslage, ali ne i na kliničke događaje, naširoko raspravljaju o efektu na arterijsku stijenku, dok je nedostatku učinka na KV ishode posvećena samo jedna rečenica (258).
Podatak o ukupnoj smrtnosti, koja u pokusima često ostaje ista, ili podatak o porastu
nekog specifičnog mortaliteta ili morbiditeta se ne komentira ili se to čini vrlo kratko,
pa ostaje nezapaženo. Rasprava i sažetak 4S studije sadrže tvrdnje o pozitivnom učin­
ku na koronarne ishode u žena, no prešućen je nedostatak učinka na preživljenje, što
stvara lažni dojam o koristi od terapije (130). U ASCOTT-LLA, gdje je atorvastatin
u žena bio bez učinka, u sažetku nema ni riječi o eventualnoj distinkciji medu spolo­
vima. U sažecima statinskih studija nikad se ne navodi mali udio žena u ispitivanju.
U raspravi HPS studije, a rasprava bi trebala dali uravnoteženi pogled na rezultate
istraživanja i obavezno ukazati na ograničenja studije, sve su tvrdnje afirmativne i
nema niti jedne jedine problemalizirajuće opaske (93). U pokusima s blokatorima AT
receptora, oni su postigli nešto niže vrijednosti tlaka nego lijekovi s kojima su uspo­
ređeni. Toj je činjenici dano vrlo malo pozornosti u interpretaciji istraživanja, iako je
upravo ona mogla biti zaslužna za bolji klinički efekt tih novih lijekova u odnosu na
stare (123,252). Zanimljivo je kako autori sustavnog pregleda statinskih pokusa minoriziraju značaj ukupne smrtnosti, odnosno produljenja života. Oni u raspravi ukazuju
na »neprimjerenu pozornost koja se pridaje samo mortalitetu kao mjeri uspjeha ili ne­
uspjeha intervencije«, pri čemu se zanemaruje pad KV morbiditeta, odnosno kvaliteta
života i financijska ušteda oko zbrinjavanja nepoželjnih ishoda. Ne spominju, među­
tim, mogućnost da u slučaju kad KV morbiditet pada, a totalna smrtnost ostaje ista, raste
neki drugi specifični morbiditet (a ne spominju ni troškove primjene statina) (129).
Taktika prešućivanja ili umanjivanja važnosti najvidljivija je na području nuspo­
java. Nepoželjni učinci lijekova u raspravi se obično komentiraju kratko i pridaje im
se samo najnužnija pozornost. Ako su registrirani, važnost im se umanjuje. U sažeci­
ma im je obično posvećena jedna rečenica u kojoj se konstatira da nije bilo značajnih
nuspojava. Istraživači u IDEAL studiji, koja je po učestalosti nuspojava uvelike nad­
mašila ranije statinske pokuse, uopće ne komentiraju tu činjenicu (148). Autori D C C T
studije u kojoj su uz inzulin zabilježene teške hipoglikemije, svjesni su potencijalne
opasnosti, no vjeruju da »smanjenje mikrovaskularnih i neuroloških komplikacija uve­
like nadmašuje taj rizik« (161). U studiji P R O S P E R uz pravastatin je dobivena 2 5 %
veća incidencija novonastalih karcinoma nego u kontrolnoj skupini. Autori su to relalivirali stavljajući nalaz u kontekst meta-analize koja nije pokazala vezu karcinoma i
statina. Propustili su, međutim, ukazati na činjenicu da su sudionici pokusa uključenih
u meta-analizu bili oko 25 godina mladi od onih iz PROSPER-a. Zaključili su: »U
svjetlu dostupnih dokaza, najvjerojatnije je objašnjenje d a j e neravnoteža u stopama
karcinoma u PROSPER-u slučajan nalaz koji bi dijelom mogao biti posljedica uklju­
čivanja pojedinaca s okultnom bolešću.« (142) Veća učestalost nekih nepoželjnih sta­
nja uz atorvastatin, između ostalog i opasnih aritmija koje su dosegle granični značaj
bila je »temeljena na malobrojnim očitovanjima i vjerojatno je rezultat slučajnih va­
rijacija.« (138) U studiji DREAM rosiglitazon je imao povoljan učinak na glikemiju,
no porast nepoželjnih kliničkih ishoda u odnosu na placebo gotovo je dosegnuo gra­
nicu značajnosti. U ovom slučaju negativan »trend« nije komentiran, već se navodi
da »(r)osiglilazon nije imao učinka na zbirni kardiovaskularni ishod« i d a j e »(s)lopa
kardiovaskualarnih ishoda bila otprilike ista u obje grupe«. Poziva se na činjenicu da
epidemiološka istraživanja ukazuju da bi ova skupina lijekova mogla smanjivati KV
ishode, da ti ishodi nisu bili glavni predmet istraživanja u studiji i da kratko razdoblje
praćenja i niska stopa događaja onemogućuju pouzdane zaključke o KV učincima rosiglilazona (339).
Za relaliviranjem i racionalizacijom poseže se i kad nedostaju pravi dokazi dje­
lotvornosti ili se ne može ignorirati slaba uvjerljivost rezultata. »No moguće je d a j e
za utvrđivanje smanjenja smrtnosti ispitanice potrebno pratiti kroz dulje vremensko
razdoblje«, »Očigledan izostanak značajnog pozitivnog učinka slatina na primarni
cilj u žena možda odražava činjenicu d a j e u njih broj događaja bio mali« - obrazla­
žu statinske studije (141,138). Nedostatak koristi od statina u dijabetičkoj populaciji
ASCOT-LLA studije »vjerojatno reflektira neodgovarajuću snagu podataka, posebice
uzme li se u obzir skraćenje razdoblja praćenja, a donekle i činjenica da je tijekom
studije statin počelo uzimali 14% oboljelih od šećerne bolesti, izvorno raspoređenih u
placebo-skupinu...« (138) PROSPER opravdava nedostatak učinka na moždani udar
neočekivano malom stopom inzulta u ispitivanoj populaciji, kratkim trajanjem studije
i ističe d a j e broj TI A bio manji, pa je »liječenje ipak imalo učinak na cerebrovaskularnu cirkulaciju« (142). Relativizacije ovog tipa vrlo se rijetko mogu naći ako je ishod
ispao povoljan ili granično povoljan - tada autori ne spominju neophodnost duljeg
trajanja studije, netipične karakteristike ispitivane populacije i mogućnost d a j e nalaz
rezultat slučajnosti.
U raspravi možemo naići na različita objašnjenja nalaza iz pokusa. Cesta je poja­
va pojednostavljivanja složenih patollzioloških procesa. Objašnjenja ponekad uklju­
čuju podosla arbitrarnosli, a isti argumenti koriste se za dokazivanje suprotnih te/a.
prema potrebi. Primjer je učinak klase. Ako je lijek pokazao kakav nepoželjan učinak.
npr. atorvastatin na dijabetes, zatajivanje srca ili renalno oštećenje, autori istraživa­
nja će se pozvati na studije s drugim statinima koje nisu pokazale te učinke i pojavu
proglasiti slučajnom. Ako se pak pokaže koristan učinak, npr. na inzult, naglasil će se
prednost u odnosu na drugi statin (pravastatin) s kojim nije bilo efekta (138). Pred­
stavnike ACE inhibilora i antagonista kalcija s kojima nisu vršena istraživanja ili ona
nisu pokazala koristi, voli se promatrati zajedno s dokazano korisnim preparatima. No
kad je riječ o nuspojavama klase (kašalj, edemi), svakako ih se nastoji razlikovati od
drugih pripravaka. Istraživači indapamida svrstat će svoj preparat u diuretike poziva­
jući se na činjenicu da su se oni pokazali nenadmašnima u sprječavanju KV kompli­
kacija hiperlenzije. Potom će se od njih distancirati ističući metaboličku neutralnost
indapamida. Autori UKPDS studije tvrde da nisu dokazali štetnost hiperinzulinemije,
odnosno primjene inzulinske terapije i preparata sulfonilureje (koji podižu razinu en­
dogenog inzulina), te preporučuju korištenje ovih preparata i u visokim dozama (156).
S druge strane, korist od peroralnih antidijabetika iz klase bigvanida i glitazona obraz­
laže se upravo smanjenjem hiperinzulinemije (koja se povezuje s aterosklerozom i
infarktom). Kontradikcija da A C E inhibitori podižu razinu kreatinina, a trebali bi je
smanjivati ako imaju renoprotektivni učinak, rješava se objašnjenjem da je to znak
hemodinamskih promjena koje u stvari pridonose zaštiti bubrega.
Neki autori u diskusiji ili zaključcima idu u neutemeljene spekulacije i prejudici­
raju pozitivne osobine lijekova. Najčešće se radi o ekstrapoliranju rezultata u nesigur­
no područje: »Da je studija nastavljena kroz razdoblje praćenja od prosječno 5 godina
kako je izvorno planirano, moguće je da bi smanjenje učestalosti koronarnih događaja
bilo blizu 50%...« (138) Bez ikakvih naznaka u rezultatima da pravastatin ima efekt
na intelektualne funkcije, istraživači u raspravi sugeriraju da bi s duljim trajanjem tera­
pija mogla usporiti gubitak kognitivnih sposobnosti i smanjiti ovisnost o tuđoj pomoći
(142). Iako nisu eksperimentirali s oboljelima od tipa II dijabetesa koji je umnogome
drugačija bolest, autori D C C T studije na dijabetičarima tipa I, uz nužni oprez, intenziviranu su inzulinsku terapiju ponudili i oboljelima od šećerne bolesti tipa II (161).
Istraživači si nekad uzimaju slobodu koja izlazi iz okvira izvještaja o znanstve­
nom radu. Ne kriju ambiciju da mijenjaju kliničku praksu. »Mjere koje ograničavaju
skrining u žena i starijih osoba nemaju smisla i u stvari su potencijalno štetne j e r i
u očima javnosti i u očima liječnika smanjuju važnost koleslerolskih intervencija u
ovim grupama«, smatraju autori sustavnog pregleda djelotvornosti statina i nastavlja­
ju: »Važno je da sada radimo na proširenju ove dobrobiti na sve koji imaju rizik aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.« (129) Istraživači u AFCAPS/TexCAPS studiji
završavaju zaključak rečenicom: »Ove spoznaje idu u prilog uključivanja vrijednosti
HDL-kolesterola u procjenu rizika, potvrđuju korist smanjivanja razine LDL-kolesterola do ciljne vrijednosti, te sugeriraju potrebu preispitivanja smjernica nacionalnog
edukacijskog programa za kolesterol s obzirom na farmakološki pristup.« (137) Slično
misle i autori ASCOTT-LLA: »Ovi nalazi mogu utjecati na razvoj budućih smjernica
za smanjenje vrijednosti lipida.« (138)
Sljedeća pojava, odnosno metoda koja se može prepoznati u interpretaciji tera­
pijskih pokusa je generalizacija. U nepristranim istraživanjima uzorak ispitanika se
bira na način d a j e reprezentativan za populaciju kojoj će se lijek propisivati, kad se
nađu različiti rezultati u podgrupama, to se posebno prikaže (subanaliza), u izvještaju
se precizno navodi i sustavno ponavlja na koju se populaciju rezultati odnose i učinak
se ne širi na skupine na kojima se nije eksperimentiralo ili efekta nije bilo. Kad autori
studije nisu objektivni, učinkovitost preparata koja se pokazala u skupini bolesnika s
određenim karakteristikama nastoji se proširiti na veću populaciju. Na razini prikaza
rezultata poopćavanju pridonosi neadekvatna analiza podskupina. Autori često neće
ukazati na činjenicu da u nekim skupinama ili dijelu ispitanika nije bilo efekta, već
će učinak prešutno poopćiti na cijelu populaciju s kojom se eksperimentiralo. Nekad
će krenuti i dalje od ispitivane populacije, na način da njene specifičnosti nedovoljno
naglašavaju i ponavljaju, te ih na kraju ponekad »zagube«, čime populacija u izvješta­
ju konačno postaje veća od one u studiji. »Losartan sprječava više kardiovaskularnog
morbiditeta i smrti nego atenolol uz sličnu redukciju krvnog tlaka i bolje je podnoš­
ljiv«, rečenica je iz zaključka, odnosno »interpretacije« LIFE studije (270). Iza ove
općenite tvrdnje stoji činjenica da se u pokusu eksperimentiralo samo na hipertoničarima s hipertrofijom lijeve klijetke, dakle na onima s težim i dugotrajnijim oblikom hi­
pertenzije koji ima lošiju prognozu. Nekad u izjave o djelotvornosti lijekova eksplicilno ulaze skupine u kojima nije bilo efekta. U studiji AFCAPS/TexCAPS, unatoč tome
s t o j e broj ishoda na ženskoj populaciji bio toliko malen da nije dopuštao statističku
obradu, autori u nekoliko navrata u raspravi navode učinak i na muškarce i na žene,
a isto se može naći i u zaključku: »Lovastatin smanjuje rizik prvog akutnog većeg
koronarnog događaja u muškaraca i žena s prosječnom razinom ukupnog kolesterola
i LDL-kolesterola, te razinom HDL-kolesterola nižom od prosjeka.« (137) Neupućeni
i površni čitatelj ovih studija neće prepoznati da su rezultati poopćeni s hipertoničara
s hipertrofijom lijeve klijetke na hiperloničare u cjelini, i s muškaraca na muškarce i
žene, kao što će previdjeti da se u pokusima dijabetičari s razmjerno visokim razina­
ma glukoze u krvi i komplikacijama pretvaraju samo u dijabetičare, a starije žene s
osteoporotičnom frakturom u žene u postmenopauzi općenito. »Alendronat povećava
gustoću kostiju i u žena u ranoj postmenopauzi i u onih s utvrđenom osleoporozom,
istovremeno reducirajući stopu frakture kralješka tijekom 2-3 godine liječenja«, kažu
u zaključku autori sustavnog pregleda djelotvornosti alendronate (184). Ako se učinak
u žena s osteoporozom i može smatrati vrijednim spomena, stavljati žene u ranoj post­
menopauzi, bez konteksta osteoporoze, u vezu s djelotvornošću alendronate čista je
dezinformacija i tvrdnja od koje »staje pamet«. U tumačenju nalaza istraživanja djelo­
tvornost lijekova se širi s bolesnih na zdrave ljude jer se nedovoljno naglašava razlika
između primarne i sekundarne prevencije. Bisfosfonati imaju određeni efekt u žena
koje su doživjele o s t e o p o r o t i c s prijelom, no u ostalih su od upitne koristi. Neki od
KV lijekova djelotvorni su u koronaropata, ali zdravi ljudi ih nemaju razloga uzimati.
U raspravi sustavnog pregleda učinkovitosti statina, koji je uključio studije primame i
sekundarne prevencije, nalazimo tvrdnju da slatini »značajno smanjuju šansu za koro­
narne događaje«, a u zaključku stoji: »Naša meta-analiza pokazuje da redukcija LDLkolesterola povezana sa statinskom terapijom smanjuje rizik koronarne srčane bolesti
i ukupnog mortaliteta.« (129) Meta-analiza očito ne pravi, odnosno zamagljuje razliku
između primarne i sekundarne prevencije u kojima se efekt ovih preparata značajno
razlikuje. Kad se teza o učinkovitosti, npr. na KV događaje, provlači kroz diskusiju i
kao takva ulazi u sažetak i zaključak, rijetki će se dosjetiti da uz tu tvrdnju obavezno
ide informacija o lome odnosi li se to na zdrave ili na bolesne ljude. Posljedice ova­
kvih »previda« u praksi su nevjerojatne. Da se u ovoj meta-analizi radi o smišljenoj
taktici, ukazuje činjenica da su grafički prikazani samo relativni učinci liječenja, pa
su statini i u studijama primarne i u studijama sekundarne prevencije ispali jednako
djelotvorni.
Generalizacija je prisutna i na razini ishoda. Već je bilo riječi o tome kako se
definiranjem skupnog ishoda stvaraju uvjeti da se lijek na temelju učinka na jedan is­
hod proglasi djelotvornim za čitavu kombinaciju. Rasprava, sažetak i zaključak članka
podržavaju dalje tu formulaciju i lijek s učinkom samo na srčani infarkt ili samo na in­
zult postaje djelotvoran za kardiovaskularne događaje općenito (102,270). Pročitavši
sažetak, korisnik informacije neće biti svjestan da statin ne djeluje na inzult, antihipertenziv na koronarnu bolest, a antidijabetik na perifernu arterijsku insuficijenciju.
Sljedeća velika zabuna u interpretaciji kliničkih istraživanja nastaje zbog zamjene
pojmova pouzdanosti i značajnosti. U analizi rezultata studija isključivo se rabi pojam
statističke značajnosti. Razlika između ishoda u pokusnoj i kontrolnoj skupini progla­
šava se statistički signifikantnom ako zadovoljava zadanu p vrijednost i interval pouz­
danosti. Prije je objašnjeno da ovi parametri osiguravaju poopćivost rezultata s uzorka
na populaciju i da se odnose na preciznost i pouzdanost rezultata. To je ono na što se
odnosi pojam statističke signifikantnosli, koji bi u stvari trebalo nazivati statističkom
pouzdanošću. Uz to, statistika daje uvid u veličinu razlike između uspoređivanih inter­
vencija, no izražava se samo u brojevima. Prosudba veličine te razlike (veličine učinka
lijeka), tj. evaluacija kliničke relevantnosti te razlike (učinka), posebna je tema razma­
tranja. Klinička značajnost odnosi se na stvarni učinak lijeka i bitno je različit pojam
od pojma statističke značajnosti (328). Rezultat studije može biti statistički značajan,
no potpuno beznačajan u kliničkom smislu. To se može ilustrirali ovim primjerom:
ako je u svih ili gotovo svih ispitanika lijek snizio tlak za 1 mm Hg, rezultat će biti
statistički značajan - p će biti manje od 0,005. No to govori samo o tome da opažena
razlika od 1 mm FTg najvjerojatnije nije slučajna. To ne znači da je ta razlika doista
i važna - jasno je da je u kliničkom smislu bezvrijedna. Na sličan način, uz visoku
statističku signifikantnost nalaza p 0,002, u pokusu s alendronatom trebalo bi liječiti
250 žena za prevenciju jedne frakture kralješka godišnje (329).
I trivijalne razlike među grupama mogu imati niske p vrijednosti i uske raspone
pouzdanosti ako je broj ispitanika dovoljno velik. S povećanjem broja ispitanika i vre­
mena praćenja (pacijent/godina) pada p vrijednosti i suzuje se raspon pouzdanosti, pa
i male razlike medu grupama postaju statistički signifikantne, odnosno pouzdane. Zato
nije slučajno da su moderni pokusi s preventivnim preparatima na zdravoj ili malo ri­
zičnoj populaciji sve veći - to je jedni način da se dokaže razlika između lijeka i place­
ba. U HPS studiji, da bi se postigla pouzdanost nalaza u ishodima od interesa za istraži­
vače, moralo je tijekom 5 godina biti praćeno više od 20 000 ispitanika (93). U situaciji
u kojoj je lijek slabo djelotvoran povećavanje uzorka može zadovoljiti statističke krite­
rije, ali njegov učinak ostaje zanemariv kako na malom, tako i na velikom uzorku.
Klinička značajnost ima malo veze sa statistikom. Ona je stvar kliničke prosudbe
i odgovara na pitanje: Je li razlika između grupa dovoljno velika da bi joj se isplatilo
težiti, odnosno uložiti napor d a j e se ostvari? Ipak, u tumačenju rezultata terapijskih
pokusa statistička se značajnost poistovjećuje s kliničkom. Kategorijom statističke signifikantnosti barata se kao da se radi o stvarnom značaju, odnosno djelotvornosti lije­
ka. P vrijednost se precjenjuje i pogrešno tumači. »Učinak lijeka bio je statistički zna­
čajan«, uobičajena je rečenica u raspravi i sažetku znanstvenih Članaka, koju čitatelji
interpretiraju u smislu d a j e lijek učinkovit i koristan i da ga treba primjenjivati. Pozi­
vanje na statističku signifikantnost kad se želi poslati poruka o kliničkoj relevantnosti
predstavlja manipulaciju koja se uporno perpetuira, bez volje da se napravi distinkcija
medu tim pojmovima.
Prosudba kliničkog značaja, odnosno djelotvornosti lijeka nije u domeni statistike
i praktičnu vrijednost nalaza ne određuje statističar, nego glavni istraživači. Temeljna
je zadaća autora primijenjenih istraživanja da na kraju znanstvenog rada dadu mišlje­
nje o praktičnoj važnosti svojih nalaza, u slučaju terapijskih pokusa o vrijednosti lijeka
za kliničku praksu. Međutim, u situaciji kad treba procijenili veličinu učinka i kliničku
korist od lijeka, istraživači se skrivaju iza statističke značajnosti rezultata. Istraživa­
nja su pokazala da se autori često izbjegavaju izjasniti o kliničkoj vrijednosti nalaza
(327). Interpretacija koristi od intervencije u člancima koji izvještavaju o kliničkim
pokusima prevencije nerijetko nedostaje. Ako postoji, uglavnom je pristrana i paušal­
na. Na temelju skromnog pada morbiditela i eventualno specifičnog mortaliteta izvodi
se zaključak o značajnoj kliničkoj koristi od testiranog preparata. U situaciji u kojoj je
duljina života u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi više-manje ista, a pobol i smrtnost
od jednog uzroka samo se zamjenjuje onima od nekog drugog uzroka, korist postaje
vrlo upitnom. Upravo je nevjerojatno kako kliničko istraživanje, uz činjenicu da viso­
ka doza preparata nije produljila život, te da se KV smrtnost malo smanjila na račun
porasta ne-KV smrtnosti, može i smije imati ovakav zaključak: »Intenzivna hipolipemička terapija s 80 mg atorvastatina dnevno u pacijenata sa stabilnom koronarnom
bolešću osigurava značajnu kliničku korist iznad one koju pruža 10 mg atorvastatina
dnevno.« (143) U raspravi EUROPA studije u kojoj ACE inhibitor nije iole smanjio
niti totalnu niti KV smrtnost, autori tvrde: »Pokazali smo značajnu dobrobit s perindoprilom u širokoj populaciji bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću« i u zaključ­
ku ponavljaju: »U bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću bez vidljivog srčanog
popuštanja, perindopril može značajno poboljšati ishod.« (215) lako je D C C T studija
pojačanog inzulinskog liječenja dijabetesa tipa 1 pokazala uglavnom samo laborato­
rijska poboljšanja, a teške su hipoglikemije bile tri puta češće, zaključak je glasio:
»Preporučamo intenzivirani režim terapije inzulinom za većinu bolesnika s tipom I
šećerne bolesti ... zdravstveni sustav treba osigurati neophodnu podršku i intenziviranu terapiju učinili dostupnom onim pacijentima koji će od nje imali koristi.« (161 ) 3 7 U
kontekstu niske incidencije terminalnog zatajenja bubrega (u nas oko 0,015% godišnje
(340)) i minimalne učinkovitosti ACE inhibitora, blokatora AT receplora i hipoglikemika, govoriti o posebnoj vrijednosti i dobrobiti od tih »renoprotektivnih« lijekova
znači zlouporabu spomenutih kategorija.
Poseban tip manipulacije s pojmom djelotvornosti je onaj kad se lijekovi prikazu­
ju takvima u pokusima sa zamjenskim ishodima poput pada glikemije ili kolesterola.
»Usporedno ispitivanje učinkovitosti različitih doza atorvastatina prema simvastatinu,
pravastatins lovastalinu i lluvaslatinu u bolesnika s hiperkoleslerolemijom«, naslov
je CURVES studije čiji je cilj, prema istraživačima, bio »procijenili učinkovitost uspo­
rednih doza atorvastatina u usporedbi s drugim statinima«. Studija je mjerila samo
sniženje kolesterola (341). Kao s t o j e već ranije rečeno, djelotvornost velike većine
hipoglikemika, uključujući inzuline, proglašena je na temelju sniženja glikemije, dok
pravi, klinički dokazi o korisnosti nisu prezentirani.
Očigledno, djelotvornost terapije, odnosno dobrobit od lijekova u kliničkim se
pokusima interpretira vrlo proizvoljno. Pojednostavljuje se i s neobičnom lakoćom
proglašava na osnovi krajnje upitnih nalaza - smanjenja relativnog rizika ishoda, koji
37
Ubrzo nakon objavljivanja o v e studije, dijabetičari lipa I prevedeni su na novi režim terapije s
primjenom skupljih novih inzulina i pripadajućeg pribora za apliciranje i nadzor.
su nekad irelevantni, uz N N T od nekoliko stotina za jedan nepoželjni događaj godiš­
nje i uz izostanak produljenja života. Na takvim osnovama i na takav način teško da
se može argumentirati djelotvornost lijekova, da ne govorimo o korisnosti, koja uz
učinkovitost uključuje i prosudbu štetnog učinka, stav bolesnika o kvaliteti života, te
ekonomsku analizu, odnosno usporedbu s terapijskim i prevencijskim alternativama
(109). Činjenica je, međutim, da tvrdnje i sudovi utemeljeni na ovakvim insuficijentnim i neprimjerenim uporištima i karakterizirani pristranošću, bivaju široko prihvaće­
ni i ugrađeni u smjernice za kliničku praksu.
Druga
primarna
Epidemiološke
istraživanja
studije
I epidemiološka ispitivanja podložna su manipulacijama u interpretaciji. Metode
su slične onima u eksperimentalnim istraživanjima, na koja se ova ponekad nastavlja­
ju. ED1C studija koja je dalje pratila ispitanike iz DCCT, u svom zaključku na isti se
način zalaže za primjenu intenzivirane inzulinske terapije, i dalje bez pravog kliničkog
uporišta i opravdanja. Obrazloženje za produženi povoljni učinak pojačanog liječe­
nja iz prošlosti, pronalazi se u novoj konstrukciji - »metaboličkom pamćenju« (167).
Istraživanja prate i dokazuju hipoteze samo n a j e d n o m dijelu populacije, npr. samo na
muškarcima ili samo na ženama, no to se ne vidi niti iz naslova, niti iz zaključka rada
(279,342,343). Presječne studije koje su utvrdile (lažno) veliku proširenost nekog sta­
nja, po iznošenju nalaza interpretiraju ih na način da se dodatno preuveličava njegov
značaj. U zaključku takvih studija osteoporoza i depresija postaju vodećim zdravstve­
nim problemima današnjice.
I opservacijska istraživanja vole prikazivati rezultate u relativnim kategorijama.
Velika studija povezanosti krvnog tlaka i KV smrtnosti u prezentaciji rezultata, raspra­
vi i sažetku služi se isključivo relativnim veličinama, odnosno omjerima smrtnosti uz
određene razlike tlaka. U grafikonima su vidljivi i neki apsolutni pokazatelji, no oni bi
se morali izvoditi ili izračunavati, za s t o j e prosječni čitatelj nekompetentan. Podatak
da se nakon četrdesete godine KV mortalitet podvostručuje za svaki porast sisloličkog
tlaka od 20 mm i đijastoličkog od 10 mm Hg zvuči upečatljivo, no ne daje uvid u stvar­
nu veličinu rizika iz koje bi se onda moglo zaključivati o postojanju ili nepostojanje
potrebe za intervencijom (283). Sličan je slučaj sa studijama koje su pratile bolesnike
s određenim vrijednostima glikemije i pripadajućim rizicima nepoželjnih događaja i
našle, npr. d a j e »porast H b A l c od 1% bio je povezan s 28%-tnim povećanjem rizi­
ka smrti« (344). Riječ je obično o porastu apsolutnog rizika od nekoliko postotaka u
desetak godina. U ogranku studije MR RT petina muškaraca s najvišim vrijednostima
kolesterola 3,4 puta je češće umirala od koronarne bolesti nego petina s najnižim kole­
sterolom. Kasnije je objavljen podatak o apsolutnoj razlici u ukupnoj smrtnosti koja je
između trećine s visokim i trećine s niskim kolesterolom iznosila 1,6% (345,89).
Ranije je spomenuto da su opservacijske studije omogućile uspostavljanje veze
između individualnih obilježja i pojave srčanožilnih bolesti. Prvi sporni moment koji
se s tim u vezi javlja je sam izbor tih karakteristika. Neki analitičari tvrde da je Framinghamsko istraživanje, kojim su identificirani čimbenici rizika koronarne bolesti
(a potom i slične studije koje su slijedile), u nekim segmentima krivo interpretirano.
Kolesterol je u Framinghamskom istraživanju bio tek jedan od brojnih rizičnih fakto­
ra, njih čak 240, uključujući nizak rast, ćelavost i brak s visokoobrazovanom ženom.
Osim toga, on je bio povezan sa srčanom bolešću samo u skupini mladih i sredovječ­
nih muškaraca. No kako se radilo o parametru koji se može modificirali (čitaj: prigoda
za industriju lijekova), njegov je značaj prenaglašen i s vremenom je stvorena percep­
cija o kolesterolu kao glavnom čimbeniku koronarnog rizika (89,346).
Na osnovi opservacijskih studija formuliran je koncept rizičnih KV čimbenika.
Neki kasniji zahvati u metodologiji tih istraživanja demonstrirali su veći intenzitet po­
vezanosti bioloških parametara i bolesti nego što se prvobitno mislilo, te produžili ko­
relaciju do vrlo niskih razina parametara. Više specifična interpretacija nego metodo­
logija, omogućila je daljnje nove zaključke s velikim posljedicama na kliničku praksu.
Otkrivena je priroda povezanosti - ona je linearna (282,283). Učinak razlike krvnog
tlaka, odnosno razlika u riziku podjednaka je i pri visokim i pri niskim vrijednosti­
ma tlaka. Autori studije koja je pratila tlak i KV ishode u raspravi kažu: »Ovo pobija
nedavnu sugestiju da bi mogla postojali vrijednost praga sistoličkog krvnog tlaka od
oko 140-160 mm Hg (ovisno o dobi) ispod kojega niže vrijednosti tlaka nisu poveza­
ne s nižim rizikom bolesti.« U zaključku navode: »U srednjoj i starijoj životnoj dobi
prosječni krvni tlak snažno je i izravno povezan s vaskularnom (i ukupnom) smrtnošću, bez dokaza o pragu sve do vrijednosti od najmanje 115/75 mm Hg.« (283) Slična
interpretacija (linearnost veze, nedostatak praga) primijenjena je i u slučaju hiperkoleslerolemije, odnosno hiperglikemije i KV ishoda. Daljnjim prilično slobodnim i po­
jednostavljenim tumačenjem povezanost je izjednačena s uzročnošću i pretposta\ Ijeno
je da snižavanje rizičnih čimbenika vodi prevenciji bolesti (96,347). Kako su lijekovi
imali sposobnost snižavanja tlaka, kolesterola i glikemije, uvedeni su u prevenciju KV
bolesti. Riječ je, međutim, o interpretaciji koja pati od velikih slabosti.™ Dokaz za to
je i činjenica da lijekovi ne smanjuju morbiditet i mortalitet koliko bi se očekivalo na
temelju podataka iz opservacijskih studija. O valjanosti aktualne konstrukcije rizika
koja se temelji na epidemiologiji postoje velike kontroverze i neki stručnjaci ukazuju
da na njoj izrasla strategija prevencije koronarne bolesti može imati štetne posljedice
(348).
U novije vrijeme razvijen je koncept po kojem se pojedini čimbenici rizika KV
bolesti ne procjenjuju izolirano. S obrazloženjem da vode istim ishodima, uveden je
pojam ukupnog KV rizika. Postoji nekoliko modela njegova izračunavanja. U Europi
se najviše koristi SCORE sustav. On uzima u obzir visinu sistoličkog tlaka, kolestero­
la, dob, spol i pušenje i odnosi se na osobe koje ne boluju od vaskularne bolesti. Daje
apsolutnu desetogodišnju vjerojatnost smrtonosnog KV događaja, razlikuje visokori­
zičnu i niskorizičnu regiju Europe i 5%-tni prag smatra značajnom ugroženošću (81).
Smatra se da ukupni KV rizik daje bolju procjenu vjerojatnosti budućeg KV događaja
ođ pojedinih indikatora. Odluku o intervenciji, prema tom konceptu, ne treba zasnivati
na razmatranju pojedinačnog rizičnog faktora, jer osoba čak i sa značajno prisutnim
jednim čimbenikom može biti manje ugrožena od one s nekoliko tek naznačenih indi­
katora rizika. Liječenje i razmjerno blago povišenog tlaka ili kolesterola bilo bi, dakle,
inđicirano u slučaju postojanja dodatnih rizičnih faktora, dok ta ista vrijednost ne bi
zahtijevala intervenciju u odsutnosti drugih rizičnih čimbenika. Smjernice za kliničku
praksu sada naglašavaju procjenu globalnog KV rizika i na njemu temelje terapijske
preporuke. Kritički pristup ovom konceptu otkriva da se postavke u vezi s njim odno­
se u prvom redu na koronarnu bolest. No on je nekako prenesen na sve kardiovasku-
lame bolesti i danas se rabi pojam ukupnog KV rizika. Potom je važno naglasiti da se i
tvorci modela izračuna rizika i tvorci kliničkih smjernica slažu d a j e »procjena kardio­
vaskularnog rizika neegzaklna znanost« (349,1 11). Kalkulacija se zasniva na složenim
statističkim sustavima izvedenim iz opservacijskih studija, a način izračunavanja je
slabo definiran, loše utemeljen i uvelike proizvoljan. Medu modelima za izračunava­
nje postoje značajne razlike. Američki sustav razlikuje se od europskog po tome što,
i/n ledu ostaloga, mjeri KV morbiditet, dok SCORE mjeri mortalitet. Primjenom razli­
čitih modela nastaju razlike u procjeni totalnog rizika, pa onda i indikacija za liječenje
(349). Britanske smjernice za hipertenziju koristile su način računanja po kojem je
terapiji bilo podložno više ljudi nego u SCORE sustavu koji primjenjuju Europske
smjernice za prevenciju KV bolesti. Kad su 2004. usvojene nove britanske smjernice,
opet su promijenile izračun KV rizika na način da su drugačije klasificirale dobne ka­
tegorije, a rezultat je bio ponovno povećanje broja kandidata za liječenje (3 16,3 15).
Farmakoekonontska istraživanja
Tipičnom farmakoekonomskom analizom, uz vrlo problematičnu metodologiju. ; "
izračunava se cijena sačuvane godine života ili godine kvalitetnog života uz određenu
preventivnu medikaciju. Do tvrdnje o isplativosti, odnosno neisplativosli dolazi se na
način da se taj iznos usporedi s cijenom koju je određeno društvo spremno platili, a tu
se već nalazimo na »terenu« interpretacije. U Australiji, gdje se početkom devedesetih
počela ozbiljnije razmatrali isplativost lijekova, kao kriterij za ulazak na listu zdravstve­
nog osiguranja predloženo je 53 000 USD za dobivenu godinu života (LYS) i 29 000
USD za godinu kvalitetnog života (QALY) (350). Istraživanja isplativosti statina u
SAD ravnala su se prema »cjeniku« po kojem se visoko isplativom smatra medicinska
intervencija koja ostvari dobivenu godinu kvalitetnog života (QALY) po cijeni manjoj
od 25 000 USD, isplativom ako stoji 25 000-50 000, a granično isplativom ako joj je
cijena u rasponu od 50 000 do 100 000 USD (290). Kad su se određivale indikacije
za slatine u Škotskoj, dodatni trošak vezan uz stalinsku terapiju po godini dobivenog
života smatranje prihvatljivim ako je bio niži od 15 116 U S D ; u Nizozemskoj je prag
postavljen na 18 151 eura (290,324). Jasno je da su navedeni iznosi uvelike arbitrarni
i ovise o gospodarskoj moći zemlje, ali i o nizu drugih čimbenika. Visoko postavljena
cijena godine života ili kvalitete života učinil će svako, i najskuplje liječenje isplati­
vim.
Kad je riječ o terapiji statinima, ona se, prema američkim kriterijima isplati u
vaskularnih bolesnika, ali i u zdravih visokorizičnih osoba. U slučaju sekundarne pre­
vencije prosječna cijena QALY prema 4S studiji iznosi oko 10 000 USD, a prema
studiji CARE 24 000 USD. Kad su u studiji 4S uzeti u obzir samo izravni troškovi,
statin se pokazao »visoko isplativ« za rizičnu populaciju (muškarci od 70 godina), a
»relativno isplativ« za malo rizičnu (žene od 35 godina). Kad su uračunati i indirektni
troškovi kao s t o j e izgubljena produktivnost, slatinska terapija bila je visoko isplativa
u svih pacijenata iz 4S (351,290). Što se tiče primarne prevencije, prema istraživanju
proslijeđenom iz W O S C O P S studije, starinska je terapija za sredovječne zdrave muš­
karce s povišenom vrijednošću kolesterola i povećanim rizikom također proglašena
isplativom u različitim zemljama (352). Druge su studije, npr. jedna nizozemska, došle
ilo zaključka d a j e , prema lokalnim standardima, isplativo liječenje samo jednog dijela
zdravih ljudi s hiperkolesterolemijom (324). Kad je razmatrana isplativost antihiper­
tenziva, cijena se, ovisno o vrsti preparata i lokalnim okolnostima, kretala od 4000 do
93 000 USD po sačuvanoj godini života, s t o j e prema američkim mjerilima u rasponu
od visoko do granično isplativoga (290). Švedski stručnjaci izračunali su da liječenje
povišenog tlaka beta blokalorima i diureticima u starijoj populaciji stoji za muškarca
manje od 1000, a za žene oko 2500 U S D po godini sačuvanog života, s t o j e progla­
šeno jasno isplativim (353). Općenito, zaključuju d a j e u slučaju blaže hiperlenzije,
prema švedskim mjerilima ekonomično liječiti starije i sredovječne hipertoničare, dok
se za mlađu populaciju to ne može sa sigurnošću tvrditi (354). Treba naglasiti da se to
odnosi na primjenu starih i jeftinih antihipertenziva.
O istraživanjima poput ovog švedskog, vrlo se malo zna. Do stručnih skupova
i okruglih stolova dolaze isključivo studije s pojedinačnim skupim lijekovima koje,
napravljene »po narudžbi«, uz prikladnu metodologiju i interpretaciju »dokazuju«
isplativost i najskupljih pripravaka. Slabo djelotvorni skupi agensi u takvim analizama
štede ogromne iznose, pa se, npr. rastrošno bacanje novca na losartan pretvara u stva­
ri u uštedu od 7 400 USD po svakom dijabetičaru u razdoblju od 4 godine liječenja
(355,356). U Hrvatskoj, gdje je farmakoekonomika u povojima, na okruglom stolu
U organizaciji farmaceutske kuće predstavljena je navodna hrvatska farmakoekonomska studija koja je pokazala da se primjenom beklometazona i flutikazona u preven­
ciji aslmatičkih napada može ostvariti ušteda od 80 do 110 milijuna kuna godišnje
(357). Autori istraživanja koje je demonstriralo isplativost cijepljenja protiv gripe, bez
obzira što su druge slične analize dokazale neto trošak, hrabro su ponudili vakcinaciju
cjelokupnoj radno aktivnoj populaciji SAD (292).
O isplativosti novih skupih lijekova u stručnoj se literaturi govori općenito, na
paušalan i neodmjeren način. Ako treba opravdati ekonomičnost preparata, rasprava
se stavlja u kontekst troškova koje bolest predstavlja za društvo. Kad se, primjerice,
godišnji izdatak za srčanožilne bolesti u SAD procijeni na bombastičnih 351,8 milijar­
da USD, čak i vrlo visoki troškovi za antihipertenzive ili hipolipemike dobivaju svoje
ekonomsko opravdanje (290).
Farmakoekonomske studije koje dolaze od industrije lijekova ne bave se uspore­
đivanjem različitih preparata, a još manje nefarmakoloških intervencija, već se ograni­
čavaju na »proglašavanje« isplativosti svojih proizvoda. Međutim, istraživanje čija je
poanta i svrha izjasniti se o isplativosti i ekonomičnosti terapijske intervencije, mora
komparirati alternativne postupke. Sveobuhvatna ekonomska analiza trebala bi uspo­
rediti različite farmakološke i nefarmakološke metode liječenja i sprječavanja bolesti,
a u širem smislu i intervencije na razini organizacije i dostupnosti zdravstvene skrbi,
te one izvan zdravstvenog sustava za koje se zna da utječu na pobol i smrtnost. Osim
toga, u današnjem globaliziranom društvu cost-benefit se ne bi smio ograničavati
samo na jednu društvenu ili političku zajednicu. Smije li se označili isplativim liječe­
nje koje sprječava tri infarkta na nekom mjestu u Europi, ako se po istoj cijeni mogu
spasili stotine života u Africi? Farmakoekonomska analiza u sebi sadržava jaku etičku
komponentu i svoditi je u uske granice jedne terapijske metode, jedne bolesti ili jedne
populacije nužno vodi etički problematičnim zaključcima. Da takva analiza stoji na
klimavim nogama može se pokazali u svakoj ordinaciji u kojoj se j e d n o m pacijentu
propisuje skupi statin ili inzulin, a drugome, sa sumnjom na malignu bolest, ordinira
dijagnostička pretraga koja se upravo zbog novca potrošenog na skupi lijek ne može
učiniti u razumnom roku. Prvom pacijentu život je (možda) produžen za nekoliko mje-
seci; drugome je istim potezom oduzeto 20 ili 30 godina. Pojam isplativosti, baš kao i
pojam djelotvornosti, odnosno korisnosti, složen je i višedimenzionalan i interpretacija
isplativosti puno je zahtjevnija od one kojom se danas služi farmakoekonomika. 1 kao
s t o j e metodologija ekonomskih istraživanja u medicini neadekvatna i insuficijenlna,
lako je neprimjerena i njihova interpretacija. Na način na koji se danas prakticira, far­
makoekonomika ne može biti pretpostavka za racionalne odluke na području preventi­
ve i terapije, već uglavnom služi užim interesima.
Istraživanja etiologije, patojiziologije bolesti i farmakodinamike
Kroz istraživanja koja se bave uzrocima i mehanizmima patoloških poremećaja,
mnoge su bolesti u novije vrijeme doživjele svoju redefmieiju. U promjeni shvaćanja
prirode postojećih bolesti općenito nema ništa sporno - nove spoznaje donose i nove
uvide. Indikativno je, međutim, da se to događa na područjima i u smjeru koji vode
povećanju larmakoterapije. Postoji sumnja da se patofiziologija bolesti prilagođava
kako bi se opravdala primjena lijekova i da se u istom smislu podešava i tumačenje
njihova djelovanja.
Patofiziološka istraživanja naročito su intenzivna na komercijalno zanimljivim
područjima. Ateroskleroza, kao patološka podloga KV bolesti godinama je »top lema«.
Ateroskleroza kao upalna bolest novija je zamisao (358). Radi se o »nedavn(om)
pomak(u) u promišljanju patogeneze aterosklerolske vaskularne bolesti, entiteta koji
je nekad poglavito smatran dobroćudnom bolešću pri kojoj se nakupljaju masti. Danas
je općeprihvaćeno d a j e upala središnji događaj svakog aspekta aterosklerotskog pro­
cesa.« (359) Zašlo baš upala? Mogući odgovor je da trag preko C- reaktivnog proteina
(CRP) - biološkog parametra čija se vrijednost povećava u stanjima upale, vodi do
lijekova - statina, aspirina, klopidogrela i COX-2 inhibitora. Postoje brojne studije u
kojima ovi lijekovi snizuju CRP, sugerirajući zaključak da smanjuju upalu, dakle za­
ustavljaju aterosklerozu i njezine posljedice (360-362).
»Mjerodavna« i od stručnog establišmenta verificirana teorija tumači da atero­
skleroza nastaje kao posljedica disfunkcije arterijskog enđotela, pri čemu je ključni
događaj oksidacija LDL-kolesterola. No treba znati da je to tek jedno od mogućih
objašnjenja aterogeneze. Shvaćanje d a j e Iromb posljedica, a ne uzrok srčanog infarkta
kako se sada tumači, staro je pedesetak godina i još je uvijek aktualno. Neki patolozi i
kliničari i danas ukazuju na to da se modelom hiperkolesterolemije ne može objasniti
koronarna ateroskloroza, a negiraju i ulogu zadebljanja intime, masne pruge, makrofaga itd., u patogenezi koronarne bolesti (363). Jedna od interpretacija ateroskleroze nje­
zin uzrok vidi u nedostatku C vitamina i posljedičnom oštećenju kolagena u slijenci
arterije (364). U vezi š aktualnom teorijom postoje mnoge dileme, a uloga povišenog
krvnog tlaka, hiperglikemije i hiperkolesterolemije prilično je nejasna. Kad je riječ
o ulozi statina, ranije se naglašavao značaj povišene razine serumskog kolesterola i
efekt tih lijekova na koronarne događaje objašnjavao se njenom redukcijom. Potom se
pojavilo tumačenje o antiinflamatornim i antioksidacijskim svojstvima ovih preparata,
koja se ispoljavaju u samoj stijenci arterije. Na taj način obrazlaže se učinak statina
na KV događaje i u osoba u kojih kolesterol u krvi nije povišen i opravdava njihovo
propisivanje pri normalnim vrijednostima tog parametra. No, prva teorija nije napu­
štena, te se koncentracija kolesterola kao indikacija za uvođenje i indikator praćenja
statinske terapije i dalje koristi (127). Tako sada mirno koegzistiraju oba koncepta, pa
se davanje slatina može pravdati i pri visokim i pri niskim razinama kolesterola, pre-
ma potrebi. Čak i isti autori u jednom radu zastupaju jednu teoriju (»Sličnost između
podataka iz pokusa i studija kohorti i slične redukcije rizika ... s različitim metodama
snižavanja kolesterola, ukazuju da se smanjenje rizika može izravno pripisati sniženju
kolesterola; nema potrebe tragali za drugim učincima lijekova.« (127)), a u drugom
radu drugu teoriju (»Nema potrebe mjeriti četiri rizična čimbenika prije početka lije­
čenja jer je intervencija djelotvorna bez obzira na početne razine rizičnih čimbenika.«
(218)) Razina kolesterola je, dakle nebitna, no istovremeno je ipak bitna jer se inzistira na postizavanju što niže vrijednosti. U najnovije vrijeme posebna uloga u aterogenezi pripisuje se angiotenzinu II, čija povišena produkcija u endotelu arterijske stjenke
navodno pokreće čitavi proces. Tu je mjesto ACE inhibilora koji su u međuvremenu
od antihipertenziva prerasli u antialerosklerotike. Isti su epitet priskrbili i antagonisti
kalcija (pojam je vrlo popularan što ne čudi jer nosi konotaciju odgađanja starosti,
bolesti i smrti). Teorija o ulozi kolesterola, očekivano, nije odbačena, pa se sve ove
klase lijekova ravnopravno propisuju bolesnicima sa srčanožilnim bolestima i onima
s povišenim rizikom. S ACE inhibitorima i antagonistima kalcija postoji kontradikcija
slična onoj sa statinima. Tvrdi se da imaju protuaterosklerotsko djelovanje i da ispoljavaju učinak na KV morbiditet i mortalitet neovisno o efektu na krvni tlak (259,258).
Postavlja se pitanje zašto onda inzistirati na niskim vrijednostima tlaka i sudjeluje li
uopće povišeni tlak u patofiziologiji srčanožilnih bolesti?
Upala kao element paloliziologije veže se u zadnje vrijeme i uz bolesti kao što
su astma i multipla skleroza. Jesu li to doista pretežno upalne bolesti ili je uloga inflamacijc prenaglašena kako bi se u tim područjima lakše plasirali protuupalni lijekovi
(kortikosteroidi)?
Jedno je od novijih tumačenja patologa i patoliziologa da aortna stenoza, jedna
od najčešćih srčanih greški, nije degenerativni, nego upalni, odnosno aterosklerotski
proces. »Jedan godinama star problem možda i nije prouzročen starošću kako se inače
misli. Kardiolozi godinama pretpostavljaju d a j e aortalna stenoza degenerativni proces
prouzročen, barem djelomice, kucanjem srca tijekom mnogih desetljeća. No, istraživa­
nja provedena lijekom posljednjih nekoliko godina upućuju na drugi, aktivniji uzrok
- odlaganje lipoproteina i upalu aortnog zaliska s posljedičnim ovapnjenjem i okoštavanjem«, donosi JAMA. Sama greška do sada se nikada nije medikamentozno liječila.
No »ukoliko je to doista aktivan proces, tada liječenje, primjerice slalinima ili A C E
inhibitorima, može spriječiti ili barem odgoditi klinički očitu bolest aortnog zaliska.«
I doista, inicijalne studije sa statinima zaustavile su progresiju bolesti. »Pravo je vrije­
me za kliničke pokuse«, zaključuje predsjednik Američke udruge za srce (365).
U starim kliničkim entitetima pronalaze se novi patofiziološki momenti. Nedav­
no se u medicinskoj terminologiji vezano za bolesnike na hemodijalizi pojavio pojam
MIA sindrom (engl. malnutrition, inflammation, atherosclerosis - pothranjenost, upa­
la, ateroskleroza). Zahvalan je za primjenu više vrsta lijekova: »Prepoznavanje pove­
zanosti upale s aterosklerozom i pothranjenosti kod bolesnika na dijalizi upućuje na
nove terapijske mogućnosti u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. To se
prvenstveno odnosi na primjenu inhibitora H M G - C o A reduktaze (statini, op. L.G.) i
A C E inhibitora za koje je dokazano da snižavaju razinu proupalnih citokina i C-reaktivnog proteina. U pojedinih se bolesnika može očekivati poboljšanje nutritivnog
statusa nakon nadoknade antioksidansa (vitamini C i E). Budući da novija istraživanja
upućuju na moguću ulogu pojedinih virusnih i bakterijskih infekcija u palogenezi kar­
diovaskularnih bolesti, potrebne su prospeklivne studije kojima bi se odredio učinak
antibiotske terapije na nutritivni i kardiovaskularni status bolesnika na dijalizi. Poje­
dini izvještaji ukazuju na brz oporavak s poboljšanjem upalnih parametara u bolesni­
ka tretiranih anti-citokinskom terapijom (anli-TNE-alfa protutijela, solubilni TNF-alfa
receptor, antagonisti IL-1 receptora).« (366) Medu poznatim entitetima stvaraju se
nove patoliziološke veze i sklopovi: »Naziv kardio-renalna anemija opisuje začarani
krug kronične kardijalne insuficijencije, renalne insuiicijencije i anemije, gdje svaki
od elemenata izaziva pogoršanje ostalih.« Odmah slijedi rečenica: »Liječenje anemije
eritropoetinom i intravenoznim željezom popravlja kardijalnu funkciju i usporava pro­
gresiju renalne insuficijencije.« (367)
Na eritropoelin (EPO), lijek koji se donedavno koristio samo za korekciju ane­
mije, znanstvena su istraživanja bacila u zadnje vrijeme sasvim novo svjetlo. »Tije­
kom desetljeća, studije su pokazale postojanje EPO-a i njegovog receptora na drugim
organima i tkivima izvan jetre i bubrega, poput mozga i srca, te promijenile premisu
d a j e on potreban samo za eritropoezu. ... Eksperimentalni dokazi podupiru snažan
citoprotektivni kapacitet EPO-a. ... Primjenom EPO-a u moždane komore za vrijeme
moždane hipoksije-ishemije životinjski modeli pokazuju smanjenje poremećaja uče­
nja prouzročenog ishemijom, produženo preživljavanje neurona i razvoj tolerancije
na ishemiju.« Pokazalo se da lijek pridonosi oporavku mozga nakon moždane kapi.
On općenito štiti krvožilni integritet i potiče angiogenezu. »Kod ishemije miokarda,
primjena eritropoetina prije ili za vrijeme reperfuzije može štitili stanice miokarda od
apoploze, smanjili veličinu infarkta, što dovodi do poboljšanja srčane funkcije i po­
boljšanja kontraktilnosti lijeve kl i jelke. ... Rana klinička istraživanja bolesnika s ane­
mijom ili onih dugoročno na hemodijalizi nagovijestila su da primjena EPO-a poveća­
va ejekcijsku frakciju lijeve klijetke, udarni i minutni volumen.« (368) Na godišnjem
kongresu Europskog kardiološkog društva 2004. godine o d r ž a n j e simpozij o anemiji
u kroničnom srčanom zatajenju. Prezentirana su istraživanja koja govore o proširenosli log stanja i predstavljene tri male studije koje su testirale učinak eritropoetina, te
utvrdile poboljšanje srčane funkcije i kondicije bolesnika. U planu je nekoliko velikih
studija s eritropoetinom, odnosno proteinima koji stimuliraju EPO (369).
Novi model zatajivanja srca koji naglasak stavlja na neurohumoralne čimbenike
(angiotenzin) i remodeliranje miokarda, samo je jedan od postojećih. No prevladao je,
moguće zbog toga što daje osnovu za primjenu ACE inhibitora i novih generacija beta
blokatora. Popularni novi pojam »kardiovaskularni kontinuum« - povišeni tlak-koronarna bolest-zatajivanje srca, ima za cilj skrenuti pozornost na što raniju primjenu
antihipertenziva. U zadnjem desetljeću šećerna je bolest kao klinički entitet redefini­
rana i redizajnirana. Percepcija dijabetesa evoluirala je od težišta na disregulaciji glu­
koze i inzulina prema globalnom metaboličkom poremećaju karakteriziranom povrh
toga i dislipidemijom, hipertenzijom i hiperkoagulabilnošću. Tako uz hipoglikemikc
lijekovi prve linije u dijabetesu postaju i hipolipemik, antihipertenziv i aspirin. Novi
pogledi na bolesti gušterače pokušavaju endokrinu (nedostatak inzulina - dijabetes) i
egzokrinu (nedostatak probavnih enzima - kronični pakreatitis) insuficijenciju svesti
na zajednički nazivnik. U pozadini je pokušaj plasmana skupih pripravaka gušteračnih
enzima kao dodatka u terapiji šećerne bolesti.
Istraživači konstruiraju neobična objašnjenja i obrazloženja. U grupi pacijenata
koja je ranije liječena intenziviranom inzulinskom terapijom, i nakon više godina pra­
te se bolji rezultati u odnosu na kontrolnu grupu, mada je i ona prebačena na taj tip li­
ječenja. To se objašnjava »metaboličkom memorijom« i služi kao argument za prepo-
ruku »da bi pojačanu terapiju šećerne bolesti tipa 1 trebalo uvesti s t o j e prije moguće
radi snažne i trajne zaštite od razvoja i progresije dijabetičke mikrovaskularne boles­
ti.« (167) Pojam »ishemičko prekondieioniranje« pojavio se da bi se obrazložila bolja
djelotvornost novijih antidijabetika iz klase sulfonilureje u odnosu na stare. Kad je u
studijama regresije aleroskleroze sugerirano da su razlike u debljini plaka premale da
bi mogle objasniti klinički efekt lijekova, umjesto preispitivanja valjanosti surogatnog
ishoda, pribjeglo se »plauzibiinoj hipotezi« po kojoj ti lijekovi dovode do »stabilizaci­
je plaka« (261). Konfuzne konstrukcije i logički »biseri« nastaju kad se patofiziologija zloupotrebljava za potrebe dokazivanja poželjnih koncepata. Mada je konstatirano
da u astmi beta 2-agonisti šire dišne putove, a inhalacijski kortikosteroidi smanjuju
upalu, dakle da imaju aditivan, a ne sinergistički učinak, ipak »teoretski, uvođenje dugodjelujućih beta 2-agonislu u već postojeću terapiju inhalacijskim korlikosteroidima
može povećati protuupalne učinke kortikosteroida, s obzirom da dugođjelujući beta
2-agonisti mogu pojačali nuklearnu lokalizaciju glukokortikoiđnih receptora u upalim
stanicama, olakšavajući kortikosteroidima učinkovito blokiranje očitovanja citokina
u ovim stanicama. Uz to, dugođjelujući beta 2-agonisli mogu povećati i učinkovitost
kortikosteroida u potiskivanju očitovanja adhezijskih molekula, kakva je unutarstanična adhezijska molekula 1.« I obrnuto, kortikosteroidi usporavaju slabljenje učinka
beta 2-agonista »sprječavajući razgradnju beta 2 receptora i stimulirajući njihovo ob­
navljanje« (370,206).
Psihijatrijska patofiziologija prilično je nejasno područje. Znanstvenici nisu do
sada uspijevali pronaći konzislenlni anatomski, biokemijski ili genski marker koji bi
pouzdano odvojio zdrave od mentalno bolesnih ljudi. Zadnjih godina u tome se konač­
no uspjelo - znanost je svela patofiziologiju depresije na manjak serotonina u mozgu.
I odmah ponudila preparate iz skupine SSRI za korekciju log nedostatka. No valja
znati da je serotonin tek jedan od stotina neurotransmilera i neuromodulatora koji su
kompleksno međusobno funkcionalno povezani i fokusiranje samo na serotonin zna­
či grubu simplifikaciju fiziologije negativnog raspoloženja. Niti u j e d n o m mentalnom
poremećaju nije utvrđen manjak serotonina, eksperimenti s njegovom đeplecijom nisu
rezultirali depresivnim raspoloženjem, a oni koji su proizveli porast njegove koncen­
tracije nisu smanjili depresiju (371). Protiv teorije o serotoninu i hipoteze da SSRI
ispravljaju kemijsku neravnotežu u mozgu govori i činjenica da antidepresivi koji dje­
luju preko različitih mehanizama imaju jednaku djelotvornost, da se dobiva isti in­
tenzitet odgovora u skupinama pacijenata koje se međusobno razlikuju i da učinak
SSRI ne ovisi o dozi (47,191). Što se tiče stoljetnog uvjerenja neuroznanstvenika da se
živčane stanice ne mogu obnavljati, čini se da to više ne stoji. Nova istraživanja suge­
riraju da bi antidepresivi mogli imati ulogu u regeneraciji neurona (372).
Postoje brojni znanstvenici koji osporavaju važeća tumačenja patofiziologije
malignih bolesti, na kojima se temelji dugotrajno liječenje bez. veće šanse za izlje­
čenje. Oni nude drugačije modele s boljim terapijskim izgledima (373,374). Malo je
poznato da više stotina znanstvenika, među kojima ima i nobelovaca, godinama uka­
zuje na neodrživost uvriježene teorije o AIDS-u. Upozoravaju da nema dokaza da je
H1V uzročnik AIDS-a i da postojeća HIV paradigma »pada na svakom znanstvenom
testu« (375). Peter Duesberg, jedan od vodećih autoriteta na ovom području, AIDS u
bogatom dijelu svijeta dovodi u vezu s uzimanjem psihoaktivnih droga i, ni manje ni
više, s lijekovima koji se danas koriste za njegovu terapiju (376). U prilog tome govori
činjenica da su dvadesetogodišnja istraživanja i rad na cjepivu protiv AIDS-a neslavno
propali (utvrđeno je da vakcina čak povećava rizik od zaraze IIIV-om) (31).
Recenzija
znanstvenih
radova
Objavljivanje znanstvenog rada u stručnom časopisu najvažniji je postupak u pro­
cesu prenošenja znanstvenih spoznaja. Znanstveni časopisi, od kojih većina danas ima
svoju elektronsku inačicu, glavni su prijenosnik informacija, no oni se razlikuju po
svojem značaju i dometima. Premda je danas velik broj medicinskih glasila indeksiran
i čini jedinstvenu i dostupnu bazu podataka, prestiž i odjek znanstvenog rada puno je
veći ako je on objavljen u nekom od renomiranih časopisa kao što su JAMA (Journal
of American Medical Association), Lancet, BMJ (British Medical Journal) ili NEJM
(New England Journal of Medicine), koji imaju silan globalni utjecaj, prisutan i izvan
medicinske struke.
Kad je studija ponuđena za publiciranje, nastupa sustav provjere uspostavljen od
znanstvene zajednice. U tom sklopu središnje mjesto zauzima recenzija znanstvenog
rada. Recenzija je kontrola kvalitete istraživanja i kritička prosudba tvrdnji i zaključa­
ka u izvještaju o znanstvenom radu. Vrše je eksperti odgovarajućeg znanstvenog pod­
ručja - kompetentni stručnjaci angažirani u tu svrhu. U postupku recenzije sudjeluju i
urednici, odnosno uređivački odbori medicinskih časopisa. Svi oni na temelju postav­
ljenih kriterija vrsnoće donose odluku o tome hoće li se rad tiskati ili će se odbaciti,
odnosno u slučaju manjih manjkavosti vratiti autorima na doradu.
Ugledni svjetski časopisi na glasu su zahvaljujući visokim standardima koji bi
trebali biti brana lošim znanstvenim radovima, odnosno jamstvo kvalitete onih koji
su publicirani. Unatoč tome, svjedoci smo da u respektabilnim publikacijama, da ne
govorimo o onima nižeg ranga, »prolaze« istraživanja nezadovoljavajuće metodološke
kvalitete i problematične interpretacije nalaza. Proces recenzije nije efikasan kao što
se čini i podložan je pristranosti i zlouporabi (377). Recenzenti ne prolaze nikakvu po­
sebnu edukaciju, npr. za analizu kliničkih istraživanja ili za razumijevanje kompleks­
nih biostatističkih metoda. Činjenica je da recenzija ne jamči točnost i istinitost po­
dataka i tvrdnji i ne mora biti garancija vrijednosti znanstvenog uratka. Na način na
koji se danas izvodi ne može poštedjeti čitatelja loše koncipirane, suvišne i irelevantne
stručne literature.
Kao što ne postoje definirani kriteriji za izbor recenzenata, ne postoje niti jasna
pravila biranja urednika medicinskih časopisa. A moć urednika prestižnih medicinskih
glasila je fenomenalna. Značaj i odgovornost ljudi na tim pozicijama za afirmaciju do­
brih, kao i loših znanstvenih istraživanja ne može se dovoljno naglasiti. Njima se nudi
ogroman broj radova. Odluka o tome koji će biti prihvaćeni, a koji odbijeni, donosi se
u iznimno osjetljivoj situaciji koja obiluje različitim pritiscima koji mogu rezultirati
pristranošću.
Citiranje
znanstvenih
radova
Kad se neka znanstvena spoznaja, odnosno informacija objavi u obliku članka,
ona se spominje, uvrštava i ugrađuje u druge izvorne radove koji slijede i citira često
više desetaka i stotina puta. Usporedno, pronalazi svoje mjesto u preglednim člancima
ili u tekstovima kliničkih smjernica. Pri tom se rijetko citiraju originalni rezultati, već
se prenose skraćene i pojednostavljene tvrdnje iz sažetaka i zaključaka koje predstav­
ljaju parcijalnu, a nekad i pogrešnu informaciju. Moguće je da korisnici tih znanstve­
nih radova nekad i ne čitaju kompletne tekstove, pa gube iz vida kontekst ili ograde
koje postoje u originalnom članku. Isto je tako moguće da se ne čitaju niti sažeci, već
se reference, kao argumentacija za vlastite postavke samo prenose iz drugih radova.
Razumljivo je da se rezultati i zaključci iz istraživanja ne bi smjeli uključivati u dalj­
nje radove bez provjere. No isto je tako jasno da se u praksi često pogrešno citiraju i
interpretiraju. To ne mora biti namjerno, no vrlo je vjerojatno da se ponekad radi i o
zlouporabi. Podaci o raširenosti bolesti i stanja dobiveni epidemiološkim istraživanji­
ma, obilato se navode u uvodima znanstvenih članaka, a da se ne provjerava kako se
do tih podataka došlo i jesu li znanstveno utemeljeni.
Na nalaz izvornog istraživanja može se nadovezati efekt »pokvarenog telefona«.
Uzastopnim prenošenjem informacija doživljava promjene (npr. izgubi se riječ »vjero­
jatno«), redukciju i simpliiikaciju, te konačno postane dezinformacija. Opservacijsko
istraživanje koje je došlo do zaključka o povezanosti razine glikemije i KV bolesti
provedeno je samo na muškarcima, no u uvodu UKPDS studije ono se citira uz formu­
laciju »cjelokupna populacija« (280,156).
godine. Obuhvatila je širok raspon bolesti i lijekova i različite tipove istraživanja - randomizirane pokuse učinkovitosti, farmakoekonomske studije i meta-analize. Premda
svaki sustavni pregled ima svojih ograničenja, rezultati u prilog hipoteze o povezanosti
financiranja i rezultata istraživanja bili su tako uvjerljivi da ne mogu biti dovedeni u
pitanje. Joel Lcxchin i suradnici pokazali su da studije sponzorirane od farmaceutskih
tvrtki četiri puta češće imaju rezultate koji pogoduju kompanijama, u odnosu na studije
financirane iz drugih izvora. Utvrđena je, dakle, četiri puta veća vjerojatnost da će se li­
jek pokazati boljim (djelotvornijim, sigurnijim, isplativijim) ako istraživanje plaća tvrt­
ka koja ga proizvodi, nego ako je financirano drugim, većinom javnim novcem (251).
Primjerice, jedna od studija koju je uključila spomenuta meta-analiza pokazala je da
je u svim pokusima (bilo ih je 61) poduprtim od proizvođača antireumatika preparat
sponzorirajuće tvrtke bio bolji ili jednako dobar kao lijek s kojim je uspoređen (250).
Pogrešna ili iskrivljena informacija, ponovljena dovoljan broj puta, s vremenom
postaje istina s kojom se barata kao bjelodanom, više je nitko ne dovodi u pitanje i go­
tovo ju je nemoguće osporiti. Masa istraživača koja eksperimentira s antidijabeticima
uvijek se poziva na U K P D S i D C C T koristeći ih kao argument za agresivno snižava­
nje glikemije. Neuvjerljivost nalaza tih pokusa velikom dijelu njih očigledno nije po­
znala i to stoga što ih sami nisu proučili, već poput papagaja ponavljaju tude tvrdnje,
lako su mogućnosti statina u prevenciji inzulta i njihov učinak u dijabetičara i žena
dubiozni. danas se njihova djelotvornost u tim slanjima smatra gotovom činjenicom.
To se može zahvalili tvrdnjama koje se provlače uvodima i raspravama tisuća članaka.
Isto je s novim anlihipertenzivima i njihovom tobožnjom superiornošću u određenim
kliničkim stanjima. Citiranje radova početak je lanca na koji se nadovezuju nove kari­
ke (pregledni članci, monografije, predavanja, medijska prezentacija), što na kraju ima
za posljedicu sliku o lijekovima koja je vrlo daleko od realnosti.
Iste godine objavljeno je još sustavnih pregleda na istu lemu. Meta-analiza Juslma
Bekelmana i suradnika našla je d a j e industrijsko financiranje 3,6 puta češće bilo po­
vezano sa zaključcima koji idu u prilog sponzoru (378). Uzimajući u obzir i širi aspekt
sukoba interesa, uključila je u razmatranje i studije kao što je ona o sigurnosti anta­
gonista kalcija, koja je pokazala da su istraživači koji su u svojim radovima podržali
primjenu te grupe antihipertenziva u 96% slučajeva bili financijski povezani s pro­
izvođačima tih preparata, neutralni autori u 60%, a kritični autori u 37% slučajeva
(379). Sustavni pregled koji je pošao izravno od pokusa slučajnog odabira, njih čak
370, potvrdio je ove nalaze - studije financirane od profitnih organizacija 5,3 puta češ­
će nego one plaćene od neprofitnih organizacija, nudile su testirani pripravak kao te­
rapiju izbora. Prvi tip studija preporučivao je lijek s kojim se eksperimentiralo u 5 1 %
slučajeva, a drugi tip studija u 16% slučajeva (276). Postoje istraživanja koja su našla
d a j e taj omjer 90%:50% (8).
Interpretacija nalaza istraživanja i njihova prezentacija iznimno su važni elementi
znanstvenog rada. Kad je riječ o znanosti vezanoj uz lijekove, uz. pomoć neadekvatnog
prikaza efekta preparata u formi relativnih veličina, selekcije onoga što će se komen­
tirati (i objaviti), a što neće, i problematičnog tumačenja djelotvornosti i isplativosti,
moguće je površnom i neupućenom čitatelju, kakvih je velika većina, sugerirati ono
što autorima, odnosno sponzorima istraživanja najviše odgovara. To je često daleko
od objektivne i istinite informacije. Navedeno je dosta primjera za neobjektivnost, su­
gestivnost i manipulaciju. Empirijski dokazi o tome da farmaceutska industrija kroz
klinička istraživanja uljepšava sliku svojih proizvoda i dojam koji se na temelju toga
stvara, imaju svoju potvrdu u radovima koji su istraživali pristranost znanosti o lije­
kovima. Ta istraživanja daju i jasan odgovor na pitanje gdje je izvor i s t o j e generator
stvaranja lažne slike o terapijskim svojstvima farmaceutskih preparata.
Pristranost
Sumnja u vjerodostojnost rezultata ispitivanja vezanih uz lijekove i sumnja u pri­
stranost kad je riječ o industrijskim sponzorima, potaknula je na istraživanje čitav niz
znanstvenika. Analizirali su odnos između financiranja studija i njihova ishoda, od­
nosno usporedili su rezultate istraživanja sponzoriranih od strane proizvođača prepa­
rata koji se u studiji ispituje, i onih financiranih iz drugih, neutralnih izvora. Sinteza,
odnosno sustavni pregled respektabilnog broja studija na tu temu objavljena je 2003.
Farmakoekonomske analize naročito su podložne pristranosti. Jedno od istraživa­
nja uključenih u Lexchinovu i Bekelmanovu meta-analizu našlo je da studije u onkologiji koje su plaćene industrijskim novcem skoro osam puta rjeđe nalaze neisplativosl
intervencija, nego studije plaćene iz drugih izvora (380). Od ukupno 18 originalnih
studija isplativosti statina u primarnoj prevenciji KV događaja. s\ih deset industrij­
ski sponzoriranih dokazalo je isplativost, dok je u osam neovisnih zaključak bilo
nemoguće donijeti zbog velike varijabilnosti rezultata (381). Jedan sustavni pregled
ekonomskih studija antidepresiva uvjerljivo je demonstrirao da su studije plaćene od
proizvođača SSRI tu grupu lijekova značajno češće prikazivale isplativijima od trici­
kličkih antidepresiva. nego studije koje nije financirala industrija (382). Autori svih
ovih meta-analiza zaključili su da postoji sustavna pristranost kroz koju se favoriziraju
proizvodi kompanija koje plaćaju istraživanja.
Kako je utvrđeno da farmaceutska industrija u istraživanjima »uljepšava« svoje
proizvode, postavlja se pitanje na koji se to način ostvaruje. Ispitivanja su pokazala
da precjenjivanje terapijskog efekta može biti rezultat slabe metodologije. Propusti u
prikrivanju razvrstavanja, nedostatak blindinga i nepoštivanje načela namjere liječe­
nja imali su za posljedicu preuveličavanje terapijskog učinka (223). Efekt kalcitonina
na gustoću kostiju kralješnice, primjerice, bio je značajno veći u studijama koje nisu
zadovoljile tajnost razvrstavanja u odnosu na one koje jesu (38). Pokusi visoke me­
todološke kvalitete izjašnjavali su se o koristi testiranog pripravka u 29%, a oni loše
kvalitete u 53% slučajeva (226). Slaba kvaliteta pokusa prenosi se u preuveličanu in­
terpretaciju koristi u mela-analizama (226).
Metodološki standardi danas su, barem kad se radi o kliničkom pokusu, već na
razmjerno visokoj razini (mada uvijek postoji nesigurnost u vezi s njihovim pošti­
vanjem). Sustavni pregledi koji su se bavili pristranošću došli su do zaključka d a j e
metodologija uključenih radova bila dobra i nije ovisila o načinu financiranja studija
(251,276). Štoviše, u suprotnosti s ranijim istraživanjima, jedan dosta veliki noviji rad
nije našao povezanost između kvalitete postupaka u kliničkim pokusima i veličine te­
rapijskog efekta (383). U današnjim okolnostima pristranost se »kreira« na drugim
mjestima. Grube greške i propusti s postupcima koji su prepoznatljivi recenzentima,
nisu potrebni naručiteljima i izvođačima. Puno je inteligentnije poželjne rezultate osi­
gurati zahvatima na razini dizajna studije i interpretacije nalaza. Autori spomenutih
pregleda slažu se da privatni sektor a priori istražuje one preparate za koje se na te­
melju preliminarnih pokusa pokazalo da bi mogli biti bolji od placeba. Potom, smatra­
ju, najviše se manipulira na razini analize podgrupa, na razini ishoda, te u izvođenju
zaključaka o konačnim rezultatima studije (251,276). Ako se postavi »pravo« pitanje,
odaberu prikladni ispitanici i komparator, kreatori istraživanja već su na pola puta do
željenog nalaza. Izbor prikladne kombinacije primarnog i sekundarnih ishoda, zatim
način prikaza rezultata, njihova interpretacija i sugestivni zaključci, konačno rezultira­
ju u pristranom nalazu studije, onome koji ide u prilog sponzorovu proizvodu.
Jasno je da su i druga istraživanja, primjerice opservacijska, na sličan način kao i
pokusi slučajnog odabira podložna pristranosti. Kad je riječ o sustavnim pregledima,
pristranost bi mogla biti nešto amortizirana zbog većeg broja istraživanja, no ukupni
rezultat ipak će na kraju prevagnuti na stranu onoga tko ima novca za angažiranje
većeg broja ispitanika, odnosno izvođenje većeg broja studija, a to je farmaceutska in­
dustrija. Osim toga, na pristran rezultat meta-analize presudno utječe zatajivanje i od­
gađanje objavljivanja radova s negativnim i neodređenim rezultatima. Analize Lexchina i Bekelmana sintetizirale su i podatke o publiciranju terapijskih pokusa. Pokazalo
se da istraživanja sponzorirana od proizvođača lijekova imaju veću šansu da ne budu
objavljena u usporedbi s onima financiranim iz drugih izvora. Vrijeme potrebno za
publiciranje bilo je dulje za prvu, nego za drugu skupinu radova.
Pristranost u procesu recenzije prilično je lako razumjeti. Recenzentima se nudi
velik broj članaka i svoju poziciju mogu iskoristiti na način da rad, nije li u skladu s
interesima neke moćne tvrtke, negativno ocijene i zaustave njegovo publiciranje. S
druge strane, propustit će možda rad problematičnog dizajna i interpretacije, stoji li
iza njega velika kompanija.
Svi nabrojani aspekti pristranosti, uz neke dodatne, reflektiraju se u kliničkim
smjernicama. »Mjerenje« pristranosti, kako su to učinili prije opisani sustavni pregle­
di primarnih i sekundarnih studija, u slučaju smjernica nije tako lako izvedivo. Izvor
financiranja je ovdje često nejasan, a isto su tako nedefinirani i »ishodi« smjernica
neophodni za analizu. Stoga je o pristranosti kliničkih preporuka moguće raspravljati
tek na osnovi djelomičnih podataka i neizravnih pokazatelja. Ranije citirano istraživa­
nje koje je evaluiralo smjernice za osteoporozu pokazalo je da 18 od 21 materijala nije
vodilo računa o mogućim pristranostima niti ih je pokušalo eliminirati (320). Drugo,
koje je vrednovalo smjernice na području psihijatrije, najniže je ocijenilo kategoriju
autorske neovisnosti (313). Kao i neke analize primarnih istraživanja, i analize kvali­
tete smjernica nisu utvrdile ovisnost kvalitete o sponzorstvu (industrijski - neindustrij­
ski izvor financiranja) (320,311). No to opet svjedoči o tome da ono što se procjenjuje
i mjeri kao kvaliteta metodologije nije toliko bitno za koncept pristranosti. Pristranost
se ostvaruje na načine koji izmiču mjerenju, pa i samo poboljšanje postupaka u izradi
smjernica neće dovesti do njenog iskorjenjivanja. Pokazalo se da za sadržaj smjerni­
ca nije presudan niti tip organizacije koja ih formulira (320). Važnije je, čini se, pod
čijim su utjecajem članovi odbora koji ih donosi, a bitan je i njegov sastav. Europske
smjernice za prevenciju KV bolesti citiraju dva istraživanja koja govore lome u pri­
log. U jednom je nađeno da je panel kirurga utvrdio više indikacija za operaciju od
»uravnoteženog« panela. Druga je studija, usporedivši pet različitih smjernica vezanih
uz kolesterol zaključila da »što su se kliničari više uključivali u razvojni proces, to su
smjernice manje odražavale dokaze iz znanstvenih istraživanja.« (81)
Kao uporište za temeljitu sumnju u pristranost nekih kliničkih smjernica može
se uzeti činjenica da neopravdano preporučuju skupe lijekove. Velika količina znan­
stvenih dokaza uvjerljivo pokazuje da su diuretici u jednostavnoj hipertenziji učinko­
viti u najmanju ruku kao drugi antihipertenzivi, a uz to su najjeftiniji (112 115,99).
Kako onda, ako ne pristranošću, objasniti da su, polazeći od iste literature, dva odbo­
ra za smjernice s različitih strana Atlantika došla do različitih preporuka. Američke
smjernice za hipertenziju iz 2003. (JNC 7) preporučuju tiazidske điuretike same ili
u kombinaciji kao temeljni, odnosno lijek prve linije za većinu hipertoničara u nekompliciranoj hipertenziji. Naglašavaju ekvivalentnu djelotvornost diurelika u odnosu
na novije antihipertenzive i značajno nižu cijenu. Preferiraju i generičke lijekove, te
fiksne kombinacije s obrazloženjem da su jeftiniji (120). Smjernice Europskog kardio­
loškog društva i Europskog društva za hipertenziju u nekompliciranoj hipertenziji
stavljaju u istu ravan sve antihipertenzive. To iznenađuje s obzirom da cijenu rangira­
ju kao drugi po važnosti činilac pri odabiru preparata. Na više mjesta ističu pojedine
manje studije sa skupim novim lijekovima (blokatori AT receptora), kao da time žele
opravdati njihov ravnopravan tretman, premda one ne donose nikakav značajan na­
predak, a u usporedbi s količinom dokaza u korist diuretika su beznačajne. »Manje je
bitno naglašavati važnost određivanja prve skupine lijekova koju treba koristiti jer su
za postizanje željenog arterijskog tlaka potrebna dva ili više lijekova u kombinaciji«,
relativiraju autori smjernica važnost prvog izbora, iako na drugom mjestu navode da
čak 6 0 % bolesnika s blažom i 2 5 - 4 0 % s težom hipertenzijom uspijeva dobro reguli­
rati tlak uz monoterapiju (111). Europske smjernice za hipertenziju u neskladu su i s
drugim smjernicama koje preferiraju điuretike i beta blokatorc (Smjernice Svjetske
zdravstvene organizacije i Međunarodnog društva za hipertenziju), te bi ih se moglo
s priličnom dozom sigurnosti proglasiti pristranima, i to u korist proizvođača skupih
novih antihipertenziva.
Na »liniji« s Europskim smjernicama za hipertenziju nalaze se i Europske smjer­
nice za prevenciju KV bolesti, u dijelu koji se odnosi na hipertenziju, te smjernice za
hipertenziju stručnog društva Velike Britanije (BI1S-IV) (81,316). Potonje preporuču­
ju istovremeno i jeftine i skupe antihipertenzive prema tzv. AB/CD modelu, po kojem
su A C E inhibitori i beta blokatori preporučljivi mlađim i bijelim, a antagonisti kal­
cija i diuretici starijim i crnim pacijentima. U osvrtu na ove smjernice jedan liječnik
obiteljske medicine našao je »zapanjujućim« d a j e Britansko društvo za hipertenziju
ignoriralo prijelomne meta-analize poput Psaty-jeve i ALLHAT koje su dokazale su­
periornost diuretika i upozorio da će AB/CD pravilo stimulirati liječnike opće prakse
na nepotrebno propisivanje skupih antihipertenzivnih lijekova (315). Unatoč ovakvim
upozorenjima, s novim izdanjem britanskih smjernica 2006. godine zbio se novi po­
mak prema skupim klasama antihipertenziva. Beta blokatori su praktički isključeni iz
terapijske sheme i ostavljeni tek kao četvrta linija liječenja nekomplicirane hipertenzi­
je (384). Stručnjaci za hipertenziju u Hrvatskoj priklonili su se europskom modelu li­
ječenja povišenog tlaka koji je, kako se obrazlagalo na stručnim sastancima, u početku
skuplji, ali dugoročno donosi uštede. Jedan od glavnih prigovora terapiji điureticima
bio je taj da pogoršavaju metabolički profil, tj. povećavaju pojavnost dijabetesa.
Sa sličnim obrazloženjem kao u slučaju smjernica za hipertenziju, pristranima bi
se mogle smatrati i brojne druge kliničke smjernice koje preporučuju skupe nove tera­
pijske preparate i postupke, te medikamentoznoj terapiji redovito posvećuju više po­
zornosti nego jednako vrijednim nefarmakološkim postupcima. Smjernice za liječenje
depresije, primjerice, također ravnopravno preporučuju jeftine tricikličke antidepresive i skupe preparate iz SSRI klase (196,197).
Kad se razmatra pristranost u znanstvenim istraživanjima i kliničkim smjernica­
ma, konačno pitanje koje zahtijeva odgovor je s t o j e uzrok i pokretač log fenomena.
Glavni generator pristranosti u medicinskoj znanosti je sukob interesa istraživača, re­
cenzenata i sastavljača kliničkih smjernica. 4 0 Velik broj njih financijski je i na druge
načine povezan s farmaceutskim kompanijama i u toj situaciji interes društva i integri­
tet znanosti podređuje se osobnom probitku. U sukobu interesa je i glavni naručilac i
sponzor znanstvenih projekata vezanih uz lijekove - farmaceutska industrija. Proizvo­
đači lijekova izravno su i snažno zainteresirani za rezultat istraživanja. Dioničari kom­
panija imaju financijski ulog u proizvodu koji se evaluira i pokus koji bi pokazao da
je preparat manje vrijedan od konkurentskog, imao bi velike negativne financijske po­
sljedice. Predstaviti svoj proizvod u najboljem mogućem svjetlu stoga se postavlja kao
imperativ. U lom kontekstu pristranost postaje neizbježna, očekivana, pa i razumljiva.
Obzirom da farmaceutska industrija financira glavninu kliničkih pokusa s lijeko­
vima i da su joj motivi izravni i snažni, njoj svojstvena pristranost koja se izražava u
preuveličavanju terapijskih mogućnosti farmaceutskih preparata, obilježava velik dio
znanosti o lijekovima. Međutim, fenomen pristranosti ne odnosi se samo na industriju.
Pristranost može biti vezana i uz državne institucije, odnosno osiguravajuća društva
kad su oni u ulozi naručilaca znanstvenih projekata. Mislili d a j e »druga strana« imuna
od manipulacije bilo bi jednostrano i nerealno. Interes države ili zdravstvenog osigu­
ranja trebao bi biti smanjenje troškova za liječenje. To znači da im odgovara demon­
strirati nedjelotvornost ili neisplativost novih, skupih preparata, odnosno jednake ili
bolje karakteristike jeftinijih lijekova. Nije slučajno da su studije kao ALLHAT koja
je ponovno afirmirala jeftine diuretike i WH1 koja je srušila famu o hormonskoj nadomjesnoj terapiji bile financirane državnim novcem (117,178). Rijetke studije koje nisu
dokazale efekt novih lijekova i to su objektivno prezentirale, također su bile pretežno
plaćene javnim novcem (216). Kritičari ALLHAT i Will ukazivali su da su nalazi tih
istraživanja rezultat pristranosti u želji za racionalizacijom troškova za lijekove, a na
sličan su način pokušali diskreditirati i američke smjernice za hipertenziju (pokrovitelj
im je državna institucija (NHLBI)). Kad je riječ o ovoj vrsti pristranosti, treba ipak
imati na umu da je financijska moć javnog sektora manja od one privatnog sektora, a
interesi su neizravni. U skladu s time slabiji su i motivi, pa je pristranost, ako je ima,
vrlo vjerojatno izražena u manjem obimu.
Zaključno, može se reći d a j e za procjenu pouzdanosti i vjerodostojnosti informa­
cije koju nam daje istraživanje o lijekovima presudno znati tko je sponzor istraživanja.
10
Vidi sir. 310.
Premda i studije državnog porijekla nisu lišene potencijalne pristranosti, onima u režiji
farmaceutskih kompanija a priori treba pristupili s oprezom. Postoji značajna moguć­
nost da su njihovi nalazi nevjerodostojni i da prikazuju lijek u boljem svijetlu nego što
je to u stvarnosti slučaj. Bila pristranost veća ili manja, stvarna ili potencijalna, činje­
nica je da konzument informacije dobivene istraživanjem lijekova više ne može biti
siguran u njenu vjerodostojnost. Na štetu onih istraživanja i istraživača koji poštuju
standarde kvalitete i objektivnosti, a takvih, naravno ima, pa i među onima koje plaća
privatni kapital, moramo se složiti da je pouzdanost znanosti o lijekovima općenito
uvelike dovedena u pitanje.
Nepouzdanost znanstvenih nalaza
i nedostatak uporišta za odluke
Dokazana pristranost, ali i metodološka nedorađenost i složenost »terena« na ko­
j e m se istražuje, ugrožavaju pouzdanost i vjerodostojnost rezultata znanstvenih istraži­
vanja. Nalazi znanstvenih radova nerijetko su neutemeljeni i razlikuju se u ovisnosti o
tome tko naručuje projekt. Postoji mnogo praznina, nejasnoća i nesigurnosti, pa i dez­
informacija. Metode evaluacije, koje bi nam mogle dati odgovor na pitanje o vrsnoći
istraživanja i kliničkih preporuka, te o učinku i koristi koju njihova primjena postiže u
praksi, tek su u razvoju. Gubitak kredibiliteta pogubna je pojava za djelatnost kojoj je
osnovna svrha i poslanje traganje za istinom. Jasno je da takva znanost ne može služiti
kao uporište i putokaz u borbi protiv bolesti i u naporima za ostvarenje boljeg zdravlja
ljudi. Ona koristi manjini koja uz njenu pomoć ostvaruje svoj specifični (korporacij­
ski) interes. Stoga takvu znanost treba prepoznati i »raskrinkati« kako joj se ne bi i da­
lje nekritički vjerovalo i s povjerenjem se oslanjalo na njezine nalaze i upute. Naime,
velika većina ljudi na rezultate znanstvenih istraživanja gleda kao na čvrste činjenice i
gotovo ih poistovjećuje s istinom, te valjanost i vrijednost znanstvenih uradaka u me­
dicini općenito ne dovodi u pitanje.
Slijede argumenti koji će pokazati d a j e znanost koja se bavi lijekovima doista
nesigurna i nepouzdana i da takva kakva je danas, teško može služiti kao oslonac za
kvalitetnu kliničku praksu i politiku na području lijekova.
Kontradikcije,
nesigurnost
i
nejasnoća
Zaključci do kojih dolaze medicinska istraživanja nerijetko su protuslovni. Slični
radovi daju različite rezultate i novija istraživanja demantiraju prethodna. Kontradik­
cije su evidentne na razini pojedinačnih znanstvenih radova, ali i na razini meta-anali­
za i kliničkih smjernica.
Prilično se često susreće razlika u rezultatima između opservacijske i ranđomizirane studije s istim preparatom i ishodima. Epidemiološka su istraživanja pokazala
korist od estrogena, a klinički pokusi štetu (177,178). Opservacijske studije ukazale
su na protektivni učinak slatina na kognitivne funkcije i prevenciju osteoporotičnih
prijeloma, a pokus je to opovrgnuo (281,385,93). Slično se pokazalo u slučaju nekih
antioksidativnih vitamina (81). Kako i epidemiološke studije i klinički pokusi imaju
svojih jačih i slabijih strana, teško se odlučiti kojem tipu istraživanja dati povjerenje.
1 pokusi slučajnog odabira međusobno se razlikuju u rezultatima. Jedna metaanaliza 22 istraživanja o prijelomima kostiju u ovisnosti o uzimanju hormonske nadomjesne terapije pokazala je raspon rezultata od 12 puta manje do 4 puta više fraktura
uz liječenje u odnosu na neliječenje (386). Niz pokusa pokazao j e da su ACE inhi­
bitori u srčanom zatajivanju djelotvorniji od drugih lijekova. Međutim, u ALLHAT
studiji lizinopril se u tom smislu pokazao lošiji od diuretika (117). Dilema se u takvim
slučajevima rješava sustavnim pregledom koji obično dolazi do neutralnih rezultata
(121,114,116). Međutim, i sustavni se pregledi ponekad razlikuju. Baš kao pokusi
slučajnog odabira, i meta-analize s antihipertenzivima u starijih ljudi imale su nalaze
od male koristi, preko nedostatka učinka pa do štete (100,106). Neki sustavni pregle­
di terapijskih svojstava antidepresiva našli su marginalni učinak, u drugima je efekt
bio ograničen, a treći su došli do zaključka o njihovoj jasnoj djelotvornosti (190,338).
Prema nekim meta-analizama u bolesnika s atrijskom fibrilacijom antikoagulancije
imaju prednost pred aspirinom, a prema drugima su obje vrste liječenja ekvivalentne
(387,388). Meta-analize koje su pratile antagoniste kalcija došle su također do opreč­
nih zaključaka. Farmakoekonomske studije vakcinacije protiv gripe kreću se od viso­
ke isplativosti do financijskog gubitka (292,239). Čitav je niz primjera koji potvrđuju
d a j e za rezultate istraživanja koji su u trenutku objavljivanja prezentirani i prihvaćeni
kao neupitni, vrijeme pokazalo da su bili pogrešni. Bio je to slučaj s estrogenima, s
COX-2 inhibitorima, a jedan od primjera je i đoksazosin. Na temelju nalaza istraživa­
nja taj alfa blokator preporučivale su smjernice vodećih stručnih tijela za hipertenziju
i godinama se široko propisivao. Onda je krak studije ALLHAT koji je pratio đoksazo­
sin morao biti ranije prekinut jer jc utvrđena povećana pojavnost srčanog zatajivanja.
Lijek nije povučen s tržišta, ali je preporučeno da se u određenim slanjima izbjegava i
njegova j e primjena u padu (389).
Jedan od osnovnih ciljeva smjernica je standardizacija kliničke prakse. No on je
promašen u situaciji u kojoj se preporuke na istu temu međusobno razlikuju. Dijabetič­
ko društvo za isto stanje ima drugačije smjernice od kardiološkog, društvo za hiperten­
ziju preporučuje različito od udruge obiteljskih liječnika, a smjernice stručne asocija­
cije ne podudaraju se s onima državne institucije (Američki zbor liječnika i Američka
akademija obiteljskih liječnika imaju drugačije preporuke za zbrinjavanje hiperkoleslcrolemijc od NCEP ATP grupe; smjernice za hipertenziju Britanskog društva za hi­
pertenziju razlikuju se od onih nacionalnog instituta NICE)- Internacionalne smjernice
u neskladu su s nacionalnima, nacionalne međusobno, a američke s europskima. Pošto
su klinički pokusi pokazali štetni učinak eslrogena, došlo je do razilaženja američkih
stručnih društava i SZO s jedne, te Međunarodnog, Europskog i Australskog društva
za menopauzu s druge strane. Danas se smjernice za primjenu hormonske nadomjesne terapije međusobno prilično razlikuju, kao i smjernice za osteoporozu. 1 premda
uniformnost preporuka u sredinama s različitom medicinskom kulturom i ekonomskim
mogućnostima ne samo da nije preporučljiva, već je i nepoželjna, kad je riječ o sredi­
nama u kojima su navedene determinante otprilike podjednake, razlike stvaraju zbrku
medu liječnicima i bolesnicima. U situaciji u kojoj za jedan klinički entitet postoji više
različitih smjernica raznih »proizvođača«, kliničar se nalazi u zbunjujućoj situaciji u
kojoj je teško odlučiti kojim se preporukama prikloniti. »Je li hipertenzija drugačija
na različitim stranama Atlantika?«, upitao se jedan student medicine nakon uvida u
europske i američke smjernice (315).
Nije rijedak slučaj da se i unutar istog teksta smjernica javljaju kontradiktorne
teze i nedosljednost (što uglavnom proizlazi iz konflikta između odanosti znanstve­
noj istini i želje da se zadovolje sponzori). Autori europskih smjernica za hipertenzi­
ju s j e d n e sirane priznaju da »glavne prednosti antihiperlenzivne terapije proizlaze iz
snižavanja arterijskog tlaka per se, neovisno o lijekovima koji se koriste«, no odmah
nastavljaju: »Međutim, ustanovljeno je da se određene skupine mogu razlikovali u po­
jedinom učinku ili različito djelovati na različite bolesnike.« Za ACE inhibitore će na
temelju rezultata istraživanja ustvrdili da nemaju prednosti pred drugim lijekovima u
dijabetičkoj neliopaliji, a kasnije ih u tekstu apostrofirati kao preparate koji u dijabe­
tičara usporavaju bubrežnu bolest. Oranice za hipertenziju postavit će nisko, istovre­
meno se ograđujući »da sistoličke vrijednosti ispod 140 m m H g može biti teže postići,
osobito u starijih osoba.« (111)
U medicinskoj ćemo znanosti, barem onoj koja se odnosi na prevenciju kroničnih,
poglavito srčanožilnih bolesti, naći veliku dozu nesigurnosti, nepreciznosti i nejasnoće. Rezultati kliničkih pokusa, kako u pitanju efikasnosti i isplativosti, tako i sigurnos­
ti, često se nalaze u zoni neodređenosti. Na multifaktorijalnom području srčanožilnih
bolesti puno toga nije egzaktno, dokazi su ograničeni, a snaga i uvjerljivost im je sla­
ba. Dok su u ranim kliničkim pokusima ispitanici bili opterećeni s manje lijekova, da­
nas oni paralelno uzimaju raznorodne preventivne KV preparate u različitim dozama
i kombinacijama. U takvoj situaciji vrlo je teško procijeniti učinak testiranog agen­
sa. Osim toga, i sam komparalor postaje sve sporniji. Djelotvornost lijeka najbolje se
može ocijeniti ako se uspoređuje s placebom u pravom smislu riječi, dakle preparatom
bez aktivnog učinka. Međutim, današnji standardi izvođenja istraživanja {Ilclsinška
deklaracija), ne dopuštaju da se kontrolnoj skupini uskraćuje dokazano učinkovita te­
rapija, pa se novi lijek mora uspoređivati s najboljim postojećim načinom liječenja. Po
završetku DCCT studije, koja je dokazala dobrobit intenzivirane inzulinske terapije,
pacijenti su, pa onda i svi ispitanici u budućim istraživanjima, prebačeni na laj tip
liječenja. Time je isključena mogućnost da se eventualni novi model terapije usporedi
s nekim manje agresivnim i manje rastrošnim oblikom inzulinskog liječenja. Sljedeći
novi antidepresiv bit će kompariran s SSRI, bez mogućnosti usporedbe s neaktivnim
placebom koja jedina može dati uvid u realni učinak preparata (188). Ako postoje di­
leme o djelotvornosti standarda, dakle nesigurnost u vezi s veličinom efekta komparatora, nemoguće je objektivno ocijeniti novi preparat. Kako su postojeći standardi već
»uljepšani«, a novi u pokusima ispadaju još bolji, sasvim je izvjesno da će se u buduć­
nosti lijekovi uspoređivali sa sve manje vjerodostojnim komparatorima, a iskrivljenje,
odnosno laž postojat će sve veća.
Medicinska znanost ima mnogo više praznina nego što želi priznati. Jedno od
spornijih mjesta je činjenica da se lijekovi u pokusima prate svega nekoliko godina.
Porast koristi tijekom duljeg uzimanja samo je pretpostavka jer se i ozbiljne nuspojave
poput karcinoma, i n z u l t a i si. mogu pokazati tek nakon duljeg razdoblja. Za procjenu
stvarne koristi od lijekova potrebne su još godine praćenja i o njoj će se moći sudili
tek za 20-30 godina.
Na mnoga ciljana pitanja koja se odnose na specifične populacije i kombinacije
slanja, istraživanja ne pružaju precizne odgovore. Smjernice su također nejasne. Ako
su kratke, ne distingviraju različite populacije i stanja, a kad imaju ambiciju sve uklju­
čiti, postaju preopširne i u njima se liječnik teško snalazi. Na području psihijatrije pro­
blem je u tome da su najčešća klinička stanja u stvari sindromi, a ne etiopalogenetski
definirani entiteti, pa postoji kontroverza oko definiranja bolesti, odnosno simptoma
i funkcionalnih parametara. Kad je riječ o stanjima koja nisu prave kliničke bolesti
(hipertenzija, hipeiiipiđemija. osteoporoza), trebalo bi jasno razlučiti liječenje kom­
plikacija od sekundarne prevencije, te sekundarnu od primarne prevencije. U istra­
živanjima, kao i u kliničkim smjernicama granice između ovih kategorija nisu jasno
postavljene, stoje nedopustivo jer se djelotvornost lijekova u njima bitno razlikuje.
Nepostojanje distinkcije medu ovim pojmovima onemogućuje jasno definiranje indi­
kacija za lijekove, te pogoduje njihovu širenju. Doista, iz mase nalaza kliničkih poku­
sa, znanstvenici nisu izlučili jasne indikacije za preventivne preparate. To je posljedica
nedostatka određenja učinkovitosti tih pripravaka, odnosno kriterija po kojima se pro­
cjenjuje njihova djelotvornost.
Nepostojanje
određenja
djelotvornosti
i
isplativosti
Jedan od najvećih nedostataka znanosti vezane uz lijekove je nepostojanje odre­
đenja djelotvornosti preparata za prevenciju. Tradicionalna medicina liječila je bolesne
ljude, one koji pate od neke subjektivne tegobe, npr. bola, temperature ili slabosti. Uči­
nak lijekova, bilo simptomalskih (npr. analgetici), bilo elioloških (antibiotici), mogao
se lako i brzo procijeniti. Učinkovitost lijekova bila je jednostavno spoznatljiva kate­
gorija ne samo liječnicima, nego i bolesnicima. Lijekovi su uglavnom imali inherentno
ograničenje jer je rješavanjem medicinskog problema nestajala potreba za njihovim
uzimanjem. Problem je nastao i narastao zadnjih dvadesetak godina od kad medicina
»liječi« zdrave ljude. Osobama bez tegoba propisuju se lijekovi za snižavanje tlaka,
masnoće ili šećera u krvi s ciljem smanjivanja šanse za buduću kliničku bolest. Među­
tim, ta budućnost je daleka i nedohvatljiva, a vjerojatnost događaja mala i liječnik više
nije u slanju na temelju svoga kliničkog iskustva prosuditi o efektu tih preventivnih
preparata. Tu se mora osloniti na znanost i dokaze koje mu ona podastire.
A znanost se u procjeni djelotvornosti i isplativosti lijekova služi neadekvatnim
kategorijama i izražava nejasnim terminima. Izbor ishoda u pokusima je često disku­
tabilan, a kao kriterij za prosudbu učinka podmetnute su redukcija relativnog rizika
i statistička značajnost. Izbjegava se podatak o broju osoba koje treba liječiti da bi
se spriječio nepoželjni događaj (NNT) i podatak o produljenju života, što su relevan­
tni pokazatelji djelotvornosti. Škodljivost i prava cijena liječenja se zamagljuju. Na
taj se način stvarna, klinička djelotvornost i isplativost preparata ne može raspo/nali.
Međutim, postoji još jedan problem. Kad bi NNT i stvarna cijena liječenja i došli do
korisnika, te bi im veličine govorile vrlo malo jer se u njihovoj prosudbi ne bi imali
na što osloniti. Jedno istraživanje testiralo je kliničke specijaliste, liječnike obiteljske
medicine, medicinske sestre i laike postavivši im pitanje kod kojeg bi broja osoba koje
treba liječiti (NNT) za sprječavanje jednog smrtnog događaja prihvatili uzimanje antihipertenzivne terapije. Specijalisti su, za razdoblje od 5 godina prosječno odabrali
NNT 100 (500 svedeno na godinu dana), a oni mlađi od 40 godina čak 250 (1250 go­
dišnje). Liječnici opće prakse opredijelili su se za NNT 50 (250 godišnje), a medicin­
ske sestre i potencijalni pacijenti za NNT 33 na 5 godina (165 na godinu) (390). Širok
raspon NNT u ovom istraživanju govori o tome daje prosuđivanje u ovoj sferi vrlo
subjektivno i proizvoljno i da, između ostalog, ovisi o poziciji u sustavu, no govori
i o tome da nedostaje univerzalno uporište za prosudbu koristi od ove vrste lijekova.
Problem je u tome da kliničari, ali ni stručnjaci javnog zdravstva i zdravstveni politi­
čari nisu definirali onaj N N T kod kojeg ćemo određeni preparat za prevenciju smatrati
djelotvornim i onaj prag cijene na kojem ćemo ga smatrati isplativim. N N T ima svojih
ograničenja kao pokazatelj učinka terapije - ne uzima u obzir škodljivost lijeka, koju
valja posebno razmotrili, a osim toga proizlazi iz randomiziranog pokusa koji je još
uvijek nedostatne metodološke valjanosti i neprimjeren za traženje odgovora na neka
klinička pitanja (391). Ipak, neka vrsta orijentacije je neophodna, a čini se da su znan-
slvenici na području preventivne medicine potpuno »zaboravili« da se moraju odrediti
oko onog najhitnijeg - koristi i svrhe preventivnog liječenja. Na ovom velikom po­
dručju ne postoje kriteriji i standardi pomoću kojih se učinak lijeka može transponirati
u učinkovitost, odnosno u korisnost i isplativost - prihvatljivost zajedno društvo. U
situaciji u kojoj čvrstih oslonaca za orijentaciju (još) nema, nema niti uvjeta za objek­
tivne i realne sudove o djelotvornosti i isplativosti ovih preparata. Ono što farma­
ceutska industrija nudi svima ostalima kao svoju prosudbu učinkovitosti i isplativosti
sasvim je proizvoljno, nije mjerodavno i ne mora imati veze sa stvarnom djelotvornošću i korisnošću. Interpretacija kliničke koristi od lijekova u kliničkim je pokusima sa­
svim paušalna, nejasno je koje kriterije za definiranje djelotvornosti primjenjuju autori
i očito je daje granica učinkovitosti općenito postavljena prenisko.
No, od kliničkih smjernica, koje uključuju i druge perspektive osim usko znan­
stvenih i stručnih, te podrazumijevaju društveni i kulturni kontekst (barem bi treba­
le), mogla bi se očekivali primjerenija procjena učinkovitosti i realnije preporuke za
prevenciju i terapiju. Međutim, to nije tako. Kliničkim preporukama, kako smo prije
vidjeli, nedostaje kvalitetna metodologija kojom bi se nalazi iz istraživanja mogli pre­
točiti u ispravne praktične odluke, pa u tom smislu ne razmatraju niti djelotvornost
i isplativost intervencija koje nalažu. Ostaju uglavnom u uskim kliničkim okvirima,
izvan društvenog okruženja i više-manje prepisuju tvrdnje o djelotvornosti iz kliničkih
pokusa. Smjernice za prevenciju KV bolesti pri uvođenju međikamento/ne interven­
cije pozivaju se jedino na razinu koronarnog ili ukupnog KV rizika. Veličina učinka
(NNT, cijena spriječenog događaja) vezana uz primjenu određenih pripravaka, klase
ili kombinacije pri razini rizika koja nalaže uvođenje terapije, a koja bi upravo trebala
biti temelj za određivanje razine rizika kod koje se intervenira, ne samo da nije defi­
nirana i obrazložena kao kriterij za preporuku, nego se nigdje niti ne spominje (81). U
analizi 21 smjernice za osteoporozu na pitanje imaju li preporuke uporište u procije­
njenoj koristi. Šteti i trošku intervencije, pozitivan odgovor mogao se dati samo u dva
slučaja (320). Očito je da se kliničke preporuke velikim dijelom formuliraju mimo
ikakvih standarda u vezi s najhitnijim pitanjem
svrhom intervencije.
Po svemu sudeći ni regulacijska tijela, koja su glavni i konačni evalualor lijekova
i koja ih kao takve odobravaju za primjenu, ne raspolažu čvršćim kriterijima za pro­
sudbu njihove učinkovitosti. Neki stručnjaci eksplicirali su jasan stav da mnogi lijeko­
vi koje uzimaju milijuni ljudi, između ostalog antihipertenzivi, antidijabetici i lijekovi
za mršavljenje, unatoč činjenici da je djelotvornost jednako kao i sigurnost uvjet za
registraciju lijeka, u tom smislu nisu adekvatno evaluirani (267). »Regulatori ne traže
dokaze usporedne djelotvornosti ili učinke na ishode i proizvođači ih ne priskrblju­
ju«, konstatira autor jednog osvrta (58). FDA (Američka uprava za hranu i lijekove),
najutjecajnija i za većinu svijeta mjerodavna regulacijska agencija po kojoj sc uvelike
ravnaju odgovarajuća nacionalna i nadnacionalna tijela, i sama je svjesna manjkavosti
u postupku odobravanja lijekova (392). Taje agencija 1987. registrirala prvi statin,
lovastatin, na temelju kliničkog pokusa koji je trajao 12 tjedana, a dugoročno iskustvo
s tim pripravkom bilo je ograničeno na 200 ljudi i trajanje od dvije godine (89). Kad
je 1999. ukinula liječenje osteoporoze kao indikaciju za estrogene, FDA je u stvari
priznala da ih je više godina prije toga odobrila bez pravih dokaza o dobrobiti, lako
kritička ocjena kvalitete proizvoda i njegove stvarne terapijske vrijednosti predstavlja
glavni sadržaj registracijskog postupka, po svemu sudeći regulacijska tijela nemaju
definirane adekvatne pokazatelje kliničke djelotvornosti, kao i vrijednosti tih poka-
zatelja koji bi služili kao uporište za registraciju lijekova. Štoviše, relevantni klinički
ishodi nisu ni postavljeni kao uvjet za stavljanje lijekova u promet, već se prihvaćaju
i oni zamjenski. Preparati za dugotrajnu primjenu kakvi su antidiabetic! i neki antihi­
pertenzivi (npr. moksonidin, i u nas u primjeni) puštaju se na tržište samo na temelju
snižavanja šećera ili tlaka, dok su učinci na kliničke ishode i duljinu života nepoznati.
Obaveza naknadnih dugoročnih studija s kliničkim ishodima izvršava se tek više go­
dina kasnije ili se zaobilazi (266). Kritični stručnjaci postavljaju pitanje primjerenosti
kriterija za registraciju antidijabetika: »FDA smatra demonstraciju kontinuiranog sma­
njenja razine glukoze u krvi, uz prihvatljiv profil sigurnosti, dostatnom za registraciju
antidijabetičkih agensa. Međutim, krajnja vrijednost antidijabetičke terapije je reduk­
cija komplikacija šećerne bolesti, a ne poboljšanje laboratorijskog pokazatelja regula­
cije glikemije ... korištenje glukoze u krvi kao zamjenskog ishoda u postupku odobra­
vanja od strane regulatora mora biti pažljivo preispitano.« (59) Regulaeijska praksa,
međutim, ide suprotnim smjerom. Umjesto da se surogatni ishodi napuštaju, njihovi
se standardi dalje olabavljuju. Raniji zahtjev da surogat bude »dobro utemeljen« s ob­
zirom na predviđanje kliničke koristi, promijenjen je u devedesetim godinama u »pri­
hvatljivo vjerojatan«. To se desilo u sklopu regulacije tzv. »ubrzanog odobravanja«
(engl. accelerated approval, AA), koja je bila motivirana što bržom dostupnošću lije­
kova za ozbiljne bolesti za koje nije bilo terapije (266). Kad je riječ o cjepivima, i ona
se registriraju bez. dokaza o smanjenju pojave bolesti i smrti. Agencije prihvaćaju za­
mjenske ishode poput porasta antitijela. Kad je odobrila vakcinu protiv humanog papiloma virusa (I IPV) koji se smatra rizičnim čimbenikom za rak vrata maternice, FDA
je kao dokaz učinkovitosti u populaciji koja se cijepi (djevojčice) prihvatila tek razvoj
protutijela na virus; veza protutijela i zaštite je nepoznata. U odraslih žena vakcina
smanjuje abnormalnosti u citološkom nalazu brisa vrata maternice i reducira nastanak
karcinoma, no dokazi o produljenju života ne postoje (213).
Da bi lijek dobio dozvolu za promet, farmaceutska kompanija ne mora dokazali
da produljuje život, niti d a j e bolji od postojećih preparata. Značaj ishoda koji su u po­
kusu mjereni za postupak registracije nije presudan. Zahtjevi su više-manje formalne
prirode
proizvođač može dobiti odobrenje već na temelju dva pozitivna pokusa slu­
čajnog odabira. Pod pozitivnim rezultatom podrazumijeva se statistički značajna (po­
zitivna) razlika između lijeka i kontrolnog postupka. Klinički značaj te razlike se ne
razmatra (190). Također se ne uzima u obzir mogućnost da više drugih pokusa, osim
dva pozitivna, možda nije imalo pozitivan rezultat. Na taj način tvrtki je omogućeno
da u neđogleđ radi studije dok, igrom slučaja konačno ne dobije dvije s poželjnim
rezultatima. »U šezdesetim godinama malo je ljudi moglo pretpostaviti da će tvrtke
moći prodati dokaze o učincima liječenja iz manjine pokusa, kao što je to slučaj s
SSRI, ili da će takav dokazni materijal biti dovoljan za status jedne od najprodavanijih
terapijskih grupa«, piše irski psihijatar David Healy (393). Kad su nadležnog stručnja­
ka FDA suočili s podatkom da se sertalin (SSRI) pokazao boljim od placeba samo u
manjini pokusa, on je izjavio: »Nisam siguran da imam odgovor na to, ali sam siguran
da zakon to od mene niti ne traži.« (87) Kad je riječ o odobravanju lijekova za tržište,
važno je j o š naglasiti d a j e u tom postupku dopušteno oslanjanje na industrijski finan­
cirane pokuse kao jedini izvor informacija.
Praksa glavnog europskog nadzornog tijela (EMEA) i europskih nacionalnih
agencija za lijekove ne razlikuje se puno od američke. Za primjer se može uzeti novi
hipolipemik ezetimib. On je bio registriran u nekim europskim državama u vrijeme
dok istraživanja koja su trebala dokazati njegovu učinkovitost u prevenciji komplika­
cija ateroskleroze još nisu bila dovršena (81). U međuvremenu se proširio po čitavoj
Europi, iako ni dan-danas nema čvrstih dokaza o njegovoj djelotvornosti (153).
Kriteriji za registraciju lijekova, odnosno procjenu učinkovitosti nisu dubiozni
samo u sferi prevencije. To je nerijetko slučaj i na području terapije. Ističu se lijekovi
protiv raka. Zahtjevi središnje europske agencije za evaluaciju lijekova (EMEA) za
puštanje preparata u promet su minimalni, kako u pitanju djelotvornosti, tako i si­
gurnosti. U pravilu se ne traži 111 faza istraživanja, što znači da se odobravaju nakon
testiranja razmjerno malog broja ispitanika, kroz kratko vrijeme, u nekontroliranim
uvjetima i uz mjerenje zamjenskog ishoda (smanjenje tumorske mase) (39). Osamde­
setih godina u SAD je bio na snazi zahtjev da antineoplastik mora produžavati život
i olakšavati tegobe, zbog činjenice da smanjivanje tumora često nema nikakve veze
s preživljenjem, pa ni s kvalitetom života i da potencijalna korist od redukcije tu­
morske mase ne mora biti veća od tegoba vezanih uz toksičnost kemoterapije. No taj
je zahtjev tek djelomično poštovan (smanjenje tumora automatski je povezivano je s
olakšanjem tegoba), a uvođenjem spomenutog ubrzanog postupka odobravanja 1992.,
pokazatelj djelotvornosti opet je sveden samo na redukciju tumora. Između 1990. i
2001. godine od 66 novih anlineoplastičnih lijekova, 48 nije imalo dokaza o duljem
preživljenju i 35 je registrirano na temelju tumorskog odgovora (394). Na opisani na­
čin odobreni lijekovi automatski se registriraju širom svijeta, pa i u nas (npr. kapecilabin koji je na listi lijekova HZZO-a). Ono što se očekuje od lijeka protiv raka je
produženje života uz podnošljive nuspojave. Današnji terapijski pokusi u onkologiji
koji ne mjere relevantne ishode i ne raspolažu kriterijima učinkovitosti, ne mogu dali
realnu sliku o vrijednosti anlineoplasličnih lijekova. Opisani postupak registracije,
prihvaćajući spomenute dokaze, omogućuje skupim i nedjelotvornim preparatima ne­
zasluženi dolazak na tržište, neopravdano uživanje tog tržišta i stvaranje lažne nade za
pacijente (204,394).
Istina je d a j e prosudba djelotvornosti i korisnosti u području prevencije (a često
i u terapiji) iznimno složena. Pojam isplativosti još je uvijek slabo definiran jer ovi­
si o mnogo varijabli i lokalnim okolnostima, te može biti samo okvirni pokazatelj;
točni izračuni na ovom su području nemogući. Ipak, nevjerojatno je da za lijekove
koji se danas najviše propisuju
antihipertenzive, statine, anlidijabetike, lijekove za
osteoporozu - preparate koje godinama uzimaju velike populacije zdravih ljudi, ne
postoje barem okvirni objektivni standardi vrednovanja. Nesigurnost koja se možda
može tolerirati u slučaju fatalnih bolesti razmjerno brzog tijeka, nedopustiva je kad
se radi o asimptomatskim kroničnim stanjima. U situaciji u kojoj nije definiran prag
isplativosti, pa onda niti djelotvornosti (NNT), ne može se odrediti ni populacija koju
je vrijedno liječiti, pa ni indikacije za liječenje, trajanje terapije i primjereni preparat
ili grupa lijekova. U kliničkoj medicini indikacija je najvažniji element koji određu­
je jedan lijek i ona mora biti precizno definirana. Ako loga nema, nedostaje osnovni
uvjet za razboritu i kvalitetnu farmakoterapiju. Takvu nedefiniranu situaciju koja obi­
luje prazninama koristi onda farmaceutska industrija i ulazi sa svojim standardima i
preporukama koji često nemaju puno veze s realnošću i racionalnošću.
Odsutnost
evaluacije
Jedan od razloga za arbitrarnosl na području primjene preventivnih lijekova
i za nedostatak definiranih kriterija učinkovitosti leži u činjenici da nemamo uvid u
efekte tih intervencija u populaciji. Usprkos širokoj primjeni lijekova i činjenici da
je evaluacija sastavni dio svakog postupka ili projekta, ocjena utjecaja preventivnih
medikamentoznih intervencija na zdravlje stanovništva gotovo da ne postoji. Jesu li
zdravstveni ishodi u populaciji stvarno bolji uz primjenu određenih antihipertenziva
ili slatina? Popravlja li se zdravlje pacijenata ili smanjuju izdaci kad kliničari rade pre­
ma smjernicama? To su pitanja na koja nema odgovora. Ovdje se u stvari radi o puno
širem problemu nepostojanja metoda i mehanizama za prosudbu učinaka uvođenja no­
vih tehnologija na svim područjima života (395).
U projekte prevencije ulazi se bez elementarnih znanja o tome kakvi bi mogli
biti njihovi efekti. U SAD je osamdesetih godina pokrenut N C E P (Nacionalni pro­
gram edukacije o kolesterolu), najveći zdravstveni projekt do tada, procijenjen na
10-20 milijarda USD godišnje. »Pretpostavilo bi se da je dijeta, prije nego joj se
podvrgnu milijuni ljudi, testirana i pokazala se djelotvornom i sigurnom. ... Pretpo­
stavilo bi se da su, prije no što se pokrene program koji podrazumijeva milijarde do­
lara liječničkih računa, laboratorijskih testova i medikacije, troškovi i korist pažljivo
odvagani. ... I pretpostavilo bi se d a j e nedvosmisleno demonstrirano da snižavanje
razine serumskog kolesterola spašava živote. Ništa od tih dokaza nije postojalo. ...
Službenici, u stvari, nisu htjeli niti nagađati koliki bi mogli biti troškovi i nisu imali
plan za mjerenje koristi«, piše Thomas Moore u svojoj knjizi (89). Znakovito je da se
od tada do danas malo toga promijenilo. Tvorci njemačkih smjernica za osteoporozu.
nakon svih preporuka ogradili su se rečenicom: »Može li rizik fraktura u popula­
ciji biti značajno reduciran predloženim strategijama, treba dokazali evaluacijskim
studijama.« (61) Kliničke smjernice uporno se formuliraju bez ugradnje ishoda ko­
j i m a bi se mogla procijeniti njihova kvaliteta (320). Naročit manjak informacija o
učinkovitosti nalazimo na području skrininga (potrage za ugroženim pojedincima u
populaciji). Stručnjaci koji preporučuju denzitometriju svim ženama iznad 65 godi­
na i sami navode da ne postoje studije koje bi vrednovale učinkovitost skrininga za
osteoporozu, i da su se u smjernicama rukovodili samo učestalošću osteoporoze i
efektom terapije (396). Valorizacija problematične terapijske prakse u području onkologije praktički ne postoji.
Istina je da je evaluacija u zdravstvu složen postupak. Procjena kvalitete inter­
vencija nije jednoznačna i mogući su različiti načini definiranja i mjerenja te kvalitete.
Indikatori koji se danas koriste, poput smrtnosti, broja hospitalizacija ili komplikacija
teško se mjere i daju tek djelomičan uvid u vrsnoću intervencije. Kako u situaciji u
kojoj su KV bolesti mullifaktorski uzrokovane procijeniti relativni učinak farmakoterapije? Činjenica da se uspjeh liječenja vidi tek nakon deset ili više godina dodatno
komplicira evaluaciju lijekova. Ipak, ogromna ulaganja vezana uz detekciju stanja, li­
jekove i nadzor na području medikamentozne prevencije bolesti, neprimjerena su i ne­
opravdana bez uvida u dobrobit od intervencije, odnosno barem približnih pokazatelja
djelotvornosti, neškodljivosti i korisnosti za zajednicu.
Oni koji svakodnevno s neobičnom lakoćom propisuju lijekove za kronične bo­
lesti i oni koji ih uzimaju, a možda i oni koji donose odluke u sferi politike lijekova,
nisu svjesni da se kreću u vrlo maglovitu području u kojem je kvaliteta podataka o
djelotvornosti i sigurnosti lijekova upitna, kriteriji prema kojima se određuje njihova
korisnost nejasni, a učinci takve kliničke prakse nepoznati.
Primjena znanstvenih spoznaja »medicina utemeljena na dokazima«'
Rezultati znanstvenih istraživanja na području medicine nalaze svoju primjenu u
kliničkoj praksi i zdravstvenoj politici. I u procesu prelaska i transformacije znanstve­
nih spoznaja u konkretne zdravstvene intervencije i skrb, postoji puno problema.
Suvremena medicina u velikom se dijelu danas prakticira u skladu s konceptom
»medicine utemeljene na dokazima« (engl. evidence-based medicine, EBM) (397).
To novo, ali brzo prihvaćeno i afirmirano shvaćanje, zavladalo je globalnim medicin­
skim mišljenjem i praksom. S tom sintagmom danas počinje i završava svaka struč­
na rasprava na lemu liječenja. Pojam se pojavio ranih devedesetih godina dvadesetog
stoljeća i predstavljao je novi pristup kliničkoj praksi. Stoljećima su se liječnici pri
odabiru terapije oslanjali na znanje usvojeno u procesu vlastite medicinske edukaci­
je, na zdrav razum, osjećaj i iskustvo, autoritet starijih kolega (engl. eminence-based
medicine), te običaje ustanove i okruženja u kojem rade. Liječenje kao vještina imalo
je empirijski karakter. Nasuprot tome, medicina zasnovana na dokazima oslanja se na
medicinsku literaturu. U njezinu je središtu znanstveni dokaz (engl. evidence), odnos­
no nalaz znanstvenog istraživanja. Donošenje odluka temelji se na najboljim mogu­
ćim dokazima koji se mogu pronaći u znanstvenoj literaturi. Oni se rangiraju prema
dokaznoj snazi; prema sadašnjim shvaćanjima na vrhu po kvaliteti i vjerodostojnosti
je pokus slučajnog odabira, odnosno još prije, sustavni pregled (meta-analiza) ranđo­
miziranih pokusa. Slijede nerandomizirana poredbena studija, opservacijske studije
različitih vrsta i na kraju prikazi slučajeva. Iz znanstvenih dokaza izvode se smjernice
za kliničku praksu. Medicina utemeljena na dokazima definira se kao savjesna, nedvoj­
bena i kritička primjena trenutno najboljih dokaza u donošenju odluka o skrbi za poje­
dinog bolesnika (399). Njezin je cilj eliminacija neučinkovitih postupaka i ujednača­
vanje kliničke prakse.
Postavlja se pitanje je li medicina zasnovana na dokazima primjeren i prihvatljiv
okvir za formiranje stavova o liječenju i sprječavanju bolesti. U kojoj su mjeri rando­
mizirani pokus i kliničke smjernice adekvatni kao glavno polazište i oslonac za dono­
šenje odluka o medicinskim intervencijama?
Prije nego se pokuša odgovoriti na to pitanje, valja uočili da se i na ovom pod­
ručju javlja problem tumačenja. Baš kao stoje interpretacija bila važan element tera­
pijskog pokusa, da ne govorimo o kliničkim smjernicama čija je sama suština u inter­
pretaciji nalaza iz istraživanja, tako je i primjena medicine utemeljene na dokazima
određena njezinim tumačenjem i o njemu ovisna. EBM se danas prezentira i primje­
njuje u reduciranoj i pojednostavljenoj formi. Svodi se na preslikavanje rezultata istra­
živanja, preko smjernica za kliničku praksu na liječenje bolesnika. U praksi je višemanje poistovjećena s randomiziranim pokusom. Istina je da se donošenje kliničkih
odluka u konceptu EBM oslanja na znanstveni dokaz, no on je tek njezino polazište
i premda važan, sam po sebi nije dostatan da bi se donijela odluka. EBM uključuje i
druge sastavnice - prosudbu odnosa koristi i štete, cijenu, subjektivne značajke i su­
stav vrijednosti bolesnika. Iz medicine utemeljene na dokazima izrasla klinička praksa
ulemeljena na dokazima (engl. evidence-based practice). Ona predstavlja povezivanje
41
Dio teksta u kojem se objašnjava pojam i koncept medicine utemeljene na doka/ima oslanja se na
istoimeno poglavlje knjige Uvod u znanstveni rad n medicini M. Marušića i suradnika, ref. 398.
osobnog iskustva i sustava vrijednosti liječnika i bolesnika s najboljim mogućim do­
kazom iz medicinske literature. Provodi se kroz pet temeljnih koraka:
1) Postavljanje kliničkog pitanja (oblikovanje problema)
u sklopu loga treba
definirati koga liječimo (populacija), čime liječimo i koji nas ishod zanima.
2) Traženje dokaza - danas se najčešće provodi uz pomoć baza podataka na internetu koje sadrže kliničke pokuse, sustavne preglede, pa i kritičku evaluaciju
dokaza.
3) Kritička prosudba dokaza - kad je riječ o liječenju oslanjamo se uglavnom
na pokuse slučajnog odabira i treba odgovoriti na sljedeća pitanja: a) jesu li
rezultati istraživanja valjani, odnosno kakva je metodološka vrsnoća istraživa­
nja (jasnoća pitanja, randomizacija. h/iin/ing, podudarnost pokusne i kontrol­
ne skupine, statistička obrada), b) kakvi su rezultati istraživanja (smanjenje
relativnog rizika nepoželjnog događaja (RRR), smanjenje apsolutnog rizika
(ARR), broj ispitanika koje treba liječiti da bi se spriječio jedan nepovoljni is­
hod (NNT)) i c) mogu li se nalazi istraživanja primijeniti na konkretnog bole­
snika (podudarnost s ispitanicima iz studije, usporedba s drugim oblicima lije­
čenja, klinička relevantnost nalaza, procjena korisnosti i isplativosti liječenja).
4) Klinička primjena dokaza - tu je potrebno dobro razmotrili konkretnu klinič­
ku situaciju, odnosno konkretnog bolesnika, te u odluku integrirati osobno kli­
ničko znanje i iskustvo. Od pomoći su smjernice za kliničku praksu, no prije
njihove primjene valja kritički prosuditi i njihovu valjanost.
5) Vrednovanje (evaluacija) - nakon primjene određenog liječenja treba još jed­
nom procijeniti cijeli postupak, a odluke stalno preispitivati.
Očigledno, medicina i praksa utemeljena na dokazima kompleksan je koncept. On
polazi od znanstvenih istraživanja, uključuje kritičko preispitivanje, kliničko iskustvo
liječnika i osobne preferencije bolesnika. Međutim, u praksi se EBM ne primjenjuje
onako kako je zamišljena. Prvo što nedostaje je kritički diskurs. Sama činjenica da
je znanstveni članak objavljen u uglednom časopisu ne jamči uvijek vjerodostojnost
informacije i ne znači da joj čitatelj može slijepo vjerovati. Kliničke smjernice done­
sene od uvaženog stručnog tijela također ne podrazumijevaju valjanost i nepristranost.
Nalaz znanstvenog istraživanja prije primjene zahtijeva obradu, tj. ocjenu valjanosti,
korisnosti i upotrebljivosti. Primjena EBM podrazumijeva jasnu predodžbu o tome što
je to dokaz i kako ga vrednovati, a prigodom njegova prosuđivanja ne treba podcijeniti
važnost zdravog razuma. Nadalje, u prezentaciji i primjeni medicine, odnosno prakse
utemeljene na doka/i ma zanemarene su druge komponente neophodne za formuliranje
racionalne terapijske odluke - prilagodba pacijentu, iskustvo liječnika, cijena inter­
vencije i socio-kulturno okruženje. Korisnici kliničkih smjernica nisu svjesni da one
redovito predstavljaju samo jedan specifični pogled na određeni medicinski problem
- pogled iz ugla kliničkog specijalista i da su nedostatne za ispravno kliničko odluči­
vanje.
Kao posljedica neadekvatne interpretacije EBM iz koje je isključena kritička
valorizacija i nadopuna, nastaje situacija u kojoj se randomizirani pokus (odnosno
meta-analiza pokusa) sa svojim nerijetko neutemeljenim i preuveličanim tvrdnjama
i zaključcima, mehanički preslikava u kliničku praksu. Krivnja za to dijelom je na
tvorcima EBM. Oni nisu definirali kako bi druge spomenute komponente povrh rezul­
tata istraživanja trebalo evaluirali i integrirati u kliničko odlučivanje i na koji bi način
EBM općenito trebalo primjenjivati u praksi (400,401). Doduše, u sklopu EBM spo­
minje se postupak tzv. analize odlučivanja koji ugrađuje sustav vrijednosti i osobne
sklonosti i iskustva bolesnika i liječnika, no on se ne nudi kao obavezan alat u donoše­
nju odluka, niti se primjenjuje u formuliranju kliničkih smjernica. Drugi dio odgovor­
nosti za loše tumačenje i primjenu EBM snose medicinski stručnjaci i edukalori. Kli­
nički pokus, kao i smjernice, u modelu EBM nisu nametnuli kao obaveza i nešto što bi
trebalo služili kao zamjena za kliničko odlučivanje i kao isključivi oslonac za formuli­
ranje zdravstvene politike. Autori kliničkih preporuka ponekad i izrijekom navode da
one liječnike i zdravstvenu administraciju ne oslobađaju odgovornosti za racionalne
terapijske odluke (57). Međutim, objektivna evaluacija, prilagodavanje i dopunjava­
nje nalaza kliničkih istraživanja i tekstova smjernica zahtjevan je, često nezahvalan i
redovito neisplativ posao. Vodeni komoditetom, nekompetencijom i osobnim intere­
sima, medicinski (klinički) stručnjaci EBM primjenjuju i prezentiraju praktičarima i
zdravstvenim vlastima u neadekvatnoj, reduciranoj formi (simplifikacija EBM savrše­
no odgovara proizvođačima lijekova i medicinske opreme).
Ako ostavimo po strani problem lošeg tumačenja i neodgovarajuće primjene
koji dolazi »izvana«, dolazimo do pitanja koliko je medicina utemeljena na dokazima
sama po sebi primjeren i prihvatljiv temelj i okvir za donošenje terapijskih odluka. Za
razliku od patoliziološkog razumijevanja i kliničkog iskustva na kojima se donedavno
zasnivalo kliničko odlučivanje, EBM primarnu važnost daje eksperimentalnom nala­
zu. Najveći značaj i pouzdanost pripisuje se pokusu slučajnog odabira. On se danas
predstavlja kao zlatni standard znanstvenog dokazivanja i na njemu se temelje pre­
poruke za kliničku praksu. Dominira medicinskom znanošću i oko njega se okreće
glavnina stručne debate, štoviše ustoličen je kao svojevrsna dogma. Nesporno je da
on ima svoju vrijednost i značio je napredak u razvoju medicinske znanosti i prakse.
Sa svojom rigoroznom metodologijom solidniji je temelj za terapijske odluke od isku­
stva i pretpostavki. Doista, dokazi skupljeni u velikim kontroliranim istraživanjima u
nekim su se slučajevima pokazali različitim od dotadašnjih uvjerenja - dokazana je
korist od beta blokatora u srčanom zalajenju ili štetnost nekih grupa anliaritmika koji
su se propisivali u sedamdesetim i osamdesetim godinama.
Međutim, shvaćanje d a j e eksperimentalni nalaz nužno i uvijek pouzdaniji od dru­
gih oblika znanja i spoznaja ne mora biti točno. Ono proizlazi iz zablude da su pred­
met istraživanja, sama znanstvena opservacija (registracija i odabir podataka) i značaj
koji će se dati pojedinim informacijama (tumačenje) neovisni o teorijama i pristrano­
stima promatrača. Filozofi i znanstvenici odavno se slažu da objektivna promatranja
iz kojih je isključen promatračev svjetonazor, nisu moguća. Druga je zabluda da su
eksperimentalni nalazi sami po sebi bolji od nekih drugih, primjerice onih dobivenih
kvalitativnim, iskustvenim ili etnografskim metodama. Za pokuse slučajnog odabira i
njihove meta-analize nije dokazano da daju kvalitetnije nalaze od drugih vrsta istra­
živanja. Svjedoci smo da pate od niza slabosti i iskrivljenja u metodologiji i dizajnu.
Osim toga, relevantnost određene vrste znanstvenih dokaza nije apsolutna, već ovisi o
kontekstu (400,402).
Kritičari EBM i randomiziranog pokusa izražavaju sumnju da se tim tipom istra­
živanja može dokazati stvarna učinkovitost lijekova i ocijeniti korist od medicinske
intervencije, poglavito preventivne. Klinički pokus nije zamišljen na način da pruži
odgovor na to pitanje. Zbog izbora ishoda koji su često parcijalni i klinički nebitni, ili
ako jesu relevantni onda su rijetki, te s druge strane zbog zadovoljavanja s trivijalnom
veličinom učinka, on nam govori malo o stvarnoj djelotvornosti terapijske intervencije
(87). Pokus slučajnog odabira je studija efikasnosti. On se provodi u selekcioniranim
skupinama bolesnika pod kontroliranim uvjetima, s pažljivo definiranim protokolima
terapije i rigoroznim praćenjem ispitanika. Pacijenti se bolje pridržavaju uputa
lije­
kovi se uzimaju redovitije i u većim dozama nego je to inače slučaj. Takvi uvjeti dale­
ko su od stvarne kliničke prakse gdje liječenje nije ograničeno na precizno definirane
grupe, suradljivost pacijenata je manja, a resursi ograničeni. Posljedično, korist od in­
tervencije postignuta u pokusu uglavnom se neće ostvariti u svakodnevnim uvjetima
(308). Postoje i studije ishoda ili elektivnosti (engl. outcomes studies) koje evaluiraju
praksu onakvu kakva se odvija u realnom okruženju. Za razliku od kliničkog pokusa
koji postavlja pitanje - djeluje li?, studija elektivnosti pita
djeluje li u stvarnom svi­
jetu? Takva istraživanja dolaze do drugačijih zaključaka nego eksperimentalna (403).
Neki smatraju da bi bila bolji temelj za kliničke smjernice i praksu od pokusa slučaj­
nog odabira.
Randomizirana studija ne može odgovoriti niti na druga bitna klinička pitanja.
Usredotočena na promatranje i zadovoljavanje statističkih parametara, daje tek dokaze
o povezanosti, ne i o uzročnosti, ne pita za patofiziološke mehanizme, za razloge, pa
onda i ne nalazi uzroke bolestima (400). Pitanja od kojih polazi često su irelevantna
za kliničku praksu, naročito u ja\ no/đravstvenom kontekstu. Terapijski je pokus ne­
adekvatan za određivanje ciljnih vrijednosti metaboličkih i tehničkih parametara i za
formuliranje definicija bolesti, za što se danas neosnovano koristi. Čak i neki konkret­
ni klinički problemi izvan su dosega terapijskih pokusa. Njegova je vjerodostojnost
relativno niska u vezi sa štetnim učincima lijekova. Naročito je neprikladan za identi­
fikaciju rijetkih i opasnih nuspojava za koje su najprimjereniji prikazi slučajeva, inače
na dnu hijerarhijske ljestvice dokaza (81).
Kliničke smjernice na prvi se pogled čine korisnim i prihvatljivim modelom s
potencijalom unaprjeđivanja kliničke prakse. Međutim, kako se većinom temelje na
randomiziranim pokusima, automatski ugrađuju njihove često đubiozne nalaze. Meto­
dološki slabe, orijentirane lijekovima, mjere parcijalne kliničke događaje i zadovolja­
vaju se marginalnim učincima, ne evaluiraju primjereno štetnost, niti cijenu interven­
cija. Ignoriraju studije elektivnosti i nedovoljno vrednuju opservacijska istraživanja
koja dobro odražavaju stvarnost. Glavni razlog skepsi u vezi s njihovim potencijalom
da poboljšaju zdravstvenu skrb jest nedefiniranost ciljeva. Zdravlje, kvaliteta života,
ušteda, primjerenost i vrsnoća skrbi mogli bi biti relevantni ishodi, no teško se kvanlificiraju i ne postoji suglasnost o načinu na koji bi ih trebalo mjeriti (309,306). Slože­
nost odluke o izboru ciljeva leži najviše u činjenici d a j e to stvar stava i pitanje vrijed­
nosti. Hoćemo li više značaja pridati potencijalnoj koristi, šteti ili cijeni intervencije?
Kojem ćemo se etičkom principu priklonili
autonomiji bolesnika, neškodljivosti ili
distributivnoj pravdi? Preporuke mogu pogodovati pacijentu, zdravstvenom osigura­
nju ili odgovarati društvenim prioritetima (306). Iz tekstova smjernica redovito nije
jasno čime su se rukovodili njihovi autori.
Medicina utemeljena na dokazima definira se kao »savjesna, nedvojbena i kritič­
ka primjena najboljeg mogućeg dokaza u donošenju odluke o skrbi za pojedinog boles­
nika.« (399) Sporna riječ ovdje je »pojedinog«, jer u uvjetima ograničenih materijal­
nih mogućnosti društva, primjena skupe intervencije s minimalnom djelotvornošću na
pojedincu, znači uskraćivanje neke druge, potrebnije medicinske usluge drugome, ili
desetorici drugih bolesnika. U tome je etički problematična dimenzija medicine utc-
meljene na dokazima. Istovremeno, usprkos proklamaciji, čini se da EBM ne zado­
voljava niti u namjeri da pruži optimalnu skrb svakom pojedinom, konkretnom bo­
lesniku. Zahvati koji se u kliničkim pokusima proglašavaju korisnima, učinkoviti su
za veći dio populacije na kojoj se eksperimentiralo, no dio ispitanika od njih nema
koristi, a za neke su i škodljivi (305). Otkrivanje trendova i prosječnih ponašanja ne
može pomoći u predviđanju individualnog odgovora i liječenje koje se pokazalo bo­
ljim za populaciju ne mora biti najbolje za konkretnog bolesnika (400). Nemoguć­
nost individualizacije j o š je evidentnija u kliničkim preporukama. One slabo uzimaju
u obzir posebna stanja, pođgrupe korisnika i kombinacije različitih bolesti, ne prave
razliku između mlađe i starije populacije i ne spominju iznimke. U namjeri da olakša­
ju postupke i pojednostave ono što u stvarnosti nije jednostavno, postaju uniformne,
shematizirane i rigidne. S ograničenom sposobnošću nijansiranja pristupa, svode se
na điholomnu »da/ne« paradigmu. Na isti način na koji ne uvažavaju interpersonalne
razlike, smjernice zanemaruju i one globalne. Ako su već europske i američke pre­
poruke namijenjene razvijenom dijelu svijeta, smjernice Svjetske zdravstvene orga­
nizacije i Međunarodnog društva za hipertenziju (WHO/ISH), te afričke smjernice za
hipertenziju, morale bi se od ovih bitno razlikovati. WHO/ISH preporuke, koje bi po­
glavito trebale biti namijenjene siromašnijem dijelu svijeta (jer bogati već imaju svoje
smjernice), uglavnom ne uvažavaju njegove specifičnosti
ograničene zdravstvene
resurse i nedostupnost zdravstvene zaštite, pa onda i lijekova. Više-manje se poduda­
raju s američkim i europskim smjernicama, tj. zadržavaju bliske kriterije za uvođenje
i izbor antihipertenzivne terapije (404). Sličan nerealni koncept hiperlenzije i nje/ina
liječenja preuzet je u afričkim smjernicama. Mada donekle prilagođene situaciji u širi­
ni obrade hipertenzije, terapiji (diuretici kao prvi izbor) i ciljnim vrijednostima tlaka,
ipak započinju medikamentozno liječenje pri tlaku 150/95 mm Ilg za niskorizične i
140/90 za srednje rizične hipertoničare (405). Teško je vjerovati da afričke zemlje u
kojima se doslovno umire od gladi i zaraznih bolesti, i u kojima se ponegdje po sta­
novniku odvaja tek 10 USD godišnje za zdravstvenu zaštitu, nemaju drugih prioriteta
od liječenja ljudi sa spomenutim vrijednostima tlaka.
Medicina utemeljena na dokazima, sa svojim epidemiološkim i biostatističkim
metodama, u određenoj mjeri zadovoljava u općenitom, ali ne i u individualnom kon­
tekstu. Na sličan način ona može pružiti odgovore koji su kvantificirani, no ne i one
kvalitativnog tipa (400). Medicinske intervencije nerijetko su povezane s neugodom i
nepraktičnostima za pacijenta, te s psihološkim opterećenjem. Na području preventiv­
ne medicine koja se bavi ljudima bez simptoma, važno je točno procijeniti one aspekte
liječenja koji smanjuju kvalitetu života. Činjenica je da kliničke studije sustavno za­
nemaruju individualnu percepciju zdravlja i bolesti, tj. subjektivne tegobe i osjećaje
pacijenta. Slabo vrednuju osobnu procjenu poboljšanja ili pogoršanja bolesti, utjecaj
liječenja na svakodnevne aktivnosti, međuljudske odnose, samosvijest i si., što su važ­
ni ishodi vrijedni praćenja i mjerenja. Ta se vrsta informacije smatra subjektivnom,
»neznanstvenom«, za razliku od laboratorijskih, radioloških i ostalih podataka dobi­
venih tehnologijom koji se uzimaju kao objektivni i sukladni strogim znanstvenim
standardima. Podaci i izjave bolesnika smatraju se irelevantnima za ishod istraživanja,
iako su te informacije nekad od veće kliničke i prediktivne vrijednosti od onih koje
se mjere tipičnim kliničkim pokusom (305). Subjektivne smetnje i doživljaj bolesti i
zdravlja ljudima je vrlo bitan i zanemarivanje tih ishoda i aspekata liječenja pokazatelj
je neuvažavanja pacijenta i njegovih prioriteta u istraživanjima. O lijekovima koji bi
trebali pomagati bolesnicima, sudovi se donose mimo njih. N e dajući informaciju o
kvaliteti života koja je važan ishod koji zaslužuje vrednovanje, randomizirana studija
ne mjeri učinak terapijske intervencije u njenoj cjelini i punini. Ne uvažava činjenicu
da zdravlje nije zadano samo čimbenicima koji se registriraju u strogo medicinskim
terminima. Ograničava se na mjerljive palollziološke parametre i interpretira ih kao
uzroke bolesti i patnje. Po tome klinički pokus savršeno odražava moderni koncept
medicine. Iznjedrila g a j e naša epoha i civilizacija utemeljena na racionalnosti i povje­
42
renju u egzaktnu znanost. Glavna su mu obilježja usko subspecijalisličko, biologističko i tehnicističko shvaćanje bolesti i liječenja. To je njegova temeljna slabost, kao i
temeljna slabost medicine utemeljene na dokazima.
I kliničke smjernice tipični su ređukcionistički proizvod moderne medicine.
Dominantnu ulogu u njihovu formuliranju imaju klinički subspecijalisti i one su po­
najviše odraz tog diskursa. Kliničari uskog prolila nisu svjesni da učinak i primjena
neke znanstvene spoznaje u svakodnevnom životu ovisi o nizu determinanti i zbog
nedovoljno znanja i uvida nisu ih u stanju vrednovati i uvažiti. Njihova se stajališta
i pogledi značajno razlikuju od perspektive drugih stručnjaka i bolesnika. S pozici­
je neurologa koji zaprima u bolnicu pacijenta s inzultom nastalim zbog hipertenzije,
možda je opravdano snižavati krvni tlak svima s hipertenzijom, pa i blagom, no već iz
perspektive liječnika obiteljske medicine to postaje dvojbeno, a s javnozdravstvenog
stanovišta neopravdano. Ako se diskurs proširi na ekonomistu ili sociologa, ovakav
pristup postaje jasno neprihvatljiv. Kliničke preporuke zanemaruju perspektivu boles­
nika i ne respektiraju njihove stavove o liječenju i prevenciji. Deklarativno naglaša­
vaju neophodnost uvažavanja bolesnikovih sklonosti i prilagodbe svakom pojedincu,
no to je u kontradikciji s istovremenom preporukom »da svaki bolesnik prima terapiju
U skladu s postojećim smjernicama za određenu dijagnozu, osim ako ne postoji jasan
medicinski razlog za povlačenjem dotične terapije«, a nije ni objašnjeno kako se even­
tualno razilaženje s preporukama može pomiriti (81). Liječnici i bolesnici ne vrednuju
na isti način kvantitetu i kvalitetu života. Sva istraživanja pokazuju da doktori daju
prednost kvantiteti, a pacijenti više cijene kvalitetu života. Nadalje, bolesnici su manje
skloni lijekovima nego profesionalci i preferiraju druge načine terapije. Prije je citira­
no istraživanje iz kojeg se vidi da pacijenti ne bi prihvatili antihipertenzivnu terapiju
na niskim razinama rizika pri kojima ih uvode liječnici, poglavito specijalisti (390). U
usporedbi s doktorima, bolesnici imaju više zahtjeve i očekuju veću korist od lijekova
(406). U slučaju primarne prevencije, kad nemaju nikakvih smetnji, ljudi se opiru uvo­
đenju anlihipertenzivne ili hipolipemičke terapije, naročito ako im je izložen apsolutni
rizik nepoželjnog događaja (332,333). Autori ovakvih istraživanja poručuju tvorcima
smjernica da vode računa o tome da njihovi pacijenti i kolege često ne dijele njihovo
mišljenje o lome isplati li se liječenje ili ne (390).
»Možemo li dobili informirani pristanak na liječenje?«, pita se jedan doktor obi­
teljske medicine komentirajući najnovije smjernice: »Liječnici u najboljem slučaju
mogu samo odgoditi smrt. Pacijent u sedmom desetljeću ima ograničeno očekivano
trajanje života. Ako mu liječimo hipertenziju, smanjujući šansu za srčanu bolest i in­
zult, od čega će umrijeti? Je li bolje imati srčani udar ili umrijeti od raka ili senilne de­
mencije? Ovo su pitanja koja treba preispitati s bolesnicima. Smjernice ne nude upute.
Kako da pomognemo pacijentima uravnotežiti njihov rizik holistički, umjesto da se
Vidi sir. 4 0 3 .
fokusiramo samo na jedan uski aspekt njihova zdravlja?« Slično razmišlja i drugi li­
ječnik: »Moramo biti u stanju informirali pacijenta o lome što će uspjeh u ostvarenju
ciljnih vrijednosti doista značiti za njega i koliki je rizik ako se u tome potpuno ne
uspije. Neki će bolesnici možda bili voljni prihvatiti povećani rizik ako je on malen,
radije nego uzimati dodatnu tabletu ili tri tablete.« (315)
Očigledno, upute iz smjernica kose se i s profesionalnim iskustvom i zdravim
razumom kliničara, poglavito obiteljskih liječnika. Kliničko iskustvo i opservacija, to­
liko bitni za kvalitetu liječenja, procjenu ishoda i implementaciju preporuka, vrlo se
rijetko rabe u njihovu formuliranju. U naročitom su konfliktu sa stavovima liječnika
i pacijenata smjernice koje nalažu agresivno spuštanje krvnog tlaka i kolesterola. 4 3 U
tekstu novih preporuka za hipertenziju navodi se: »Treba zamijetili da se ranije eu­
ropske smjernice, koje preporučuju prag za liječenje kod ukupnog kolesterola većeg
ili jednakog 5 mmol/l (193 mg/dl) tek trebaju primijeniti u praksi, te se stoga može
prigovoriti uvođenju ovih j o š agresivnijih terapijskih preporuka. Ipak, na temelju pri­
znavanja prednosti medicine utemeljene na dokazima, ove su preporuke snizile pra­
gove i ciljeve u hipolipemijskoj terapiji.« (111) Kao posljedica ovakva pristupa, pri­
mjenjivost kliničkih smjernica u praksi je upitna i liječnici ih slabo slijede. Usprkos
»snažnim dokazima da terapija hipertenzije, dislipidemije i dijabetesa može spriječiti
ili odložiti komplikacije« i unatoč »dobro definiranim ciljevima liječenja, djelotvornoj
i široko dostupnoj terapiji i smjernicama za praksu za svaku od tih bolesti«, »pruža­
te Ij i zdravstvenih usluga često ne započinju ili ne pojačavaju terapiju kako bi trebalo
prigodom pregleda bolesnika s tim problemima«. Ovaj fenomen dobio je ime - »kli­
nička inercija«. Pod njim se podrazumijeva prepoznavanje problema, ali nedostatno
djelovanje. Obično se interpretira kao znak nekvalitetne zdravstvene skrbi, vezane uz
nedostatak znanja i vremena (45). Međutim, bilo bi puno korisnije kad bi, umjesto da
optužuju liječnike za terapijski neuspjeh, »analitičari« kliničke inercije shvatili da ona
nije ništa drugo nego odraz nesigurnosti i sumnje u moderne dijagnostičke i terapijske
kriterije i preporuke zasnovane na »dokazima«.
Pasivni otpor medicini utemeljenoj na dokazima, zasnovan na profesionalnom
iskustvu, zdravom razumu i intuiciji, manifestira velik broj liječnika, no postoje i
oni koji su jasno izrazili svoj negativni stav prema EBM i artikulirali njezinu kritiku.
Mark Tonelli smatra da EBM ne predstavlja okvir za optimalnu medicinsku praksu jer
podcjenjuje individualnost pacijenta i zdravo kliničko prosuđivanje (407). Theodore
Pincus je mišljenja da rezultati randomiziranih pokusa mogu dovesti do uputa koje od­
vraćaju ođ dobre medicinske skrbi. Izražava neslaganje s načinom na koji su subjek­
tivni i navodno nepouzdani postupci i postavke zamijenjeni objektivnim i pouzdanim
znanstvenim metodama i zaključcima i brine ga što liječnici napuštaju vlastite stavove
utemeljene na iskustvu zato što se ne poklapaju s nalazima kliničkih studija (305).
Liječnici primjećuju da se postupni i dugotrajni proces kojim uče iz iskustva zamje­
njuje »dobrom praksom« mjerenom vrlo uskim tehničkim kriterijima (308). Psihijatar
David Healy piše: »U stvari, postoji mnogo razloga vjerovati da randomizirani pokusi
istjeruju dobro liječenje iz zdravstvene skrbi. ... Bolesnici ne vježbaju, nisu uključeni
u društvene aktivnosti, ne bave se umjetnošću, glazbom i drugim vrstama terapije. ...
Psihijatrijski odjeli koji su nekada imali jedinice za aktivnu radnu terapiju i društvene
programe, sada su svedeni na dosadna, sterilna mjesta gdje se događa samo ono što je
" Vidi sir. 184.
'dokazano učinkovito'.« Previše značaja polažemo na EBM, smatra Healy, »randomi­
zirani klinički pokusi i iz njih dobiveni dokazi utjelovljeni u smjernicama postali su
rješenje za složenost i zamjena za mudrost i u nekim slučajevima supstitut za zdravi
razum.« (87) Liječnici praktičari osjećaju da koncept EBM ne može dati odgovore na
bitna pitanja bolesti i zdravlja i doživljavaju ga kao sustavni i paternalistički pritisak
na većinu da se prilagodi pogledima manjine. Upozoravaju: »Bezuvjetno inzistiranje
na kliničkim smjernicama bez obzira na dodatne probleme i pritisak koji mogu iza­
zvati predstavlja opasnost za sve nas j e r znači primjenu sile bez odgovornosti.« (308)
Smatraju da EBM priziva novi tip autoritarnosti u medicini i da prijeti postati nova
ortodoksna doktrina koja slijedi svoj vlastiti plan i program (408,401).
Ove negativne reakcije liječnika i realno nesuglasje EBM sa stvarnom kliničkom
praksom, izazivaju sumnju da promotori EBM nisu liječnici i da laj projekt nisu kreirali
oni koji izravno prakticiraju kliničku medicinu. Doista, Bruce Charlton i Andrew Mi­
les otkrivaju da njegovi glavni začetnici i promotori potječu iz redova biostatističara,
informatičara, epidemiologa, zdravstvenih ekonomista i menadžera, a rijetki kliničari
služe tek kao »aparatčici« tog »anti-kliničkog i pro-menadžerskog« sustava. Protago­
nisti te nove strukture, koja se nalazi izvan medicine shvaćene kao humane discipline
orijentirane bolesnom pojedincu, nametnuli su se milijunima kliničara s praktičnom
edukacijom, iskustvom i znanjem, koje se oduvijek smatralo najkompetentnijima u
pitanjima zdravlja i bolesti. Ono što se posredstvom EBM događa je »preuzimanje
kliničke prakse od strane saveza menadžera i njihovih statističkih tehnokrata koji bi­
vaju opunomoćeni da definiraju najbolju praksu« i to prema medicini stranim, vanj­
skim izvedbenim kriterijima. Umjesto liječnika koji skrbe za bolesnika, kao autoriteti
i konačni arbitri u medicini ustoličeni su recenzenti sustavnih pregleda, glavna vodilja
kliničke prakse postaju velike baze podataka i primarnu ulogu dobivaju informatika i
statistika. Posredstvom EBM zbiva se promjena načina kliničkog prosuđivanja i odlu­
čivanja i redelinicija same prirode medicine (402). Medicinu utemeljenu na dokazima
kreirao je tehnički um koji dominira našom epohom, no sasvim je sigurno bila facilitirana i interesom privatnog kapitala koji je zagospodario suvremenom medicinom. Ako
i nije proizvod medicinske industrije, svakako je nešlo što ona sustavno podupire, jer
kroz svoju simplicističku i ređukcionisličku koncepciju i laganu upravljivosl od strane
političara i birokrata, olakšava uvođenje proizvoda suvremene tehnologije.
Charlton i Miles opisuju kako su se promotori EBM u svega nekoliko godina iz­
borili za masivne javne fondove i pokrenuli ogromnu infrastrukturu - kadrove, uči­
lišta, stručne simpozije i publikacije s temom EBM, kojima je cilj promovirati taj
projekt i mjere za njegovu provedbu. Ugledni medicinski časopisi prigrlili su EBM i
danas »neproporcionalno veliku pažnju pridaju pogledima manjinskog lobija pretežno
nemedicinskog razmišljanja« i većinu prostora posvećuju tekstovima vezanim uz sta­
tistiku, epidemiologiju, zdravstvenu ekonomiku, menadžment - »svemu, čini se, samo
ne člancima kliničara ili za kliničare«. U svega desetak godina, bez ikakve stručne
rasprave, E B M je nametnuta kao nova doktrina čitavim zdravstvenim sustavima. Za­
obilazeći kliničare, projekt je prezentiran izravno političarima kao neka vrsta alata za
procjenu i osiguranje kvalitete. No najveći paradoks u cijeloj loj priči leži u činjenici
da EBM uopće nije evaluirana (402). To priznaju i sami njezini tvorci (399). Koncept
čija je suština i osnovna proklamacija djelovanje isključivo na temelju znanstvenih
potvrda o učinkovitosti, sam za sebe ne posjeduje takve dokaze. Prava je ironija da
osnovna postavka EBM, ona o randomiziranom pokusu kao vrhunskom znanstvenom
dokazu i uporištu za najbolju zdravstvenu skrb, nije ničim potkrijepljena. U skladu sa
svojim vlastitim načelima. EBM bi trebala počivali na čvrstim dokazima o korisnosti,
no oni i đan-danas nedostaju (400,408). Medicina utemeljena na dokazima primjenjuje
se globalno uz ogromne financijske troškove kao inovacija i eksperiment čiji su efekti
potpuno nepoznati.
Ciljevi i tendencije suvremene medicinske znanosti
Sto se više zna i razmišlja o znanosti i znanstvenoj djelatnosti vezanoj uz liječe­
nje, bistri se slika i jasnijima se prikazuju njezini ciljevi i posljedice. Unutar tog di­
jela medicinske znanosti postoji širok spektar najrazličitijih istraživanja vođenih raz­
nolikom motivacijom. Međutim, promatrajući onaj dio znanstvene produkcije koji
dolazi do kliničara, dobiva se snažan dojam d a j e njen osnovni cilj što veća potrošnja
lijekova. Istraživanja dokazuju korist od lijekova i potrebu za njihovom primjenom,
te nalažu široku upotrebu, visoke doze, rano uvođenje i dugoročno korištenje farmakoterapije. Kao proizvod takvih nastojanja javljaju se i druge posljedice s učinkom na
medicinsku praksu, ali i društvo u cjelini. To su ujedno važna obilježja i tendencije su­
vremene medicinske znanosti i moderne medicine. Riječ je o širenju indikacija za lije­
kove, ekspanziji definicije bolesti, porastu populacije koja se liječi, pomaku s terapije
bolesti na njezinu prevenciju i stvaranju novih kliničkih entiteta. Radi se o ozbiljnim
fenomenima koji nemaju samo medicinske, nego društvene i kulturne implikacije. Oni
još nisu šire prepoznati i nedovoljno se o njima kritički razmišlja i govori.
Sirenje
indikacija
za primjenu
lijekova
Indikaciju, odnosno bolest ili slanje za koje se lijek može propisivati, odobrava
nadležna regulacijska agencija najčešće na temelju efekta na primarni ishod u randomiziranoj studiji učinkovitosti. Farmaceutska industrija u stalnoj je potrazi za novim
indikacijama za (stare) lijekove. U tu svrhu služe sekundarni, odnosno tercijarni isho­
di, te studije s posebnim ishodima, populacijama i okolnostima. Kroz prikladno dizaj­
nirano kliničko istraživanje lijek se može izborili za svoju posebnu indikaciju, odnos­
no mjesto na tržištu. Primjerice, ako pokaže smanjenje revaskularizacijskih zahvata
u koronarnoj bolesti ili demonstrira djelotvornost u podskupini dijabetičara, to mogu
postati nove indikacije za primjenu. U slučaju kad se bolesti preklapaju, kreiraju se
sklopovi prikladni za farmakoterapiju, npr. dijabetes s dislipidemijom ili s hipertenzijom, odnosno hipertenzija s nefropatijom, s koronarnom bolešću ili preboljelim inzul­
tom. Tražeći novu populaciju za liječenje, pokusi eksperimentiraju na starijim osoba­
ma, na ženama i drugim posebnim skupinama s određenim kliničkim karakteristikama
i kombinacijama bolesti. Kojiput će studija pokazati i neki neočekivani dodatni efekt,
npr. sniženje mokraćne kiseline s blokalorom AT receptora ili inzulinske rezistencije s
karvedilolom, što može biti put prema formuliranju nove indikacije.
Još 1990. godine autori meta-analize koja je ocjenjivala učinak antihipertenzi­
va, jedinu jasnu indikaciju za ovu grupu lijekova vidjeli su u pacijenata s rizikom za
inzult: »Trenutno, stoga, dovoljno visok rizik za moždani udar (moguće zbog dobi,
krvnog tlaka ili posebice, već prisutne cerebrovaskularne bolesti) možda je najjasnija
indikacija za antihipertenzivno liječenje«. (96) Od onda su se indikacije za antihiper­
tenzive uvelike proširile. Fenomen širenja indikacija može se dobro ilustrirati statini­
ma i AGE inhibitor inui.
Statini su najprije bili percipirani i primjenjivani kao lijekovi za snižavanje kole­
sterola, poglavito u bolesnika s koronarnom bolešću. Postupno su se, s rezultatima kli­
ničkih pokusa, indikacije širile na druge kardiovaskularne bolesti, pa na zdrave ljude s
povišenim KV rizikom, da bi konačno bili proglašeni antiaterosklerotskim lijekovima
općenito, bez obzira na razinu kolesterola. Važnu ulogu u ovom procesu imala je HPS
studija. Nakon njenog dovršetka, autori su konstatirali »značajnu korist ne samo u onih
s poznatom koronarnom bolešću, nego i u onih bez dijagnosticirane koronarne bolesti
koji imaju cerebrovaskularnu bolest ili perifernu arterijsku bolest ili dijabetes (za što
sve do sada nije bilo izravnog dokaza koristi), neovisno o koncentraciji lipida u krvi u
trenutku kad je liječenje započeto.« (93) Ubrzo nakon te i nekih drugih studija koje su
slijedile, npr. C A R D S koja je utvrdila učinkovitost statina u dijabetičara bez obzira na
vrijednost kolesterola, slijedila je promjena indikacije za ove lijekove i spuštanje cilj­
nih vrijednosti kolesterola u krvi. Ova grupa preparata sad je već suvereno ušla u pod­
ručje liječenja i prevencije ateroskleroze i svih njenih posljedica. Danas su prva linija
terapije i u dijabetičara tipa II bez obzira na vrijednost kolesterola, a na putu su da to
postanu i za hipertoničare i kronične bubrežne bolesnike (81,409-411). Prije smatrani
lijekovima samo za kronične bolesti, pronašli su i svoju »akutnu« indikaciju; istraži­
vanja su dokazala korist od ranog uvođenja u akutnom koronarnom sindromu (146).
Činilo bi se da ovako široko postavljene indikacije mogu zadovoljiti svakog pro­
izvođača. Međutim, oni i dalje istražuju nove mogućnosti. Nađeno je da slatini redu­
ciraju razinu CRP-a; klinički pokus je pokazao da u osoba s povišenim vrijednostima
C R P (i relativno niskom lipidemijom) mogu spriječiti koronarne događaje (412). Put
je to prema novoj indikaciji - povišeni C R P uz normalan ili nizak kolesterol. Kako se
u žena C R P smatra boljim predskazateljem KV rizika nego LDL-kolesterol (343,413),
na taj se način indikacija za slatine učvršćuje, odnosno širi na populaciju u kojoj se
kolesterol kao čimbenik rizika baš i nije pokazao uvjerljiv. Statini se istražuju ne samo
kao hipolipemici i antiaterosklerotici, već i kao antihipertenzivi (414), pa i lijekovi za
stanja izvan srčanožilne patologije. Više je epidemioloških istraživanja pokazalo po­
vezanost uzimanja statina s usporavanjem demencije, poglavito Alzheimerove bolesti
(415,281). Druge opservacijske studije ukazale su da bi mogli sprječavati osteoporozu
i koštane prijelome (385). Na temelju povoljnih in vitro učinaka testiraju se u paci­
jenata s leukemijom i u onih s transplanliranim organima, a ispituju se i u multiploj
sklerozi (416,417).
Kad su se pojavili, ACE inhibitori su bili deklarirani kao antihipertenzivi. Potom
su registrirani za srčano zatajivanje, pa za koronarnu bolest, a zatim i za bubrežnu
bolest. Lizinopril je uveden osamdesetih godina za liječenje hipertenzije. U međuvre­
menu je (i u nas) dobio još četiri indikacije - preboljeli srčani infarkt, kronično srčano
zatajivanje, prevencija dijabetičke bolesti bubrega i prevencija dijabetičke bolesti oka.
S ovom grupom lijekova događa se slično kao sa statinima - ušli su u sekundarnu
prevenciju KV bolesti, a prodiru i u primarnu zahvaljujući činjenici da su im pripisana
antiaterosklerotska obilježja (259).
Osim statina i A C E inhibitora i mnogi su drugi lijekovi doživjeli širenje indika­
cija. Aspirin je 1980. godine od strane FDA odobren za prevenciju moždane kapi u
ljudi sa cerebrovaskularnom bolešću (TIA). Nakon toga je uveden u sekundarnu pre­
venciju koronarnih događaja. Potom je prešao i u primarnu prevenciju KV bolesti, za
osobe s povećanim KV rizikom. U najnovije vrijeme preporučuje se uzimanje i onima
s umjerenim, pa i niskim KV rizikom (418). Beta blokatori su, uz snižavanje tlaka i
anginu pektoris, kao indikaciju dobili i stanje nakon srčanog infarkta. Zatajivanje srca.
koje se prije smatralo kontraindikacijom za tu grupu lijekova, sada je jedna od glavnih
indikacija. Treba naglasiti d a j e riječ o novoj, a ne o staroj i jeftinoj generaciji te kla­
se lijekova. Putovima ACE inhibitora kroče blokatori AT receptora. Losartan je 1994.
registriran za liječenje hipertenzije, 1997. za zatajivanje srca, a nove su indikacije bu­
brežno oštećenje i prevencija moždane kapi.
Širenje indikacija za lijekove nalazimo i izvan KV medicine. Opioidni analge­
tici, do nedavno davani samo za liječenje bola vezanog uz malignome, indiciram su
sada i za kroničnu nemalignu bol. Istraživanja su pokazala da ne postoji opasnost od
navikavanja. Anlidijabetik metformin uvodi se za liječenje policističnih jajnika, a enzi­
mi gušterače, prije indiciram samo za poremećaje probave u bolesnika s kroničnim
pankreatitisom, sad se nude i dijabetičarima. Orlislat se također istražuje u šećernoj
bolesti, a COX-2 inhibitori u onkologiji. Vakcinacija protiv gripe danas se preporučuje
kompletnoj starijoj populaciji, osobama s kroničnim bolestima, trudnicama, zdravstve­
nim radnicima, osoblju koje njeguje starije i djecu, pa čak i djeci. Eritropoelin je godi­
nama bio indiciran samo za kroničnu anemiju u težih bubrežnih bolesnika, poglavito
onih na dijalizi. Najnovija istraživanja pokazala su citoprotektivne značajke EPO-a u
mnogim tkivima i na pomolu je njegov ulazak u terapiju anemije različitog porijekla,
primjerice one vezane uz kemoterapiju malignih bolesti, liječenje AIDS-a, operativne
zahvate i srčano popuštanje (neke indikacije su već odobrene), ali i za stanja nakon
oštećenja tkiva, kao što su srčani infarkt, moždani udar i ozljede leđne moždine. Na
kraju preglednog članka o suvremenim spoznajama o EPO-u, bez obzira na njego­
vu znatnu kliničku toksičnost i visoku cijenu, autor ne sumnja u svijetlu budućnost:
»Kako nastavljamo prikupljati spoznaje o staničnim procesima koje regulira EPO, on i
njegovi derivati moraju zauzeti središnje mjesto kao moguća sredstva za unaprjeđenje
i zaštitu slanice ... za vrijeme trajanja akutnih i kroničnih bolesti.« (368)
Antidepresivi su, kao što im naziv kaže, preparati za liječenje depresije. N o , to je
bilo nekada. Danas se široko propisuju i u čitavom nizu drugih psihijatrijskih stanja,
poglavito psihoneurolskih. pa i blažih anksioznih poremećaja. SSRI trenutno imaju
12 indikacija. Za paroksetin su to depresija, depresija s anksioznošću, depresija - pre­
vencija relapsa, obuzeto prisilni poremećaj, obuzeto prisilni poremećaj - prevencija
relapsa, panični poremećaj, panični poremećaj - prevencija relapsa, socijalna fobija,
generalizirani anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj. Drugi SSRI in­
diciram su i u bulimiji, te premenstruacijskom disforičnom poremećaju. Ova grupa
lijekova napravila je prodor i u kardiologiju, lako nema pouzdanih dokaza da u de­
presivnih koronarnih bolesnika poboljšavaju KV prognozu, u tih bolesnika smjernice
preporučuju njihovu rutinsku uporabu (81).
Kao što se vidi iz popisa indikacija za SSRI, antidepresivi se danas ne propisuju
samo za ublažavanje tegoba. Znanost je pokazala da su ovi preparati više od simptomatskih. Ne mogu, doduše, izliječiti bolest ili produljiti život, no imaju sposobnost
sprječavanja budućih relapsa, tj. ponovljenih epizoda bolesti. Time se poboljšava kva­
liteta života i štedi novac za zbrinjavanje bolesti, pa se stoga preporučuju i u fazama
kad bolest nije manifestna. Tako su stekli nove indikacije. Kad je riječ o težoj depre­
siji, nakon akutnog liječenja, odnosno povlačenja simptoma preporučuje se nastavak
terapije u trajanju od 4 do 5 mjeseci, kojem je cilj sačuvati remisiju. Nakon toga za
»osjetljive« pacijente slijedi j o š faza održavanja kako bi se zaštitili od ponavljanja ve­
like depresivne epizode. U sklopu ove faze nisu formulirani jasni kriteriji za prestanak
liječenja. Ako je efekt preparata dobar, dolazi u obzir i dulje uzimanje pri čemu tre­
ba razmotriti broj prethodnih epizoda i eventualnu suieidalnost. Sudeći prema obimu
propisivanja antidepresiva, nesumnjivo ih mnogi pacijenti uzimaju godinama, unatoč
činjenici da »ima vrlo malo podataka o učinkovitosti dugoročne terapije održavanja.«
(196,197) Antiastmatici su po svojem djelovanju također simptomatski lijekovi. Po
prestanku tegoba, a astma je najčešće bolest u kojoj se izmjenjuju faze bolesti s faza­
ma bez smetnji, ne bi više bilo potrebe za njihovom primjenom. Međutim, ambicije
proizvođača i ovdje su puno veće. Danas se antiastmatici koriste i u razdobljima bez
simptoma jer su dobili indikaciju - sprječavanje ponovnih astmatičnih napada (419).
Na primjeru antidepresiva i antiastmatika vidljiv je još jedan »pravac« u širenju
indikacija za lijekove. Riječ je 0 pomaku prema blažim oblicima bolesti. Još u osam­
desetima davani samo za leže oblike depresije, antidepresivi se danas propisuju i u
distimiji
lakšoj kroničnoj formi te bolesti koja se ranije liječila psihoterapijom. Anliastmalici, pošto su istraživanja pokazala da povećavaju kvalitetu života i u lakšim
oblicima astme, uvode se već u blažim stanjima, kako u odraslih, tako i u djece (419).
Rano uvođenje lijekova općenito obilježava suvremeni terapijski pristup. Reumatoidni
artritis sada se počinje liječiti i prije serološke potvrde bolesti i za razliku od ranijih
shvaćanja, s najjačom medikamentoznom terapijom ide se već u početku bolesti (420).
Uobičajeni postupak u liječenju migrenoznih napadaja bio je stupnjevit - počinjalo
se s najsigurnijim i najjeftinijim lijekovima, a tek u slučaju neuspjeha prelazilo se
na skuplje, diferentne preparate
triplani. Prije nekoliko godina američka su stručna
društva promijenila strategiju. Usvojen je algoritam liječenja koji podrazumijeva uvo­
đenje triptana već u ranoj fazi migrenoznog napadaja (421,422).
Jedna od tehnika kojom se olakšava rano uvođenje lijekova je klasifikacija bolesti
prema težini. Svakom stupnju bolesti pridružuje se određeno liječenje. Takav stupnje­
viti pristup omogućuje da se terapija »elegantno« pomiče prema blažim oblicima i da
se dodaju novi preparati. Sljedeći tekst ilustrira kako se to radi: »Stupnjevanje težine
akutnih egzacerbacija KOPB (podjela prema Anthonisenu, 1987) olakšava racionalni
odabir terapije. ... Sve veći broj kliničkih ispitivanja pokazuje d a j e u slučaju gnojnog
iskašljaja, a osobito u egzacerbacijama tipa I i 2 korisna primjena antibiotika ... ne­
davno je predložena nadopunjena podjela akutnih egzacerbacija koja sugerira potrebu
primjene antibiotika i u blažim akutnim egzacerbacijama.« (423)
Sirenje
definicije
brisanje granice
bolesti između
bolesti
i zdravlja
Jedno od bitnih obilježja suvremene medicine je širenje definicija pojedinih bo­
lesti. Da bi se to ostvarilo, potrebno je zahvatiti u etiologiju i patoliziologiju. Analizi­
rajući to područje, dobiva se dojam da ih znanost preuređuje i prilagodava u skladu s
interesima medicinske industrije. Širenje definicija, odnosno dijagnoza bolesti pojava
je koja ključno utječe na porast potrošnje lijekova. Pri tom se radi o začaranom krugu
u kojem dostupnost farmaceutskih preparata dovodi do širenja definicije bolesti, a nje­
na ekspanzija povratno utječe na rast potrošnje tih istih lijekova.
Definicije simptomalskih bolesti kao što su astma i depresija proširile su se sni­
žavanjem dijagnostičkih kriterija koji se odnose na težinu i trajanje simptoma. To se
zbilo tako da su istraživanja pokazala da lijekovi djeluju, odnosno olakšavaju smetnje
i u stanjima prethodno smatranim prijelaznima i graničnima. Polom su ta stanja progla­
šena patološkim poremećajima. Definicija AIDS-a doživjela je 1993. godine promje-
nu, odnosno proširenje koje je imalo za posljedicu da se broj ljudi s tom bolešću udvo­
stručio (375).
Broj stvarno, klinički bolesnih ljudi koji su kandidati za medikamentozno liječe­
nje ograničen je. Najbolji način da se on poveća je laj da se definicija bolesti proširi u
područje zdravlja. Objektom terapije tako postaju ljudi sa sve blažim i blažim tegoba­
ma, i konačno oni koji se osjećaju zdravi. Kad je riječ o kardiovaskularnoj medicini,
spomenuti je fenomen izgrađen na konceptu rizičnih čimbenika. Uz pomoć log modela
asimptomatska stanja proglašena su bolestima. Potom je uspostavljanjem linearne, od­
nosno kontinuirane veze između faktora rizika i kliničkih ishoda stvorena pretpostav­
ka za spuštanje ciljnih vrijednosti rizičnih parametara. Time je otvorena mogućnost za
širenje definicije bolesti i uključivanje sve većeg broja zdravih ljudi u populaciju pod­
ložnu liječenju. Legitimitet ovom procesu dala su. naravno, znanstvena istraživanja.
Čimbenici rizika srčanoždnih bolesti
Čimbenici kardiovaskularnog rizika definiraju se kao obilježja osobe (tjelesne,
laboratorijske i genske karakteristike, te tipovi ponašanja) koja je pred i sponi raj u za
nepoželjne KV događaje (rizik je vjerojatnost nepoželjnog ishoda). Rizični KV čimbe­
nici, prema sadašnjim shvaćanjima, pridonose aterosklerolskom procesu koji se nalazi
u podlozi srčanožilnih bolesti. Koncept rizičnih faktora razvijen je na temelju rezultata
opservacijskih istraživanja, od kojih je prva bila poznata Framinghamska studija. Ona
je započeta 1948. godine i pratila je stanovnike jednog američkog gradića. Istraživači
su više godina bilježili pobol i smrtnost od koronarne bolesti i onda povezali nepoželj­
ne ishode s obilježjima ispitanika. Uočeno je da neka od njih nose veću šansu koro­
narne bolesti i te su karakteristike proglašene čimbenicima rizika. Povišeni kolesterol,
visoki krvni tlak, povišena razina šećera u krvi, pušenje, muški spol, starija dob. deb­
ljina i slaba tjelesna aktivnost neka su od obilježja koja su u tom smislu identificirana.
Opservacijska istraživanja koja su slijedila (npr. MRFIT) više-manje su potvrdila ova
zapažanja. Velika, novija INTERHEART studija utvrdila je da osim nasljeđa, dobi i
spola, na što se ne može utjecati, od drugih, promjenljivih čimbenika pušenje gotovo 3
puta povećava rizik srčanog infarkta, dislipiđemija 3,2 puta (ApoB/ApoAI za najvišu
prema najnižoj kvintili), psihosocijalni faktori 2,7 puta, hiperlenzija skoro 2 puta, dija­
betes 2,4 puta. a trbušni tip pretilosti oko 1,5 puta (284).
Vezu rizičnih faktora i nepoželjnih KV ishoda uspjelo se i kvantificirati. Nakon
četrdesete godine KV mortalitet se podvostručujc za svaki porast sistoličkog tlaka od
20 mm i dijastoličkog od 10 mm Hg, a dugoročna razlika od 5-6 mm Hg dijastoličkog
tlaka vezana je uz 3 5 - 4 0 % razlike u učestalosti inzulta i 2 0 - 2 5 % razlike u koronarnoj
bolesti (283,96). Prema MRFIT studiji sa svakim postotkom povećanja koncentracije
kolesterola vjerojatnost koronarnih ishoda raste za 2%. Porast H b A l c (glikemija) od
1% povezan je s 28%-tnim povećanjem rizika smrti, a njegovo 1%-tno sniženje donosi
21%-tno smanjenje rizika svih ishoda vezanih uz dijabetes, 14%-tno sniženje infarkta
miokarda, 37%-lno sniženje mikrovaskularnih komplikacija i 21%-tno sniženje rizika
smrti vezanog uz tu bolest (344,347). Iz rezultata opservacijskih studija izvedena je
pretpostavka da će sniženje rizičnih faktora uz pomoć određenih intervencija dovesti
do redukcije bolesti i smrti. Usporedno s opservacijskim istraživanjima, dovršeni su
randomizirani pokusi u kojima su lijekovi s učinkom na riziko faktore dovodili do
smanjenja šanse za bolest. Efekti lijekova uspoređeni su s podacima izvedenim iz epi­
demioloških studija i proglašeni su otprilike ekvivalentnima. Tako se kombinacijom
spoznaja iz opservacijskih i eksperimentalnih istraživanja došlo do zaključka da se
čimbenici rizika mogu smatrati determinantama budućih bolesti, da su prihvatljivi kao
zamjenski ishodi u kliničkim pokusima i da intervencije s učinkom na te čimbenike
nose kliničku korist. U novije vrijeme indikatori KV rizika sve se rjeđe razmatraju
izolirano, već se koristi prije opisani pojam zbirnog, ukupnog KV rizika.
Koncept faktora rizika KV bolesti zaslužuje temeljito propitivanje i kritiku.
Počnimo od valjanosti i vjerodostojnosti pojedinih čimbenika u smislu povezano­
sti i kauzalnosti u odnosu na kliničku bolest.
Povišeni krvni tlak nosi značajniji rizik moždanog udara. To je u skladu s patofiziologijom hemoragijskih inzulta koji nastaju zbog puknuća krvne žile pod tlakom
(ostatak su ishemijski inzulti zbog začepljenja moždanih arterija). Međutim, kad se
radi o koronarnoj i perifernoj arterijskoj bolesti, veza s hipertenzijom manje je uvjer­
ljiva. U pozadini ovih bolesti je aterosklerotski proces, odnosno suženje i začepljenje
arterija (zašto bi povišeni tlak vodio suženju krvnih žila?). Šezdesetih godina postoja­
lo je rašireno shvaćanje da je povišeni tlak obrambeni odgovor na vaskularnu bolest,
a i danas ima znanstvenika koji smatraju da hipertenzija nije uzrok koronarne bolesti,
nego samo biljeg rizika, odnosno neka vrsta simptoma koji se pojavljuje uz koronarnu
bolest (266,424). Smatrati hipertenziju čimbenikom rizika KV bolesti općenito, čini se
d a j e problematično i pitanje je koliko je ispravno.
Porast glukoze u krvi povećava vjerojatnost makrovaskularnih i mikrovaskularnih
komplikacija. To vrijedi za koncentracije u dijabetičkom, ali i za one u neđijabctičkom
rasponu, mada se u uvodu velike epidemiološke studije navodi d a j e 1979. godine stav
stručnjaka bio da nema »konzistentne, snažne i stupnjevite« veze između nedijabeličke
glikemije i koronarne bolesti (280). Usprkos utvrđenoj korelaciji, o hiperglikemiji kao
bitnom i izravnom čimbeniku rizika KV bolesti, odnosno o tzv. glukoza-hipotezi po
kojoj su komplikacije šećerne bolesti uzrokovane ponajprije hiperglikemijom, postoje
prijepori: »... izravni efekt glukoze na aterosklerozu ostaje kontroverzan. ... Potrebni
su podaci iz daljnjih kliničkih pokusa kako bi se razgraničio udio regulacije glikemije
od regulacije standardnih rizičnih čimbenika u smanjenju KV događaja.« (425) Sve su
aktualnija mišljenja d a j e hiperglikemija samo marker skupa različitih rizičnih faktora
i da je s njom izravno povezano tek možda 2 0 % ukupnog tereta komplikacija šećerne
bolesti (426).
Hipertrigliceridemija nosi nešto povećani rizik KV bolesti, premda ne u tolikoj
mjeri kao hiperkolesterolemija. Patofiziološki odnos trigliceridemije i ateroskleroze
j o š uvijek nije jasan - izravna veza s aterosklerozom je upitna (81). Neki tipovi hipertrigliceridemije vezani uz genske promjene ne koreliraju s povećanom stopom koro­
narne bolesti. Čini se da trigliceridi u većoj mjeri određuju koronarni rizik u žena nego
u muškaraca.
Debljina općenito neizravno i relativno slabo korelira s KV rizikom. Veza smrti
i povećane tjelesne težine na konceptualnoj je razini nedovoljno objašnjena i postoje
velike praznine u znanju o zdravstvenim rizicima pretilosti (289). Ženski tip debljine
(masno tkivo ispod struka) ne nosi opasnost od KV bolesti. Uvjerljivija je veza u slu­
čaju trbušne pretilosti, pa se opseg struka sve više percipira kao neovisni činilac KV
rizika.
Povišeni kolesterol čvrsto je etabliran kao siguran faktor KV rizika. Istina je, me­
đutim, da ta postavka stoji na klimavim nogama. Veza kolesterola i koronarne bolesti
identificirana je Framinghamskom studijom. Kolesterol je bio samo jedan od 240 sta-
nja i obilježja koja ljude predisponiraju za srčanu bolest. Nakon 20 godina, skupina s
ukupnim kolesterolom višim od 6,2 mmol/l imala je 18%-tnu, a ona s kolesterolom
ispod 5,2 mmol/l 10%-lnu zastupljenost koronarne bolesti, l o j e ocijenjeno kao skrom­
na povezanost. Evidentne su bile razlike po spolu i dobi. Najjača veza utvrđena je
u skupini sredovječnih muškaraca (oni s višim kolesterolom imali su 3-4 puta češće
koronarne događaje), dok je u žena bila mnogo slabija i odnosila se samo na razdoblje
između 40. i 50. godine života. Veza je i u muškaraca i u žena slabila iznad 50. godine
i potom nestajala, dakle u starijih ljudi nije bilo korelacije između kolesterola i koro­
narne bolesti. 1 kasnije praćenje ispitanika nije pokazalo bitnija odstupanja (89). Dru­
ga velika opservacijska studija, MRFIT, bavila se samo muškarcima - na njih 316 000
potvrđena je povezanost hiperkoleslerolemije s koronarnom smrtnošću (427). Istraži­
vanja koja su slijedila i dalje su pratila uglavnom muškarce, na kojima se ta korelacija
dala lakše demonstrirati (279). Ona koja su se bavila i ženama potvrdila su da hiper­
kolesterolemija u njih nije bitan indikator KV rizika. Žene imaju prosječno višu razinu
kolesterola od muškaraca, a ipak su 10 do 15 godina starije od njih u trenutku prvog
infarkta. Veza je prije menopauze praktički nepostojeća, a u starijoj populaciji u kojoj
se zbiva većina srčanih smrti, također gubi na važnosti i iznad sedamdesete godine ne
nosi povećanu šansu koronarne bolesti niti skraćuje život (428,429).
0 vezi razine kolesterola i dužine života, odnosno pobola, izvijestio je američ­
ki Nacionalni institut za srce, pluća i krv (NIILBI) početkom devedesetih. Na teme­
lju analize epidemioloških istraživanja na gotovo 524 000 muškaraca utvrđenje »U«
oblik krivulje - mortalitet je rastao s višim, ali i s nižim koncentracijama kolestero­
la. Porast smrtnosti uz viši kolesterol objašnjenje porastom koronarnog mortaliteta, a
onaj uz nizak kolesterol porastom smrtnosti od karcinoma, te bolesti dišnog i probavnog sustava. Pri tom nizak kolesterol ne mora biti primarni, već sekundarni nalaz, tj.
posljedica nekih od tih bolesti. Analizom istraživanja na gotovo 125 000 žena utvrđena
je uglavnom ravna, tj. horizontalna krivulja povezanosti razine kolesterola i smrtnosti,
odnosno pobola. Duljina života, te smrtnost od KV i malignih bolesti bila je jednaka
duž čitavog raspona vrijednosti kolesterola, dok je mortalitet od nekardiovaskularnih
i nemalignih bolesti rastao uz niske vrijednosti kolesterola. Kad je riječ o ženama,
dakle, razina serumskog kolesterola nema učinka na duljinu života i pobol od KV i
zloćudnih bolesti. Autori izvještaja naročito su istaknuli ovaj rezultat upozoravajući
da se mnogi nalazi u žena razlikuju od onih u muškaraca. Posebnu pozornost obratili
su značaju niskog kolesterola i upozorili na »fundamentalnu ulogu« kolesterola, sup­
stancije koja je »esencijalno i blisko uključena u mnoge aspekte stanične strukture i
funkcije« (430).
1 u velikoj novijoj austrijskoj studiji niska vrijednost kolesterola korelirala je s
porastom smrtnosti u žena i muškaraca iznad pedesete godine. Te su osobe imale veću
učestalost karcinoma, jetrenih i duševnih bolesti (431). Što se liče starijih osoba, iznad
osamdesete godine dulje preživljenje vezano je uz više, a ne uz niske vrijednosti kole­
sterola (432). Kad se razmatra kolesterol kao čimbenik KV rizika, valja još upozoriti
da epidemiološka istraživanja nisu pokazala njegovu jasnu vezu s moždanom kapi. To
naročito vrijedi za hemoragijski inzult, koji je u nekim istraživanjima uz niži kolesterol
bio učestaliji (430,127,125). Navedeno, slično kao u slučaju veze hipertenzije i koro­
narne bolesti, dovodi u pitanje uključivanje kolesterola u izračun ukupnog KV rizika.
Starije epidemiološke studije bile su vrlo oprezne u izjavama o čimbenicima rizi­
ka KV bolesti i nijedan nisu stavljale u prvi plan. I one koje su slijedile sasvim su se
jasno odredile 0 značaju kolesterola. Međutim, uz kasnija citiranja i interpretacije sve
se više naglašavala važnost kolesterola i s vremenom su te studije postale glavni »do­
kaz« i argument za napad na kolesterol. Tako u uvodu poznatih statinskih pokusa mo­
žemo naći ovakve navode: »Visoki serumski kolesterol smatra se jednim od glavnih
uzroka koronarne ateroskleroze« i »dislipidcmija je glavni nezavisni čimbenik rizika
za razvoj koronarne bolesti« (130,138).
Danski liječnik Uffe Ravnskov objavio je mnogo kritičkih tekstova o kolesterolu.
Mit o kolesterolu, po njegovu mišljenju, nastao je kad su na temelju epidemioloških
studija koje su statistički povezale kolesterol i koronarnu bolest, te dvije kategorije
pogrešno dovedene u uzročno-posljedičnu vezu. Nakon otkrića hipokolesterolemika
farmaceutska je industrija tu temu preuveličala do fenomenalnih dimenzija. U svojoj
knjizi Mitovi o kolesterolu analizira i argumentirano odbacuje sljedeće mitove - mas­
na hrana podiže kolesterol u krvi, studije na životinjama dokazale su ovisnost prehra­
ne i bolesti srca. ishrana bogata masnoćom vodi srčanoj bolesti, nezasićene masti su
korisne, kolesterol dovodi do suženja arterija, povišeni kolesterol uzrok je srčane bo­
lesti, snižavanje kolesterola produžuje život, kampanja protiv kolesterola utemeljena
je na valjanoj znanosti, svi znanstvenici podupiru vezu prehrane i srčane bolesti (433).
Na vrlo sličnim postavkama nastala je knjiga njemačkog liječnika VValtera Hartenbacha
Laž o kolesterolu. U njoj autor tvrdi d a j e kolesterol temeljna i neophodna životna sup­
stancija, ukazuje na štetnost njegova snižavanja, a kampanju protiv kolesterola naziva
opasnom zabludom i terorom liječnika iza kojeg stoji financijski interes farmaceutske
industrije (434).
Vrijedan argument protiv većeg značaja kolesterola u patogenezi srčanožilnih bo­
lesti može se naći u njihovoj epidemiologiji. SAD su između šezdesetih i osamdese­
tih godina prošlog stoljeća zabilježile značajan pad učestalosti koronarne bolesti. Ona
se između 1963. i 1986. smanjila gotovo na polovinu. Uzroci nisu razjašnjeni. Jedan
čimbenik se sasvim sigurno može isključiti
kolesterol. U tom razdoblju u američkoj
populaciji gotovo da nije bilo promjene u serumskoj razini kolesterola (89). Područje
bivše Jugoslavije imalo je prije 20-30 godina, dakle u razdoblju koje je odredilo da­
našnje stope KV smrtnosti, značajno niže razine kolesterola od zapadne Europe. Ipak,
danas ova regija ima bitno veći KV mortalitet od onoga u zapadnoj Europi.
Epidemiologija srčane bolesti u Europi također se ne bi uklopila u teoriju o kon­
vencionalnim čimbenicima rizika. Poznato je da stanovnici južne Europe manje bo­
luju od koronarne bolesti od onih u sjevernoj, usprkos sličnim vrijednostima rizičnih
čimbenika. Od sredine osamdesetih do sredine devedesetih godina MONICA, veliki
projekt Svjetske zdravstvene organizacije, pratio je koronarne događaje i klasične ri­
zične faktore koronarne bolesti u 100 000 osoba iz 38 populacija i 21 zemlje. Tražio se
odgovor na pitanje do koje mjere promjene u krvnom tlaku, razini kolesterola, pušenju
i tjelesnoj težini - pojedinačno ili skupno, objašnjavaju varijacije u stopama koronar­
nih događaja u različitim populacijama. Došlo se do zaključka da su kretanja rizičnih
čimbenika slabo povezana s trendovima u koronarnoj bolesti i da ih ne mogu na zado­
voljavajući način objasniti. Nedostatak jasne veze istraživači su protumačili teškoća­
ma u mjerenju i analizi nekih elemenata, npr. medicinskih intervencija, ali i kulturnim,
okolišnim i razvojnim razlikama medu populacijama (88).
Kliničke se smjernice u kardiologiji sve češće pozivaju na ukupni KV rizik. Ra­
nije su obrazložene metodološke i koncepcijske slabosti tog modela, 4 4 no nije zgorega
ponoviti da se i autori relevantnog preglednog
za hipertenziju slažu da se radi o »neegzaktnoj
konstrukciji dobivenoj kombiniranjem odabranih
pojavnost KV događaja, ali je njen stvarni značaj
teksta kakav su Europske smjernice
znanosti« (111). Riječ je o umjetnoj
indikatora rizika, koja, doduše, prati
vrlo teško procijenili.
Ideja 0 rizičnim čimbenicima bolesti nije specifičnost samo kardiologije. Taj je
model primijenjen i u slučaju osteoporoze. Kao i brojne druge stručne asocijacije koje
se bave osteoporozom. Američko društvo kliničkih endokrinologa (AACE) smatra
nisku mineralnu gustoću kostiju i već preživjelu frakturu (uz nizak intenzitet traume)
glavnim rizičnim čimbenicima za prijelom kostiju (57). Naime, u opservacijskim stu­
dijama pokazalo se da vjerojatnost prijeloma rasle s padom mineralne gustoće kosti.
Međutim, ni ovdje stvari nisu tako jednostavne, frakture se događaju uz različite vri­
jednosti gustoće kosti i drugi dodatni faktori pridonose prijelomima. Dugoročna prediktivna vrijednost tog parametra j e slaba. Žena može imati nisku gustoću kostiju u
48. godini, a malu šansu za frakturu u starijoj dobi, i obrnuto (185). Gustoća kostiju
predviđa učinak lijekova na frakture kralješaka, ali ne i na prijelome ostalih kostiju
(38). Postoje nepreciznosti i nesigurnosti u interpretaciji samog testa. Stručna društva
s njemačkog govornog područja smatraju da mineralna gustoća kostiju, na način kako
se danas mjeri, ne može sama za sebe biti temelj za procjenu rizika koštanog prijelo­
ma niti u postmenopauzalnoj niti u starijoj populaciji. Zbog nedovoljne senzilivnosti i specifičnosti, »prosudba individualnog rizika frakture temeljena samo na gustoći
kostiju nije moguća.« (61) Postoje znanstvene evaluacije i stavovi koji ne podupiru
testiranje mineralne gustoće kostiju zdravih žena kao sredstvo za predviđanje budućih
fraktura (288). »Testiranje mineralne gustoće kostiju slab je prediktor budućih prijelo­
ma, ali odličan prediktor početka primjene lijekova«, mišljenje je jedne znanstvenice
(185). Boljim predskazateljem fraktura smatra se čvrstoća (jakost) kosti koju mineral­
na gustoća određuje tek u jednom dijelu. Što se tiče drugih obilježja koja se povezuju
s rizikom prijeloma - obiteljske anamneze, niske tjelesne težine, pušenje, rane menopauze i si., klinička važnost tih karakteristika nije dovoljno jasna i one se ne mogu
smatrati čimbenicima rizika za osteoporozu. Poznato je da njihova kombinacija ipak
povećava šansu za frakturu i radi se na modelu izračuna ukupnog rizika slično kao u
vaskularnoj bolesti (57,61).
Osim valjanosti faktora rizika, druga problematična točka u ovom konceptu je
intenzitet korelacije, odnosno veličina rizika. Radi se uglavnom o slaboj povezanosti.
»U populacijama, ekološka veza prosječnog serumskog kolesterola pri ulasku u studi­
ju i kasne stope smrtnosti od koronarne bolesti tijekom desetogodišnjeg do dvađeselpetogođišnjeg praćenja bila je slaba«, zaključuju istraživači u poznatoj Studiji sedam
zemalja (279). Čak i zastupnici farmakolerapije priznaju da su kolesterol i tlak »slabi
prediktori budućih kardiovaskularnih događaja. Male su razlike u distribuciji rizičnih
čimbenika između ljudi koji u određenom razdoblju dozive i onih koji ne dozive po­
javu bolesti.« (218) Značajnije razlike u čimbenicima KV rizika nose nekoliko posto­
taka apsolutne razlike vjerojatnosti nepoželjnog događaja u desetak godina. Kolika je
šansa KV smrti vezana uz kolesterol može se vidjeti na primjerima iz tablica KV ri­
zika (SCORE). Uz kolesterol 8 mmol/1 (što se smatra visokom vrijednošću), uredan
tlak i nepušenje, žena u sedmom desetljeću života u regiji s višim rizikom (pretežno
sjeverna Europa) imat će tek 4%-tni rizik KV smrti u slijedećih 10 godina (upola ma­
nje ako živi u francuskoj ili Italiji). Za mlađe žene taj j e rizik j o š manji, odnosno pada
s godinama i u 40. godini je zanemariv. Uz pušenje i hipertenziju (180 mm Hg), te istu
vrijednost kolesterola, žena od 55 godina ima desetogodišnju vjerojatnost KV smrti
od 7% ( 4 % u južnoj Europi). Muškarci imaju nešto više rizike, no u 55. godini bez
dodatnih čimbenika uz kolesterol 8 mmol/l ipak samo 4% (2%). Uz tlak 180 mm Hg i
cigarete, rizik se penje na 2 2 % (12%) (81). Izolirani čimbenik rizika, dakle, pa i više
njih u blažem obliku (uz iznimku muškaraca koji puše), ne povećavaju bitno apsolutni
rizik KV smrti u razdoblju od deset godina.
Sljedeća sporna pretpostavka u konceptu rizičnih čimbenika je ona da redukcija
Faktora rizika vodi smanjenju bolesti i smrti. Ta hipoteza može biti pogrešna (267,37).
Jedna je stvar identificirati čimbenik koji čini ljude podložnijima srčanoj bolesti, a sa­
svim druga dokazati da će promjena tog čimbenika smanjili pojavnost bolesti, odnosno
produžiti život. Istraživači koji su utvrdili povezanost kolesterola, odnosno glikemije
i KV događaja bili su vrlo oprezni. Naglasili su da njihova analiza »ne implicira d a j e
predviđanje koronarnih događaja u pojedinaca funkcija serumskog kolesterola« i da
»je važno shvatiti da se epidemiološke veze ne mogu automatski prenositi u kliničku
praksu.« (279,347) Međutim, u lijeku daljih citiranja i tumačenja oprez se izgubio, a iz
originalnih postavki izvedene su neke nove. MRF1T studija pokazala je da sa svakim
postotkom povećanja razine kolesterola vjerojatnost koronarnih ishoda raste za 2%.
Tvrdnja koja je kasnije iz loga izvedena, da smanjenje kolesterola za 1% vodi 2%-tnoj
redukciji koronarne bolesti, bila je neutemeljena (89). Samo na osnovi povezanosti
(korelacije) nekog fiziološkog indikatora s bolešću ili preživljenjem ne može se za­
ključivati da će se smanjenjem, odnosno eliminacijom te varijable postići i proporcio­
nalna redukcija kliničkog ishoda. To je zato što opservacijska istraživanja demonstri­
raju korelaciju neke varijable s ishodom, a ne uzročno-posljedičnu vezu među njima.
Korelacija i kauzalnost ne smiju se poistovjećivati; u tom procesu gube se iz vida tzv.
zbunjujući čimbenici. Postoji mogućnost da su i varijabla i ishod rezultat nekog zajed­
ničkog uzročnog procesa. Pokazalo se, primjerice, da je crna kava povezana sa srča­
nom bolešću i svojedobno se tim bolesnicima preporučivalo izbjegavanje crne kave.
Taje veza, međutim, bila zavaravajuća. Krivac je bila cigareta - pušači su jednostavno
pili više kave (89). U slučaju kad postoji kauzalnost, nije isključeno da je ona obr­
nuta od one koju pretpostavljamo (koronarna bolest - hipertenzija, koronarna bolest
- depresija). Postoje elementi koji mogu ukazivati na uzročnost (podudarnost u vre­
menu, intenzitet povezanosti, ovisnost o dozi, reverzibilnost, konzistentnost, biološka
uvjerljivost), ali oni j o š uvijek nisu njezino jamstvo. Pokus slučajnog odabira može
upućivati na kauzalnost. Stoga, u slučaju kad se kombinacijom, odnosno usporedbom
opservacijskih i eksperimentalnih istraživanja nađe podudarnost, moguće je izvoditi
zaključak o lome da će djelovanje na čimbenik rizika proizvesti učinak na klinički
ishod. No i kad je riječ o kliničkom pokusu, postoji velika doza nesigurnosti jer on ne
testira mehanizme terapije. Lijek može djelovali mehanizmom koji je potpuno druga­
čiji od izravnog učinka na čimbenik rizika (uzročnost bi se najbolje mogla dokazati
višestrukim pokusima s lijekovima iz različitih klasa). U svakom slučaju, znanstvenici
danas, a naročito u kontekstu medikamentoznih intervencija, olako poistovjećuju uči­
nak na rizični faktor s onim na kliničke ishode. Tako istraživači koji su pratili ispita­
nike iz UKPDS studije navode d a j e većina koristi u tom pokusu proizašla iz sniženja
glikemije i smatraju da »s obzirom na promjenu rizika, intenzivno liječenje sullbnilurejom ili inzulinom nema učinak izvan sniženja koncentracije glukoze u lavi. ... Sada
kad je U K P D S pokazala da poboljšanje regulacije glukoze reducira rizik komplikacija
i d a j e primijenjeno liječenje sigurno u kliničkoj praksi, veća redukcija H b A l c mogla
bi se postići ranijom upotrebom kombinirane terapije ili primjenom novijih vrsta li­
ječenja, što bi moglo dalje smanjili rizik srčanog infarkta.« (347) Pošto su povezali
opservacijska i eksperimentalna istraživanja, za Lavva i VValda sve je bilo do te mje­
re jednostavno i logično da su čak mogli precizno izračunati koliku redukciju koro­
narnog rizika donosi svako sniženje LDL-kolesterola. Uz smanjenje LDL-a npr. za
1,6 mmol/l, nakon dvije ili više godina dobili su 5 1 % koronarnih događaja manje. »U
dobi od 60 godina redukcija serumskog LDL-kolesterola od 2,2 mmol/l (koja se može
postići atorvastatinom 40 mg, lovastatinom 80 mg ili rosuvastatinom 20 mg dnevno),
smanjila bi rizik ishemične srčane bolesti za gotovo 70%«, konstatirali su. Činjenicu
da su u stvarnosti rezultati slabiji objasnili su nedovoljnim sniženjem kolesterola (izo­
stanak upornosti u uzimanju lijekova i nedostatne doze) i još nedovoljnim trajanjem
praćenja (127). Ovakav način razmišljanja predstavlja grubu simpliiikaciju shvaćanja
srčane bolesti. Zapanjuje sigurnost kojom barataju ovi autori, zna li se da su parametri
i modeli kojima raspolažu u velikoj mjeri nesigurni zbog nedostatnog znanja i prazni­
na u znanstvenim teorijama. »Naše razumijevanje kauzalnih putova u procesu bolesti
i mehanizma djelovanja intervencija je nepotpuno«, konstatirali su Thomas Fleming
i David DeMets kritizirajući lakoću kojom se donose zaključci u istraživanjima na
ovom području (37).
Pokusi i iskustvo doista dokazuju da intervencije usmjerene čimbenicima rizi­
ka, poput snižavanja tlaka, glukoze i lipida ne ostvaruju kliničku dobrobit koju bismo
očekivali. Razlog može biti taj da rizični čimbenik nije uzrok, odnosno nije u uzročno-posljeđičnoj vezi s bolešću (hiperglikemija i KV bolesti, hipertenzija i koronarna
bolest, hiperlipidemija i inzult). Drugi mogući razlog je da su s vremenom nastupila
nepopravljiva oštećenja organa. Konačno, intervencija kojom se postiže efekt na ri­
zični faktor m o ž e imati popratne štetne učinke, bilo na promatrani ishod, bilo na neke
druge procese u organizmu. Poznato je da lijekovi imaju nuspojave i da mogu dovesti
do oštećenja organa, pa i do smrti. Za neke agense koji snizuju vrijednosti čimbenika
rizika pokazalo se da povećavaju srčanožilne i druge nepoželjne događaje (37,165).
U hipertoničnih pacijenata u kojih liječenje održava krvni tlak u normalnim gra­
nicama, KV morbiditet ostaje veći nego u skupini ljudi s urednim tlakom (435). To
se posebno odnosi na koronarni morbiditet i mortalitet, gdje neke starije studije nisu
uspjele demonstrirati korist od antihipertenziva. U H O T studiji tlak je medikamentoznom intervencijom doveden u optimalne okvire, no nakon nekoliko godina praćenja
nije bilo značajnije redukcije mortaliteta i KV komplikacija (broj srčanih infarkta se
tek granično smanjio) (102,436).
Intenzivna primjena antidijabetika u kliničkom pokusu nije smanjila ni ukupnu, ni
KV smrtnost, broj infarkta bio je tek granično snižen, a o efektima na mikrovaskularne
komplikacije zaključivalo se na temelju surogatnih ishoda (156). U najnovije vrijeme
eksperimentira se s preparatima za prevenciju šećerne bolesti (akarboza, metformin,
glitazoni, orlistat). Istraživači polaze od postavke da intervencija koja smanjuje incidenciju dijabetesa ima za posljedicu i manju vjerojatnost KV bolesti. Takvi dokazi
postoje tek za dio preparata, a i tu nije jasno je li učinak na kliničke ishode posredovan
prevencijom šećerne bolesti ili se radi nekom drugom mehanizmu.
Iako je hiperlipidemija predskazatelj povećane koronarne smrtnosti, pokusi s
različitim intervencijama koje su snižavale razinu serumskih masnoća dugo nisu us­
pijevali dokazati pad mortaliteta. Dijete s manje kolesterola ili zasićenih masti, koje
bi bile podnošljive, nisu uspjele smanjiti koronarnu, niti ukupnu smrtnost. Lijekovi
za snižavanje kolesterola uvedeni sedamdesetih godina (kolestiramin, klofibrat) nisu
produžili preživljenje. Konačno je to uspjelo sa statinima u grupi bolesnih, odnosno
visokorizičnih osoba. No postignuto smanjenje koronarnih događaja bilo je manje od
onoga koje se moglo izvesti iz opservacijskih istraživanja. Pitanje u kakvoj su vezi
snižavanje kolesterolemije i pad KV događaja ostaje otvoreno. Dovoditi redukciju bo­
lesti u izravnu vezu s padom kolesterola nije korektno u znanstvenom smislu (37).
Estrogeni snizuju razinu ukupnog i LDL-kolesterola (a podižu HDL-kolesterol). Tim
su se mehanizmom ranije objašnjavali tobožnji korisni KV učinci hormonskog nadomjesnog liječenja. Kasnije se u pokusima pokazalo da usprkos tome grupa na hormo­
nima nije imala nikakve kliničke koristi (176).
Što se tiče ukupnog KV rizika, on raste s brojem rizičnih faktora, no to ne znači
da su lijekovi u takvih osoba učinkovitiji. U nekim pokusima nije se moglo dokaza­
ti da su statini djelotvorniji u hipertoničara nego u normotenzivnih, u pušača nego u
nepušača i u dijabetičara u odnosu na nedijabetičare (131,93,142,1,38). 1 gemfibrozil
je pokazao veći učinak u ispitanika bez dodatnih faktora rizika (pušenje, hipertenzija.
dijabetes), nego u u onih s navedenim rizicima (150).
Spomenimo ovdje kratko i osteoporozu i učinak lijekova na njen navodni glavni
čimbenik rizika, mineralnu gustoću kostiju. Porast gustoće kosti uz lijekove vrlo je
skroman (do 7.5%), može izostati, a nekad se usprkos liječenju i dalje smanjuje. »Kad
se mineralna gustoća kostiju koristi kao zamjenski ishod u terapijskim pokusima, veza
između nje i stope prijeloma je vrlo varijabilna i ovisi o tome koji je agens primi­
jenjen«, navode autori smjernica za prevenciju i liječenje osteoporoze. Povezanost u
studijama s bisfosfonatima je jača, u onima s raloksifenom slabija, a u pokusima s
kalcitoninom nedostaje (57). Hormonsko nadomjesno liječenje u dvije je godine zna­
čajno povećalo gustoću kostiju u žena s osteoporozom, no broj fraktura nije se bitno
smanjio (38). Uz natrijev fluorid koji ju je također poboljšao, prijelomi su bili češći,
jer je istodobno na neki način povećana krhkost kostiju. Autori smjernica zaključuju:
»Porast gustoće kostiju koji se postiže terapijskim intervencijama je skroman i objaš­
njava manje od 5 0 % registrirane redukcije u stopi fraktura.« (57)
Kako se depresija smatra rizičnim čimbenikom za suicid, pad stope samoubojsta­
va u nekim razvijenim zemljama neki stručnjaci, pa i naši, uzročno povezuju s pora­
stom potrošnje antidepresiva, poglavito iz klase SSRI. Takva pojednostavljenja su ne­
dopustiva. Čitav niz faktora utječe na učestalost suicida i ona se značajno razlikuje po
regijama, te socijalnim, dobnim i spolnim skupinama. Važnu ulogu u trendovima ima­
ju društvene promjene. Nemoguće je razlučiti efekte veće potrošnje antidepresiva od
ostalih rizičnih čimbenika i veza između primjene antidepresiva i stope suicida tek se
mora utvrditi. U Italiji, Velikoj Britaniji i Australiji usprkos velikom porastu propisi­
vanja antidepresiva, stope samoubojstava u nekim dobnim i spolnim skupinama rastu,
a općeniti pad samoubojstava u Velikoj Britaniji prethodio j e povećanoj primjeni anti­
depresiva (189,437). Neki znanstvenici upozoravaju da antidepresivi mogu pridonijeti
suicidalnosti i nije isključena mogućnost da bi njihov učinak na porast samoubojstava
mogao biti maskiran tekućim povoljnim trendom pada suicida u zapadnim zemljama
(189).
Zaključivanje o korisnosti intervencije na temelju učinka na rizični čimbenik opte­
rećeno je velikim problemima. To je. međutim, ono što kliničari svakodnevno prakti­
ciraju kad djelotvornost statina. antihipertenziva i hipoglikemika u svojih pacijenata
procjenjuju prema vrijednostima kolesterola, tlaka i šećera u krvi. Ovakav način raz-
mišljanja privlačan je, no on predstavlja krajnje pojednostavljenje ctiologije i patol iziologije bolesti. Srčanožilne bolesti kompleksni su entiteti na koje utječu brojni procesi
sa svojim genskim i okolišnim odrednicama. Za mnoga očitovanja postoji jasna potvr­
da za razmjerno jak doprinos nasljednih čimbenika koji u nekim slučajevima determi­
niraju i do polovine interinđiviđualnih razlika (81). I sami faktori KV rizika složene
su kategorije. Povišeni krvni tlak je fizikalni znak koji je rezultat nekoliko raznorod­
nih patofizioloških pojava. Na području KV bolesti komorbiditet je pravilo - pacijenti
vrlo često imaju više patoloških stanja, odnosno čimbenika rizika koji su prisutni u
različitom intenzitetu i različitim kombinacijama, traju kroz različito vrijeme i u me­
đuvremenu se mijenjaju. Riziko faktori se preklapaju, u istraživanjima je nemoguće
odvojiti jedan od drugoga, kao što je nemoguće odvojiti i učinak pojedinih lijekova,
koji se obično daju u kombinacijama s nepredvidljivim interakcijama.
Na konceptu prevencije, odnosno terapije, koji učinak farmaceutskih preparata na
rizične čimbenike poistovjećuje s njihovom djelotvornošću, temelji se danas primjena
lijekova s najvećim posljedicama na zdravstvene proračune. Uz pomoć ideje o rizič­
nim faktorima, farmakoterapija se iz područja bolesti proširila u područje zdravlja. Taj
model ide na ruku proizvođačima lijekova i on je velikim dijelom, bez ikakve sumnje
posredovan komercijalnim interesom. Posjedovati agens koji mijenja vrijednost fizio­
loškog parametra može značiti početak velikog poslovnog uspjeha. Potrebno je samo
uvjeriti liječnike i pacijente da taj biološki parametar nosi veću vjerojatnost budućeg
oboljenja. S konvencionalnim rizičnim faktorima KV bolesti l o j e u potpunosti uspje­
lo. S konceptom ukupnog KV rizika krenulo se korak dalje. Taj model dodatno pogo­
duje uvođenju farmakolerapije. Procjena totalnog KV rizika zahtijeva traganje za dru­
gim indikatorima rizika i ako ih se nađe (a to je često slučaj), to nalaže poseban izbor
terapije. 1 dok se liječenje hiperlenzije same za sebe može započeti diuretikom, identi­
fikacija dodatnih čimbenika rizika otkrit će potrebu za A C E inhibitorom, blokatorom
AT receptora ili drugim skupljim (»metabolički neutralnim«) antihipertenzivom. Osim
toga. potraga /a dodatnim rizičnim faktorima, dakle proširena dijagnostička obrada,
ide na ruku proizvođačima dijagnostičkih aparata i potrošnog materijala. Koncept glo­
balnog KV rizika otvara vrata još jednoj novoj farmakološkoj ideji
politableti (poIvpill) (218). Kombinacije preparata za spuštanje tlaka u jednoj tableti već su dulje
u primjeni, no kombinacija farmakodinamski različitih pripravaka nova je zamisao u
kardiologiji, izrasla na koncepciji ukupnog KV rizika. Godine 2004. FDA je odobrila
tabletu koja sadrži atorvastatin i amlodipin, namijenjenu simultanom liječenju hiper­
kolesterolemije i hiperlenzije (koristi se i u nas). Iste godine, na kongresu Europskog
kardiološkog društva, jedna od većih debata bila je posvećena polypill-u sastavljenom
od slatina, aspirina, antihipertenziva i folne kiseline. Prvi korak prema primjeni je uči­
njen - kardiolozi su se uglavnom suglasili o prihvatljivosti u sekundarnoj prevenciji,
dok je u pitanju primarne prevencije bilo razmimoilaženja (438). Na istom kongresu
predstavljena je tableta koja djelujući na razini moždanih centara istovremeno sma­
njuje tjelesnu težinu, pomaže u odvikavanju od pušenja, sprječava razvoj dijabetesa i
smanjuje količinu masnoće u krvi. Preparat se testira na 13 000 ljudi, nakon čega poči­
nje proizvodnja za tržište (439). Na godišnjem kongresu američkih dijabetologa 2006.
predstavljena je polilableta za dijabetičare sastavljena od metfornhna, aspirina, slatina
i A C E inhibitora koja bi mogla »tijekom sljedećih 30 godina sačuvati 1,2 milijuna
života, spriječiti 4,5 milijuna slučajeva infarkta miokarda i 600 000 slučajeva zatajenja bubrega, te broj oslijepjelih bolesnika ili bolesnika s operacijom na oku smanjiti
za 1 milijun.« (440) Privlačnost politablete za farmaceutsku industriju je u tome što
povećava surađljivost pacijenta, odnosno redovitost uzimanja lijekova.
S klasičnim čimbenicima KV rizika može se još puno toga učinili. U prvom redu
15
mogu se spuštati njihove ciljne vrijednosti čime raste populacija podložna terapiji.'
No zašto ne krenuti i korak naprijed? Svjedoci smo potrage za novim čimbenicima
rizika, ili bolje rečeno njihove »proizvodnje«.
• » N o v i « čimbenici KV rizika
Kad se istraživala veza glikemije i KV bolesti, odnosno učinak lijekova, tradicio­
nalno se koristila glukoza na tašte kao trenutni i glikozilirani hemoglobin ( H b A l c )
kao dugoročni pokazatelj glikemije. Postprandijalna glikemija (PPG) posebna je mjera
glikemije koja se dobiva mjerenjem glukoze u krvi dva sala nakon obroka. Još 2001.
godine Američka dijabetička asocijacija (ADA) nije imala jasan stav i preporuke u
vezi s postprandijalnom hiperglikemijom (441). Godine 2002. pojavljuje se opserva­
cijska studija koja je složenim statističkim modelima i uz priličnu dozu nesigurnosti
(»prediktivna vrijednost postprandijalne glikemije ... je mala«, »ostaje da se doka­
že«, »treba istražiti«), ukazala na moguću povezanost PPG (odnosno 2hPG, engl. postchallenge glycemia) i KV bolesti i nagovijestila da bi PPG mogla biti neovisan činilac
rizika za ovu grupu bolesti (425). Popis subjekata koji su financirali spomenutu studiju
otkriva tvrtke koje proizvode nove pripravke s naročitim učinkom na PPG - repaglinid. akarbozu, brzodjelujući inzulinski analog. U sljedećih nekoliko istraživačkih ko­
raka ideja je razvijena i PPG, odnosno 2hPG je uspješno ušla u smjernice za liječenje
šećerne bolesti: » ... veliki broj vrlo jakih presječnih i prospektivnih epidemioloških
studija jasno je implicirao usku vezu između 2hPG ili postprandijalne hiperglikemije
i kardiovaskularnog rizika. ... Doista, istraživači sugeriraju da postprandijalna glike­
mija može bolje korelirati s razinom H b A l c nego glikemija naraste. ... Stoga odbor
za konsenzus preporučuje ciljnu terapijsku vrijednost postprandijalne glukoze 2 sata
nakon obroka <I4() mg/dL.« (442) Bez ikakve potvrde u kliničkim studijama (»Ni­
jedan intervencijski pokus s podacima o ishodima nije se usredotočio na regulaciju
postprandijalne glukoze same po sebi.« (442)), PPG je ustoličena kao novi čimbenik
KV rizika. Prikazana je boljim pokazateljem glikemije od glukoze natašte i boljim
ciljem terapijske regulacije. Bio je to argument za široku primjenu spomenutih novih
hipoglikemika.
Ranojutarnji skok krvnog tlaka na putu je da bude proglašen neovisnim čimbe­
nikom rizika za moždani udar. To se koristi u promidžbi telmisartana (blokator AT
receptora), koji navodno bolje od drugih lijekova regulira upravo jutarnju vrijednost
tlaka (443).
I liperuricemija (povišena vrijednost mokraćne kiseline u krvi) i ranije je povezi­
vana sa srčanožilnim bolestima. Od nedavno se o njoj sve više govori kao o nezavi­
snom čimbeniku KV rizika. Tome u prilog govore epidemiološke studije, iako nema
dokaza da snižavanje mokraćne kiseline reducira KV morbiditet. Ne treba osobita pa­
met za zaključak da »iza ugla« stoje lijekovi za snižavanje uricemije. To nisu, što isto
ne iznenađuje, stari, od ranije poznati i u tu svrhu korišteni jeftini lijekovi (alopurinol),
nego novi i skupi ACE inhibitori i blokator AT receptora za koje se, uz osnovni antihipertenzivni učinak, pokazalo da snizuju i mokraćnu kiselinu.
Vidi sir. 175.
Za mikroalbuminuriju, izlučivanje malih količina bjelančevina mokraćom, prije
petnaestak godina nitko nije znao. Polom su velika opservacijska istraživanja pokazala
d a j e pređiktor pogoršanja bubrežne funkcije, a zatim i razvoja ateroskleroze, odnosno
KV morbiditeta i mortaliteta. Očekivano, proizvođači lijekova imali su već spreman
o d g o v o r - A C E inhibitore, koji osim djelovanja na krvni tlak smanjuju i albuminuriju.
Široko propisivanje i za ovu indikaciju, poglavito u dijabetičara, pridonijelo je činje­
nici da su ACE inhibitori danas najpropisivanija grupa lijekova. U situaciji u kojoj je
mikroalbuminurija predstadij oštećenja bubrega (albuminurija), koje je opet predstadij
zatajenja funkcije bubrega (azolemija), koja se ne razvija često (čak i u dijabetičara i
hipertoničara), sporo napreduje i rijetko završava u bubrežnom otkazivanju (hemođijaliza), a osim toga je nejasno dovodi li baš redukcija mikroalbuminurije do manje
vjerojatnosti za loš slijed događaja, ne može se izbjeći dojam d a j e priča o mikroalbuminuriji i bubrežnoj bolesti uvelike pretjerana. Još je spornija konstrukcija o mikroalbuminuriji kao čimbeniku rizika KV bolesti; tu je za sada pokazano d a j e ona samo
biljeg KV rizika. Istina je da A C E inhibitori i blokatori AT receptora smanjuju mikro­
albuminuriju i KV morbiditet, no je li mikroalbuminurija pri tom važan patofiziološki
čimbenik čija prisutnost nalaže primjenu tih lijekova, ili se radi samo o popratnom
fenomenu? lntervencijske studije specifično usmjerene prema odgovoru može li sma­
njenje albuminurije reducirati šansu za bolest srca nisu objavljene. Pitanje je hoće li
se uopće moći realizirali jer se antihiperlenzivni učinak ACE inhibitora i blokatora AT
receptora vrlo teško može odvojiti od učinka na albuminuriju (81).
Kad se svojedobno počelo intenzivno pisati o C-reaktivnom proteinu (CRP), zlo­
guki proroci upozoravali su d a j e to priprema za preparate koji snizuju razinu te bje­
lančevine (444). Tako je i bilo. Za CRP, biološki parametar čija se vrijednost povećava
u stanjima upale, nađeno je da korelira s pojavom srčanožilnih bolesti (342,343). Na­
ročito je istraživana ženska populacija u kojoj je kolesterol u tom smislu slab prediktivni faktor, te je zaključeno da je C R P u žena bolji predskazatelj KV rizika od
LDL-kolesterola (343,413). Uzročno-posljedična povezanost CRP i KV bolesti nije
dokazana. S druge je strane demonstrirano da neke grupe lijekova dovode do snižava­
nja vrijednosti C R P (slatini, aspirin, COX-2 inhibitori). Pokus sa slatinom u osoba s
niskim vrijednostima kolesterola i povišenim CRP pokazao je da statin može spriječiti
koronarne događaje (412). Iako granično značajnih rezultata, taj je eksperiment utro
put za moguće zaključivanje o kauzalnoj vezi C R P i koronarne bolesti i za proglaša­
vanje osoba s povišenim vrijednostima C R P potencijalnim kandidatima za liječenje
statinima. Glavni autor studije, Paul Ridker izjavio je: »Ono što sada imamo je čvrst
klinički dokaz da je snižavanje CRP najmanje loliko važno kao snižavanje koleste­
rola.« (76) Kritičari nisu bili uvjereni da je redukcija vrijednosti C R P odgovorna za
smanjenu incidenciju KV događaja. C R P je vrlo nespeci ličan biološki parametar i po­
višena vrijednost možda je samo indikator veće šanse nepoželjnog događaja. Obzirom
da je već ranije utvrđena njegova veza s pušenjem, » C R P bi jednostavno mogao bili
mjera pušačkog statusa« i »nema smisla fokusirati pozornost isključivo na CRP, a ne
na prestanak pušenja ili druge promjene stila života kao što je tjelovježba, koje su
najmanje toliko djelotvorne kao terapija statinima.« (76) C R P je ipak od »značajne po­
vezanosti s višim rizikom srčanožilnih događaja« i »determinante budućih kardiovas­
kularnih događaja« (445,413), kroz proces problematične i pristrane interpretacije 4 6
46
Vidi str. 2 3 8 .
zadobio status neovisnog čimbenika KV rizika, uvrštenje u popis rizičnih faktora KV
bolesti, te se preporučuje njegovo laboratorijsko određivanje, osobito u hiperloničara s
metaboličkim sindromom (111).
Slična priča događa se s homocisteinom. 1 o tom biokemijskom pokazatelju go­
vori se kao o markeru rizika KV bolesti (preparati koji snizuju razinu te aminokiseline
u krvi dostupni su na tržištu). Ima li sniženje koncentracije homocisteina povoljan uči­
nak na KV bolest nije još dokazano (446,81).
Neki nekardiovaskularni klinički entiteti ulaze u područje KV medicine na način
da ih se pozicionira kao činioce rizika srčanožilne bolesti. Depresija se spominje kao
neovisni faktor KV rizika (pa i rizika dijabetesa), kako za nastanak, tako i za prognozu
već postojeće bolesti, npr. nakon infarkta miokarda. Cilj je skrenuli pozornost na osje­
ćaj potištenosti koji prali KV bolesnike, kako bi se pospješilo uvođenje antidepresiva.
Međutim, depresivna su stanja najčešće posljedica, a ne uzrok vaskularnih bolesti, a
osim toga niti antidepresivi, niti psihosocijalne intervencije nisu smanjili koronarni
morbiditet i mortalitet, usprkos činjenici da su ublažili depresiju i socijalnu izolaci­
ju (200,199). Anemija je prisutna u 10-30% bolesnika sa srčanim zatajenjem i pred­
stavlja neovisni rizični čimbenik morbiditela i mortaliteta u tih pacijenata, moglo se
čuti na posebnom simpoziju u sklopu Europskog kardiološkog kongresa 2004. godine
(369). U pozadini je interes proizvođača preparata za liječenje anemije.
Prema nekim novim shvaćanjima, i nedostatnu suradnju pacijenata u primjeni li­
jekova, tj. nepoštivanje preporuka za uzimanje lijekova (engl. medication nonadherence), trebalo bi uvrstiti među rizične čimbenike KV bolesti (447).
Najnovije tendencije u »znanosti o rizičnim čimbenicima« kreću se prema patoanatomskim parametrima. Suženje koronarne arterije, zadebljanje žilne stjenke (IMT),
karakteristike plaka (kalcifikacije), hipertrofija lijeve klijetke i si., na putu su da budu
proglašeni novim rizičnim faktorima i uvršteni u izračun ukupnog KV rizika. »Svako
od tih mjerenja ima svoja ograničenja, no ona se ipak mogu uvrstiti u sofisliciranije
modele za ocjenu rizika, koji mogu biti točniji od sadašnjih modela zasnovanih na
klasičnim čimbenicima rizika.« (81) Na ovaj način ne samo da se rizična populacija
(kandidati za medikamentoznu terapiju) dodatno širi na asimplomatske osobe, nego se
angažira vrlo skupa visoka tehnologija (magnetska rezonancija, EB- i MS-kompjuterizirana tomografija, intravaskularni ultrazvuk) koja silno poskupljuje postupak s KV
bolesnikom. Stvari se opasno kreću prema apsurdu. Američko društvo za slikovno pri­
kazivanje ateroskleroze preporučuje pretraživanje koronarnog kalcija kao početni di­
jagnostički test u osoba sa sumnjom na koronarnu bolest (81). Europske smjernice za
hipertenziju navode da bi svakom novootkrivenom hipertoničaru, osim osnovnih labo­
ratorijskih prelraga i EKG-a, trebalo učiniti j o š i mikroalbuminuriju, CRP, te ultrazvuk
srca i ultrazvuk karolidnih (i femoralnih) arterija. Naime, »novije su studije pokaza­
le da bez ultrazvučnog određivanja hipertrofije lijeve klijetke i zadebljanja stijenke
karotide gotovo 5 0 % hipertoničara može biti pogrešno svrstano u skupinu s malim
ili umjerenim dodatnim rizikom, dok bi u prisutnosti navedenih nalaza bili svrstani u
skupinu s visokim rizikom.« (111)
Postoji još jedna vrsta skrininga za koji njegovi promotori tvrde da omogućuje
bolju identifikaciju pojedinaca s višim KV rizikom nego s t o j e to slučaj pomoću kon­
vencionalnih rizičnih čimbenika. Riječ je o genskom testiranju. Karta gena je izrađena
i u tijeku su istraživanja kojima je cilj povezati određene gene s konkretnim bolestima.
Kad su definirani sklopovi gena koji predisponiraju za bolesti srca, dijabetes, duševne
poremećaje ili karcinom, stvaraju se uvjeti za identifikaciju zdravih osoba s poveća­
nim rizikom tih poremećaja. Danas je to već moguće za srčanožilne bolesti. Genski
testovi za KV bolesti postaju dio standardne laboratorijske palete i ulaze u kliničku
praksu
već se uvode za rođake bolesnika od srčanožilnih bolesti, ali i za sve koji
su zainteresirani. Takvi pojedinci postaju kandidati za preventivnu farmakoterapiju i
stvara se nova populacija potencijalnih korisnika lijekova. Ova i druge mogućnosti
zarade, te potencijal razvoja novih lijekova, privukli su farmaceutsku industriju u fi­
nanciranje projekta ljudskog genoma. Korist će, naravno, izvući i proizvođači skupih
testova za genski skrining.
Jasno je da će marginalno djelotvorni i neisplativi preventivni lijekovi, budu li
se na temelju genskog testiranja propisivali još većem broju zdravih ljudi, postati j o š
nedjelotvorniji i neisplativiji. No prije toga, postoji problem pouzdanosti genskih testo­
va, i j o š važnije, pitanje općenitog poznavanja genske podloge bolesti. Uz ionako pro­
blematično znanje o faktorima rizika, razumijevanje ovdje komplicira činjenica d a j e
u gotovo svako obilježje rizika uključeno više gena. U svakom genu pak postoji mno­
go funkcijskih mjesta, od kojih neka mogu povećavati, a neka smanjivati šansu za bo­
lest, tako d a j e precizna uloga svakog pojedinog gena nepoznata. Pojedinačno, njihova
je prediklivna vrijednost niska. Konkretni genotip može biti predisponirajući samo u
određenog pojedinca, ili u određenim okolnostima i okolišu. Tvrdnje, testovi i liječe­
nje na ovom području nisu prošli evaluaciju i ne zna se koliko su klinički upotrebljivi.
U svakom slučaju, riječ je o opasnom konceptu u kojem čovjek može biti proglašen
kandidatom za oboljenje koje se može ispoljiti tek za pola stoljeća i što je još važnije,
svakom se čovjeku može naći barem jedan »defektni« gen koji stvara sklonost barem
za jednu (medikamentozno sprječivu) bolest. Naročita se opasnost krije u činjenici da
je nalaz, za razliku od krvnog tlaka ili kolesterola, izvan nadzora bolesnika i obitelj­
skog liječnika, pa postoji velika mogućnost manipulacije (448). Konačno, genski skri­
ning nosi i čitav niz dodatnih etičkih dilema vezanih uz spoznaju o mogućoj bolesti.
Asimptomatska stanja postaju bolesti
Hiperlenzija, hiperglikemija (dijabetes) i hiperlipidemija, danas najčešće bolesti,
osim u slučaju visokih vrijednosti, nemaju specifičnih simptoma. To u stvari nisu bo­
lesti u tradicionalnom smislu riječi. One nisu pravi klinički entiteti, nego tek stanja
definirana laboratorijskim ili tehničkim parametrima. Značaj im se sastoji u tome da
tijekom godina češće dovode do pojave kliničkih oboljenja i smrtnosti. Iz toga je izve­
den zaključak da ih treba liječiti, čime su i same dobile obilježja patoloških entiteta,
odnosno bolesti.
Klinička praksa zahtijeva kriterije po kojima se identificiraju bolesti. Kad se radi o
bolestima u klasičnom, tradicionalnom smislu riječi, razmjerno je lako definirali dijag­
nostičke standarde. Oni su vezani uz subjektivne tegobe ili klinički uočljive poremeća­
je i odnose se na njihov tip i intenzitet. U slučaju asimptomatskih stanja, taj je zadatak
puno zahtjevniji. Kad je riječ o stanjima definiranima fizikalnim parametrom, patološ­
kom se proglašava ona vrijednost parametra kod koje liječenje (intervencija) čini više
koristi od neliječenja. Europske smjernice za hipertenziju citiraju pregledni članak iz
1971. godine u kojem stoji da »hipertenziju treba definirati kao vrijednost arterijskog
tlaka kod koje dijagnosticiranje i liječenje čine više dobra no slete.« (111,449) Riječ
je, dakle, o graničnoj vrijednosti parametra pri kojoj se »proglašava« bolest i obično
uvodi intervencija. Takva vrijednost postoji za krvni tlak, lipide i glukozu u krvi. U
skladu s novijom koncepcijom, uvodi se i za ukupni KV rizik. Prema S C O R E sustavu
to je 5%-tna vjerojatnost KV smrti u sljedećih 10 godina. Autori Europskih smjernica
za KV prevenciju svrstali su osobe s takvim i višim totalnim KV rizikom u »medicin­
ske prioritete«, tj. smatraju ih kandidatima za neku vrstu intervencije (81).
Definicije asimplomatskih patoloških stanja oslanjaju se, dakle, na numeričke
vrijednosti bioloških parametara. U medicini, kao i drugdje, nastoji se što više toga
kvantificirati i klasificirati. Još prije dvadesetak godina određenja bolesti uglavnom su
bila općenita i opisna. Osteoporoza se, primjerice, definirala kao bolest karakterizirana
smanjenom mineralnom gustoćom kostiju. Godine 1994. u tu su kvalitativnu definici­
ju ušle brojčane, tzv. T-vrijednosti gustoće kosti, pomoću kojih se osteoporoza od tada
dijagnosticira. (I dijagnoza simptomatskih bolesti kao s t o j e depresija ne prepušta se
više subjektivnom osjećaju i kliničkom iskustvu, nego se temelji na zbrajanju i kom­
binaciji tzv. velikih i malih simptoma.) Kvantilikacija pogoduje potrošnji lijekova jer
daje jasne upute i smjernice za postavljanje dijagnoze i za liječenje. No još je važnije
da kroz promjenu vrijednosti dijagnostičkih parametara omogućuje jednostavno šire­
nje definicije bolesti.
Kolika će biti vrijednost parametra koja će biti proglašena graničnom, odnosno
patološkom, stvar je procjene i dogovora skupine stručnjaka. Standardi izbora članova
takve ekspertne grupe, kriteriji po kojima bi se trebala kreirati definicija »asimptomalske bolesti« i proces donošenja konsenzusa nisu niti okvirno određeni. S druge
strane, vidjeli smo s koliko je problema opterećen sam koncept rizičnih činilaca koji
predstavlja osnovu za ove definicije i kako je slabo uvjerljiva i pristrana znanost na
koju se cijeli proces oslanja. I sami autori temeljnog teksta o hipertenziji priznaju d a j e
»bilo kakva brojčana definicija i klasifikacija hipertenzije proizvoljna.« (111) Trenut­
no je granična vrijednost za većinu populacije postavljena na 140/90 mm Hg. »Treba
naglasiti, međutim, da izbor te određene vrijednosti praga za hipertenziju nije niti ute­
meljen na dokazima, niti univerzalno prihvaćen«, tvrdi jedan od analitičara i nastavlja:
»Četrnaest od 27 nacionalnih društava za hipertenziju koja su sudjelovala na 17. svjet­
skoj konferenciji Savjeta Lige za hipertenziju (Hypertension Leage Council) održanoj
u Montrealu 1997., prihvatilo je dijagnostičku vrijednost od 140/90 mm Elg, dok je
preostalih 13 ostalo pri vrijednosti 160/95 mm Hg.« (450) Može se slobodno reći da u
vezi s postupkom kojim su definirane bolesti poput hiperlipidemije, hipertenzije i dija­
betesa, odnosno s postupkom kojim su određene njihove granične vrijednosti i granič­
na vrijednost ukupnog KV rizika, postoje velike dileme. Riječ je o području medicine
koje obiluje nejasnoćama i prazninama u znanju, a odluke s velikim posljedicama na
kliničku praksu i društvo donose se olako, samouvjereno i gotovo u potpunosti izvan
bilo kakve regulacije i javnog nadzora.
Proizvoljnost kriterija za definiranje bolesti stvara odlične uvjete za mijenjanje i
širenje tih definicija. Ono je dodatno olakšano prihvaćanjem koncepta o linearnoj vezi
rizičnog čimbenika i kliničkog entiteta, te o nepostojanju praga za intervenciju.
Linearna priroda povezanosti, odsutnost praga
i ciljna vrijednost rizičnog čimbenika
Još donedavno koncentracije lipida i glukoze u krvi, te krvni tlak, označavali su
se pojmovima normalnog i patološkog, a granične vrijednosti bile su upisane u labora­
torijske obrasce. Te su se kategorije definirale statistički, budući d a j e većina liziološ-
kih parametara kontinuirano distribuirana u populaciji. Normalnim, odnosno urednim
smatralo se ono unutar 95. percentile, a nenormalnim, odnosno patološkim ono izvan
nje. Zadnjih godina u području kroničnih kardiovaskularnih stanja i bolesti koncept
normalnog izgubio je na značaju i praktički je napušten, lome je pogodovalo usva­
janje koncepta ukupnog KV rizika u kojem se norma/no razlikuje od bolesnika do
bolesnika, pa i u istog bolesnika u različitim razdobljima. Osim toga, istraživanjima je
utvrđeno da i populacija sa statistički normalnim razinama tlaka i kolesterola razmjer­
no često umire od KV bolesti. Prema tome, pojam uredna vrijednost tlaka i kolesterola
ne bi imao uporište u patologiji srčanih bolesti. Stoga je dogovoreno da se više ne teži
normalnoj, nego zdravoj razini tih čimbenika rizika (451). Koncept normalnog u sta­
tističkom smislu zamijenjen je konceptom optimalnog, čije su pripadajuće vrijednosti
parametara smještene ekscentrično (nisko) na Gaussovoj krivulji. Ta zdrava, optimal­
na vrijednost parametra nazvana je ciljnom vrijednošću. Predstavlja onaj krvni tlak i
koncentraciju kolesterola i glukoze kojoj lijekom terapijskog postupka treba težiti.
Ciljna vrijednost parametra određuje se dogovorno na onoj razini gdje se, prema
podacima iz istraživanja, procijeni da je pojavnost budućih komplikacija narasla do
neprihvatljive razine. Postupak utvrđivanja ciljne vrijednosti jednako je neodređen i
netransparenlan kao i definiranje graničnih dijagnostičkih veličina. Kako se, primje­
rice, došlo do ciljne vrijednosti glikemije od 6,5% H b A l c u šećernoj bolesti? »Veliki
randomizirani prospektivni pokusi različitih intervencijskih terapija u pacijenata i s di­
jabetesom tipa 1 i tipa 2 jasno su pokazali da redukcija hiperglikemije značajno sma­
njuje mikrovaskularne komplikacije dijabetesa. ... Epidemiološka analiza podataka
UKPDS pokazala je da se rizik pojave mikrovaskularnih i makrovaskularnih kompli­
kacija povećava pri vrijednostima H b A l c od 6,5% ili više. ... Podaci iz D C C T poka­
zali su vezu između H b A l c i incidencije retinopatije sličnu onoj viđenoj u UKPDS. ...
Na osnovi podataka iz multiplih intervencijskih pokusa, cilj postizavanja glikemijske
regulacije trebao bi biti vrijednost H b A l c manja ili jednaka 6,5%.« (442) Koliki je
točno bio rizik (vjerojatnost) komplikacija na razini H b A l c od 6,5% autori smjernica
nisu naveli, a ostalo je nepoznato i prema kojim kriterijima su procijenili d a j e to ne­
prihvatljivo. U slučaju definiranja ciljne vrijednosti postprandijalne glikemije (PPG)
također nije bilo obrazloženja, štoviše, ovdje čak nisu postojali ni klinički pokusi kao
uporište za odluku (442). Kad je riječ o kolesterolu, za određivanje ciljeva terapije od­
lučujuće su bile statinske studije. Iako se autori europskih smjernica za KV prevenciju
ne izjašnjavaju eksplicitno o tome što ih je rukovodilo pri izboru ciljne vrijednosti, iz
teksta se dade razabrati da se, po svemu sudeći, radi o vrijednosti do koje u istraži­
vanjima lijekovi postižu učinak. Činjenica d a j e veličina tog učinka pri ciljnoj razini
kolesterola minimalna, članove ekspertnih odbora uopće ne zanima. Teži se, dakle,
apsolutnoj eliminaciji rizika. Dokle god postoji i najmanja korist od intervencije, pa
makar se približavala nuli, intervenciju treba primjenjivati. U vrijeme kad su sastav­
ljane Europske smjernice za prevenciju KV bolesti, istraživanja su pokazivala da se
to j o š uvijek postiže pri vrijednostima ukupnog kolesterola 4-5 mmol/l, a LDL-ko­
lesterola 2-3 mmol/l, pa su te koncentracije uzete kao ciljne (81). Ciljna vrijednost
krvnog tlaka utvrđena je na sličnim osnovama, uz arbitrarni konsenzus kliničara (111).
Čini se da je znanstveni temelj na kojem je definirana bio prilično nepouzdan kad
istovremeno objavljena velika meta-analiza učinkovitosti antihipertenziva u zaključku
konstatira: »Nalaz, da su razlike u vrijednosti krvnog tlaka uglavnom odgovorne za
kardiovaskularni ishod naglašava poželjnost dobre regulacije krvnog tlaka. Međutim,
stupanj do kojeg se tlak mora spustiti da bi se postigla najveća korist, ovaj čas nije
poznat.« (115)
Kao jedno od važnih uporišta /a napuštanje shvaćanja o normalnom i nenormal­
nom i za formuliranje pojma ciljne vrijednosti, poslužio je nalaz linearne veze i konti­
nuiteta, tj. nepostojanja »praga« za intervenciju. Prema linearnom konceptu, vjerojat­
nost bolesti pravocrtno raste s porastom intenziteta čimbenika rizika i obrnuto, pada
ako se on smanjuje. Nema, dakle, neke donje vrijednosti rizičnog parametra ispod
koje bi učestalost kliničkih komplikacija počela ponovo rasti. S druge strane, medicin­
ska znanost tumači da su tlak, kolesterol i glukoza kontinuirane varijable. To znači da
ne postoji prag na kojem bi naglo porasla učestalost budućih komplikacija, što onda
znači da ne postoji ni neka specifična vrijednost rizičnog čimbenika koja bi posebno
nalagala intervenciju.
Kad je riječ o krvnom tlaku, već je Framinghamska studija ukazala na manji rizik
u onih s vrijednostima ispod 130/80 mm Hg. Kasnija su istraživanja potvrdila da vje­
rojatnost KV komplikacija raste već unutar normotenzivnih vrijednosti. Međutim, kla­
sična krivulja ovisnosti smrtnosti o arterijskom tlaku, izvedena iz velikih epidemiološ­
kih studija i ucrtana u udžbenike arterijske hiperlenzije, imala je oblik slova J. To znači
da smrtnost sa snižavanjem tlaka pada, ali do određene granice. S daljim spuštanjem
tlaka stagnira, a zatim počinje rasti. Istraživači studije SHEP, primjerice, utvrdili su da
redukcija dijastoličkog tlaka ispod 70 mm llg nosi povećani rizik KV događaja ( 105).
Godinama su vodene rasprave o tome koliko se tlak (dijastolički) smije spustiti da se
postigne maksimalni efekt i pri kojoj vrijednosti šteta počinje nadvladavali korist. Me­
đutim, prema novijim istraživanjima hipertenzije i njihovim tumačenjima. J-krivulja
više ne vrijedi. Ona je poprimila linearni oblik, pretvorila se u ravnu crtu. Europske
smjernice za hipertenziju navode da nema dokaza za J-oblik krivulje velikih KV doga­
đaja i KV smrti barem do tlaka 120/70 mm Hg, osim možda u pušača (102,111,452).
Aktualan je stav da u općoj populaciji KV rizik počinje linearno rasli od vrijednosti
tlaka 115/75 mm llg. a i t a j e donja granica postavljena više zbog nedostatka podata­
ka izvan tog raspona, nego zbog naznaka promjene oblika krivulje (283). U novije je
vrijeme krivulja postala i strmija. U prijašnjim istraživanjima veza razlike tlaka i KV
događaja bila je slabija, dok je u novim meta-analizama »nađeno da je prosječni krvni
tlak snažnije povezan s rizikom vaskularne bolesti nego s t o j e prethodno bilo utvrđe­
no.« (283) Sto se tiče eventualnog postojanja vrijednosti pri kojoj naglo i značajnije
raste šansa budućih komplikacija, slijedom čega bi onda ta vrijednost mogla poslužiti
kao granična, odnosno ona pri kojoj se uvodi intervencija, istraživanja nisu potvrdila
lu pretpostavku: »U rasponu promatranog dijastoličkog krvnog tlaka (oko 70-110 mm
llg). nije bilo dokaza ni za kakav "prag' ispod kojeg niže vrijednosti dijastoličkog tla­
ka nisu bile vezane s nižim rizicima inzulta i koronarne bolesti.« (282)
Ogranak MRFIT studije u osamdesetima najavio je »kontinuiran, stupnjevit
i snažan« odnos kolesterola i koronarne smrti, bez postojanja praga (345). No j o š u
devedesetima post hoc analize statinskih studija uglavnom su pokazivale da redukcija
LDL-kolesterola ispod 3 mmol/1 ne donosi dodatnu korist. Krivulja povezanosti kon­
centracije kolesterola i smrtnosti također je imala oblik slova J. Pri niskim vrijednosti­
ma kolesterola zabilježena je povećana smrtnost od karcinoma, jetrenih bolesti i depre­
sije (430.431). U novije vrijeme krivulja se počela »ravnati«. Pojavilo se objašnjenje da
ne dovodi snižavanje kolesterola do depresije i karcinoma, nego obrnuto, a rezultati no­
vih istraživanja ukazivali su da nema poželjne donje granice kolesterola. Dilemu je ko-
načuo riješila HPS studija. Osim linearne ve/e. demonstrirala je odsutnost praga ispod
kojeg se ne bi isplatilo snižavati LDl.-kolesterol, barem do lazine od 2 mmol/1: »Suge­
rira se da bi mogao postojati prag 1.1)1. kolesterola na oko 3,2 mmol/1 (125 mg/dl) ispod
kojeg njegovo snižavanje ne bi smanjivalo rizik. Naprotiv, ova studija nedvosmisleno je
pokazala da redukcija L D L kolesterola s ispod 3 mmol/1 na ispod 2 mmol/1 (tj. s ispod
116 na ispod 77 mg/dl) snižava rizik vaskularne bolesti za oko četvrtinu, stoje slično
proporcionalnom smanjenju rizika koje nastaje kao posljedica redukcije za 1 mmol/1 na
višim koncentracijama LDL kolesterola.« (93) Učinak na ishode jednak je, dakle, bez
obzira na vrijednost kolesterola na kojoj se intervenira. Ove postavke poduprli su rezul­
tati ASCOT-LLA i najnovijih pokusa koji eksperimentiraju na vrlo niskim razinama ko­
lesterola. Glavni autor i tumač jedne od tih novih studija zaključuje: »Drugim riječima,
razina LDL-kolesterola ispod koje prestaje korist za vaskularne događaje, u ovoj studiji
nije dosegnuta.« (138,143,140,148)
U uvodu velikog istraživanja koje je pratilo glikemiju i mortalitet, navodi se da
devedesetih godina još nisu postojali jasni stavovi o mogućoj linearnoj prirodi veze
glikemije i koronarne bolesti i o postojanju praga, te da se ta komplikacija povezivala
samo s višim vrijednostima glukoze u krvi (280). Jedno istraživanje iz sredine devede­
setih došlo je do zaključka d a j e u dijabetesu tipa 1 prevalencija mikroalbuminurije pri
H b A l c ispod 8 , 1 % zanemariva i sugeriralo je da bi »napon za redukcijom učestalosti
dijabetičke nefropatijc trebali biti usredotočeni na smanjenje vrijednosti glikemije koje
su iznad tog praga.« (453) Istraživači D C C T grupe priznali su d a j e šansa za razvoj re­
tinopatije i nefropatijc razmjerno mala u donjem dijelu dijabetičkog H b A l c raspona,
no nisu se složili s proglašavanjem praga ispod kojeg bi se rizik razvoja ili napredova­
nja ovih komplikacija mogao zanemariti (454). U opservacijskoj studiji koja se nado­
vezala na UKPDS zaključeno je: »Nije uočen prag rizika ni za koji ishod«, »Svaka re­
dukcija H b A l c vjerojatno će smanjiti rizik komplikacija, s najmanjim rizikom u onih
s vrijednostima H b A l c u normalnom rasponu (-6,0%).« (347) Velike opservacijske
studije konačno su odbacile postojanje praga i potvrdile linearnost veze i u nedijabetičkom području: »Progresivna veza između razine glukoze i kardiovaskularnog rizika
produžuje se ispod praga za šećernu bolest«. » H B A l c je bio kontinuirano povezan s
kasnijom ukupnom, kardiovaskularnom i smrtnošću od ishemične srčane bolesti kroz
cijelu distribuciju populacije, s najnižim stopama u onih s koncentracijom H b A l c is­
pod 5%.« (455,280,344)
Kad je riječ o kontinuiranim varijablama kao što su krvni tlak ili kolesterol, ciljne
i granične vrijednosti uvijek imaju element arbitrarnosti i služe da bi olakšale kliničke
odluke. Međutim, iz aktualnog shvaćanja o linearnoj vezi rizičnih KV čimbenika i bo­
lesti i o nedostatku praga na kojem značajnije rastu komplikacije, proizlazi zaključak
da ne postoji vrijednost parametra ispod koje ga se ne bi isplatilo snižavali. To znači
da nema donje granice. Cilj terapije postaje što niži tlak, što niži kolesterol i što niža
glukoza - »što niže. to bolje«, kako kaže Scott Grundy, jedan od vodećih autoriteta na
ovom području (456). Međutim, taj koncept pati od velikih slabosti. Uz činjenicu da
mu dio stručnjaka odriče znanstveno utemeljenje, on j e u konfliktu s kliničkim isku­
stvom, a i sa zdravim razumom koji govori da mora postojati razina na kojoj je korist
liječenja prevladana škodljivošću ili troškovima intervencije. Poznato je da se šteta u
istraživanjima nepotpuno prikazuje. Ona može biti dugoročna
prekomjerno sniža­
vanje tlaka ima za posljedicu smanjenje perfuzije u srčanim i moždanim arterijama
bolesnika s aterosklerozom i može pogodovati progresiji bolesti. Hipoglikemija ima
dugoročne negativne efekte na funkciju mozga i srca. Akutni učinci niskog tlaka i glu­
koze manifestiraju se subjektivnim simptomima, od blagih smetnji do smrtnih ishoda.
S druge sirane, ako i zanemarimo štetu, postavlja se pitanje kolika je stvarna korist od
lijekova na niskim razinama tlaka, kolesterola i glikemije. To je područje u kojem je
KV rizik vrlo nizak. Kad tumači Framinghamske studije govore da osobe s vrijednosti­
ma tlaka 130-139/85-89 mm Hg imaju dva puta veću šansu KV bolesti u usporedbi
s onima čiji je tlak niži od 120/80 i kad autori HPS tvrde da je korist od snižavanja
kolesterola na višim i nižim razinama ista, kreću se opet u okvirima relativnih odnosa.
Apsolutna je korist u području niskih vrijednosti zanemariva.
Spuštanje ciljnih i graničnih vrijednosti parametara
Kako su u zadnjih desetak ili petnaestak godina isliaživanja dokazivala da se vri­
jednosti lipida, tlaka i glukoze mogu i trebaju snižavali, lako su stručni odbori uvaža­
vali ta saznanja, usvajali ih i u određenim se vremenskim razmacima sastajali kako
bi obnavljali smjernice. U njima su se ciljne vrijednosti i razine rizičnih čimbenika
na kojima se preporučuje liječenje sustavno snižavale i kontinuirano »klizile« prema
dolje.
• Lipidi
Jedno je sigurno. Ovakav koncept, i iz njega izveden pojam ciljne vrijednosti po­
goduju potrošnji lijekova. Etabliranje čimbenika rizika dovelo je u pitanje klasičnu
definiciju bolesti. Uspostavljanje linearne veze rizičnog faktora i kliničkog entiteta i
nepostojanje praga ima za posljedicu brisanje granice između zdravlja i bolesti. 1 jed­
no i drugo u funkciji je proširivanja pojma bolesti. Ciljna vrijednost, pak, savršeno
pristaje u taj projekt jer se s vremenom može vrlo jednostavno spuštati. Potrebno je
samo da istraživanja »dokažu« dobrobit pri razinama parametara koje su niže nego što
se do tada mislilo. Na opservacijske studije koje pridružuju smanjenje šanse bolesti
sve nižim vrijednostima indikatora rizika, nadovezuju se terapijski pokusi koji doka­
zuju korist od medikamentoznog spuštanja tih parametara. Kliničke studije evidentno
eksperimentiraju na sve nižim razinama rizičnih čimbenika. Od 4S studije naovamo,
koncentracije kolesterola u statinskim pokusima značajno su se spustile. U 4S, objav­
ljenoj 1994., LDL-kolesterol je u eksperimentalnoj populaciji smanjen s oko 5 mmol/l
na oko 3 mmol/l (130). U C A R E i LIPID (1996". i 1998.) reduciranje s 3,6-3,8 na
2,5-2,9 mmol/l (92,131). Ispitanici u H P S (2002.) i ASCOT-LLA (2003.) započeli su
istraživanje s koncentracijom od 3,4 i tijekom liječenja dosegnuli prosječno oko 2,3
mmol/l (93,138). Oni u IDEAL studiji (2005.) krenuli su s 3,1 i postigli prosječno 2,1
mmol/l, a u T N T (2005.) su na početku imali oko 2,6, a uz liječenje oko 2,0 mmol/l
(148,143). U studiji PROVE IT (2004.) eksperimentalna grupa na krajnje imala pro­
sječnu vrijednost LDL-kolesterola od 1,6 mmol/l (147). Sličan, iako ne tako drama­
tičan trend, nalazimo i u pokusima s lijekovima za spuštanje tlaka i šećera. Novije
studije s antihipertenzivima, naročito u rizičnim skupinama kakve su KV bolesnici i
dijabetičari, eksperimentiraju s normotenzivnom populacijom i niskim vrijednostima
tlaka (265,273).
Organizirana aktivnost oko zbrinjavanja hiperkolesterolemije započela je u SAD.
Krajem 1985. nadležni državni institut (NHLBI) osnovao je Ekspertni panel za detek­
ciju, evaluaciju i liječenje povišenog kolesterola u odraslih (ATP) i lansirao Nacio­
nalni program za edukaciju o kolesterolu (NCEP). Od tada se ATP sastao tri, odnosno
četiri puta (dopuna 2004.) s ciljem obnavljanja kliničkih smjernica. ATP 1 zacrtao je
strategiju primarne prevencije koronarne bolesti, fokusirajući se na osobe s visokim
vrijednostima LDL-kolesterola (više od 4,1), odnosno rizične s graničnim vrijednosti­
ma (3,4-4,1 mmol/l). U onih s koncentracijom LDL-kolesterola višom od 4,9 mmol/l,
odnosno ukupnog kolesterola višom od 6,2 mmol/l indicirana je intervencija s ciljem
redukcije tih vrijednosti. Kako dijeta s manje masnoća uglavnom ostvaruje slabe pro­
mjene u serumskoj razini kolesterola, neizbježan sljedeći korak je uvođenje medika­
mentozne terapije. U graničnoj kategoriji s ukupnim kolesterolom između 5,2 i 6,2
mol/l koja u stvari uključuje ljude s normalnim (prosječnim) vrijednostima kolestero­
la, liječenje se preporučivalo ako su postojali dodatni rizični čimbenici. Ova podjela,
kako se vidi, slijedila je još statističke kategorije normalnog i patološkog.
Ovakva istraživanja u svojim raspravama i zaključcima sugeriraju i anticipira­
ju snižavanje ciljnih vrijednosti rizičnih parametara. Istraživači studije C A M E L O T
navode: »lako zabilježeno smanjenje srčanožilnih zbivanja ne možemo neposredno
pripisati sniženju krvnog tlaka, ovi nalazi upućuju na mogućnost da su važeće ciljne
vrijednosti krvnog tlaka previsoke u bolesnika s potvrđenom koronarnom bolešću.«
(265) Nerijetko se otvoreno »guraju« u kliničke smjernice; autori AFCAPS/TexCAPS
pokusa: »Ovi rezultati ... sugeriraju reviziju N C E P smjernica vezano uz farmakološ­
ku intervenciju« (137); istraživači ASCOTT-LLA: »Ovi nalazi mogu utjecati na ra­
zvoj budućih smjernica za smanjenje vrijednosti lipida« (138); autori studije C A R D S :
»Podaci ukazuju da ciljna razina od 2,5-2,6 mmol/l u tekućim smjernicama može biti
snižena« (140); tvorci LIFE studije su nedvosmisleni: »Naši rezultati su izravno pri­
mjenjivi u kliničkoj praksi i trebali bi utjecati na buduće smjernice.« (270) Najavama
kao što su ove stvara se pritisak na autore kliničkih preporuka s namjerom da se novi
ciljevi terapije usvoje i formalno ugrade u smjernice kako bi ušli u medicinsku praksu.
Svjedoci smo da se taj scenarij uspješno ostvaruje.
N C E P ATP 11 iz 1993. godine uvodi pojam ciljne vrijednosti. Posebna pozor­
nost posvećena je populaciji s dokazanom koronarnom bolešću u kojoj je potrebno
intenzivno snižavanje LDL-kolesterola, te je postavljena ciljna vrijednost od manje
ili jednako 2,6 mmol/l (458). N C E P ATP III smjernice (2001.) oslanjaju se na ukupni
koronarni rizik temeljen na Framinghamskim tablicama. One dijele pacijente na one
bez ili s jednim faktorom rizika čija je ciljna vrijednost LDL-kolesterola manja od
4,1 mmol/l, na one s dva ili više čimbenika rizika za koje je to manje od 3,4 mmol/l,
te na visoko ugrožene gdje je ciljna vrijednost niža od 2,6 mmol/l. U tu kategoriju,
osim koronaropata, uključeni su i dijabetičari, osobe s drugom aterosklerotskom bo­
lešću i one s metaboličkim sindromom. Razine pri kojima se uvodi medikamentozno
liječenje nešto su više ili se podudaraju s ovim vrijednostima. U odnosu na N C E P ATP
II, ove smjernice šire populaciju podložnu snižavanju kolesterola i pomiču granične
vrijednosti prema dolje; primjerice, koncentracija LDL-kolesterola pri kojoj se uvodi
hipolipemik u poslmenopauzalnih žena bez drugih činilaca rizika sada je 4,9 mmol/l,
dok je ATP II propisivao 5,7 mmol/l. ATP III snizile su i ciljnu vrijednost triglicerida
Još početkom devedesetih godina kao gornju granicu uredne vrijednosti uku­
pnog kolesterola naš je udžbenik interne medicine navodio 6,5, a LDL-kolesterola 4,1
mmol/l (457). Od tada do danas te su vrijednosti značajno snižene. Aktivnosti oko nji­
hova spuštanja započele su u osamdesetima. Prethodno su objavljene epidemiološke
studije koje su ukazale na vezu kolesterola i KV bolesti, a u to vrijeme pojavili su se i
prvi hipokolesterolemici. Naročit zamah tom procesu dale su randomizirane studije sa
statinima, odnosno procvat te skupine lijekova.
na manje od 1,7 mmol/1 (i povisile HDL-kolesterol na više od 1,0 mmol/1). Općenita
optimalna, odnosno poželjna vrijednost LDL-kolesterola je ona manja od 2,6, a Ukup­
nog kolesterola manja od 5,2 mmol/1 (459).
Godine 2004. radna grupa pri NCEP-u dopunjava preporuke i/ 2001. godine, ob­
zirom da su se u međuvremenu pojavili novi znanstveni dokazi o dobrobiti daljnjeg
snižavanja kolesterola. Riječ je o pet novih studija sa statinima - HPS, PROSPER,
ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA i PROVE IT, od kojih je zadnja jasno nagovijestila na­
dolazeće promjene: »Nacionalni program za edukaciju o kolesterolu i Europske smjer­
nice trenutno preporučuju da bi cilj liječenja u pacijenata s utvrđenom bolešću ko­
ronarnih arterija trebala biti razina LDL kolesterola niža od 100 mg/dl (2,6 nimol/l,
opi L.G.) ... naši rezultati sugeriraju da nakon akutnog koronarnog sindroma, ciljne
vrijednosti LDL-kolesterola mogu biti niže od onih preporučenih tekućim smjernica­
ma.« (147) Prema novim dopunama, za osobe s visokim rizikom KV bolesti uvodi se
preporuka snižavanja LDL-kolesterola do ciljne razine ispod 1,8 mmol/1. To je značaj­
no niže od 2,6 mol/l iz ATP III. U kategoriji pacijenata s umjereno povišenim rizikom
dotadašnja ciljna vrijednost LDL-kolesterola od 3,4 može biti i niža - 2,6 mmol/1.
Prag za uvođenje lijekova za visokorizične postavljenje na 2,6 mmol/1 (prije je bilo
dopušteno do 3,4 mmol/1 bez terapije), a i za osobe s umjerenim KV rizikom dana je
mogućnost da se razina za terapiju spusti s 3,4 na 2,6 mmol/1. U pacijenata s poviše­
nim trigliceridima ili niskim HDL-kolesterolom, uz slatine se preporučuju Ubrati ili
niacin. U prethodnim smjernicama nije bio postavljen zahtjev za veličinom sniženja
LDL-kolesterola. Dopunama je naložena redukcija od najmanje 3 0 - 4 0 % u rizičnih
bolesnika jer, kako kaže jedan od koautora i koordinator NCEP-a, »nije dovoljno lije­
čiti bolesnika tako da se razina LDL-a koja može biti tek iznad prihvatljive granice
spusti tik ispod nje.« Isti ekspert zaključuje da ove dopune možda nisu konačne jer
neki istraživači tvrde kako sniženje razine LDL-kolesterola na 40 mg/dl (1,0 mmol/1)
može pružiti dodatnu značajnu srčanožilnu zaštitu - u tijeku su klinički pokusi koji bi
mogli potvrdili ovu pretpostavku (460,456).
U Europi su prve preporuke vezane uz lipide, u formi smjernica za prevenciju ko­
ronarne bolesti objavljene 1994. godine. Sastavila ih je radna skupina nekoliko europ­
skih stručnih društava (First Joint Task Force). Godine 1998. od sirane Druge radne
skupine (Second Joint Task Force) ove su smjernice obnovljene. Temeljene na procje­
ni ukupnog koronarnog rizika, za osobe s koronarnom bolešću ili zdrave s povećanim
rizikom, postavile su ciljnu vrijednost ukupnog kolesterola na manje od 5,0 mmol/1,
a LDL-kolesterola na manje od 3,0 mmol/I. To su ujedno koncentracije na kojima se
uvodi terapijska intervencija - najprije nefarmakološka, a ako se ciljne vrijednosti ne
dosegnu, uključuju se slatini. Zdravi s manjim ukupnim rizikom i uz više vrijednosti
kolesterola ne moraju uzimali medikamente. Koncentracije I IDL-koleslerola i triglicerida nisu uzete kao ciljevi terapije, mada su HDL niži od 1,0 i trigliceridi viši od 2,0
mmol/1 shvaćeni kao marked povećanog koronarnog rizika (314).
Zbog novih znanstvenih spoznaja koje su se u međuvremenu pojavile, i ove su
preporuke dovedene u pitanje: »Od dovršetka ovog izvješća objavljeni su važni novi
podaci. Zato Treća zajednička radna grupa donosi drugu reviziju zajedničkih europ­
skih smjernica.« Te smjernice za prevenciju KV bolesti iz 2003. godine sada općenito
preporučuju ukupni kolesterol ispod 5 mmol/1 i LDL-kolesterol ispod 3 mmol/1. Za
bolesnike s KV bolestima i dijabetičare cilj je ukupni kolesterol manji od 4,5, a LDL
manji od 2,5 mmol/1, ako se to može postići umjerenim dozama lijekova. U osoba
bez znakova KV bolesti, kad je rizik povećan (prema SCORE sustavu) i ostane takav
nakon savjetovanja o životnim navikama, iznad vrijednosti 5, odnosno 3 mmol/1 može
se uvesti terapija s ciljem 4,5, odnosno 2,5 mmol/1. Za one ispod granične razine ri/ika
preporučuje se samo praćenje. Godine 2003. tvorci ovih smjernica nisu razmatrali niže
ciljne vrijednosti j e r bi to zahtijevalo veće doze statina s kojima j o š nije bilo dovolj­
no iskustva. Trigliceridi i HDL-kolesterol i dalje se ne proglašavaju ciljevima terapi­
je, već indikatorima povećanog KV rizika, no granica za trigliceride u tom je smislu
spuštena na 1,7 mmol/1 (81).
Europske smjernice za hipertenziju iz 2003. otišle su dalje u agresivnom tretira­
nju hiperlipidemije. U poglavlju o liječenju dodatnih rizičnih čimbenika, bez većih
ograda zahtijevaju za rizične bolesnike vrlo niske vrijednosti kolesterola koje izravno
povezuju sa stalinskom terapijom: »Svi bolesnici do dobi od 80 godina s aktivnom
koronarnom bolesti srca, bolesti perifernih arterija, anamnezom ishemijskog udara i
dugotrajnom šećernom bolešću tipa 2 trebali bi biti liječeni slatinom ako im je ukupni
kolesterol viši ili jednak 3,5 mmol/1 (135 mg/dl) s ciljem da ga smanje za oko 30%.«
Iste preporuke vrijede za zdrave ljude s visokim KV rizikom (desetogodišnji rizik KV
bolesti 2 0 % ili više). Treba naglasiti da se ovdje radi o vrlo strogim preporukama (ri­
j e č je o vrijednostima ukupnog (!), a ne LDL-kolesterola). Po njima statinskoj terapiji
podliježe većina ljudi starije generacije. Općenita ciljna vrijednost ukupnog kolestero­
la je manja od 4,0, a LDL-kolesterola manja od 2,0 mmol/1 (111).
Na vrlo sličan način razmišljali su i autori britanskih smjernica za hipertenziju iz
2004. godine (BIIS-IV). U usporedbi s prethodnim preporukama iz 1999. koje su po­
stavile ciljnu vrijednost ukupnog kolesterola na manje od 5,0 mmol/1, ove je spuštaju
na manje od 4,0, a LDL-kolesterola na manje od 2,0 mmol/1 za bolesne i rizične hipertoničare. Liječenje statinom treba započeti već pri vrijednosti totalnog kolesterola
od 3,5 mmol/1, odnosno, kako se na drugom mjestu navodi, u svih hipertoničara s KV
bolešću neovisno o vrijednosti kolesterola (316).
Važno je spomenuli da se, što formalno u sklopu smjernica, šio neformalno na
stručnim sastancima, sve više spominje preporuka da pacijente s koronarnom boleš­
ću ili više faktora rizika, poglavito dijabetičare, treba liječili statinima bez obzira na
vrijednost kolesterola u krvi. Smjernice Međunarodne dijabetičke federacije iz 2005.
preporučuju statine svim dijabetičarima starijima od 40 godina. Ovi lijekovi daju se i
dijabetičarima u dobi od 20 do 40 godina ako boluju od srčanožilne ili bubrežne boles­
ti ili imaju naročito visok KV rizik (409).
Kad je riječ o hrvatskim stručnim društvima, ona u pitanjima lipida slijede eu­
ropske smjernice. Na stručnim skupovima preporuke se obično izlažu u jednostavnoj
formi - ukupni kolesterol do 5, u rizičnoj populaciji do 4, LDL do 3, trigliceridi do 2 i
HDL više od 1 mmol/1 (356).
•
Krvni tlak
Spomenuti naš udžbenik interne medicine iz 1991. navodi daje povišena vrijednost
krvnog tlaka ona koja je jednaka ili viša od 160/95 mm Flg (457). Danas se hipertenzija
definira kao slanje uz tlak 140/90 ili viši, no to je određenje relativirano uvođenjem poj­
ma ciljne vrijednosti s kojim su u smjernice ušle značajno niže vrijednosti tlaka.
»Razina tlaka na kojoj ćemo ljude smatrati hiperlenzivnima je proizvoljna«, mi­
šljenje je bivšeg predsjednika Američkog društva /a hipertenziju (ASH), »i ta se ra-
zina od 1910. stalno snižava.« (461) Slično odboru za hiperkolesterolemiju, u SAD
postoji nacionalni odbor nadležan za hipertenziju (Joint National ( o m i l t e e on the Pre­
vention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pleasure, JNC). On se
od 1977. godine sastao sedam puta. Do 1993. hipertenzijom se smatrao tlak jednak ili
viši od 160/90 mm Hg. Tada JNC V proglašava hipertenzivnom vrijednost jednaku ili
višu od 140/90. Isti panel spušta i granicu normalnog tlaka. Normalna vrijednost do
tada je bila ona niža od 140/85 mm Hg; JNC V postavlja granicu ispod 130/85 (vrijed­
nosti između normalnih i patoloških smatraju se visoko normalnima ili graničnima).
JNC VI smjernice iz 1997. uvode kategoriju optimalnog tlaka koji je niži od 120/80
mm Hg (462). JNC 7 (2003) ukidaju tu kategoriju i tlak niži od 120/80 proglašavaju
normalnim. Usporedba JNC VI i JNC 7 smjernica otkriva da ono s t o j e u JNC VI bilo
optimalno, u JNC 7 postaje normalno, a ono Stoje u prvima bilo normalno ili visoko
normalno, u drugima se proglašava prehipertenzijom (120-139/80-89 mm Hg). JNC
7, naime, po prvi puta uvode novu kategoriju - prehipertenziju, u koju spadaju osobe
s »povećanim rizikom od progresije u hipertenziju« koje »trebaju uvesti promjene u
svoj način života kako bi spriječile razvoj kardiovaskularne bolesti.« Prema JNC 7
ciljna je vrijednost krvnog tlaka ona ispod 140/90, a za dijabetičare i kronične bubrež­
ne bolesnike ona niža od 130/80 mm Hg. Ako se nefarmakološke mjere ne pokažu
uspješnima, pri navedenim se vrijednostima tlaka uvode antihipertenzivi (120).
Najveća zamjerka JNC 7 smjernicama bila je da su, za razliku od europskih, za­
nemarile ukupni KV rizik i usredotočile se samo na vrijednost tlaka. Sloga se 2005.
godine, usprkos činjenici da je prošlo kratko vrijeme od JNC 7, u krilu Američkog
društva za hipertenziju (ASH) pojavio novi nacrt dijagnostičkih smjernica za hiper­
tenziju (ASH je »shvatilo da postoji potreba za revizijom« JNC 7). Novi koncept hi­
pertenzije koji, u većoj mjeri nego do tada, korespondira s europskim i međunarodnim
smjernicama, gleda na hipertenziju kao na »kompleksni kardiovaskularni poremećaj, a
ne samo na izmjerenu vrijednost tlaka«. U definiciju i klasifikaciju hipertenzije uklju­
čuje se eventualno postojanje KV bolesti, rizičnih KV čimbenika, ranih markera boles­
ti i oštećenja ciljnih organa, što sve ulazi u evaluaciju, neovisno o vrijednosti tlaka.
Temelj za ovakav pristup je činjenica da »rani stupnjevi hipertenzije mogu počeli prije
nego osoba razvije trajno povišeni krvni tlak«, a cilj je »da se identificiraju pojedinci
koji neovisno o vrijednosti tlaka imaju znatniju vjerojatnost kardiovaskularnih doga­
đaja u budućnosti.« Autori se nadaju da će nova definicija »ohrabrili liječnike da raz­
mišljaju o bolesti ranije nego što to sada čine«. Kategorija »normalno«, i stupnjevi
hipertenzije pomaknuti su prema dolje, pa bi se, npr. tlak 125/80 mm Hg koji je prema
JNC VI spadao u kategoriju »normalno«, a po JNC 7 u »prehipertenziju«, prema nacr­
tu ASM smjernica mogao već smjestiti u kategoriju »hipertenzije I. stupnja«. Tlak od
160/100 koji je prema JNC VI i 7 smatran 2. stupnjem hipertenzije, u novim smjerni­
cama može biti proglašen 3. stupnjem. Autori ovog nacrta očekuju njegovo prihvaća­
nje kao službenih ASM smjernica, a obzirom na malu vjerojatnost novog izdanja JNC
smjernica u skoroj budućnosti, »nije isključena mogućnost da ASH preuzme odgo­
vornost za izradu sljedećih nacionalnih smjernica za prevenciju, dijagnozu i liječenje
hipertenzije.« (463) Vrlo vjerojatan motiv za ovaj potez ASH je podilaženje interesu
industrije lijekova. Razmatranje liječenja hipertenzije u kontekstu ukupnog KV rizika,
kao što smo prije vidjeli, pogoduje uvođenju novih, skupih antihipertenziva. Moguće
je d a j e Združeni nacionalni odbor (JNC) koji već godinama preporučuje jeftine diuretike, postao smetnja farmaceutskim kompanijama.
Prema europskim smjernicama za prevenciju koronarne bolesti (Second Joint
Task Force) iz. 1998. godine, ciljna vrijednost tlaka bila je ona ispod 140/90 mm Hg.
Autori su tada naveli da bi za pacijente s dijabetesom ili bubrežnom bolešću »ciljni
krvni tlak mogao bili čak i niži«. Pri evaluaciji hipertenzije ove preporuke oslanjale su
se na ukupni koronarni rizik i prag hipertenzije bio je fleksibilan. Tako za osobe bez
koronarne bolesti i one s malim rizikom tlak od 159/94 ne bi nalagao primjenu anti­
hipertenziva, a onaj od 179/99 mm Hg također bi, u nedostatku dodatnih opterećenja,
j o š mogao »proći« bez farmakoterapije (314).
Europske smjernice za hipertenziju iz. 2003. uvode klasifikaciju po kojoj je op­
timalan tlak niži od 120/80. normalan onaj od 120-129/80-84, »visoko normalan«
130-139/85-89, a tlak 140/90 mm Hg ili viši smatra se hipertenzijom. Terapijski cilj
i dalje je tlak ispod 140/90, pa i niži ako je podnošljiv, dok se za dijabetičare preporu­
čuje manje od 130/80 mm Hg, odnosno najniža vrijednost koju osoba podnosi. Kad se
tlak mjeri kod kuće, niži je nego kod liječnika, pa valja računati da »kućna« vrijednost
od 135/85 odgovara tlaku od 140/90 u ordinaciji. Pri odluci o uvođenju terapije, uz
visinu tlaka uzima se u obzir ukupni KV rizik. U odsutnosti većeg opterećenja rizič­
nim faktorima dopušta se i tlak 159/99 bez lijekova, no u suprotnom ih se uvodi već
pri vrijednosti od 130/85 mm Hg (111). Europske smjernice za prevenciju KV bolesti
iz 2003. uglavnom se poklapaju sa smjernicama za hipertenziju. U dijabetičara s ošte­
ćenjem bubrega (značajna proteinuria), preporučuju vrijednosti tlaka 125/75 ili nižu,
ako JU je moguće postići bez neprihvatljivih nuspojava (81). Hrvatska stručna društva
u pogledu hipertenzije preuzela su stavove europskih asocijacija.
•
Glikemija
lako ne tako izrazito kao u slučaju kolesterola i tlaka, dijagnostičke i ciljne vrijed­
nosti glikemije u šećernoj bolesti također se pomiču prema dolje.
Dijagnoza dijabetesa temelji se na razini glukoze u krvi natašte, te u određenim
situacijama na teslu opterećenja glukozom (OGTT). Do 1997. godine kriterij za dija­
gnozu šećerne bolesti bila je glukoza natašte 7,8 mmol/l 4 7 ili više. Tada ga je Američ­
ko društvo za dijabetes (ADA) spustilo na 7,0 mmol/l ili više, a tu su graničnu vrijed­
nost preuzele SZO i druga internacionalna i nacionalna društva za dijabetes. Europske
smjernice za prevenciju KV bolesti iz 2003. glikemiju od 6,1 mmol/l već smatraju
dijabetičkom (81). Prema Međunarodnoj dijabetičkoj federaciji (IDF), već vrijednosti
jednake ili više od 5,6 mmol/l zahtijevaju dodatne pretrage (ponavljanje nalaza, test
opterećenja). U nekih osoba ta će obrada otkriti postojanje graničnih stanja - oštećene
tolerancije glukoze (IGT) u koje je O G T T granično patološki i poremećene glukoze
natašte (IFG) koja je karakterizirana glukozom natašte između 6 i 7 mmol/l (5,6-6,9
prema američkim smjernicama) uz uredan O G T T (464,409,465). Za oba ova granična
slanja nedavno je uveden novi naziv - prediabetes.
Kad je riječ o ciljnim vrijednostima glikemije, nakon U K P D S studije kao ciljnu
glukozu natašte Američko društvo za dijabetes postavilo je manje od 6,7 mmol/l. Da­
nas smatra da je to 5,0-7,2 mmol/I, 4 8 dok Međunarodna dijabetička federacija (IDF)
nalaže vrijednost nižu od 6,0 mmol/l (465,409). Kad se radi o kriterijima dobre regu­
lacije, glikemija natašte trebala bi se kretati 6,1-7,0 mmol/l, a ako je riječ o samokonVrijednost u venskoj plazmi.
Vrijednost u kapilarnoj plazmi.
troli od strane pacijenta, koja podrazumijeva nešto drugačiji način mjerenja, između
5,1 i 6,5 mmol/l (81). Ranije se tolerirala, a po nekim smjernicama se i sada tolerira
glukoza nakon obroka niža od 10 mmol/l: Europske smjernice za prevenciju KV bo­
lesti (2003.) nalažu 9 ili manje, a nove IDF smjernice manje od 8 mmol/l (81,409).
Primarni cilj glikemijske regulacije u šećernoj bolesti određuje se pomoću H b A l c .
On bi prema Europskim smjernicama iz 2003. trebao biti 7,5% ili niži, prema IDF-u
(2005.) 6,5% ili niži, dok ADA (2006.) smatra d a j e ciljni H b A l c za »pacijente opće­
nito« niži od 7%, a »za svakog pojedinca« niži od 6,0%, odnosno što bliži normalno­
me (81,409,465).
pozivaju se na znanstvena istraživanja koja su pokazala da već i relativno skroman
gubitak težine vodi poboljšanju kardiovaskularnih rizičnih čimbenika i popratnih po­
remećaja (173). Razlog će prije biti u trenutnim mogućnostima farmakoterapije. Upra­
vo toliko postojeći su lijekovi u stanju reducirati tjelesnu težinu. Postavljanje nižih
ciljnih vrijednosti obeshrabrilo bi potencijalne korisnike ovih lijekova i prikazalo ih
slabo učinkovitima. Očekuje se da će s pronalaskom potentnijih preparata i terapijski
ciljevi postati zahtjevniji.
IVledikamentozno liječenje šećerne bolesti tipa 11, prema preporukama IDF iz
2005. godine, započinje se ako uz dijelu, fizičku aktivnost i redukciju tjelesne težine
nisu dosegnuti terapijski ciljevi, tj. H b A l c jednak ili ispod 6,5%. Kako je to češće slu­
čaj, hipoglikemike bi prema smjernicama trebala uzimati većina dijabetičara. Kad je
riječ o inzulinu, i on se uvodi razmjerno rano, prema spomenutim smjernicama onda
kad usprkos maksimalnoj terapiji tabletama ciljna vrijednost glikemije nije postignu­
ta, odnosno kako se na drugom mjestu navodi, kad je FlbAlc viši od 7,5% (409). Za
razliku od IDF preporuka iz 1999.. u onima iz 2005. ne spominje se mogućnost da
se u mršavih osoba i u onih s niskim KV rizikom s tabletama pričeka dok H b A l c ne
poraste iznad 7,5% ili glukoza natašte iznad 7,0 mmol/l. Nema govora niti o odustaja­
nju od inzulina ako je očekivano trajanje života kratko i ako nema simptoma šećerne
bolesti (409,464).
Jasan cilj u liječenju osteoporoze s obzirom na mineralnu gustoću kostiju nije de­
finiran. Američke smjernice navode da bi klinički značajan dobitak na gustoći kostiju
morao iznositi 3 5%. Hoće li se to postići ili ne, teško je predvidjeti, a postoji i mo­
gućnost daljnjeg pogoršanja nalaza denzitometrije (57).
•
Debljina
Debljina se danas u medicini opisuje pomoću indeksa tjelesne mase (ITM, engl.
BMI, omjer težine u kilogramima i kvadrata visine u metrima) ili opsegom struka. Op­
seg struka je uveden jer je utvrđeno d a j e trbušni (abdominalni) ili muški tip pretilosti
opasniji za zdravlje nego ženski u kome je masno tkivo raspoređeno ispod struka (bo­
kovi, stražnjica). Kad je riječ o opsegu struka, »stara« definicija pretilosti zahtijevala je
u muškaraca jednako ili više od 102 cm, a u žena 88 cm (466). Međunarodna dijabe­
tička federacija (IDF) spustila je te vrijednosti na 94, odnosno na 80 cm, a za azijsku
populaciju i niže (467). Komercijalni interes mogao bi ovdje biti ne toliko u uvođenju
preparata za mršavljenje, koliko u uvođenju ostalih preventivnih KV lijekova, obzirom
da opseg struka ulazi u definiciju metaboličkog sindroma i sve se više spominje kao ne­
ovisni rizični čimbenik KV bolesti, dakle razmatra se u kontekstu ukupnog KV rizika.
Prema kriterijima SZO normalna je težina do ITM 25 kg/m 2 . Pretili su ljudi s
ITM 30 kg/m 2 i iznad toga. Između ovih kategorija je granično slanje povećane tjele­
sne težine, tzv. prc-đcbljina (25-30 kg/m 2 ). Prema europskim smjernicama, osobama
na ovaj način ocijenjenima kao pretile, mogu se uvesti preparati registrirani za liječe­
nje debljine (ženski tip pretilosti ne predstavlja indikaciju za liječenje). Granično pre­
tile osobe s ITM jednakim ili većim od 27 kg/m 2 , ako imaju pridružene bolesti poput
hipertenzije i dijabetesa, također su kandidati za farmakolerapiju (466). Ove smjer­
nice, koje je preuzelo i Hrvatsko društvo za debljinu, imaju prilično stroge kriterije
i razmjerno rano dopuštaju uvođenje lijekova. Ako dijeta nije dala rezultata, lijek za
mršavljenje mogao bi se. primjerice, uvesti ženi s hipertenzijom visine 165 cm i težine
75 kg, odnosno muškarcu pušaču s visinom 180 cm i težinom 90 kg.
Ciljevi u terapiji debljine, za razliku od hipertenzije, hipeiiipidemije ili dijabete­
sa začuđujuće su realni
redukcija 5%>-15% tjelesne težine (466). Tvorci smjernica
• Osteoporoza
Smjernice uglavnom preporučuju međikamentozno liječenje u slučaju preživje­
log prijeloma uz niski intenzitet traume (najčešće se radi o frakturi kralješka), te kad
postoji niska mineralna gustoća kostiju. Niskom gustoćom kostiju, a to je i granična
vrijednost za definiranje osteoporoze, smatra se ona s tzv. T-vrijednošću jednakom ili
manjom od -2,5 SD, gdje je SD oznaka za standardnu devijaciju prosječne vrijednosti
gustoće kostiju mlade odrasle žene (57,61). Pri razmatranju liječenja u obzir se mogu
uzeti i drugi (neprecizno definirani) čimbenici rizika, pa je dopuštena prilična sloboda
u indiciranju terapije, i u situacijama kad je gustoća kostiju iznad -2,5 SD. Tako je i
kategorija granične koštane mase s T-vrijednošću između -2,5 i -1,0, nazvana osteope­
n i a , otvorena za mogućnost uvođenja lijekova (57).
I na ovom području postoje naznake da se granična vrijednost od -2,5 SD polako
briše. To se odigrava po istom linearnom modelu koji postoji u KV medicini, osim što
se ovdje ciljna vrijednost gustoće kostiju ne smanjuje, nego povećava. Istraživanja već
pokazuju sličan efekt alendronata bez obzira na početnu razinu gustoće kosti: »Reduk­
cija nevertebralnih fraktura evidentna je u žena u postmenopauzi koje nemaju frakture
i mineralna gustoća kostiju im je izvan praga za osteoporozu definiranog od Svjetske
zdravstvene organizacije.« (184) Riječ je o pokušajima proširivanja ionako sporne de­
finicije ove bolesti. 4 9
U taj trend uklapaju se i svojedobne smjernice Hrvatskog društva za osteoporozu.
U vezi s liječenjem navode graničnu T-vrijednost od -2,0 SD, umjesto vrijednosti -2,5
iz dokumenata SZO i smjernica stranih stručnih društava. Lijekovi se uvode pri toj
ili nižoj gustoći kostiju, ali se, ako postoje drugi rizični čimbenici, mogu propisati i
ženama s T-vrijednošću između -1,0 i -2,0 SD, štoviše i onima s urednom mineralnom
gustoćom kostiju (T iznad -1,0 SD) u svrhu prevencije osteoporoze (468).
•
Anemija
Hrvatske smjernice za liječenje anemije u bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem postavile su granicu slabokrvnosti na 110-120 g/L hemoglobina u krvi. Liječenje
eritropoetinom razmatra se, odnosno uvodi pri razini nižoj od 110 g/L (uz uredan nalaz
željeza u krvi), a cilj terapije je vrijednost hemoglobina 120-125 g/l (322). Riječ je o
visoko postavljenim dijagnostičkim i terapijskim parametrima. Oni znače novi pristup
4
" Vidi sir. 195.
ovim bolesnicima u kojih su se do nedavno tolerirale značajno niže vrijednosti hemo­
globina, odnosno izraženija slabokrvnost. Time većina pacijenata s iole izraženijim bu­
brežnim oštećenjem postaje kandidatima za liječenje spomenutim skupim preparatom.
Spuštanje ciljnih vrijednosti bioloških parametara najizrazitije je u KV medicini,
no nalazimo ga i izvan nje, vezano uz stanja za koja postoje novi i skupi farmaceutski
preparati. Pojavu dobro ilustrira jedno dansko istraživanje. STENO-2 studija godina­
ma je pratila dijabetičare i pruža mogućnost usporedbe standarda liječenja ovih bo­
lesnika u devedesetima i nakon 2000. godine. Kliničke preporuke danskog stručnog
društva u devedesetima nalagale su ciljni tlak niži od 160/95 mm Hg, H b A l c manji
od 7,5%, ukupni kolesterol ispod 6,5 mmol/L, trigliceride niže od 2,2 mmol/L, a ACE
inhibitori su se davali ako je postojala hipertenzija. Od 2000. godine nadalje ciljni tlak
za dijabetičare je niži od 135/85 mm Hg, H b A l c je manji od 6,5%, totalni kolesterol
je ispod 4,9 mmol/1, trigliceridi niži od 2,0 mmol/L, a ACE inhibitori se daju neovisno
o tlaku (469).
Pitanje koje se ovdje postavlja je hoćemo li uskoro dobiti nove smjernice s još ni­
žim ciljnim vrijednostima tlaka, kolesterola i šećera, temeljene na istraživanjima koja
sada traju ili predstoje. Čini se d a j e odgovor potvrdan. U najavama novih studija često
se može pročitati kako se rezultati nestrpljivo očekuju i kako će predstavljati izazov
aktualnim smjernicama. Nije isključeno da će promjenu sadašnjih graničnih vrijedno­
sti, odnosno pretvorbu u ciljne vrijednosti, u budućnosti doživjeli i drugi biokemijski
parametri - CRP. albuminurija, pa možda i krealinin, mokraćna kiselina, jetreni testo­
vi... Doista, razina serumskog kreatinina kao pokazatelja bubrežnog oštećenja u evaluaciji hipertenzije, već se počela spuštati (111).
Nije teško zaključiti koji je motiv za fomiuliranje i sustavno spuštanje ciljnih i
graničnih vrijednosti tlaka, kolesterola i glukoze u krvi. Odrediti ciljnu vrijednost zna­
či inzistirati na terapiji dok god se ona ne postigne, a kad (i ako) se postigne, održavali
je trajno na toj razini. Postaviti je nisko znači rano započeti farmakolerapiju, koristili
velike doze lijekova i dodavati preparate. Kliničke smjernice upozoravaju d a j e subdoziranje čest uzrok terapijskog neuspjeha.
Sadašnje ciljne koncentracije kolesterola zahtijevaju visoke doze slatina. Da bi se
dosegle vrijednosti iz najnovijih pokusa potrebno je, npr. primijeniti čak 80 mg ator­
vastatina, s t o j e 4-8 puta više od donedavno uobičajene doze. Alternativna je opcija
dodavanje statinu drugog hipokolesterolemika, ezetimiba, s kojim u najnovije vrijeme
eksperimentira čitav niz studija (470). Ciljne razine tlaka zahtijevaju primjenu tri ili
više antihipertenziva. Prijašnja načela liječenja hipertenzije podrazumijevala su postup­
no uvođenje lijekova; nove smjernice dopuštaju započinjanje kombinacijom odmah u
početku. Standardi dobre regulacije šećerne bolesti također nalažu više preparata, a
naročito se rano uvodi (skupi) inzulin. S njime se ne čeka godinama kao prije, već se
daje vrlo brzo u slučaju nedovoljno regulirane bolesti. »Ciljevi kontrole su vrijednosti
G U K natašte do 6 mmol/1, vrijednost G U K postprandijalno do 9 mmol/l. Ukoliko se
ne postignu, uputite bolesnika na izvanredni pregled radi uvođenja inzulina«, stoji na
povijesti bolesti naše referentne ustanove za dijabetes. Tradicionalni pristup liječenju
šećerne bolesti desetljećima je nalagao započinjanje dijetom (osim kad je glikemiju
vrlo visoka). Lijekovi su se uvodili kasnije, ako promjena prehrane ne bi bila dovolj­
na. Američke i europske terapijske smjernice iz 2006. donose novinu - metformin po­
staje inicijalna terapija; uvodi se usporedno s dijetom, odmah po postavljanju dijagno-
ze dijabetesa. Ako ciljna glikemija nije postignuta, slijedi »brzo dodavanje lijekova«,
a ukoliko ni to ne pomogne - »rano uključivanje inzulina« (171). Ako se ima u vidu
da mnogo ljudi ima dva ili više čimbenika rizika istovremeno, dosljedan suvremeni
terapijski pristup podrazumijeval će kombiniranu primjenu statina, antihipertenziva
(nerijetko više od jednog pripravka) i aspirina, a ako se radi o dijabetičaru, još jedan ili
više anlidijabelika. Prema britanskim smjernicama (BHS-IV), zdrav stariji muškarac
s tlakom iznad 140/90 mm Hg i kolesterolom 5 mmol/1, a takvih je možda i polovina
populacije, treba uzimali najmanje tri lijeka - antihipertenziv, statin i aspirin (315).
Visoke doze i kombiniranje lijekova naročito je problematično u starijih ljudi.
Zbog dobi i pridruženih bolesti bubrežna i jetrena funkcija je slabija pa je izlučiva­
nje lijekova usporeno, a tjelesna masa je manja. Stoga raste opasnost od nuspojava i
interakcija lijekova. Poznato je da su stari ljudi skloniji jatrogenoj hipoglikemiji koja
može fatalno završiti. Po nekim meta-analizama, agresivno spuštanje tlaka u toj je
dobi kontraproduktivno (106). Jedno je novije istraživanje pokazalo d a j e u osoba tre­
će dobi sa sistoiičkim tlakom nižim od 160 mm Hg njegova dugoročna redukcija za
više od 15 mm Hg povezana s tri puta većom šansom Alzheimerove bolesti i demen­
cije (471). Neke smjernice upozoravaju na oprez s terapijom u starijih ljudi, no kad
definiraju ciljne vrijednosti ne prave razliku i zadržavaju isti pristup i mladoj i starijoj,
pa i najstarijoj populaciji. Nedostatak selektivnosti u određivanju terapijskih ciljeva
također pridonosi porastu farmakoterapije kojem smo svjedoci.
Nerijetko niti velike doze niti kombinacije neće bili dovoljne za postignuće ciljeva
terapije i to zbog toga što ih je naprosto nemoguće ostvariti. Optimalnu vrijednost ko­
lesterola u krvi postiže tek manjina liječenih (472). Sistolički tlak niži od 140 mm l l g
u praksi je često neostvariv, što priznaju i autori smjernica za hipertenziju (473,111).
U različitim istraživanjima, odnosno sredinama, broj hipertoničara koji su regulirani
u skladu sa smjernicama kreće se 3-34%, a u nas 14-19,5%, odnosno prema zadnjim
podacima tek 8% (474-476). Usprkos nastojanju liječnika jedne britanske klinike za
dijabetes da u svojih pacijenata postignu optimalnu regulaciju tlaka i glikemije, samo
4 4 % je imalo zadovoljavajući tlak (< 140/85), dok je onih s reguliranom glikemijom
( H b A l c < 7 % ) bilo tek 2 0 % (477). Dugoročna regulacija glikemije u skladu sa smjer­
nicama za većinu je dijabetičara nedostižna. Čak i u eksperimentalnim uvjetima, gdje
se pokusna skupina podvrgava pojačanoj terapiji i nadzoru, ne postiže se ni približno
zadovoljavajuća glikemija. U U K P D S cilj terapije u eksperimentalnoj skupini bio je
glukoza natašte ispod 6 mmol/1. U zadnjoj trećini desetogodišnjeg praćenja prosječni
H b A l c iznosio je 8,1%, što je j a k o daleko od dobre regulacije (156). U opservacijskoj
EDIC studiji koja je osam godina pratila dijabetičare lipa I na intenziviranoj inzulinskoj terapiji, prosječni H b A l c bio je 8,0-8,2% (167). Presječna epidemiološka istra­
živanja bilježe u liječenih dijabetičara srednje vrijednosti H b A l c iznad 8,0%, a u onih
na inzulinu i više od toga (478,403). Prema istraživačima U K P D S , održavanje H B A l c
ispod 7% (što je manje zahtjevno od današnjih ciljeva), u bolesnika na inzulinu je
moguće postići samo velikim dozama inzulina (iznad 100 jedinica dnevno), u malim
grupama pretilih pacijenata, u kratkom razdoblju i uz intenzivan nadzor (156). U veći­
ne dijabetičara sa značajnije povišenom glikemijom niti tablete niti inzulin ne dovode
do regulacije, između ostaloga zbog slabe dijele i iscrpljivanja gušterače, s t o j e oboje
potpomognuto lijekovima. Međutim, dijabelolozi inzisliraju na dodavanju lijekova jer
lako nalažu kliničke smjernice sa svojim ciljnim vrijednostima, a »(k)onačno, dijabe­
tes tipa l i j e progresivna bolest u koje se glikemija pogoršava tijekom vremena. Stoga
je dodavanje lijekova pravilo, ne iznimka, želimo li, kako vrijeme teče. zadovoljiti
ciljeve.« (171) U praksi to onda obično izgleda ovako - ako dijelom nije postignuta
ciljna vrijednost glukoze ili H b A l c , uvodi se oralni antidijabetik (tablete), povećava
se doza, potom se dodaju preparati iz drugih klasa do maksimalne doze. Onda se, ako
postavljeni kriteriji nisu zadovoljeni, prelazi na inzulin. On često, naročito u pretilih,
ne popravlja situaciju, pa slijedi povećanje doze. kombiniranje različitih inzulina, uvo­
đenje više dnevnih aplikacija, dodavanje tableta, dok se konačno više nema što dodati
i onda se pacijent, s t o j e uobičajena pojava, ostavlja na visokoj dozi skupih i beskori­
snih lijekova s kojima je isto tako loše reguliran kao i bez njih.
Terapijskim pristupom koji inzistira na dosizanju ciljnih vrijednosti pacijenti se
opterećuju velikim odricanjima, brigom i nezadovoljstvom. Pojava JNC 7 smjernica
dovela je do poplave malodušja među hipertoničarima. Nakon što su teškom mukom
usvojili prethodne preporuke, nove, još strože, izazvale su nevjcrieu i rezignaciju, o
čemu su svjedočile reakcije u novinama. Pacijenti su navodili da bi najradije prestali
slijediti smjernice i izražavali bojazan da će nove bili još strože i nedosližnije (479).
Općenito, prisutna je zabrinutost zbog količine lijekova koje moraju uzimati, najviše u
vezi s mogućim nuspojavama i razvojem ovisnosti. Niska suradljivost bolesnika (engl.
non-compliance) poznata je pojava. Čak do polovine pacijenata prekida s antihipertenzivima u razdoblju od godinu dana od uvođenja, a značajan dio onih koji nastavlja,
uzima ih neredovito (480).
Skepsu u vezi s inzisliranjem na niskim ciljnim vrijednostima i zazor prema veli­
koj količini lijekova dijele i kliničari. Istraživanja među liječnicima opće medicine po­
kazala su da značajan broj nevoljko prihvaća ciljni terapijski tlak niži od 140/90 mm
Hg i da toleriraju više vrijednosti sistoličkog tlaka u starijih bolesnika (450). Doktori
nerado propisuju mnogo lijekova jer znaju da se pri visokim dozama i kombinacijama
češće javljaju nuspojave i nepredvidljive interakcije. Nedostatno djelovanje u skladu
sa smjernicama, prozvano »kliničkom inercijom«, nije znak nedostatka znanja i vre­
mena, kako to neki tvrde, već odraz nesigurnosti i sumnje u stvarnu korist od ispunja­
vanja zahtjevnih ciljeva moderne terapije" 10 (45). Nove smjernice stavljaju liječnike
u situaciju da uvode lijekove pri vrijednostima tlaka ili kolesterola koje su do tada
smatrali normalnima i to stvara zbunjenost. Kontinuirano snižavanje ciljnih vrijedno­
sti rađa podozrivost i otpor odgovornih, mislećih doktora. »Gdje su dokazi?«, pita se
jedan liječnik opće medicine tražeći znanstveno uporište za niske ciljne vrijednosti ko­
lesterola u primarnoj KV prevenciji. Ne nalazeći ga u postojećim studijama zaključu­
je: »Postavljanje takvog terapijskog cilja potiče nedokazanu agresivnu terapiju.« (315)
Neki od vrlo upućenih liječnika dramatično konstatiraju da su »mutne ideje o rizicima
pobijedile zdravi razum« i d a j e sada već riječ o svojevrsnom »medicinskom ludilu«
(110).
Važno je naglasili da dio znanstvene zajednice ne podupire aktualni pristup. Mno­
gi stručnjaci ne nalaze znanstvenu osnovu za stavove iz smjernica i ne misle da istra­
živanja pružaju dokaze o koristi ekstremnog snižavanja indikatora rizika, naročito u
situaciji u kojoj se nuspojave prikazuju neadekvatno. Neslaganje je javno izraženo
1999. kad je više od 800 znanstvenika, liječnika i ljekarnika iz 42 zemlje potpisalo
otvoreno pismo predsjednici SZO u kojem izražava zabrinutost u vezi s tada prokla­
miranim novim smjernicama za hipertenziju. Smatrali su da će one, uz. ogroman porast
Vidi str. 151.
troškova, donijeli vrlo malo koristi (481). Pojava američkih smjernica za hipertenziju
(JNC 7) koje su uvele kategoriju prehipertenzije, izazvala je burne reakcije i prigo­
vore u SAD, a još više u Europi. U vezi s razinama LDL-kolesterola od 1-2 mmol/l.
autori smjernica za prevenciju KV bolesti priznaju: »... postoji li klinička korist od
snižavanja LDL-a do tako niskih vrijednosti, predmet je mnogih kontroverzi. ... Ras­
prava o agresivnom pristupu liječenju poremećaja lipida u ljudi s dijabetesom, koji je
preporučen u Americi, još uvijek se nastavlja u Europi i nisu sve nacionalne i ostale
ekspertne skupine spremne potpisati američke preporuke.« (81) Postoje znanstvenici
koji kritiziraju aktualni model pomoću kojeg se veliki dijelovi populacije proglašavaju
bolesnima i koji stavlja izvan snage postojeće biomedicinske standarde i poništava de­
mografske zdravstvene statistike (482).
Kritični dio stručne javnosti zabrinut je zbog praktičnih posljedica novih kliničkih
preporuka. Riječ je o nepotrebnom opterećivanju bolesnika i zdravstvenih proračuna
(481). Ugledni znanstvenici izražavaju neslaganje s preporučenim niskim vrijednostima
ciljnog tlaka i upozoravaju: »Ponavljamo stoga da pridržavanje preporuka WHO/ISH
smjernica u vezi s vrijednostima krvnog tlaka ima ozbiljne implikacije koje nisu
opravdane dokazima. Društvo bi u lom slučaju snosilo veliki financijski teret, koji u
vremenu rastuće potrošnje uz ograničena sredstva mora biti preispitan, i koji bi bio
neizdržljiv za svijet u razvoju; štoviše, pojedinac bi se mogao naći hendikepiran ne­
potrebnim proglašavanjem hipertoničarem ili bi mogao bili zavaravan lažnom nadom
i nedokazanim očekivanjima produženja i bolje kvalitete života.« (435) Praktičari su
najviše uznemireni ekonomskim implikacijama i povećanom količinom posla koju na­
meću nove smjernice. Škotski su liječnici izračunali da primjena preporuka Britanskog
društva za hipertenziju iz 2004. godine (BHS-1V). zahvaljujući novim ciljevima tera­
pije i novom izračunu KV rizika, povećava godišnji izdatak s 2,8 milijuna na nevjero­
jatnih 66,9-81.5 milijima funta, samo za statine i samo za područje Škotske. U osvrtu
na iste smjernice grupa kritičnih dijabetologa konstatira: »Nove BI IS ciljne vrijednosti
imat će enormne implikacije na količinu kliničkog posla, troškove zdravstvene zaštite
i vjerojatnost nuspojava
uz vjerojatno marginalnu populacijsku korist.« Na sličan
način razmišlja jedan britanski liječnik opće medicine: »Ovakve smjernice osiromašu­
ju povjerenje, a mogle bi osiromašiti i državno zdravstveno osiguranje. Jednostavno je
izračunati da će 2 0 % odrasle populacije imati indikaciju za istovremeno uzimanje an­
tihipertenziva i visokodoziranih statina, što može razoriti proračun za lijekove.« Drugi
kliničar konstatira da su »smjernice neprovedive u stvarnom svijetu opće prakse« i
obraća se tvorcima preporuka: »Mogu li upitati autore jesu li uvažili praktične impli­
kacije svojih smjernica, jesu li razmotrili način na koji u stvarnosti mogu biti imple­
mentirane? Jesu li uzeli u obzir učinak koji mogu imati na već prekoračene izdatke za
lijekove? Kakve će to posljedice imati na količinu posla?« (315) Veliku dozu revolta
iskazao je jedan umirovljeni liječnik koji je od autora smjernica zatražio da jasno na­
vedu koje zdravstvene odjele i djelatnosti treba zatvoriti kako bi se osigurao novac za
njihove prijedloge (110).
Nesklad s kliničkim iskustvom i stvarnim svijetom medicinske prakse čini terapij­
ske ciljeve, odnosno smjernice na području KV bolesti nerealnima do granice nevje­
rodostojnosti i neprihvatljivosti. No otpor liječnika i bolesnika, činjenica da se teško
mogu implementirati i sve negativne posljedice koje izazivaju, ne uznemiruju naročito
njihove nepokolebljive kreatore. Opravdavajući se zbog postavljanja vrlo strogih kri­
terija za hiperlipidemiju, autori europskih smjernica za hipertenziju ipak ustraju u svo-
jim zahtjevima: »Treba zamijetiti da se ranije europske smjernice, koje preporučuju
prag za liječenje kod ukupnog kolesterola većeg ili jednakog 5 mmol/1 (193 mg/dl) tek
trebaju primijeniti u praksi, te se stoga može prigovoriti uvođenju ovih još agresivnijih
terapijskih preporuka. Ipak, na temelju priznavanja prednosti medicine utemeljene na
dokazima, ove su preporuke snizile pragove i ciljeve u hipolipemijskoj terapiji.« ( I I I )
Drugi eksperti, poput Scotia Grundyja, jednog od tvoraca novih N C E P ATP preporuka,
ne osjećaju potrebu za opravdavanjem; tek kratko konstatiraju: »Za osobe s visokim
rizikom vrijedi što niže, to bolje.« Njegov kolega, koji je »ushićen« time s t o j e r a z i n a
LDL-a pomaknuta na niže, želio bi da preporučeni terapijski cilj postane zahtjev, a ne
samo mogućnost (456). Parametre rizika treba snižavati pod svaku cijenu, jer samo to
jamči uspjeh terapije. Tu nema nikakvih dilema, niti milosti. Liječnicima koji ne slije­
de ove preporuke pripisuje se »klinička inercija« i krivnja za terapijski neuspjeh u nji­
hovih bolesnika (45). Treća vrsta stručnjaka poziva se na dobročinstvo: »Težeći tako
niskim vrijednostima činimo dobro za bolesnika smanjujući mu KV rizik. Ta saznanja
treba pretočiti u svakodnevni rad, pa makar kako to izgledalo daleko i nedohvatljivo.«
(483) Američka profesionalna društva za glavobolju, formulirajući novu strategiju ra­
nog uvođenja triptana u liječenju migrene, bila su nadahnula »općim humanističkim
načelima« (422). No, bili oni izravni ili se skrivali iza različitih opravdanja i krinke
humanizma, promotori nove agresivne filozofije liječenja ne mogu sakriti bešćutnost,
aroganciju, pa i licemjerje. To se možda najbolje vidi u odnosu prema dijabetičari­
ma, kojima se autoritativno nalažu striktno propisani sastav i raspored obroka, česte
samokontrole glikemije i višekratne dnevne doze tableta i inzulina, »lako ove mjere
mogu utjecati na životne navike bolesnika, one su cijena koja se mora platiti kako bi
se odgodio ili smanjio rizik od mikiovaskularnih komplikacija.« (484) »Obzirom da
pacijenti koji su sudjelovali u ovim pokusima nisu postigli ciljnu vrijednost H b A l c
( < 7 % ) , moglo bi se prigovoriti da su za većinu bolesnika i kliničara ciljevi glikemi­
je koje preporučuje odbor za konsenzus nerealistični i možda nedostižni. Međutim,
ovaj argument protuslovi zdravoj kliničkoj prosudbi. Studije nisu dokazale prag gli­
kemije za redukciju mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija izvan normal­
nog raspona. Drugim riječima, pacijenti uz bilo koju redukciju razine H b A l c značaj­
no smanjuju vjerojatnost komplikacija dijabetesa - bez obzira na njihovu sposobnost
da postignu specifične ciljeve glikemije koje preporučuje odbor za konsenzus. Stoga
konsenzus panel vjeruje da postavljanje kliničkih standarda treba odražavati najbolju
procjenu maksimalne koristi koja može proizaći iz te skrbi i ne treba ovisiti o lakoći i
pogodnosti ostvarivanja tih ciljeva, bilo za pacijente bilo za kliničare. Štoviše, odbor
•za konsenzus vjeruje da će utvrđivanje ciljeva glikemije koji pomažu i ohrabruju paci­
jente i kliničare da postignu normoglikemiju imati za posljedicu poboljšanje zdravlja,
dulji životni vijek i bolju kvalitetu života. To su, konačno, ciljevi liječenja dijabetesa.«
(442)
Ekspanzija
bolesti
i populacije
podložne farmakoterapiji
U prethodnom smo poglavlju vidjeli kako je uz pomoć znanstvenih istraživanja
stvoren koncept čimbenika KV rizika i kako su spuštene njihove ciljne, odnosno gra­
nične vrijednosti, s t o j e rezultiralo širenjem definicije bolesti. Kakve su praktične po­
sljedice loga projekta?
U prvom redu, pacijentima se propisuje sve više lijekova. S druge sirane, bolesti
koje »rastu« uključuju sve veći broj ljudi koji su prethodno smatrani zdravima. Usva-
janjem novih smjernica oni doslovno preko noći postaju objekt medicinske skrbi i
farmakolerapije. Ekspanzija definicije bolesti najefikasnija je strategija za povećanje
populacije potrošača lijekova. Statistike govore da ta populacija iz godine u godinu ras­
te, (iodine 2006. na pitanje »Imate li kakvu kroničnu bolest ili zdravstveni problem?«,
potvrdno je odgovorilo 2 9 % odraslih stanovnika Europske unije ( 3 3 % Hrvata). To je
značajno povećanje u odnosu na godinu ranije kad je pozitivan odgovor dalo 2 4 % an­
ketiranih (43).
Ako su porastu prevalencije dijabetesa pretežno pridonijele odrednice izvan me­
dicinske službe (starenje, debljina i način života), na širenje hiperlipidemije i hiperten­
zije najviše je utjecala promjena dijagnostičkih kriterija.
Nedavni zahvati u definiciju i klasifikaciju učinili su hipertenziju daleko najčešće
dijagnosticiranim patološkim slanjem u razvijenome svijetu. Još 1995. godine prevalencija hipertenzije u Hrvatskoj bila je 27,7% (485). Prema istraživanjima iz 2003. ona
iznosi 37,5%, odnosno 44,2% (475,474). Računa se da u šest velikih europskih država
4 4 % ljudi ima tlak viši od 140/90 mm Hg (486). SAD ima 3 1 , 3 % hipertoničara, što
je 30%-tni porast u razdoblju kraćem od 10 godina. J N C 7 smjernice izmjestile su još
2 9 % (59 milijuna) ljudi iz kategorije normalnog ili visoko normalnog tlaka u novu ka­
tegoriju »prehipertenzije«, pa tako udio hipertoničara i »prehipertoničara« u odrasloj
američkoj populaciji doseže 6 0 % (487,18).
Uvođenje NCEP ATP 111 smjernica 2001. godine imalo je za posljedicu porast
populacije Amerikanaca s indikacijom za liječenje statinima s 15 na 36 milijuna (450).
S preporukama iz. 2004. godine, taj broj raste na 50 milijima (456). To ne čudi jer su
prema njima gotovo svi pacijenti s koronarnom, šećernom bolešću i s hipertenzijom
podložni statinskoj terapiji. U Europi danas većina ljudi starije dobi ima hiperkolestero lem iju.
Računa se da je šećerna bolest dijagnosticirana u 5 - 8 % svjetskog stanovništva,
a j o š 2 - 5 % ima dijabetes, a da to ne zna. Broj je u stalnom porastu. U SAD je 1990.
bilo manje od 4% dijabetičara; sada taj broj prelazi 7%, a po nekima i 10% populacije
(442). Što se tiče Hrvatske, do nedavno se baratalo brojkom od 4% stanovništva. Recentno istraživanje otkrilo je udio od 6 , 1 % u cjelokupnoj odrasloj i čak 19% u starijoj
populaciji, pa bi ukupan broj oboljelih od te bolesti u našoj zemlji iznosio oko 340 000
(488).
Kad je riječ o novom izračunu ukupnog KV rizika, podaci o broju »rizičnih«,
odnosno podložnih medikamentoznom tretmanu su zapanjujući. Prema postojećim
smjernicama, u trenutku odlaska u mirovinu velika većina muškaraca i značajan dio
žena u europskoj populaciji već se nalazi u kategoriji kardiovaskularno rizičnih osoba.
U skladu s Europskim preporukama za prevenciju KV bolesti iz 2003., 7 6 % odrasle
norveške populacije spada u skupinu povećanog rizika. Već u dobi od 24 godine rizič­
nih je 50%, a u dobi od 49 godina čak 9 0 % (482). U Velikoj Britaniji 8 7 % muškaraca
i 5 6 % žena iznad 65 godina ima koronarni rizik veći od 7,5%, što ih prema britanskim
smjernicama (BHS-IV) čini kandidatima za barem jednu ^preventivnu farmakološku
intervenciju (217). Nakon pojave spomenutih smjernica, u Škotskoj je broj osoba pod­
ložnih terapiji statinima porastao od oko 11 000 na čak 260 000-315 000 (315).
Ne liječe se svi oni koji prema aktualnim smjernicama imaju indikaciju za medikamenloznu terapiju. No značajan dio tih ljudi uzima terapiju, i taj je postotak iz
godine u godinu veći. Danas se u EU liječi Četvrtina odrasle populacije, odnosno go­
tovo polovina starijih od 55 godina (43). Krajem sedamdesetih u SAD se liječilo 3 1 %
hipertoničara, a 2000. godine 5 9 % (120). Devedesetih godina u SAD je medikamentozno tretirana otprilike polovina pacijenata s prepoznatim rizicima KV bolesti - oko
5 3 % hipertoničara, 17 2 3 % onih s hiperkolesterolemijom i oko 7 3 % dijabetičara (45).
Povišeni krvni tlak najčešći je razlog za dugotrajnu terapiju
od svih ljudi u EU koji
se kronično liječe, na hipertenziju otpada 3 6 % (na dijabetes 15%) (43).
Širenje definicije patoloških slanja uključuje osobe s oba kraja dobnog spektra.
Kako se lijekovi propisuju pri sve nižim vrijednostima tlaka, kolesterola i glikemi­
je, kandidatima za terapiju postaju sve mlađi ljudi u kojih su ti parametri prosječno
niži nego u starijih. Kliničke smjernice u pravilu ne spominju donju dobnu granicu za
uvođenje lijekova. Tako je moguće, odnosno prešutno se odobrava da se statinska ili
antihipertenzivna terapija započne već u mladosti i provodi cijeli život. Desetogodiš­
nji rizik KV događaja u mladih ljudi je nizak, pa su i realni efekti terapije mali. No, od
stručnjaka se često može čuti stav da se uvođenjem lijekova već u toj dobi i trajnim
uzimanjem sprječava u starosti ulazak u visokorizičnu skupinu i na laj način produžuje
život (410). Ovaj pristup, koji bi zahtijevao dugoročno (doživotno?) liječenje velikog
dijela populacije, bez ikakvog je znanstvenog uporišta - pokusi s lijekovima ograniče­
ni su na nekoliko godina. U raspravi i zaključku tih pokusa njihovi autori anticipiraju
porast (realno malog) učinka s duljim trajanjem terapije, no čak i uz uvjet d a j e to toč­
no, postavlja se pitanje financijskih posljedica, a one su apsolutno neizdržljive i nepri­
hvatljive. Iz postojećih istraživanja sasvim je nejasno koliko bi dugo trebalo primjenji­
vati preventivne KV i druge preparate. Stoga se i smjernice u pravilu ne izjašnjavaju
0 trajanju terapije. One koje ga spominju, sasvim su neodređene: »Za sada nije jasno
kada liječenje treba smatrali neuspješnim«, »Ne postoji obvezujući odgovor na pitanje
koliko dugo može ili treba trajati liječenje.« (61)
Osobe treće dobi imaju prosječno više vrijednosti kivnog tlaka, kolesterola i glu­
koze, odnosno ukupnog KV rizika u odnosu na mlađe. Kako aktualne smjernice ne
prave razliku u dijagnostičkim i terapijskim kriterijima s obzirom na dob, većina sta­
rijih ljudi ima indikaciju za liječenje. Međutim, masovno uvođenje lijekova u toj po­
pulaciji je beskorisno. Mcdikamentozna prevencija KV bolesti isplati se (ako je rizik
bolesti značajnije povišen) tek na dulji rok, nakon višegodišnjeg uzimanja. Još 1974.
službeni j e stav bio da antihipertenzivno liječenje nema hitnijeg učinka na kliničke is­
hode u bolesnika iznad 65 godina. S izuzetkom značajno povišenih vrijednosti tlaka ili
šećera, liječenje starijih ljudi s hipertenzijom ili dijabetesom, a naročito s hiperlipidcmijom, nema puno smisla. Kad je riječ o kolesterolu, epidemiološka istraživanja u toj
dobi nisu našla vezu s KV bolestima, a u pokusima sa statinima stariji ispitanici su bili
slabo zastupljeni; u nekima je pokazana skromna korist od liječenja, a u drugima nije.
Stoga preporuka Europskih smjernica za hipertenziju da treba, odnosno »čini se razu­
mnim« liječiti statinima sve rizične bolesnike do dobi od barem 80 godina i ukupnim
kolesterolom višim ili jednakim 3.5 mol/l predstavlja u stvari suprotno - nerazuman
1 apsurdan zahtjev čija je jedina funkcija uključivanje tog velikog, i sve većeg dijela
stanovništva u potrošnju ovih skupih lijekova (111).
Osim onih u KV medicini, ekspanziju su doživjela i druga kronična stanja. Kad
je riječ o osteoporozi, računa se globalno sa stotinama milijuna oboljelih i milijunima
osteoporotičnih prijeloma godišnje, te se procjenjuje da od te bolesti pati trećina žena
u dobi od 60 do 70 godina, odnosno dvije trećine starijih od 80 godina. U Hrvatskoj
navodno 250 000 žena boluje od osteoporoze, a 400 000 ima smanjenu koštanu masu
(489). Od ukupnog broja liječenih od kroničnih bolesti u Europi, 8% otpada na osteo­
porozu. Istovremeno, 10% se liječi od depresije i kronične anksioznosti, a 9% od
astme (43). Za porast obolijevanja od simptomalskih kliničkih entiteta poput depresije
i astme, također je velikim dijelom zaslužan način na koji se bolest dijagnosticira i
liječi. Dok su u KV medicini patološka stanja »narasla« uz pomoć snižavanja cilj­
nih i graničnih vrijednosti bioloških parametara, ovdje je spušten prag težine i trajanja
simptoma potrebnih za postavljanje dijagnoze. Na laj način u okvir bolesti ušli su pri­
jelazni i granični poremećaji, koji ranije nisu bili obuhvaćeni definicijom bolesti.
Kad je riječ o depresiji, valja primijetiti d a j e ta dijagnoza do nedavno bila re­
zervirana samo za leže duševne poremećaje. Pod pojmom depresije podrazumijevala
se izražena, tvrdokorna slika bolesti koja je upućivala na tzv. endogeno porijeklo, za
razliku od depresivnog sindroma kojim se označavao lakši, obično egzogeno (izva­
na) uzrokovani poremećaj. No izraz depresivni sindrom zadnje se vrijeme izgubio i
sad se barala samo dijagnozom depresije koja je postavljena vrlo široko. Zasigurno ne
bez utjecaja koji je imala pojava antidepresiva, broj simptoma koji ulaze u dijagnozu
je povećan, a njihovo trajanje skraćeno na samo dva tjedna (197). Pacijenti koji su
u osamdesetim godinama prošlog stoljeća imali dijagnozu anksioznog poremećaja i
uzimali sedative i anksiolitike, u devedesetima su proglašeni depresivnima i sad se
liječe antidepresivima (87). Danas raspolažemo podatkom da svaka peta žena i svaki
deseti muškarac tijekom života doživi barem jednu ozbiljnu depresivnu epizodu. Ra­
širenost bolesti u zadnjem je desetljeću porasla 4 0 % i tvrdi se d a j e prevalencija težeg
oblika u žena 5 9%, a u muškaraca 2 - 3 % , dok blaži kronični oblik (distimija) zahvaća
dodatnih 3% populacije (197). SZO je depresiju postavila na četvrto mjesto ljestvice
globalnih zdravstvenih problema. Oko 100 milijuna Kineza ili 8% stanovništva pati
od depresije i još oko 12% pokazuje neke simptome ove bolesti, što depresiju čini jed­
nom od najraširenijih bolesti u današnjoj Kini (490).
Na području psihijatrije događa se prava eksplozija bolesti. Depresija je samo je­
dan od primjera. Posttraumatski stresni poremećaj, entitet nepoznat do Vijetnamskoga
rata, tijekom godina doživio je snižavanje i širenje kriterija po kojima se definiraju
njegovi uzročni događaji. Danas dijagnozu PTSP-a dobivaju i osobe koje su doživjele
traumu blažeg intenziteta i taj se sindrom prepoznaje u mnogo više ljudi nego ranije.
U Velikoj Britaniji neurolski poremećaj ima 12,3% muškaraca i 19,5% žena. Vjerojat­
nost da tijekom života razvije socijalnu fobiju, taj nedavno definirani klinički entitet,
sada već ima 13,3% Amerikanaca i to je treći po učestalosti psihijatrijski poremećaj
u SAD. Kako se broj psihijatrijskih patoloških stanja u 40 godina povećao više od tri
puta (Američko psihijatrijsko društvo), računa se da čak četvrtina američke populacije
u nekom razdoblju zadovoljava kriterije barem jedne od psihijatrijskih kategorija (13).
U SAD naročito raste broj djece s psihijatrijskim dijagnozama. Najčešće su A D H D
(engl. attention deficit hyperactivity disorder), poremećaj karakteriziran nedostatkom
pozornosti i hiperaklivnošću, te bipolarni poremećaj, bolest donedavno vrlo rijetka u
loj populaciji, čija se učestalost između 2002. i 2004. povećala za 2 6 % i od koje danas
pati gotovo 20 000 djece (491). Za rast ovih bolesti u značajnoj su mjeri zaslužni novi
farmaceutski preparati koji se uvode odmah ili vrlo brzo po postavljanju dijagnoze.
Orijentacija
prema
Klinički pokus bavi
perimentira na području
hova broja zabilježeni su
o bolestima, u onima s
(medikamentoznoj)
prevenciji
se evaluacijom terapijskih postupaka. Međutim, manje eks­
liječenja, odnosno kurative. Najveći pokusi i ubrzan rast nji­
u vezi s istraživanjem preventivnih intervencija. Kad je riječ
fazama pogoršanja i poboljšanja kao što su astma, depresija
ili srčano zatajivanje, testirani su i učinkovitima proglašeni lijekovi koji sprječavaju
novu epizodu ili pogoršanje bolesti. Na pacijentima s anginom pektoris ili smetnjama
moždane cirkulacije (TIA) identificirani su oni koji preveniraju infarkt ili inzult, a na
bolesnicima kojima se to već dogodilo, preparati koji smanjuju šansu za ponovni do­
gađaj. Ovdje se radi o sekundarnoj prevenciji i njome su lijekovi relativno lako i suve­
reno ovladali. No broj bolesnika s navedenim kliničkim stanjima razmjerno je ograni­
čen. Stoga su istraživanja krenula među zdrave ljude. Pokusi su, zahvaljujući spretnoj
interpretaciji pokazali da preventivna farmakoterapija nosi dobrobit i ljudima koji nisu
bolesni. Prethodno se te zdrave ljude, uz pomoć epidemioloških istraživanja proglasilo
nosiocima rizika. Lijekovi su dobili novu indikaciju - sprječavanje bolesti i počeli su
se propisivati ljudima bez ikakvih subjektivnih smetnji. Pod uvjetom da nemaju većih,
odnosno kratkoročno prepoznatljivih nuspojava, ništa ne ograničava njihovu masovnu
i dugoročnu primjenu. Na taj je način farmakoterapija uspostavljena i proširena na
terenu prevencije bolesti. Medicinska znanost skrenula je fokus interesa medicine s
liječenja na sprječavanje, i to medikamentozno sprječavanje bolesti. Tako je stvorena
nova orijentacija suvremene medicine.
Prvi statinski pokusi (4S, CURE) eksperimentirali su s osobama oboljelima od
KV bolesti. No vrlo brzo interes je usmjeren prema zdravim ljudima s većim rizikom
obolijevanja - višim kolesterolom, tlakom ili šećerom u krvi ( W O S C O P S , ASCAPS/
TexCAPS, A S C O T ) . Sve su studije dokazale učinak statina i korak po korak širile po­
pulaciju podložnu terapiji - od bolesnih s hiperkolesterolemijom, prema zdravima sa
sve nižim razinama kolesterola. Djelotvornost lijekova padala je od 4S studije naova­
mo i s obzirom na redukciju apsolutnog rizika i s obzirom na vrstu ishoda, no to se iz
sniženja relativnih rizika koji su ostajali isti, i iz kombiniranih ishoda nije dalo tako
lako zaključiti.
ACE inhibitori su osamdesetih i početkom devedesetih godina testirani na težim
i visokorizičnim koronarnim bolesnicima. Potom se prešlo na manje bolesne, odnosno
stabilne i dobro zbrinute koronaropate poput onih u studiji EUROPA ili P E A C E gdje
se KV rizik ispitanika nije puno razlikovao od onoga u zdravih ljudi. Učinak u prvim
istraživanjima bio je prilično uvjerljiv, no kasnije je realno pao i autori EUROPA-e
»izvukli« su ga uz pomoć redukcije relativnog rizika, dok istraživači studije PEACE
nisu uspjeli čak niti to (215,216). ACE inhibitori danas se primjenjuju kako u sekun­
darnoj, tako i u primarnoj prevenciji koronarne bolesti. U testiranju terapije srčanog
zatajivanja također se krenulo s težim pacijentima, da bi se završilo na prevencijskim
studijama kojima je cilj dokazati potencijal A C E inhibilora u sprječavanju srčanog po­
puštanja. Na temelju rezultata istraživanja s bolesnim ljudima, liječenje srčanog zataji­
vanja postalo je indikacija za ovu klasu lijekova. No i na temelju nalaza prevencijskih
studija ACE inhibitori se već preporučuju ljudima bez ikakvih simptoma kojima je
samo pretragama utvrđena sistolička disfunkcija lijeve klijetke, odnosno organska bo­
lest srca (319). Uvode se u nekim situacijama čak i bez tog uvjeta, ako se procijeni da
postoji visok rizik razvoja srčane insuficijencije (492). Europske smjernice za zbrinja­
vanje zatajivanja srca jasno kažu: »Tijekom proteklog desetljeća se terapijski pristup
zatajivanju srca znatno izmijenio. Današnje liječenje se ne bavi samo simptomatskim
poboljšanjem, nego se sve više usmjerava na sprečavanje pretvaranja asimptomatske
srčane disfunkcije u simplomatsko zatajivanje srca, mijenjajući napredovanje zataji­
vanja i smanjujući smrtnost. Budući da se radi o sporijem procesu, učinak ovog pre­
ventivnog liječenja može se očekivati tek nakon dugog vremena, za razliku od bržih
učinaka simptomalske terapije.« (319)
1 drugi preparati ušli su u područje primarne KV prevencije, medu ostalima antikoagulansi i antitrombocilni lijekovi (sprječavanje tromboze i tromboembolije), najvi­
še aspirin koji danas uzima značajan broj zdravih ljudi.
Liječenje dijabetesa, odnosno hiperglikemije u velikom se dijelu prakticira na lju­
dima bez ikakvih smetnji i svodi se na primarnu prevenciju mikrovaskularnih i ma­
krovaskularnih komplikacija. Kako onda nazvati pokušaje prevencije šećerne bolesti?
Vjerojatno dvostrukom prevencijom ili prevencijom »na kvadrat«. Prve studije sprje­
čavanja dijabetesa u populaciji s povećanim rizikom s preparatima kao što su akarboza,
metformin, glitazoni i orlistat već su dovršene, a nove su u tijeku. Istraživači na tom
području polaze od postavke da prevencija dijabetesa sprječava i njegove posljedice,
kliničke komplikacije. No to nije dokazano. Autori studije DREAM na temelju nala­
za da rosiglitazon smanjuje šansu prelaska graničnih stanja u dijabetes, nude ga kao
»novi preventivni pristup« šećernoj bolesti. Zaboravljaju, međutim, da u istom pokusu
povoljnog učinka na nepoželjne kliničke KV ishode ne samo da nije bilo, već se po­
kazao trend njihova porasta (339). Istraživači u STOP-NIDDM studiji koji su našli da
akarboza može odgoditi prelazak oštećene tolerancije glukoze u šećernu bolest, pozi­
vali su na reviziju preporuka za skrining i liječenje tog graničnog poremećaja, no to je
u tom trenutku bilo neutemeljeno i preuranjeno (234). Kasnije se pokazalo da akarbo­
za može skromno smanjiti ineidenciju KV događaja, ali nije jasno je li to posredovano
snižavanjem glikemije ili nekim drugim mehanizmom (170). Sličan scenarij odvija
se na području hiperlenzije. Najnovije studije s antihipertenzivima eksperimentiraj u
na populaciji s krvnim tlakom 120-139/80-89 mm Hg i dokazuju redukciju šanse za
prelazak u 1. stupanj hiperlenzije (493). Činjenica da lijekovi mogu spriječiti prela­
zak graničnih stanja u definirane patološke entitete ne mora biti znak njihove kliničke
učinkovitosti, a ako to jest slučaj, ona je vrlo mala. Međutim, upravo na toj osnovi for­
mulirane su kategorije »predijabetesa« i »prehipertenzije« i proglašene »nezdravim«
slanjima. JNC 7 smjernice koje su uvele »prehipertenziju« obrazložile su to podatkom
da osobe uvrštene u tu grupu u dobi od 55 godina imaju 90%-lnu šansu da razviju hi­
pertenziju do kraja života (120). Ovakvom »skrbi« za zdravlje stanovništva, međutim,
kreiraju se nova područja u kojima će se primjenjivati preventivna medikacija i zadire
u sve mlađu i zdraviju populaciju. Na Prvom međunarodnom kongresu o predijabelesu i metaboličkom sindromu (2005.) mogla se čuti i pročitati izjava jednog od ekspe­
rata da se »populacija može podijelili na osobe koje imaju dijabetes i trebaju liječenje,
na osobe s normalnim nalazom glukoze i niskim rizikom za predijabetes i na osobe s
visokim rizikom razvoja predijabetesa ... koje zahtijevaju farmakološku intervenci­
ju.« (494) U percepciji modernog medicinskog stručnjaka više, dakle, ne postoje zdra­
vi ljudi, nego bolesnici i potencijalni bolesnici, gdje se potonji međusobno razlikuju
samo u veličini rizika bolesti.
Situaciju s dvostrukom prevencijom nalazimo i u osteoporozi. Pod pojmom lije­
čenja osteoporoze podrazumijeva se u stvari prevencija kliničke bolesti, tj. koštanog
prijeloma - sekundarna - kad se tretiraju žene koje su već pretrpjele osteoporotični
prijelom, ili primarna - kad lijek uzimaju žene u kojih nije bilo frakture, već posto­
ji samo smanjena gustoća kostiju. U sklopu primarne prevencije liječe se žene bez
subjektivnih smetnji jer smanjena gustoća kosti sama po sebi ne stvara tegobe. Me­
đutim, hormonsko nadomjesno liječenje davalo se (i još uvijek se daje) za preven­
ciju osteoporoze, dakle za prevenciju stanja koje je tek rizični čimbenik za frakturu.
Za tu se indikaciju sada sprema i alendronat. Štoviše, alendronat je pokazao kapacitet
prevencije prijeloma i neovisno o mineralnoj gustoći kosti: »Učinak na frakture čini
se dosljednim u svim vrstama prijeloma, bacajući sumnju na tradicionalnu distinkciju
između osteoporotičnih i neosteoporotičnih fraktura.« (184) Prema tome. na pomolu
je ulazak lijekova u područje sprječavanja koštanih fraktura općenito. Ciljne skupine
mogli bi biti svi stariji ljudi, osobe koje obavljaju poslove s većom vjerojatnošću pada
ili, primjerice, sportaši.
Kad je riječ o prevenciji malignih bolesti, naročito se istražuju prekancerozna
stanja i neoplazme malog potencijala rasta i širenja (npr. rak prostate). Redovito se
preporučuje liječenje, iako se prirodni tijek nekih od tih bolesti ne može predvidjeti i
promjene često ostaju lokalizirane.
Vakcinacija je jedno od većih područja preventivne medicine i postoji tendenci­
ja procjepi)ivahja sve većih populacija protiv sve šireg spektra bolesti. Djeca rođena
1948. u SAD, pri polasku u školu trebala su pokazati potvrdu o cijepljenju protiv samo
jedne bolesti. Ona rođena 1998. u većini saveznih država morala su predočiti potvrdu
da su primila 33 doze cjepiva protiv 9-10 bolesti (64).
Da bi se zdravi ljudi s povećanim rizikom bolesti mogli liječili, treba ih najprije
identificirati. Iz preventivnog pristupa bolestima proizlazi nužnost aktivne potrage za
ugroženim pojedincima. Aktualne kliničke smjernice sadrže i upute koje se odnose na
pretraživanje populacije (probir ili skrining). Europske smjernice za prevenciju KV
bolesti nalažu jednogodišnje praćenje lipidograma u osoba s povećanim KV rizikom.
Pozivanje i pregled bliskih rođaka bolesnika s preranom koronarnom bolešću usvojeno
je kao službena preporuka (81). Smjernice za postmcnopauzalnu osteoporozu Američ­
kog društva kliničkih endokrinologa (AACE), prihvaćene i od nacionalne radne grupe
za preventivnu zdravstvenu skrb (US Preventive Services Task Force), nalažu mjere­
nje gustoće kostiju svim ženama iznad 65 godina (!), a i značajnom broju mlađih žena
koje imaju dodatne čimbenike rizika. Ako je nalaz patološki, u pravilu se uvodi farmakoterapija, a ako je uredan, svakih 3-5 godina treba ponoviti denzitometriju (57,396).
Autori U K P D S preporučuju program rane detekcije dijabetičara u populaciji. Naime,
u trenutku postavljanja dijagnoze je prekasno - polovina ljudi već ima oštećenja tkiva
uzrokovana dijabetesom (156). Probir je naročito raširen na području malignih bolesti
gdje se traže rani stadiji neoplazmi. Ovakav pristup i strategija imaju velike praktične
reperkusije - 2006. godine 3 8 % odraslih u EU kontroliralo je kolesterol, 5 9 % je mje­
rilo krvni tlak, 3 8 % je napravilo rentgensku, ultrazvučnu ili CT pretragu, 1 3 % muš­
karaca provjerilo je PSA (indikator bolesti prostate), a 8% je testirano na rak debelog
crijeva (43).
Za većinu metoda skrininga ne postoji potvrda o lome nose li ikakvu korist ili ne.
Ideja i praksa probira, kao uostalom i preventivne farmakoterapije, nisu primjereno
evaluirane. Preventivna kardiovaskularna, i ne samo kardiovaskularna medicina, na
način na koji se danas prakticira, problematičan je koncept upitne svrhovitosti. Ono
u što nema sumnje je njegova visoka cijena. Za lijekove, ali i za dijagnostičku obradu
- identifikaciju osoba s rizicima, evaluaciju rizika i oštećenja organa, te dalji nadzor,
potrebni su novac i vrijeme. Američki istraživači izračunali su da bi provođenje svih
preventivnih zdravstvenih usluga predviđenih preporukama nacionalnog tijela nad­
ležnog za preventivnu medicinsku skrb, zahtijevalo dodatna 7,4 sata po radnom danu
liječnika, dakle pođvostručenjc broja doktora opće prakse (495). Analiza implemen­
tacije strategije zbrinjavanja koronarne bolesti koju je izradila Britanska nacionalna
zdravstvena služba pokazala je velik porast obima posla i »dalekosežne implikacije za
primarnu zdravstvenu skrb.« (496) Reagirajući na tu strategiju jedan je liječnik ustvr­
dio da će ona »proizvesti male koristi uz enormne troškove«. Da bi postigla ciljeve
koji su postavljeni, »primarna će skrb morati prestati radili mnogo drugih stvari. U pr­
vom redu pomagali ljudima koji boluju od bolesti, a ne od rizičnih čimbenika.« (497)
Oduvijek se smatralo da se napor uložen u sprječavanje bolesti najviše isplati i vi­
šestruko kasnije vraća. Dobronamjernu ideju preventivnih programa teško je dovoditi
u sumnju. Stoga i zdravstvene vlasti pozdravljaju i podupiru takve inicijative. Identi­
fikacija i liječenje populacije s visokim rizikom bolesti proglašeno je važnim ciljem
moderne zdravstvene politike širom svijeta. U preventivi kao pristupu bolesti nema
ništa sporno, naprotiv, Problem je u tome što koncept moderne preventivne medicine
dolazi iz. farmaceutske industrije (i industrije medicinske opreme). On podrazumijeva
korištenje lijekova, i to skupih preparata kroz dugi niz godina. To je u području koje se
bavi zdravim ljudima s malom vjerojatnošću razbolijevanja neisplativo i besmisleno
- upravo suprotno istinskoj ideji preventive. Snižavanje kolesterola u osoba s rizikom
može malo smanjili šansu za srčani udar, kao što usporavanje gubilka koštane mase
može skromno smanjiti vjerojatnost budućeg prijeloma. No za većinu zdravih ljudi
s malim ili osrednje izraženim otklonom od normale, šansa za infarkt i frakturu (uz
malu traumu) je niska, u dalekoj budućnosti, a dugoročno preventivno uzimanje lije­
kova nudi minimalno smanjenje tog rizika uz potencijalnu škodljivost i veliki izdatak.
Prilično je neprirodno i nelogično ulaziti tabletama medu zdrave ljude, no proizvođači
lijekova i njihovi pomagači učinili su da se prevencija bolesti počinje sve više svodi­
li na medikaciju. Projekti prevencije srčane bolesti fokusiraju se na uzimanje statina,
sprječavanje koštanih prijeloma na terapiju bisfosfonatima, a prevencija samoubojsta­
va na antidepresive. Time je iskrivljena i iznevjerena sama suština pojma preventive u
medicini.
Preventivna kardiologija nova je medicinska disciplina, potrebna u današnjem
svijetu kojim dominira multifaktorski uvjetovana kardijalna patologija. Silno se razvi­
la zadnjih godina sa svojom znanošću, smjernicama, časopisima i profesionalnim druš­
tvima. Međutim, većinom se bavi statinima i antihipertenzivima. U njenoj koncepci­
ji stručnjaci javnog zdravstva i epidemiolozi, glavni protagonisti svake preventivne
strategije, izgubili su utjecaj. Ili su se stavili u službu farmaceutske industrije (Law
i VVald, promotori »politablete«, zaposlenici su Instituta za preventivnu medicinu na
Londonskom sveučilištu) ili su »izbačeni iz igre«. U stručnim tijelima za prevenciju
kardiovaskularnih bolesti zamijenili su ih kliničari, pobornici slatina i antihipertenziva
i osvjedočeni lobisti farmaceutske industrije. Europske smjernice za KV prevenciju
iz 2003. godine sastavila je radna skupina u kojoj su dominirali predstavnici kliničkih
stručnih društava. Na popisu pokrovitelja nalazi se Europsko društvo za opću praksu/
obiteljsku medicinu, no nema niti jednog društva s područja javnog zdravstva (navodi
se jedino Međunarodno društvo za bihevioralnu medicinu). Iza prijevoda ovih smjer­
nica, odnosno njihova hrvatskog izdanja stalo je pet naših kliničkih stručnih udruga
(Hrvatsko kardiološko društvo, Hrvatsko intemističko društvo, Hrvatsko društvo za
hipertenziju. Hrvatsko društvo za aterosklerozu, Hrvatska udruga obiteljske medici­
ne), te Hrvatski zavod za javno zdravstvo, pri čemu se sedmeročlani Urednički odbor
sastojao od šest internista (nije bilo predstavnika obiteljskih liječnika) i jednog epiđemiologa iz I h vatskog zavoda za javno zdravstvo. U tekstu smjernica najveći je prostor
posvećen hipertenziji i hiperlipidemiji i njihovu liječenju (8 I).
Pomak prema prevenciji evidentan je trend u internoj medicini, ali i u drugim me­
dicinskim područjima (498). Zanimanje /a činioce rizika u zdravoj populaciji silno se
proširilo tijekom zadnja dva desetljeća. U stručnoj literaturi pojavila se prava epide­
mija različitih »rizika« i medicinske baze podataka otkrivaju brz rast broja članaka s
terminom »rizik« u naslovu ili sažetku (348). Koncept rizika upravo je ono na čemu
je prevencija doživjela svoj uspon i ekspanziju. Riječ je o nedopustivom preuređenju
i pojednostavljenju ideje i sadržaja prevencije, u kojem je ona poistovjećena s utvrđi­
vanjem individualnog rizika temeljenog na biomedicinskom modelu i kao takva uglav­
nom svedena na larmakoterapiju. Takva koncepcija preventivne medicine nije motivi­
rana onim s t o j e njena osnovna ideja
poboljšanjem zdravlja. Ona nije rezultat potrage
za zdravljem, nego potrage za profitom proizvođača preventivnih lijekova i dijagnos­
tičke opreme. Radi se u stvari o korporacijskom projektu. On nas uvodi u eru u kojoj
će liječnik koji se strogi) drži svih smjernica moći pronaći neki faktor rizika u svakom
od nas i učiniti nas sve potencijalnim bolesnicima i korisnicima farmakolerapije.
David Sackett proziva preventivnu medicinu za agresivne metode kojima traga za
pojedincima bez tegoba i za stroge naloge o tome što moraju činiti da bi ostali zdravi.
Smatra d a j e arogantna u sigurnosti i smjelosti kojom uvjerava ljude da su preporučene
intervencije korisne i kojom napada one koji preispituju vrijednost njenih uputa (499).
Tradicionalna medicina bavila se bolesnim ljudima. Pristup srčanožilnim bole­
stima sastojao se u njihovu liječenju. Doktori su se koncentrirali na ono zbog čega je
pacijent došao po pomoć. Danas ih se ući da traže zdrave ljude koje bi se moglo međikamentozno tretirati. Na taj se način odvlači pozornost s mjera koje doista pomažu
i usmjerene su ljudima u potrebi. Preventivne intervencije koje se danas preporučuju,
a naročito preventivna farmakoterapija, rijetko su dovoljno korisne da bi opravdale
skretanje s liječenja manifestnih bolesti. Radi se o aktivnostima s nepoznatom i ne­
predvidljivom relevantnošću za pojedinca, a potencijalno velikom neizravnom štetom
za društvo (481). U socio-kulturnom smislu riječ je o stvaranju nove medicinske para­
digme
prijelazu s kurativnog na preventivni koncept medicine, koji ima dalekosežne
ekonomske i društvene posljedice (498).
Stvaranje
novih
bolesti
Moćni čimbenici u medicini, koji je primarno shvaćaju kao područje na kojem se
može zaraditi, ne zadovoljavaju se samo postojećim arsenalom kliničkih entiteta. Oni
kreću u stvaranje novih bolesti. Osnovni kriterij po kojem se neko stanje proglašava
patološkim je taj da farmaceutski preparat u tom stanju pokazuje određeni učinak. Po­
remećajima se na taj način proglašavaju fiziološka stanja, procesi normalnog starenja
ili blaži otkloni od uobičajenoga. I dok je ranije medicina najprije opisivala bolesti, a
tek onda pronalazila lijekove, s modernom medicinom je obrnuto
kad ima prikladan
pripravak, kreće u kreiranje bolesti koju će njime liječiti.
Već je rečeno da su hiperlipidemija. hiperlenzija i hipoglikemija (dijabetes) u
velikoj mjeri stanja bez simptoma i u stvari samo tehnički i laboratorijski parametri.
Oni ne bi predstavljali kliničke entitete u tradicionalnom smislu riječi, barem dok nisu
vezani uz. simptome i funkcionalna oštećenja, pa se može postaviti pitanje jesu li to
doista prave bolesti. U svakom slučaju već relativno dugo se takvima smatraju, iako se
i danas o njima jednom govori kao o bolestima, a drugi put kao o čimbenicima rizika.
Ova stanja primjer su kako u suvremenoj medicini rizični čimbenik biva konceptuali/iran kao bolest.
Navedeni entiteti, s obzirom na svoju veličinu, pružaju dodatne mogućnosti /a
kreiranje posebnih poremećaja koji vode fatmakoierapiji. Povišen sistolički tlak uz
normalan đijastolićki donedavno je smatran gotovo normalnom i prihvatljivom poja­
vom u starijoj dobi. Danas je izolirana sistolička hipertenzija prepoznata kao jednako
rizična i podložna terapiji kao i dijastolička, odnosno sisloličko/dijastolička hiperten­
zija (100). »Hipertenzija bijele kute« ili povišeni tlak koji se mjeri samo u liječnič­
koj ordinaciji odavno je poznata pojava. Japanci su nedavno opisali obrnutu situaciju.
Novi klinički entitet, tzv. »maskirana« hipertenzija ( M H T ) karakterizirana je nižim
vrijednostima tlaka pri kliničkom mjerenju u odnosu na prosječnu vrijednost dobivenu
kontinuiranim 24-satnim praćenjem. Kako je istraživanje utvrdilo da taj tip hiperlenzi­
je nosi povećani KV morbiditet i mortalitet, istraživači preporučuju 24-salno mjerenje
i određenim grupama pacijenata u kojih klasično mjerenje ne pokazuje odstupanja ml
normalnih vrijednosti (500).
Osteoporozu je po mnogima klasični primjer izmišljene bolesti ili, u najmanju
ruku, silno preuveličanog problema. Tisućama godina ljudski rod za nju nije znao;
prepoznata je tek relativno nedavno. Klasični udžbenik medicinske patologije u iz­
danju iz 1979. godine od svojih gotovo 1700 stranica, osteoporozi je posvetio jednu i
pol. Opisao ju je kao »neizbježnu popratnu pojavu poodmakle dobi«, dakle kao fizio­
loško stanje, naglašavajući da neki autori smatraju »da redukciju koštane tvari treba
nazvati osteoporozom samo onda kada izaziva boli u leđima uz istodobni objektivni
nalaz prijeloma.« (501) No to je bilo vrijeme prije bisfosfonata i ostalih lijekova /a
osteoporo/u. Danas se ovo stanje, i prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, smatra
jednim od vodećih medicinskih problema suvremenog svijeta. Definicija osteoporoze
(postmenopauzalne) najprije je bila deskriptivna, odnosno kvalitativna. Osteoporoza
se opisivala kao bolest karakterizirana malom koštanom masom i propadanjem mikroarhitektonike koštanog tkiva, što dovodi do povećane lomljivosti kosti i sklonosti
prijelomima. Još 1991. u medicinskom je udžbeniku kao sastavni dio definicije stajalo
određenje: »Gustoća kosti manja je od gustoće kosti normalne populacije iste dobi,
spola i rase.« (457) 1994. godine ova je definicija doživjela bitne promjene - kvantillcirana je, a referentna se vrijednost više nije odnosila na istu dobnu skupinu, nego
je pomaknuta u mladu životnu dob u kojoj se postiže maksimalna vrijednost koštane
mase. Prenut toj definiciji postavljenoj od SZO, osteoporoza je stanje smanjene mine­
ralne gustoće kostiju, i to najmanje 2,5 standardne devijacije ispod prosječne vrijed­
nosti za mladu odraslu ženu (20-30 godina) (57). Broj standardnih devijacija naziva
se T-vrijednošću i normalnom gustoćom smatra se T-vrijednost do - 1 , osteopenijom,
odnosno graničnim stanjem od -1 do -2,5, a -2,5 i niže od toga je osteoporoza. lako
postoji i Z-vrijednosl koja govori o odstupanju u odnosu na prosječnu osobu iste dobi,
s t o j e realniji parametar za ocjenu spada li stanje u patologiju ili ne, ona se rijetko spo­
minje i sve smjernice napravljene su na osnovi T-vrijeđnosti.
Ovakva definicija osteoporoze u najmanju j e ruku kontroverzna (zanimljivo j e da
navedena klasifikacija SZO nije zamišljena kao oslonac za formuliranje dijagnostičkih
kriterija i terapijskih odluka, već je bila namijenjena u istraživačke svrhe - za epide­
miološke studije i kategoriziranje ispitanika u kliničkim pokusima (502)). Dijagnos­
tički kriteriji koji kao normalnu postavljaju gustoću kostiju mlade žene i prema tom
standardu procjenjuju kosti starijih žena, krajnje su prijeporni (288). Gubitak koštane
mase fiziološka je pojava vezana uz starenje. Obzirom da se kosti starijih žena uspore­
đuju s onima znatno mlađih, ova je konstrukcija dovela do toga d a j e velikom broju
žena u postmenopauzi automatski postavljena dijagnoza osteoporoze. Ovakva defmi-
cija bolesti (ostavljajući ovaj čas po sirani pitanje valjanosti mineralne gustoće kosti
51
k a o parametra za dijagnozu ), proizvodi enormnc štetne posljedice angažirajući veli­
ke materijalne i kadrovske resurse na području na kojem je zdravstveni benefit m i n i ­
malan ili upitan.
Razumijevanje etiologije i pristup liječenju ulkusne bolesti potpuno su se promi­
jenili zadnjih petnaestak godina. Danas je općeprihvaćeno d a j e Helicobacter pylori
(HP) jedan od najčešćih uzroka vrijeđa i gastritisa. Ta bakterija, za koju još prije dva­
deset godina nitko nije znao, kolonizira sluznicu želuca u više od polovine stanovnika
Hrvatske (u razvijenim zemljama manje, a u nerazvijenima i više) i ne stvara u velike
većine nikakvih tegoba; svega 1% nosilaca godišnje razvije ulkusnu bolest. No s ob­
zirom da su istraživanja dokazala uzročnu vezu, povezala IIP čak i s malignomima
želuca, te s druge strane utvrdila djelotvornost terapije, Helicobacter infekcija preko
noći je postala novo patološko stanje koje u pravilu treba liječiti, a gaslroenterološka
društva prionula su izradi smjernica za eradikaciju Helicobactera. 1 od tada doktori
intenzivno tragaju za ovom bakterijom u svojih brojnih bolesnika koji se žale na bol
u trbuhu ili na žgaravicu. U slučaju pozitivnog nalaza propisuju eradikacijsku terapiju
koja se sastoji čak od tri, uglavnom skupa preparata. Kako bolesnicima nakon toga
nerijetko nije ništa lakše, obično se daje nova kura, s malo promijenjenim lijekovima,
jednako nedjelotvorna. Cijeli je postupak vezan uz skupu dijagnostičku obradu i kon­
trolne testove. I kao u slučaju KV patologije gdje su lijekovi potrebni jednom broju
bolesnih i ugroženih ljudi, i ovdje je liječenje IIP vjerojatno indicirano u pacijenata s
akutnim ili ponavljajućim vrijedom. No to d a j e IIP infekcija (bolje rečeno kolonizaci­
ja) sama po sebi poslala bolest, proizvod je farmaceutske industrije koja nije odoljela
činjenici da gotovo trećina stanovništva nosi tu bakteriju. Takvo se potencijalno tržište
ne propušta i doista, tijekom devedesetih, inhibitori protonske pumpe, sasvim nova
skupina lijekova prethodno razvijena i registrirana za terapiju vrijeđa i eradikaciju HP,
popela se na vrhove lista najbolje prodavanih lijekova. Tome je pridonijelo i reafirmiranje jednog »starog« entiteta, ovaj put pod novim imenom
gastro-ezofagealna
relluksna bolest (GERI3). Odavno poznato patološko stanje ponovno je aktualizirano
novim istraživanjima, a onda je poslalo glavna tema gaslroenteroloških sastanaka s
kojih se pozivalo na primjenu inhibitora protonske pumpe.
Područje psihijatrije doživjelo je pravu inflaciju novih patoloških kliničkih sta­
nja. Broj psihijatrijskih entiteta u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mental­
ne poremećaje ( D S M ) Američkog psihijatrijskog društva (APA) narastao je od 106 u
prvom izdanju 1952. na 357 u četvrtom izdanju 1994. godine (prije Drugog svjetskog
rata taj je broj iznosio 26) (13). Jedno od tih novih patoloških stanja, katalizirano po­
javom SSRI je tzv. socijalno-anksiozni poremećaj ili socijalna fobija. Tu je »bolest«
prva prepoznala američka psihijatrija. Radi se o stanju koje karakterizira značajan i
trajan strah od javnog nastupa. Riječ je u stvari o stidljivosli, u čitavoj ljudskoj povije­
sti percipiranoj kao osobina ili crta ličnosti, u najgorem slučaju kao osobna poteškoća.
No klinički psiholozi i psihijatri pobrinuli su se da dobije karakter psihijatrijskog po­
remećaja i kao takva je uvedena u klasifikacije i u udžbenike. Proširila se po cijelome
svijetu i danas od nje »boluju« milijuni ljudi - u SAD je to treći po učestalosti psihi­
jatrijski poremećaj, iza depresije i alkoholizma (13). Naravno, predstavlja indikaciju
za paroksetin (SSRI). Premensirualne smetnje, u stvari fiziološko stanje, stručno MI
nazvane »sindromom« (PMS} i od njega danas pati 7 5 % žena. Nedavno mu j e dodan
51
Vidi str. 161.
premenstrualni disforički poremećaj ( P M D D ) kao njegova »vrlo teška forma«. Znan­
stvena istraživanja definirala su entitet i dokazala učinkovitost antidepresiva. Tri su
preparata iz klase SSRI odobrena od I D A . a panel stručnjaka (uglavnom psihijatara)
izradio je smjernice za terapiju (241,242,503). U pohod na tržište kreću i lijekovi za
preranu ejakulaciju, poremećaj od kojeg navodno pali trećina muškaraca širom svijeta.
Kad je riječ o smetnjama potencije, u određenom je broju slučajeva to realan i objek­
tivan problem, no kad se radi o povremenim i blažim oblicima, a naročito u poznijim
godinama, to j e u stvari normalna pojava. Ipak, erektilna disfunkcija pretvorena j e u
bolest koja pogađa gotovo polovicu muške populacije, te je, uz druga navedena stanja
zavedena u spomenutom dijagnostičkom priručniku (288).
Blaži emocionalni poremećaji i poremećaji ponašanja danas se smatraju simpto­
mima psihijatrijskih bolesti i podložni su farmakoterapiji. Tu spadaju emocionalni iz­
ljevi i agresivnost u djece, pa se i oni liječe, poglavito u SAD. A D H D (engl. attention
deficit hyperactivity disorder), poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću, u kliničkom
je smislu vrlo diskutabilan entitet, a u patoanatomskom, odnosno biokemijskom nema
dokazanu podlogu. Od strane Američkog psihijatrijskog društva službeno je proglašen
bolešću 1987. i samo u godinu dana tu je dijagnozu dobilo 500 000 djece. Na kraju
je čak 12% djece proglašeno bolesnima. Stvaranje i rast ovog psihijatrijskog entiteta
bili su motivirani prodajom metilfenidata, za koji, usput rečeno, nema sigurnih do­
kaza djelotvornosti, a zbog opasnih nuspojava doveo j e do smrti gotovo 200 djece
(49). ADI ID se nedavno etablirao i u odraslih, i po jednom istraživanju proglašenje
»vjerojatno najčešćim kroničnim nedijagnosticiranim psihijatrijskim poremećajem u
odraslih. Karakteriziran je smanjenom pažnjom i rastresenošću, nemirom, labilnim
raspoloženjem, hiperaktivnošću, dezorganizacijom i impulzivnošću. Liječenje može
biti dramatično efikasno.« (504)
U neurologiji je odavno opisan sindrom nemirnih nogu, no o njemu se u udžbe­
nicima mogla pročitati tek koja rečenica, a o terapiji nije bilo riječi. Zadnjih godina
taj se poremećaj intenzivno istražuje, 0 njemu je napisan velik broj članaka i poslao je
glavna lema stručnih sastanaka. Ima ga, a da većina toga nije ni svjesna, čak 5 10%
odraslih ljudi. Bolesti kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest, ponovo su »otkrive­
ne« i posvećuju im se čitavi kongresi. Razlog za ovaj revivaH SSRI i nova skupa klasa
antiparkinsonika.
Menopauza (odnosno postmenopauza) šezdesetih je godina prošlog stoljeća pro­
glašena bolešću koja se javlja zbog nedostatka spolnih hormona. Normalno fiziološko
stanje pretvoreno je u bolest kako bi se moglo liječiti estrogenima. Danas je menopa­
uza jedna od većih tema u kliničkoj medicini. Znanstvena je produkcija na tom pod­
ručju tolika da postoje časopisi s lim nazivom, knjige, inlernelske stranice, kongresi
i stručna društva za menopauzu. Znanstveni i drugi napori rezultirali su činjenicom
da je u razvijenom dijelu svijeta početkom ovog stoljeća više od 4 0 % žena iznad 50.
godine koristilo hormonsku nađomjesnu terapiju (16,48). Andropauza ili »muška me­
nopauza« poremećaj je već etabliran u medicinskim krugovima, a u lijeku je osvještavanje muške populacije.
Debljina je proglašena bolešću od strane SZO j o š 1948. godine. Definira se kao
povećana količina masnog tkiva u organizmu, a najvažnije su joj značajke da poveća­
va morbiditet i mortalitet (KV bolesti, dijabetes, reumatizam, neke neoplazme) i sma­
njuje kvalitetu života (466). Manje je poznato da je rizik KV bolesti vezan uz tzv.
trbušni ili muški tip pretilosti, dok masno tkivo ispod struka, odnosno ženski tip prc-
tilosti ne nosi dugoročni rizik za zdravlje, pa onda ne predstavlja niti bolest. Obzirom
d a j e debljina i socio-kulturno uvjetovani pojam, njeno određenje kao bolesti, a naro­
čito kriteriji za definiciju po kojima je u razvijenom svijetu pretila, tj. bolesna trećina
do polovine stanovništva, zaslužuju temeljilo propitivanje.
Već dugo se zna da se pretilost, šećerna bolest, hiperlipidemija i hipertenzija često
javljaju zajedno i povećavaju vjerojatnost nepoželjnih KV događaja. No očito je od­
lučeno da nije dovoljno ukazivati samo na vezu ovih stanja i važnost ukupnog rizika
i liječenja, nego da pojavi treba dati ime i pretvoriti je u klinički entitet. Metabolički
sindrom pod tim je nazivom poznat već neko vrijeme, no zadnjih je godina doživio aktualizaeiju. Dobio je svoje precizne dijagnostičke kriterije, izmjerena mu je prevalencija koja iznosi čak 20 2 5 % i postao je glavnom temom internističkih i kardioloških
kongresa. Kombiniranje različitih entiteta u jedinstveni paket stvara plodno tlo i novi
poticaj za plasman lijekova. Kad je osoba identificirana kao nosilac metaboličkog sin­
droma, slijedi agresivna terapija koja podrazumijeva uvođenje više različitih preparata
i to bez puno obzira na to jesu li pojedinačne sastavnice sindroma značajnije povišene
ili nisu. Tako se statini uvode neovisno o razini kolesterola, antihipertenzivi obave­
zno (ACE inhibitori i bez hipertenzije), aspirin u svakom slučaju, često hipoglikemici.
gemfibrozil, a možda i preparat za redukciju tjelesne težine. U kontekstu metabolič­
kog sindroma iz terapijske se sheme lakše isključuju stariji i jeftiniji preparati - »Neke
skupine antihipertenziva (beta blokatori i tijazidski diuretici) mogu imali neželjene
efekte na metaboličke i hcinođinamske poremećaje u metaboličkom sindromu. Za lije­
čenje hipertenzije kod osoba s metaboličkim sindromom najveći broj autora preporu­
čuje kao prvu liniju terapije ACE inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora. a
zatim inhibitore kalcijskih kanala.« (505) Očito je d a j e ponovna »integracija« subspeeijalističkih internističkih struka (dijabetolozi, kardiolozi, endokrinolozi, nefrolozi) iz
koje je proizišao metabolički sindrom, nastala za potrebe farmaceutske industrije. Pri
tom nije nevažno zamijetiti da lijekovi koji se preporučuju, u nekim velikim studijama
nisu pokazali veću djelotvornost u ljudi s više čimbenika KV rizika u odnosu na one
bez ili s jednim čimbenikom (138,142,150).
Kreiranje nove bolesti pothvat je širokih razmjera koji, ako se sada ograničimo
samo na znanost, često povlači za sobom razvoj čitave nove znanstvene discipline i
angažira veliki broj istraživača. Kad se stvarao koncept spolnog poremećaja u žena,
znanstvenici su morali razviti metode za registraciju i mjerenje »poremećaja« i učin­
ka lijekova. Kreirani su parametri koji će se pratiti - hormonski profil, vaginalni pH,
genitalni vibratorni prag percepcije, ultrazvučni protoci krvi, te definirane normalne i
patološke vrijednosti tih parametara. Razvijeni su životinjski modeli na kojima se eks­
perimentiralo (kunić). Polom su na simpozijima utvrđeni kriteriji za dijagnozu bole­
sti, te je formuliran međunarodni konsenzus o dijagnostici, praćenju i liječenju (287).
Neke od novih medicinskih grana, odnosno disciplina konstruiranih za potrebe farma­
ceutske industrije su »menopauzalna medicina«, »lipidologija« (znanost o lipidima) i
»algologija« (znanost o bolu).
Predmet istraživanja
Predmet istraživanja važan je element i obilježje svakog znanstvenog rada. On
bitno određuje njegovu kvalitetu. Vrsnoća znanosti ne očituje se samo u valjanosti me­
todologije, već i u predmetu koji istražuje. Stoga je bitno postaviti pitanje čime se
bave i što istražuju znanstvenici na području medicine koje je vezano uz kronične,
poglavito kardiovaskularne bolesti. Bave se, naravno, različitim temama, no kako je
značajan dio te znanosti financiran od industrije lijekova i sudeći prema onome što
Stiže do kliničara i bolesnika, u velikom dijelu istražuju lijekove i bolesti podložne
larmakoterapiji. Pri tom se ne radi samo o kliničkim pokusima s lijekovima, nego i
0 patofiziološkim. patomorfološkim, epidemiološkim i drugim istraživanjima koja se
neizravno vežu uz farmakolerapiju.
Jednako je važno potražiti odgovor na pitanje što ovo područje medicinske zna­
nosti ne istražuje. Za početak, što ne istražuje.
Medicina općenito premalo traga za uzrocima bolesti. Zaokupljena je liječenjem
simptoma i posljedica i pri tom se često bavi intervencijama s marginalnim terapij­
skim efektima. Kad istražuje na području etiologije i patofiziologije, čini se da ne ot­
kriva prave uzroke najčešćih kroničnih bolesti, čak ni na terenu biologije (širi, druš­
tveni kontekst vrlo slabo je zanima). Kako ne nalazi uzroke bolesti, ne može ih niti
liječiti i sprječavati. »Temeljna teškoća sadašnjeg procesa otkrivanja i razvoja lijekova
je u nedostatnom razumijevanju složenosti i različitosti cjelokupnih životinjskih i ljud­
skih bioloških sustava i njihova odnosa s mehanizmima bolesti, tj. s njihovim započi­
njanjem i održavanjem«, konstatirali su predstavnici američke znanstvene zajednice i
FDA okupljeni n a j e d n o m respeklabilnom skupu, te zaključili: »Unatoč velikodušnoj
javnoj podršci biomedicinskim istraživanjima koja je urodila izvanrednim rastom bio­
medicinskog znanja, preciznije razumijevanje patogeneze najčešćih kroničnih bolesti
ostaje nepotpuno.« (392)
Istraživanje nefarmakoloških postupaka liječenja i prevencije zapostavljeno
je u odnosu na farmakološke. Epidemiološka istraživanja odavno su povezala puše­
nje s KV bolestima, no randomizirani kontrolirani pokus s prestankom pušenja još
nije izveden. Kad se srčani udar jednom dogodi, većina smrti u vezi s njim dogodi
se prije dolaska u bolnicu. Istraživanja o tome na koji način ih smanjiti bila bi puno
produktivnija od eksperimentiranja s različitim lijekovima u hospitalism uvjetima i
nakon otpusta iz. bolnice (506,507). Unatoč lome što se zna d a j e debljina složen multifaktorski poremećaj u kojem liječenje dijetom i medikamentima daje vrlo skromne
rezultate, a psihosocijalni čimbenik je naročito bitan, istraživanja debljine i dalje su
usredotočena na farmakološke i dijetalne intervencije. U j e d n o m sustavnom pregledu
zbrinjavanja akutnog inzulta identificirano je 178 kliničkih pokusa, od kojih je samo
5 testiralo intervencije koje nisu uključivale lijekove (221). Razlog ovakvom stanju je
u nezainteresiranosti industrije lijekova koja je glavni naručitelj kliničkih studija. U
reprezentativnom uzorku kliničkih pokusa, svega 3% nefarmakoloških financirale su
farmaceutske kompanije (276). Na području izvan domene lijekova slabo su razvijene
1 nedovoljno se koriste metode istraživanja koje bi jamčile pouzdanost rezultata. U Eu­
ropskim smjernicama za zbrinjavanje zatajivanja srca, za nefarmakološke intervencije
prevladava razina dokaza C, koja je najniže pouzdanosti (»suglasna izjava eksperata
zasnovana na ispitivanjima i kliničkom iskustvu«), dok za medikamentoznu terapiju
prevladava razina A i B (ranđomizirana istraživanja i meta-analize) (319). Istraživanja
nevezana uz farmaceutsku industriju u području liječenja i sprječavanja KV bolesti
bave se također lijekovima, ali i kirurškim i drugim invazivnim postupcima, prehra­
nom, tjelesnom aktivnošću, pušenjem, stresom i javnozdravstvenim intervencijama.
Medicinska znanost nije motivirana za ispitivanja na polju prirodnih lijekova.
Glavnome sponzoru ne isplati se istraživati tvari koje se ne mogu patentirati. Zašto
razvijati jeftini placebo, kad se već posjeduje skupi, npr. SSRI. Ralph Moss tvrdi da
američki Nacionalni institut za rak (NCI) j o š nije proveo niti jednu kvalitetnu i korek­
tnu studiju alternativnog liječenja malignih bolesti (373). Povremeno će ipak i prirod­
ni lijekovi privući pozornost farmakoindustrije. To je obično onda kad treba osporiti
tvrdnje o njihovoj djelotvornosti. Krakovi studija UPS, HOPE i drugih istraživali su
efekte vitamina na KV događaje i smrtnost; zaključeno je da vitamini nemaju nika­
kvog učinka (508).
Farmaceutske kompanije izložene su kritici radi sustavnog zapostavljanja istra­
živanja bolesti siromašnog dijela svijeta (40). Svjedoci smo paradoksalne situacije u
kojoj se 9 0 % sredstava za medicinska istraživanja troši na 10% svjetskih zdravstvenih
problema, i obrnuto (tzv. jaz 10/90) (509). Od 1910. do 1970. farmaceutska industrija
ključno je pridonijela borbi protiv tropskih bolesti - tripanosomijaze. amebijaze, ma­
larije, parazitoza. Od tada, kompanije su zauzele potpuno drugačiju strategiju istraži­
vanja i razvoja. Današnji veliki zdravstveni problemi Trećeg svijeta kao malarija ili
Ebola groznica ubijaju milijune ljudi godišnje, između ostaloga i zato Sto su lijekovi
za te bolesti slabo djelotvorni ili ne postoje, a proizvodnja postojećih se prekida radi
neisplativosti (kloramfenikol, nalidiksična kiselina, preparati za lišmenijazu i tripanosomijazu). Samo 1% novih lijekova namijenjeno je terapiji ovih, tzv. zanemarenih
bolesti. One ostaju izvan interesa farmaceutske industrije sloga što njihovo liječenje
siromašna društva nisu u stanju platiti (510). Istraživanje liječenja tuberkuloze potcijenjeno je u odnosu na njezinu važnost i proširenost. Raste pojavnost TBC uzrokovane
bacilom otpornim na postojeću terapiju i ako se uskoro ne nađu novi lijekovi, stručnja­
ci upozoravaju na mogućnost smrtonosne epidemije (511). Jedan od razloga ignorira­
nja tuberkuloze je u nezainteresiranosti za siromašni dio svijeta, no čini se isto lako i
u nezainteresiranosti za manje imućno stanovništvo unutar bogatih društava. Kanadski
znanstvenici koji su proučavali reprezenlalivnost uzoraka ispitanika u kliničkim istra­
živanjima našli su, između ostaloga, podzastupljenost siromašnih i pripadnika margi­
nalnih grupa (237).
Unutar farmaceutskog kompleksa nema stvarnog interesa za evaluaciju nuspojava
lijekova, j e r da ima, taj problem ne bi imao razmjere kakve ima. Prilično je lako shva­
titi d a j e kompanijama stalo da sakriju slabe strane svojih proizvoda. Također eviden­
tno, i razumljivo, nedostaje zanimanje za istraživanje na području racionalne i ekono­
mične uporabe lijekova.
S t o j e predmet medicinskih istraživanja?
Klinički pokus, danas dominantna forma primijenjenog istraživanja u medicini
usredotočen je na ispitivanje lijekova i ostalih proizvoda medicinske tehnologije. Ši­
roki pojam kliničkog istraživanja svodi se sve više na studije farmakoterapije i one
postaju njegov sinonim. Najveća i najskuplja istraživanja u medicini napravljena su s
lijekovima i činjenica je d a j e glavnina »najboljih« znanstvenih dokaza vezana upravo
uz lijekove. U najvećim se razmjerima eksperimentira s farmakoterapijom kroničnih
bolesti. Istraživanja se koncentriraju na komercijalno zanimljivim područjima kao što
su hiperlipidemija, hipertenzija ili osteoporoza. Najviše se pažnje posvećuje razmjer­
no ograničenom broju lijekova iz nekoliko osnovnih grupa. Naglasak je na skupim
preparatima namijenjenima za dugotrajno uzimanje. Klinički pokusi dokazuju njihovu
djelotvornost i neškodljivost.
Stari, jeftini lijekovi istražuju se u kontekstu njihovih slabosti s ciljem da se eli­
miniraju s terapijske scene. Atenolol je bio predmet meta-analize koja je, kao s t o j e u
zaključku navedeno, »bacila sumnju na atenolol kao prikladan lijek za pacijente s hi­
pertenzijom«. Uz taj preparat bolesnici su imali više KV događaja u odnosu na novije
antihipertenzive, a druga istraživanja prethodno su pokazala da teško prodire u središ­
nji živčani sustav, ima slab efekt na regresiju I ILK i bez učinka je na remodeliranje
miokarda i endolclnu đisfunkciju (326). ALPINE studija demonstrirala je pogoršanje
metaboličkog prolila (porast lipida, glikemije i učestalosti metaboličkog sindroma) uz
tiazidski diuretik (i atenolol) u komparaciji s blokatorom AT receptora (i antagonistom
kalcija) (512).
Zadnjih godina naročito su popularna istraživanja visokih doza poznatih prepara­
ta. To se opravdava potrebom za dosezanjem ciljnih vrijednosti rizičnih KV čimbenika
koje su sve niže (u T N T studiji niti 80 mg atorvastatina nije bilo dovoljno da bi se
LDL-kolesterol snizio ispod 1,8 mmol/L (143)). Eksperimentira se s vrlo visokim do­
zama statina i dokazuje da su učinkovitije od standardnih (143,147-149,257). Studija
ATLAS zaključuje da su u kroničnom zatajenju srca visoke doze lizinoprila jednako
dobro podnošljive kao i niske (513). Za ramipril je utvrđeno da visoke doze (10 mg)
imaju pleiotropni učinak iznad antihipertenzivnog djelovanja koje se postiže nižim do­
zama. Nova istraživanja eksperimentiraju i s dozama od 15 mg. Nisko postavljene cilj­
ne vrijednosti bioloških parametara nerijetko zahtijevaju više lijekova, pa se testiraju
kombinacije poznatih preparata, npr. statina i ezelimiba ili različitih antihipertenziva
(470,243). Obzirom da dvije novije klase antihipertenziva, A C E inhibitori i blokatori
AT receptora djeluju na različitim razinama na isti fiziološki sustav (renin-angiotenzin). nije se razmišljalo o njihovoj istovremenoj primjeni. Najnovije studije razbile
su predrasudu da se slični agensi ne primjenjuju paralelno i očekivano dokazale učin­
kovitost kombinacije (514). Kako u mnogih pacijenata postoje dva ili više čimbenika
rizika istovremeno, istražuju se fiksne kombinacije različitih preparata, primjerice an­
tihipertenziva, statina i aspirina (218). Eksperimentira se i s novim oblicima (formu­
lacijama) poznatih lijekova, najčešće tzv. dugodjelujućim pripravcima, koji se onda
proglašavaju novitetima (antihipertenzivi, antidijabetici, anliastmatici).
Česta tema znanstvenih radova je uspoređivanje sličnih lijekova. Cilj proizvo­
đača je dokazati da je njegov preparat u nečemu superioran konkurenciji i na taj ga
način nametnuli kao bolji terapijski izbor. Kad se pojavi istraživanje koje dokazuje
neku prednost jednog ili jedne grupe lijekova, konkurencija odgovara studijom koja
to opovrgava ili pokaže d a j e njihov proizvod u nečem drugom bolji. Iako podaci go­
vore u prilog činjenici da korist od antihipertenziva proizlazi iz snižavanja tlaka pen
se, neovisno o vrsti preparata, proizvođači se upinju dokazati veću opću i specifičnu
djelotvornost svoga pripravka. Najveća je »gužva« medu lijekovima iz uspješnih klasa
- A C E inhibitorima, blokatorima AT receptora, statinima ili SSRI, gdje se svako malo
pojavi nova studija koja pokaže neku prednost jednog pripravka u odnosu na druge.
Tipična, npr. dokazuje d a j e atorvastatin više snizio kolesterol nego drugi statini (341).
Komparativne prednosti lijekova često se obrazlažu molekulskim karakteristikama,
npr. lipofilnošću koja određuje postupni nastup djelovanja i pridonosi dugotrajnom
učinku. Za novi tip inzulina tvrdit će se da djeluje dulje, kontinuirano tijekom 24 sata,
d a j e moćniji u snižavanju glikemije, da mu je učinak bliži liziološkome. Dokazuje se
da preparat ima manje nuspojava u odnosu na konkurenciju. Novi inzulin, primjerice,
stvara manje hipoglikemija. Blokatori AT receptora afirmirali su se na račun manje
učestalosti kašlja u odnosu na ACE inhibitore. Neznatno manja inciđencija dijabetesa
u/ primjenu novih antihipertenziva u odnosu na beta blokatore i điurelike smatra se
dovoljnim argumentom za njihovo preferiranje u terapiji. Za bisoprolol, predstavni­
ka nove generacije beta blokatora, tvrdi se da ima veću selektivnost od atenolola, što
smanjuje u praksi inače nevažne, odnosno upitne metaboličke nuspojave atenolola. lo
je razlog da ga se primjenjuje umjesto atenolola u bolesnika s dijabetesom i hiperlipiđemijom. Usporedbe lijekova nekad daju neočekivane i neobjašnjive nalaze, no i
njih treba iskoristiti. ACT: inhibitori su se pokazali efikasnijima od drugih antihiper­
tenziva u smanjenju šanse za upalu pluća nakon moždanog udara (515). Razlika medu
lijekovima nije nikad dovoljno mala da se istraživanje ne bi isplatilo, i s t o j e ona ma­
nja, istraživanje mora biti veće. Blokatori AT receptora zasad nisu pokazali prednost
u usporedbi s ACE inhibitorima, no sasvim je moguće da će se na uzorku od 25 620
ispitanika, koliko ih je uključila O N T A R G E T studija, moći demonstrirati minimalna
razlika (244). To će onda biti adut u rukama proizvođača AT blokatora.
Nerijetko se događa da istraživanje ne pokaže nikakvu razliku, odnosno prednost
testiranog preparata. Studija eksperimentira, primjerice s 22 576 hiperloničara tijekom
dvije godine i ne pokaže razliku između terapijskog režima temeljenog na antagonistu
kalcija i ACE inhibitoru i onoga temeljenog na alenololu i tiazidu (243). Druga uspo­
ređuje valsartan i amlodipin na 15 245 pacijenata tijekom šest godina, bez nalaza o
prednosti jednog lijeka nad drugim (516). Kompanije se zadovoljavaju i takvim rezul­
tatom, štoviše s njim i računaju. On može biti i sama svrha istraživanja. U tom slučaju
klinička studija ima za cilj dokazati neinferiornost novog lijeka u odnosu na postojeći,
već etabliran u praksi. Kao ekvivalentnog, kompanija ga onda nudi tržištu po obrascu
»i ja ga imam« (engl. »me-too« lijekovi). Uvjet koji mora bili zadovoljen za registra­
ciju je samo taj d a j e razlika u kemijskoj strukturi ili sastavu preparata upravo dovolj­
na da se može smatrati novom supstancijom i, s t o j e za proizvođača najhitnije, da se
može patentirati.
1 druge vrste istraživanja u značajnoj se mjeri bave stanjima koja angažiraju li­
jekove i modernu tehnologiju. Farmakoekonomske analize izračunavaju isplativost
medikamenlozne terapije i skrininga. Temeljna istraživanja opisuju bolesti koje se far­
makološki tretiraju i objašnjavaju učinak lijekova. Do detalja se studira anatomska,
fiziološka i biokemijska osnova farmakodinamike zanimljivih preparata. Od interesa
je utvrditi kakav učinak statini imaju na vaskularnu relaksaciju, na ekspresiju i sin­
tezu endotelina i na aktivnost e N O S . Ispituje se inhibiraju li tkivni faktor, stvaranje
superoksida, adhcziju stanica, migraciju glatkih mišićnih stanica iz medije u intimu,
rasi makrofaga, oksidaciju LDL čestica i indukciju apoptoze miocita. Povećavaju li ili
smanjuju broj glatkih mišićnih stanica, količinu kolagena u ateromima i nakupljanje
kolesterola u makrolagima? Kakav im je učinak na sastav plaka i stabilizaciju aleroma, a kakav na proizvodnju kovinoproteaza? Kako djeluju na pojedinim razinama
upalnog procesa? Postoje vjerojatno tisuće istraživanja koja su dokazala da snižavaju
razinu CRP. Potom je važno pokazati inhibiraju li trombogenezu, potiču li fibrinolizu
i smanjuju li viskoznost krvi. Angiografskim i ultrazvučnim pretragama valja istražiti
reduciraju li aterosklerotske nakupine. Nimalo iznenađujuće, na svim se ovim mjesti­
ma pronalaze i dokazuju blagotvorne i poželjne promjene.
Kliničkim pokusima s antidepresivima potporu su također pružila druga istraži­
vanja. Ona su našla da uzimanje SSRI dovodi do povoljnih biokemijskih, pa čak i
struklurnih promjena u mozgu. Patolozi su u astmom promijenjenim dišnim putovima
i moždanom tkivu oboljelih od multiple skleroze pronašli elemente upale, što podu­
pire primjenu kortikosteroida. Dio učinka na nepoželjne KV događaje ACE inhibitori
zahvaljuju sposobnosti zaustavljanja štetnog procesa »remođeliranja« srčanog miši­
ća, kako su pokazala patohistološka istraživanja. Vodeći medicinski časopis u rubrici
»Suvremene spoznaje« daje prikaz ciioproicklivnih učinaka eritropoetina dokazanih
u istraživanjima na kulturama stanica i na eksperimentalnim životinjama u raznim
tkivima - moždanom, živčanom, stijenci krvnih žila i u srčanom mišiću. Dug popis
referenci pruža uvid u lo kakvim se temama danas bavi medicinska biokemija i fizio­
logija i koliko je zadnjih godina uloženo energije u samo jedno privlačno područje
s ciljem proširivanja indikacija za skupi farmaceutski preparat (368). Eritropoetin je
proizveden genskom tehnologijom kao i mnogi drugi vrlo skupi pripravci razvijeni za
liječenje rijetkih bolesti. Naime, medicinska znanost osim s čestim kroničnim bolesti­
ma poput srčanožilnih, voli eksperimentirati i s rijetkim metaboličkim poremećajima
za koje pronalazi skupe nove lijekove. Tu je pomogla genetika koja sudjeluje ne samo
u proizvodnji novih preparata, nego i u drugim postupcima poput identifikacije gena
povezanih s rizikom bolesti i onih koji nose bolji odgovor na lijekove. Nedavno otkri­
veni PPAR geni, odnosno nuklearni receplori otvaraju nove terapijske mogućnosti za
njih se vežu i aktiviraju ih glitazoni. Ubrati i blokatori AT receptora.
Poseban predmet interesa znanosti u kardiovaskularnoj medicini su čimbenici KV
rizika. Pišući o kolesterolu. Thomas Moore navodi d a j e »teško naći temu u medicini
koja je istraživana s takvom strašću, od toliko istraživača i uz tolike troškove«. Za
identifikaciju gena za biosintezu kolesterola podijeljene su Nobelove nagrade, znan­
stvenici su studirali arterije kunića, davali visokomasne dijete majmunima i žumanjke
studentima (89). U novije vrijeme tisuće ispitivanja bave se ulogom mikroalbuminurije, librinogena i homocisteina s KV bolestima, a to su bilježi rizika koji nalažu medikainentoznu terapiju. C-reaktivni protein (CRP), jedna od najistraživanijih supstancija
zadnjih godina, studira se sa svih mogućih aspekata zbog svoje veze s KV bolestima i
učinka statina na njegovo snižavanje.
I epidemiologija je zaokupljena temama vezanim uz lijekove. Epidemiološke stu­
dije traže stanja i čimbenike rizika podložne farmako terapiji i mjere njihovu prevalenciju i incidenciju (517). Redovito zaključuju da se radi o značajnom javnozdravstvenom problemu vezanom uz velike ekonomske izdatke, te da će u budućnosti, obzirom
na trendove, postati još i veći. Jedan od glavnih motiva za ova istraživanja je podi­
zanje svijesti o medicinskom problemu koji se medikamentozno liječi, što onda ima
za posljedicu povećanu potražnju za lijekovima. Treba dokumentirali prenisku razinu
svijesti i znanja o /đravslvenom problemu. Ispitivanje o tome koliko žene u Europi
znaju o osteoporozi jasno je pokazalo da su nedovoljno svjesne rizika vezanih uz tu
bolest i da zanemaruju zdravlje kostiju. U studiji se navodi kako vrlo malo ispitanica
razumije razorni učinak osteoporoze - tek 2 8 % shvaća da osteoporoza može dovesti
do invalidnosti, a samo 2% da može prouzročiti smrt. Liječnika je zbog osteoporoze
posjetilo tek 2 5 % žena, a samo polovica od njih je učinila denzilometriju (489). Slično
europsko istraživanje o psorijazi na 5000 je ispitanika pokazalo da polovica smatra
psorijazu rijetkim oboljenjem, mada od nje pati svaka pedeseta osoba. Na značaj te
bolesti ukazao je podatak da gotovo 5 0 % ljudi ne bi plivalo, niti podijelilo hranu s
oboljelim od psorijaze (518). Iz ranijih istraživanja već je poznato da ova bolest ima
teške posljedice na bolesnikovo li/ičko. psihoemocionalno i socijalno stanje (519).
Epidemiološke studije registriraju i neprimjereno dijagnosticiranje i liječenje odre­
đenih stanja. Značajan broj osoba u nas ne zna da ima povišeni krvni tlak, samo polo­
vina se liječi, a tek 14-19,5% je dobro regulirano (474,475). Slična je situacija s hiper-
tenzijom i drugdje i istraživači se slažu u ocjeni d a j e takvo stanje neprihvatljivo (520).
Premali je broj bolesnika kojima se mjere lipidi tijekom boravka u bolnici (521). Liječi
se samo 3 5 % odraslih Amerikanaca koji trebaju intervenciju zbog hiperkolesterolemije
i samo manjina njih postiže ciljne vrijednosti kolesterola (522). Studija koja je došla do
podatka da tek 3 8 % liječenih ima zadovoljavajuće vrijednosti kolesterola, zaključuje:
»Ovi nalazi znače d a j e potrebno agresivnije liječenje dislipidemije kako bi se postigli
ciljevi utvrđeni N C E P smjernicama.« (523) U Europi je u prvoj polovini devedesetih
hiperkolesterolemiju liječilo tek 3 2 % koronaropata. Podaci su dobiveni studijom za
koju autori Europskih smjernica za KV prevenciju navode d a j e imala namjeru izmje­
riti kako »je u praksi ostvarena sekundarna prevencija (EUROASPIRE I). Ti rezultati
pokazuju postojanje nerazmjera između preporuka i onoga što je kod bolesnika po­
stignuto. ... Godine 1999.-2000. u 15 europskih zemalja provedena je druga anketa
E U R O A S P I R E . Ti rezultati pokazuju da još ima prilično potencijala za poboljšavanje
suzbijanja rizičnih čimbenika kod pacijenata sa srčanim bolestima, a usporedba s re­
zultatima ankete EUROASPIRE otkrila je d a j e u međuvremenu bilo malo poboljša­
nja.« (517,81) (U tijeku je EUROASPIRE III koja je proširila istraživanje na primarnu
zdravstvenu zaštitu, tj. uključila i zdrave osobe s povećanim rizikom.) Ciljnu vrijed­
nost H b A l c manju od 7% ima tek 3 3 % liječenih dijabetičara (45). Osteoporoza je da­
leko podcijenjena i od strane liječnika. Istraživanjem je utvrđeno da se pri očitavanju
rentgenskih snimki učinjenih iz različitih razloga prijelom kralješka rijetko opisuje,
te se upozorava radiologe da »rutinske snimke torakalnih organa imaju potencijalnu
ulogu alata za otkrivanje bolesnika s prijelomom kralješaka vezanih uz osteoporozu.«
(524) Istraživanja su utvrdila da liječnici nedostatno propisuju lijekove. Identificirani
su i razlozi
nedovoljna razina svijesti, oslanjanje na nefarmakološke mjere, zabri­
nutost zbog nuspojava i cijene lijekova, korištenje krivih preparata i premalih doza i
slabo poznavanje i pridržavanje smjernica. Pacijenti također nisu svjesni opasnosti za
zdravlje i nedostatno surađuju (525,45).
Istraživači idu i dalje, pa proučavaju tehnike i testiraju metode za poboljšanje ot­
krivanja bolesti i propisivanja, odnosno pridržavanja terapije. Dolaze do zaključka da
je rana identifikacija asimptomatskih osoba s većom vjerojatnošću obolijevanja kori­
sna i provediva. Pretraga na kolesterol je obavezna. Postoje istraživanja koja su došla
do zaključka d a j e opravdan univerzalni probir na kolesterol u osnovnoj školi (526).
Skrining osteoporoze je također neophodan, samo se j o š treba usuglasiti o lome koja bi
populacija trebala bili obuhvaćena. Istražuju se tehnike prikaza krvnih žila. »Procjena
koronarnih plakova na karotidama, aorti, pa čak i na koronarnim arterijama s pomoću
MRI mogla bi uskoro dovesti do njezine uporabe kao sredstva probira pri kvantiliciranju subkliničke bolesti, predviđanju budućih kardiovaskularnih događaja i ocjenjiva­
nju terapijskih intervencija. ... Sudionici V Prevencijske konferencije preporučili su
da treba poticati što više studija o ulozi MRI u predviđanju rizika kardiovaskularnih
bolesti. Na ovome području očekuje se dodatni tehnički napredak, koji bi trebao biti
od velike vrijednosti za primjenu ove tehnologije u zamahu.« (81) Rezultati istraživa­
nja koja su se bavila tehnikama za poboljšanje propisivanja i uzimanja terapije ukazuju
na važnost motivacije bolesnika i suosjećajnosti liječnika, te na značaj dobre komuni­
kacije i upornosti liječnika u nastojanju da se postigne ciljna vrijednost tlaka ili lipida
(527,45). Uvođenje statina u tijeku hospitalizacije ima puno bolje izglede (p<0,()()l)
za dugoročno uzimanje nego kad se uvode ambulantno (528). Čitav je niz specifičnih
tehnika da se privole bolesnici na što redovitije uzimanje lijekova, npr. jednokratna
dnevna doza, korištenje satnih alarma, pomoć članova obitelji, češće naručivanje na
kontrolne preglede (529). Na temu samo jedne od tih tehnika (podsjetnici, odnosno
vodiči za dijagnostiku i terapiju) napravljeno je najmanje 26 istraživanja (45).
Sve s t o j e izneseno u vezi s predmetom istraživanja odražava se, odnosno prenosi
u kliničke smjernice. Teme koje ne predstavljaju industrijske prioritete i ovdje su za­
nemarene. Smjernicama obiluju područja zanimljiva proizvođačima lijekova, kao što
su hiperlipidemija, hipertenzija, osteoporoza, astma ili K O P B . Smjernice za anemiju u
nefropata bile su motivirane plasmanom eritropoetina, mada se radi o javnozdravstvenom problemu drugorazrednog značaja (322). Kad se pojavi tržišno zanimljiva tema,
odmah se prilazi izradi smjernica. »(A) trebaju nam i smjernice za liječenje aortalne
stenoze«, zaključuje članak o srčanoj grešci za koju je najavljeno da bi se mogla treti­
rati statinima (365). Jasno je da dominacija znanstvenih dokaza vezanih uz lijekove u
odnosu na istraživanja nelaimakoloških metoda liječenja i prevencije ima svoj odraz
u kliničkim preporukama. Ona pomiče smjernice na stranu medikamentoznih inter­
vencija, pa se veći dio njihova sadržaja odnosi na lijekove, lako postoje podaci d a j e
tjelesna aktivnost u pacijenata s depresijom učinkovita barem isto koliko i lijekovi,
preporuke za liječenje depresije Američkog psihijatrijskog društva naširoko elaborira­
ju medikamentoznu terapiju, dok tjelovježbu uopće ne spominju (530,196). Kliničke
smjernice uglavnom su posvećene liječenju bolesti, no i one kojima je tema preven­
cija, npr. Europske smjernice za sprječavanje KV bolesti, u velikom se dijelu bave
medikamentoznim intervencijama. Iako nude i nefarmakološke postupke, u tom dijelu
uglavnom ostaju na razini deskripcije i ne razrađuju njihovu sustavnu primjenu (81).
Glavna orijentacija kliničkih smjernica ovisi o njihovu autoru, odnosno naručitelju.
Ako su sastavljene pod utjecajem i u interesu državnog tijela ili osiguravajućeg druš­
tva, više su okrenute populacijskim i nefarmakološkim intervencijama.
Tip kliničkih preporuka koji danas prevladava, barem na internističkom području,
orijentiran je lijekovima, i to ne bilo kojim, nego skupim preparatima za dugoročnu
primjenu. Smjernice za hiperkolesterolemiju, odnosno za prevenciju KV bolesti izdaš­
no citiraju statinske studije, obrazlažu potrebu za uzimanjem statina i detaljno propi­
suju njihovu primjenu (81,459). One za zbrinjavanje dijabetesa nalažu rano uvođenje
antidijabetika (409,465). Europske smjernice za prevenciju KV bolesti, usprkos vrlo
skromnom učinku snižavanja glikemije na KV ishode, navode: »Liječenje inzulinom
(samim ili u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima) može biti nužno u gotovo 5 0 %
bolesnika, te je presudno prepoznali i prevladali možebitne otpore za započinjanje inzulinske terapije.« (81) U prvom planu smjernica za liječenje srčanog zatajivanja ne
nalaze se efikasni i jeftini simptomatski lijekovi kao digitalis i diuretici, već novi sku­
pi preparati - A C E inhibitori i novi beta blokatori (319). Smjernice za astmu (GINA) i
kronični opslruktivni bronhitis ( G O L D ) bave se najnovijim beta 2 agonistima i kortikosteroidima (419,531). Preporuke za liječenje osteoporoze koncentrirane su na skupe
bisfosfonate i raloksifen (57,61). Estrogeni, od nekih stručnih društava napušteni kao
preparati za sprječavanje i liječenje osteoporoze, u smjernicama drugih društava i dalje
se preporučuju kao alternativna terapija (61,532). Smjernice za zbrinjavanje depresije
glavninu prostora posvećuju preporukama vezanim uz antidepresive, poglavito SSRI
(196,197). Iznimka koja potvrđuje pravilo su važeće međunarodne i američke smjer­
nice za hipertenziju koje još uvijek preferiraju jeftine antihipertenzive kao inicijalnu
terapiju nekomplicirane hipertenzije. Čini se. međutim, da neće dugo izdržali. U SAD
su se 2004. godine pojavile »konkurentske« preporuke koje promiču strategiju puno
bližu onoj većine kliničkih preporuka (120.404,463).
Nedostatak kreativne snage
Kad se prosuđuje jedno područje znanosti, najhitnije je razabrati u kojoj su mjeri
njeni rezultati značajni za život ljudi. U slučaju medicinske znanosti lo znači procije­
niti kolika je njezina važnost za kliničku praksu, tj. korist za zdravlje ljudi. A lo se naj­
bolje vidi iz pitanja koja znanost postavlja. Na tome se manifestira njezin pravi značaj,
svrha i smisao.
Svako istraživanje polazi od pitanja na koje želi odgovoriti. Na njega se nadovezuje hipoteza - tvrdnja koju će dokazali ili odbaciti. Pretpostavka vrijednog i re­
levantnog istraživanja je svrsishodno pitanje, odnosno plodna hipoteza. Hoće li se
primjenom dobivenih spoznaja poboljšati zdravlje populacije, unaprijediti kvaliteta i
povećati duljina života? - temeljno je pitanje od kojeg bi trebala polaziti medicinska
istraživanja. U sklopu log osnovnog okvira najvažnija su potpitanja: Kako spriječiti
nastanak bolesti? Kako bolest najbrže i najtočnije prepoznati? Kako je najuspješnije
liječiti? Kako najbolje provesti njegu i rehabilitaciju kad je bolest ostavila svoje po­
sljedice? Kako organizirati zdravstvenu službu da optimalno odgovori svojoj zadaći?
Suvremena medicinska znanost u značajnom je dijelu zaokupljena pitanjima koja
nisu relevantna. Bavi se onim aspektima zdravlja i bolesti koji ne donose očekivanu
korist, primjerenu novcu, vremenu i energiji koji se u nju investiraju.
A u nju se doista ulažu ogromna financijska sredstva i kadrovski kapaciteti. Me­
dicina istražuje više nego ikad. Na djeluje svojevrsna hiperprodukcija znanstvenih ra­
dova. Procjenjuje se da danas u svijetu izlazi oko 16 000 medicinskih časopisa i svake
se godine bilježi velik broj novih. Na području medicine godišnje se objavi oko 2 mi­
lijuna članaka. Medline, najpoznatija elektronička medicinska bibliografija zabilježila
je 2000. godine 496 085 novih članaka (533). Cochrane Library 2003. godine navodi
ukupno više od 360 000 publiciranih pokusa slučajnog odabira (276). Autori sustavnog
pregleda učinkovitosti hipokolesterolemika u bazama podataka do 2003. godine našli
su 1731 randomizirani pokus na tu temu (141). Pravastatin je do sada istražen u preko
200 većih kliničkih studija s više od 110 000 pacijent/godina. U razdoblju od tri godi­
ne nakon objavljivanja važnijeg istraživanja o CRP, samo u velikim časopisima publici­
rano je oko 250 znanstvenih radova na tu temu (343). U modernim kliničkim pokusima
sudjeluje vrlo velik broj izvođača. Na kraju izvještaja o studiji ASCOT-LLA naveden je
popis više od tisuću istraživača iz nordijskih zemalja i Velike Britanije (138). Pokusi s
lijekovima traju više godina i izvode se na sve većem broju ispitanika. Prosječan broj
uključenih pacijenata u istraživanjima liječenja akutnog inzulta u 1950-ima iznosio
je 38, a u 1990-ima 661 (221). S ACE inhibitorima se u osamdesetima eksperimenti­
ralo na nekoliko stotina bolesnika, u devedesetima na 2000-4000 osoba, da bi 2000.
godine objavljena HOPE studija imala 9 297, a 2003. godine EUROPA - 12 218 ispi­
tanika. U 4S studiji sa simvastatinom (1994.) bila su uključena 4 444 pacijenta, u HPS
(2003.) njih 20 000. Na području hipertenzije i hiperlipidemije velike tvrtke danas izvo­
de kliničke pokuse s 15 000 do 20 000 ispitanika, pa i više. ASCOT-BPLA uključio
je preko 19 000, a PROSPER, tzv. pooling projekt više od 20 000 bolesnika. Studija
INVEST unovačila je 22 576 ispitanika na 862 lokacije u 14 zemalja, a O N T A R G E T
25 620 ispitanika u 730 centara u 40 zemalja. Potonja studija samo je dio velikog
projekta kliničke evaluacije telmisarlana (blokalor AT receptora) koji obuhvaća j o š i
PR( VfECTION i ProFESS program s daljnjih 21 500 sudionika (534).
Nažalost, kako je već prije spomenuto, veličina pokusa obrnuto je proporcionalna
djelotvornosti agensa. I kao što veličina studije ne govori u prilog djelotvornosti lije-
ka, tako i proizvodnja silne količine znanstvenih radova ima malo veze s kvalitetom
te znanosti. U području interne i kardiovaskularne medicine, a lo je jedno od njenih
najvećih i najpropulzivnijih područja, ali vjerojatno i drugdje, medicinska znanost
proizvodi ogromne količine nerelevantnog, trivijalnog i beskorisnog znanja. Može se
slobodno reći da je jedno od temeljnih obilježja moderne medicinske znanosti neinventivnost. Točnije rečeno, ta se ocjena odnosi na tzv. mainstream znanost, onu koja
je institucionalizirana i prihvaćena. Izvan loga postoje, kako tvrdi Ralph Moss, brojni
izvrsni istraživači koji predlažu uzbudljive nove ideje, no njih se uglavnom ignorira ili
marginalizira (85). Moss govori o istraživanju raka, no to vrijedi i za druga područja
medicinske znanosti kao što su istraživanja ateroskleroze ili AIDS-a (535,376). U sva­
kom slučaju, većinu znanstvene produkcije koja je dostupna u vodećim medicinskim
časopisima karakterizira nedostatak inovativnosti. Tek manjina medicinskih istraživa­
nja donosi originalne spoznaje. Novi radovi u velikoj mjeri ponavljaju obrazac već
postojećih i često im je jedini značaj u tome da pridonose ukupnoj masi gotovo isto­
vjetnih prethodnika.
Klinički pokus koji je danas dominantna forma primijenjenog istraživanja u me­
dicini, u stvari je tehnička i više-manje formalna procedura postavljena kao uvjet za
licenciranje terapijske intervencije. Kliničke studije postavljaju uvijek ista pitanja,
sličnog su dizajna, eksperimentiraju uglavnom s lijekovima i beskrajno se ponavlja­
ju s minimalnim varijacijama. Testiraju preparate slične prethodnicima koji većinom
ne predstavljaju nikakav novitet, kombinacije postojećih lijekova ili isti pripravak u
različitim dozama. U kardiovaskularnoj medicini već se godinama proizvode tisuće
istraživanja koje se svode na uspoređivanje sličnih preparata - par desetaka lijekova
iz. nekoliko glavnih grupa. Posljedično, nema dokaza o stvarnoj razlici u učinkovitos­
ti, pa niti terapijskog napretka. U nedostatku toga, prednost novih preparata »izvlači«
se na nekom novopronađenom svojstvu ili manjoj škodljivosti, no to je u kliničkom
smislu od zanemariva značaja i silno preuveličano. Iza »nove kvalitete« najčešće stoji
vrlo malo ili ništa, kao u primjeru antihipertenziva indapamida čiji je novi, tzv. SR
(engl. slow release) oblik nazvan »inovativnim«, a inovativnost je tek u formulaciji
koja omogućava postupno otpuštanje supstancije i ujednačenu koncentraciju u krvi.
Nerijetko je jasno da istraživanje neće moći demonstrirati niti minimalnu prednost
novog preparata. N o , kao što je već opisano, to ne znači da se medicinska znanost
ne treba time baviti. Pripravci ekvivalentni postojećima, tzv. »i ja«-lijekovi, danas su
predmet istraživanja kliničkih studija poznatih pod nazivom studije neinferiornosti.
Kompanije se sve više orijentiraju na ovaj tip istraživanja čija ideja nije, naravno, pru­
žiti novu spoznaju o liječenju bolesti, nego zadovoljiti minimalni uvjet za registraciju,
a taj je da novi lijek nije lošiji od postojećeg. Novi preparati kemijski se upravo toliko
razlikuju od prethodnika da se mogu registrirati kao originalni proizvod i prodati pod
novim imenom i po višoj cijeni. Kao rezultat ovakve znanstvene i regulacijske prakse,
zadnjih se godina stalno pojavljuju novi statini, ACE inhibitori i blokatori AT recepto­
ra, kojih i u nas već ima po 5-6 iz svake grupe. Tržište je tako preplavljeno praktički
istovrsnim preparatima koji su puke varijacije starijih pripravaka s malo ili nimalo do­
datne terapijske vrijednosti za bolesnika (17). Svaki takav lijek ima redovito još gene­
ričke varijante, a to su čiste kopije koje pod različitim tvorničkim imenima proizvode
druge farmaceutske kuće pošto su proizvođaču originala istekla patentna prava. Rezul­
tat beskrajnog imiliranja i kopiranja jest laj da iza mnoštva zaštićenih imena stoji tek
nekoliko stvarno različitih lijekova kao u slučaju antihipertenziva, ili u suštini jedan te
isti preparat, kao s t o j e slučaj sa statinima. Istraživanja u pozadini ovakvih proizvoda
teško da zavrjeđuju naziv originalnih doprinosa kakvima se deklariraju u medicinskim
časopisima. Najčešćim kliničkim istraživanjem i sinonimom moderne medicinske zna­
nosti sve više postaje studija neinferiornosti. Apsurdno, ali istinito, tipično istraživanje
kojim se danas opravdava stavljanje novog skupog lijeka na tržište ima u suštini ovaj
zaključak - utvrđeno je da novi lijek nije lošiji od slabo djelotvornog prethodnika.
Moderni klinički pokus kao s t o j e studija CAMELOT, čiji se autori hvale d a j e »pru­
žila značajne nove nalaze«, uspijeva dokazati uglavnom ono što znamo već 30 godina
- antianginalni učinak antagonista kalcija (265). Velik dio primijenjene medicinske
znanosti zaokupljen je, dakle, intervencijama dubiozne terapijske vrijednosti i prona­
laženjem onoga što je već nađeno.
Glavni predmet interesa suvremene medicinske znanosti kemijski su pripravci
koji tek u selekcioniranim populacijama bolesnih ljudi uspijevaju skromno produlji­
ti život, a nisu se primakli ni blizu temeljnoj zadaći terapije - izlječenju, za kojim
vape ne samo srčanožilne, već i mnoge druge bolesti poput raka, All)S-a i različitih
neuroloških patoloških stanja. U suštini trivijalna, današnja istraživanja dizajnirana da
istražuju lijekove, a ne bolesti, ne daju odgovor na bitna pitanja zaštite i unaprjeđenja
zdravlja. Uzroci oboljenja, stvarno učinkoviti i jeftini lijekovi, prirodni preparati, ne­
farmakološke intervencije, sve ono što bi društvu bilo bitno, slabo se istražuje. Pitanja
koja postavlja moderna medicinska znanost imaju malo veze s potrebama i interesima
ljudi. Grupa istraživača pozabavila se literaturom o terapiji gonartroze (osteoartritisa
koljena). Pronašli su 509 studija o svim tipovima liječenja. Od toga su 414 (81,3%)
bili pokusi s lijekovima, od kojih su se mnogi bavili nebitnim pitanjima. Onda je or­
ganizirana radionica i pozvani su bolesnici, liječnici i fizioterapeuti da razmotre po­
trebe za istraživanjem na ovom području. Većina je smatrala da su aktualni prioriteti
neprimjereni i da treba više proučavati fizikalne, kirurške i edukativne intervencije
(536). Iako se u SAD na istraživanje raka troši 14,4 milijarda USD godišnje, nalazi
su većinom irelevantni i imaju malo veze sa stvarnim problemima s kojima se susreću
bolesnici, smatraju poznavatelji. Eksperimentira se na krivim modelima koji se bitno
razlikuju od tumora u ljudi. Djelotvornost lijekova procjenjuje se na pogrešan način
- smanjenjem tumora, dok se ono što je doista važno i što ubija većinu pacijenata
- metastaze, zanemaruje. Od ukupnog broja znanstvenih projekata financiranih od Na­
cionalnog instituta za rak SAD (NC1), samo 0,5% primarno je istraživalo metastaze.
Od 8 900 projekata odobrenih u 2003. godini 9 2 % nije niti spomenulo metastaze (85).
»Strašna opasnost ovakvog zatvorenog kruga je ta da temeljna pitanja niti se postavlja­
ju, niti se na njih odgovara«, upozorava Thomas Moore komentirajući NCEP, projekt
borbe protiv kolesterola pokrenut osamdesetih godina u SAD i nastavlja: »Najveća
dugoročna cijena NCEP-a mogla bi biti odgađanje potrage za boljim razumijevanjem
srčane bolesti.« Bez obzira hoće li napredak prema djelotvornijoj prevenciji koronar­
ne bolesti doći na ovaj ili onaj način, »on može samo biti usporen od strane onih koji
su pogrešno uvjerili sami sebe da su prepoznali lopova.« (89) David Healy slaže se
d a j e na suvremenom konceptu medicinske znanosti izrastao istraživački i edukacijski
establišment koji sprječava otkrivanje djelotvornih načina liječenja. Smatra da su kli­
nički pokusi udruženi sa sustavom patentiranja namijenjeni stvaranju novca, dok isto­
vremeno drugi nespecifični, a djelotvorni pristupi ostaju neotkriveni. Tvrdi: »Dobra
znanost će rezultirati samo iz studija koje su osmišljene da odgovore na znanstvena
pitanja, a ne iz onih dizajniranih da bi poduprle zahtjeve za registraciju ili prodor na
tržište.« (87) Slijedom ovakvih razmišljanja, nije pretjerano konstatirati da je s da­
našnjim pristupom zdravstvenim problemima, vođenim krivim motivima, suvremena
medicinska znanost zastranila i postala besplodna i irelevantna.
Enorman napor, novac i vrijeme troši se na osmišljavanje i provedbu suvišnih
istraživanja, ali i na njihovo publiciranje u stručnim časopisima, citiranje i inkorporacijii u kliničke smjernice. Oko njih se koncentriraju stručne debate i simpoziji, vode
beskorisne rasprave, nagađa o patomehanizmima, važu pretpostavke, uspoređuju se sa
sličnim jalovim radovima, a značaj svega toga za kliničku praksu i zdravlje ljudi prak­
tički je ravan nuli. Medicinski su znanstvenici u stanju beskrajno lamentirati o značaju
CRP-a i patomehanizmima upale u aterosklerozi. objavljivati tisuće stranica o nekom
anlikoagulansu i tone teksta o trombogenim činiocima i primjeni lijekova u vezi s tim
(istovremeno prestanak pušenja uvelike eliminira tu cijelu patologiju). U stanju su se
»natezati« oko trivijalnosti - dokazano beskorisnoj estrogenskoj terapiji tražiti ipak
pravu dozu, kombinaciju i trajanje uzimanja koje će reducirali sletu na minimum, a još
uvijek zadržali neki povoljni učinak (532). Stručnjaci Međunarodnog društva za menopauzu dokazivat će tako d a j e u određenoj skupini žena u WEI1 studiji analiza ipak
pokazala »drugačiji učinak s tri manje slučaja koronarne bolesti i samo jedan slučaj
više venske tromboembolije i 0,1 moždanih udara, na 10 000 žena.« (537)
Kad je znanost osmišljena na ovakav način, od nje se ne može očekivati nika­
kav kvalitetan pomak. Skromni rezultati kliničkih istraživanja imaju svoju potvrdu u
činjenici da već godinama u medicini nema značajnijeg iskoraka. Niti za najnoviju
veću klasu antihipertenziva, blokatore AT receptora, ne postoje dokazi da su učinko­
vitiji u odnosu na prethodnu skupinu, ACE inhibitore (538). U stvari, nakon desetaka
tisuća terapijskih pokusa, s anlihipertenzivima smo otprilike tamo gdje smo bili prije
40 godina kad su nam na raspolaganju stajali samo diuretici i beta blokatori. Usprkos
intenzivnom istraživanju na području neuroznanosti, novi antidepresivi nisu ništa dje­
lotvorniji od prvih M A O inhibitora i imipramina slučajno otkrivenih pedesetih godi­
na prošlog stoljeća. U zadnjih 20 godina, unatoč intenzivnim istraživanjima i brojnim
novim preparatima, nije otkrivena nijedna nova grupa antibiotika koja bi predstavljala
stvarni iskorak u infektologiji. Iako se stalno pojavljuju novi antineoplastic!, zadnji
hitniji pomaci u liječenju raka datiraju od prije 30 godina; nema solidnog tumora neiz­
lječivog 1976. koji bi bio izlječiv danas (85,86). Moderni lijekovi rijetko predstavljaju
stvarni novitet i donose važniji terapijski napredak. Od 1223 nova kemijska entiteta
komercijalizirana između 1975. i 1997. godine, 30,9% se može smatrati terapijskim
inovacijama, no dio nije potekao iz farmaceutske, već iz vojne industrije i veterinar­
stva (510). Najviše 2 2 % novih lijekova koji su se pojavili u zadnja dva desetljeća bili
su uistinu inovativni i predstavljali su pomak u nekom kliničkom području. Dvije tre­
ćine farmaceutskih preparata odobrenih od FDA između 1989. i 2000. godine modifi­
cirane su verzije ili su čak identični postojećim pripravcima (539). Istraživanje u Fran­
cuskoj pokazalo je da od 3 096 pripravaka odobrenih između 1981. i 2004., njih 6 8 %
nije ništa pridonijelo postojećoj terapiji. Od svih novopatentiranih proizvoda u Kana­
di, tek je 5% predstavljalo kvalitetan iskorak (10). Broj registriranih novih lijekova
na godinu sada je znatno manji nego ranije. FDA je 1987. slavila u promet 318 novih
molekula, do 1996. taj je broj pao na 53, a 2005. je iznosio samo 28 (540). Zajedno s
američkom znanstvenom zajednicom, FDA konstatira da se »napredak u pretvaranju
biomedicinskih otkrića u korisne medicinske proizvode zadnjih godina usporio« i da
su »mnogi procesi ... razvoja proizvoda neefikasni, suvišni i skupi« (392).
U današnjem svijetu ubrzanog razvoja znanosti i tehnologije koja je u zadnjih
20-30 godina donijela napredak na svim područjima života, u farmakoterapiji nema
bitnog pomaka. Činjenica je, međutim, da znanstvenici u medicini toga nisu svjesni.
»Tijekom proteklog desetljeća dolazi do izvanrednog napretka u kliničkim i temeljnim
kardiovaskularnim istraživanjima uz obećavajuće izglede na mnogim područjima. Brzi­
na današnjeg napretka u kliničkim i temeljnim istraživanjima čini vjerojatnim znatno
unaprjeđenje kakvoće i dužine života osoba s rizikom od kardiovaskularnih bolesti«,
tvrdi se u sažetku preglednog članka objavljenog u vodećem medicinskom časopisu.
S nekritičnošću i entuzijazmom autori promišljaju budućnost istraživanja na polju kar­
diologije. »Važnim dostignućima« i »uzbudljivim istraživačkim područjima«, te pers­
pektivom u borbi protiv srčanožilnih bolesti proglašavaju se polimorfizam gena za fi­
brinogen, trombocitni receptori u srčanom zatajenju, intrakoronarno zračenje s ciljem
smanjenja restenoze i prepoznavanje »ranjivih« plakova lermografijom i magnetskom
rezonancijom (i to je više-manje sve) (541). Usprkos činjenici da se radi o N N T reda
veličine nekoliko tisuća žena godišnje, dakle irelevantnim i neisplativim zdravstvenim
intervencijama, jedan od vodećih znanstvenih autoriteta za osteoporozu ovako trasi­
ra budućnost medicine na tom polju: »Studije koje slijede trebale bi se usredotočiti
na teme kao što je ona smanjuje li alendronat nevertebralne frakture u mlađih žena s
osteopenijom i povećava li dodatak kalcija učinak alendronata na frakture.« (184)
Uz ovakav način razmišljanja, j a s n o je da nema razloga za optimizam u vezi s
inovativnošću i svrhovitošću medicinske znanosti u skoroj budućnosti. Velike studije
nastavit će se, postajati još veće i dokazivali »djelotvornost« lijekova (uglavnom ina­
čica onih koje već imamo) na područjima gdje to još nije demonstrirano (npr. hipoglikemika za KV komplikacije - više velikih studija je u tijeku). Prioritete će određivati
prolltabilnost, a ne• javnozdravslveni kriteriji. Veliko i zahvalno područje prevencije
ostat će i nadalje aktualno, počevši od cijepljenja, preko osteoporoze do čimbenika
KV rizika. Naveliko se eksperimentira s različitim tipovima polypill-^ u završnoj fazi
ispitivanja su analozi PIDL-a (zaštitnog kolesterola), a u primjenu ulaze nove skupi­
ne antihipertenziva i hipokoleslerolemika, čiji je predstavnik ezetimib već na tržištu.
Istraživanja će i dalje biti brojna na područjima bez ikakvog kliničkog značaja, odnos­
no utjecaja na prognozu bolesti kakvo je, primjerice opisivanje morfologije i patofiziologije (aterosklerotski plak i si.) koje angažira skupe postupke i aparaturu. Znanstveni
napor usmjeravat će se sve više prema traženju premorbidnih slanja i rizičnih biološ­
kih konstelacija za razvoj bolesti, kako bi se već u loj fazi uveli preventivni lijekovi
(onkologija, psihijatrija, ateroskleroza). Tu će naročito pomoći genetika koja već sad
omogućuje da se otkriju zdravi pojedinci s povećanim rizikom obolijevanja.
Genetika otvara brojne perspektive u liječenju - mogućnost rasvjetljavanja pri­
rode bolesti, intervencija na novim točkama razvoja bolesti i pronalaženja novih li­
jekova. Međutim, poznavajući praksu farmaceutske industrije, malo će od toga biti
iskorišteno na dobrobit bolesnika. Industrija lijekova trenutno je, uz pronalaženje poje­
dinaca s rizikom bolesti, s t o j e neevaluiran, sa stajališta korisnosti upitan i etički dvoj­
ben projekt, zaokupljena farmakogenomikom. Riječ je o novoj znanstvenoj disciplini
koja uz pomoć genske analize omogućuje testiranje odgovora na lijekove, na temelju
čega se mogu pronaći osobe koje na njih bolje reagiraju, odnosno »dizajnirati« pre­
parati za određene grupe bolesnika. Najavljuje se masovno skeniranje kao uvjet za
uvođenje lijekova, s obrazloženjem da se lako dobiva racionalnije propisivanje, ogra­
ničeno samo na pojedince na koje lijek djeluje i nema nuspojava. Razumljivo je da
se tu ne radi o racionalnosti jer izdatak za skeniranje daleko nadilazi eventualnu, vrlo
dubioznu korist. Drugi smjer koji se proglašava budućnošću medicine je genska tera­
pija, tj. eliminiranje ili zamjena disfunkcionalnih gena normalnima. Ovaj nedovoljno
istraženi postupak liječenja, koji je za neke pacijente bio fatalan, nezaustavljivo ide
naprijed - stotine kliničkih pokusa su u tijeku i registriran je velik broj proizvoda.
Ovdje je riječ o liječenju vrlo rijetkih bolesti i efekti tih intervencija na zdravlje popu­
lacije su minorni. No oni se isplate proizvođačima sofisticirane rekombinantne DNK
tehnologije i drugih molekularnih tehnologija koje se primjenjuju u dijagnostici i tera­
piji. Isti motiv leži u pozadini intenzivnih istraživanja na području bioloških lijekova.
Oni nastaju uz pomoć genetičkog inženjerstva i, premda vrlo skupi, zadnjih godina
ulaze u kliničku uporabu. U svijetu ih je danas registrirano stotinjak i na globalnom
farmaceutskom tržištu sudjeluju s oko 1.0%. Kako je u kliničkom razvoju još oko 500
novih bioloških preparata, a oko 3000 molekula je u ranoj fazi razvoja, računa se da će
do 2015. njihov udio narasti čak do 5 0 % (540). Takvi su preparati, primjerice, hnunomođulatori (elanercept, alefacept, imfliksimab) koji predstavljaju specifična protutijela
ili agense s učinkom na protutijela i djeluju potencijalno opasnim mehanizmom mije­
njanja imunološkog odgovora.
U SAD je u tijeku I faza kliničkih istraživanja »tablete za mozak« i u tome je
angažirano 12 farmaceutskih kompanija. Riječ je o navodnom lijeku protiv zaboravlji­
vosti, tableti koja po mehanizmu djelovanja pripada skupini tzv. »pametnih« lijekova
i djeluje na način da ciljano aktivira specifični gen odgovoran za formiranje mode­
la pamćenja. Supstancija je u svjetskim znanstvenim krugovima proglašena jednim
od najintrigantnijih mogućih otkrića, a kandidati za liječenje su zdravi ljudi srednje
dobi sa teškoćama zapamćivanja (542). Ovaj primjer vrlo je ilustrativan. On pokazuje
što možemo očekivati od nove medicinske znanosti u budućnosti. Na njemu se dobro
vidi do koje je mjere moderna medicinska znanost zastranila u svojoj irelevantnosti.
Istovremeno, svjedoči o neobičnoj hrabrosti kojom svojim potencijalno vrlo opasnim
zahvatima ulazi u složeno i slabo istraženo područje genske strukture čovjeka. Biotehnologija i farmakogenetika otvaraju, u odnosu na klasičnu farmakologiju i farmakoterapiju mnogo veće opasnosti i izazove ljudskom integritetu i opstanku. Znanost poka­
zuje d a j e spremna upustiti se u tu opasnu avanturu čak i u najbanalnijim situacijama
i u apsurdnim indikacijama. Osim kredibiliteta i kreativne snage, modernoj znanosti
nedostaju i etičke norme.
Gubitak etičkih normi
Istraživači u medicini eksperimentiraju daleko izvan granica sigurnosti. Mnogo
puta se pokazalo da su spremni dovesti u opasnost sudionike u pokusima. Kad se eks­
perimentira s novim preparatima ili na područjima gdje još nema dovoljno znanja i
iskustva, kakvo je genska terapija, postoje značajni rizici. Poznat je tragičan način na
koji je završio pokušaj ulaska te vrste liječenja u kliničku primjenu. Jesse Gelsinger,
18-godišnji Amerikanac s urođenom metaboličkom bolešću zbog nedostatka specifič­
nog enzima, odnosno defekta gena koji regulira njegovu proizvodnju, podvrgnut je
1999. godine genskoj terapiji. Ubrzo po uvođenju virusa koji je služio kao nosilac ne­
dostajućeg gena, mladić je razvio septično stanje i umro. Pokazalo se da su istraživači
bili svjesni potencijalne opasnosti, ali se nisu ponašali u skladu s time, niti u odnosu
na ispitanika niti u odnosu na nadređene institucije. FDA je tada utvrdila niz sigurnos­
nih propusta u istraživanjima s prijenosom gena. Nađeno je da su slični pokusi bili
razlog smrti još nekolicine bolesnika i da velik broj nuspojava genske terapije nije bio
prijavljen. Pokrenuta je istraga o kvaliteti nadzora nad tom vrstom eksperimentiranja i
genski pokusi na ljudima do daljnjega su zabranjeni (543,544).
Ispitanici u pokusima, a onda i korisnici lijekova mogu biti dovedeni u opasnost
ako registriranje štetnih učinaka nije adekvatno. U vezi s preparatima koji su zbog tok­
sičnosti povučeni iz primjene, utvrdilo se da su opasne nuspojave uočene već tijekom
kliničkih ispitivanja, no bile su namjerno prikrivane. Skrivanje nepoželjnih informaci­
ja, ali i općenita tajnost u vezi s proizvodom kao zaštita od konkurencije, uobičajeno su
pravilo u funkcioniranju biznisa. Međutim, načela znanstvene etike potpuno su suprot­
na. Ona obavezuju na promptno širenje i dijeljenje novih informacija na dobrobit boles­
nika. Prodor profitnih kompanija u medicinska istraživanja donio je promjenu načina
ponašanja. Tajnovitost u vezi s detaljima pokusa - postupcima, aktivnom tvari i rezulta­
tima, polako postaje uobičajena i prihvaćena praksa. Ugovori obavezuju istraživače na
šutnju o svim aspektima studije. Patentni zakoni, strani znanstvenicima, onemogućuju,
primjerice, iznošenje rezultata istraživanja na otvorenom skupu do trenutka patentiranja proizvoda. Autori meta-analiza koji traže dodatne podatke od istraživača nailaze na
velike teškoće, iako je dužnost znanstvenika da odgovara na sva moguća pitanja svojih
kolega i javnosti. Opisujući ovu novu pojavu u medicinskoj znanosti, jedan je znan­
stvenik zaključio: »Moje osobno iskustvo ukazuje d a j e problem dramatično eskalirao
u posljednjih deset godina i da usporava napredak medicinskih istraživanja.« (545)
Farmaceutske kompanije obavezne su danas provoditi istraživanja prema među­
narodno utvrđenim propisima i standardima (He/sinška deklaracija. Smjernice dabre
kliničke prakse.
Smjernice međunarodne
konferencije
o
harmonizaciji.
Univerzalna
deklaracija o hioetici i ljudskim pravima). U prvom su redu dužne od bolesnika za­
tražiti pristanak na sudjelovanje u studiji i obavijestiti ih o svim aspektima istraživa­
nja. Pitanje je koliko ispitanika sudjeluje u testiranjima, a da toga nije svjesno. Naša
zemlja donijela je zakone koji reguliraju to područje, no udruge pacijenata posjeduju
izjave bolesnika koji tvrde da se na njima eksperimentiralo bez njihova znanja (546).
Brana zlouporabi trebali bi biti etički odbori i odbori za sigurnost ispitanika, koji odo­
bravaju i nadziru istraživanja na ljudima. Međutim, oni nekad nisu dovoljno kvalifi­
cirani i pod utjecajem su interesnih grupa. U razvijenim zemljama pravila izvođenja
kliničkih pokusa dobro su definirana i kompanije ih se pridržavaju strahujući, između
ostalog, od velikih odšteta. Stanje u zemljama Trećeg svijeta je drugačije. Loši stan­
dardi regulacije istraživanja, niska razina edukacije i podložnost korupciji olakšava­
ju manipulaciju, pojeftinjuju projekte i smanjuju rizik plaćanja obeštećenja. Stoga se
klinička testiranja, naročito ona riskantni ja, sele u Aziju, Afriku i Latinsku Ameriku.
Velika svjetska kompanija u Nigeriji je testirala novi antibiotik koji prethodno nije bio
odobren za primjenu u djece. Mnoga djeca doživjela su oštećenje, a neka su umrla (9).
U zemljama poput Pakistana, za klinički je pokus dovoljno dobiti dozvolu lokalnog
čelnika, a ta se može kupiti televizorom (298). Ironija s istraživanjima u siromašnim
zemljama je u tome da lijekovi koji se tamo pokažu djelotvorni tom istom stanovniš­
tvu nikada neće bili dostupni.
Kad se govori o kliničkom pokusu, u slabosti mu se ubrajaju etičke dvojbe. Pri
tom se uglavnom misli na mogućnost uskraćivanja učinkovite terapije placebo skupi­
ni. Međutim, u istraživanju kojem nije cilj poboljšanje zdravlja ljudi i dobrobit onih
na kojima se eksperimentira, već profit za sponzore projekta, ispitanici su tretirani kao
sredstvo, a ne kao cilj, što predstavlja kršenje jednog od univerzalnih etičkih načela.
U kontekstu marginalne djelotvornosti lijekova koji se ispituju, odnosno besmislenos­
ti današnjih istraživanja, od kojih neka nikad ne ugledaju svjetlost dana, opravdano
je postaviti pitanje suvišnog maltretiranja ispitanika. U lažnom uvjerenju da poma­
žu svome zdravlju i čine plemenito djelo pridonoseći dobrobiti drugih ljudi, oni su
podvrgnuli svojevrsnim torturama i potencijalno opasnim postupcima, invazivnim
pretragama i iscrpljujućim mjerenjima, najčešće bez ikakve kompenzacije. Slična etič­
ka dvojba može se preslikati na cijelo društvo i na medicinsku znanost općenito, pa se
mogu postaviti sljedeća pitanja: Ne zloupotrebljava li znanost povjerenje društva kad
dovodi do njegova iscipljivanja umjesto da pridonosi boljitku? Ima li znanost, ovakva
kakva je danas, pravo prikazivati se kao djelatnost na dobrobit ljudi? Gdje se »zagubi­
la« odgovornost suvremene znanosti i znanstvenika'.'
Kreirati kliničku studiju, izvesti je i interpretirati na način na koji se to danas radi,
od znanstvenika prečesto zahtijeva da zatvori oči pred načelima znanstvenoistraživač­
kog poštenja. To se posebno odnosi na onaj aspekt znanstvenoistraživačke čestitosti
koji uključuje društvenu odgovornost. Ona podrazumijeva prosudbu i uvažavanje zna­
čaja istraživanja u širem kontekstu života u društvu, pa i na cijeloj zemaljskoj kugli.
Postavljajući okvir za etičku prosudbu kliničkih istraživanja, američki etičari od sedam
su zahtjeva na prvo mjesto stavili vrijednost studije, tj. poboljšanje zdravlja i poveća­
nje znanja (tek iza toga slijedi metodološka ispravnost, neškodljivost i zaštita ispitani­
ka) (547). Pitanja koja se u tom smislu postavljaju su: Je li konkretan znanstveni rad
u skladu s društvenim prioritetima, tj. pridonosi li rješavanju značajnog društvenog
problema? Služi li čovjeku i društvu? Uključuje li financijsku odgovornost, tj. kreće
li se u okvirima financijske održivosli? (548) Na ova pitanja današnji znanstvenik u
medicini vrlo često neće moći potvrdno odgovoriti.
Tvorca i izvođača suvremenog znanstvenog istraživanja ne zanima sadržaj, niti
vrijednosni (etički) aspekt projekta. On je koncentriran na tehničku stranu znanstve­
nog rada i na zadovoljavanje zahtjeva za metodološkom kvalitetom j e r to je jedino
što se od njega očekuje. Sadržaj, svrha, smisao i vrijednosno opredjeljenje se ne utvr­
đuje, niti procjenjuje. To je slučaj s primarnim i sekundarnim istraživanjima, ali i s
kliničkim smjernicama, što je naročito zabrinjavajuće j e r one imaju drugačiji značaj
od pojedinačnih istraživanja i morale bi biti odraz potreba, stavova i vrijednosti jed­
ne sredine. Na tom je području i ono od etičkih zasada i društvene odgovornosti što
je prije desetak godina još postojalo, u međuvremenu erodiralo. Modeli za procjenu
kvalitete smjernica iz devedesetih uvažavali su i vrednovali kontekst i etičke kriteri­
je (kvalitetu polaznih istraživanja i njihovih ishoda, ishode implementacije smjernica,
metode opredjeljivanja za određene vrijednosti, pristranost i financijski trošak primje­
ne) (549,309). Noviji instrumenti za evaluaciju smjernica, koji imaju ambiciju postati
internacionalnima, ne valoriziraju više ove kategorije - kvaliteta polaznih istraživanja
se ne analizira, ishodi su definirani kao surogatne kategorije, određenje ishoda primje­
ne smjernica nedostaje, cijena i isplativost marginalizirana je, a prosudba eventualne
pristranosti ne postoji, već je dovoljna izjava o sukobu interesa (550).
Industrija kao vlasnik znanstvenog istraživanja
Obilježja i trendove suvremene medicinske znanosti nemoguće je ne dovesti u
vezu s trendovima i promjenama u njezinu financiranju. Još donedavno medicinska je
znanost pretežno bila financirana javnim novcem. U zadnjih 25 godina privatni sektor.
tj. medicinska industrija, ušao j e u značajnoj mjeri u ovo područje. Riječ j e o profitnim
subjektima koji proizvode i trguju različitim medicinskim proizvodima, a najmoćnije
medu njima su farmaceutske kompanije. Proizvođači lijekova u SAD 1980. godine fi­
nancirali su 3 2 % biomedicinskih istraživanja; ostalo su plaćale akademske institucije.
Dvadeset godina kasnije, 2000. godine, udio farmaceutske industrije porastao je na
6 2 % (378). Primjerice, prije 1970. farmaceutske su tvrtke financirale 3 8 % pokusa lije­
čenja akutnog inzulta, a u devedesetima već 6 8 % (221). Količina novca koju su 1984.
godine investirale u istraživanja na visokoškolskim ustanovama iznosila je svega 26
milijuna USD, da bi se u 2000. godini popela na 2,3 milijarde U S D ili 90 puta više
(233). Industrija lijekova danas je glavni izvor financiranja znanosti u medicini i to
na način d a j e uglavnom preuzela kliničke pokuse, dok su temeljna istraživanja ostala
u domeni države. Ona je pokrovitelj 7 0 % kliničkih pokusa u SAD (220). Studije s
najprodavanijim lijekovima gotovo su u potpunosti financirane od njihovih proizvo­
đača. Takav j e slučaj sa statinskim studijama. Istraživanja opioidnih analgetika koja
su devedesetih godina dovela do proširenja njihovih indikacija, sva osim jednog bila
su plaćena od industrije (236). Kad je riječ o farmakoekonomskim studijama, većina
ih se provodi unutar farmaceutskih kuća, a kad to nije slučaj, rade ih izvođači plaćeni
farmaceutskim novcem (251). Danas se više ni sustavni pregledi, koji ne zahtijevaju
višegodišnje istraživanje na terenu već samo analizu postojeće literature, ne izvode
bez potpore industrije lijekova (184).
Kad je riječ o preuzimanju znanstvenih istraživanja od strane medicinske indus­
trije, neobično je važno ukazati na činjenicu da se ono ne ograničava i ne iscrpljuje
samo kroz izravno financiranje znanstvenih projekata. Vlasništvo, a lime i utjecaj, širi
se i na znanost plaćenu poreznim novcem. Naime, velik broj znanstvenika na javnim
projektima financijski j e povezan s privatnim kompanijama. Primjerice, najmanje 12
od 22 glavna istraživača u kliničkom pokusu s troglitazonom, koji je bio u potpuno­
sti plaćen državnim novcem, bilo je u nekoj vrsti financijske veze s proizvođačem
tog preparata (233). Tako se utjecaj privatnog sektora prenosi i na javne znanstvene
projekte i kroz njih također ostvaruje njegov interes, a to znači d a j e i vjerodostojnost
javne znanosti ugrožena, a objektivnost i nepristranost njenih nalaza također upitna.
Proces preuzimanja znanosti od strane privatnog kapitala nije specifičnost medi­
cine i farmacije, već je prepoznatljiv u znanosti općenito. Biotehnologija mu je naroči­
to podložna i na djeluje rastuća privatizacija tog područja. Glavni zamah privatizaciji
znanosti dao je paket zakona, tzv. Bayh-Dole Act, donesen u SAD osamdesetih godi­
na. Njime je sveučilištima i znanstvenim institutima dopušteno patentiranje temeljnih
otkrića financiranih od strane države i prodaja licencija industriji. Tako su farmaceut­
ske kompanije dobile mogućnost kupovanja znanstvenih otkrića i njihove preprodaje
u obliku farmaceutskih proizvoda. Znanstvene spoznaje do kojih se došlo poreznim
novcem, koje su bile svima dostupne i čija je primjena bila vođena javnim interesom,
postale su zaštićeno privatno vlasništvo kojim u skladu sa svojim prioritetima raspo­
lažu profitna poduzeća (17). Trend ulaska privatnog novca u sveučilišta i znanstveno­
istraživačke institute bilježi se danas širom svijeta. Zbog uvijek nedostatnih državnih
proračuna za znanost, ove ustanove lako i brzo prihvaćaju privatno financiranje, osi­
guravajući na laj način vlastitu djelatnost i opstanak. Projekti s industrijom sada već
čine značajan dio, ponegdje i većinu prihoda akademskih institucija. §to znači d a j e
i većina znanosti koju ove ustanove produciraju pod utjecajem komercijalnih subje­
kata. Pomak od javnog prema privatnom financiranju većinom se još događa unutar
sveučilišta, no evidentan je rastući trend odvajanja znanosti od akademskih institucija
i prelazak pod izravni patronat privatnog sektora. Donedavno su farmaceutske tvrtke
trebale akademske institucije za istraživanja jer nisu imale svoje eksperte i pacijente i
koristile su prestiž koji su im donosila imena sveučilišnih znanstvenika, navodi Tho­
mas Bodenheimer analizirajući odnose kliničkih istraživača i farmaceutske industrije
u SAD. Sada im to više nije potrebno, konstatira, farmaceutska industrija danas sama
zapošljava vrhunske znanstvenike i stručnjake za kliničke i druge studije. Ispitanike
pribavlja preko ugovornih istraživačkih organizacija - C R O (engl. contract research
organization). C R O predlaže zdravstvene ustanove, dijeli protokole ispitivanja i šalje
rezultate kompaniji. Za male farmaceutske tvrtke C R O rade kompletno istraživanje
uključujući i pripremu za publiciranje i registraciju preparata. U SAD postoji neko­
liko stotina CRO koje se međusobno natječu za studije. Kad se istraživanja ne vode
u akademskim ustanovama, nego preko liječnika na terenu, na sceni je još jedan »inlermedijarni igrač« - S M O (engl. site management organization). Studije se, dakle,
izvode na četiri razine: proizvođač lijeka - C R O - SMO - liječnik istraživač. Tako j e
Stvorena tzv. komercijalna mreža za lijekove čije su karakteristike brzina, fleksibilnost
i manji troškovi. Naime, akademska procedura odobravanja pokusa s lijekovima odu­
govlači početak istraživanja, ono se odvija sporo jer istraživači imaju i druge obaveze
i razmjerno je skupa. Farmaceutskim se tvrtkama žuri - za svaki dan odgađanja regi­
stracije mogu izgubiti više od milijun dolara. Osim toga, sveučilišne je znanstvenike
teže kontrolirati. Voditelj jedne C R O sažeo je slabosti suradnje sa sveučilištima u jed­
noj rečenici: »Akademski centri na lošem su glasu medu farmaceutskim tvrtkama jer
previše obećavaju, a premalo daju.« Opisani model vezanog poduzetništva danas ipak
doživljava kritiku u SAD. Zamjera mu se udaljavanje od znanosti, a posebno su pro­
zvane SMO zbog loše kvalitete podataka i nedovoljno obučenih istraživača (220).
Bilo to unutar sveučilišta ili izvan njega, financiranje neminovno povlači za so­
bom nadzor nad znanstvenim radom. To, naravno, nikad neće priznati niti sponzorska
tvrtka, niti izvođači istraživanja. U izvještaju o studijama redovito se može pročitati da
su nastale bez upliva farmaceutske industrije. »Studija A S C O T je nezavisna, od strane
istraživača i započeta i vođena multicenlrična studija slučajnoga odabira«, konstatira­
ju njezini autori (138). Istraživači studije INVEST imaju potrebu tu tvrdnju opširni­
je potkrijepiti: »Studiju su osmislili i postavili istraživači Sveučilišta na Floridi, prije
nego što se započelo tragati za sponzorima. Nakon s t o j e tvrtka B A S F Pharma/Knoll
AG (sada Abbot Laboratories) pristala sponzorirati studiju, dali su nekoliko sporednih
sugestija vezanih uz protokol studije. ... Sponzor nije imao nikakvu ulogu u prikuplja­
nju, raščlambi ili interpretaciji podataka. Sve radne inačice članka pripremili su istraži­
vači Sveučilišta na Floridi, a sponzoru je, u skladu s ugovorom, na komentar podastrta
radna inačica rukopisa, no ugovorom je izrijekom isključena mogućnost da potonji
urednički zadire u rezultate ili zaključke iznesene u članku.« (243) Autori izvještaja o
istraživanju efalizumaba u liječenju psorijaze bili su nešto iskreniji: »Dr. Walicke i dr.
Dummer, djelatnici Genentech Inc-a, sponzora ovog kliničkog pokusa, pridonijeli su
oblikovanju protokola i pojašnjenju rezultata. Osim toga, baza podataka ... održavana
je od sirane (ienenteeha. a statističku je analizu u Genenetechu proveo dr. Li zajedno
s dr. Gorđonom, vodećim autorom ovog članka.« (551) Htjeli to znanstvenici priznali
ili ne. plaćajući istraživanje industrija postaje njegovim vlasnikom. Postoje dokazi da
farmaceutske tvrtke danas kontroliraju ključne točke znanstvenog istraživanja (220).
Kao prvo, u njihovim razvojnim odjelima osmišljava se dizajn studije. Polom biraju
istraživače. Provedba postupaka kao što su randomizacija i prikrivanje uglavnom je u
potpunosti u rukama sponzora. Prikupljanje i obrada podataka također su u njihovoj ili
nadležnosti ('KO koje oni plaćaju. Bazu podataka redovito održava sponzorska kom­
panija koja često vrši i usluge obrade i statističke analize. Konačno, tvrtka sastavlja
završni tekst istraživanja i odlučuje o načinu publiciranja.
Znanstvenici-istraživači imaju sporednu ulogu u osmišljavanju studije; obično
samo formalno potvrđuju njezin dizajn. Ograničen im je pristup podacima i uglav­
nom im je dostupan samo jedan njihov dio. Ispitivanja su pokazala da je 12-34%
akademskih istraživača doživjelo da su im, kad su zahtijevali uvid u rezultate studije,
industrijski sponzori to uskratili (378). Kad je na sastanku Međunarodne federacije
za osteoporozu prigodom prezentacije svog istraživanja s bisfosfonatom glavni istra­
živač upitan na koji je način došao do zaključka studije, nije mogao odgovoriti jer je
obradu podataka radio statističar tvrtke-sponzora, a zaključak su napisali zaposlenici
kompanije (231). Nadzor nad istraživanjem i tajnost kojom je obavijeno, omogućuje
sponzoru manipulaciju s podacima. U spomenutom slučaju kasnije se inzisliralo na
uvidu u originalne podatke. Tvrtka se dugo opirala s obrazloženjem d a j e ograničava­
nje pristupa podacima standardna praksa farmaceutske industrije, no kad je konačno
morala popustiti, vidjelo se da 4 0 % podataka nije bilo uključeno u analizu (231). Irski
psihijatar David Healy tvrdi: »Između skupljanja podataka u kliničkim pokusima i nji­
hove prezentacije kliničarima postoje intervencije na ključnim mjestima.« Izbor poda­
taka koji dolazi pred čitatelja »dobiva naziv znanost i pojavljuje se u najprestižnijim
časopisima i pod jasnim autorstvom vodećih osoba u tom području. To može izgledati
kao znanost, ali to je kukavičje jaje u gnijezdu znanosti.« Po mišljenju Healyja, riječ
je o praksi koja je nedopustiva i njeno toleriranje predstavlja sramotu za akademsku
zajednicu (393).
Neke od afera koje su izbile u javnost pokazale su nemoć znanstvenika koji su se
pokušali oduprijeti neprihvatljivom ponašanju tvrtki, te pritisak kojem su bili izloženi
(220). 5 2 Svoje vlasništvo nad znanstvenim radom kompanije osiguravaju i pravnim
sredstvima. Ugovori koje istraživači sklapaju sa sponzorom ukidaju njihovu nadlež­
nost nad istraživanjem kad je ono dovršeno. To uključuje i odluku o publiciranju, pa
znanstvenici ne smiju objaviti studije s nepoželjnim nalazima, npr. one koje su poka­
zale štetnost ili neisplativosl lijekova (552).
U prošlosti je izvještaj o studiji pisao glavni istraživač. Zadnje vrijeme to čine
zaposlenici farmaceutskih tvrtki ili komunikacijskih kompanija, nekad i profesionalni
medicinski pisci. 5 3 Takav gotov, već uobličen završni tekst istraživanja dostavlja se
»voditeljima« projekta samo na potvrdu, a nekad vrlo vjerojatno tek na potpis (393).
Kako je većina znanosti o lijekovima u rukama farmaceutske industrije, jasno je
da njoj moramo pripisati glavninu odgovornosti za njezine kvalitete i slabosti. U ta­
kvim okolnostima farmaceutska industrija diktira i formu i sadržaj medicinske zna­
nosti. Nesavršena metodologija kliničkih i drugih istraživanja nije slučajna; industriji
ne trebaju pravila koja vode preciznim i vjerodostojnim rezultatima i smanjuju prostor
za iskrivljenja. »Moji podaci dokazuju da su istraživanja koja se rabe kao uporište za
intimizaciju tako neadekvatna d a j e nemoguće reći koristi li cijepljenje ikome i društvu
u cjelini. Na to pitanje mogu odgovoriti samo prave studije koje nisu nikad izvedene«
52
Vidi sir. 316 i 336.
53
Vidi str. 2 7 5 .
- j e d n a je od tvrdnji liječnika koji problematiziraju vakcinaciju (212). Farmakoindustriji odgovaraju i postojeći problematični modeli interpretacije nalaza istraživanja i po­
jednostavljeni koncept »medicine utemeljene na dokazima«. Klinički pokus nametnut
je kao vrhunac medicinske znanosti i jedini kriterij za registraciju lijekova. Iza njega
sasvim sigurno stoje proizvođači lijekova koji, ako ga već nisu kreirali, sasvim su ga
sigurno »dotjerali« kako bi bio u skladu s njihovim ciljevima.
Industriju ćemo morati prozvati i za gubitak kreativne snage medicinske znanosti.
Privatnom se kapitalu očigledno ne isplati ulagati u projekte koji donose kvalitetno
novo znanje, dakle unaprjeđuju borbu protiv bolesti i vode boljem zdravlju ljudi. Far­
maceutske se tvrtke ne trude oko inovacija, nije im cilj i interes tražiti i proizvesti
nove, originalne lijekove. Razlog je u opasnosti od ukidanja tržišta (nestanka boles­
ti) i u činjenici d a j e pronalaženje novih lijekova vrlo složena i riskantna djelatnost.
Razvoj novog lijeka mukotrpan je i neizvjestan posao koji traje godinama. Vlasnici
velikih investicijskih fondova i spekulativnog kapitala (engl. venture capitalists) koji
ulažu u istraživanja u farmaceutskom sektoru nemaju za lo vremena; njihov je cilj
ostvariti što brži povrat uloženog novca. Praksa »brzog izlaska investitora«, prisutna
u svijetu biznisa, ima loše posljedice na kreativnost medicinske znanosti, odnosno na
kvalitetu i uspjeh razvojnih programa i sposobnost farmaceutske industrije da isporuči
djelotvorne i sigurne lijekove (392).
Dugoročan i neizvjestan posao oko pronalaženja novih lijekova kompanije prepu­
štaju temeljnim istraživačima plaćenim javnim novcem. Smatra se da na ovaj ili onaj
način javni sektor (porezni obveznici i akademske institucije) financira 8 5 % razvojnoistraživačke djelatnosti farmaceutskih kompanija. U nastanku ACE inhibitora kaptoprila i enalaprila platioci poreza sudjelovali su sa 6 3 % , javne znanstvene ustanove s
2 3 % , a industrija i vlasnik patenta s 14% ulaganja. U slučaju antivirusnog preparata
aciklovira odnosi su bili 7 2 % + 2 3 % prema 5% (539). Razvoj antikanceroznog lijeka
paklitaksela financirali su američki porezni obveznici kroz Nacionalni institut za rak
(NCI) (40). Cjepivo protiv HPV virusa nisu izumile dvije velike kompanije koje ga
prodaju, već istraživači američkog Nacionalnog instituta za rak, te sveučilišta u VVashingtonu, New Yorku i Brisbaneu (553). Gotovo svi novi lijekovi u zadnjih četvrt sto­
ljeća u SAD potekli su iz laboratorija Državnog instituta za zdravlje (NIH). Činjenica
je da najskuplja i najneizvjesnija temeljna istraživanja bez kojih nema novih lijekova
vode znanstvenici u državnim ustanovama. Pošto su napravili najveći dio posla, far­
maceutske tvrtke samo preuzimaju dalju aktivnost oko provođenja kliničkih pokusa,
primijenjenih istraživanja jednostavnijeg tipa, te oko puno manje zahtjevnog i riskant­
nog posla vezanog uz dotjerivanje i proizvodnju samog preparata. Kad su jednom
kupile patentna prava od javnog sektora, farmaceutske tvrtke u potpunosti raspolažu
lijekom - proizvode ga i prodaju kao svoj i ubiru profit. Državne institucije prisiljene
su prodati patente jer nisu u stanju platiti skupe kliničke pokuse koji su neophodni za
stavljanje lijeka u promet (554,17). A klinički pokusi u stvari su tehnička procedura
postavljena kao uvjet za registraciju preparata. Izvode se po relativno jednostavnoj,
uniformnoj shemi koja nema ništa od kreativnosti i izazovnosti znanstvenog istraži­
vanja i teško da zaslužuju pretenciozan naziv R & D (engl. research and development)
istraživanje i razvoj, pod kojim se vode. Tako se ruši jedan od mitova koji je o sebi
samoj stvorila farmaceutska industrija - d a j e ona glavni izvor inovativnih istraživa­
nja. Ima još pokazatelja koji govore o tome da kreativnost nije njeno bitno obilježje.
Stope rasta investiranja u R & D padaju zadnjih godina u osam najvećih farmaceutskih
tvrtki, a vrijeme za istraživanje i razvoj farmaceutskog preparata skraćeno je od kraja
osamdesetih do kraja devedesetih sa 109 na 71 mjesec, dakle za 3 5 % (539).
Sadašnji sustav koji proizvodima farmaceutske industrije omogućuje lagano zauzi­
manje tržišta i iznimno povoljan status - dugogodišnju tržišnu zaštitu i ekskluzivitet,
čini se da je u vezi s činjenicom da se registrira sve manje novih lijekova. Količina
inovativnosti, pa i napredak u liječenju bolesti, stagnira kad se novac zarađuje pre­
lagano i predugo. Sve dok registraciju može dobili preparat testiran na zamjenskom
ishodu ili onaj minimalne djelotvornosti istovjetan već postojećem, tvrtke se neće tru­
diti oko inovacija. Ponavljat će dizajn istraživanja zadnjeg pripravka koji se isplatio.
U situaciji u kojoj nema vanjskog ograničavanja i usmjeravanja, farmaceutske kom­
panije, odnosno vlasnici kapitala koji u njih investiraju, ulažu i istražuju područja i
preparate koji odgovaraju njihovu prioritetu. A to nije zdravlje ljudi kao sastavnica du­
goročnog boljitka društva, već kratkoročni korporacijski interes - zarađivanje novca.
Interes farmaceutske industrije je povećanje potrošnje lijekova i tome su prilagođena
istraživanja. Orijentirana su komercijalno zanimljivim područjima i onome što se krat­
koročno isplati - skupim preparatima, kroničnim bolestima i sve više prevenciji, jer
tu je tržište neograničeno, a liječenje dugoročno. Cilj je istraživanja dokazati da treba
liječiti što više ljudi, što većim brojem i višim dozama lijekova, i što dulje, po mo­
gućnosti doživotno. Izbor ishoda ovisan je o interesu farmaceutske kompanije - SSRI
imaju veći učinak na neke seksualne funkcije nego na depresivno raspoloženje, no
kompanije su procijenile da im se više isplati registrirati ih za liječenje depresije (87).
Istražuju se nebitne teme kao C R P zbog proširenja indikacije za statine i profita od
prodaje dijagnostičkog tesla. Epidemiološke studije služe za istraživanje tržišta. Po­
kusi s »me-too« kopijama imaju za cilj osvajanje dijela tog tržišta. Tu su i istraživa­
nja kojima je svrha »recikliranje« i produljenje života postojećih preparata. Na djelu
su i konkurentske igre - znanost u službi diskreditiranja suparnika. Tvrtka financira
studiju s konkurentskim anlidijabetikom i dokazuje njegovu škodljivost (555). U po­
kusu VALUE sponzorov se preparat valsartan pokazao slabiji u odnosu na amlodipin.
Proizvođač amlodipina preuzima studiju, distribuira je i koristi je za reklamu svog pro­
izvoda (516). Riječ je o tisućama »znanstvenih« radova bez druge jasne svrhe osim da
vlasnicima tvrtke omoguće zaradu, a istraživačima osim zarade, ispunjavanje formal­
nih zahtjeva za napredovanje u karijeri.
Usmjerenost na profit razlog je da znanost danas ustraje na eksperimentalnim i
terapijskim modelima koji ne vođe izlječenju bolesti. Znanstvenici u onkologiji izbje­
gavaju istraživanje metastaza jer je to područje bez izgleda da donese brze i lake re­
zultate. Inzistiranje proizvođača lijekova na modelima smanjivanja tumora je pogreš­
no, tvrdi jedan od najcjenjenijih istraživača raka Robert Weinberg, »ali s ogromnim
profitima koje donose lijekovi koji smanjuju tumorsku masu ... kakvog poticaja imaju
da s time prekinu?« (85) Štoviše, u obrani svojih financijskih interesa, tvrtke idu i da­
lje - sustavno se angažiraju u borbi protiv afirmacije novih obećavajućih ideja i alter­
nativnih terapijskih postupaka. 5 4
Medicinska znanost pod patronatom industrije doživljava zlouporabu. Pretvara se
u kvazi-znanost koja tumači da beskorisne tvari liječe, pronalazi etiologiju i patoliziologiju koja ne odgovara istini ili barem nije bitna, te postavlja kriva pitanja, od kojih
je i ono zadnje pitanje možda suvišno - kako živjeti dulje, umjesto kako živjeti bolje
i sretnije. S komercijalizacijom znanosti dolazi do zloćudne promjene i preuređenja
znanstvene paradigme koja prilagođena logici profita postaje jalova i nesposobna da
dohvati istinu, riješi probleme društva i unaprijedi život pojedinca, konkretno oslobodi
ga bolesti i sačuva mu zdravlje. U kulturnom smislu mijenja se predodžba zdravlja i
bolesti i zdrave se ljude pretvara u ovisnike o medicinskoj tehnologiji i establišmentu.
Industrijsko financiranje iskrivljuje cjelinu objavljenih znanstvenih dokaza i ima ne­
gativan utjecaj na određivanje prioriteta u programima znanstvene djelatnosti. Čitavu
veliku granu ljudske djelatnosti kao što je medicina odvlači stranputicom na slijepi
kolosijek s kojeg će povratak biti dug i mukotrpan. Korist od privatizirane znanosti
izvlači samo zanemariva manjina vezana uz industrijski kompleks, i to daleko najviše
vlasnici velikih korporacija i spekulativnog kapitala u bogatom dijelu svijeta. Njihovi
bankovni računi rastu na račun iscrpljivanja zdravstvenih proračuna ostatka svijeta.
Na tom se zadatku dokazuje značajan dio suvremene medicinske znanosti i na to se
znatnim dijelom svodi njezin stvarni cilj i svrha.
Komercijalizacija znanosti znanost kao sredstvo marketinga
Farmaceutske tvrtke u Europi na istraživanje i razvoj (R&D) troše više od 14 mi­
lijarda USD, a u SAD više od 21 milijarde USD godišnje (neki podaci govore o čak
40 milijarda). Velike kompanije investiraju u tu djelatnost 2 0 - 3 0 % svojih sredstava.
Pfizer, najveća svjetska farmaceutska tvrtka, ulaže u R & D oko 8 milijarda USD go­
dišnje (17). Pliva grupa svojedobno je (2004.) u taj je sektor investirala 100 milijuna
USD. Ako se složimo s postavkom da suvremenu medicinsku znanost ne krasi naro­
čita kreativnost i inovativnost, postavlja se pitanje čime se u stvari bave i čemu služe
golemi odjeli za istraživanje i razvoj unutar farmaceutskih tvrtki. Ako ne istražuju i ne
razvijaju nove djelotvorne lijekove, što istražuju i razvijaju ovi veliki pogoni? Očito
nove slabo djelotvorne lijekove. Kako za to ne treba puno kapaciteta i energije, osta­
tak je u stvari marketinška djelatnost.
Prije smo vidjeli da dio medicinske znanosti ima prikriveni promidžbeni karak­
ter. Epidemiološke studije traže zdravstvene probleme u populaciji i preuveličavaju
njihove dimenzije stvarajući umjetnu potražnju za lijekovima. Druga istraživanja re­
gistriraju nisku razinu svijesti o bolestima i lijekovima senzibilizirajući javnost što
vodi istom cilju. Ovakva istraživanja niske znanstvene razine često se prezentiraju na
skupovima namijenjenim javnosti, koja ne može procijenili njihovu kvalitetu. Studija
koja je našla nisku razinu znanja o osteoporozi, na Svjetski dan te bolesti poslužila je
za organiziranje okruglih stolova širom Europe, pa i u nas, o čemu su izvijestile brojne
novine i časopisi (489). Slično istraživanje poznavanja psorijaze također je iskorišteno
u promidžbene svrhe u sklopu Prvog svjetskog dana borbe protiv psorijaze (518). Stu­
dije koje registriraju neprimjereno otkrivanje i liječenje patoloških stanja isto su pri­
mjer epidemiologije u službi marketinga. Postoji čitava znanost o tome kako povećati
propisivanje i uzimanje lijekova. Radovi s tom temom objavljuju se u medicinskim
časopisima, no prije bi spadali u literaturu namijenjenu marketinškoj struci.
Epidemiološka istraživanja marketinškog tipa naročito su česta u malim sredina­
ma kakva je naša. Zbog nedostatnih kapaciteta za inventivna istraživanja, naši struč­
njaci u najboljem se slučaju priključuju nekom većem multicentrićnom projektu obič­
no niže znanstvene razine i marketinških obilježja. Dobivaju razmjerno jednostavne
zadatke u čijoj je podlozi komercijalni interes sponzora. Opservacijska studija LIBS
(TASPIC-CRO) provodi se u Hrvatskoj svake godine po uzoru na E U R O A S P I R E
istraživanja. Financira je velika farmaceutska kuća. Ima za cilj »odrediti stanje glavnih
faktora rizika koronarne srčane bolesti u pacijenata s utvrđenom koronarnom srčanom
bolešću u Hrvatskoj i utvrditi slijede li se preporuke Združenih europskih društava
za prevenciju koronarne bolesti u Hrvatskoj i je li se praksa sekundarne prevencije
poboljšala...« Nakon pet godina istraživači zaključuju: »Iako veća primjena slatina,
inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i beta blokatora ohrabruje, činjenica da
većina bolesnika s koronarnom srčanom bolešću još uvijek ne postiže preporučene ci­
ljeve je zabrinjavajuća.« (556) Uporno citirana na našim kongresima, simpozijima i
u literaturi, LIBS studija podiže senzibilitet za ovu problematiku. Pod krinkom zna­
nosti krije se, osim monitoringa implementacije smjernica, ispitivanje tržišta za po­
trebe farmaceutskih tvrtki i, posredstvom pritiska na kliničare, alat za uvođenje sku­
pih antihipertenziva i hipolipemika. Prema rezultatima ove studije statini su se 1998.
propisivali u 4 2 % , a 2003. u 7 1 % koronarnih bolesnika otpuštenih s bolničkih odjela
(25). U Bjelovarskoj bolnici broj je u tom razdoblju narastao s 14% na 7 0 % (557). Na
Petom hrvatskom kongresu o aterosklerozi 2005. izvješteno je o istraživanju stavova
hrvatskih liječnika o prevenciji KV bolesti, poznavanju međunarodnih smjernica i nji­
hovu mišljenju o tome kako provode preventivne mjere. Velika većina odgovorila je
da dobro poznaje najnovije smjernice i da ih se pridržava, no odgovori na pitanja o
preporučenim koncentracijama kolesterola, triglicerida i pokazatelja pretilosti to nisu
potvrdila (558). Studija je poslužila farmaceutskim tvrtkama za istraživanje tržišta, a
višestrukom prezentacijom na različitim stručnim skupovima i u publikacijama promi­
če svijest o nužnosti propisivanja medikamentozne terapije, dakle u funkciji je marke­
tinga.
Devalvacija pojma medicinske znanosti naročito je vidljiva na primjeru tzv.
postmarketinških istraživanja. Radi se o studijama nadzora čija bi svrha trebala biti
praćenje preparata u širokoj primjeni nakon registracije, no u praksi im je glavni cilj
povećanje propisivanja. To potvrđuje činjenica da je gotovo 7 5 % tih studija u nad­
ležnosti komercijalnog, a ne kliničkog sektora farmaceutskih tvrtki (559). Poslmarketinška istraživanja se svode na kratkotrajno davanje nekog novijeg lijeka i praćenje
zamjenskog parametra i nuspojava. Osim uvođenja preparata u kliničku praksu, ova se
»istraživanja« isplate i zbog kasnijeg izlaganja na stručnim sastancima i publiciranja
u časopisima. U svome međunarodnom kodeksu farmaceutska industrija se deklara­
tivno distancira od postmarketinških istraživanja (79), no u praksi ih potiče. U nas je
ova vrsta »znanosti« dosta popularna i raširena. Na Hrvatskom kardiološkom kongre­
su 2004. godine u formi usmene prezentacije izneseni su rezultati meduanalize rada
u kojem je sudjelovalo 76 ispitivača iz 21 grada u Hrvatskoj. Istraživanje je uključilo
380 hipertoničara kojima se mjerio tlak prije i poslije uvođenja novog antihipertenziva
lelmisartana (blokatora AT receptora), te bilježile moguće nuspojave. Praćenje je traja­
lo četiri, odnosno osam tjedana za koje su vrijeme ispitanici paralelno i nekontrolirano
uzimali više drugih različitih antihipertenziva. Preparat je proglašen učinkovitim i si­
gurnim. Na Hrvatskom internističkom kongresu iste godine prikazana je LEAP studija,
»multicentrična studija IV faze za potvrdu učinkovitosti i sigurnosnog prolila inzulina
glargina u svakodnevnoj liječničkoj praksi«. Radilo se o globalnom projektu s 30 000
uključenih bolesnika, a u nas se provodio u šest gradova. Do kongresa je bilo obrađe­
no 520 dijabetičara koji su praćeni tri mjeseca na način da im je mjerena razina šećera
u krvi (GUK, H b A l c ) , a ispunili su i upitnik o kvaliteti života. Osnovna namjena ove
»studije« bila je prodor na tržište i pritisak na vlasti da se novi inzulin slavi na listu
zdravstvenog osiguranja. To potvrđuje i njezin naziv - »Early Access Programme«
- Program za ranu dostupnost glargina. Na Prvom hrvatskom kongresu o debljini čita­
vim nizom postera izviješteno je o istraživanjima koja su u sklopu tzv. »Škole zdravog
mršavljenja« provodili liječnici diljem Flrvatske. Znanstveni rad sastojao se u tome da
je ispitanicima na dijeti i preparatu za mršavljenje tijekom nekoliko mjeseci mjerena
težina, opseg struka i bokova, krvni tlak, puis i laboratorijski parametri, uz registraciju
nuspojava preparata. Pokrovitelj svih ovakvih istraživanja je farmaceutska industrija.
Ona je u Hrvatskoj isključivi ulagač u klinička ispitivanja. Voditelji su klinički liječni­
ci koji na ovim projektima grade svoju profesionalnu karijeru i utjecaj.
U velikim kompanijama većina aktivnosti odjela za istraživanje i razvoj otpada na
kliničke pokuse. Je li možda i njihova osnovna priroda marketinška, a ne znanstvena?
Vidjeli smo d a j e klinički pokus često pristran i da nerealno prikazuje svojstva terapij­
skog agensa. U tom smislu predstavlja svojevrsnu obmanu. Manipuliranje činjenicama
i stvaranje lažno uljepšane slike o proizvodu nisu obilježja znanosti, čije je poslanje
potraga za istinom. To su obilježja koja nalazimo u marketingu. Dolazimo tako do
porazne spoznaje d a j e klinički pokus, taj sinonim kvalitete medicinskog istraživanja
druge polovice 20. stoljeća (221), u stvari marketinški proizvod. Njegova svrha nije
utvrditi istinu o farmakološkom pripravku; njegov je cilj prodati ga. Klinička studija
danas nastaje u marketinškim odjelima farmaceutskih tvrtki i u PR (public relations)
agencijama. Tu se određuju što valja istraživati i kako, te na koji način to interpretirati
i prezentirati da bi proizvod imao što bolji uspjeh na tržištu. Tvorci kliničkog pokusa
nisu entuzijastični medicinski znanstvenici; oni su samo izvršitelji. Autori su marke­
tinški stručnjaci kojima je posao dizajnirati znanost na način da najbolje služi interesi­
ma privatnog kapitala.
Kad se radi o liječenju bolesnih ljudi, nema potrebe za kliničkim pokusom. Ako
je lijek učinkovit, patološko stanje ili tegoba nestaju i to je vrlo brzo jasno i liječniku i
pacijentu (87). Klinički pokus pojavio se i u punoj mjeri afirmirao na području sekun­
darne i primarne prevencije gdje se radi o zdravoj populaciji ili onoj bez većih tegoba.
Tu učinak lijekova nije više moguće procijeniti na temelju kliničkog suda, iskustva i
zdravorazumskog zaključivanja. Ishodi na koje se djeluje u dalekoj su budućnosti, a
uzorak je malen, i liječnik se mora osloniti na dokaze koje mu priskrbljuje znanost. I
upravo na tom prostoru na kojem je moguće manipulirati, marketingu se otvorilo širo­
ko polje rada. Tu je svoje mjesto pronašao klinički pokus.
Klinički pokus kvaziznanstveni je uradak koji samo »glumi« znanost. Predodžba
koja je o njemu stvorena kao o vrhunskom znanstvenom proizvodu i »fenomenu« koji
je donio »revoluciju u kliničkoj medicini« (221), samo je još jedna obmana motivira­
na komercijalnim razlozima. Medicini zasnovanoj na dokazima (EBM), tom koncep­
tu upitnog utemeljenja i vrijednosti, pripisana je nesporna kvaliteta i od njega stvoren
brand i marketinški slogan kojim se namiče veliki državni novac i promoviraju poje­
dinci i institucije (402). Slično se može reći za glamuroznu sliku stvorenu o farmaceut­
skoj industriji. Obrazlažući svoju misiju, najveća svjetska kompanija navodi d a j e kroz
»otkrivanje i razvijanje lijekova od prijelomnog značaja« i »pružanje informacija o pre­
venciji, dobrobiti i liječenju«
»posvećena boljem zdravlju i većoj dostupnosti zdrav­
stvene skrbi« i »pomaganju ljudima da žive dulje, zdravije i sretnije« (560). Riječ je,
dakako, samo o prividu. »Fenomenalni« uspjesi industrije lijekova odnose se, na žalost,
samo na njene financijske učinke. No obmanama tu nije kraj. Epidemiološka i druga
istraživanja, uključujući klinički pokus, imaju i drugu marketinšku funkciju - stvaranje
umjetne potrebe za lijekovima. Preventivna medicina područje je u kojem za skupe
medikamentozne intervencije koje nam se aktualno nude uglavnom nema opravdanja i
potrebe. No farmaceutska industrija »znanošću« nas je uvjerila da su te potrebe realne
i da ona za njih ima odgovor. Klinička studija kroz konstrukciju s rizičnim čimbenici­
ma i ciljnim vrijednostima koje se izvode iz njezinih zaključaka, kreira lažnu, prividnu
potrebu za uzimanjem lijekova. Kroz dokazivanje učinkovitosti preparata u prolaznim,
prijelaznim i fiziološkim stanjima, širi granice bolesti i stvara nove »patološke« entitete
koji zahtijevaju farmakoterapiju. Jedno od određenja modernog kapitalizma je d a j e on
sustav za proizvodnju umjetnih potreba. To se njegovo obilježje sasvim jasno prepo­
znaje u medicini. Kao dobar dio onoga što nam nudi današnja industrija, i ono što nam
se nameće kao zdravstvena potreba u velikom je dijelu nepotrebno.
Ulazak privatnog kapitala u primijenjenu znanost dovodi do njenog prilagođavanja industrijskim prioritetima i instrumentaliziranja za potrebe stvaranja profita. Zna­
nost je svedena na razinu uslužne djelatnosti (561). Pretvorena je u marketinšku strate­
giju, odnosno marketinški alat. Istraživanja na području lijekova postala su sredstvo za
njihovu promidžbu. U takvoj situaciji znanost i marketing se počinju preklapali i više
se ne može reći gdje završava jedno, a počinje drugo.
Farmaceutska industrija je lijekove, iako to ne bi trebali biti, pretvorila u robu
poput bilo koje druge na tržištu. Međutim, posredstvom privatnog kapitala, sada i
znanstveni rad doživljava ovu zloćudnu transformaciju. Dolazimo do sljedeće porazne
spoznaje - znanstveno je istraživanje, odnosno otkriće poprimilo karakteristike robe.
Znanstveni se nalaz, kao svaki proizvod koji se mora prilagoditi tržištu, dotjeruje i
preuređuje kako bi se bolje prodao. Pritom, naravno, stradava istina. I po svojoj formi,
znanstveni uradak sve više liči proizvodu namijenjenom prodaji. Rezultat znanstvenog
istraživanja, odnosno izvještaj o njemu, uvijek je bio seriozan i odmjeren materijal
koji se mogao pronaći u znanstvenom časopisu. Nije bilo potrebe da ga se »pakira« u
privlačnu ambalažu, reklamira i dostavlja konzumentima. Međutim, s kliničkom stu­
dijom događa se upravo to. Korporacijski dizajneri i PR ulažu veliki napor u opremu i
promidžbu studije kako bi privukla pozornost i imala najbolju moguću tržišnu recep­
ciju. Studije dobivaju upečatljive i lako pamtljive nazive (akronime) (LIFE, HOPE,
PROSPER, P R O G R E S S , ADVANCE, CURE, OPT1MAAL). Inscenirano ranije pre­
kidanje pokusa zbog »jasno povoljnog učinka«, koje pogoduje karijeri istraživača, po­
većava utjecaj časopisa u kojem su publicirani i diže vrijednost dionica proizvođača
preparata (256), jedan je od marketinških trikova usporediv s onima u reklami bilo
koje druge robe. Veličinu pokusa tvrtke-sponzori koriste u promidžbene svrhe kao ar­
gument za kvalitetu i prestiž studije i preparata. Sasvim neuobičajeno i u neskladu sa
standardima publikacije kliničkih pokusa, autori HPS studije dopuštaju si slobodu da
Raspravu podijele u tri dijela s naslovima jasno marketinškog karaktera: »Korist za
široku populaciju visokorizičkih pacijenata«, »Nedostatak dokaza za donju graničnu
vrijednost LDL-kolesterola« i »Primjerenija strategija liječenja visokog rizika«. Na
kraju članka, pozivajući se na rezultate u sprječavanju moždanog udara (koji je u Kini
razmjerno čest), simvastatin otvoreno nude kineskom tržištu (93). 1 izbor časopisa u
kojem će se studija publicirati također ima marketinšku dimenziju. Kompanijama je
stalo objavljivati u renomiranim publikacijama j e r zvučno ime časopisa daje važnost
istraživanju. Pretiske studija koji će biti dostavljeni liječnicima oni najčešće neće ni
pročitati, no bit će impresionirani imenom glasila iz kojeg dolaze. Kvaliteta časopisa
preslikat će se u kvalitetu preparata.
Do unatrag nekoliko godina liječnici praktičari nisu imali puno dodira s medi­
cinskom znanošću. Danas im se pokusi s lijekovima prezentiraju na svakom koraku.
Farmaceutski predstavnici donose ih u ordinacije (tvrtke ulažu velike svote u njihove
pretiske i distribuciju) i glavna su tema stručnih predavanja i simpozija. Liječnicima
se sve manje izravno nude lijekovi. Nude im se kliničke studije - to je ono što u stvari
»kupuju«. Na isti način »kupuje« ih zdravstvena administracija i osiguravatelji kad
odlučuju o stavljanju preparata na listu zdravstvenog osiguranja. Kliničke su studije
sve više namijenjene i laicima. U situaciji u kojoj je javna promidžba lijekova zabra­
njena, reklamiraju se terapijska istraživanja. O njima se danas čita u popularnim ča­
sopisima i govori u emisijama o zdravlju. Baš kao mnogi »obični« proizvodi imaju
svoje internetske stranice (562). Pojava novih studija praćena je pravim marketinškim
kampanjama i privlači veliku medijsku pozornost. One se najavljuju tjednima unapri­
jed, nalaze mjesta na naslovnicama najutjecajnijih svjetskih novina i prva su vijest na
vodećim radio i TV postajama.
Farmaceutske kompanije oduvijek su proizvodile lijekove, no zadnjih godina one
jednako tako proizvode znanstvena istraživanja. Obzirom da im nije cilj kreirati doista
djelotvorne nove preparate (jer time ukidaju svoje tržište), može se pretpostaviti da će
u budućnosti većinu napora i invencije ulagati u proizvodnju znanosti (i izobrazbe- 5 )
kojoj je zadaća stvoriti potražnju za svojim uglavnom beskorisnim proizvodima. Svi
se poznavaoci slažu da djelatnost farmaceutskih kompanija ima sve više marketinška
obilježja. Veliki angažman koji ta industrija, pod pritiskom zarade i rasta i uz činjeni­
cu da nudi robu slabe kvalitete, mora uložiti u plasman svojih proizvoda, dovodi do
promjene same njezine strukture i funkcije - njena se djelatnost od proizvodne i ino­
vativne pretvara pretežno u marketinšku. Više se ne može reći gdje prestaje kreacija
proizvoda, a gdje počinje marketing. On se uključuje već u trenutku kad je supstancija
otkrivena, ili bolje rečeno kupljena od neke državne znanstvene institucije. Marketing
joj određuje mjesto na tržištu, formulira klinička istraživanja, osmišljava edukaciju i
osigurava uvjete za dobru prodaju. Tvrtke, naročito kad treba opravdati visoku cije­
nu lijekova, vole navoditi vrtoglave troškove razvoja novog preparata - oni iznose
od nekoliko stotina tisuća, pa čak do milijun USD. Međutim, trećina tog novca (po
nekima i više) ide u agresivnu marketinšku kampanju. Od sedamdesetih godina kad
se unutar tvrtki odvojio od prodaje, marketing stalno jača i postao je najveća stavka u
rashodima, koja odnosi više od trećine prihoda kompanija. To je više nego dvostruko u
odnosu na ulaganje u istraživanje i razvoj, a obzirom da se R&D u značajnoj mjeri ta­
kođer svodi na marketing, on je postao dominantna i primarna djelatnost farmaceutske
industrije. Industrija lijekova danas je, kako kažu njeni analitičari, u suštini pretvorena
u veliki marketinški stroj (17,220,559,9).
lako tipična veća studija stoji više desetina milijuna eura, svjedoci smo prave eks­
plozije, inflacije kliničkih pokusa. Kompanije su svjesne da, kolikogod skupe bile,
znanstvene studije uz dobru promidžbu višestruko vraćaju uloženi novac. To je zato
što imaju izniman utjecaj. Riječ je o ekskluzivnom i vrlo »sofisticiranom« proizvodu.
Njegova je posebnost u tome što, zahvaljujući legitimitetu i značaju koji znanost danas
ima, a taj je d a j e praktički poistovjećena s istinom, predstavlja snažan i neupitan argu­
ment za korporacijske ciljeve. Preuzimanje znanosti najproduktivniji je i najisplativiji
način zarađivanja novca i predstavlja najprotitabilniji poduzetnički pothvat kojem se
domislio privatni biznis.
MEDICINSKA
EDUKACIJA
Edukacija je, kao i znanost, djelatnost od presudnog značaja za život i budućnost
društva. Te dvije kategorije u velikoj mjeri dijele istu sudbinu. Mnoga obilježja i po­
jave koje karakteriziraju modernu znanost, prepoznatljive su u edukaciji. I u područ­
je medicinske izobrazbe zadnjih je godina u značajnoj mjeri ušao privatni kapital i
on je prilagođava svojim potrebama. Medicinska je izobrazba, baš kao i znanost, pod
patronatom industrije u značajnoj mjeri postala nevjerodostojna, pristrana, nekritič­
na, selektivna u sadržaju, komercijalizirana, neraspoznatljiva od marketinga i u svojim
ciljevima podređena interesu privatnog kapitala. I dok korporacijska znanost stvara
»znanstvenu« osnovu, kvazi-edukacija proizvodi uvjete za plasman terapijskog prepa­
rata. Podržavajući znanost u promicanju skupe farmakolerapije, stvaranju novih indi­
kacija i novih bolesti, izobrazba je pretvorena u sredstvo koje služi prodaji lijekova i
medicinske opreme. Važnu ulogu u tom procesu imaju agencije za odnose s javnošću
(engl. public relations, PR) koje oblikuju profesionalnu i javnu svijest na način koji
odgovara proizvođačima lijekova. Zahvaljujući financijskoj moći i agresivnosti, a u
uvjetima bez regulacije i ograničenja, industrija lijekova i medicinske opreme postala
je dominantan čimbenik profesionalne izobrazbe i zdravstvenog prosvjećivanja.
Medicinska edukacija je širok pojam i djelatnost koja nije namijenjena samo jed­
noj profesiji i nije ograničena samo na sustav zdravstvene zaštite. Osim liječnicima,
usmjerena je i djelatnicima drugih prolila u sustavu zdravstva
ljekarnicima, bioke­
mičarima, medicinskim sestrama, polom zdravstvenoj administraciji, a sve više i bo­
lesnicima, odnosno građanstvu. Ipak, glavni »kupac« farmaceutskih preparata i naj­
hitniji čimbenik njihove potrošnje su liječnici. Farmaceutska je industrija loga svjesna
i zato većinu edukacijskih napora usmjerava prema doktorima. I mada su negativna
obilježja i aspekti na sličan način prisutni u izobrazbi svih ciljnih grupa, te su ten­
dencije naročito zloćudne i dalekosežne kad se radi o obuci liječnika. Zahvaljujući
nedefiniranosti i neuređenosti sustava, odnosno inertnosti onih koji bi trebali braniti
interes društva, trajna medicinska izobrazba postala je područje kojim danas suvereno
i nesmetano vladaju proizvođači medicinskih proizvoda koji su svjesni da kroz eduka­
ciju liječnika mogu na lagan način ostvariti svoje ciljeve.
Edukacija liječnika
Kad je riječ o liječnicima, analiza edukacije ograničit će se na poslijediplomsku
izobrazbu, i to na onaj njezin dio koji se odvija izvan fakulteta. Riječ je o trajnoj me­
dicinskoj izobrazbi (TMI) koja se ostvaruje putem sudjelovanja na stručnim predava­
njima, specijaliziranim tečajevima, simpozijima i kongresima, te posredstvom medi­
cinskih časopisa u klasičnoj ili elektroničkoj formi. Međutim, obilježja i tendencije
svojstvene tom obliku izobrazbe nalazimo i u edukaciji na fakultetima, pa i u dodi­
plomskoj nastavi, već zbog same činjenice d a j e osmišljavaju i izvode isti nastavnici.
Poznato je da količina spoznaja u medicini raste velikom brzinom. To od liječ­
nika zahtijeva redovito obnavljanje i dopunjavanje stručnog znanja, lijekom studija
medicine udžbenici predstavljaju glavni izvor informacija, a nakon diplome tu ulogu
preuzimaju znanstveni članci i časopisi, te različiti oblici trajne medicinske izobrazbe.
U najnovije vrijeme, zahvaljujući razvoju globalnih komunikacija i interneta, liječni­
cima je na dohvatu praktički svo suvremeno znanje s najrazličitijih područja medicine.
Rezultati primarnih istraživanja, sustavni pregledi, sadržaji simpozija i kongresa, kri­
tički osvrti, debate r sve to kliničaru stoji na raspolaganju. Međutim, takvim se infor­
macijama služi tek manjina liječnika koji se bave znanstvenim radom na svom užem
subspecijalističkom području. Vjerojatnost da će prosječni klinički specijalista, da ne
govorimo o liječniku opće medicine, sam posegnuti za tim informacijama, a naročito
da će se njima svrsishodno poslužiti, u stvarnosti je vrlo mala. Prema istraživanju
Davida Sacketta i suradnika, kad bi htio biti u tijeku s medicinskom literaturom, liječ­
nik opće medicine morao bi pročitali 19 članaka dnevno; britanski doktori priznaju da
u tom poslu provode manje od jednog sata tjedno (399). Prosječni kliničar jednostav­
no nema vremena za čitanje i očekivati da bi mogao pratiti literaturu i bili u lijeku s
najnovijim spoznajama na iole širem medicinskom području, sasvim je nerealno. Pre­
zaposleni praktičar u svojoj će se edukaciji ograničiti na ono što mora, odnosno šio mu
j e nametnuto kao obavezno, te na ono što mu se samo nudi. Osim nedostatka vremena,
dodatne prepreke za služenje literaturom su nedostatno poznavanje stranih jezika, ne­
snalaženje u gomili izvora i informacija, i ono najvažnije, čak i kad bi sve spomenuto
bilo zadovoljeno - manjak znanja o osnovama znanstvenog istraživanja u medicini i o
tome kako tumačiti rezultate istraživanja. Poučavanje o ovoj materiji na medicinskim
fakultetima do nedavno uopće nije postojalo. Većina liječnika koji trenutno prakticira­
ju kliničku medicinu o toj iznimno bitnoj tematici, sada jednako važnoj kao uzimanje
anamneze, fizikalnog statusa ili tumačenje laboratorijskih nalaza, nemaju niti mini­
malnog znanja. Ne poznaju osnovne pojmove i alate potrebne za vrednovanje jednog
izvještaja o znanstvenom istraživanju i nisu ga u stanju stavili u znanstveni i klinički
kontekst. Mlada generacija u nešto je boljoj poziciji jer spomenuti su sadržaji sada
uključeni u programe dodiplomske nastave (naši studenti slušaju predmet »Uvod u
znanstveni rad u medicini« i imaju na raspolaganju istoimeni udžbenik (222)). Među­
tim, nerealno je očekivati da će kliničar, naročito ako se bavi širim područjem, ikada
imati toliko znanja i vremena da se sam upusti u traženje, provjeru i kritičku analizu
informacija i preporuka na kojima se temelji njegova praksa. Tipični liječnik praktičar
uvijek će biti ovisan o edukatorima, profesorima kliničke medicine - ekspertima za
određeno područje, čija j e zadaća da nove spoznaje i trenutno važeća stajališta prenose
u obliku jasne, obrađene i lokalnoj praksi i situaciji prilagođene informacije i upute. I
baš zato što se zbog nedostatka uvida i kompetencije prosječnom liječniku može »pro­
dati« bilo kakva stručna informacija, velika je odgovornost medicinskih nastavnika
za vjerodostojnu prezentaciju znanstvenih nalaza i za njihovu primjerenu sintezu i in­
terpretaciju. U malim zemljama gdje nema značajnije znanstvene produkcije i gdje se
znanost uglavnom »preuzima« iz razvijenog dijela svijeta, edukacija je ono područje
na kojem se stručni autoriteti mogu najviše iskazati i demonstrirali svoje sposobnosti
- kreativnost, integritet i odgovornost.
Izvori
informacija
Uobičajeni način proširivanja znanja i stručnog Usavršavanja za većinu liječnika
su različiti oblici trajne medicinske edukacije, te znanstveni članci i časopisi u klasič­
noj ili elektroničkoj formi. Trajna medicinska izobrazba (TMI) u tom smislu prevla-
dava s obzirom da je obave/na. Stručne se publikacije koriste rjeđe zbog prije spo­
menutih ograničenja; izuzetak su one koje se distribuiraju besplatno. No postoji način
informiranja, odnosno vrsta informacije koju liječnici najviše konzumiraju jer najlakše
pronalazi put do njih. Službeno se ne vodi kao edukacija, no svakako ulazi u ovo po­
dručje. Riječ je o prijenosu informacija koji se ostvaruje u izravnom kontaktu liječnika
s predstavnicima farmaceutskih tvrtki, odnosno o promidžbenom materijalu koje se
tom prigodom, i na druge načine nudi liječnicima. Ova, po svim karakteristikama čista
marketinška aktivnost ima svoje promptne efekte u kliničkoj praksi, vjerojatno veće
nego bilo koji drugi oblik edukacije.
Interakcija s farmaceutskim predstavnicima
i promidžbeni
materijal
Farmaceutski predstavnici zaposlenici su kompanija. Oni u određenim vremen­
skim razmacima obilaze liječnike na njihovim radnim mjestima s ciljem da ih upo­
znaju s novim lijekovima, podsjete ih na postojeće i čuju od liječnika o njihovim
iskustvima. Na farmaceutskom tržištu vlada velika konkurencija i nastoje se istaknuli
prednosti vlastitog preparata. Reklamiraju sc. naravno, skupi novi lijekovi. Nitko od
farmaceutskih zastupnika nikad ne dolazi nudeći tiazide, atenolol ili ampicilin.
Jasno je da se ovdje radi o klasičnoj promidžbi. Posjete »jedan na jedan« naj­
efikasniji su način promicanja lijekova doktorima. Pri tom se koriste različite marke­
tinške tehnike. Prva je uporno ponavljanje, odnosno česti dolasci - liječnici propisuju
lijekove čija imena najčešće čuju. Daljnje uobičajene metode su pozivanje na auto­
ritet
citiranje velike studije ili uglednog eksperta, potom izravno ili manje izravno
nagovaranje na propisivanje lijeka, ljubaznost, te razvijanje osjećaja obaveze prema
tvrtki ili njenom predstavniku, što se najčešće postiže davanjem poklona. Kad je riječ
0 manjim poklonima, ideja nije toliko u očekivanju reciprociteta, tj. propisivanja, nego
u olakšavanju pristupa i mogućnosti da se prezentira informacija. Medu tvrtkama po­
stoje manje razlike u stilu; neke gaje nenametljivu, prijateljsku atmosferu, dok su dru­
ge agresivnije. Predstavnici farmaceutskih kompanija stručnjaci su za komunikaciju i
poruka posjete je uvijek - propisi moj preparat (563,10).
Ova vrsta medicinske edukacije, odnosno marketinga vrlo je raširena. Posjete far­
maceutskih predstavnika svakodnevna su pojava u ordinacijama naših liječnika, kao
1 onih širom svijeta. Jedan je malezijski doktor izračunao da su mu stručni suradnici
različitih tvrtki u pet tjedana potrošili 17 sati; u Pakistanu liječnik prima i po sedam
predstavnika dnevno (10). Posjete se odvijaju u radno vrijeme koje j e namijenjeno pa­
cijentima (ili u tzv. vrijeme pripreme). Otvoreno je pitanje u kojoj je mjeri ova praksa
kontrolirana i kakav je njezin status. Službeno se ne tretira kao oblik trajne medicinske
edukacije (564). Ako se smatra promidžbom, to bi vrijeme zdravstvenom sustavu tre­
balo biti plaćeno.
Obavezan sastavni dio posjeta farmaceutskog predstavnika je promidžbeni ma­
terijal. To može biti pretisak kliničke studije koja potvrđuje djelotvornost i sigurnost
lijeka ili pregledni tekst o relevantnoj lemi. U novije su vrijeme popularni mali ča­
sopisi posvećeni određenom preparatu (aspirin, lacidipin, rosiglitazon). koji izlaze u
redovitim razmacima i donose nalaze novih istraživanja, ekspertna mišljenja, prepo­
ruke za praksu i si. Na raspolaganju su i razni jednostavni podsjetnici za dijagnostiku
i terapiju, za brzo izračunavanje KV rizika i si., koji su u službi što većeg propisivanja
lijekova. Ono što se neizostavno ostavlja liječnicima su brošure, odnosno letci o pre-
paratima. Oni im se šalju i na kućne adrese. U stručnim časopisima i strukovnim glasi­
lima lijekovi se reklamiraju plaćenim oglasima i sponzori nmim člancima.
Kad je riječ o oglasima, oni imaju karakteristike tipičnih reklama. Obzirom da su
im predmet lijekovi i da su namijenjeni profesionalcima, očekivalo bi se da su naprav­
ljeni ozbiljno i s mjerom. No reklama za lijek nekad je infantilna i ispod razine dobrog
ukusa, baš kao i svaka druga. »Svako jutro jedna tableta, povišenje tlaka ometa« i
»Naš vam lijek popravlja stanje, noge tanje, tlaka manje« - glupavi su reklamni slo­
gani uz antihipertenziv. Farmaceutske tvrtke spremne su za oglas angažirati estradnu
zvijezdu, a sintagma »hrvatska kvaliteta proizvoda« ušla je i među lijekove.
Promidžbene brošure sadrže najpoželjnije brojke i grafikone iz istraživanja (naro­
čito su popularne debele strelice okrenute prema dolje na kojima stoji 3 0 % ili 40%) i
opremljene su privlačnim fotografijama koje asociraju na zdravlje i zadovoljstvo. Obi­
luju pretjeranim tvrdnjama o kvaliteti preparata. »U srcu kardiovaskularne zaštite«, na­
slov je marketinškog materijala za blokator AT receptora u kojem se mogu naći ove i
slične formulacije - »dokazana učinkovitost«, »snažan učinak u sniženju tlaka«, »iz­
vrsna kardiovaskularna protekcija«, »superiorna podnošljivost i suradljivost«, »snaga
i zaštita ... za život«, »novi zlatni standard u hipertenziji i kardiovaskularnim bolesti­
ma«. Izraz »superioran« u toj je brošuri od svega tri lista upotrijebljen ravno deset puta.
»Znanstveni dosije«, promidžbena brošura o antihipertenzivu indapamidu predstavlja
liječnicima »inovativni« oblik preparata karakteriziran »moćnim antihipertenzivnim
učinkom«, »optimalnom kardioprotekcijom« i »jedinstvenim mehanizmom djelovanja«
(u podlozi »nove kvalitete« je farmakokinetičko svojstvo od zanemarivog kliničkog
značaja). U reklamnom materijalu može se naići na apsurdne argumentacije. »Učinak
(našeg antihipertenziva) na sve sekundarne ciljeve usporediv je s diuretikom« i »Uče­
stalost koronarne smrtnosti i nesmrtonosnoga infarkta miokarda u hipertoničara liječe
nih (našim preparatom) ili diuretikom bila je usporediva« - ističe proizvođač hvaleći se
d a j e njegov antagonist kalcija jednako učinkovit kao više puta jeftiniji klortaliđon.
Osim pretjerivanja, promidžbeni materijal nekad sadrži i sasvim neutemeljene
tvrdnje, odnosno neistine. »Zaštita srca i krvnih žila«, »pomoć u prevenciji ateroskle­
roze« - stoji uz reklamu za B vitamin i folnu kiselinu (565). Za te je supstancije doka­
zano da snizuju serumsku razinu homocisteina koji je povišen u KV bolestima, no do­
nosi li to i poželjne KV učinke nije poznato jer klinički pokusi j o š nisu dovršeni (81).
Reklamni materijal dostavljen liječnicima opće prakse u Australiji sadržavao je izjavu:
»Više Australki umire od osteoporoze, nego od svih ženskih karcinoma zajedno«. Ova
tvrdnja nije imala nikakva znanstvenog pokrića; osteoporoza nije u 12 vodećih uzroka
smrti, niti u 10 vodećih kroničnih bolesti u Australiji (566). Stanje je naročito loše u
zemljama u razvoju, gdje između popratnog teksta u oglasima za lijekove i znanstve­
nih činjenica postoji izraziti nesklad (10).
Neovisni istraživački institut iz Kolna proveo je analizu 175 brošura o lijekovima
namijenjenih liječnicima opće medicine u Njemačkoj. Utvrđeno je da je 9 4 % infor­
macija koje su sadržavale bilo bez uporišta u znanstvenoj literaturi - 15% uopće nije
sadržavalo reference, 22%) je citiralo nepoznati izvor, a 6 3 % je bilo povezano s istra­
živanjima, ali nije odražavalo njihove rezultate. Najčešće se radilo o preuveličavanju
terapijskog efekta, minimiziranju nuspojava. iskrivljavanju preporuka stručnih društa­
va, citiranju rezultata dobivenih na životinjama i si. Samo 6% materijala sadržavalo je
tvrdnje koje su se mogle poduprijeti dostupnom literaturom (567). Španjolski istraživa­
či usporedili su tvrdnje i pripadajuće reference (uglavnom kliničke studije) u oglasima
za antihipertenzive i hipolipemike u svojim medicinskim časopisima. 18% referenci
nisu uspjeli pronaći, a od onih koje su našli, 4 4 , 1 % nisu podupirale tvrdnje kojima su
bile pridružene (568). To ne treba čudili kad se zna da su i u vodećim svjetskim časo­
pisima recenzenti oglasa našli da bi njih 4 4 % vodilo u neprimjereno propisivanje. Od
svih oglasa koje su analizirali, za 2 8 % ne bi preporučili publiciranje, a za daljnjih 3 4 %
zahtijevali bi reviziju (569). Istraživači se slažu da proizvođači lijekova u oglasima
nude iskrivljenu sliku o svojim preparatima, s t o j e krajnje zabrinjavajuće zna li se da
liječnici terapijske odluke u značajnoj mjeri donose na temelju ove vrste informacija.
Kliničari općenito smatraju d a j e način na koji rade svoj posao određen znanjem
i iskustvom, te uglavnom nisu svjesni i podcjenjuju suptilne, ali dalekosežne efekte
farmaceutske promidžbe (570). Često nisu u stanju prepoznati krive tvrdnje i vlastitu
sklonost neracionalnom propisivanju (571,572). Međutim, postoje dokazi da interakci­
ja s farmaceutskom industrijom utječe na donošenje terapijskih odluka (573). Oni koji
češće viđaju farmaceutske predstavnike bit će skloniji propisali lijek koji nije indiciran
(574). Susreli s predstavnicima kompanija imaju za posljedicu veće propisivanje pre­
parata tih kompanija (575-577). Oni vode i porastu propisivanja novih i originalnih, a
smanjenju propisivanja generičkih lijekova, te povećanju troškova za farmakoterapiju
(578,572,579).
Medicinski časopisi i publikacije
Kad je riječ o medicinskim časopisima, valja reći da su oni potencijalno važan
medij za edukaciju. To naročito vrijedi danas kad ih je velik broj dostupan u elek­
troničkom obliku. Internet je i inače otvorio nevjerojatne mogućnosti za učenje i in­
formiranje. Prepun je najrazličitijih medicinskih informacija koje putem svojih we.b
stranica i portala prezentiraju medicinska slručna društva, fakulteti, civilne udruge i
različite druge organizacije s područja medicine i zdravstva, pa i pojedinci koji sma­
traju da imaju nešto reći o medicinskim temama. No kako je prije navedeno, aktivno
traženje informacija, i to redovito samo iz područja svog užeg profesionalnog interesa,
prakticira tek manjina liječnika koja se bavi znanstvenim radom. Zbog niza okolnosti
prosječni će kliničar od svega toga konzumirati samo ono što mu je najlakše dostupno,
tj. ono što mu se samo nudi - pisane ili elektroničke publikacije koje mu se dostavljaju
putem farmaceutskih predstavnika ili klasičnom, odnosno elektroničkom poštom. A ta
vrsta materijala puno je bliža reklami nego edukaciji.
držaja objavljuju saželke ili kratke preglede znanstvenih istraživanja, novosti iz me­
dicine i izvještaje sa stručnih skupova. Medicinski časopisi sa statusom znanstvenih
publikacija, koji najčešće izlaze u izdanju medicinskih stručnih ili znanstvenih društa­
va i sveučilišta, trebali bi biti glavni medij za edukaciju jer pretežno donose originalna
znanstvena istraživanja i pregleđne članke. Međutim, oni se među prosječnim liječni­
cima čitaju puno manje, odnosno čitaju se oni koji se dostavljaju besplatno (u nas je
to hrvatsko izdanje američkog časopisa JAMA). Kad je riječ o tiskovinama koje izlaze
pod pokroviteljstvom farmaceutskih kuća, marketinška je dimenzija vrlo naglašena.
Strukovni i stručni, odnosno znanstveni časopisi trebali bi gajiti veću objektivnost i
uravnoteženost u izboru znanstvenih radova koje će objaviti i u pristupu drugim tema­
ma od značaja za medicinu. Međutim, u stvarnosti to nije tako, a razlog je u tome što
su i izdavači i časopisi financijski ovisni o sponzorima iz industrije. Uostalom, znača­
jan dio sadržaja stručnih časopisa danas zauzima čisti marketinški materijal - oglasi
za lijekove, sponzorirani članci koji se bave nekom medicinskom temom i usput otvo­
reno promoviraju farmaceutske preparate, te dodaci časopisu, tzv. suplementi.
Najveći edukacijski potencijal u medicinskom časopisu ima pregledni članak. On
je zamišljen kao forma u kojoj autor daje pregled aktualnog znanja o nekoj stručnoj
temi. Takav tekst trebao bi uključiti relevantnu literaturu, njezinu sintezu, kritičko tu­
mačenje i predviđanje budućeg razvoja na području koje tretira. Kliničke smjernice,
osim što posjeduju karakteristike znanstvenog proizvoda, po svom sadržaju i namjeni
su edukacijski materijal i u tom smislu imaju elemente preglednog rada. Pregledi su
nezamjenjiv izvor informacija i za kliničare i za istraživače jer skraćuju vrijeme koje
bi trebalo provesti u pretraživanju medicinske literature. Liječnici koji traže znanstve­
na uporišta za svoju praksu oslanjaju se upravo na ovaj tip tekstova. Moć preglednih
članaka stoga je velika, a lime i odgovornost sastavljača. Treba naglasiti d a j e vrlo teš­
ko i zahtjevno napisali uravnoteženi prikaz nekog kliničkog, naročito terapijskog pro­
blema. S obzirom da pregledni članak pripada puno više području interpretacije nego
egzaktnoj znanosti, on krije velike opasnosti proizvoljnog i subjektivnog pristupa i
tumačenja. Može se napraviti na različite načine, počevši od uvoda, preko literature
koja će se upotrijebiti za argumentaciju, pa do naglaska koji će se staviti na ovu ili onu
tezu, pristup ili konkretni farmaceutski preparat. U literaturi ima objektivnih i uravno­
teženih preglednih tekstova koji problem rasvjetljavaju s različitih strana i redovito su
pisani s priličnom dozom rezerve i nesigurnosti. Međutim, postoje i nekritični i pri­
strani radovi sastavljeni ispod standarda profesionalnosti.
Naime, treba jasno razlikovali dva tipa glasila (a to vrijedi za medicinske infor­
macije općenito). Prvi tip odnosi se na časopise, bilo tiskane, bilo elektroničke (i druge
medije - knjige, CD-ROM i si.), koji se distribuiraju besplatno. Oni lako nalaze put do
liječnika i imaju veliku čilanost. Kako se financiraju od promidžbe medicinskih pro­
izvoda, u pristupu i sadržaju prisutan je značajan marketinški utjecaj. S druge strane
postoje publikacije koje su u manjoj mjeri ovisne o komercijalnim sponzorima. One u
pravilu nude objektivnije, vjerodostojnije i raznolikije informacije. Problem je u tome
da njihovo pronalaženje zahtijeva više napora, vremena, a često i novac, pa ih liječnici
slabo poznaju i njihov je doseg ograničen.
Slično vrijedi za komentare na pojedine teme ili na nove kliničke studije, te za
uvodnike koje pišu urednici časopisa ili drugi istaknuti članovi znanstvene i stručne
zajednice. I tu ima autora koji o kvaliteti znanstvenih radova i o terapijskoj praksi pro­
govaraju objektivno ili s kritičkih pozicija. Međutim, općenito se može reći da postoji
manjak kritički intoniranih tekstova. Najviše neslaganja i p r o b l e m a t i z i r a l a dolazi od
»običnih« liječnika koji, od nedavno i preko interneta, komentiraju objavljene teksto­
ve. Tako nastaju vrlo zanimljive debate, naročito u velikim medicinskim časopisima
općeg tipa. Nažalost, oni se u nas ne čitaju.
Medicinska literatura koja je danas vrlo raširena i čitana je ona koju izdaje i dis­
tribuira farmaceutska industrija. To su različite knjige, brošure i stručni časopisi. Vrlo
dostupna liječnicima su i strukovna glasila, tj. listovi koje izdaju strukovne udruge
liječnika. Oni u jednom dijelu služe profesionalnoj izobrazbi jer osim cehovskih sa-
Trajna medicinska izobrazba
Liječničko zvanje oduvijek je zahtijevalo permanentno učenje. No, donedavno je
stručno usavršavanje bilo dragovoljno i prepušteno profesionalnoj savjesti svakog li­
ječnika. U najnovije vrijeme, s obrazloženjem da medicinske spoznaje rastu velikom
brzinom, za liječnike se kontinuirano usavršavanje uvodi kao obaveza. Mnoge europ­
ske zemlje prešle su na sustav obavezne trajne medicinske izobrazbe, čemu se priklju­
čila i Hrvatska. Trajna izobrazba liječnika (TMl) je vrsta edukacije koja je namijenjena
doktorima nakon završenog medicinskog fakulteta i odvija se izvan poslijediplomskih
studija i specijalizacije. Postavljena je kao uvjet liječnicima za redovito licenciranje
- akreditirani nastavni sadržaji ulaze u sustav bodovanja, a određeni broj bodova uvjet
je za produljenje dozvole za rad. TMI podrazumijeva pasivno i aktivno sudjelovanje u
edukaciji; potonje, tj. objavljivanje radova i izlaganje na stručnim sastancima praktici­
ra tek manjina liječnika.
bava sastavni su dio svakog većeg kongresa. Po bodovanju rangirani su kao vrhunski
oblik trajne medicinske izobrazbe.
Kao organizatori T M l liječnika pojavljuju se s j e d n e strane medicinski fakulteti,
a s druge strane strukovne udruge, u nas Hrvatski liječnički zbor, odnosno njegova
stručna društva (npr. Hrvatsko internističko ili nefrološko društvo), te Hrvatska liječ­
nička komora. U rjeđim slučajevima T M l organiziraju zdravstvene ustanove i neke
druge institucije i organizacije. U T M l organiziranoj od strane fakulteta prevladavaju
tečajevi s propisanom formom i definiranim sadržajem, a plaćaju ih polaznici na raču­
ne fakulteta. S druge strane, izobrazba koju provode stručne udruge ili ustanove osim
kroz tečajeve, odvija se velikim dijelom kroz predavanja, simpozije i kongrese, te zad­
njih godina sve više putem računalne, on-line komunikacije. U ovoj vrsti T M l sadržaj
i forma slabije su definirani, a financiranje nije transparentno. Zna se, međutim, tko je
glavni sponzor kontinuirane edukacije. To je medicinska industrija koja u tom slučaju
plaća predavače i pokriva troškove polaznicima. Naši doktori obiteljske medicine, in­
t e r n i s t (kardiolozi, dijabetolozi, gastroenterolozi itd.), neurolozi, infektolozi, pedijatri,
dermatolozi i drugi, bodove potrebne za licenciju u najvećoj mjeri stječu putem obuke
koju organizira farmaceutska industrija. Kirurzi i dijagnostičari, npr. radiolozi, ostva­
ruju to posredstvom edukacije kojoj je pokrovitelj industrija medicinske opreme.
Nevjerodostojnost
Kad je riječ o oblicima TMI, najčešća su predavanja. Naši su autori pokazali da u
edukaciji koju organiziraju podružnice i stručna društva Hrvatskog liječničkog zbora
ta forma izrazito prevladava (580). Liječnici vole predavanja jer su besplatna, kratka
- obično samo jedno ili nekoliko u ukupnom trajanju 1-2 sata, a Komora ih honorira
sa solidna 4 boda. Nekad se održavaju unutar zdravstvenih ustanova što liječnicima
odgovara jer obavezu mogu odraditi u tijeku radnog vremena. Tvrtka-sponzor obično
prezentira kliničku studiju ili predavanje o svom preparatu.
Vrlo popularan oblik edukacije su sponzorirani simpoziji. Obično se odvijaju
u ambijentu privlačnog turističkog mjesta, nekad i u inozemstvu, uz dosta zabavnih
sadržaja. Primarna funkcija ipak je edukativna, odnosno promotivna. Kako ovaj tip
izobrazbe ponekad nije bodovan od Komore, dakle ne smatra se striktno edukacijom,
tvrtka si uzima veću slobodu promidžbe, pa trpi kritičnost i objektivnost. Izlažu se
opet sponzorove kliničke studije, nekad i one koje nisu recenzirane, i to često na vrlo
pristran način, otvoreno sugerirajući izbor terapije. Sponzorirani, tzv. satelitski simpo­
ziji u režiji farmaceutskih tvrtki neizostavan su dio velikih kongresa. Oni imaju jasnu
promotivnu namjenu, no kao takvi trebali bi, prema europskim standardima T M l , biti
jasno deklarirani i odvojeni od drugih sadržaja kongresa.
Kongresi su veći stručni skupovi koji se organiziraju u redovitim vremenskim
razmacima, obično jednom godišnje. Kad je riječ o kliničkoj, internoj medicini, mogu
biti šireg prolila, kao što su internistički ili kardiološki kongresi, ili su uže specijalizi­
rani, posvećeni nekoj određenoj bolesti ili dijagnostičkoj, odnosno terapijskoj proce­
duri. Većinom ih financira medicinska industrija, no za razliku od mini-simpozija koji
su plaćeni od strane jedne tvrtke, ovdje postoji više sponzora. Turistički sadržaji i za-
Zadnje vrijeme pojavila se nova forma TMI - on-line edukacija. U nas liječni­
ci uglavnom ispunjavaju testove objavljene na inlernetskim stranicama farmaceutskih
tvrtki ili njihovih časopisa. Bodovanje je uređeno ugovorima s Hrvatskom liječničkom
komorom.
Nakon ovog kratkog uvida u način na koji se u praksi odvija stručno usavršavanje
liječnika, podrobnije ćemo se pozabaviti njezinim obilježjima i sadržajem.
medicinske
edukacije
Odlika je vjerodostojne medicinske edukacije da vjerno i uravnoteženo distribuira
znanstvene (i druge) spoznaje. Kao posljedica loga nastaje klinička praksa koja odra­
žava znanstvene nalaze i oni se primjenjuju u svakodnevnom kliničkom radu. Svje­
doci smo d a j e suvremena terapijska praksa u neskladu s rezultatima istraživanja. Bez
pravog znanstvenog utemeljenja prekomjerno se koristi farmakoterapija, a u sklopu
toga neopravdano se pretjeruje s novim, skupim preparatima. Kako je profesionalna
izobrazba ključna odrednica svakodnevnog kliničkog rada, glavne razloge za ovo ne­
suglasje moramo potražiti u medicinskoj edukaciji.
Nesklad kliničke prakse i nalaza znanstvenih istraživanja
Aktualna terapijska praksa u raskoraku je sa spoznajama do kojih su došla znan­
stvena istraživanja. Jedna od najpropisivanijih skupina lijekova danas su statini. Pro­
pisuju se ženama iako u njih nemaju učinka, a i muškarcima se uvode bez razmatranja
ukupnog KV rizika, kako nalažu smjernice. Daju se s idejom prevencije ponovnog
i prvog moždanog inzulta, iako njihov učinak u tom smislu nije dokazan (128). U
kontekstu koronarne bolesti propisuju se i pacijentima sa zatajivanjem srca, premda o
učinkovitosti i sigurnosti u tom stanju nema podataka (235). Sličan agens, gemfibro­
zil, također se često propisuje za hiperlipidemiju, naročito kad su značajnije povišeni
trigliceridi. Činjenica je da za taj preparat indikacije uopće nisu definirane j e r nema
dovoljno dokaza iz kliničkih istraživanja. Naročito ne postoje preporuke za njegovo
davanje u visokoj hipertigliceridemiji, jer kad trigliceridi prelaze 10 mol/l, lijekovi op­
ćenito nemaju učinka (81). Stari antihipertenzivi propisuju se sve manje, unatoč tome
što klinički pokusi pokazuju da su jednako djelotvorni kao novi, a uz to su značajno
jeftiniji. ACE inhibitori su etablirani kao prvi izbor u dijabetičara i nefropata, mada
meta-analize ne pokazuju njihovu nesumnjivu prednost. Slično je s blokatorima AT
receptora. Na temelju dijastoličke disfunkcije srca, s t o j e čest ehokardiografski nalaz,
kardiolozi uvode A C E inhibitore. Međutim, učinak te, kao i drugih skupina lijeko­
va u tom je stanju nedokazan, a i sam taj klinički entitet prilično je problematičan
(319,581). Peroralni antidijabetici i inzulini propisuju se dijabetičarima tipa II u veli­
kim količinama, usprkos marginalnoj učinkovitosti. Milijuni zdravih ljudi (računa se
samo u SAD 20 milijuna) svakodnevno uzimaju aspirin ne bi li spriječili kardiovasku­
larnu bolest. Aspirin za tu indikaciju uopće nije registriran. Antireumatik rofekoksib
(COX-2 inhibitor) u nekoliko je godina od pojavljivanja do afere zbog toksičnosti,
postao lijek broj jedan u ordinacijama mnogih obiteljskih liječnika u zapadnim ze­
mljama (582). Prednost u odnosu na klasične anlireumalike u pokusima bila je upitna.
Antidepresive iz klase SSRI uzimaju milijuni ljudi širom svijeta. Riječ je o priprava­
ma koji, osim za tešku depresiju, nemaju učinka povrh placeba. Tijekom 2002. u SAD
je djeci i adolescentima ispisano preko 2 milijuna recepata za jedan od preparata iz te
skupine, paroksetin. Lijek je odobren samo za odrasle (583). Malim Amerikancima
propisuju se antipsihotici koji uopće nisu istraživani na djeci, niti su registrirani za
liječenje djece. Citostatici se često primjenjuju bez znanstvenih potvrda o učinkovito­
sti, te u uznapredovaloj fazi bolesti kad su beskorisni. Antibiotici se masovno daju u
slanjima za koja nisu indiciram i često se nepotrebno koriste skupi, novi preparati. Ci­
jepljenje protiv gripe masovna je pojava. Vakciniraju se stariji ljudi, osobe s kroničnim
bolestima, trudnice, djeca, zdravstveni radnici i osoblje koje njeguje starije i djecu. U
zimi 2004.-2005. preko Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje protiv gripe se
cijepilo 550 000 osoba, a uz plaćanje još tko god je zaželio. Znanstvena podloga? Broj
umrlih zbog gripe, pa onda i učinak vakcine nije točno poznat (584).
Praksa propisivanja lijekova općenito je u značajnoj mjeri iracionalna (kao poziti­
van primjer u tom smislu može poslužiti Nizozemska), a stanje u zemljama u razvoju
je lošije od onog u bogatom dijelu svijeta. Računa se da se i do polovine lijekova u si­
romašnim zemljama neadekvatno propisuje i koristi. Nacionalna zdravstvena komisija
utvrdila je d a j e 2005. godine 10 od 25 najprodavanijih lijekova u Indiji bilo nepotreb­
no propisano, neracionalno korišteno ili čak opasno za zdravlje (10).
Kad se razmišlja o razlozima za ovakav raskorak između znanstvenih spoznaja
i terapijske prakse, treba priznati da dio odgovornosti snose sami kliničari. Riječ je o
njihovoj vlastitoj nezainteresiranosti i inerciji. Jednostavnije je i brže uvesti tablete,
npr. statinske preparate, nego razgovarati s pacijentom o važnosti prestanka pušenja ili
tjelesne aktivnosti. Sigurnije je i komfornije propisati antibiotik za grlobolju, iako je
tegoba najčešće uzrokovana virusima na koje ovi lijekovi ne djeluju. Neracionalnost
u propisivanju potaknuta je i strahom od sudskog uluživanja u slučaju komplikacija i
loših ishoda, naročito u nas gdje liječnici u tom smislu nisu sustavno zaštićeni. Ne tre­
ba zanemariti ni druge nevidljive »prisile« koje utječu na prepisivačke navike. Riječ
je o potrebi da se slijedi ustaljena doktrina i o bojazni od reakcije kolega i pacijenata
na prakticiranje nečega što odudara od postojećeg terapijskog obrasca. Oportunizam i
konformizam redovito prevladaju čak i kad se vlastito iskustvo, osjećaj, zdrav razum,
pa i znanje stečeno na druge načine, kose s informacijama dobivenim uobičajenim
kanalom medicinske edukacije. U igri je i pomodarstvo, te osobna taština. Niti liječnik
ponaosob, niti ustanova na »periferiji« ne žele zaostajati za praksom propisivanja no­
vih, modernih lijekova koja se primjenjuje u velikim kliničkim centrima.
Međutim, glavni razlog za nesklad između znanstvenih činjenica i medicinske
prakse je u tome da liječnici u procesu edukacije dobivaju parcijalne i pristrane infor­
macije i da su uskraćeni za uvid u cjelinu znanja i u njegovu sintezu. Tu su u prvom
redu zakazali nositelji medicinske izobrazbe - profesori kliničke medicine i predavači
čija je dužnost da na jasan, objektivan i sveobuhvatan način prezentiraju i prenose
medicinsko znanje. Oni su u prvom redu propustili definirali i razgraničiti osnovne patofiziološke pojmove i terapijske indikacije. Onda su na tom nejasnom i neodređenom
terenu izabrali i podastrli uglavnom onu vrsfti informacija koja potiče farmakoterapiju
i njihovu interpretaciju prilagodili promociji lijekova.
Nejasnoća edukacije
Ranije je opisano d a j e znanost na području interne medicine prilično kontradik­
torna, nejasna i nesigurna. Oni koji podučavaju medicinu nemaju ambicija rastumačiti
i kvalitetno i racionalno sintetizirali znanstvene spoznaje.
U pojmovnom smislu liječnici imaju teškoća s entitetima koji nisu prave kliničke
bolesti (hiperlipidemija, hipertenzija, osteoporoza), j e r nije jasno je li bolest definirana
laboratorijskim ili drugim tehničkim parametrom (kolesterol, tlak, glukoza), paloanatomskom osnovom (ateroskleroza) ili kliničkim simptomima (angina pektoris, infarkt,
moždani udar). Kad se sve to međusobno isprepliće i preklapa, liječnik ne zna što u
stvari dijagnosticira i liječi - rizični faktor, aterosklerozu ili anginu pektoris. Sveopća
orijentacija na medikainentoznu prevenciju stvorila je novo veliko područje nejasnoća
i unijela dodatnu zbrku. Liječnicima nije dovoljno ukazano na razliku između liječe­
nja bolesti, sekundarne prevencije i primarne prevencije. Nije svejedno dajemo li sta­
tin zdravoj osobi koja ima samo blažu hiperkolesterolemiju, osobi s povećanim uku­
pnim KV rizikom, ili bolesniku koji je prebolio infarkt. Kad se propisuje alendronat ili
HNL, to može značiti prevenciju osteoporoze ili njezino liječenje, a liječenje se može
odnositi na smanjivanje šanse za prvu frakturu ili za opetovanu frakturu. Kada uvode
antiđijabetik, liječnici nisu nacistu s tim liječe li lime šećernu bolest, preveniraju li
kliničku komplikaciju, poboljšavaju li prognozu te komplikacije ili smanjuju šansu za
njeno ponavljanje. Djelotvornost lijekova u različitim se situacijama razlikuje, pa lijek
učinkovit u prevenciji recidiva infarkta ili ponovnog koštanog prijeloma ne mora biti
djelotvoran u sprječavanju prvog događaja ili prevenciji koronarne bolesti i osteopo­
roze. Kad je granica između liječenja, sekundarne i primarne prevencije zamagljena i
kad se ne zna što se liječi ili prevenira i kakav se uspjeh očekuje, lako se zamjenjuju
pojmovi i šire indikacije za lijekove.
Vidjeli smo da se znanstvenici nisu jasno odredili o standardima kliničke učinko­
vitosti i isplativosti i nisu na razvidan način definirali populaciju koju je vrijedno lije­
čiti, pa onda niti indikacije za liječenje, trajanje terapije i primjereni preparat ili grupu
lijekova. Nažalost, to nisu učinili niti edukatori. Izgleda nevjerojatno, ali je istina da
za skupine lijekova koje se danas najviše propisuju, kao i za njihove pojedinačne pred­
stavnike indikacije nisu j a s n o određene. Važeće indikacije za statine su različite, neja­
sne i međusobno se preklapaju - dokazana koronarna bolest, visoki koronarni rizik u
zdravih ljudi, zatim ateroskleroza općenito, dakle sve manifestacije kardiovaskularne
bolesti, potom dijabetes, pa hiperkolesterolemija, umjereno povišeni trigliceridi i sni­
žen HDL-kolesterol. Neke statine indicirano je uvesti nakon hospitalizacije zbog akut­
nog koronarnog događaja i radi sprječavanja napredovanja ateroskleroze. Ne samo da
postoji zbrka na razini klase, nego i za isti statin u različitim materijalima nalazimo
različite indikacije. U deklaraciji uz pakiranje pisat će samo da je preparat indicirati
/a hipeiiipidemiju, na Internetu će kao indikacija biti naveden povećani rizik atero­
skleroze zbog hiperkolesterolemije, u preglednom članku povećani rizik ateroskleroze
bez spomena hiperkolesterolemije, a u reklamnoj brošuri koronarna bolest bez obzira
na vrijednost kolesterola. Slična je situacija s ACE inhibitorima - i tu postoji čitav
raspon indikacija i njihovih kombinacija, od hipertenzije, preko koronarne bolesti,
kardijalnog popuštanja, nefropalije, pa do ateroskleroze općenito, ovisno o preparatu
(nedosljedno) i o materijalu u kojem se nalazi uputa. Velike nejasnoće postoje i u indiciranju aspirina. Dok ga se negdje preporučuje samo za sprječavanje KV događaja u
vaskularnih bolesnika, drugdje ga uz. to preporučuju i za primarnu prevenciju u osoba
s visokim KV rizikom, a ponegdje i u onih sa srednjim i niskim KV rizikom. Slično je
s lijekovima za osteoporozu. Poseban problem predstavlja tumačenje sve češće nove
indikacije za statine, A C E inhibitore i antagoniste kalcija - prevencija ateroskleroze.
Koje osobe spadaju u kategoriju korisnika? Možda svi. Vjerojatnije ipak samo oni koji
su navedeni u Smjernicama za prevenciju KV bolesti - pacijenti s vaskularnom bo­
lešću, osobe s ukupnim KV rizikom većim od definiranog, te pojedinci sa značajno
povišenim vrijednostima pojedinačnog čimbenika rizika (81). No koliki broj liječnika
uopće poznaje ove preporuke? Sasvim je pouzdano, i istovremeno sasvim apsurdno,
da kliničari danas ne znaju indikacije za najčešće lijekove koje propisuju. Za taj je
»propust« dijelom odgovorna činjenica da se radi o vrlo dinamičnom području u ko­
j e m se učinkovitost pronalazi, pa onda i indikacije mijenjaju, odnosno šire doslovno
iz godine u godinu s pojavom novih istraživanja i novih konsenzusa. Međutim, niti
informacije o onim indikacijama koje su definirane, ne prenose se liječnicima na jasan
i nedvosmislen način.
Sljedeće mjesto nejasnoće, odnosno praznina u znanju liječnika je podatak o
stvarnom efektu farmaceutskih preparata. Zbog evidentnog nedostatka volje da se
informacija o učinkovitosti lijekova kliničarima prezentira na primjeren način (apso­
lutna učinkovitost, produljenje života, preeiziranje ciljne populacije), oni ne poznaju
realnu vrijednost preparata koje najčešće propisuju. Dijabetičari, hipertoničari, osobe
s hipeiiipidemijom ili osleoporozom trebale bi znati da na pitanje hoće li im i koliko
lijek pomoći, jedini iskreni odgovor njihova doktora glasi: ne znam. Sami doktori su
za to najmanje krivi.
Suvremena klinička praksa odvija se danas bez oslonca u respektabilnim udžbe­
nicima i fannakoterapijskim priručnicima. Njihovo su mjesto zauzele kliničke smjer­
nice, no one ne udovoljavaju standardima kvalitetnog edukacijskog materijala, a i
liječnici se njima slabo koriste. Mjerodavni stručnjaci i edukatori propustili su defi­
nirati elementarne gabarite za orijentaciju. Područje indiciranja lijekova izmaklo je
sustavnom nadzoru i propisivačka praksa postala je u velikoj mjeri iracionalna. Pre­
ma uputama farmaceutskih predstavnika i predavača na sponzoriranim simpozijima,
liječnici danas uvode slatine, blokatore AT receptora, bisfosfonate i najnovije inzuline
s nejasnom idejom o njihovim indikacijama i efektu. Propisuju ih rutinski, napamet,
ravnajući se prema apstraktnom uvjerenju i osjećaju da li lijekovi pomažu. Farmaceut­
skom kompleksu koji danas vlada profesionalnom edukacijom, nije cilj razjasniti me­
dicinske pojmove i staviti stvari na svoje mjesto. U neuređenoj situaciji liječnici su
puno »lakši plijen«. Kad nije jasno što se točno liječi, pod kojim uvjetima se uvodi
terapija, koji se učinak očekuje i koliko je dugo valja primjenjivati, farmaceutska je
industrija u poziciji da nameće svoja pravila po kojima je lijekove moguće preporučiti
u najrazličilijim zamislivim stanjima i propisivati ih godinama. Medicinska edukacija
koja podržava i održava nedefinirano stanje u vezi s određenjem bolesti i uvođenjem
farmakoterapije stvara uvjete za stihiju u kliničkoj praksi i dovodi do nekontroliranog
propisivanja lijekova kojemu smo svjedoci.
Proizvoljnost i pristranost
Edukacija, kao i znanost, ima svoju metodologiju (metodiku) i standarde interpre­
tacije sadržaja koji se prenosi publici. Temeljna obilježja kvalitetnog poučavanja su
utemeljenost na valjanim i raznovrsnim podacima, nepristranost i kritičnost (585). Na
žalost, trajna medicinska izobrazba i edukacijski materijal koji stiže do liječnika ne
udovoljavaju tim kriterijima. Vjerodostojnost T M l još je puno manja od vjerodostoj­
nosti znanosti jer se standardi edukacije slabije poznaju i poštuju. To je, u najvećoj
mjeri opet posljedica dominacije farmaceutske industrije u ovom području. Obuka u
režiji proizvođača lijekova karakterizirana je prislranošću (573). Istraživanja jasno po-
kazuju da TMI sponzorirana od industrije lijekova ističe njihove preparate više nego
drugi T M l programi (572,571). Pristranost se ostvaruje kroz izbor teme i znanstvene
literature, te kroz način na koji se ta literatura prezentira i interpretira.
Prvi uvjet koji mora zadovoljiti kvalitetna prezentacija jedne teme, jest iznošenje
sveobuhvatnih podataka i znanstvenih nalaza koji su za nju relevantni. Kad je riječ o
preglednim tekstovima na određenu temu, od presudne je važnosti uključiti svu dostup­
nu literaturu i dati uravnoteženi prikaz problema, tj. osvijetliti ga s različitih strana i iz
različitih perspektiva. Na tom zadatku autori preglednih tekstova mogu zatajiti i to se
u praksi događa. Literatura se nerijetko citira selektivno. Britanske smjernice za hiper­
tenziju izostavile su neke od temeljnih studija liječenja povišenog tlaka (315). Nailazi
se na neuravnoteženost u tretiranju izvora. Jednak prostor posvećuje se velikim i ma­
lim studijama. Veliki pokus koji je pokazao djelotvornost jeftinih lijekova neutralizira
se opisivanjem malih pokusa koji su pokazali suprotno (586). Pregledni članak morao
bi citirati sustavne preglede, odnosno meta-analize i velike randomizirane studije. Po­
jedinačni pokusi trebali bi se spominjati samo iznimno, ako predstavljaju posebnu za­
nimljivost ili su dovoljno veliki da mogu s priličnom sigurnošću dati odgovor na neko
kliničko pitanje. Neobično je da temeljni pregledni tekst s temom hipertenzije kakav
su Europske smjernice, u više navrata spominje, pa čak i detaljno opisuje relativno
mala i sasvim beznačajna istraživanja s blokatorima AT receptora koja nisu pokazala
redukciju bitnih ishoda (111). Grubi propusti ove vrste nalaze se u preglednim teks­
tovima koje sastavlja farmaceutska industrija. U dokumentu izdanom od Europskog
saveza farmaceutskih kompanija razmatrano je 20 bolesti i stanja i zaključeno da je
pacijentima uskraćen pristup važnim terapijskim intervencijama. Materijal je previdio
osnovna načela sinteze znanstvenih informacija. Nijedno od 20 stanja nije se analizi­
ralo na temelju sustavnih pregleda, iako u bazama podataka postoji 5-15 sustavnih
pregleda za svaku od tih bolesti. Citiranje samo dio pozitivnih studija, dok su negativ­
ne ignorirane. U dijelu o Alzheimerovoj bolesti zaključeno je da određeni preparat po­
većava kvalitetu života i proizvodi velike uštede za društvo, a kao uporište je poslužila
samo jedna pozitivna referenca (587).
Kad je riječ o pisanom edukacijskom materijalu koji dolazi do liječnika, a dis­
tribuiraju ga uglavnom farmaceutske tvrtke, to su većinom pojedinačne studije s lije­
kovima ili pristrani pregledni tekstovi. Selektivnost pri izboru literature vidljiva je i u
sadržajima T M l . Na predavanjima, stručnim sastancima i kongresima, teme se izlažu
na način da se prezentiraju pojedinačne studije, i to u pravilu one financirane od pro­
izvođača lijekova, nekad i nerecenzirane, dakle upitne metodološke valjanosti (251).
Predavači ih često poprate prikazima slučajeva i anegdotalnim opservacijama iz vla­
stite prakse. Problem s iznošenjem pojedinačnih istraživanja je u tome da se gotovo
uvijek može pronaći istraživanje koje podupire bilo koju tvrdnju u medicini. U kon­
tekstu činjenice da postoji meta-analiza koja dokazuje ekvivalentnost starih i novih
lijekova, izolirana prezentacija jedne studije koja demonstrira superiornost novog an­
tihipertenziva predstavlja zavođenje slušatelja. Da bi informacija bila objektivna, ona
mora imati iza sebe solidnu količinu podataka, tj. mora uključiti i iznošenje rezultata
sustavnih pregleda.
Pregledni članci polaze od primarnih i sekundarnih istraživanja sa svim njiho­
vim slabostima. No, pregled ima i veliki potencijal korekcije kroz njihovo kritičko
preispitivanje. Ipak, česta je pojava, i to sasvim sigurno nije slučajno, da se greške
u metodologiji i interpretaciji originalnih istraživanja jednostavno preslikavaju u pre-
gledni tekst. Štoviše, nerijetko se j o š i potenciraju, pa konačna informacija doživljava
još veće iskrivljenje. Rezultati pokusa i ovdje se često izlažu samo u formi sniženja
relativnog rizika, a navode se i oni koji nisu bili statistički pouzdani. U preglednom
članku o medikamentoznoj prevenciji moždanog udara, namijenjenom našim liječni­
cima, o minornim apsolutnim učincima perindoprila dobivenim u metodološki pro­
blematičnom kontekstu (PROGRESS) izvještava se samo kao o »25%-tnom smanje­
nju relativnog rizika za moždani udar«. Na isti se način, jedino u obliku redukcije
relativnog rizika iznose i rezultati pokusa koji su pokazali učinkovitost blokatora AT
receptora i statina. Nasuprot tome, kad se spominje ALLHAT studija koja je pokazala
prednost diuretika u odnosu na ACE inhibitor, navode se apsolutne stope inzulta (5,6%
prema 6,3%). Izlažu se nalazi ELSA studije - »Učestalost kadiovaskulamih incidenata
i sniženje krsnog tlaka bili su podjednaki u obje skupine, premda je relativni rizik za
moždani udar. kardiovaskularne incidente i mortalitet bio nešto niži u grupi bolesnika
koji su primali lacidipin«, te C A R D S studije - »Stopa smrtnosti je smanjena za 2 7 % u
atorvastatinskoj grupi...« U oba slučaja radilo se o rezultatima koji nisu bili statistički
pouzdani (586). U drugom preglednom tekstu, u dijelu koji se bavi učincima slatina u
žena. kao argument za djelotvornost nabrajaju se slatinski pokusi sa statistički nepo­
uzdanim redukcijama KV rizika i tek se uz jednu studiju priznaje d a j e mali broj doga­
đaja u žena onemogućio statističku signifikantnost (290). Podaci o RRR u preglednim
se tekstovima u pravilu iznose bez raspona pouzdanosti (Cl) i razine značajnosti (p),
tako da ostaje nejasno koliko je podatak pouzdan. Redovito se ne spominje vremen­
sko razdoblje u kojem su nastupili navedeni učinci preparata. Često se olako kom­
parira djelotvornost lijekova iz različitih istraživanja i proizvoljno grupiraju rezultati
/a različite populacije i različite komparatore, što nije uvijek dopustivo i znanstveno
ispravno. S druge sirane, u sadržaju preglednih članaka nekad ćemo naći dijelove koji
tamo uopće ne spadaju. »Pregled liječenja akutnog moždanog udara« ima poglavlje o
slatinima u kojem se općenito razmatra njihov učinak; nije naveden niti jedan dokaz
o djelotvornosti tih preparata u bolesti koja je tema članka, čak niti podatak da su u
tom kliničkom entitetu uopće istraživani (588). U ovom postupku lako se prepoznaje
marketinška strategija - važno je ponavljati tvrdnje o učinkovitosti lijekova ili barem
što češće spominjati njihovo ime. Treba ih »ubaciti« u što više tekstova, pa makar i ne
spadali u temu članka.
Na predavanjima u sklopu TMI barata se isključivo relativnim brojevima i odnosi­
ma, a kao pokazatelji učinkovitosti liječnicima se često podmeću zamjenski parametri.
Na Trećem hrvatskom inlernističkom kongresu izlagaču studije PROSPER, koji je sve
rezultate iznio u relativnim veličinama, upućeno je iz. auditorija pitanje koliki je bio
NNT. On na to pitanje nije znao (ili s t o j e vjerojatnije, nije htio) odgovorili. Iskreniji
je bio strani predavač na Prvom hrvatskom kongresu o hipertenziji koji je na pitanje
koje je problematiziralo RRR kao način prikazivanja rezultata odgovorio: »Da, svi se
mi služimo istim prljavim trikom.«
U sadržaju medicinske edukacije nalazimo obilje proizvoljnosti u vidu neuteme­
ljenih tvrdnji. Toga nisu lišeni niti respektabilni pregledni materijali. U tekstu Europ­
skih smjernica za KV prevenciju mogu se pronaći vrlo problematične rečenice poput
ovih: »Premda nema niti jednoga dokaza iz studija učinkovitosti liječenja duljem od
nekoliko godina, bilo bi razborito i sigurno nastaviti terapiju aspirinom doživotno«,
»Povoljan učinak (slatina, op. L.G.) u žena i u starijih također je potvrđen i u HPS. te
u studiji PROSPER«, »U bolesnika s dijabetesom tipa I i tipa 2 postoje uvjerljivi do-
kazi iz ranđomiziranih kontroliranih pokusa da dobra metabolička kontrola sprječava
komplikacije na malim krvnim žilama. U pogledu prevencije kardiovaskularnih doga­
đaja također ima razloga uzeli za cilj dobru regulaciju glukoze koti oba tipa dijabete­
sa«, »dokazi iz kliničkih pokusa koji potvrđuju široku uporabu librata nisu tako uvjer­
ljivi kao dokazi za slatine. Zapravo, zaključak nekoliko meta-analiza jesi da ne postoji
opravdana indikacija za uporabu lijekova iz. skupine librata. ... Prave indikacije za
uporabu librata trebaju stoga biti definirane u studijama koje su u tijeku ... Kada su
trigliceridi između 5 i 10 mmol/1 (oko 450-900 mg/dl), bilo fibrati bilo statini trebaju
biti odabrani kao lijekovi prvoga izbora...« (81) U drugom temeljnom preglednom
tekstu. Europskim smjernicama za hipertenziju, autori konstatiraju tla blokatori AT re­
ceptora usporavaju bolest bubrega u dijabetičara. Pri tom se pozivaju na studije od ko­
jih su samo dvije eksperimentirale s bitnim kliničkim događajem (terminalno renalno
zatajivanje) i samo jedna je dokazala efekt AT blokatora i to u uvjetima u kojima je
krvni tlak u eksperimentalnoj grupi bio niži nego u kontrolnoj (111,123,124). Na dru­
gom mjestu u istom materijalu tvrdi se da je »studija LIFE ustanovila d a j e ... losarlan
djelotvorniji od atenolola u sprečavanju kardiovaskularnih događaja, pogotovo mož­
danog udara.« Istina je d a j e ta studija utvrdila smanjenje inzulta, ali ne i pad infarkta i
angine pektoris koji su bili neznačajno češći, kao i drugih KV događaja gdje je učinak
bio ispod razine statističke pouzdanosti (111,270). Smjernice za skrining osteoporoze
navode da svaka druga žena u postmenopauzi doživi osteoporoličnu frakturu; riječ je
o neutemeljenoj i apsurdnoj tvrdnji (396). Autori preglednog članka o zbrinjavanju
migrene tvrde da »gotovo svaka peta žena i svaki dvadeseti muškarac ima onesposob­
ljavajući! migrenu« pri čemu se pozivaju na rad koji je pokazao da je učestalost tog
stanja oko 5% u žena i manje od 2% u muškaraca (422,589).
Često nije jasan način na koji autori preglednih članaka dolaze cio stavova i pre­
poruka u svojim tekstovima, lako se izrijekom navodi da su dokazi o koristi lijekova u
bolesnica s anginom pektoris i urednim koronarnim arterijama nepouzdani jer pokusi
slučajnog odabira nisu provedeni, u preglednom članku ipak se kaže: »Statini i inhibi­
tori angiotenzin-konvertaze poboljšavaju endotelnu disfunkciju. mogu se suprotstaviti
oksidalivnom stresu i mogu koristiti bolesnicama s 'normalnim' angiogramom.« U zak­
ljučku sažetka toga teksta preporučuje se: »Liječenje treba usmjeriti na ublažavanje
simptoma tricikličkim lijekovima i beta blokatorima, te na agresivno antiaterosklerolsko liječenje statinima, inhibitorima angiotenzin-konvertaze ili, u slučajevima kada
su prisutni čimbenici rizika ili j e prognostički rizik velik, treba primijeniti oba liječe­
nja.« (590) Unatoč nedostatku dokaza, knjiga pod naslovom Dislipicleinija i koronama
srčana bolest donosi ovakvu tvrdnju: »lako bi trebalo provesti dodatne studije, ove
subanalize pružaju snažnu podršku agresivnom liječenju dislipiđemije u žena sa i bez.
alerosklerotske bolesti.« (290) Za arterijsku bolest nogu, usprkos lome s t o j e značajno
češća u dijabetičara nego u nedijabetičara, prema jednoj respektabilnoj analizi »nema
dokaza da striktna regulacija glikemije. agresivno liječenje krvnog tlaka ili primjena
antitrombocitnih preparata smanjuje incidenciju intermitentnih klaudikacija ili kritič­
nu ishemiju ekstremiteta.« (158) Ipak. u preglednim člancima o dijabetesu uporno se
nalaže stroga regulacija glikemije i za tu komplikaciju, kao uostalom i za sve druge
makrovaskularne komplikacije, za što su dokazi također vrlo »tanki«. Autori pregleda
nerijetko si uzimaju slobodu da interpretiraju i preporučuju prema osobnom viđenju. U
prikazu zbrinjavanja kronične opstrtlktivne plućne bolesti kaže se: »Iako je dostupan
tek mali broj podataka o tome kakve učinke na oboljele od COPD-a ima cijepljenje
protiv gripe i pneumokoka, pokazalo se da ovakva cijepljenja općenito smanjuju uče­
stalost bolničkog liječenja i smrtnih ishoda u vremešnoj općoj populaciji, s tek neznat­
nim rizikom po primatelje, te ih se stoga preporučuje većini bolesnika koji boluju od
simplomatskog COPD-a.« (206) Neki pisci preglednih članaka misle da pri uvođenju
lijekova baš i ne moraju poštovati definicije bolesti. Osteoporoza je definirana brojča­
nim vrijednostima vezanim uz. mineralnu gustoću kostiju, no: »U kliničkoj praksi, ovaj
strogi kriterij je manje upotrebljiv jer liječnik često želi započeti liječenje pacijenta i
prije nego je potvrđeno postojanje osteoporoze.« (502) U pregledne tekstove prenose
se (hotimice?) neprovjerene tvrdnje iz istraživanja. Prije je na primjeru PROGRESS
studije opisano kako u njenom zaključku stoji neistinita konstatacija o učinkovitosti
perindoprila na sprječavanje inzulta/ 6 Ipak, zaključak te studije ušao je u pregledne
tekstove i perindopril se pozicionirao kao preventivna terapija moždane kapi. Kanad­
ski autori pronašli su pregledne članke u kojima se preporučuje uvođenje perindoprila
- »većini pacijenata (koji su preživjeli inzult) terapija ACE inhibitorom se može uvesti
u vrijeme otpusta iz bolnice ili tijekom kasnijeg praćenja«, ili se tvrdi d a j e »perindo­
pril djelotvoran u sekundarnoj profilaksi« akutnih poremećaja moždane cirkulacije i
da »liječenje temeljeno na perindoprilu značajno reducira moždani udar« (274). Feno­
men »pokvarenog telefona« u preglednim tekstovima dobro se vidi na primjeru C-reaktivnog proteina. Primarna istraživanja utvrdila su d a j e C R P povišen u KV bolestima
i zaključuju da postoji međusobna povezanost, ali ne spominju uzročno-posljedičnu
vezu - »CRP je značajno povezan s povećanim rizikom kardiovaskularnih događaja«
(445), »CRP je đeterminanala budućih kardiovaskularnih događaja« (413). Međutim, u
preglednim člancima pojavljuju se ove formulacije: »Postoje dokazi o tome da bi CRP
mogao igrati izravnu ulogu u patogenezi ateroskleroze« (359) i »(u) nekim slučajevi­
ma ovi bilježi upalnog procesa (npr. C-reaktivni protein) mogu direktno doprinositi
upalnom procesu« (541). Uspostavlja se veza s lijekovima: »Retrospektivne raščlambe
podskupina ukazale su na mogućnost da statini i aspirin (koji smanjuju razine CRP-a)
mogu u bolesnika koji nemaju klinički jasnu hiperlipidemiju dovesti do smanjenja uče­
stalosti srčanožilnih očitovanja.« (359) Konačno, evo i preporuke za terapiju: »Ipak
ako imate mladog bolesnika sa samo jednim čimbenikom rizika, ali s visokim biomarkerima koji upućuju da bi mogao imati određeni rizik, treba se razmotriti početak
liječenja.« (359,591) Kad je riječ o utemeljenosli tvrdnji u preglednim člancima, valja
još primijetiti da se u tekstovima niže razine za pojedine tvrdnje niti ne navode izvori,
a nekad se potkrepljuju referencama u kojima za njih nema uporišta.
Sloboda interpretacije znanstvenih nalaza raste što je manja znanstvena sredina
i što je tješnja veza s industrijom. Pregledni rad o statinima iz pera našeg eksperta
objavljen u časopisu čiji je pokrovitelj farmaceutska tvrtka, sadrži neistinite tvrdnje
poput one da su rezultati CARE studije nalikovali rezultatima 4S (bili su značajno sla­
biji) i d a j e studijama VVOSCOPS i AFCAPS/TexCAPS pokazano da davanje statina
dovodi do značajnog smanjenja ukupne smrtnosti (u prvoj studiji nalaz je bio granično
značajan, a u drugoj učinka na mortalitet nije bilo) (592). U jednom našem pregledu
u formi sponzoriranog članka s temom KV prevencije aspirinom, može se pročitati da
»aspirin i ostali antitrombocitni lijekovi mogu doći u obzir u gotovo svih bolesnika s
klinički dokazanom kardiovaskularnom bolešću i u gotovo svih bolesnika s visokim
rizikom za okluzivnu bolest perifernih arterija«, potom »u asimptomatskih bolesnika
Š6 Vidi sir. 89.
sa šećernom bolešću, dobro kontroliranom arterijskom hipertenzijom i u muškaraca s
više kardiovaskularnih čimbenika rizika.« Konačno, »aspirin je preporučen kao lijek
prve linije u osoba s niskim do umjerenim rizikom za kardiovaskularne događaje.«
(418) Ove »indikacije« obuhvaćaju, dakle, većinu odrasle populacije i nemaju veze sa
zdravim razumom, niti su utemeljene u postojećim smjernicama.
Kad si arbitrarnost dopuštaju autori tekstova u časopisima, čak i onim uglednim,
jasno je da si izlagači na stručnim skupovima uzimaju još više slobode. N a j e d n o m od
naših sponzoriranih simpozija u sklopu »Kardiovaskularne škole« rečeno je i u po­
pratnom materijalu napisano da je u studiji LIFE »losartan učinkovitiji od atenolola
u sprečavanju kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda«, prem­
da pozitivni učinak na KV mortalitet nije bio pouzdan, a broj infarkta uz losartan bio
je čak neznačajno viši. Europske i američke smjernice trigliceride i I IDL-kolesterol
spominju samo kao markere povišenog rizika, a ne kao ciljeve liječenja jer još uvijek
nema dokaza iz kliničkih pokusa koji bi definirali do kojih bi vrijednosti ovi parametri
trebali biti snižavani (81,459). Na predavanjima se, međutim, susreće dijapozitiv na
kojem se trigliceridi niži od 1,7 i 11DL viši od 1,0 mmol/l proglašavaju poželjnim cilje­
vima terapije. Minorni rezultati U K P D S studije u predavanju dijabetologa pretvaraju
se u tvrdnju da uz dobru regulaciju glikemije incidencija komplikacija pada za trećinu.
Prije je opisano kako znanstveni uradak već prilikom izlaženja u javnost sadrži u
sebi interpretaciju, nerijetko pristranu. U procesu distribucije, informacija će doživje­
ti daljnje promjene. Sve one neprihvatljive metode koje se rabe od strane istraživača
- generalizacija, simplifikacija, redukcija, preuveličavanje, nelogična objašnjenja, minimiziranje, prešućivanje - j o š više dolaze do izražaja u procesu edukacije. Cilj je isti
- sugerirati poželjne stavove i preporuke. Primjera ima bezbroj.
Epidemiološka studija povezanosti glikemije i smrtnosti na koju se pozivaju Eu­
ropske smjernice za KV prevenciju pratila je samo muškarce, no u tekstu smjernica
oni su pretvoreni u »osobe« (344,81). Malo I k o j e od liječnika svjestan d a j e učin­
kovitost losartana demonstrirana na visokorizičnoj populaciji hipertoničara (onima s
hipertrofijom lijeve klijetke). Kad se o LIFE studiji govori na stručnim sastancima, taj
se podatak redovito izostavlja i njeni se rezultati, odnosno učinkovitost losartana gene­
ralizira na cijelu populaciju hipertoničara. Pri prezentaciji log istraživanja redovito se
pokazuju samo podaci koji govore o pozitivnom učinku na skupni ishod i na moždani
udar, ali ne i oni iz kojih bi se vidio nedostatak učinka na infarkt, kardiovaskularnu i
ukupnu smrtnost.
Napisane su tisuće članaka koji upućuju d a j e razumijevanje nastanka i progresije
ateroskleroze još daleko od potpunoga. Različiti paloliziološki mehanizmi komplek­
sno se isprepliću u procesu aterogeneze i istraživači na ovom polju još uvijek barataju
samo pretpostavkama. Do uha kliničara, međutim, dolaze simplificirane jednoznačne
tvrdnje koje aterosklerozu i njene posljedice svode na jednostavnu uzročno-posljedič­
nu vezu s LDL-kolesterolom, povišenim tlakom i glukozom. Složena etiologija KV
bolesti krajnje se pojednostavljuje, pa se npr. tvrdi d a j e povećana stopa ovih bolesti u
nas u odnosu na druge mediteranske zemlje uzrokovana višom razinom kolesterola i
stoga treba povećati primjenu statina (Treći hrvatski internistički kongres). Nejasne i
složene kategorije i odnosi u procesu prijenosa informacija bistre se i pojednostavljuju
i na kraju pretvaraju u kristalno jasne i nedvojbene apsolutne tvrdnje.
Ako se biološki odgovori ne uklapaju u ponuđene koncepcije o djelovanju lije­
kova, to nije razlog da napustimo terapiju. Porast gustoće kosti uz lijekove vrlo je
skroman, može izostati, a nekad se usprkos liječenju i dalje smanjuje. »Nedostatak
promjene ili čak blaga redukcija mineralne gustoće kosti, međutim, nije dokaz terapij­
skog neuspjeha i ne nalaže promjenu liječenja.« (57,61)
Postoji i drugačije znanje od onog koje se dominantno prezentira liječnicima istraživanja sa suprotnim rezultatima, smjernice koje se razlikuju od onih koje pozna­
j e m o , kritičko pisanje, drugačiji pristupi bolestima i terapiji. Međutim, liječnici o tome
ne znaju ništa j e r im se o tome ne govori ili se te spoznaje marginaliziraju.
Pristranost u edukaciji možda se najočitije iskazuje u reakcijama na studije koje
su došle do rezultata nepovoljnih za proizvođače lijekova. Ti osvrti i komentari dobra
su ilustracija pristranosti »na djelu«. Kad su »državne« studije WHI i ALLHAT poka­
zale nedostatak prednosti favoriziranih industrijskih preparata, vrlo je brzo uslijedila
reakcija stručnih društava i kliničkih eksperata. Otkrivajući praksu dvostrukih mjerila,
sve slabosti u dizajnu i statističkom prikazivanju rezultata koje inače pomno skrivaju
u »svojim« istraživanjima, odjednom su bili spremni potanko analizirati i kritizirati.
Tako je na Will studiju, koja je otkrila da preventivno uzimanje estrogena čini više
štete nego koristi. Međunarodno društvo za menopauzu reagiralo ističući d a j e ekspe­
rimentirala na specifičnom uzorku žena i »rezultati u tim populacijama ne mogu se i
ne smiju generalizirati na žene koje ne odgovaraju onima koje su testirane«. Snaga stu­
dije, prema kritičarima, bila je premala za detekciju ranih kardioprotektivnih učinaka,
neki ishodi su pogrešno klasificirani, a problemaliziran je i tip preparata (prethodno su
svim vrstama i kombinacijama neselektivno pripisivana pozitivna svojstva). Nasuprot
uobičajenom skrivanju podataka kad istraživanje vodi farmaceutska tvrtka, u ovom
slučaju zahtijevalo se »trenutno stavljanje na raspolaganje cjelokupne baze podataka
iz estrogensko-progestinske grane WHI i M W S baze podataka za neovisnu recenziju«
(537). Išlo se, dakle, na diskreditiranje VVHI studije stoje dio uobičajene korporacijske
strategije smanjenja štete. Akcija je bila vodena sinkronizirano i na globalnom planu, a
svoj prilog dali su i naši stručnjaci. Odmah su se oglasili s argumentima i objašnjenji­
ma kojima su relativirali nalaze američke studije. Naglasili su da Amerikanci primje­
njuju drugačije preparate, s većom dozom estrogena nego u Europi i Hrvatskoj, da se
u studiji nije vrednovala kvaliteta života, tj. da su uključene žene bez klimakteričnih
simptoma, te žene »visoke životne dobi, prekomjerne tjelesne težine i bolesne« (žene
su inače imale prosječno 63,3 godine, BMI 28,5 s t o j e prosjek za tu dob u SAD i bile
su zdrave - 1-3% imalo je koronarnu bolest). Sasvim neuobičajeno za tipično izvješ­
tavanje o rezultatima pokusa, upozorili su na slabosti prikazivanja relativnih veličina
i odjednom su imali potrebu objasniti razliku između apsolutnog i relativnog rizika:
»Dokaz o štetnim učincima u vijestima ojačan je podacima koji pokazuju relativni ri­
zik, umjesto apsolutnog. Podaci o apsolutnom riziku za rak dojke medicinskim profe­
sionalcima, ženama koje primjenjuju HNL i laicima mnogo su razumljiviji: počevši od
5. godine uzimanja HNL-a 37 slučajeva u korisnica HNL-a nasuprot 30 u nekorisnica,
izračunato na godinu dana i 10 000 žena. To je manje od 0,1 posto godišnje za ženu
koja uzima HNL.« Ranije prekidanje studije koje se inače ne dovodi u pitanje, štoviše,
smatra se izrazom etičnosti, u ovom slučaju postaje sporno: »Međutim, način na koji
je ispitivanje tako iznenada prekinuto nije dobar i zato je izazvao senzaciju, strah i
smetenost.« (593)
Na sličan način pokušalo se diskreditirati studiju ALLHAT koja nije pokazala
prednost skupih antihipertenziva u odnosu na điuretike. To istraživanje, pozitivno oci­
jenjeno ođ sirane recenzenata i objavljeno u uglednom časopisu, dočekano je »na nož«
od velikog dijela globalne stručne zajednice. Zanimljivo je d a j e koncept i dizajn stu­
dije bio dostupan javnosti više od deset godina, no svo to vrijeme gotovo da i nije bilo
kritičkih opaski. P o s t o j e studija publicirana, mnoga nacionalna profesionalna društva
obrušila su se na nju kritizirajući dizajn, analizu i interpretaciju, a neke od zamjerki
naveli su i autori Europskih smjernica za hipertenziju. Ukazivalo se na to da istraživači
u većini centara nisu imali dovoljno iskustva, d a j e izostao wash-out period prije ran­
domizaeije i d a j e prije početka 9 0 % populacije već bilo liječeno antihipertenzivima.
Upozoreno je na neuobičajenu kombinaciju lijekova, prekratko praćenje i neproporcio­
nalno velik udio crnačke populacije koja bolje reagira na diuretik, te na činjenicu da sr­
čano zatajivanje nije bilo prespecificirano kao ishod. Naglašavalo se d a j e tlak u grupi
na klortalidonu bio niži, a glukoza viša i ukazivalo na tzv. Australsku studiju (ANBP2)
čiji su rezultati pokazali prednost A C E inhibitora nad diureticima. Istraživačima je
pripisana pristranost u interesu države. Autori i drugi branitelji ALLHAT-a uspjeli su
argumentirano odgovorili na primjedbe. Ukazali su na činjenicu da u većini pokusa
pacijenti već uzimaju antihipertenzive, da je ALLHAT jedna od studija s najduljim
trajanjem, d a j e srčano zatajivanje bilo prespeciliciran i evaluiran ishod i da su razlike
u tlaku medu grupama čest nalaz, u studijama (587). Istina je d a j e bolji ishod u crnaca
mogao nešto pridonijeli ukupnom rezultatu i da su tiazidski diuretici bili povezani s
vrlo malim povećanjem razine glikemije, no potonje se nije odrazilo u kliničkim isho­
dima. Analiza Australske studije otkrila je moguće pristranosti i činjenicu d a j e korist
od ACE inhibitora bila tek marginalna (119).
Ono što se u vezi s ALLHAT studijom pokazalo kao upadljivo bila je pretjerana
i neuobičajena reakcija »struke« koja inače šuti kad se radi o metodološki sličnim ili
još slabijim i potencijalno također pristranim istraživanjima industrijskog porijekla. I
hrvatski su se eksperti priklonili napadima na ALLHAT. Ova studija d o naših liječnika
uglavnom nije dospjela, no za svaki slučaj farmaceutski su predstavnici dijelili časopis
s kritičkim osvrtom. U tekstu su navedene prije spomenute zamjerke studiji, a upozo­
reno je i na neke propuste u interpretaciji i manju ustrajnost hipertoničara u uzimanju
diuretika u odnosu na druge antihipertenzive. Iznesena je mogućnost d a j e američki dr­
žavni institut za zdravlje (U.S. NIH) »odlučio dizajnirati studiju koja bi argumentirano
pokazala d a j e upotreba diuretika neopravdano u padu, ili bolje rečeno studiju koja bi
pokazala da tzv. novi lijekovi nemaju dodatnu prednost, a uz to su i skuplji«. Autor je
smatrao da s njegove strane nije riječ o »insinuaciji« i da na to ukazuju i druge činjeni­
ce »koje potkrepljuju sumnju d a j e ALLHAT dizajniran upravo s tim ciljem« - većina
autora koji su bili uključeni u studiju radila je i na novim JNC 7 smjernicama, a te su
smjernice objavljene neposredno nakon studije. Kritičar ALLHAT-a ne smatra da su
diuretici inferiorni drugim skupinama antihipertenziva, no nisu toliko superiorni kako
se pokušalo prikazali studijom i ne predstavljaju imperativno prvi izbor i razlog da se
zapostavi propisivanje ostalih preparata. Osim toga, u Europi je regulacija hipertenzije
sve bolja, prijevremena KV smrtnost je u padu, a »ovaj pozitivni trend postignut je u
vremenu kada su najčešće propisivani kalcijski antagonisti (amlodipin je najpropisivaniji antihipertenziv u SAD-u), ACE inhibitori i sve češće blokatori AT receptora.
Povećana kontrola vjerojatno je odraz veće ustrajnosti bolesnika u uzimanju terapije
zbog manjeg broja nuspojava uz. tzv. nove skupine antihipertenziva, a smanjenje pri­
jevremene smrtnosti posljedica učinka i neovisnog o samom učinku na arterijski tlak.
Zbog loga dodatno čudi pokušaj da se ti lijekovi stave u drugi plan.« (594)
Osporavanje isplativosti starih lijekova zadatak je na kojem će stručnjaci rado de­
monstrirati odanost proizvođačima skupih pripravaka. S neobičnom lakoćom barata se
pojmom isplativosti, premda se radi o kompleksnoj i slabo definiranoj kategoriji. U hr­
vatskom komentaru na američku studiju koja je pokazala mogućnost značajnih ušteda
uz veće korištenje diuretika, to je istraživanje neopravdano degradirano na cost-mini­
mization farmakoekonomski model koji ima za cilj samo usporediti cijene liječenja, a
ne i njihov učinak {cost-benefit). Rezultati studije u interpretaciji našeg eksperta relativirani su činjenicom d a j e zatečeno neobjašnjivo malo bolesnika na diuretskoj terapiji,
da nisu navedene vrijednosti tlaka postignute propisanom terapijom, niti uračunati če­
šći kontrolni pregledi i pad ustrajnosti u uzimanju diuretika, te d a j e zanemarena novo­
nastala šećerna bolest. Navode se dodatni troškovi koje bi tu mogli nastati - promjena
antihipertenziva sama po sebi dovodi do povećanja cijene liječenja za 1333 USD, a
loša ustrajnost za 873 U S D . Bilo bi zanimljivo vidjeti kojom se metodologijom došlo
do tih preciznih brojki, kao i do sljedeće tvrdnje: »Kroz vremenski period od nekoliko
godina, zbog napredovanja procesa na ciljnim organima, ta suma zasigurno raste ne­
koliko puta.« Potom je spomenuto istraživanje koje je pokazalo d a j e prosječni tlak u
SAD i Kanadi niži nego u zapadnoj Europi, s t o j e dovedeno u vežu s činjenicom da se
u SAD i Kanadi najviše propisuju antagonisti kalcija i ACE inhibitori, a u Njemačkoj
i Velikoj Britaniji beta blokatori i tiazidski diuretici. Čvrsta podrška industriji lijeko­
va vidljiva je i u nastavku teksta: »U Hrvatskoj se troše velika sredstva za liječenje
srčanožilnih bolesti, posebice arterijske hipertenzije, ali iz statističkih zavoda stižu in­
formacije da srčanožilni pobol i smrtnost i dalje raste. To nije pokazatelj da su novi i
skuplji lijekovi (koji se i u nas češće propisuju od starih i jeftinijih) neučinkoviti. Ne
rriOŽe se očekivati da se u roku od nekoliko mjeseci ili godina zaustave procesi koji su,
nažalost, zbog grešaka iz prošlosti, u velikog broja bolesnika sada već ireverzibilni.«
Na kraju osvrta ipak se priznaje da studija ukazuje na neopravdano malo propisivanje
tiazidskih diuretika u starijih bolesnika, s t o j e inače medicinski utemeljeno i moglo
bi donijeti uštede. 1 kad se čitatelj ponađa da se analitičar ipak priklonio racionalno­
sti, slijedi: »Ta sredstva bi se tada mogla kanalizirati za liječenje skupljim lijekovima
mladih osoba kod kojih su procesi još uvijek reverzibilni, a očekivano trajanje života
duže.« (595)
Nedostatak
kritičnosti
Kao s t o j e već spomenuto, važna značajka kvalitetne edukacije je kritički diskurs.
On uvelike nedostaje u današnjoj medicinskoj izobrazbi. U malim sredinama manjak
kritičnosti prema medicinskoj znanosti i drugim aspektima i dilemama moderne me­
dicine posebno je izražen. U nas evidentno nema volje za otvaranje stručnih rasprava,
već se liječnike pasivno prepušta informacijama koje dolaze od proizvođača lijekova.
Nedostatak kritičnosti naročito je prisutan u edukaciji koja se provodi kroz predavanja
i često prelazi u pretjerivanje koje ponekad poprima karikaturalnu formu.
Na nekritičnost i pretjerivanje nailazi se i u ozbiljnim preglednim tekstovima.
»Bilo je stoga dojmljivo kada su objelodanjeni rezultati učinkovitosti statina u sma­
njenju učestalosti CV1 u pacijenata s visokim rizikom koronarne bolesti«, navode,
sasvim neumjesno, Europske smjernice za KV prevenciju (81). U uvodu preglednih
tekstova često nalazimo preuveličavanje problema kroz iznošenje problematičnih epi­
demioloških podataka. Tipični pregledni članak započinje na ovakav način: »Odavno
je poznato d a j e migrena bolan i onesposobljavajući poremećaj koji snažno utječe na
život pojedinaca i njihovih obitelji. Populacijske studije provedene tijekom posljed­
njeg desetljeća, ukazuju na to da gotovo svaka peta žena i svaki dvadeseti muškarac
ima onesposobljavajuću migrenu što daje iznenađujuću sliku migrene kao j e d n o g od
najvažnijih javnozđravstvenih problema. Iako su procjene različite, migrena j e ne­
dvojbeno odgovorna za milijune izgubljenih radnih dana i dana smanjene aktivnosti, te
milijarde dolara zdravstvenih troškova prouzročenih gubitkom produktivnosti.« (422)
Uvodnik uglednog časopisa Lancet s temom cijepljenja protiv humanog papiloma vi­
rusa (HPV), poziva na uvođenje obaveznog cijepljenja svih djevojčica u dobi 11-12
godina, sugerirajući da bi vakcinu trebali dobivati i dječaci (596). Riječ je o znan­
stveno neutemeljenom stavu opterećenom velikim etičkim dvojbama. HPV virus se
prenosi vaginalnim spolnim odnosom i infekcija je povezana s ranim početkom spol­
nog života i mijenjanjem partnera. Sama HPV infekcija je asimptomatska, a problem
karcinoma vrata maternice koji se povezuje s HPV virusima može se riješiti redovitim
ginekološkim pregledima uz Papa testiranje. Cjepivo ne štiti od svih vrsta HPV i nje­
gova je djelotvornost u smislu morbiditeta i mortaliteta vezanog uz karcinom nepo­
znata, kao i trajanje eventualne zaštite i spektar nuspojava (213).
Količina nekritičnosti raste kako pada renome časopisa i veličina lokalne sredine.
U već spomenutom našem preglednom članku o statinima, pojava ove grupe lijeko­
va označena je kao »prava revolucija«, tekst obiluje riječima »značajno« i »ključno«,
konstatira se da »iako svi navedeni podaci jasno upućuju na to da bi bar svaki bolesnik
s dokazanom koronarnom bolešću ili izrazito velikim rizikom drugog podrijetla (dija­
betes, hipertenzija) trebao dobiti statin, to se nažalost ne događa« i zaključuje »da je
danas potpuno neupitna korist statina u primarnoj i sekundarnoj prevenciji koronarne
bolesti no da, usprkos tomu, mnogi bolesnici koji bi trebali dobiti statine ostaju bez
njih ili uzimaju prenisku dozu«. Autor se nada da će se to ubrzo promijeniti nabolje
(592).
Kad je riječ o komentarima na nove kliničke studije ili druge teme, vodeći se
eksperti afirmativno, a nerijetko i neprimjerenim superlativima izjašnjavaju o istraži­
vanjima koja su iznjedrila sasvim trivijalne nalaze. Kad su se pojavili rezultati istraži­
vanja s orlistatom, koji je u ispitanika koji su težili oko 100 kg uspio skinuti 4 kg više
od placeba, komentar u jednom od vodećih svjetskih medicinskih časopisa bio je da se
radi o »prekretnici u naporima za efikasnim liječenjem debljine« (249). U osvrtu na
EUROPA studiju, njezin autor navodi: »Povrh svoje dokazane djelotvornosti u spušta­
nju krvnog tlaka, pokazalo se da A C E inhibitori imaju najveći utjecaj od svih lijekova
u kardiovaskularnoj medicini, reducirajući rizik smrti, infarkta, inzulta, dijabetesa i
bubrežnog oštećenja. ... Ako se slatini mogu smatrati jednim od najvećih napredaka
zadnjeg desetljeća u liječenju kardiovaskularnih bolesti, onda je perindopril vjerojatno
sljedeći veliki iskorak s izgledima da mijenja kliničku praksu.« Ove postavke argu­
mentira podatkom da bi liječenje perinđoprilom na razini Europe »moglo prevenirati
oko 330 000 smrti ili srčanih infarkta svake četiri godine« (597). Osim što pretjeruje
u vezi s ACE inhibitorima, autor EUROPA-e je znanstveno nekorektan kad uz brojku
od 330 000 na prvo mjesto stavlja smrtne ishode. Učinak lijeka u toj studiji dobiven
je na račun nefalalnih infarkta, dok smanjenje mortaliteta nije bilo statistički značajno.
Nadalje, ono o čemu ne govori je da bi za spomenuti efekt četiri godine trebalo liječiti
sedamnaest i pol milijuna ljudi što bi moglo stajati oko 20 milijarda eura (!).
Medicinska znanost je, kako smo vidjeli, u značajnom dijelu nepouzdana i nesi­
gurna. To se, međutim, ne \ idi iz izlaganja predavača na stručnim skupovima. Njima
je uglavnom sve jasno, a ponajviše činjenica da raspolažemo vrijednim i učinkovitim
lijekovima koji zaslužuju svaku pozornost i pohvalu, fascinira količina nekritičnosti u
pohvalama preparatima koji su razmjerno novi i još nedovoljno dokazani u kliničkoj
praksi. Mnogi će se liječnici sjetiti entuzijazma s kojim im je rofekoksib svojedobno
prezentiran od strane predavača na simpozijima. Slično oduševljenje postojalo je u
slučaju estrogena. Naši su stručnjaci slijedili strane uzore u izradi preporuka za hor­
monsko nadomjesno liječenje. Simpozij koji je imao za cilj donošenje konsenzusa o
HNL, održan u Poreču 1998., nekritički je slavio HNL u vrijeme kad su dokazi o dje­
lotvornosti i sigurnosti estrogena stajali na vrlo slabim temeljima. Naši vodeći eksperti
nabrajali su dokaze o korisnom efektu hormona i uvjeravali da postoji »obilje objavlje­
nih radova o učinku HNL na osteoporozu, kardiovaskularne bolesti, psihu i Alzheimerovu bolest, te urološke i dermatološke probleme«. Štoviše, »danas se sve više govori
0 mogućem uvođenju H N L u oftalmologiju, reumatologiju, te uporabi HNL kod nekih
imunoloških bolesti.« Citirane su brojne studije koje potkrepljuju djelotvornost HNL
(npr. ona u kojoj je od 16 žena s poremećajem mokrenja koje su liječene estrogenima
»čak 12 imalo poboljšanje«), medu njima i one koje su utvrdile smanjenje rizika za
osteoartritis kuka, reumatoidni artritis, Alzheimerovu bolest, poboljšanje kognitivnih
funkcija i simptoma demencije, a iznesena je i ova pretpostavka: »Izgleda da estrogeni imaju učinak konzerviranja organa i usporavanja starenja...« Bez ikakvih ogra­
da navedeni su rezultati opservacijskih istraživanja: »Tako se relativni rizik za akutni
infarkt smanjio za 2 0 % u žena koje su primale HNL, dok se rizik za inzult smanjio
za 10%«, »brojne studije pokazuju da petogodišnja uporaba estrogena smanjuje broj
prijeloma vrata bedrene kosti za 50%, a broj prijeloma kralješaka za 90%«. Evo još
nekih tvrdnji izgovorenih na tom simpoziju i tiskanih u pratećem pisanom materijalu
(prijedlogu konsenzusa): »Nadomjesno hormonsko liječenje u svakom slučaju pobolj­
šava zdravstveno slanje postmenopauzalne žene i kvalitetu života«, »Sloga primjena
estrogena kod žena u menopauzi može značajno smanjili rizik nastanka koronarne bo­
lesti, što su pokazale mnogobrojne studije«, »Doza estrogena koja ženi pruža zaštitu
od osteoporoze i krvožilnih bolesti nije udružena s bilo kakvim jasnijim povećanjem
rizika za karcinom«, »Konferencija o konsenzusu Europskog društva za menopauzu
zaključila je da nije nikada prekasno za početak uzimanja HNL, ali da može biti prera­
no prestane li se s ovim liječenjem, ako se mogu očekivati preventivne koristi i ako ne
postoje kontraindikacije.« I premda su neki predavači istupali s više opreza (»Utjecaj
HNL na karcinom dojke još je uvijek konlroverzan«, »moguće je da su zaštitni učinci
HNL-a u žena sa šećernom bolešću manje naznačeni nego u ostalih žena«), završ­
no predavanje, koje je sumiralo sva prethodna i djelomično ušlo u tekst konsenzu­
sa sadržavalo je sljedeće tvrdnje: »U posljednjih 20 30 godina brojna mullicentrična
istraživanja i meta analize neoborivo su dokazala da hormonsko nadomjesno liječenje
znatno smanjuje rizik od brojnih bolesti, pa i onih zloćudnih. To su: kardiovaskularne
bolesti - za 4 0 - 6 0 % , osteoporoza - 50%, rak jajnika - 50%, rak enđomelrija - 60%,
osteoartritis - 19-40% i rak debelog crijeva - 30^40%. Takva se učinkovitost postiže
sa 5-7 godišnjim HNL«, »Estrogeni su temeljno liječenje, bezopasni su ... produžuju
radnu sposobnost žene; produžuju život žene za oko 3 godine; HNL smanjuje godišnju
smrtnost žena u dobi od 65-75 godina za oko 3 0 % (za RH l o j e 400-500 umrlih); zna­
čajno smanjuje troškove zdravstva za sve već navedene bolesti, njihove posljedice te
rehabilitaciju«, »Medicinska, moralna i etička dužnost svakog liječnika je briga za sta­
rije. Nedopustivo je mišljenje da hormoni što se daju ženi te dobi policu sklonost raku
1 pojačanoj dlakavosti. Jajnik je najkratkotrajnija i nesavršena žlijezda s unutrašnjim
izlučivanjem, pa kada prestane proizvoditi estradiol, treba ga egzogeno nadomjestiti.«
U popis žena kojima je »neophodno hormonsko nadomjesno liječenje« uvršten je či­
tav niz ciljnih grupa, te »većina žena u prirodnoj postmenopauzi«. Uz klimakterične
simptome i osteoporozu, »dosadašnja znanost nedvojbeno je uvrstila nove indikacije
za H N L : migrena, pušenje, pretilost, arterijska hipertenzija, kardiovaskularne bolesti,
nepokrelnost, Alzheimerova bolest i sekundarna profilaksa cerebrovaskularnog inzul­
ta, infarkta miokarda i frakture kostiju.« U »indikacije za HNL« uvrštene su i tromboembolija u anamnezi, varikoziteti, bolesti jetre i žučnog mjehura, dijabetes, gineko­
loški rak, epilepsija i benigne bolesti dojke. Što se tiče karcinoma dojke, »HNL do 10
godina korištenja ne povisuje relativni rizik za rak dojke (RR=1,01). Nakon 10 godina
korištenja taj rizik je blago povišen (RR=1,4-1,5).« Usprkos činjenici da se karcinom
dojke smatra sistemskom bolešću s mikroskopskom diseminacijom metastaza, za koju
se nikada sa sigurnošću ne može reći d a j e izliječena i činjenici d a j e uporaba HNL u
žena s preboljelim karcinomom dojke od strane većine stručnjaka i stručnih društava
već tada bila konlraindicirana, u prijedlog konsenzusa ušla je i ova formulacija: »Da­
nas se smatra da žene s liječenim rakom dojke u kojeg su steroidni receptori negativ­
ni može koristiti HNL. ... Kada nema obnove osnovne bolesti nakon 3 godine, HNL
(E+G) nije više kontraindicirana.« (598)
Nije zgorega, u svjetlu navedenih »indikacija« i formulacija kao što su »nedvoj­
beno« i »neoborivo« j o š jednom ponoviti da su 1998. postojale tek pretpostavke o pre­
ventivnim učincima ELNL. Kasnije je utvrđeno da H N L povećava učestalost KV bolesti
(koronarne i inzulta), raka dojke, tromboembolije, bolesti žučnog mjehura i demencije.
Vezano uz prevenciju osteoporotičnih prijeloma, neke meta-analize pokazale su poziti­
van učinak, dok u drugima on nije dosegao statističku pouzdanost. Za mnoštvo drugih
slanja spominjanih na Porečkom simpoziju, osim skromnog učinka na neke karcino­
me, potvrde o djelotvornosti nije bilo, kao ni dokaza o lome da ovi preparati produžu­
ju život.
Pojava WHI studije 2002. godine dovela je do negativne reakcije velikog dijela
stručne i laičke javnosti (predsjednik Njemačke državne komisije za sigurnost lijekova
nazvao je H N L »nacionalnom i internacionalnom tragedijom« (48)) i većina smjernica
isključila je HNL iz prevencije koronarne bolesti. No kao što su zagovornici rofekoksiba kasnije izjavljivali d a j e njegovo povlačenje bilo preuranjeno i vjerojatno nepo­
trebno, lako su i najgorljiviji zastupnici estrogena ostali vjerni svojim stavovima. Naši
stručnjaci i dalje zagovaraju primjenu hormona, ne samo za liječenje menopauzalnih
simptoma i osteoporoze, nego i za prevenciju KV bolesti. I dalje tvrde: »Dokazano je
kako HNL povoljno utječe na čimbenike rizika za razvoj bolesti srca i krvnih žila. U
zdravih žena povoljan učinak HNL u sprečavanju i usporavanju razvoja ateroskleroze
čini se neupitnim.« (593) Godine 2003. pod pokroviteljstvom proizvođača HNL na
Plitvicama je održan Hrvatsko-slovenski simpozij o menopauzi i andropauzi koji je
imao za cilj razjasniti »preostale dileme« oko ove vrste liječenja. H N L se više ne pre­
poručuje masovno, već se koristi individualizirani pristup kojim se isključuju žene s
KV bolestima i povećanim rizikom KV bolesti i venske tromboze. »Međutim, H N L i
dalje ima vrlo čvrste indikacije i nezamjenjivo je za postmenopauzalne simptome i do
sada tome ni blizu nije pronađena neka alternativa. HNL je najdjelotvornije ili najma­
nje jednako djelotvorno kao i bisfosfonati na očuvanju kostiju i sprečavanju osteopo­
roze. Lomovi kostiju su velik rizik i za život pacijentice i HNL tu ima veliku ulogu u
svim indikacijama vezanim za funkciju središnjeg živčanog sustava. ... Zaključak je
da hormoni imaju apsolutno mjesto u održanju kakvoće života.« (599)
Kao što vodeći autoriteti s područja ginekologije i endokrinologije čvrsto brane
hormonsko nadomjesno liječenje, tako kardiolozi nepokolebljivo stoje iza antihiper­
tenziva i statina. Bez ikakvih se ograda ovim lijekovima pripisuju karakteristike koje
su često upitne. Za kardiologinju koja je izlagala n a j e d n o m od naših simpozija pod
farmaceutskim pokroviteljstvom, nema nikakve sumnje d a j e lacidipin anlioksidans i
antialerosklerotik. Njezin kolega, koji je izlagao na nacionalnom kongresu o hiperten­
ziji, smatra da uz. ACE inhibitore, antagonisti kalcija prednjače u antiaterosklerotskim
svojstvima i »(v)jerojatno ćemo uskoro imati priliku za odluku je li ateroskleroza sama
za sebe indikacija za primjenu blokatora kalcijevih kanala.« (600) N a j e d n o m drugom
sponzoriranom predavanju jedan od naših vodećih kardiologa s apsolutnim uvjere­
njem izjavljuje da je perindopril uspješan i da bi trebao biti obavezan za sve pacijen­
te sa stabilnom koronarnom bolešću. Poziva se na studiju EUROPA koja je primjer
pokusa s marginalnim rezultatima. Sličnu takvu studiju. ASCOT-BPLA, citira strani
predavač na našem kongresu o hipertenziji proglašavajući je »prekretnicom koja već
ima veliki utjecaj na nacionalne smjernice« i naglašavajući njene »impresivne i visoko
statistički značajne« rezultate (u stvarnosti 1,6 spašenih života na 1000 liječenih go­
dišnje) (601). Sličan značaj d a n j e studiji C A R D S u predavanju na Petom hrvatskom
kongresu o alerosklerozi. Na istom skupu ukazano je i na »alarmantne dokaze nepo­
voljnog učinka postprandijalne hiperglikemije«, za što su odmah ponuđeni djelotvorni
preparati (602). Prikaz studije PROSPER na našem internističkom kongresu počinje
dijapozitivom na kojem su podaci o pacijentici staroj 84 godine s koronarnom bolešću
i dijabetesom. Odgovor na pitanje treba lije liječiti statinom je, naravno, potvrdan jer
tako je pokazala spomenula studija (u kojoj je statin malo smanjio koronarnu smrtnost
na račun češće smrti od inzulta i karcinoma, pa učinka na produljenje života nije bilo).
Zastupnici statina uvijek ponavljaju d a j e otkriće tih lijekova značilo pravu revoluciju.
1 u spomenutom predavanju čulo se da »(s)talini inhibiraju sve moguće procese i dje­
luju protektivno na svim razinama nastanka plaka«; riječ je o »spektakularnom«, »dra­
matičnom« učinku za koji postoje »čvrsti dokazi« i koji nalaže »agresivno liječenje«.
Mini-simpoziji u režiji proizvođača lijekova mjesta su na kojima se može čuti
najviše hvalospjeva preparatima sponzora i njihovim studijama. Pohvale su često ne­
umjesne, pa i na rubu dobrog ukusa. Na prezentaciji pokusa LIFE u sklopu »Kardio­
vaskularne škole« organizirane od proizvođača losartana, kardiolog-predavač govorio
je o znakovitom imenu ove studije, nazvao je »prekretnicom u liječenju hipertenzije i
njenih komplikacija«, »međašem u koncipiranju anlihiperlenzivne terapije« i bitnim
iskorakom kojim je po prvi puta dokazano da su »neki antihipertenzivi (konkretno
losartan) uvjerljivo učinkovitiji od starih, provjerenih i jeftinih - u smanjenju rizika
pogubnih komplikacija hipertenzije«. Ponekad, kao u spomenutom slučaju, postoji po­
pratni pisani materijal koji svjedoči o stilu i rječniku predavača na simpozijima. Češće,
međutim, o tome nema pisanih tragova. Ovo su formulacije iz usta nekih naših preda­
vača koje su se mogle samo čuti, ne i pročitati, na sponzoriranom simpoziju u pro­
ljeće 2004. u Budimpešti: »fenomenalno«, »spektakularni rezultati«, »čvrsti dokazi«,
»ogroman korak naprijed«, »vrlo uvjerljivo«, »dramatično snizuje«, »čarobnih 25%«,
»izgleda kao namješteno, ali nije«, »statini su ušli na velika vrata u našu kliničku per­
cepciju«, »što ćemo mi, kardiolozi, raditi kad nestane koronarne bolesti«, »naglasiti
da treba doživotno uzimali«, »nema dijabetičara s normalnim tlakom«, »pacijente koji
kažu da imaju normalni tlak treba upozoriti«, »pacijenti nisu educirani, ali niti kolege
ne surađuju«, »dugi) mi je trebalo da prisilim kirurge da određuju kolesterol«, »jedva
smo uvjerili Komoru biokemičara da snizi normale«, »možemo učiniti puno dobra«,
»implikacije su duboke i široke«, »živjeli smo u zabludi«, »još uvijek se previše osla­
njamo na osjećaj, na zdravi razum, na ono što pacijent kaže«, »za razliku od SAD,
Europa je svoje smjernice donijela sa zakašnjenjem, Europljani uvijek kompliciraju«,
»moramo ići agresivno prema HZZO-u, uspjeli smo da prihvate jedan dio, ali moramo
još dosta toga izborili«, »zahvaljujući smjernicama, mi se sada možemo obraniti jer to
lako piše, hijene samo čekaju, no sada to više nitko ne može osporiti«...
Naglašeno suprotstavljen, gotovo neprijateljski stav demonstriraju naši stručnjaci
prema Hrvatskom zavodu za zdravstveno osiguranje. U raspravama nakon predavanja
na stručnim skupovima prevladava ratni rječnik: »borba s HZZO-om«, »ne odustaje­
mo od bitke za dolazak inzulina glargina na listu HZZO-a«. »učinili smo sve da pro­
guramo klopidogrel na listu HZZO-a, ali nismo uspjeli«, » H Z Z O je imao primjedbe
na cijenu rosiglilazona, no lijek će uskoro bili na listi«, »uspjeli smo u HZZO-u izbo­
riti da se dijabetičarima s niskim kolesterolom prihvati indikacija, ali za sada nismo
uspjeli s nekim drugim stanjima, npr. stenozom arterija potkoljenica«, »treba ignori­
rati strukture koje određuju financiranje, uvjeriti liječnike opće prakse da mogu pisati
prema smjernicama«, »treba podijeliti smjernice liječnicima opće prakse da ih mogu
dati kontrolorima HZZO-a na uvid kad im ograničavaju propisivanje«. Autoritarnost
i agresivnost obilježja su stila naših nastavnika i usmjerene su prema HZZO-u, ali i
prema liječnicima, poglavito opće medicine, kojima se naročito zamjera suzdržanost
u terapiji.
Navedeni izrazi i formulacije dolaze od vrste predavača koju se često susreće na
stručnim sastancima. To su oni koji izravno zagovaraju lijekove na prepoznatljiv, ne­
kad i upadljiv način. Nastup je tek donekle nijansiran ovisno o okruženju i prigodi. U
manjim sredinama (kao naša) i na simpozijima namijenjenima liječnicima šireg profila,
demonstrira se izravna promidžba, dok mjesta veće i respeklabilnije reputacije zahti­
jevaju pristup s više taktike i diplomacije. Pritom nema veće razlike između stranih i
domaćih predavača. Oni iz inozemstva dolaze uz potporu farmaceutskih kompanija
čiji su osvjedočeni zastupnici i obično prezentiraju kliničke studije u kojima su sudje­
lovali.
Dio predavača je manje izravan. Ponekad je prepoznatljiva dvojna uloga - poku­
šaj da se sjedi na dva stolca, tj. da se zadovolji sponzora, a istovremeno zadrži struč­
na vjerodostojnost, što vodi tome da se u istom predavanju mogu čuti kontradiktorne
izjave. Rjeđi su predavači koji se postavljaju neutralno. Oni će u izlaganju navesti i
studije koje ne govore u prilog lijekova, nekad će spomenuti i cijenu. No to neće bili
popraćeno komentarom ili stavom. Među predavačima na našim stručnim sastancima
(i u časopisima) nema onih koji bi kritički promišljali i izlagali ponuđenu problemati­
ku ili je pokušali proširiti. Na Trećem hrvatskom internističkom kongresu, od mnoštva
predavača svega su dvojica blago i stidljivo problematizirala kliničke pokuse. Prvi je
to u raspravi nakon izlaganja učinio autor jedinog objektivnog i uravnoteženog preda­
vanja o lijekovima na skupu. Drugi je bio umirovljeni doajen kliničke farmakologije
koji se na početku izlaganja predsjedniku kongresa obratio pitanjem: »Smijem li biti
kritičan?«, a u predavanju spomenuo đa ga smela šio se snizuju vrijednosti bioloških
parametara i šire terapijske indikacije, te izrazio sumnju u vjerodostojnost statističke
analize i kliničku relevantnost efekta koji lijekovi pokazuju u pokusima.
Moderatori sekcija na kongresima također su uglavnom pasivni. Rjeđe je slučaj
da se netko odvaži predavaču uputiti pitanje o tome što misli o prikazu učinka lijeko-
va u relativnim odnosima ili o stvarnom značaju nuspojave jeftinog preparata, s t o j e
bio slučaj na Prvom hrvatskom kongresu o hipertenziji. Niti iz auditorija nema disonanlnih tonova. Rasprava nakon predavanja, ako je ima, vodi se oko neke periferne
ili superspeeijalističke trivijalnosti ili pojedinačne situacije. Na umjesno, ali naivno
pitanje slušača, hoće li starijem pacijentu s tlakom 160/70 mm Hg dati antihiperten­
ziv, predavač hladnokrvno odgovara: »Pa naravno.« Jedino mjesto prijepora na Tre­
ćem inlernističkom kongresu bilo je oko J-krivulje krvnog tlaka. Pitanje su potaknuli
liječnici starije generacije ne mogavši prešutjeti bezrezervno inzistiranje na agresivnoj
antihipertenzivnoj terapiji. Kratka diskusija završila je podjelom na one koji vjeruju u
J-krivulju i na one koji smatraju da su je zadnja istraživanja »ispravila«.
Stručni sastanci trebali bi biti mjesta rasprave i sučeljavanja različitih mišljenja.
Na žalost, debata ne samo da se ne potiče, već se obeshrabruje. Ako iz publike slučaj­
no dođe neka kritička opaska, bit će vrlo brzo prigušena od sirane moderatora. Svaki
pokušaj ozbiljnijeg pristupa izloženim temama na ovakvim je mjestima bespredme­
tan. Neopterećeno, ležerno ozračje u kojem se održavaju kongresi, ponekad na rubu
estradnog stila, svako problematiziranje i »kompliciranje« čini neumjesnim. Edukacija
u pravom smislu riječi, razmjena znanja i znanstvena debata, na marginama je stručnih
skupova, a u središtu je promidžba u okruženju turizma i zabave. Bili toga svjesni ili
ne i htjeli to priznati ili ne, polaznici ovakvih skupova stavljeni su u poziciju u kojoj ih
se podcjenjuje i infantilizira te, kao na mnogim drugim područjima, svodi na pasivne i
nekritične konzumente informacije, a kasnije na isto takve potrošače - kupce ponuđe­
nih proizvoda.
Rijetku prigodu da u našoj sredini doživimo neslaganje oko lijekova imali smo
2006. godine zahvaljujući strukovnim novinama. Ugledna umirovljena profesorica ja­
vila se argumentiranom kritikom fentanilskog naljepka i ponudila druge jednako dje­
lotvorne, sigurnije i jeftinije preparate (603,604). Nažalost, odgovor nije bio na razi­
ni stručne rasprave. Kroz usta kliničkih eksperata farmaceutska je kompanija žestoko
branila svoj preparat, zagovaranje alternativnih lijekova proglašeno je »nekorektnim«
i »dubioznim«, a kritičarku se pokušalo diskvalificirati. Stavovi profesorice proglaše­
ni su pogrešnima, neprihvatljivima, tendencioznima i plašenjem nepostojećim proble­
mom, te je postavljeno pitanje stručnosti članova čitavog hospicijskog pokreta (605).
Riječ je o uobičajenom korporacijskom odgovoru u situaciji kad se pojavi mišljenje
koje se suprotstavlja njegovu interesu. U vezi sa statinima ekipa stručnjaka s jednog
kanadskog sveučilišta došla je do vlastitih zaključaka koji su se razlikovali od opće pri­
hvaćenih i uvriježenih stavova. U stručnim su novinama diskvalificirani j e r u analize
nisu uključili specijaliste za metabolizam i liječenje hiperlipidemije, a medicinski časo­
pis u kojem su objavili sustavni pregled neistinito je proglašen nerecenziranim (346).
Sadržaj
edukacije
U vezi s trajnom medicinskom izobrazbom, baš kao i u vezi sa znanošću, postav­
lja se pitanje njene produktivnosti i svrsishodnosti. TMI u svome značajnome dijelu
distribuira irelevantno znanje; i u njoj dominiraju komercijalne teme na štetu sadržaja
bitnih za zdravlje ljudi.
Kad se razmatraju stručni časopisi i trajna medicinska izobrazba u cjelini, u njiho­
vu su sadržaju zastupljene različite medicinske leme. Međutim, od sadržaja onoga što
je ponuđeno, važnije je i relevantnije analizirati sadržaj onoga šio se stvarno konzu­
mira. A kliničari danas većinom čitaju i slušaju materijale koji dolaze iz farmaceutske
industrije ili materijale na koje industrija ima bitan utjecaj. Oni su, naravno, izravno
ili neizravno uvijek vezani uz njene proizvode. Većinu stručnih informacija kojima
su kliničari izloženi čini ili izravna reklama za lijekove posredovana farmaceutskim
predstavnicima i oglasima, ili neizravna reklama koja se ostvaruje kroz prezentaciju
kliničkih pokusa, te predavanja i pregledne tekstove o lijekovima, liječenju i bolestima
podložnim farmakoterapiji. Pritom j e i opet riječ o skupim preparatima, redovito za
dugoročno uzimanje u čestim bolestima, mada je moguća i kombinacija - vrlo skupi li­
jekovi, dugoročno uzimanje, rijetke bolesti. Hrvatsko kardiološko društvo, primjerice,
pozvalo je liječnike na predavanje sponzorirano od velike biotehnološke tvrtke kako
bi prikazalo jedan jedini do sada otkriveni i liječeni slučaj Anderson-Fabryjeve bolesti
u Hrvatskoj. Evo primjera kako, zahvaljujući komercijalnom čimbeniku, nesrazmjeran
značaj u edukaciji dobivaju problemi od zanemarive javnozdravstvene važnosti.
Trajna medicinska edukacija koju pohađa većina liječnika fokusirana je na lijeko­
ve i teme koje su s njima povezane. Riječ je o razmjerno uskom dijapazonu sadržaja.
U većini farmaceutski sponzoriranih predavanja održanih u podružnicama i stručnim
društvima Hrvatskog liječničkog zbora, od mnoštva tema u medicini ponavljalo se njih
svega deset (580). TMI u režiji farmaceutske industrije daje neprimjeren značaj samo
jednom aspektu liječenja i medicine, a zanemaruje druge s mogućim većim efektom
na zdravlje.
Na takvim predavanjima i mini-simpozijima nefarmakološke intervencije ni­
kad nisu tema. U sklopu većih stručnih sastanaka i kongresa zastupljene su skromno
i »reda radi«, obično u neatraktivnim ranojularnjim terminima ili se usput spominju
u predavanjima o farmakoterapiji. Iako se pušenje, uz hipertenziju i hipeiiipidemiju
smatra glavnim uzročnikom ateroskleroze, odnosno KV bolesti, na Petom hrvatskom
kongresu o aterosklerozi 2005. nije bilo niti jedne prezentacije koja bi adresirala ovu
temu. Na Prvom hrvatskom kongresu o debljini (2003.) nijednom riječju nije spome­
nuta potreba za javnozdravstvenim preventivnim programima i projektima na područ­
ju debljine, a kamoli pokrenula takva inicijativa. Glavna tema Trećeg hrvatskog internističkog kongresa u Opatiji 2004. bio je metabolički sindrom. Taj složeni entitet
uključuje pretilost, hipertenziju, poremećaj regulacije šećera i masnoće, i povećava
šansu za nepoželjne KV događaje. Evo što Europske smjernice za prevenciju KV bo­
lesti kažu o njegovu zbrinjavanju: »Budući da način življenja ima snažan utjecaj na
sve sastavnice metaboličkog sindroma, glavni naglasak u pristupu problemu rizika u
ljudi s ovim sindromom, treba bili profesionalni nadzor nad životnim navikama, uklju­
čujući nastojanja za smanjenjem prekomjerne tjelesne težine i povećanjem tjelesne ak­
tivnosti.« (81) Teško je vjerovati, no nefarmakološkim aspektima i intervencijama na
kongresu nije bilo posvećeno niti jedno jedino predavanje. Štoviše, o prehrani, mršav­
ljenju, tjelesnoj aktivnosti i pušenju nije izrečena niti jedna konstruktivna rečenica.
Zdrav način života neki su predavači čak obeshrabrivali: »Naši su bolesnici komotni i
nemotivirani, ne prestaju pušili, ne hodaju, lakše prihvaćaju tablete. Na pušenje i de­
bljinu možemo vrlo malo utjecati. Potrebna je društvena klima, mediji, odgovornost«,
»Zašto optuživati naše pacijente i doktore? Odavno je j a s n o da je debljina bolest.«
Slični stavovi mogli su se čuti u sklopu prezentacije o metaboličkom sindromu na
Četvrtom hrvatskom internističkom kongresu 2006. godine. Dijabetolog je upozorio:
»Budimo svjesni, mi kao liječnici dajemo najbolje savjete ... ali naši pacijenti nas ne
slušaju ... bolesnik neće nakon godinu dana promijenili način života kojim je živio
50, 60 godina.« Nefrologu se činilo d a j e uvjerenje kako se loše životne navike mogu
promijeniti utopija jer se radi o »iskonskom nagonu za hranom« i genskoj determina­
ciji. Osim toga »tko si u našoj državi može priuštiti luksuz zdravog života« - novac za
zdravu hranu i vrijeme za njeno pripremanje? (606) Umjesto da afirmiraju promjenu
životnog stila i u tom smislu potiču i usmjeravaju liječnike, stručni autoriteti su uglav­
nom skeptični i zauzimaju defetistički stav. U pregleđnom članku s naslovom »Su­
vremeno zbrinjavanje kronične opstruklivne plućne bolesti« autori iznose d a j e ona u
više od 8 0 % slučajeva uzročno povezana s cigaretom i d a j e prestanak pušenja jedini
stvarno produktivni način liječenja i prevencije. No, umjesto da nastave na tom tragu,
navode da »vrednovanje različitih metoda prestanka pušenja izlazi izvan okvira ovog
članka«. Rezignirano konstatiraju da je prestanak pušenja teško postići i »nažalost,
čak i u okviru najboljih programa, trajno prestaje pušiti tek (!, op. L. G.) manje od
trećine pušača. Nadalje, jednom kad se u osoba razvije dokaziva opstrukcija dišnih
putova, simptomi (kašalj i/ili zaduha) mogu zaostati čak i nakon prestanka pušenja.«
(206) Potcjenjivanje i obeshrabrivanje promjena u načinu života u funkciji je uvođe­
nja lijekova. Kako su nemedikamentozne mjere u metaboličkom sindromu u pravilu
neuspješne, »tu treba pomoć farmakologije«. Pri tom nije potrebno čekati kao ranije:
»Mi smo bili previše permisivni prema pacijentima, dozvoljavali s m o godinama nere­
guliranu hipertenziju ... ja predlažem da se rok promjene načina života koji je bio do
sada dva do tri mjeseca značajnije skrati« - ako se za 15-20 dana ne postigne uspjeh,
uvodi se farmakoterapija (606).
Evidentan je nedostatak volje i znanja da se u sklopu edukacije analiziraju uzroci
loših životnih navika i druge determinante bolesti koje leže izvan uskog biomedicin­
skog kruga. Javnozdravstvene institucije naglašavaju da su socioekonomske okolnosti
najjači prediktor rizika srčanih bolesti i dijabetesa. Međutim, predavanje o javnozdravslvenim aspektima vezanim uz šećernu bolest na Trećem internističkom kongresu, na­
kon statističkih podataka o zdravstvenom i društvenom teretu dijabetesa, završilo je
zaključkom da važan dio rješenja leži u inzistiranju na niskim vrijednostima šećera,
masnoće i tlaka.
Ako se zadržimo na Trećem internističkom kongresu i malo ga podrobnije anali­
ziramo, naći ćemo da su najveći prostor na tom skupu dobili dijabetes, hipertenzija i
hiperlipidemija. Od ukupno 66 izlaganja samo u jedne petine nije se mogao razabrati
komercijalni interes. Većina prezentacija ili je direktno bila posvećena lijekovima (i
u manjoj mjeri medicinskoj opremi) ili je to bilo neizravno, na način d a j e bila izne­
sena tema zanimljiva farmaceutskoj industriji. U četiri petine izlaganja spominjali su
se konkretni preparati, nerijetko i tvorničkim nazivima. Nekoliko stranih predavača
došlo je uz potporu farmaceutskih kompanija o čijim su proizvodima održali prezenta­
cije. Jedan od njih predstavio je studiju koja je pokazala isplativost sibutramina u lije­
čenju debljine. Značajan broj predavanja imao je formu prikaza studije, npr. I N V E S T
i PROSPER, pri čemu su rezultati izloženi samo u formi redukcije relativnog rizika i
vrlo su često spominjane ciljne vrijednosti tlaka i lipida. Iz nekih naslova bilo je jasno
o čemu će se govoriti, npr: »Inzulin aspart i regulacija postprandijalne hiperglikemije«, dok su drugi mogli zavarati - iza predavanja s nazivom »Tip 2 šećerne bolesti«
krilo se u stvari izlaganje o metforminu. »Suvremeno liječenje koronarne bolesti« sve­
lo se na priču o čudotvornom učinku statina. Za bolju predodžbu o lome koje su teme i
s kojim naglascima iznesene na ovom kongresu, evo još nekoliko tipičnih primjera.
Vodeći psihijatar, preporučujući antidepresive u nereguliranom dijabetesu i hiper­
tenziji naglašava da neki predstavnici SSRI snizuju tlak, tjelesnu težinu, glikemiju,
broj trombocita, reguliraju rad vegetativnog sustava, smanjuju broj napadaja angine
pektoris - »razlike možda nisu statistički značajne, ali klinički mogu biti značajne«,
a mehanizam učinka »još ne znamo, ali pojave zavređuju pozornost«. Na upozorenje
kliničkog farmakologa da spominje tvornički naziv preparata, spremno se ispravlja:
»Da, u pravu ste, treba koristiti generički naziv lijeka.«
U predavanju o pripremi i liječenju bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bo­
lešću doznajemo d a j e uveden pojam »pređijaliznog liječenja«, tj. da se više ne čeka
»pasivno« lerminalna faza bolesti, već se eritropoetin uvodi čim hemoglobin padne
ispod 110 g/l. Teškoća je u tome s t o j e u nas primjena tog preparata indicirana samo za
pacijente koji su već na dijalizi, dok se u svijetu on uvodi i prije. Doznajemo da eritro­
poetin djeluje i na lipide. Na »odlično pitanje« iz auditorija zašto H Z Z O ne participira
za taj preparat, predavač sa žaljenjem konstatira da H Z Z O i dalje ima primjedbe, iako
je niz studija dokazalo potrebu za primjenom eritropoetina, a Hrvatsko nefrološko
društvo izradilo terapijske smjernice koje je ovjerilo Ministarstvo zdravstva.
Postprandijalna hipoglikemija afirmira se kao glavni pokazatelj prognoze dija­
betesa i postavlja kao najvažniji cilj regulacije šećerne bolesti. Bez obzira što do sada
nije demonstrirano da lijekovi koji snizuju PPG smanjuju komplikacije ili smrtnost,
slušateljstvu se prezentiraju dijapozitivi s mogućom koristi - 21 do 2 9 % spriječenog
mortaliteta (kao izvor podatka navedeno je usmeno priopćenje).
Predavanje pod naslovom »Nuspojave statina - što je prava istina?« otkrilo je
slušateljstvu da atorvastatin ima manje nuspojava nego placebo i d a j e na djelu »mit o
rabdomiolizi« i »mit o mijalgijama«. Statini se hipodoziraju što nije dobro i »ne treba
se bojati jer nam cilj nije kozmetika, nego stvarno sniženje kolesterola«. Stanje se iz
godine u godinu poboljšava, no još je daleko od zadovoljavajućeg.
U izlaganju o mokraćnoj kiselini kao mogućem neovisnom čimbeniku rizika za
KV bolesti izneseno je da losartan smanjuje uricemiju za 2 0 - 2 5 % , te da je upravo
dovršena subanaliza po prvi puta izravno pokazala da snižavanje razine mokraćne ki­
seline u krvi smanjuje KV rizik.
Među rijetkim našim izvornim istraživanjima koja su zavrijedila da budu usmeno
prezentirana na Kongresu bilo je ono koje je mjerilo razinu glikemije i zadovoljstvo
dijabetičara uz novi tip inzulina i drugo koje je bilježilo zastupljenost ostalih lijekova
u pacijenata na statinu i tražilo eventualne interakcije i nuspojave (kojih, očekivano,
nije bilo).
Analiziramo li tematski bilo koji drugi stručni skup iz interne medicine, naći ćemo
puno sličnosti s Trećim intemisličkim kongresom. I na Petom hrvatskom kongresu o
aterosklerozi 2005. većina se predavanja bavila lijekovima - statinima i antihipertenzivima, a »prikrpali« su se i antidijabetici, iako medikamentozno snižavanje glikemije
nema veći učinak na komplikacije ateroskleroze. Iz naslova nekih predavanja nije se
moglo razabrati da se u stvari radi o lijekovima. Štoviše, neka izlaganja potpuno su se
razlikovala i od odgovarajućeg pisanog teksta u Knjizi sažetaka. Sažetak predavanja s
naslovom »Regulacija postprandijalne glikemije u liječenju dijabetesa tipa 2 i atero­
skleroze« govori općenito o postprandijalnoj glikemiji, no u predavanju su dominirali
peroralni antidijabetici i inzulin, pri čemu su se za preparate pokrovitelja predavanja
koristili tvornički nazivi, a za ostale generički (602). Prezentacija koja se nije izravno
bavila lijekovima, ali je imala jasnu komercijalnu namjenu, bila je ona koja je izvijesti­
la o stavovima naših liječnika o sprječavanju KV bolesti, poznavanju međunarodnih
smjernica i mišljenju o tome kako provode preventivne mjere. Izlagač je izjavio d a j e
bio vrlo razočaran rezultatima istraživanja. Našao je »zaprepašćujućim« da čak 8% li­
ječnika opće prakse i 6% kardiologa smatra da je poželjna vrijednost HDL-kolesterola
za žene manja od 1,0 mmol/1, »začuđujućim« d a j e 7% kardiologa zadovoljno koleste­
rolom između 5,6 i 6,5 mmol/1 i »zabrinjavajućim« da čak 10% kardiologa misli da
se dijelom može spustiti kolesterol. Smatrao je da je »daleko previše odgovorilo da
je optimalni arterijski tlak za osobe s povećanim rizikom onaj ispod 140/90 mm Hg«.
»Silno fruslrirajuća« bila je spoznaja da neki preporučuju preparate ginka i jabučni
ocat. Zaključio je: »Iako većina liječnika smatra da bi se u nas prevencija kardiovas­
kularnog rizika mogla poboljšati prvenstveno boljom obaviještenošću pacijenata ...
čini se da bi ipak daleko važnije bilo bolje educirati same liječnike o čimbenicima
rizika i načinima prevencije te postići bolju implementaciju smjernica za prevenciju
kardiovaskularnih bolesti.« (558)
I dok se u sklopu naših internističkih kongresa o pojedinim predstavnicima novih
skupina lijekova održavaju simpoziji, o diuretieima nema ni riječi. Naši liječnici nisu u
prigodi čuli o značajnim istraživanjima koja pružaju dokaze u prilog ovim lijekovima,
niti znaju da su prema američkim smjernicama tiazidi postavljeni kao antihipertenzivna terapija izbora. Zbog velike »galame« koja se stvara oko novih antihipertenziva
nisu svjesni činjenice da su prema europskim smjernicama za terapiju nekomplicirane
hipertenzije diuretici ravnopravni svim drugim skupinama. Autorica jednog od rijetkih
allrmativnih predavanja o diuretieima (hrvatski kongres o hipertenziji 2006., nedjelja,
prvi jutarnji termin) upozorava da su liječnici u stvari uskraćeni za medicinu uteme­
ljenu na dokazima, koja se, izgleda, tumači i prenosi selektivno i prema potrebi (607).
Istina, o diuretieima se zadnje vrijeme nešto više govori, no isključivo u kontekstu
metaboličkih nuspojava demonstriranih u istraživanjima, što je u funkciji stvaranja
negativne percepcije i vrlo vjerojatno vodi njihovoj degradaciji i isključivanju iz te­
rapijskih smjernica. Na sličan se način na stručnim sastancima govori o (starim) beta
blokatorima, što već ima svoje posljedice na njihov status u kliničkim smjernicama.
O cijeni lijekova na kongresima se nikad ne govori sustavno. Ako je spomene
netko iz auditorija, odgovori predavača-eksperata su uvijek slični - mi smo se opredi­
jelili za medicinu utemeljenu na dokazima, svojim pacijentima moramo davati samo
najbolje; obzirom da su lijekovi koje koristimo za prevenciju KV bolesti tako djelo­
tvorni u sprječavanju kasnih komplikacija, trošeći sada relativno mnogo, mi u stvari
smanjujemo troškove liječenja u budućnosti; bogati su bogati jer djeluju preventivno;
treba misliti na budućnost...
Medicinske pogreške polako ali sigurno ulaze u percepciju stručne javnosti. Raz­
matraju se u svjetlu velikog broja smrti i oštećenja zbog rastuće količine dijagnostič­
kih i terapijskih intervencija. U nas se la tema. međutim, razmatra u sasvim drukčijem
kontekstu. U predavanju s naslovom »Liječničke pogreške u kardiologiji« naš pro­
fesor navodi da greške u prvom redu nastaju zbog nedostatnog obnavljanja znanja i
nepraćenja napretka medicinske znanosti. Toleriraju se previsoke vrijednosti tlaka i
premalo se vodi računa o hiperlipidemiji - predavač je više puta pledirao da se svim
liječnicima pošalju smjernice o dijagnostici i terapiji u kardiologiji i da te smjernice
budu obvezujuće. Naglašava da liječničke greške nastaju i zbog »grijeha struktura«
odgovornih za razvoj i financiranje zdravstva. Pita se zar manjak kardioloških centara
i »samo 20-30 implantiranih delibrilatora godišnje, istina, skupih, nije također gri­
jeh struktura!« (608) Povremene diskusije i okrugli stolovi o farmakoterapiji. obično
naslovljeni »Najčešće pogreške u primjeni lijekova«, svode se uglavnom na zahtjeve
za još većim propisivanjem, što se obrazlaže nedovoljnom regulacijom rizičnih fakto­
ra, ili na nabrajanje nuspojava pojedinih lijekova. Tako problem jatrogeneze i njezin
stvarni uzrok
prevelika primjena lijekova i drugih postupaka u medicini, ostaju izvan
dosega edukacije. U najboljem slučaju općenito se konstatira da se lijekovi u određe­
nom području neracionalno propisuju, a eventualna kritika usmjerena je tek liječni­
cima opće medicine u vezi s nepotrebnom primjenom antibiotika (609). Nuspojave
lijekova lema je o kojoj će posjetilac kongresa i simpozija rijetko nešto čuti, najmanje
u formi sistematičnog prikaza ili analize. Stručnjaci su u stanju uvjeravati auditorij i
pisati o tome da je farmaceutski preparat siguran usprkos postojanju štetnih učinaka
ili nedovoljnoj istraženosti. To je bio slučaj s testosteronskim naljepkom koji je zbog
nuspojava FDA na kraju odbila registrirati (56).
Slično internističkim izgledaju i kongresi obiteljskih liječnika, kao i mnogi drugi
klinički stručni sastanci. Evo što novine donose o Hrvatskom kongresu o osteoporozi:
»Aktualna i mnogima zanimljiva tema privukla je oko 400 liječnika različitih specijal­
nosti. ... Posebna je pažnja posvećena mogućnostima liječenja osteoporoze, a uz prije
poznate lijekove - alendronat i raloksifen (čija su ispitivanja i prezentacije tih ispiti­
vanja popunili velik dio satnice kongresa) - predstavljen je kroz nekoliko izlaganja
kao novost u terapiji i PTH.« (610) PTH (parathormon) je, inače, vrlo skup hormonski
pripravak.
Nedavno se u kliničkoj medicini pojavio pojam »beskrvnog liječenja«. U nas je
ubrzo nakon toga osnovano Hrvatsko društvo za unaprjeđenje beskrvnog liječenja,
koje je 2004. organiziralo Prvi hrvatski mini-simpozij, a godinu dana kasnije i prvi
kongres s tom temom. Ideja ovih sastanaka vidljiva je iz opisa Prvog mini-simpozija
koji je uzet iz novina: predsjednik Društva je »prezentirao preparat eritropoetin koji se
pokazao kao poželjan nadomjestak za transfuziju krvi naročito kada se radi o planira­
nim operacijama«, hemalologinja je »argumentirala zašto se i u našim klinikama treba
više koristiti ovaj lijek«, kirurg »je prezentirao primjenu ... aparata u abdominalnoj
kirurgiji, kojim se pri operaciji može zaustaviti krvarenje tehnikom direktnog zatva­
ranja krvnih žila«, anesteziologinja je iznijela iskustva s uređajem koji krv skupljenu
s operacijskog polja čisti, oksigenira i ponovo vraća u krvotok, a potom je govorila o
tome kako se »kod planiranja kirurških zahvata davanje tuđe krvi može izbjeći odgo­
varajućom pripremom bolesnika koja započinje nekoliko tjedana prije operacije, na
primjer liječenjem anemije preparatima željeza« (611). Čini se da bi umjesto naziva
»Simpozij o beskrvnom liječenju« ovome skupu bolje pristajao naziv »Sajam o bes­
krvnom liječenju«.
Na temelju ove skice naših tipičnih kliničkih kongresa može se steći uvid u sadrža­
je koje oni nude, a i prilično jasna predodžba o tome što su i čemu služe ta središnja
mjesta medicinske izobrazbe (kao uostalom i većina TMI). No prije no što se to sa­
svim otvoreno kaže, j o š jedna tema medicinske edukacije zavrjeđuje da joj se posveti
nekoliko rečenica. To su kliničke smjernice. Unatrag nekoliko godina postale su važan
sastavni dio profesionalne izobrazbe. Smjernice Europskog kardiološkog društva, pri­
mjerice, izlažu se na predavanjima i skupovima u sklopu TMI, ulaze u nastavu na me­
dicinskom fakultetu, publiciraju se u časopisima i dostupne su na internetskim strani­
cama stručnih društava. Do liječnika stižu i u formi letaka, poslera i knjižica džepnog
formata. Intenzivna promocija kliničkih smjernica rezultat je aktivnosti farmaceutske
industrije. Prije je pokazano da su smjernice moćan alat za povećanje potrošnje lije­
kova; njihov j e značaj u tome što predstavljaju svojevrsnu infrastrukturu za uvođe-
nje farmakoterapije. Informacija o smjernicama dalekosežnija je od one o bolestima
i lijekovima i ima multiplicirajuće učinke na potrošnju lijekova. Stoga farmaceutska
industrija nc samo da sudjeluje u njihovoj »proizvodnji«, već ih promovira kroz edu­
kaciju i sudjeluje u njihovoj distribuciji. U nas su tekstovi smjernica Europskog kardio­
loškog društva tiskani zahvaljujući velikom proizvođaču antihipertenziva, a dostava
liječnicima također se odvija uz pomoć farmaceutskih tvrtki. »Od velike je važnosti
da obavijest o postojanju smjernica bude naširoko razglašena i da su postojeće smjer­
nice lako dostupne. Internet pruža za to odlične mogućnosti, ali je također poželjno
da su podaci iz smjernica pohranjeni u manje digitalne uređaje, tzv. dlanovnike«, stoji
u tekstu Europskih smjernica za KV prevenciju. Osim poduke o kliničkim preporu­
kama, potrebno je osigurati i njihovu implementaciju: »Smjernice zahtijevaju 'alat'
ili okolnosti, kako bi se mogle ostvarivati u svojoj cjelovitosti i na najbolji način.«
Neki iz arsenala tih alata su »dnevni multidisciplinarni skupni sastanci« u bolnicama,
»angažiranje vodećih sestara i liječnika«, »terapijski protokoli«, »kritički poslupnici«
itd. (81) Kako bi se prevladala »klinička inercija«, u medicinsku obuku valja ugraditi
»sustav koji će osigurali provedbu neophodne skrbi«. U lijeku je formuliranje takvih
edukacijskih programa jer liječnike »učimo što bi trebali raditi, ali ih ne učimo kako
da to doista i rade.« (45)
Industrija
edukacija
kao
kao
vlasnik medicinske izobrazbe
marketinški alat
-
Vidjeli smo da je moćni farmaceutski kompleks zauzdao i u svoja kola upregnuo
znanost. Ne manje, i ne manje zloćudno preuzeo je i medicinsku edukaciju. Njegov
se utjecaj vidi već u dodiplomskoj, j o š više u poslijediplomskoj izobrazbi gdje poči­
nje diktirati sadržaj i formu medicinskog obrazovanja (nove specijalizacije, nastavne
katedre), no posebno dolazi do izražaja na području trajne medicinske edukacije. Pod
utjecajem medicinske industrije ona je u velikom dijelu pretvorena u marketing.
Proizvođači lijekova raspolažu podacima o svakom kliničaru i mreža njihovih
predstavnika dopire i do onih u najzabačenijim dijelovima država. 8 0 - 9 5 % kliničara redovito viđa zastupnike farmaceutskih kuća, učestalost posjeta je velika i u toj se
interakciji odvija intenzivna edukacijska aktivnost (612). U SAD jedan predstavnik
dolazi na 5 liječnika, s t o j e edukacijski standard o kojem fakulteti mogu samo sanjati
(613). Na sličan način liječnici su »zatrpani« gomilom promidžbenog materijala koji
im dostavljaju farmaceutske kompanije. Ova vrsta edukacije pod isključivim j e nadzo­
rom industrije i ima obilježja čistog marketinga.
Industrija lijekova izdaje velik broj knjiga i tematskih brošura o bolestima i li­
ječenju. S naslovima kao Hipertenzija, Dijabetes, Dislipidemija, Koronama bolest,
Čimbenici rizika za infarkt srca i moždani udar i s potpisima uglednih medicinskih
stručnjaka, ove publikacije pretendiraju izgledati kao udžbenici. Na taj način mogu za­
varati konzumenta koji misli da pred sobom ima edukativni sadržaj, a u stvari se radi
0 dobro »upakiranom« promidžbenom materijalu. Pitanje vjerodostojnosti i objektiv­
nosti može se postaviti i u vezi s nastavnim materijalom i udžbenicima koje izdaju
neprofitni subjekti, jer industrija lijekova preko autora tekstova i financiranja ustanova
1 tu ostvaruje značajan utjecaj.
Kad je riječ o medicinskim časopisima, velik broj ih izlazi pod izravnim pokrovi­
teljstvom farmaceutskih kuća i kao takvi su jasno marketinški orijentirani. Međutim, i
znanstvena, stručna i strukovna glasila koja izdaju sveučilišta i profesionalne, odnosno
cehovske udruge, imaju manju ili veću promidžbenu dimenziju jer su i oni uglavnom
ovisni o industriji. Prvo, sami izdavači financijski su povezani s proizvođačima me­
dicinske tehnologije, i drugo, glavni izvor prihoda ovih časopisa je oglašavanje me­
dicinskih proizvoda, najviše lijekova. Reklamiranje je danas važan izvor financiranja
medicinske periodike, u prvom redu one koja se distribuira besplatno. Kako je isto­
vremeno industrija vrlo zainteresirana za oglašavanje (smatra se da proizvođači lije­
kova upravo na taj način ostvaruju najveći povrat novca), medicinski časopisi obiluju
oglasima. Gotovo trećinu strukovnog glasila naših liječnika čini komercijalni sadržaj.
Osim reklama, uglavnom za lijekove, tu spadaju i sponzorirani članci. U njima se, u
formi koja podsjeća na pregledni članak, raspravlja o nekoj komercijalno zanimljivoj
medicinskoj temi i otvoreno promovira farmaceutski preparat. Takvi bi članci morali
biti jasno označeni kao marketinški sadržaj, no to nije uvijek slučaj. Ponekad stručni
časopisi sadrže dodatke, tzv. suplemente, koji naizgled objektivno tretiraju izabrane
medicinske teme, pa čitatelj nije svjestan da se često radi o promidžbenom materijalu,
odnosno plaćenoj reklami.
Moglo bi se dugo raspravljati o tome koliko marketing lijekova spada u medicin­
ski časopis i ako spada, koji bi mu bio primjereni obim. Bilo kako bilo, takva je otvo­
rena promidžba ipak puno manje »opasna« od one prikrivene, teško prepoznatljive,
a isto vrlo raširene. Časopis financijski ovisan o sponzorima izlazi im u susret i onda
kad izravno ne plaćaju promidžbu, podilazi im i u dijelu koji ne bi smio imati veze
s marketingom. Evo nekih primjera.- 1 Jedan od kriterija za odabir teksta za rubriku
»Izbor iz stručne literature« može biti pogodovanje proizvođačima lijekova. Objavi
se, primjerice, prikaz studije s najnovijim preparatom. U rubriku »Novosti sa struč­
nih skupova« uključi se izvještaj o simpoziju ili predavanju koje je za temu imalo
novu metodu liječenja. Tako npr. doznajemo indikacije, doziranje, način primjene, pa
i detalje farmakokinetike i farmakodinamike transdermalnog fentanila ili eritropoetina
(614,615). Rubrika »Vijesti« donosi izvještaj o sastanku Hrvatskog društva za kliničku
psihijatriju koje je raspravljalo o smjernicama za liječenje depresije moklobemidom.
Članak navodi indikacije za lijek, uspoređuje ga s drugim antidepresivima i prenosi
zaključak skupa d a j e preparat učinkovit, dobro podnošljiv i siguran (616). U rubrici
»Za stručno usavršavanje« tiska se »stručni« članak u kojem se naglašava »velika važ­
nost« studije MOSAIC koja je za razliku od »većine ranijih kliničkih ispitivanja« koja
su »isticala ekvipotentnost antibiotika u ambulantnom liječenju bolesnika s akutnom
egzacerbacijom KOPB«, pokazala da moksilloksacin ima »značajno bolji klinički
učinak, višu stopu izliječenja i poboljšanja, te viši stupanj bakteriološke eradikacije«,
»superioran je u svim prognostičkim podgrupama«, »razdoblje do sljedeće egzacerbacije bilo je duže«, a »primjena moksifloksacina se pokazala i ekonomski opravdanim,
tj. jeftinijim oblikom liječenja« (423).
Znanstveni časopis financijski ovisan o oglašivačima pažljivo bira koja će istraži­
vanja objaviti, a koja neće. Vodeći časopisi najviše objavljuju pokuse s lijekovima. To
nije slučajno; kliničke studije imaju jasan promotivni karakter. Također se pazi na to
kakvi će se pregledni članci i kakvi komentari ohrabrivati, a kakvi neće. Sadržaj uvod­
nika, preglednih tekstova i izvještaja sa stručnih sastanaka često govori o uređivačkoj
57
lisl
Uzeti SU i/ s t r u k o v n o g g l a s i l a
naročito apostrofira zbog u s t u p a k a
h r v a t s k i h l i j e č n i k a - radi n j e g o v e e i l a n o s t i . a n e / b o g n a m j e r e ela s e
proizvođačima lijekova.
politici časopisa i o intenzitetu ovisnosti o industrijskim sponzorima. S t o j e veći udio
prihoda od industrije, to će u pristupu i sadržaju biti prisutniji marketinški utjecaj. Iz
rezultata nekih istraživanja dade se iščitati d a j e taj utjecaj vrlo velik (617).
Trajna medicinska edukacija u području kliničke medicine danas je najvećim
dijelom financirana od strane industrije lijekova i opreme. Intenzitet TMI zadnjih se
desetak godina silno povećao, i to uz pomoć i na račun komercijalnih sponzora. Far­
maceutske kompanije u SAD financirale su u 1998. godini 120 000 edukacijskih do­
gađaja namijenjenih liječnicima, a u 2004. taj je broj narastao na 371 000. Više od
6 0 % ukupnih izdataka za TMI dolazi iz komercijalnih izvora (559,618,585). U malim
zemljama sa slabijim mogućnostima javnog sektora taj je omjer veći u korist industri­
je. Naše istraživanje pokazalo je da su tijekom 2002. godine farmaceutske tvrtke fi­
nancirale 7 8 % edukacije (predavanja, okrugli stolovi i simpoziji) u stručnim društvi­
ma Hrvatskog liječničkog zbora i 62,9% u njegovim podružnicama (580). Kad je riječ
0 kliničarima, te brojke su još veće. Uvjete za produljenje licencije oni danas stječu u
daleko najvećoj mjeri, a nerijetko i isključivo putem obučavanja koje organiziraju ko­
mercijalni subjekti. Još donedavno bilo je sasvim drugačije - organizirana TMl nije ni
postojala, a tečajevi trajnog usavršavanja bili su u nadležnosti akademskih institucija.
Kako smo se našli u sadašnjoj situaciji?
Preuzimanje profesionalne izobrazbe od strane farmaceutske industrije uslijedilo
je kao normalna posljedica činjenice da su se vrata medicinske edukacije privatnim
izvorima financiranja širom otvorila. Institucije nadležne za izobrazbu liječnika, pro­
vodeći nacionalnu politiku i slijedeći međunarodna pravila, ne samo da dopuštaju ula­
zak privatnog sektora u edukaciju, nego i ohrabruju njegovu participaciju. Prihvaćaju,
kako se to obično formulira, dobru volju kompanija da pomognu organizatorima T M l
u troškovima obrazovnih programa. Akreditacijski savjet za TMI Europske zajednice
liječnika specijalista (UEMS) u vezi s komercijalnim izvorima financiranja smatra da
»takva potpora može značajno pridonijeti kvaliteti aktivnosti u sklopu T M l « (619). Uz
činjenicu d a j e medicinskoj industriji omogućen pristup u područje edukacije, na njeno
je širenje ipak presudno utjecala činjenica da nadležna tijela istovremeno nisu izradila
nikakve planove i programe T M l . Ni dan-danas ne postoje programi koji bi osigurava­
li tematsku i sadržajnu raznolikost i ravnotežu onoga što se nudi u sklopu TMI. Tako
je propuštena mogućnost da se količina nastave koju isporučuje medicinska industrija
ograniči i svede na prihvatljivu mjeru, te omogućeno da ona ovlada profesionalnom
obukom. U situaciji bez regulacije, logično i očekivano došlo je do njezine dominaci­
je. Uz financijsku moć i agresivnost, kompanije su vrlo brzo pronašle put do doktora.
Privukle su ih vabeći ih poklonima, plaćenim večerama i putovanjima u atraktivna
mjesta, svime onime što ne može ponuditi edukacija u državnoj režiji, koju često treba
1 platiti iz vlastitog džepa. Šaljući liječnicima besplatne časopise i promidžbeni mate­
rijal, u situaciji u kojoj nemaju vremena i novca za druge oblike edukacije, istisnula je
sve ostale izvore informiranja. Ne treba zaboraviti da se sve događa u okolnostima u
kojima se T M l ne može ignorirati jer je postala obavezna. Pri tome je sasvim vjero­
jatno d a j e i samo uvođenje te obaveze bilo potaknuto i posredovano interesom farma­
ceutske industrije.
Stručno usavršavanje liječnika danas je svedeno na ono s t o j e obavezno - TMI,
i na ono s t o j e najlakše dostupno - besplatne časopise i članke koji »sami« dolaze do
doktora. A iza te vrste informacija stoji industrija lijekova. Do tipičnog kliničara dolazi
uglavnom ona vrsta znanja koja je tjerana agresivnim interesom profita. Farmaceutske
kompanije postale su im glavni, nerijetko jedini distributer stručnog znanja i izvor in­
formiranja. Asimetrija, odnosno neravnoteža u distribuciji informacija prepoznata je
kao ključna slabost u trajnoj izobrazbi liječnika i kao glavna barijera za kvalitetnu
kliničku praksu (587). Za provođenje racionalnog liječenja neophodno je da su podaci
koje dobiva propisivač ispravni i sveobuhvatni. No oni su često neistiniti, parcijalni i
jednostrani; u najmanju ruku predstavljaju poluinformaciju, a nekad i čistu dezinfor­
maciju. S medicinskom se izobrazbom dogodilo isto ono što se dogodilo medicinskoj
znanosti kad je postala pretežno vlasništvo privatnog kapitala. On ju je obilježio svim
onim nepoželjnim značajkama koje nalazimo u medicinskoj znanosti. Točnije, stanje
s edukacijom još je gore jer su ovdje standardi izvedbe i kvalitete slabije definirani
nego u znanstvenim istraživanjima, a manipulaciji u nastavi pogoduje činjenica da iza
predavanja nerijetko ne ostaje nikakav trag. Unatoč tome, sustavi koji bi trebali voditi
brigu o kvaliteti izobrazbe rade vrlo malo ili ništa kako bi se stanje korigiralo. Nema
aktivnog odnosa prema informaciji koja dolazi od proizvođača lijekova i nedostaju
neovisni službeni izvori znanja koji bi mogli konkurirati farmaceutskom kompleksu.
Liječnici su prepušteni samo jednom, selekcioniranom lipu obrazovnih sadržaja. Oni
sami nisu svjesni opasnosti takvog načina edukacije. Nemaju uvid u opisanu neravno­
težu u informiranju, a konzumirajući ono što im nudi farmaceutska industrija uvjereni
su da dobivaju objektivne i nepristrane stručne informacije.
»Organizator je dužan osigurati da odobreni obrazovni program nije pod utjeca­
jem komercijalnih subjekata«, navodi Europska zajednica specijalista (UEMS) u popi­
su kriterija za akreditaciju T M l (619). Ovakvo stajalište prilično je idealistično. Jasno
je da onaj tko plaća izobrazbu diktira njezinu temu i sadržaj. Prije spomenuto naše
istraživanje našlo je da je u slučaju kad je edukaciju u podružnicama Hrvatskog li­
ječničkog zbora financirala farmaceutska industrija, ona odlučivala o lemi u 96%, a o
predavaču u 9 5 % događanja (580). Organizatori sponzorirane T M l , najčešće stručna
društva, nemaju mogućnost kontrole teme i sadržaja nastave i oni su samo formal­
ni pokrovitelji. Naivno je smatrati da danas, kao ranije, medicinsku edukaciju osmiš­
ljavaju stručnjaci - liječnici, odnosno akademski nastavnici. I površnom promatraču
jasno je da mali broj eksperata vodećih u nekoj kliničkoj grani, uz svoje redovite oba­
veze (pacijenti, studenti, znanstvena istraživanja, praćenje literature, ekspertna izvje­
šća, poslovi organizacije) nisu u stanju još i stalno nastupati na stručnim sastancima i
producirati brojne članke i edukativne tekstove, bez podrške farmaceutske industrije.
Osim što predlažu temu, kompanije u pravilu priskrbljuju podatke, sugeriraju naglas­
ke predavanja i opremaju izlaganje dijapozitivima, često na engleskom jeziku (10).
Sasvim je izvjesno da u nekim slučajevima, primjerice kad se radi o prikazu studije,
tvrtke opskrbljuju predavače gotovim izlaganjem. Referenti na kongresima, a naroči­
to na mini-simpozijima, predstavljaju često samo ukras i pokriće za ono što izlazi iz
radionica farmaceutskih i PR tvrtki.
Osim teme i sadržaja, sponzor TMf određuje i njezinu formu. Farmaceutske kom­
panije vole predavanja i mini-simpozije. Jedna tvrtka ovdje pokriva sve troškove, što
joj omogućuje izbor teme i potpuni nadzor nad sadržajem izlaganja. Najvažnije je
T M l opremiti na način da privuče što više slušatelja. Zato se predavanja održavaju u
boljim hotelima ili restoranima i popraćena su večerom i sitnim poklonom. Domjenak
je sastavni dio edukativnog događanja i kad je ono organizirano u zdravstvenoj usta­
novi. Sponzorirani simpoziji vrlo su popularni jer se odvijaju na atraktivnim mjestima
u zemlji (primjerice Brijuni, Hvar) i u bližem inozemstvu (Budimpešta, Beč). Oba-
vezni su izleti, zabavni i kulturni sadržaji. Tvrtke se nadmeću u tome koja će bolje
ugostili liječnike. Ljubaznost i gostoprimstvo naročito su naglašeni. »Mi vas volimo«,
obratila se direktorica velike tvrtke liječnicima okupljenima n a j e d n o m takvom sim­
poziju. »Poštovani i dragi doktori«, stoji u pozivnici druge velike kuće, »prošlo je već
2 godine od druženja u C'atežu. pa smo zaključili d a j e vrijeme za organizaciju novog
događanja. Mi smo Vas se zaželjeli, a nadamo se da i Vi osjećate isto. ... U međuvre­
menu smo registrirali Vama već poznati antihipertenziv iz. skupine antagonista angiotenzina. ... Novosti iz struke ima na pretek, a za dobru zabavu smo pretpostavljamo
svi Z A ! Razmišljali smo d a j e rujan idealan mjesec da se ponovo okupimo, proći će
godišnji odmori, pa će temperatura na Bjelolasici biti idealna da se osvježimo i napu­
nimo baterije da bi u ostatku godine uspješno radili. Stoga nanije veliko zadovoljstvo
pozvati Vas na dvodnevno druženje 24. i 25. 9. 2004. u Hrvatski olimpijski centar na
Bjelolasici.«
Kongrese većinom linancira više sponzora s interesom u temama kongresa, a je­
dan od njih je obično glavni sponzor. Treći hrvatski internistički kongres 2004. u Opa­
tiji stajao je oko 2 milijuna kuna i gotovo u potpunosti platile su ga farmaceutske kom­
panije, uglavnom proizvođači antihipertenziva, hipolipemika, antidijabetika i sredstaut
za mršavljenje. Svaka tvrtka ugošćava »svoje« doktore i predavače i pokriva dio osta­
lih troškova poput zakupa kongresnog prostora i zabavnih i turističkih sadržaja, koji su
sastavni dio svakog većeg stručnog sastanka. Na našim kongresima uobičajen je nastup
glazbene grupe ili poznatog zabavljača, a nekad i koncert ozbiljne glazbe u crkvi. Evo
što ižvjeStavajil novine o zabavnom dijelu Trećeg internističkog kongresa: »Sudionici
su imali prilike uživati u bogatom društvenom programu. Koncert Maiumi Kobay, sopranistice svjetske klase, te koncert grupe 'Parni valjak' bili su trenuci odmora nakon
radnog dana. a kulturni i društveni program, uz svečanu večeru, glazbeno je uzdignuo
Kemal Monteno.« (620) Obavezno je uključen odlazak u najbolje restorane i svečana
Večera, a hrana i smještaj su uvijek vrhunski. Luksuza nikad previše - raskoš otvore­
nja uveličana je vatrometom. Nacionalni kongresi obično se održavaju u Hrvatskoj,
no to nije uvijek slučaj. U strukovnom glasilu naći ćemo ironičan osvrt na kongres
održan na Malti u veljači 2004.: »Posebno me veseli što se HRVATSKI simpozij o boli
održao na Malti, istina izvan sezone, ali se od srca nadam da su svi sudionici uživali
u boravku na tom lijepom otoku. ... Budući se čini d a j e svih osamdesetak sudionika
bilo iz Hrvatske, siguran sam d a j e simpozij imao lijep uspjeh i d a j e puno dao razvoju
hrvatskog zdravstva i hrvatske medicinske znanosti.« (621) I pozivi na međunarodne
kongrese u inozemstvu redovito su uklopljeni u turistički aranžman
podrazumijevaju
razgledavanje grada, kulturno-umjetničku priredbu i večere u dobrim restoranima. Pri­
marna ideja takvih putovanja nije izobrazba, pa čak niti promidžba, već čisti turizam.
Stoga se tu više ne radi niti o edukaciji niti o marketingu lijekova, nego o korupciji." 18
Da bi se »uhvatio« smisao i cilj današnjih stručnih skupova u kliničkoj medicini,
nije neophodno analizirati njihov sadržaj. Glavna ideja vidi se i osjeća već kroz njihov
vanjski izgled i atmosferu. Kongresni prostori pretvoreni su u izložbene paviljone u
kojima proizvođači lijekova i medicinske opreme nude svoju robu. Sa šarenih štando­
va ukrašenih balonima, reklamnim plakatima i video zidovima poziva se na nagradne
igre i dijele pokloni. Doktori, s torbama punim majica, kalkulatora i kišobrana, lutaju
medu tezgama razmjenjujući informacije o tome gdje se u zamjenu za ispunjeni upit-
nik može dobiti kakav poklon. Sajmišno ozračje osjeća se i u predavaonicama gdje
kroz usta predavača tvrtke hvale i ističu svaka svoj proizvod. Na našim kongresima
oralne prezentacije većinom su rezervirane za »atraktivne«, komercijalno zanimljive
teme vezane uz. nove lijekove. Izvorni znanstveni radovi liječnika uglavnom ne zaslu­
žuju da budu izneseni u formi predavanja, već ih nalazimo izložene u obliku postera.
obično u posebnom prostoru dislociranom od glavnog mjesta događanja. Tako pre­
zentacija konkretnih znanstvenih postignuća i edukacija u pravom smislu riječi ostaju
u drugom planu i na marginama onoga što akreditacijska tijela rangiraju i boduju kao
vrhunski edukativni događaj. Zanimljivo je primijetiti da nijedna oralna prezentaci­
ja iznesena na Trećem hrvatskom internističkom kongresu, osim jedne (o stavovima
studenata o liječničkom zvanju), nije objavljena u Zborniku radova s tog kongresa. U
njemu su publicirani samo posteri. Tako osim nešto popratnog materijala koji je dije­
ljen uz neka izlaganja, o predavanjima s toga važnog i od strane Hrvatske liječničke
komore visoko bodovanog edukativnog skupa, nije ostalo nikakvih pisanih tragova.
Međutim, što zahvaljujući predavanjima, a što izravnom oglašavanju na izložbenim
prostorima, polaznici kongresa bez sumnje su »ponijeli kući« poruku da dijabetes, hi­
pertenziju i hiperlipidemiju treba agresivno liječiti, i to novim, skupim preparatima,
lime su pokrovitelji kongresa realizirali jedan od najvažnijih zadataka u prodaji svo­
jih proizvoda. A to je i bila glavna svrha ovog i drugih sličnih skupova.
Trajna medicinska izobrazba poprimila je i po svojoj funkciji, i po sadržaju i for­
mi, sasvim jasan komercijalni karakter. Po svemu sudeći, stigli smo do točke u kojoj
više nije moguće odijeliti poučavanje od reklame. Prijenos medicinskih informacija
kliničarima toliko je prožet promotivnom komponentom d a j e između edukacije i pro­
midžbe vrlo teško povući granicu. Tome u prilog govori činjenica da su suplementi, dodaci časopisa u kojima se objavljuje promotivni materijal, te posebno označeni
sponzorirani članci, danas gotovo nestali. Marketinški stratezi premjestili su ih u regu­
larni sadržaj medicinskih časopisa znajući da tako imaju veći utjecaj. Suprotno propi­
sanoj i uobičajenoj europskoj praksi, na nekim našim kongresima (Treći internistički
kongres, Peti kongres o aterosklerozi) sponzorirana predavanja se ne označavaju, tj.
nisu odvojena od nesponzoriranih. Tako je, dakle, ono što po svom značaju predstavlja
reklamu i ono što bi trebalo biti objektivna informacija, i formalno stopljeno u j e d n o .
Privatni kapital u medicinskoj je edukaciji prepoznao izvanredno oruđe za proda­
ju svojih proizvoda (622). Na sličan način na koji je medicinsku znanost transformirao
u polugu marketinga, u njegovu produženu ruku pretvorio j e i profesionalnu izobraz­
bu. Potvrđuju to svjedočenja ljudi »iznutra« (insidera), kao i povjerljivi dokumenti
koji su »iscurili« iz odjela za marketing velikih kompanija. Iako se nazivaju progra­
mima medicinske izobrazbe, radi se u stvari o instrumentu za oblikovanje percepcije o
59
korisnosti farmaceutskih pripravaka i o relevantnosti stanja za koja su namijenjeni.
Predodžba koja se kreira ima malo veze sa stvarnošću. Riječ je o oblikovanju umjet­
nog tržišta, odnosno lažne potrebe i lažnog odgovora na tu potrebu, pa se opet nameće
usporedba sa znanošću - i medicinska edukacija stavljena je u službu stvaranja arti 11cijelnih zdravstvenih potreba.
Edukacija liječnika predstavlja danas jednu od marketinških aktivnosti farmaceut­
skih kompanija, financira se iz dijela proračuna koji je namijenjen marketingu (622).
Prema podacima s početka ovog desetljeća, od 11 milijarda USD koje je američka
59
58
258
Vidi str. 3 1 7 .
Vidi poglavlje o PR-u, str. 2 7 4 .
259
-
farmaceutska industrija godišnje trošila na promidžbu usmjerenu liječnicima, većina
jc otpadala na trgovačke predstavnike i izravno reklamiranje lijekova, no 1,4 milijarde
odlazilo je na akreditiranu TMI liječnika. Za promidžbene aktivnosti trošilo se više oil
8000 USD po svakom liječniku (571,618). Međutim, riječ je o vrlo propulzivnoj dje­
latnosti
ulaganje u marketing usmjeren liječnicima povećalo se između 1996. i 2004.
-olovo tri puta, a broj larmaceutskih predstavnika je toliko narastao da sada iznosi
umjesto jedan na 15, tek jedan na 5 liječnika. Prema novim podacima, farmaceutske
tvrtke u SAD troše 22-33,5 milijarda USD na marketing prema liječnicima, odnosno i
prema »najskromnijim« procjenama oko 25 000 po liječniku. Najnovija analiza, koja
je uključila i različite prikrivene promidžbene aktivnosti, došla je do brojke od čak
57,5 milijarda ili 61 000 USD po svakom liječniku (563,613,559). Tvrtka Pfizer u Hr­
vatskoj odvaja oko 2 milijuna kuna godišnje na »troškove za liječnike« - plaćanje su­
djelovanja na kongresima, putovanja, organizaciju seminara i si. (623) U zemljama u
razvoju »ulaganje u liječnike« naročito je isplativo jer ih se može pridobiti puno lakše
i uz manje troškove (10). Iz veličine ulaganja i iz činjenice da ono iz godine u godinu
rasle, jasno je da se radi o vrlo profitabilnom »biznisu«. Postoje istraživanja koja su
dokazala da T M I , na način na koji se danas izvodi, ima dalekosežne učinke u kliničkoj
praksi. Pohađanje sponzorirane nastave utječe na prosudbu znanstvenih informacija
i vodi većem propisivanju sponzorova preparata (571-573,624). Nakon simpozija u
atraktivnom turističkom mjestu, primjerice, polaznici će propisivati preparat svog po­
krovitelja oko tri puta češće nego ranije (570). Posljedica toga je rast potrošnje lijeko­
va kojem smo svjedoci. Prema izjavi britanskih obiteljskih liječnika, COX-2 inhibitor
roiekoksib u nekoliko je godina od svoje pojave, zahvaljujući intenzivnim programima
»edukacije« dosegnuo 4 0 % od ukupne količine propisanih lijekova u njihovim ordi­
nacijama (582). Porast broja recepata za HNL u SAD od 58 na 92 milijuna godišnje u
razdoblju od 1995. do 2000., također je bio rezultat agresivnih promotivnih aktivnosti
usmjerenih liječnicima i javnosti (16).
Kolikogod izdašna bila, investicija u edukaciju brzo se i mnogostruko vraća. Odatle,
kao i u medicinskoj znanosti, globalna ekspanzija edukativnih događaja. Svake godi­
ne održavaju se tisuće međunarodnih, regionalnih i nacionalnih stručnih sastanaka i
taj se broj stalno povećava. Novi organizatori, odnosno sredine osnivaju kongrese o
»starim« problemima (Hrvatsko društvo za hipertenziju 2006. organizira Prvi hrvatski
kongres o hipertenziji) ili se otvaraju nove teme (2005. godine Prvi međunarodni kon­
gres o »predijabetesu« i metaboličkom sindromu). Skupovi o osleoporozi umnožavaju
se velikom b r z i n o m j e r posla ima za endokrinologe, ginekologe, reumatologe. lizijatre. ortopede i radiologe. Hrvatsko kardiološko društvo u 2004. godini organiziralo je
22 simpozija, odnosno stručna sastanka, znači skoro dva svaki mjesec (625). Današnji
veliki godišnji kongresi, npr. Europski kardiološki ili dijabetološki kongres, skupovi
su golemih razmjera koji traju i do tjedan dana u više paralelnih sekcija i broje po ne­
koliko desetaka tisuća sudionika. 1 hrvatski kongresi dosežu gotovo tisuću učesnika.
Naši su liječnici zadnjih godina doslovno zatrpani pozivima na predavanja i stručne
skupove. I sami organizatori priznaju da se muče kako bi izbjegli preklapanja.
U medicinsku edukaciju ulažu se sve veća novčana sredstva i kadrovski kapaci­
teti. Prema pisanju Arnolda Kclmana, bivšeg urednika časopisa New England Journal
of Medicine, u SAD je kontinuirana medicinska izobrazba postala jedno od najpropulzivnijih područja i svojevrsna industrija za sebe. Baš kao i znanost, izla/i iz okri­
lja akademskih institucija i postaje privatizirana komercijalna djelatnost. Preuzimaju
je profitne tvrtke, tzv. medicinske edukacijske i komunikacijske kompanije ( M E C C ) ,
kojih je iz dana u dan sve više. Riječ je u stvari o PR agencijama 0 0 čiji stručnjaci
izrađuju programe TMI po narudžbi i uputama farmaceutskih kompanija. Sastavljaju
tekstove predavanja, kreiraju prezentacije, izrađuju dijapozitive i druge popratne edu­
kacijske materijale, a pišu i gotove članke za medicinske časopise. Glavno američko
stručno tijelo za akreditaciju TMI (ACCME) ovlastilo je velik broj ovih kompanija
za obavljanje edukacijske djelatnosti. Uz potpunu slobodu organiziranja obrazovnih
programa i bez provjere tih programa, tvrtke plaćene od industrije lijekova provode
danas medicinsku izobrazbu liječnika. A C C M E je nedavno u tom smislu akreditirao i
jednu veliku farmaceutsku kompaniju, te nekoliko zaklada i instituta blisko vezanih s
industrijom lijekova. Relman to smatra nedopustivim i skandaloznim. »Farmaceutska
je industrija otišla predaleko«, konstatira, »prisvojila je ulogu u trajnoj medicinskoj
izobrazbi (TMI) koja je neprimjerena za industriju s interesom u propisivanju lijeko­
va. ... Rezultat toga je d a j e TMI sada tako usko vezana s marketingom farmaceutskih
preparata da njezin integritet i vjerodostojnost dolazi u pitanje. Problem nije nov, ali je
u zadnje vrijeme narastao do alarmantnih razmjera.« (622) Na sličan način razmišlja
njegova kolegica Marcia Angell koja o dominaciji farmaceutske industrije u medicin­
skoj edukaciji govori kao o »korupciji distribucije znanosti« (17).
Farmaceutski kompleks danas globalno upravlja širenjem medicinskog znanja.
Kao infrastrukturu koristi najrazličitije institucije, od nacionalnih stručnih društava do
Svjetske zdravstvene organizacije, a stvara i nove organizacijske forme. Kao primjer
jedne od njih može poslužiti Međunarodni ured za informacije o lipidima (IL1B). Čine
ga vodeći svjetski istraživači i kliničari na području đislipiđemije i aterosklerotskih
bolesti. Ured »služi kao izvor informacija za liječnike i druge medicinske profesional­
ce, javnost i medije. Njegova je aktivnost usmjerena boljoj skrbi za pacijente i sma­
njenju svjetskog tereta pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti.« (290) Glavna
djelatnost ILIB-a sastoji se u prezentaciji istraživanja, smjernica i lijekova na polju
đislipiđemije. To se ostvaruje redovitim izdavanjem priručnika i vodiča za evaluaciju i
liječenje lipidnih poremećaja, publiciranjem članaka u stručnim i drugim časopisima,
tiskanjem materijala za liječnike, izravnim linijama komunikacije s liječnicima, orga­
niziranjem internacionalnih i nacionalnih kongresa i simpozija, te sustavnom komuni­
kacijom s medijima. U sklopu ILIB-a nalaze se i niži uredi na lokalnoj razini. Osniva­
nje Ureda 1987. poklapa se s prvim preporukama Europskog društva za aterosklerozu
i s početkom američkog eđukacijskog programa za hiperkolesterolemiju (NCEP), od­
nosno s pojavom prvog preparata iz grupe statina. Ured financira tvrtka Pfizer, pro­
izvođač vodećeg svjetskog statina.
Farmaceutska industrija ključno ovisi o liječnicima. Međutim, ne podcjenjuje ni
ulogu drugih prolila u zdravstvu, zdravstvenu administraciju, kao i široke slojeve pu­
čanstva. Stoga su edukacijski napori usmjereni i prema tim ciljnim grupama. Sve ono
s t o j e svojstveno izobrazbi liječnika, nalazimo i u tim segmentima medicinske eduka­
cije, pa valja imati na umu da je učinak i utjecaj takvog obučavanja velik i dalekose­
žan.
Ljekarnici su struka vrlo zanimljiva farmaceutskoj industriji, lako lijekove pro­
pisuju liječnici, postoji i prostor u kojem ljekarnici preporučuju terapiju. Govorimo o
preparatima koji se nabavljaju bez recepta i o mogućnosti zamjene jednog pripravka
Vidi sir. 2 7 5 .
drugim. Farmaceutske tvrtke educiraju ljekarnike nastojeći se i u tom segmentu izbo­
riti za što veći plasman svojih proizvoda. Medicinski biokemičari također su neizrav­
no uključeni u promidžbu bolesti i lijekova. Poučava ih se o vrijednostima normala i
ciljnih razina biokemijskih parametara kako bi ih ugradili u svoje normative. Službe­
nici u zdravstvenoj vlasti i osiguravajućim društvima moraju biti educirani kako bi
mogli kvalificirano odlučivati o zdravstvenoj politici. Farmaceutska industrija i u tom
je dijelu ostvarila značajan utjecaj. Osiguravateljima danas prodaje gotove »pakete«
informacija koji sadrže podatke o pojedinim bolestima, komplikacijama, učincima te­
rapije i njenim troškovima. Posredstvom medicinskih stručnjaka organizira tečajeve i
simpozije o farmakoterapiji i izrađuje smjernice za zdravstvenu administraciju kojima
olakšava uvođenje lijekova. Preporuke američkih liječničkih udruga u vezi sa zbrinja­
vanjem depresivnih poremećaja sugeriraju zdravstvenim vlastima ove mjere: osigurati
primjenu kriterija za detekciju depresivnih poremećaja, poboljšati prepoznavanje de­
presije u pacijenata koji se zbog različitih tegoba obraćaju liječniku više od pet puta
godišnje, povećati broj pacijenata s depresijom koji se liječe antidepresivima, pobolj­
šati održavanje terapije kontrolnim pregledima i unaprijediti komunikaciju liječnika
opće medicine s psihijatrima (626).
Stvarni i potencijalni bolesnici vrlo su važni proizvođačima lijekova jer su činilac
koji može bitno utjecati na potrošnju njihovih proizvoda. Farmaceutska industrija ula­
že sve veći angažman u zdravstveno prosvjećivanje stanovništva u cjelini, ali i ciljano,
u informiranje oboljelih od određenih bolesti. U njenoj režiji edukacija se, naravno,
svodi na promidžbu lijekova. Te aktivnosti vrijedi podrobnije opisati.
Edukacija javnosti i bolesnika
Informiranje, odnosno medicinsko prosvjećivanje bolesnika i stanovništva opće­
nito, odavno se smatra važnim instrumentom za čuvanje zdravlja. Problem je u tome
što su i ovo područje u velikoj mjeri preuzeli proizvođači lijekova. Oni su svjesni d a j e
vrlo bitno prenijeti zdravstvene informacije pučanstvu jer su potencijalni i stvarni bo­
lesnici snažan pomagač u prodaji proizvoda. Važno je imati pacijente na svojoj strani.
Oni su medij kojim se vrši pritisak na liječnike i zdravstvenu administraciju u smjeru
propisivanja i olakšavanja dostupnosti lijekova. I područje medicinskog prosvjećiva­
nja farmaceutska industrija zlorabi za svoje interese. Znanstvena razina i točnost in­
formacija namijenjenih javnosti često j e niska. Iza eđukacijskih aktivnosti stoji u stva­
ri promidžba lijekova. Na obavijesti koje javnosti dolaze od farmaceutske industrije
treba gledati poglavito kao na marketing - stajalište je Stalnog povjerenstva europskih
liječnika (CPME), krovne liječničke udruge Europske unije. Zadaća je farmaceutske
industrije da o svojim proizvodima informira liječnike. Obavještavanje pacijenata o
lijekovima, kao i o bolestima i zdravlju, nije njezina funkcija. Svaka informacija o
zdravlju koju odašilje farmaceutska industrija, ističe C P M E , mora se sagledavati u
svjetlu njezina osnovnog cilja - stvaranja profita (627).
Potražnja za zdravstvenim informacijama oduvijek je bila velika. Zadnjih se go­
dina ta vrsta sadržaja i više nudi, pa se o zdravlju i bolestima piše i govori više nego
ikad. Između medicine i javnosti stoje sredstva javnog priopćavanja, odnosno novi­
nari. Obično su to profesionalci specijalizirani za područje medicine i zdravstva - oni
govore i pišu o čuvanju zdravlja, bolestima i njihovu liječenju i o zdravstvenoj politici.
Izvještavaju s medicinskih skupova, imaju svoje emisije na radiju i televiziji, rubrike
s naslovom »Zdravlje« i si. u dnevnim i tjednim novinama, a osmišljavaju i specijali­
zirane časopise koji pišu 0 medicinskim temama na popularan i laicima razumljiv na­
čin. Prijenos informacija, naravno, nije lišen selektivnosti i subjektivne interpretacije.
Osim toga, poznato je da novinari ne djeluju samo u funkciji posrednika, nego i kao
kreatori informacije i percepcije o događajima i pojavama. Primjerice, Zbor novinara
koji prate zdravstvo i medicinu Hrvatskog novinarskog društva organizira okrugle sto­
love o astmi, hipertenziji i cijepljenju.
Treba znati da dio zdravstvenih informacija u medijima ne izlazi iz pera novinara,
već se radi o promidžbenim člancima porijeklom iz farmaceutske industrije. Priprem­
ljeni od strane PR (engl. public relations) agencija da izgledaju kao neutralna informa­
cija, u svojoj suštini su više ili manje otvorena reklama koja se najvjerojatnije plaća
vlasniku medija. Takvi članci vrlo su česti u besplatnim novinama s velikom tiražom;
za primjer jedan s naslovom »P. 6 1 budi stare neurone« i podnaslovom »Antidepresiv P.
pomlađuje moždane stanice te obnavlja stare, odumrle veze među neuronima.« (628)
Kad je riječ o medicinskom prosvjećivanju javnosti putem medija, valja reći da
se piše i govori o različitim aspektima zdravlja i bolesti
o prevenciji, simptomima,
ranom otkrivanju bolesti, pa onda i o terapiji. Lijekovi su česta tema, između ostalog
i stoga što to publika traži. Nije teško primijetiti da se o lijekovima nerijetko govori
nekritički i s pretjerivanjem. U aferi s pokušajem prodora pegiliranog interferona na
listu HZZO-a mediji su pisali da se njime može liječiti 40 000-100 000 bolesnika, a
indikacije je, prema HZZO-u imalo njih svega 89 (629). Suviše je senzacionalizma
u napisima o novim preparatima. U jednom od članaka s velikim naslovom »Tableta
protiv debljine i pušenja uskoro na tržištu«, pripravku se predviđa »veliki uspjeh«, a
riječ »čudotvoran« upotrijebljena je više puta (439). Neprimjereni publicitet dobiva
skupa tehnologija upitne vrijednosti - puno se pisalo i govorilo o prvom kateterskom
zahvatu na srcu pacijenta s hiperlroličnom kardiomiopatijom. U cijeloj Hrvatskoj po­
stojao je još samo jedan kandidat za takav postupak (625). S premalo kritičnosti no­
vinari medijski prostor ustupaju stručnjacima koji evidentno brane interese kapitala, a
ne društva. Suviše komotno preuzimaju instant-informacije od farmaceutske industri­
je, odnosno njihovih PR agencija. Članci s naslovima poput »Plati ili umri - okrutna
štednja države na skupim lijekovima«, sigurno ne pridonose realnom sagledavaju ove
problematike (33). Za veliku sporost u afirmaciji generičkih preparata u našoj sredini
dio odgovornosti snose i novinari koji su pokušaje u tom smislu redovito dočekivali
»na nož«, služeći se lažnim argumentom zaštite prava pacijenata. Inicijative za jačanje
uloge liječnika primarne zdravstvene zaštite u propisivanju lijekova, s ciljem racio­
nalizacije primjene skupih originala, nisu imale podršku vodećih stručnjaka, ali niti
novinara i morale su biti povučene (630).
U najnovije vrijeme internet je »preskočio« novinare i medicinske sadržaje učinio
izravno dostupnima javnosti. Uz veliku korist i mnoge pogodnosti koje pruža, nosi i
opasnost manipulacije lažnim informacijama.
Izravno reklamiranje lijekova na recept širokoj javnosti dopušteno je u svega ne­
koliko zemalja među kojima su Sjedinjene Države. Takva praksa predstavlja iznimnu
pogodnost za industriju lijekova. Ona potiče ljude da traže medicinsku pomoć za tego­
be koje bi prošle spontano ili za asimptomalska slanja. Pacijenti izloženi oglašavanju
od svojih liječnika zahtijevaju više lijekova. 'Iako postaju »pješadija« farmaceutskih
1,1
ZaStiĆeni naziv lluoksetina. skratila L. G.
kompanija, puno jeftinija od trgovačkih predstavnika (631). U uvjetima slobodne jav­
ne promidžbe potrošnja farmaka raste. Kad su SAD 1997. liberalizirale oglašavanje
lijekova, samo u godinu dana (1998.-1999.) broj recepata za reklamirane preparate
porastao je za 34,2%. Istovremeno se broj recepata za lijekove koji nisu bili oglašava­
ni povećao za samo 5 , 1 % (9). Farmaceutska industrija u SAD na javno reklamiranje
lijekova troši oko tri milijarde U S D godišnje. U 1999. godini prosječni je gledatelj
američke televizije bio u prilici vidjeti na dan devet reklama za lijekove na recept!
Najčešće su oglašavani preparati za depresiju, kostobolju, masnoće u krvi, ulkusnu
bolest i gastritis, alergiju i impotenciju (632,571).
Marketing namijenjen laicima zlorabi se u smislu pretjerivanja i iznošenja ne­
istinitih tvrdnji. Ogroman tržišni uspjeh koji su u SAD u nekoliko godina sasvim ne­
opravdano postigli COX-2 inhibitori, u velikoj je mjeri rezultat agresivne i nekritične
direktne promidžbe stanovništvu: »Od trenutka kada su postali komercijalno dostupni,
ovi su lijekovi masovno i neposredno oglašavani potrošačima (bolesnicima) uz ne­
realna očekivanja u pogledu ublažavanja boli, izražene želučanocrijevne zaštite i si­
gurnosti.« (74) Slično vrijedi za anlidepresive. Tvrdnja da SSRI ispravljaju kemijsku
neravnotežu u mozgu tek je jedna od poruka bez znanstvenog utemeljenja, koja se u
oglasima za ove lijekove godinama odašilje američkoj javnosti (371).
U većini zemalja, uključujući članice EU i Hrvatsku, izravno reklamiranje lijeko­
va koji se propisuju na recept dopušta se samo kad je namijenjeno zdravstvenim rad­
nicima, npr. u stručnim glasilima.'' 2 Navođenje zaštićenih naziva preparata u javnom
priopćavanju je zabranjeno, dok se generičko ime može koristiti. Valja odmah naglasi­
ti da se u nas taj propis ne poštuje. U novinama, radio i TV emisijama često se koriste
tvornički nazivi lijekova - kojiput ih novinari i stručnjaci upotrebljavaju bez usteza­
nja, drugom prilikom ih se piše malim slovom kao da se radi o generičkom nazivu,
a nekad se rabe generička imena, no dopušta se javljanje gledatelja i slušatelja koji,
naravno, koriste originalne nazive. Ovakva praksa predstavlja jasno kršenje zakona i
podliježe sankcijama, no izgleda da nitko nema hrabrosti tužiti počinitelje. Maksimum
reakcije su upozorenja Ministarstva zdravstva Hrvatskom novinarskom društvu, no
ona nemaju nikakav efekt i praksa korištenja originalnih naziva se nastavlja. U nekim
slučajevima kršenje zakona je čak »regulirano«. Dogovorom između Hrvatskog novi­
narskog društva i Hrvatske liječničke komore korištenje originalnog imena dopušta se
kad se radi o »lansiranju« novog preparata.
Lokalni propisi vezani uz restrikciju oglašavanja dolaze u pitanje u eri interneta,
koji je preplavljen marketingom lijekova pod tvorničkim imenima. I u nas, gdje je
javno reklamiranje lijekova zabranjeno, neometano egzistiraju domaće web stranice s
tvorničkim imenima farmaceutskih pripravaka.
Neizravno
oglašavanje
širokoj javnosti
U situaciji kad se lijek ne smije izravno reklamirati potrošačima, nalaze se putovi
indirektnog oglašavanja. Ono se provodi kroz izvještavanje s medicinskih kongresa
i okruglih stolova, u vezi s pojavom novih studija i kroz »priču« o bolestima i njiho­
vu liječenju, dakle kroz promociju bolesti. Pod krinkom zdravstvenog prosvjećivanja,
objektivnog izvještavanja ili pod »firmom« novosti iz medicine, bez plaćanja oglasnog
02
Lijekovi koji se izdaju bez reeepta mogu se slobodno oglašavati.
prostora u medijima se nude informacije s prikrivenom porukom: učinite pretragu, pi­
tajte svog doktora, zatražite lijek. Na taj način poslana poruka redovito pada na plodno
tlo. Svaki kliničar ima iskustvo s pacijentima koji dolaze sa zahtjevom da im se propi­
še »najnoviji, najbolji« anlihiperlenziv za koji su čuli na televiziji ili inzulin o kojem
su čitali u novinama. Istraživanja su pokazala d a j e medijsko izvještavanje o larmakoterapiji neprecizno i nepotpuno (633). Pretjeruje se s pozitivnim efektima liječenja,
umanjuju se negativni i skrivaju se veze citiranih eksperata s kompanijama (634).
Stručni sastanci ne služe samo informiranju zdravstvenih radnika. Oni su odlična
prigoda za promociju bolesti i lijekova širokoj javnosti. Na takve događaje uvijek su
pozvani novinari i o njima se redovito izvještava u medijima. Na Prvom hrvatskom
simpoziju o beskrvnom liječenju naglašeno je da »je potrebno educirati ne samo li­
ječnike, nego i same građane o prednosti koju pruža beskrvno liječenje« (611). »Naša
je zadaća podučavati ne samo liječnike, već i opću populaciju, pri čemu se moramo
koristiti svim mogućim sredstvima«, bio je jedan je od zaključaka Trećeg hrvatskog
internističkog kongresa (620). Evo kako se u novinskom izvještaju s istog skupa re­
klamira novi preparat: »Tijekom Trećeg internističkog kongresa u Opatiji koji se u
organizaciji Internističkog društva Hrvatskog liječničkog zbora održavao od 7. do 9.
listopada, predstavljen je novi inzulin - I. 6 3 , o čijem stavljanju na listu ovih dana odlu­
čuje HZZO.« Naziv preparata napisan je malim slovom kao što se inače navode gene­
rička imena lijekova, no radi se o zaštićenom nazivu pod kojim se pripravak pojavljuje
u ljekarnama. Potom slijedi izjava predsjednice Hrvatskog saveza dijabetičkih udruga
(HSDU): »L. je 24-satni bazalni inzulinski analog bez vršnog djelovanja koji oponaša
djelovanje prirodnog inzulina. On se stabilno i sporo otpušta u krv čime se smanjuje
rizik hipoglikemije, premalo razine šećera u krvi.« Slijedi opis djelovanja postojećih
inzulina i načina na koji glargin uspješno prevladava njihove slabosti. Konačno, pred­
sjednica zaključuje kako se osobno i u ime IISDU-a nada da će se preparat uskoro
naći na listi HZZO-a. Po četvrti put u članku inzulin se originalnim imenom spomi­
nje u vezi sa sastankom Europske asocijacije za proučavanje dijabetesa u Miinchenu.
Tema tog skupa bile su i inzulinske pumpe, pa je predsjednica i o tome opširno izvijes­
tila (635).
Cesta tehnika u promidžbi lijekova pučanstvu je organiziranje okruglih stolova i
javnih tribina, najčešće u prigodi »dana« neke bolesti ili »lansiranja« novog preparata.
Promoviraju se bolesti, smjernice, kliničke studije i lijekovi. Riječ je o prilično inten­
zivnoj aktivnosti - krajem 2004. u Zagrebu je upriličen okrugli stol o hipertenziji, u
veljači 2005. o cijepljenju djece, a u travnju 2005. o metaboličkom sindromu.
Pod pokroviteljstvom velike farmaceutske kuće, okrugli stol o astmi održava se
svake godine na Svjetski dan te bolesti i uvijek je dobro medijski popraćen. Godine
2003. u toj smo prigodi, koja se održavala pod nazivom »Kako živjeti s astmom«,
doznali d a j e broj oboljelih u Hrvatskoj 150 000, da ih čak 4 4 % ima loše kontrolira­
nu bolest, da se ne liječe u skladu s G I N A smjernicama i da je najčešća greška koju
čine prekidanje liječenja kad se osjećaju bolje. Za zdravstveni je sustav najskuplja loše
kontrolirana astma, pa se ulaganjem u preventivu, tj. u protuupalne lijekove može posti­
ći značajna ušteda. Farmakoekonomska studija dokazala je isplativost inhalacijskih
kortikosteroiđa, te se oni preporučuju i u fazama bez simptoma (357). Na okruglom
stolu godinu dana kasnije ponovljeno je manje-više isto, osim s t o j e broj oboljelih u
Zaštićeni naziv glargina. skratila L. G.
međuvremenu porastao na 200 000 (636). Od predstavljanja novog lijeka farmaceut­
ske tvrtke uvijek nastoje napraviti medijski događaj. To je ponovo prigoda da priznati
stručnjaci govore o proširenosti i važnosti zdravstvenog problema i, naravno, izlože
sve kvalitete novog preparata. Stoga se ne čeka novi Dan astme, već se okrugli stol o
novom antiastmatiku organizira i prije loga. Broj astmatičara u Hrvatskoj sada je već
250 000, naglašava se d a j e riječ o opasnom oboljenju koje može završiti smrću i da
su kliničke studije pokazale da novi lijek (u stvari varijanta već poznate kombinacije)
optimalno kontrolira bolest (637).
Bolesti i zdravlje postali su zadnjih godina česte leme tiskovina, radio i TV emi­
sija. Postoje popularni časopisi i emisije koji su tome u cijelosti posvećeni, no medi­
cinske sadržaje naći ćemo i u tzv. ženskim listovima, dnevnim novinama i u TV dnev­
niku. Upozorava se na visoku prevalenciju i potrebu prepoznavanja bolesti (poziva se
na preglede) i skreće pozornost na učinkovitu terapiju najnovijim skupim lijekovima.
Time se podiže senzibilitet za patološka stanja i njihovo liječenje. Kad je riječ o tema­
ma izravno ili neizravno vezanim uz farmaceutske preparate, njihovo je pojavljivanje
u medijima rijetko slučajno. U pravilu se radi o promišljenoj kampanji koja se provodi
s jasnom svrhom - to može bili, primjerice, upoznavanje javnosti s novim preparatom
ili pritisak na zdravstvene vlasti i osiguravajuća društva da uvrste lijek na listu onih
koje pokriva osiguranje. Medijska prezentacija zdravstvenih sadržaja služi i promidžbi
medicinskih stručnjaka i ustanova.
Tipični članak s promotivnom pozadinom u popularnom »časopisu za zdravlje i
ljepotu« ima, npr. naslov »Repaglinid u liječenju šećerne bolesti«. Nakon kratke patofiziolOgije dijabetesa s naglaskom na štetne učinke postprandijalne hiperglikemije.
dan j e pregled standardne terapije s naglaskom na njene slabosti i nuspojave i kon­
statacijom da je »još prije desetak godina prepoznata potreba za novim hipoglikemikom«. Slijedi opis repaglinida kao »predstavnika takve nove skupine«, sa svim njego­
vim svojstvima i prednostima. U pođrubrici »Zapamtite« debelim je slovima naveden
tvornički naziv lijeka i podatak da se može propisivati na teret HZZO-a bez učešća
osiguranika. Članak potpisuje profesorica endokrinologije (638). U istom broju ča­
sopisa naći ćemo i članke s naslovima »Novi lijek protiv gripe«, »Podcijenjena moć
aspirina« i »Progestin smanjuje rizik od raka jajnika« (ali i članke o samoliječenju,
prirodnim pripravcima, akupunkturi i jogi), preporuku za posjet internetskom portalu
velike farmaceutske tvrtke i niz oglasa za lijekove koji se dobivaju bez recepta.
Dnevne novine i tjedne tiskovine o lijekovima i bolestima pišu u pođliscima po­
svećenima zdravlju, u rubrikama »Zanimljivosti« ili »Novosti«, a ponekad i u grad­
skoj, odnosno društvenoj rubrici kad, primjerice, promociji novog lijeka na atraktiv­
nom mjestu nazoči estradna i stručna elita (pegilirani interferon). Čak i politički
tjednik na naslovnici bombastično najavljuje »10 novih lijekova protiv raka u Hrvat­
skoj«. Istoimeni članak počinje rečenicom: »Pametni lijekovi koji ciljano napadaju
rak, sve bolje metode liječenja i kombinacije lijekova, individualno 'krojene' terapije
za svakog pacijenta (tzv. tailored therapy), cjepiva protiv virusa koji izazivaju rak ...
to su oružja kojima se danas sve uspješnije vodi bitka protiv zloćudnih bolesti.« Slije­
di detaljan opis osam novoodobrenih skupih preparata, te dva »koja bismo rado vidjeli
na listi«. Za sve j e naveden originalni naziv. I premda su kasnije u tekstu tvrdnje i/
uvoda ponešto relativirane, a iz podataka o pojedinim preparatima mogla se razabrati
njihova slaba učinkovitost, ostaje dojam d a j e članak naručen i da iza njega stoji inte­
res korporacija (32).
Novinski članak s naslovom »Novosti u liječenju reumatoidnog artritisa« reali­
ziran je kao razgovor s našim istaknutim reumatologom. Najprije se konstatira da je
reumatoidni artritis »teška kronična progresivna bolest« od koje u svijetu i u nas obo­
lijeva sve više ljudi i koja »u većini slučajeva dovodi, ako se ne liječi, do teške inva­
lidnosti«. Skreće se pozornost na činjenicu da bolest treba otkrili što ranije, da za po­
stavljanje dijagnoze nije potreban dokaz antitijela kao što se prije tražilo i da liječenje
treba započeti što prije, i lo najjačim preparatima. U dijelu teksta o terapiji, tabletama
je posvećeno mnogo više prostora nego nefarmakološkim mjerama (fizikalna terapija,
odmor, ishrana), koje su spomenute u dvije rečenice. Nabrojene su sve vrste lijekova i
moglo se doznati s kojim novim citostatikom (generičko i originalno ime) reumatolog
ima najviše iskustva (420).
U rubrici »Vijesti« u dnevnim novinama izvještava se o aktivnostima u povodu
Tjedna hiperlenzije i usput mnogo saznajemo o tom patološkom stanju, ali i o hiperlipiđemiji i debljini (639). Članak u rubrici »Zdravlje« upoznaje nas s činjenicom da
približno polovica (!) svih muškaraca nakon četrdesete godine pati od erekcijske disl'unkcije, da pomoć traži tek manjina, a d a j e lijek, naveden pod originalnim nazivom,
nadohvat ruke (640). Na trećem mjestu može se pročitati napis o cjepivu za dijabetes
u kojem se daje i prikaz liječenja te bolesti. Pritom se ne spominju dijeta i tjelovježba,
ali se ne propušta iznijeti: »U liječenju bolesnika ovisnih o inzulinu sve se češće koris­
te tzv. dugođjelujući analozi humanog inzulina kojima se postiže dobra regulacija še­
ćera već s jednom ili dvije dnevne doze, poput inzulina glargina.« (641) U rubrici »Ži­
votni stil« iznosi se opis kliničke studije intenzivnog tretmana šećerne bolesti (642).
Ništa neobično kad se zna da su o terapijskim pokusima pisali veliki svjetski časopisi
kao Herald Tlibune i Wall Street Journal.
Uz dnevne novine sve češće nalazimo različite dodatke, pa i one koje distribuira
farmaceutska industrija. U seriji Plivinih brošura »Živjeti s ...« koje izlaze kao privi­
tak novinama, nalazimo i onu o depresiji, koju potpisuje predsjednik Hrvatskog psihi­
jatrijskog društva. Tekst započinje izrekom: »Ako postoji pakao na zemlji, naći ćete
ga u srcu melankoličnog čovjeka!« Doznajemo d a j e depresija četvrti po redu globalni
zdravstveni problem, da je to »prava bolest« koja se mora liječiti j e r se u protivnom
pogoršava i ima značajnu smrtnost. Zbog neupućenosti bolest često ostaje neprepoznata, a najčešće zablude su da će brzo proći sama od sebe pa liječenje nije potrebno,
te da se depresivan čovjek može sam izliječiti. Nakon opširnog opisa simptoma i kri­
terija za dijagnozu, navedena je i đistimija kao blaži oblik depresije, za koju »u tera­
piji prvo mjesto zauzimaju antidepresivi«, a posebno su istaknule depresija u starijih
ljudi »koja se pravilnom terapijom može liječiti«, poslijeporodajna depresija koju je
»važno pravovremeno dijagnosticirali i pravilno liječiti«, te neki drugi depresiji slični
poremećaji, npr. predmenstrualni disforični poremećaj za koji su antidepresivi također
dobar izbor. Što se tiče terapije, »osnovu u liječenju ovih poremećaja predstavljaju
lijekovi - antidepresivi«. U nekoliko navrata upozorava se da njihovo djelovanje na­
stupa s latencijom od više tjedana i da je jedan od čestih uzroka terapijskog neuspje­
ha nedovoljna doza ili prerano prekidanje. Ako uz jedan preparat nema poboljšanja,
treba ga zamijeniti drugim, a često su nužne i kombinacije lijekova. Potom su dane
osnovne informacije o psihoterapiji i o biljnom preparatu. U zadnjem poglavlju brošu­
re na pitanje kako obitelj i prijatelji mogu pomoći depresivnom bolesniku, navedeno
je: »Najvažnije što netko može učiniti /a depresivnu osobu je pomoći joj da dobije
odgovarajuću liječničku pomoć. To obuhvaća ohrabrivanje bolesnika da ne prekida
terapiju ili da potraži korekciju terapije ako ne dode do poboljšanja. Nekada to može
zahtijevali ugovaranje pregleda kod psihijatra ili pratnju bolesnika u ordinaciju. Tako­
đer, ta pomoć obuhvaća praćenje uzima li bolesna osoba redovito propisanu terapiju.«
Tek nakon toga navedena je emotivna podrška koja se, između ostalog, sastoji u uvje­
ravanju oboljele osobe kako će se uz adekvatno liječenje s vremenom počeli osjećali
znatno bolje (643).
gantno zagovaraju skupu intervenciju za koju se s priličnom sigurnošću može reći da
nema medicinskog opravdanja. Licemjerno umotavši svoje aktivnosti u dušebrižništvo
pod parolom »Svaka majka i dijete su važni«, izravno potkopavaju održivost zdrav­
stvenog sustava i domaću industriju, te su jedan od uzroka, a ne rješenja problema
malog izdvajanja za zdravstvenu skrb djece i problema »bijele kuge« koju spominju
na početku emisije.
U radijskim emisijama o zdravlju lijekovi su česta tema. U jednoj od njih iz usta
odgovarajućih stručnjaka najprije slušamo o fentanilskom naljepku, potom o inzulinu
glarginu (tvornička imena), pa o hormonskom nadomjesnom liječenju i konačno o pegiliranom interferonu (644). U drugoj prigodi, pošto smo opširno čuli o sindromu ne­
mirnih nogu i njegovu efikasnom liječenju, doznajemo o najnovijem kontraceptivu s
niskom koncentracijom estrogena (tvornički naziv), a potom o obljetnici antiaslmatika
(tvornički naziv) koji je »u ove dvije godine doista unaprijedio liječenje astme« (645).
Kad neki od farmaceutskih proizvoda doživi »štetu«, proizvođači posežu za me­
dijima znajući da je to najbolji i najbrži put da je ublaže. Početkom 2005. pojavila
se i u nas informacija o istraživanju koje je pokazalo porast samoubojstava uz antiđepresiv, a spominjao se i razvoj ovisnosti. Naši ugledni psihijatri odmah su u razli­
čitim medijima osporili vjerodostojnost istraživanja i demantirali njegove nalaze. U
TV emisiji dana im je mogućnost da ponovo opširno obrazlože svoje teze i gledaoci
su imali prigodu čuti da preparat »ne stvara suiciđalnost ... jedan je od najistraženijih
lijekova ... zato smo tu, moramo to prenijeti liječnicima opće prakse jer su oni puno u
kontaktu s pacijentima ... dobro je da se pravovremeno reagiralo jer ljudi nama dok­
torima vjeruju, znaju da nemamo nikakvog interesa da dajemo baš ovaj ili onaj lijek
... nanesena je šteta našim pacijentima, strašno je što su dovedeni u sumnju ... radi
se o tendencioznom skandalu ... postavlja se pitanje što motivira novinare da prenose
takve vijesti - jeftini senzacionalizam i tiraža na štetu svom narodu ... gdje je odgo­
vornost tih ljudi ... ne bi bilo naodmet da se za to snose sankcije...« Emisija završava
zahvaljivanjem profesorice na pruženoj mogućnosti da se demantira ova dezinforma­
cija, te zadovoljstvom urednika s t o j e panika stišana i porukom gledateljima: »Nasta­
vite uzimati antidepresive. Ne prekidajte terapiju...« (649) Vrlo slična emisija s istim
sugovornicima emitirana je tri godine kasnije povodom istraživanja koje je demonstri­
ralo nedjelotvornost SSRI (650).
Sasvim očekivano televizija, kao najutjecajniji medij, nudi brojne emisije o zdrav­
lju kroz koje se prakticira promidžba lijekova. Vrlo gledana specijalizirana tjedna emi­
sija u jednom od izdanja posvećena je novom skupom anliastmatiku koji se višekratno
spominje pod tvorničkim imenom. Pulmologinje, poticane od voditelja, naglašavaju
da »antiastmatike treba uzimati svakodnevno, dugotrajno, i kad nema simptoma boles­
ti ... u protivnom astma prelazi u trajnu bolest - K.OPB ... na to treba uporno upozo­
ravati pacijente, ali i liječnike primarne zdravstvene zaštite kojima se astmatičari naj­
prije obraćaju ... unaprijed nemamo parametara za procjenu hoće li KOPB uz terapiju
napredovati brže ili sporije; moje osobno iskustvo je da u ambulanti vidim poboljša­
nja, mi smo optimistični ... lijek djeluje brzo i dugotrajno, simptomalski i uzročno...«
(646) Ista je emisija u drugom navratu posvećena kliničkoj studiji s atorvastatinom.
Voditelj inzislira na pitanjima o značaju i ciljnim razinama kolesterola, endokrinologinja naglašava štetni učinak kolesterola i važnost snižavanja njegovih vrijednosti,
kardiolog se slaže sa zaključcima studije koja je »nepobitno dokazala da se isplati li­
ječiti«, a u telefonskom upitu gledatelj spominje zaštićeno ime statina (647). U jednoj
od sljedećih prigoda u emisiji sudjeluju dva pedijatra. Započinje se jadikovkom nad
demografskom slikom Hrvatske, nedostatnim brojem pedijatara i činjenicom da se na
školsko dijete odvaja mjesečno 9 kuna iz zdravstvenog proračuna. To treba poslužiti
kao uvod za nastavak razgovora koji se ubrzo svodi na zagovaranje skupog stranog
kombiniranog cjepiva, čija je jedina prednost u odnosu na domaće da u prve dvije
godine života smanjuje broj injekcija s dvadeset na »manje od deset«, čime se smanju­
je »traumatiziranje« djece. Doznajemo da nije točno da djecu ne treba cijepiti (kako
bi stekla prirodni imunitet) jer »zašto bi dijete moralo ležali deset dana kad se može
cijepiti«. Pedijatar monopolizira pravo na odluke o cijepljenju, te epidemiologe, koji
su jednako nadležni za ovu problematiku i koji su zauzeli racionalniji stav, naziva »ta­
kozvanim stručnjacima«, nekvalificiranima za područje vakcinacije. U nemogućnosti
da svoj monolog nazove polemikom, j e r u studiju nema druge strane, eksplicitno svoj
nastup naziva »napadom« na one koji »moraju položiti račune, povući konzekvence,
navesti u čemu je problem i opravdati svoj stav koji se teško može opravdati ... mi
kao struka smo zauzeli stav, ali ne znamo s čime se borimo, istina je samo jedna, a iz­
vrtanja je mnogo.« Prijeti i sudovima j e r »naši roditelji ne moraju trpjeti neinformiranosl«, a poseže i za političkim argumentima: »Ljudi iz veleposlanstava čitaju novine,
pa i o cjepivu, tako se slaže slika o društvu...« (648) U ovom slučaju medijski prostor
ustupljen je evidentnim lobistima strane farmaceutske industrije koji agresivno i aro-
I televizijske emisije općeg tipa često se bave bolestima i lijekovima. Popularna
tjedna emisija državne televizije koja problematizira različita društvena pitanja u više
je navrata tematizirala hepatitis, osteoporozu, hormonsko nadomjesno liječenje, tera­
piju malignih bolesti i si. Izdanje s naslovom »Zdravlje kao luksuz« tretiralo je, izme­
đu ostalog, skupe lijekove - rituksimab, interferon i eritropoetin (651). Vrlo gledani
laik show na komercijalnoj televiziji ima za temu menopauzu. Najprije se pojavljuje
korisnica hormonskog liječenja koja nabraja svoje velike smetnje prije početka terapi­
je, a potom ginekolozi koji hvale HNL, odbacuju alternativne biljne lijekove, ukazuju
na osteoporozu (»osteoporoza je najraširenija i podmukla bolest«), te skreću pozornost
na »mušku menopauzu« koja se u odabranim slučajevima isto liječi nadoknadom hor­
mona (652). U informativnoj TV emisiji koja dnevno analizira aktualna pitanja, kao
tema se pojavljuje depresija. Psihijatri ukazuju na »planetarne« dimenzije depresije i
naglašavaju da će bolest za 20 godina biti vodeći zdravstveni problem. Doznajemo da
je to »podmukla bolest s tisuću lica«, da stvara »najteže tegobe od svih bolesti« i da
»od nje boluje cijela obitelj«. Treba je što prije dijagnosticirati i podvesti pod terapij­
ski tretman; u Finskoj je stopa mortaliteta pala kad se povećalo uzimanje antidepresi­
va. U emisiji, na sreću, gostuje i sociolog koji relativira ove stavove (653). Bolesti i
lijekovi probijaju se i u središnje informativne emisije. Na početku jutarnjih indijskih
vijesti novinar nam priopćava d a j e danas Svjetski dan osteoporoze. Njegov kolega u
večernjem izdanju izvještava s Europskog kardiološkog kongresa i ističe značaj buke
i tamne čokolade, ali i ACE inhibitora i blokatora AT receptora. () inzulinu glarginu
i rituksimabu (tvorničkim nazivima) slušamo višeniinutne priloge u TV Dnevniku, a
ista nas emisija krajem zime upozorava da su proljetne alergije blizu i d a j e vrijeme da
se preventivno poene s uzimanjem antialergijskih lijekova (654-656).
Pisanje, odnosno govorenje o bolestima, jednako kao o lijekovima, vodi poveća­
noj potrošnji l'armaka. U situaciji kad se na plakat ili u novine ne smije staviti lijek,
može se staviti bolest. U zimi 2004.-2005. u našim smo gradovima na uobičajenim
prostorima za oglašavanje, uz reklamu za parfem i pivo. mogli vidjeli oglas ilustriran
presjekom jetre na kojem je pisalo sljedeće: »Otkrij, spriječi, izliječi ... Hepatitis B i
C«. Potpisana je bila udruga oboljelih od hepatitisa »Hepalos« iz Splila i Američka
ambasada u Hrvatskoj. Kasnije je ista udruga oblijepila gradove puno drastičnijim pla­
katom, a pojavili su se i oglasi koji su na sličan način reklamirali hipertenziju.'" 4
Edukacija
bolesnika
i
udruge
oboljelih
Prilozi sa zdravstvenom tematikom u sredstvima javnog priopćavanja, osim
pučanstvu općenito, namijenjeni su i pacijentima od određenih bolesti. No njima se
upućene i različite ciljane informacije. Znajući da su korisnici farmakoterapije snažni
saveznici u borbi za dostupnost i plasman lijekova, farmaceutske tvrtke sve se više
usmjeravaju i obraćaju izravno pacijentima. Obrazloženje za takav pristup glasnogo­
vornik jedne kompanije ovako je formulirao: »Najbolji potrošač je educirani potrošač
... tko može bolje nego proizvođač pomoći u tom procesu?« (288)
Pod pokroviteljstvom farmaceutske industrije danas se organiziraju simpoziji i
izdaju specijalizirani časopisi namijenjeni oboljelima od određenih bolesti. Na kon­
gresima za bolesnike klinički eksperti govore im o međikamentoznoj terapiji. Godišnji
sastanak naših dijabetičara uključio je predavanja s naslovima »Novosti u inzulinskoj
terapiji«, »Primjena lijekova u redukcijskim dijetama« i »Liječenje čimbenika kardio­
vaskularnih komplikacija dijabetesa« (657). U jednom od naših časopisa za bolesnike
od šećerne bolesti proizvođač oglašava »Lakši i sigurniji život uz inzulinske analoge«,
reklamira se pribor za davanje inzulina i nadzor glikemije, a čak je i strip u funkciji
promidžbe aparata za samokontrolu (657). U drugom glasilu za dijabetičare tema bro­
ja je osteoporoza i njezino liječenje (658).
Proizvođači lijekova osmišljavaju programe namijenjene pacijentima u sklopu
kojih ih podučavaju o prirodi njihove bolesti i najboljim načinima liječenja. U poza­
dini naizgled hvalevrijednog projekta komercijalni je interes koji se koncentrira oko
profitabilnih bolesti i neizravno nudi farmaceutske proizvode. Jedan od takvih edukacijskih »paketa« namijenjen je pacijentima od koronarne bolesti nakon hospitali­
zacije zbog infarkta ili zahvala na srčanim žilama (PCI). Uključuje seminare u tijeku
hospitalizacije i rehabilitacije, brošure, viđeokasetu i dalju trajnu edukaciju i nadzor.
Projekt financira proizvođač statina i antihipertenziva, a izvodi se u suradnji s Hrvat­
skim kardiološkim društvom (659). Farmaceutske tvrtke organiziraju savjetovališta u
koja se može doći bez liječničke uputnice. Ulaze svojim aktivnostima u klubove bole­
snika, organiziraju predavanja u staračkim domovima i školama, lijepe plakate i dijele
promidžbeni materijal po domovima zdravlja. Putem pedijatrijske službe knjižica s
popisom cjepiva distribuira se roditeljima. U ambulantama opće medicine pacijenti­
ma su na raspolaganju različite popularno pisane brošure i »vodiči za bolesnike« s
naslovima Hipertenzija, Osteoporoza ili Dislipidemija. Tu su podsjetnici i pomagala s
promotivnim obilježjima - tablice za upisivanje tlaka i šećera u krvi ili upute o dijeli s
Otisnutim nazivom farmaceutskog preparata. U zapadnim zemljama paketi informacija
individualnog tipa, koji sadrže podatke o bolesti, komplikacijama i liječenju, u obliku
DVD-a i CD-a šalju se na kućne adrese bolesnika.
Internet je unio značajnu promjenu u sustav medicinskog informiranja. U tom je
prostoru po nekim procjenama dostupno više od milijun adresa koje nude podatke o
zdravlju i bolestima. One su otvorene svim korisnicima inlerneta, no stvarno će ih
potražiti oboljeli ili članovi njihovih obitelji. Otprilike polovina odraslih Amerikanaca
posegnula je za informacijom o zdravlju na internetu. U Danskoj to prakticira trećina
bolesnika prije odlaska liječniku (479).
Internet ima veliki potencijal u podizanju zdravstvene svijesti i samoizobrazbi
bolesnika, ali uz određene uvjete. Informacija mora biti obrađena i predočena na ra­
zumljiv način. Osim toga, trebala bi biti objektivna i nepristrana. Postoje kvalitetne;
stručno osmišljene stranice zdravstvenih ustanova, medicinskih institucija i časopisa
koje su namijenjene bolesnicima. No i tu se mogu prepoznati marketinški elementi.
Članci su. primjerice, opremljeni Hnkovima koji vode komercijalnim temama - uz opis
osteoporoze ili hiperlipidemije nudi se informacija ili istraživanje o bisfosfonatu ili
slatinu. S druge strane, na web-i\ se mogu naći stranice upitne vjerodostojnosti i jasno
promidžbenog sadržaja, izrađene od različitih komercijalnih subjekata. Farmaceutski
marketing osmislio je korporacijske portale i stranice koje reklamiraju kompaniju, nje­
ne proizvode i kliničke studije. Lijekovi se danas putem interneta izravno oglašavaju, a
u nekim se zemljama mogu i kupiti elektroničkim putem. Farmaceutske kuće privlače
pacijente zanimljivim sadržajima. U sklopu edukacije bolesnika tvrtka Pliva na svom
portalu svaki mjesec donosi novu temu. Započela je s lijekovima i njihovom pravil­
nom upotrebom, potoni se pisalo o astmi i alergijama, zdravlju mladih, srčanožilnini
bolestima i njihovim rizičnim faktorima. Predstavljene su edicije Živjeti s visokim krv­
nim tlakom. Živjeti s visokim kolesterolom, živjeti s lijekovima. Živjeti s alergijama itd.
Tvrtka je otvorila svoje stranice pitanjima bolesnika na koja odgovaraju pozvani struč­
njaci (479). Jasno je da je sadržaj ovakvih portala marketinški obojen, čega korisnici
najčešće nisu svjesni. Situacija je ipak relativno prihvatljiva dok stranica ima navede­
nog i poznatog vlasnika i razvidne komercijalne sastavnice. Međutim, danas doslovno
svatko može izraditi svoj web site. Na internetu se mogu pronaći stranice i blogovi
raznoraznih subjekata, pa i pacijenata (i »pacijenata«) koji nude zđra\st\cne i n f o r m a ­
cije, preporučuju i hvale farmaceutske preparate i upozoravaju na najnovije smjernice,
lako izvjesna Jenny poručuje: »Mnogi liječnici koji nisu specijalisti za šećernu bolest
i neki koji jesu - još tumače pacijentima da su vrijednosti glukoze i mnogo više od
140 mg/dl (7,8 mmol/1) sigurne ... Ako vaš doktor ne naglašava važnost održavanja
stvarno sigurnih razina šećera u krvi, otisnite AACE smjernice (gornji link) i uzmite ih
sa sobom na sljedeći pregled. Ako ne pomogne, nađite drugog liječnika.« (660) Realna
je pretpostavka da iza dijela ovakvih, ali i nekih naizgled respektabilnih adresa stoje
proizvođači lijekova. Svjesna da ne postoji kvalitetan međunarodni sustav intemetskog
obavješćivanja, krovna udruga liječnika Europske unije, C P M E , stoji na stanovištu da
informiranje pacijenata samo putem e-komunikacije nije u skladu s profesionalnom
etikom (627).
Ipak. kolikogod nosi opasnost od manipulacije, internet je istovremeno demokra­
tičan. Ljudima koji su zainteresirani pruža i alternativne informacije. Nasuprot onima
koje promoviraju skupo liječenje, mogu se naći obavijesti o nefarmakološkim naei-
nima terapije i škodljivosti lijekova, te kritički napisi i analize medicinske znanosti i
prakse farmaceutske industrije. Ta vrsta znanja najčešće se nalazi na adresama udruga
potrošača zdravstvenih usluga, na stranicama kritičnih pojedinaca i onih koji su doži­
vjeli štetu od lijekova.
Strategija izravnog obraćanja industrije lijekova potrošačima pada na plodno tlo
aktualnog pokreta za jačanje uloge bolesnika (engl. patient empowerment). Taj novi
proces u medicini ima za cilj informiranog i educiranog bolesnika koji postaje subjekt,
odnosno partner u procesu liječenja. U tom smislu on sudjeluje i u odlučivanju o pri­
mjeni lijekova, što često ide u prilog farmaceutskoj industriji.
Utjecaj potrošača zdravstvenih usluga jači je i prodorniji kad istupaju organizi­
rano, u formi udruge. Zato su edukacijski napori industrije lijekova naročito usmjere­
ni prema udrugama pacijenata (661). Štoviše, kako one mogu biti moćno sredstvo za
promociju lijekova, farmaceutske ih kompanije pomažu na različite načine - planiraju
njihove aktivnosti, osiguravaju sredstva za rad. a Često potiču i samo njihovo osni­
vanje. Temeljna je namjera manipuliranje udrugama s ciljem promidžbe vlastitih pro­
izvoda i utjecanja na odluke u sferi politike lijekova. Pacijenti s određenim patološkim
slanjem udružuju se vjerujući da se tako mogu lakše izboriti za svoje interese i ostvari­
ti zdravstvene potrebe. Svjesno ili nesvjesno padaju pod utjecaj proizvođača lijekova i
svojim aktivnostima i zahtjevima počinju raditi za njihove interese. Udruge se nerijet­
ko osnivaju i djeluju pod patronatom liječnika specijalista koji preko njih neformalno
reklamira i lobira za lijekove tvrtki uz koje je vezan. Udruga pacijenata može se sa­
stojati pretežno od bolesnika i tada postoji usporedno s odgovarajućim stručnim druš­
tvom kojeg čine profesionalci. Nekad se liječnici i bolesnici nalaze unutar jedinstvene
udruge. Postoje i udruge šireg prolila koje u svom nazivu imaju prava bolesnika. One
bi trebale braniti interese potrošača zdravstvenih usluga općenito i na višoj razini, npr.
raditi na legislaciji i uređenju sustava. Međutim, i neka od društava s tim nazivom tek
su produžena ruka farmaceutske industrije - j e d n o od takvih dobilo je prostor u TV
Dnevniku »braneći prava« na skupi antineoplastik rituksimab (655).
Udruge pacijenata farmaceutskim tvrtkama u prvom redu služe za promociju lije­
kova i bolesti. To se može ilustrirati na primjeru Hrvatskog društva za osteoporozu.
Registrirano je 1998. godine (po dolasku prvih lijekova na tržište), ima 1500 članova
i podružnice po cijeloj Hrvatskoj. Predsjednik Društva je liječnik specijalista iz ovog
područja, a glavni sponzor proizvođač vodećeg preparata za liječenje osteoporoze.
Društvo »okuplja građane, bolesnike, liječnike i sve zainteresirane radi promicanja
znanja o osteoporozi, praćenja i izvještavanja o najnovijim dostignućima i zbog pot­
pore bolesnicima«. Na inlernetskoj stranici Društva, odnosno u njenom časopisu može
se saznati sve o osteoporozi, između ostalog da je to jedna od pet najčešćih bolesti
od koje pati više od 2 0 % žena starijih od 50 godina. Dostupni su detaljni podaci o
lijekovima koji se spominju pod originalnim imenima. Rubrika »Novosti iz literatu­
re« donosi, primjerice, informaciju o tome d a j e risedronat djelotvoran i u muškaraca,
te da i simvastatin povećava koštanu masu. Aktivnost Društva sastoji se u »edukaciji
što većeg broja ljudi« putem javnih tribina, predavanja i izdavanja časopisa, potom u
organizaciji besplatnog mjerenja gustoće kostiju, a posebno se navodi: »Jedna od vrlo
uspješnih akcija Društva koja ne smije ostati nezapažena jest dogovor s Ministarstvom
zdravstva da troškove liječenja osteoporoze preuzme IIZZO, te da se lijek F.'* uvrsti u
listu lijekova koji se mogu dobiti na teret socijalnog osiguranja i na taj način omogući
liječenje svim bolesnicima s osleoporozom.« (662)
Udruge oboljelih služe, dakle, i kao skupine za pritisak. U slučaju kad zdravstve­
ne vlasti ili »struka« nisu spremne podržali farmaceutsku industriju, posao će »odradi­
ti« zainteresirana skupina bolesnika. Ona biva pažljivo instruirana, odnosno uvjerena
u korisnost i neophodnost preparata i podučena kako će formulirati zahtjeve prema
medijima i zdravstvenoj administraciji. Vlast prije ili kasnije popušta, uglavnom iz
političkih razloga. Aktivnosti udruga u ovom su kontekstu koncentrirane na nastupe u
medijima i razgovore s predstavnicima zdravstvene administracije ili parlamentarnim
zastupnicima. Pritisak pacijenata redovito se primjenjuje u postupku dolaska skupih
lijekova na liste zdravstvenih osiguranja. U naporima da inzulin glargin dođe na listu
našeg državnog Zavoda naročito se istaknuo Savez dijabetičkih udruga, čija je pred­
sjednica višekratno javno prosvjedovala zbog duljine postupka. »Mi smo jako zabrinu­
ti jer HZZO tu temu odgađa od sjednice do sjednice«, izjavila je jednom prigodom, »ja
sam reagirala, rečeno m i j e da će biti uskoro ... u svijetu je u velikoj upotrebi, postoje
brojne publikacije koje dokazuju da ima prednosti« (663). Kao rezultat tih napora lijek
je konačno dospio na listu HZZO-a, ali uz ograničenje, s čime predsjednica nije zado­
voljna, »pa Udruga ne odustaje od pritisaka prema zdravstvenoj administraciji« (33).
»Osobe s kroničnim hepatitisom C od nedavno imaju više prava u liječenju«, navo­
de dnevne novine. »Akcije splitske Udruge liječenih i oboljelih od hepatitisa 'Hepatos'
djelomično su urodile plodom. Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje usvojio je,
naime, neke od njihovih opravdanih zahtjeva. U novoj HZZO-ovoj listi lijekova, koja je
stupila na snagu prije nekoliko dana, proširena je lepeza pacijenata koji imaju pravo na
liječenje novom vrstom interferona, takozvanim pegiliranim koji je znatno učinkovitiji
od onog konvencionalnoga.« (664) Na ovom zadatku uspjelije zabilježila i grupa obo­
ljelih od GIST-a (gastrointestinalni stromalni tumori). Ukupno dvadesetak bolesnika od
te rijetke bolesti preko Udruge oboljelih od leukemije i limfoma i uz pomoć svog vo­
ditelja onkologa, pokrenulo je široku kampanju, te nakon tri godine aktivnosti uspjelo
postići uvrštenje imatiniba za tu indikaciju na listu HZZO-a. Između ostaloga, poslužili
su se tužbom protiv Ministarstva zdravstva (665). Spomenuta udruga istaknula se i u
aktivnostima oko ulaska na listu vrlo skupog preparata rituksimaba (33).
O beskrupuloznosti farmakoindustrije i o tome koliko je daleko spremna ići u
manipulaciji bolesnicima, govori sljedeći novinski članak: »Zbog nestašice heparina,
eritropoetina i kalcijevog karbonata, 2600 pacijenata, koji svakodnevno idu na dijali­
zu, zaprijetili su štrajkom. Kako objašnjava D. II., predsjednik Udruge dijaliziranih i
,(>
transplantiranih bubrežnih bolesnika, najproblematičniji je lijek e/ koji sprečava po­
javu anemije. ... 'Resorno ministarstvo i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje
traže da se taj hormon pri dijalizi koristi samo kad razina hemoglobina padne na 70 do
90. a ne kao stoje dosad bilo od 100 do 110. Nepotrebno se ugrožava život pacijenata!
Vrijednosti treba hitno vratiti', napominje H., ističući kako pacijenti razmišljaju o pre­
67
sedanu - odbijanju dijalize.« ( 6 6 6 )
Lobiranje od strane udruga oboljelih uobičajena je praksa u cijelome svijetu. Jed­
no od zdravstvenih osiguravajućih društava u SAD htjelo je svojedobno psihofarmak
olanzapih, koji je dvostruko skuplji od sličnih lijekova, isključiti iz svoje liste. Na­
mjeru je osujetio Nacionalni savez za duševne bolesnike (National Alliance for the
Zaštićeni naziv eritropoetina. skratila L. G.
Zaštićeni naziv alendronata. skratila L. G.
Ime i prezime skratila L. G.
Mentally III) serijom oglasa i napisa u novinama i pismima državnim službenicima
(207). Američka udruga roditelja i djece sa sindromom hiperaktivnosti poznata je po
angažmanu u prodaji i promociji metilI'enidata, te po naporima usmjerenim smanjenju
zakonskih restrikcija vezanih uz taj lijek. Europski forum bolesnika (European Patients/
Forum), udruga koja se izborila za poziciju središnjeg zastupnika pacijenata na razini
Europske unije, u procesu donošenja političkih odluka brani interese farmaceutske in­
dustrije s kojom je snažno povezana (667).
Najbolji pokazatelj stvarnih ciljeva bolesničke udruge je izvor iz kojeg se finan­
cira. Novac za djelovanje ovih društava većinom potječe iz medicinske industrije. 6 8
Indikativan je i sastav udruge. U Međunarodnoj zakladi za osteoporozu (Internatio­
nal Osteoporosis Foundation, IOF) koja predstavlja asocijaciju čak 179 nacionalnih i
regionalnih društava, jednu od ključnih uloga ima Odbor korporacijskih savjetnika u
kojem su predstavnici 31 industrijske kompanije. Pod plastom »misije« koja se sastoji
u »unaprjeđivanju razumijevanja osteoporoze i promicanju prevencije, dijagnostike i
liječenja te bolesti širom svijeta«, uz moćnu infrastrukturu (kongresi, sastanci, publi­
kacije, časopis, tiskovni centar) i konkretne projekte s definiranim rokovima, osnovna
aktivnost ove udruge sastoji se u političkom lobiranju na visokim razinama' 1 '' (668).
Jasno je da u takvoj, vrhunski organiziranoj udruzi posvećenoj kumulaciji profita, pa­
cijenti služe samo kao sredstvo i svojevrsni ukras. Valja j o š spomenuti da farmaceutska
industrija, kad je riječ o civilnim udrugama, nije ograničena samo na grupe bolesnika,
već »surađuje« i s različitim drugim neprofitnim društvima, pa čak i s dobrotvornim
ustanovama. IOF je, primjerice, u svoje aktivnosti uključila udruge za ženska prava,
pa i kroz njih promiče osteoporozu i njezino liječenje.
Svaka rasprava o udrugama oboljelih i pravima pacijenata opterećena je etičkim
pitanjima. Činjenica je da svatko ima pravo boriti se za svoja prava, što u ovom slu­
čaju nekad znači i doslovno za život. Međutim, kad u ovoj sferi nedostaje regulacija,
neki postaju povlašteni. To su oni koji su najglasniji, koji iza sebe imaju najjaču po­
dršku. A ta podrška nema veze s h u m a n i z m o m i pravdom, već je motivirana željom za
zaradom - riječ je uvijek o zahtjevima za skupim preparatima i postupcima. Rezultat
takve borbe za prava pacijenata su veliki iznosi troškova za liječenje, s kojima bi se na
drugim mjestima u sustavu mogli postići puno veći efekti. Dvojbe pojačava činjenica
da se najčešće radi o pripravcima upitne djelotvornosti. Za imatinib, lijek za koji su se
tako gorljivo borili pacijenti oboljeli od GIST-a, do tada je bilo utvrđeno samo da zau­
stavlja rast tumora; nije bila dokazana sposobnost izlječenja i bilo je nepoznato produ­
žuje li život. Mjesečna cijena iznosila je 18 000 kn. a liječenje je doživotno (665,32).
Uz uvažavanje činjenice da u slučaju kad se radi o teškoj bolesti, svaka politika lijeko­
va, kolikogod bila racionalna, vjerojatno mora pokriti trošak spasonosnog lijeka, čini
se da u spomenutom slučaju, a i u mnogim sličnima u kojima je efekt terapije neizvje­
stan, šteta nadmašuje potencijalnu korist.
Odnosi s javnošću - public relations
Edukacija liječnika i bolesnika, odnosno javnosti, ne pripada više ni medicinskim
Stručnjacima ni novinarima, već medicinskoj industriji. A između industrije i potrošača
08
Vidi str. 3 2 1 .
(,y
Vidi str. 307.
informacija stoji jedan specifični posrednik - agencije za odnose s javnošću, odnosno
PR (engl. public relations). Riječ je o vrsti savjetodavne službe, odnosno djelatnosti
koja za potrebe klijenta informaciju i poruku koju on želi poslati formulira lako da
ona đode do ciljne publike i postigne željeni efekt. PR je jedan od najpropulzivnijih
sektora u današnjem svijetu stvaranja umjetnih potreba i manipulacije javnim mnije­
njem. Farmaceutske tvrtke jedan su od najvećih kupaca njegovih usluga. PR prak­
tički više ne postoji unutar farmaceutskih kuća; njime se danas bave specijalizirane
agencije, obično pod nazivom medicinskih edukacijskih i komunikacijskih kompanija
( M E C C ) . Pet najuspješnijih takvih tvrtki zaradilo je 2002. godine preko 300 milijima
U S D . »Zdravstveni« PR obraća se različitim ciljnim grupama - liječnicima, bolesni­
cima, novinarima, ljekarnicima i zdravstvenoj administraciji, a djelokrug rada je širok
i obuhvaća »edukaciju« doktora, pisanje izvještaja s kongresa, članaka za medicin­
ske časopise, »obradu« bolesničkih grupa, opskrbu novinara informacijama, pripre­
mu medija za »lansiranje« (engl. launch) novog preparata ltd. (661) Jedna od najvećih
reklamnih agencija oglašava se ovim riječima: »Mi pružamo usluge od početka razvo­
ja lijeka pa sve do puštanja u prodaju.« (585) Prava narav i cilj edukacije u režiji PR
tvrtki najbolje se otkriva u njihovu vlastitu promidžbenom materijalu: »Medicinska
edukacija je moćno sredstvo koje može prenijeti poruku ključnom auditoriju i usmje­
riti ga da djeluje na korist vašeg proizvoda«, »Iskoristite medicinsku znanost za svoje
potrebe. Pripremanje i izgradnja tržišta kroz profesionalnu izobrazbu.« (622) Jedna od
konzultantskih agencija tvrdi da posjeduje kapacitet i raspolaže čitavim nizom tehnika
kojima može dokazati znanstveno utemeljenje stavova svojih klijenata, naročito u vezi
s obranom njihovih proizvoda od prigovora javnosti i odštetnih zahtjeva, te uvjera­
va: »Upotrijebit ćemo naš znanstveni i intelektualni kapital s jednim ciljem - stvo­
riti rezultate kakve naš klijent zahtijeva.« (561) Farmaceutska industrija spremno je,
dakako, prihvatila ovakve ponude. No sasvim neprimjereno, ulazak PR-a u medicinu
dopustila je i medicinska struka. Umjesto odbijanja ili barem opreza, vodeći stručni
autoriteti zdušno su se uključili u njegove projekte.
Spoznaja da je izobrazba liječnika postala posao reklamnih agencija krajnje je
uznemirujuća. Čini se nevjerojatnim, no istina je da u preglednim člancima potpisa­
nima od strane uglednih akademskih stručnjaka, oni često samo ustupaju svoje ime,
odnosno titulu, a sve ostalo je posao eksperata za komunikaciju. Pojava je prepoznata
još početkom devedesetih, a kasnije je o njoj pisalo više svjedoka (669-671). Far­
maceutska tvrtka angažira kompaniju za medicinske komunikacije s narudžbom za
članak s određenom temom. PR agencija raspolaže popisom tzv. autora-duhova ili
»nevidljivih« pisaca (engl. ghost authors, ghost writers), koji se onda pozivaju da na­
pisu tekst. To mogu biti osobe medicinskog profila. Niz liječnika posvjedočilo je d a j e
bilo pozvano od PR tvrtki da sastave članak prema danom nacrtu, referencama, popisu
formulacija odobrenih od farmaceutske tvrtke i uputama o tome što tvrtka od pisca
očekuje, što treba naglasiti, a što prešutjeti. Suradnja je uključivala i potpisivanje ugo­
vora o tajnosti projekta. Danas se, međutim, za ovaj posao sve više angažiraju osobe
bez formalnog medicinskog obrazovanja, no dobro upućene u stručne teme i termi­
nologiju, čak specijalizirane za određena klinička područja. Riječ je o novoj profesiji
- medicinski pisac (engl. medical writer), od koje danas dobro živi zavidan broj ljudi.
»Aulor-duh«, dakle, sastavlja tekst i ako je naručitelj zadovoljan, pronalazi se ekspert
s akademskim naslovom koji je voljan potpisati članak uz dogovoreni honorar. Kupo­
vanje preglednih članaka i uvodnika postalo je uobičajena praksa. David Mealy tvrdi
d a j e barem polovina članaka o efikasnosti lijekova u najvećim medicinskim časopisi­
ma kao BMJ, Lancet ili NFJM, napisana od farmaceutskih kompanija i da najcjenjeni­
ji autori s uglednih sveučilišta koji ih potpisuju, nikad nisu ni vidjeli izvorne podatke
(582,87).
Slično je s predavanjima i stručnim sastancima. P o s t o j e farmaceutska industrija
odredila lemu, agencija za odnose s javnošću priprema relevantne podatke, oprema
izlaganje dijapozitivima, a nerijetko sastavlja i kompletan tekst predavanja. Sudjeluje
u koncipiranju kongresa ili edukacijskog tečaja ili čak samostalno formulira određeni
program izobrazbe. Zadatak je PR-a da privuče pozornost ciljne publike i edukacijski
događaj oblikuje na način da poruka naručitelja bude prihvaćena na najbolji mogući
način. U tom smislu PR izlazi i izvan standardnih okvira nastave, u područje koje se
sasvim približava estradi. Za primjer može poslužiti prezentacija antidijabetika rosiglilazona, odnosno njegove kliničke studije na Četvrtom hrvatskom internističkom kon­
gresu 2006. godine. Zamišljena je kao pandan »Piramidi«, popularnom laik sho\v-\\
HTV-a. Urednica i voditeljica te emisije predstavila je sudionike - trojicu vodećih kli­
ničkih stručnjaka (ncfrolog, kardiolog i dijabetolog), i tri teme s t o j e metabolički sin­
drom, kako liječiti metabolički sindrom i što je pokazala DREAM studija. Uvodničari
su imali na raspolaganju po dvije minute, za replike je bila predviđena jedna minuta, a
voditeljica je postavila i više »svojih« potpitanja. Nakon svake leme publika (liječnici)
su glasovali dizanjem znaka one boje koja je pripadala njihovom favoritu i ti su se gla­
sovi zbrajali. Kao i originalna emisija, i ova je »Piramida« bila duhovita i dinamična,
jer su izlagači bili dobro pripremljeni. Prepuna dvorana reagirala je čestim pljeskom,
smijehom, čak i uzvicima »bravo«. Pobjedu je odnio natjecatelj koji je najizravnije
zagovarao primjenu lijekova, dok je onaj koji je pledirao za racionalnost dobio najma­
nje glasova. Uz pohvalu voditeljice da su sva trojica bila »stvarno odlična« na kraju
su im uručeni pokloni, a mali dar dobili su i slušači, te su se nakon sat vremena dobre
zabave zadovoljno razišli uz zvuke popularne pjesme »I have a D R E A M « . Priredba
je postigla svoj cilj. Osnovne poruke - da metabolički sindrom zahtijeva intervenciju,
da će ona većinom uključivati farmakoterapiju i d a j e rosiglitazon u tom smislu pravi
izbor, prenesene su na zanimljiv, atraktivan i sasvim sigurno uspješan način. Sponzor,
proizvođač rosiglitazona, mogao je biti više nego zadovoljan (606).
Osim liječnicima, PR se obraća ciljnim skupinama bolesnika. Za potrebe veli­
kog proizvođača statina, 2006. godine našim je bolesnicima nakon zahvata na srčanim
arterijama ponuđen edukacijski program »Putovnica za život«. Njime se nudi prilika
za »novi početak« života, čiji bi nastavak trebao bi biti obilježen novim životnim sti­
lom koji uključuje i lijekove, poglavito staline. Za nastavak putovanja neophodna je
putovnica, pa svaki bolesnik dobiva knjižicu - »putovnicu«, u koju upisuju podatke
o sebi i svojoj bolesti, a onda u redovitim razmacima vrijednosti kolesterola, krvnog
tlaka i šećera, te lijekove koje uzima i njihovu dozu. Očekivanja od bolesnika su jasna:
»Ključ uspjeha u liječenju ste Vi sami. ... Koristite putovnicu za bolesnike za bilježe­
nje napretka. ... Prilikom svake posjete liječniku trebali biste mu pokazati ovu putov­
nicu. ... Redovnim posjetama liječniku, uzimanjem propisanih lijekova i neophodnim
promjenama u životnom stilu možete pomoći svojem srcu da se oporavi i opet bude
zdravo.« (659)
PR ima naročitu važnost u edukaciji široke javnosti koja se izvodi putem sred­
stava javnog priopćavanja. Jedna od najčešće korištenih tehnika promocije lijekova je
pretjerano hvaljenje i preuveličavanje njihovih mogućnosti. U zemljama gdje je dopuš-
teno izravno reklamiranje farmaceutskih preparata, ali i na internetu, novi se priprav­
ci opisuju superlativima koji graniče s euforijom. Bevacizumab, jedan od preparata
kojem je PR nadjenuo naziv »pametnog« lijeka, na internetu je najavljivan kao »pra­
vo otkriće«, »čudesni lijek za rak«, »najnoviji prodor kemoterapije«, »biotehnološko
spasonosno rješenje« i »revolucija u terapiji raka« (672). Međutim, izravna reklama
lijekova bolesnicima i širokoj javnosti u većini zemalja nije dopuštena. Kako njiho­
vo promicanje na stručnim simpozijima i u medicinskoj literaturi ima ograničene do­
mete, pribjegava se drugim tehnikama. Jedna od njih je promidžba kliničkih pokusa
s lijekovima. Pojavu novih studija PR je pretvorio u medijske događaje. Od objave
studije D R E A M 2006. godine stvorena je prava senzacija - lansirana je simultano na
europskom dijabetološkom kongresu i u časopisu Lancet i već je sutradan osvanula na
naslovnicama svjetskih novina i na vodećim TV postajama. Pomoću kliničke studije
komunikacijski su eksperti privukli pozornost na rosiglitazon, poručujući javnosti da
je pronađen lijek protiv dijabetesa.
Međutim, strategija kojom se postižu daleko najbolji rezultati u prodaji lijekova
je promicanje bolesti. Uz pomoć agencija za odnose s javnošću farmaceutska industri­
ja danas »sponzorira« bolesti i promiče ih propisivačima i potrošačima (288). Na lom
području PR se uistinu ima priliku dokazati i u punoj mjeri ispoljiti svoju kreativnost.
Proizvođač lijeka angažirat će tvrtku za odnose s javnošću onda kad ima novi prepa­
rat. Ako se radi o pripravku za neko poznato patološko stanje, dotičnu bolest treba
realirmirati, pri čemu se obično preuveličava u smislu proširenosti i ozbiljnosti poslje­
dica. Kad je riječ o preparatu koji ima neki novi učinak na određeni tjelesni ili psihički
proces, pa bilo to i fiziološko stanje, to stanje treba proglasiti nenormalnim i učiniti
nepoželjnim. Nakon toga lako je prodati sredstvo koje rješava ili ublažava taj »pro­
blem«. U strategiji promidžbe bolesti koriste se klasične metode za kreiranje javne
percepcije o nekom fenomenu ili proizvodu (661). Prva je angažiranje »neovisne treće
strane«. Izjavama iz područja medicine nedostaje vjerodostojnost kad o tome govori
predstavnik farmaceutske tvrtke. Sloga se u tu svrhu angažira stručnjak za relevantno
područje, najčešće renomirani akademski kliničar, kao tobože neovisni ekspert u funk­
ciji stavolvoritelja (engl. opinion maker). Na taj je način poruka odvojena od zaintere­
sirane strane i dobiva kredibilitet. Istina je, međutim, da se radi o profesionalcima pla­
ćenima, a često i samim stvorenima od strane PR-a. Drugi je važan element strategije
uključivanje »neovisnih« udruga potrošača. Iz njihovih redova regrutiraju se »žrtve«
bolesti, pojedinci koji putem medija plasiraju svoje autentične priče s ciljem da privu­
ku pozornost na bolest i njezino liječenje, odnosno pobude interes i zabrinutost. Zapo­
slenici farmaceutske tvrtke, liječnici i bolesnici formiraju tako svojevrsni savez, npr.
»Alijansu protiv artritisa« ili »Alijansu za inicijative vezane uz mozak«, obično na
globalnoj razini, okupljen oko zajedničkog projekta - promocije bolesti i sredstva za
liječenje. Gotove informacije »proizvedene« u takvim savezima nude se onda novina­
rima. A oni ih, zbog slabog poznavanja specifičnog problema i nevoljkosti da ga sami
istražuju, u »needitiranom« obliku samo prosljeđuju javnosti. Ponovljene više puta i s
različitih mjesta, takve obavijesti penetriraju u pamćenje i bivaju usvojene. Konačni
rezultat - korporacijsko znanje implantirano u javnu svijest bez spoznaje d a j e prošlo
posebnu vrstu obrade i d a j e vrlo upitne valjanosti, a često i sasvim neistinito.
Uključivanje neovisnog stručnjaka i bolesnika tehnike su koje će poslužili u iz­
gradnji kampanje za osvješlavanje javnosti o poremećaju koji treba liječiti. Naime,
bez obzira radi li se o »staroj« ili »novoj« bolesti, njeno promicanje ostvaruje se kroz
građenje, odnosno podizanje razine svijesti o zdravstvenom problemu. Cilj kampanje
je učiniti poremećaj prepoznatljivim, raširenijim ili ozbiljnijim nego što lo uistinu jest.
Kad se radi o poznatim kliničkim entitetima, njihova reatirmacija zahtijeva povod
da se o njima piše i govori. U tu svrhu izmišljen je pojam »Svjetskog dana« bolesti.
To je popularan i čest alat u kampanji osvještavanja i svjedoci smo da se svake godine
pojavi neki novi »Dan«. Tako imamo Svjetski (međunarodni) dan srca. Dan šećerne
bolesti, Dan križobolje, Dan osteoporoze, Dan psorijaze, Međunarodni dan artritisa.
Svjetski dan kronične opstruktivne plućne bolesti... Ponekad se »Dan« protegne na
Ijedan, godinu, pa i na desetljeće (Tjedan mozga, Tjedan hiperlenzije, Godina oslo­
bađanja od boli, Desetljeće kostiju i zglobova). Na taj dan ili u tom razdoblju održa­
vaju se različite akcije, okrugli stolovi i predavanja, s ciljem da se upozori na veliku
proširenost i ozbiljnost bolesti, te postojanje efikasnog liječenja. Zadatak je medija da
promptno i opširno prenose te informacije.
Dan migrene u Hrvatskoj je prvi puta obilježen 2004. godine u organizaciji Hr­
vatskog društva za neurovaskularne poremećaje i Društva za promicanje i čuvanje
zdravlja mozga »Zdravi mozak«, a uz suradnju s »Akademijom za mozak« (»Brain
academv«) velike farmaceutske tvrtke. Na taj dan »neurolozi i neuropedijatri savje­
tovali su oboljele, a građani su mogli ispuniti upitnik i uključiti se u epidemiološku
studiju, te dobiti edukativni materijal i dnevnik glavobolje koji su važno dijagnostičko
sredstvo«. Prema uobičajenom obrascu ugledna neurologinja »održala je predavanje
za građanstvo o nužnosti odlaska liječniku, opasnostima samoliječenja te o principi­
ma dijagnostike i liječenja migrene. U Hrvatskoj je osnovni problem neprepoznavanje
migrene i stoga i pribjegavanje samoliječenju koje ne daje dobre rezultate.« Upozo­
reno je da više od 400 000 (!) Hrvata boluje od migrene. Epidemiološko istraživanje
u Bakru pokazalo je da »od 7 3 , 3 % stanovnika, njih 6 5 , 3 % pati od migrene« (!). To je
potaknulo dodatna istraživanja raširenosti tog poremećaja u Zagrebu, Splitu, Osijeku i
Rijeci, koja je pokrenula Klinika za neurologiju jedne zagrebačke bolnice. Naglašeno
je i postojanje Savjetovališta za glavobolju u Zagrebu i plan da se slična savjetovališta
otvore u svim županijskim središtima. Konačno, Hrvatska po prvi puta preuzima i me­
đunarodne smjernice za dijagnostiku i liječenje glavobolje (673).
Svjetski dan srca obilježen je 2006. godine u nizu hrvatskih gradova. Na glavnom
zagrebačkom trgu, primjerice, prolaznicima su dijeljeni edukacijski letci i brošure,
majice i jabuke, mogli su ispuniti anketu, izmjeriti krvni tlak i izvaditi krv za određi­
vanje masnoće i šećera u krvi (674).
Na okruglom stolu u povodu Tjedna hipertenzije predstavljeno je najnovije istra­
živanje o broju oboljelih u Hrvatskoj i Europske smjernice za hipertenziju. Stručnjaci
koje se bave liječenjem KV bolesti naglasili su da u Hrvatskoj 4 4 % ljudi živi s povi­
šenim tlakom, polovica njih to ne zna i tek manjina se liječi. Navedene su granične i
ciljne vrijednosti tlaka i lipida i prenesena konstatacija da nedostaje svijest o tome da
hipertenziju treba liječiti do kraja života. Jedan od stručnjaka, inače zagovornik skupe
farmakolerapije koja iscrpljuje javne fondove, ukazao je na značaj socijalnog statusa
i naglasio da 4 8 % hiperloničara ima prihode ispod 1800, a 7 5 , 5 % ispod 3000 kuna
(639).
Svjetski dan astme obilježava se u nas od 2002. godine, a organizator i sponzor
je vodeći proizvođač anliastmalika. Njegov PR prvih se godina usredotočio na dje­
cu i aktivnosti su se odvijale u zagrebačkom zvjermjaku - tvrtka je osnovnoškolcima
darovala 3000 ulaznica. Godine 2003. na pozornici u zagrebačkom parku Maksimir
kazališna je skupina izvela edukativnu dječju predstavu na temu astme i djeci je daro­
vana slikovnica Ti to možeš Desmonde koja na jednostavan način govori o toj bolesti.
Godine 2004. organizirana je besplatna spiromelrija, a 2005. i 2006. donirani spirometri i potpora u obnavljanju Poliklinike za bolesti dišnog sustava. PR je inače za ovu
farmaceutsku kompaniju osmislio imidž poslovnog subjekta koji »razvija Programe
ulaganja u zajednicu čime ističe posvećenost tvrtke da, na temeljima svog uspjeha i
rasta, prepoznaje odgovornost za zajednicu u kojoj djeluje radeći tako na njenom ra­
zvoju. Posvećenost se odražava spojem inovativnosti, sponzorstvima i inicijativama
usmjerenim povećanju razine svjetskog javnog zdravlja.« Visoki standardi humanosti
kojima se rukovodi ova kompanija s epitetom »partnera globalnoj zajednici«, sažeti
su u sloganu: »Unapređujemo kvalitetu života, omogućavajući ljudima da čine više,
osjećaju se bolje i žive duže.« (675)
U povodu Svjetskog dana osteoporoze konferenciju za tisak organizirao je Hrvat­
ski nacionalni odbor »Desetljeće kostiju i zglobova«. Obzirom da se za svoj dio kola­
ča u unosnom poslu s osteoporozom bore različite medicinske struke endokrinolozi,
ginekolozi, lizijatri, reumatolozi, ortopedi, radiolozi i specijalisti nuklearne medicine,
Odbor se sastoji od različitih stručnjaka i bolesnika. Na tiskovnoj je konferenciji upo­
zoreno da je najveći razlog što je osteoporoza j o š uvijek nedovoljno poznata, taj što
su žene iznad 50 godina nedovoljno svjesne rizika i zanemaruju zdravlje kostiju. Tek
2 8 % shvaća da osteoporoza može dovesti do invalidnosti, a samo 2% da može pro­
uzročili smrt. Liječnika je zbog osteoporoze posjetilo tek 2 5 % žena i samo polovica
njih je učinila denzitomelriju (489). Ovi i slični podaci u funkciji su upozoravanja na
ovo stanje i poziv su ženama da se jave liječniku i testiraju gustoću kostiju. Doktor,
prethodno dobro pripremljen, spremno indicira dijagnostičku obradu, a onda i farmakoterapiju. Ovakvi pozivi koji se na Dan osteoporoze i u drugim prigodama iz godine
u godinu upućuju s brojnih mjesta, urodili su plodom. Milijune zdravih žena širom
svijeta regrutiralo se u sustav zbrinjavanja osteoporoze, uvjerilo ih se da su bolesne i
danas uzimaju lijekove za osteoporozu. Kampanja je postigla svoj cilj.
Ključni čimbenik koji ovdje pokreće žene-korisnice medicinske informacije je
zabrinutost i strah od posljedica bolesti - uvjerenje da su praktički osuđene na fraktu­
ru kuka, invalidnost, a možda i preranu smrt. Riječ je o uobičajenoj metodi, odnosno
rekvizitu iz PR radionice. Medicinska zaklada »Osteoporosis Australia« u tiskanom
materijalu kojim potiče na otkrivanje osteoporoze navodi: »Tu bolest zovemo tihim
kradljivcem: ako niste pažljivi, može vam se prišuljati i posegnuti za vašom kvalite­
tom života i dugoročnim zdravljem.« (288) Promidžbeni oglasi obično nose pozitiv­
nu poruku, slave vitalnost i si., no u slučaju osteoporoze, pozivajući na denzitometriju, prikazuju pogrbljenu ženu izmučena lica - budućnost koju bismo svakako željeli
izbjeći.
U jesen 2006. godine slušaoci Hrvatskog radija u promidžbenom su dijelu pro­
grama svakodnevno mogli Čuti ovakvu poruku: »Postoje gosti koje ne biste poželjeli
niti smrtnom neprijatelju. Barem je moj bio takav. Kako se i kada točno uselio, ne­
mam pojma. Zajedno smo studirali, zajedno radili, zajedno vidjeli svijeta. Zajednički
je život koštao sve više i više. Sve više me umarao, ubio i volju za jelom. Hepatitis C.
Izvući me moglo samo liječenje. Reagirajte na vrijeme. Rano otkrivanje hepatitisa C
bitno doprinosi izlječenju.« Oglas za hepatitis bio je dio kampanje za podizanje javne
svijesti o hepatitisu C koja je pokrenuta u proljeće iste godine. Uključila je niz aktiv­
nosti, između ostaloga distribuciju 20 000 brošura, letaka i 100 000 plakata (676). Na
plakatima je bilo prikazano unakaženo lice, a tekst je glasio: » D a j e hepatitis C ovako
i a/orio vaše lice, a ne jetru, nešto biste poduzeli. Poduzmite i sad! Ostavite hepatitis C
iza sebe. Testirajte se u Zavodu za j a v n o zdravstvo.«
.loš izravniji i drastičniji, odnosno »maštovitiji« u zastrašivanju poka/ali su se
kreatori oglasa za jednog domaćeg proizvođača antihipertenziva. Na tramvajskim
postajama u našim gradovima osvanule su na asfaltu bijelom bojom ocrtane konture
čovjeka. S plakata u blizini, prolaznika je kroz nišan pištolja promatrao lik s tamnim
naočalama ispod kojeg je velikim slovima pisalo »TIHI UBOJICA«. Slijedio je tekst:
»Povišeni krvni tlak (hipertenzija) viši od 140/90 mm Hg ... Bolest bez simptoma ...
3 0 0 % veći rizik od infarkta ... 7 0 0 % veći rizik od moždanog udara ... Kontrolirajte
tlak.« Na dnu oglasa stajalo je ime farmaceutske kuće i njezina internetska stranica.
Još morbidniji bio je oglas kanadskog ogranka velike svjetske kompanije koji je prika­
zivao stopala trupla u ladici mrtvačnice s ceduljom na kojoj je pisalo: »Muškarac, dob
42; uzrok smrti: srčani udar.« Naslov plakata: »Što biste radije, test na kolesterol ili
Posljednji sud?« (346) Šok, strah, briga, tjeskoba, uznemirenost - negativne su emo­
cije koje proizvode ovi plakati. Ti će negativni osjećaji nestati pođete li svome liječni­
ku, izmjerile tlak i kolesterol i dobijete lijekove. Velika kampanja protiv kolesterola u
SAD bila je utemeljena na strahu: »Svijet je učio koliko novca se može zaraditi plašeći ljude kolesterolom.« (89)
Marketing nekih lijekova zahtijeva pobuđivanje straha. S drugim preparatima
postoji potreba da se on otkloni. U terapiji reumatoidnog artritisa, odustajanje od ci­
tostatika i kortikosteroida zbog straha od nuspojava jedan je od glavnih uzroka ne­
uspjeha u liječenju. Ništa od predrasuda vezanih uz citostatik u slučaju ove bolesti
nije istinito, a kortikosteroida se »plaše liječnici koji ne poznaju njihovo fiziološki)
djelovanje« (420). Kad je riječ o fentanilu, »strah pred opijatima - opiofobija - danas
mora predstavljali prošlost za liječnika« (677). Ako se radi o bolestima koje izazivaju
negativne emocije, kao s t o j e slučaj s karcinomom vrata maternice, odbojnost i nela­
goda suzbijaju se tako da se kao zaštitni znak uzme npr. »biser mudrosti« jer se »biseri
povezuju sa ženskošću i predstavljaju prikladan simbol za kampanju prevencije raka
vrata maternice« (678). U nas je za tu prigodu izabrana mimoza »sa željom da proda­
j o m grančica mimoze, lijepog i vrlo nježnog cvijeta koji prkosi hladnoći, simbolično
pokažemo mladim djevojkama d a j e potrebno štititi i nježni epitel vrata maternice od
infekcije s HPV-om.« (679)
Iskorištavanje straha ili ugode u promidžbi proizvoda spada u tehnike iz sfere
manipulacije osjećajima. Područje zdravlja i bolesti obiluje emocijama i PR se lime
vješto služi. Naročita perfidnost vidljiva je kad se u promidžbene svrhe iskorištavaju
djeca, odnosno roditeljski osjećaji. Obiteljski podlistak dnevnog lista donosi članak o
kombiniranom, tzv. »pet u j e d a n « cjepivu. Jedina j e prednost te vakcine nešto manji
broj ubadanja djece, no zato je puno skuplje i treba ga platiti iz vlastitog džepa. Članak
je ilustriran pričom o dvomjesečnoj Marti koja je »nakon injekcije žestoko protesti­
rala što je potrajalo, na što je jednako tužna mama rekla da nikad još nije tako dugo
plakala. Pedijatrica veliki plač pripisuje i nepotrebno debeloj igli i daje naslutiti da
nikad ne bi odabrala cjepivo i pribor za Hib "tog i tog' proizvođača koji se. opet, una­
toč protivljenju struke, našao u službenom kalendaru.« Slijedi priča 0 malom Nikoli:
»Mali Nikola prošao je bolje. Na dvije dosadašnje injekcije s 'pet u jedan', kako je
Vjesnikovim reporterima rekla majka, jedva da se oglasio, a nuspojava nije bilo. Na­
kon peđijati ičina objašnjenja nije dvojila o tome koje cjepivo je za njezina mališana.
te da bi kombinirano cjepivo trebalo priuštiti svoj djeci, i onima koji to ne mogu pla­
titi.« Pošto su iskorištene emocije, nije naodmet i malo politizacije: »Tako su, eto, već
na pragu života djeca dobila lekciju o socijalnoj nejednakosti...« Iza suosjećajnosti
prema djeci i prizivanja društvene pravde leži hipokrizija s vrlo prozaičnim motivom
- profitom koji će uslijedili pošto uz pomoć ovakvih aktivnosti cjepivo bude uvršteno
na listu obaveznog zdravstvenog osiguranja. Na PR. osim sadržaja upućuje i oprema
teksta - naslov - »Plaču li samo siromašna djeca?«, te fotografije. Uz izjavu epidemiologinje, koja tvrdi da nema dovoljno podataka o vrijednosti nove vakcine i poručuje
roditeljima da su standardna cjepiva najuspješnija, stavljena je njena ozbiljna, stroga,
čak pomalo namrgođena fotografija. Uz izjave pedijatrice stoji lice sa širokim osmje­
hom koje odaje brižnost i ulijeva povjerenje (680).
U promociji psorijaze, odnosno lijekova za tu bolest, PR je zaigrao na kartu tjes­
kobe zbog društvene isključenosti. Kad je na inicijativu udruga pacijenata i liječnik;-,
2004. u nas obilježen prvi Svjetski dan borbe protiv psorijaze, u novinskom članku
(znakovito nepotpisanom) moglo se pročitati: »Obilježavanje ovoga dana potaknuto
je željom za podizanjem svijesti javnosti koja još uvijek ne zna osnovne činjenice
0 psorijazi i dalje izolira oboljele iz društva. S druge strane, njime se želi potaknuti
zdravstvene službe, liječnike i vlade da osiguraju bolji pristup liječenju oboljelima
od psorijaze i posvete tom problemu veću pozornost. ... Žalosno je ali istinito, što
se i vidi iz međunarodnog istraživanja ... da su oboljeli i dalje društveno izolirani.
Naime, istraživanje provedeno na pet tisuća osoba pokazalo je da gotovo polovica is­
pitanika ne bi plivala ili podijelila hranu s oboljelim od psorijaze, ne bi ga zagrlila ili
poljubila. ... Oboljeli od psorijaze iz čitavog svijeta donijeli su svoj Proglas u kojem
pozivaju zakonodavce, zdravstvene djelatnike, farmaceutsku industriju i opću javnost
da im omogući sedam zahtjeva kako bi poboljšali kvalitetu života.« U zahtjevima se
traži »dostojan život bez društvene izolacije i diskriminacije«, »dostupnost najboljim
1 najpristupačnijim načinima liječenja«, »podrška kroz kampanje za podizanje razine
svijesti javnosti o psorijazi radi uklanjanja zabluda o toj bolesti, te uvid u inovativno
istraživanje fizičkih, psihosocijalnih i društvenih aspekata povezanih s psorijazom.«
(518) Na prvi pogled ovaj »Proglas pacijenata za bolje sutra«, odnosno izvještaj o
Danu psorijaze nose duboki emotivni naboj i upućuju na humanu inspiraciju pro­
jekta. Znajući, međutim, tko stoji u pozadini i s t o j e stvarni pokretač ovih aktivnosli, proglas, odnosno napis se otkriva kao marketinški potez koji lukavo i rafinirano
koristi simboličku dimenziju pojmova hrana, zagrljaj, poljubac, te priziva osjetljive
kategorije dostojanstva, žalosti, diskriminacije i izolacije. Pristajući na ovakvu pre­
zentaciju psorijaze, onaj tko bi trebao pomagati oboljelima, u stvari bezočno zlorabi
njihove osjećaje i na bolan način preuveličava njihovo stanje, gotovo do sramote i
stigmatizacije. U drugoj prigodi, u TV emisiji o psorijazi u kojoj se razgovaralo i
o spomenutom istraživanju, predstavnik naše udruge psorijatičara sam je izjavio da
mu se čini da su rezultati pretjerani i da on nije nikad imao loša iskustva u odnosu s
ljudima.
Farmaceutska industrija svoju ulogu prodavača, odnosno trgovca ne igra otvo­
reno, jer materijalni motiv na terenu zdravlja i bolesti etički je problematičan i ne
ostavlja dobar dojam. Zato ona svoj financijski interes skriva pod krinkom humano­
sti i altruizma. Ako netko i posumnja u manipulaciju, neće se to usuditi verbalizirati,
jer u osjetljivom kontekstu patnje i prijeteće smrti bolesnika to bi bilo doživljeno kao
čin bezosjećajnosli, neprihvatljiv i neetičan. Tako si proizvođači analgetika, poglavi­
to opioida, odnosno njihov PR, u slučaju liječenja bola mogu bez ustezanja dopustili
pompoznost i patetiku na rubu neukusa: »Mi, sudionici skupa "Europa i Osijek pro­
tiv boli' svoju pripadnost europskoj tradiciji izražavamo kroz razumijevanje problema
kronične boli u Hrvatskoj. ... Pozivajući se na temeljne odredbe o ljudskim pravima
i vrijednostima u zdravstvenoj zaštiti Europske deklaracije o pravima pacijenata iz
1994. godine. Konvenciju o ljudskim pravima i biomedicini iz 1996. godine, te sve me­
đunarodne dokumente na kojima se temelje naprijed navedene deklaracije i konvenci­
je dana 10. svibnja 2003. godine donosimo OSJEČKU DEKLARACIJU O PRAVIMA
B O L E S N I K A S K R O N I Č N O M BOLI.« Deklaracija sadrži osam točaka u kojima se
naglašava da bolesnik ima pravo na sprječavanje i kontrolu bola, informaciju o priro­
di bola, mogućnostima liječenja, te rizicima i prednostima različitih načina liječenja,
pravo na slobodan izbor načina liječenja bola uključujući i pravo na promjenu načina
liječenja, pravo na drugo mišljenje o mogućnostima liječenja, pravo na sudjelovanje
obitelji u donošenju odluka o načinu liječenja itd. Ukratko, deklaracija predstavlja u
suštini zahtjev za većom dostupnošću nove klase lijekova. Cilj skupa »Europa i Osijek
protiv boli« koji su, između ostalih organizirali Hrvatsko društvo za liječenje boli i
Centar za prava pacijenata Osijek, bio je uključivanje Hrvatske u širi projekt »Europa
protiv boli«. Na skupu je naglašeno d a j e bol specifičan zdravstveni problem i zasebna
bolest, a jedan od problema u Hrvatskoj je slaba edukacija liječnika i činjenica da u
državi postoji samo 15 ambulanta za bol (681). Osječka deklaracija nadovezuje se na
deklaraciju koju je usvojio Europski parlament kad je 2002. godinu proglasio »Eu­
ropskom godinom oslobađanja od boli«. O n o što odmah pobuđuje sumnju u humane
motive ovakvih planetarnih aktivnosti j e njihov tajming - vremensko poklapanje s po­
javom novog farmakološkog odgovora na klinički problem koji je u pitanju. Ovdje se
radi o opioidnim analgeticima u obliku tableta i kožnih naljepaka.
Beskrvna medicina, kao razmjerno novi projekt, temelji se na programima izbje­
gavanja transfuzijskog liječenja u hematološkim bolestima i u vezi s kirurškim zahva­
tima. Radi se o primjeni farmakoloških preparata i poštednih metoda koje smanjuju kr­
varenje (novi biotehnološki proizvodi koji potiču stvaranje krvnih stanica, kontroliraju
krvarenje ili prenose kisik, plazma ekspanderi, preparati željeza, oprema za inlraoperativnu kontrolu krvarenja i specijalizirani mikrokirurški instrumenti). Transfuzija krvi
bez sumnje nosi određene rizike (realno vrlo male) i zagovaranje izbjegavanja primje­
ne krvi ima svoje stručno uporište. U stvaranju koncepta beskrvnog liječenja, međutim,
na PR upućuje prenaglašavanje rizika transfuzije i promišljenost projekta koji je uspio
ujediniti raznorodne medicinske struke, naizgled oko skrbi za pacijente, a u suštini oko
zarađivanja novca. Razmišljajući o najboljem načinu plasmana spomenutih proizvoda,
majstori PR-a strategiju su utemeljili na nepopularnosti, gotovo odioznosti krvi kao
lijeka. Koristeći svijest o rizicima transfuzije, potreba za beskrvnim liječenjem argu­
mentira se eliminacijom opasnosti od prijenosa bolesti i neželjenih transfuzijskih reak­
cija, ali i shvaćanjem da je transfuzija svojevrsna transplantacija (»Beskrvno liječenje
krv ne smatra lijekom, nego organom«), te tobožnjom vjerskom tolerancijom i zašti­
tom autonomije pacijenta (»U središtu je bolesnik kao aktivni subjekt koji ima pravo
odlučivati o načinu svog liječenja«). Projekt se u praksi implementira na način da se
liječnik, odnosno klinika »opredijeli« za beskrvno liječenje. To je učinilo već nekoliko
stotina tisuća liječnika i nekoliko stotina klinika diljem svijeta (611).
Koncept beskrvnog liječenja dobra je ilustracija za način na koji se stvara okru­
ženje, odnosno kontekst za afirmaciju, odnosno realirmaciju bolesti i lijekova. Postoje
i drugi primjeri na kojima se može pokazati kako farmaceutska industrija, odnosno
PR ponovno aktualizira stare bolesti na način da ih redizajnira u skladu s novim pri­
pravkom koji je razvila. Relluksni ezofagitis, poznat od ranije kao »običan« klinički
entitet s čestim simptomom koji narod zove žgaravicom, pojavom inhibitora protonske
pumpe doživio je revival u novoj, dotjeranijoj »ambalaži«. Dobio je malo drugačije
ime (gastro-ezofagealna refluksna bolest, GERB), neka novopridodana obilježja (npr.
povezanost s drugim bolestima - KOPB, astma) i upečatljive podatke o prevalenciji. te postao glavna tema članaka i predavanja i »mora« današnje gastroenterologije.
Sindrom nemirnih nogu, godinama zaboravljen, nedavno je reafirmiran na način da ga
je znanost ponovno »otkrila«, nakon čega su uslijedili stručni sastanci, uključene su
udruge bolesnika, a mediji su odradili zadatak da senzibiliziraju javnost. Pojavom lije­
kova iz skupine SSRI, depresija ne samo s t o j e »narasla« do globalnih razmjera, nego
je od nje stvorena neka vrsta pomodne, pa čak i prestižne bolesti. U tom kontekstu PR
je uzimanje antidepresiva učinio ne samo društveno prihvatljivim, već, u današnjem
svijetu punom stresa i frustracije, gotovo neophodnim, na neki način čak i popularnim.
Od lluoksetina mediji su napravili sliku čudotvornog lijeka koji liječi depresiju, ali po­
maže i zdravim ljudima da se osjećaju bolje. Zbog velike popularnosti i potrošnje log
antidepresiva, Amerikanci su dobili epitet fluoksetin-nacije. U tom dijelu svijeta mar­
keting je uvjerio roditelje da psihofarmake trebaju i njihova djeca. »Nestašnoj« djeci
namijenio je slikovnicu koja im nudi »malu bijelu tabletu«. Moderna kultura velikim
je dijelom zaslužna da se pretilost smatra bolešću. PR strategije farmaceutske industri­
je dodatno to potenciraju pridonoseći negativnoj percepciji i stigmatiziranju tog stanja.
Nekad je medicina tražila lijek za bolest. Danas ona traži bolest za lijek. PR će
najviše doći do izražaja u situaciji kad treba preuveličati neki realno mali klinički pro­
blem, kad neko prolazno ili fiziološko stanje treba učiniti »ozbiljnim« zdravstvenim
problemom, ili kad treba kreirati novu bolest. Osteoporoza se smatra klasičnim pri­
mjerom korporacijskog projekta »proizvodnje« bolesti. Entitet klinički relevantan tek
za vrlo mali broj ljudi, koji medicina i patologija nisu prepoznale tisućljećima, dove­
den je u zadnjih dvadesetak godina do razine globalne epidemije. Ključnu je ulogu u
tome odigrala definicija bolesti koja se bez sumnje može smatrati zlouporabom zna­
nosti. 7 0 Potom je uslijedila zamašna kampanja kreiranja javne svijesti. U vrlo kratkom
razdoblju osteoporoza je poslala »zlatna koka« za svoje promotore. Na njoj danas žive
brojni proizvođači lijekova i dijagnostičke opreme, odnosno njihovi dioničari, hrani
se vojska istraživača i edukatora, niču udruge oboljelih i profesionalna društva i cvatu
PR agencije.
Stratezi oblikovanja osteoporoze vjerojatno su učili na iskustvima nešto ranije po­
krenute kampanje koja je od kolesterola, uglavnom nezanimljivog biološkog markera
i rijetko traženog biokemijskog parametra stvorila zdravstveni problem od prvorazred­
nog značaja. Pošto je američki program edukacije o kolesterolu (NCEP) stavljen na
papir 1982. godine, poduzeto je detaljno istraživanje o stavovima liječnika i javnosti,
kako bi se na temelju toga formulirala PR strategija. Ona je kao polazište uzela kon­
ferenciju o konsenzusu održanu 1984. - tom je skupu dan veliki publicitet i njegov je
sažetak stigao do svakog liječnika. Zatim se krenulo s aktivnostima oko senzibilizacije
javnosti. Zahvaljujući stalnom pritisku na liječnike i pacijente, do kraja desetljeća po­
višeni kolesterol postao je najomraženiji medicinski pojam, glavna tema razgovora u
Vidi str. 195.
liječničkoj ordinaciji i j e d a n od najvećih nacionalnih zdravstvenih problema (89). U
godinama koje su slijedile kampanja se proširila po čitavom svijetu i nesmanjenim
intenzitetom nastavlja se do danas. Pri tom se u zaglušujućoj buci oko kolesterola i
njegovih štetnih učinaka gubi iz vida pitanje djelotvornosti lijekova koji se uvode u
vezi s njim. Promidžba bolesti za sobom automatski povlači primjenu lijekova - efekt
dobro poznat PR-u, ali ne i liječnicima i javnosti.
U novije vrijeme svjedoci smo da je velikom javnom kampanjom ptičja gripa,
medu ljudima praktički nepostojeća bolest (osim iznimno), promovirana u globalnu
prijetnju čovječanstvu. Brojni medijski napisi o bolesti, alarmantna upozorenja o nje­
zinu širenju i informacije o dostupnosti spasonosnog lijeka i vakcine, stvorili su klimu
u kojoj se osnivaju krizni stožeri, žurno izrađuju planovi aktivnosti i provodi interventni uvoz lijekova i cjepiva. Krajem 2006. Hrvatska je kupila 500 000 pakiranja novih
antivirusnih preparata, a Švicarska naručila 8 milijuna doza predpandemijskog i 7,5
milijuna doza pandemijskog cjepiva, koje, usput rečeno, tada još nije bilo niti regi­
strirano, odnosno proizvedeno (682). Prijetnja ptičjom gripom na čudan i iracionalan
način, možda dirigiran od strane PR-a, »prelila« se na običnu gripu, a o posljedica­
ma takvog razvoja događaja doznajemo: »Zbog straha koji vlada u cijelom svijetu od
pandemije gripe, od već svima dobro poznatog virusa H 5 N 1 , sezona epidemije obič­
ne gripe bit će zabilježena po dosad nezapamćenom zanimanju za cjepivo, pa i svoje­
vrsnoj dramatičnosti u iščekivanju cjepiva. Velike narudžbe iz mahom svih europskih
zemalja toliko su zatipale proizvođače da ne mogu svima u određenom roku i bez
kašnjenja isporučiti željene količine. ... Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje na­
ručio je 700 000 doza cjepiva, čak 144 000 doza više nego lani.« (42) Gripa je inače
odavno, oglasima poput ovoga - »Svako kihanje može biti znak ozbiljne bolesti« - iz
jedne naše reklame za preparat protiv prehlade, pretvorena u tešku bolest s potencijal­
no opasnim posljedicama.
Različita, više-manje fiziološka stanja i blaže smetnje, zahvaljujući PR definici­
jama i kampanjama osvještavanja narasli su do nerealnih dimenzija i poprimili forme
teških poremećaja. U medijskim napisima i reklamnom letku proizvođač sildenafila
tvrdi da od smetnji erekcije pati u Hrvatskoj 300 000 muškaraca. Navodi da erektilna
disfunkcija ne predstavlja samo problem u sferi spolnih odnosa, već može izazvati
tjeskobu, osjećaj krivnje i gubitak samopouzdanja, te ozbiljno narušiti komunikaciju
s partnericom, obiteljske i društvene odnose. Poruka je upućena i ženama jer se poka­
zalo da će one spremnije potražiti pomoć nego njihovi inhibirani partneri (640). Nije
točno da se s erektilnom disfunkcijom muškarac jednostavno mora pomiriti; to je po­
remećaj koji je neprihvatljiv čak i u starijoj životnoj dobi i može se jednostavno liječiti
- poručuje proizvođač originalnog sildenafila Australcima, ilustrirajući to plakatom na
kojem su prikazani nesretni supružnici okrenuti leđima svako na svojoj strani kreveta
(288).
Medicinski PR od premenstrualnih je smetnji stvorio sindrom kako bi se otvorio
put lijekovima. Premenstrualni disforički poremećaj (PMDD), »vrlo teška forma« premcnslrualnog sindroma, stanje je s »teškim emocionalnim i tjelesnim tegobama«, koje
se mogu riješiti uz pomoć SSRI (503).
Njemačka državna komisija za sigurnost lijekova, komentirajući istraživanja koja
su pokazala štetnost HNL, otvoreno je prozvala farmaceutsku industriju zbog činje­
nice da j e kroz PR kampanju jednu prirodnu etapu života, menopauzu. pretvorila u
hormonsku bolest koja zahtijeva liječenje (48). Ta kampanja i dalje traje i na tom se
primjeru dobro vidi kako se gradi i oblikuje predodžba o patološkom poremećaju koji
to u stvari nije. U novinskom članku naša ginekologinja ovako opisuje menopauzu:
»Pacijentice dođu zbog rutinskog pregleda, ali kad kažu da su ostale bez menstruacije, razgovor se širi i na obitelj gdje je postalo problematično jer su nervozne, ne mogu
obavljali sve kao do sada, imaju 'valunge' za što okolina najčešće nema nikakvog
razumijevanja. U nastojanju da sve to prikriju gube puno energije i koncentraciju i
počinju na sebe gledati kao manje vrijedna bića. ... Prati ih osjećaj da više nisu pri­
vlačne, a i spolni odnosi su problem. ... U toj dobi nisu rijetki ni razvodi braka.«
(683) U popularnom televizijskom talk .v/?on-u sudjeluje gošća koja opisuje smetnje
vezane uz menopauzu: »To je bilo strašno ... imate osjećaj da vam netko uzima dušu
... hvala vas depresija ... svađate se s ukućanima ... onda sam krenula s T. 7 1 i sada
ponovo postajem ono što jesam.« (652) Na porečkom konsenzus-simpoziju o HNL,
PR se (kroz usta medicinskih stručnjaka) razmahao do krajnjih granica: »lako posve
fiziološko stanje, involucija u životu žene znači drastičan preokret u kvaliteti života.«
U nabrajanju nepoželjnih i »zloslutnih« karakteristika tog životnog razdoblja, navode
se vazomolorni simptomi (valovi vrućine i znojenja), urogenitalne smetnje (atrofija
organa, stanjenje sluznice, gubitak tonusa mišića, pad elasticileta kože i sluznice, pro­
mjena pH, smanjivanje sekrecije žlijezda, češće upale, bolni spolni odnos, inkontinencija mokraće, učestalo i bolno mokrenje), psihološke tegobe (»žena je emocionalno
labilna«, pati od nesanice, javljaju se »slabost, poteškoće koncentracije, neodlučnost,
zaboravljivost, promjene raspoloženja, razdražljivost, agresivnost, osamljenost, neželjenost, introvertnost, strah, tjeskoba i depresija«), kožne promjene (»Koža posta­
je suha, tanka, transparently. Postojeće bore se produbljuju unutar manje od godine
dana, javlja se i velik broj novih bora. Koža se prhula, često se javlja svrbež. dok je
sama njega kože znatno otežana. Koža tabana, osobito na petama, može postati izrazi­
to orožnjela i pucati, stvarajući duboke i bolne pukotine«), te nagli porast KV bolesti
koje su danas ubojica broj jedan žena u toj dobi. Međutim, »pravilan odabir HNL
svakako će ublažiti novonastale tegobe« i »reakcija na hormonsko liječenje često je
dramatična«. No tu se javlja problem: »lako se ove bolesti mogu spriječiti i liječiti
uporabom HNL, samo mali broj žena u klimakteriju koristi hormone. Glavna prepre­
ka korištenju HNL je stav prema menopauzi kao prirodnom procesu. Moderna medi­
cina pomaže 'prirodnim nedostacima' u kasnijoj životnoj dobi: pa ako je normalno da
se gubitak zubi nadoknađuje zubnom protezom, a slabljenje vida i sluha naočalama ili
slušnim aparatom, zašto nije normalno nadoknađivanje estrogena po prestanku njego­
vog lučenja iz jajnika.« (598)
Ovakvim i sličnim postupcima menopauza je pretvorena u bolest; sada se to po­
kušava i s »andropauzom«. S jednog od simpozija o toj temi ekspert u funkciji PR-a
poručuje: »Nije to nikakva tabu tema, samo t a j e pojava sporija, s manje manifestacija
zbog različite fiziologije. ... Muškarac može imati iste probleme kao i žena (od umo­
ra i nesanice do slabijeg fizičkog i psihičkog funkcioniranja).« Sniženje razine testosterona »dovodi postupno do tjelesnih promjena kao što su premorenost, promjene u
ponašanju i raspoloženju i gubitak energije, seksualnog poriva i fizičke agilnosti, a
posljedice su manji gubitak mišićne mase i snage, debljanje u središnjem dijelu tije-
Zašiićeni naziv preparata, skratila L. Cj.
la (trbuh i bokovi), osteoporoza i bolovi u leđima, kardiovaskularni štetni čimbenik
i prijevremeno bolesno starenje. ... u takvim (ne)prilikama treba razmisliti o nadomjesnim hormonima.« (684) Na pripremljeni teren, nakon nekog vremena očekivano
stiže i prvi testosteronski pripravak koji »će zasigurno razveselili mnoge od 100 tisuća
muškaraca, koliko ih u nas pati od nedostatka testosterona« (685).
72
Od Helicobacter infekcije (kolonizacije) također je stvorena nova bolest. Far­
maceutska industrija ovdje nije mogla odoljeti velikom potencijalnom tržištu, za koje
je već imala pripremljen novi skupi pripravak. Planetarna kampanja osvještavanja
»bolesti«, pozicioniranje inhibitora protonske pumpe u standardnu shemu za eradikaciju i njihova intenzivna promidžba, imali su za posljedicu da je ova klasa lijekova
ubrzo postala jedna od najpropisivanijih. Usput su zaradili i proizvođači antibiotika, te
skupih testova za dokazivanje bakterije.
»Proizvodnja« bolesti pothvat je dostojan svojevrsnog priznanja. U najmanju
ruku zaslužuje pozornost i podrobniju analizu. Tim se fenomenom bavio novinar Ray
Moynihan. Tehnologiju koja stoji iza procesa opisao je posluživši se povjerljivim do­
kumentom koji je slučajno »iscurio« iz jedne australske tvrtke za medicinske komu­
nikacije i edukaciju (PR). Riječ je o j e d n o m od »medicinskih edukaeijskih progra­
ma«, sastavnici marketinga za preparat alosetron. To je pripravak namijenjen liječenju
sindroma iritabilnog crijeva, odavno poznatog bezopasnog poremećaja bez organske
podloge koji se ispoljava bolom u trbuhu i proljevom. Najčešće se radi o blažim, po­
vremenim smetnjama koje ne zahtijevaju mnogo više od savjetovanja bolesnika. Spo­
menuti trogodišnji obrazovni program (2001.-2003.) imao je zadatak stvaranja nove
percepcije o sindromu iritabilnog crijeva kao »uvjerljivoj, čestoj i konkretnoj bolesti«.
Cilj programa: »Sindrom iritabilnog crijeva mora se učvrstiti u svijesti liječnika kao
značajno i zasebno bolesno stanje.« Prvi je korak uspostavljanje »savjetodavnog od­
bora« koji se sastoji od vodećih stručnjaka s log područja. Njihova je glavna uloga
savjetovanje proizvođača preparata o aktualnim stavovima i o »mogućnostima njiho­
va oblikovanja«. Slijedi razvoj kliničkih smjernica za dijagnozu i liječenje, te organi­
ziranje stručnih simpozija. Naredni elementi strategije su »utvrditi tržište« i uvjeriti
»tržište koje čine liječnici specijalisti« da je stanje »ozbiljna i uvjerljiva bolest«. Za
obiteljske liječnike predviđena je serija oglasa u medicinskim časopisima, uz popratni
razgovor sa stručnjacima koji su »neprocjenjivi u uvjeravanju liječnika opće prakse da
je materijal koji im se nudi u kliničkom smislu valjan«. Ostale ciljne grupe uključuju
ljekarnike, medicinske sestre i pacijente. Potonje također valja uvjeriti da se radi o
»čestom i priznatom medicinskom poremećaju« i u tu je svrhu planiran zasebni »pro­
gram za stvaranje potpore pacijenata« (288). Nije zgorega napomenuti - a to je najbo­
lja potvrda da se ovdje radilo o kreiranju umjetne potrebe i o lažnom odgovoru na tu
potrebu - d a j e alosetron kasnije morao biti povučen s tržišta jer se utvrdilo da u osoba
s blažim oblikom bolesti može učiniti više štete nego koristi (686).
Ray Moynihan opisao je i kampanju koja je imala za cilj afirmaciju »socijalne
73
lobije«. Stanje su prvi prepoznali američki psihijatri. Tada su, kako pohvalno ističe
britanski časopis Pharmaceutical Marketing, »pokrenuti transatlantski opinion leaderi
kako bi, sudjelujući u savjetodavnim aktivnostima, sastancima i publikacijama proširi-
72
Vidi str. 196.
73
Isto.
li to uvjerenje u Europu. ... u Europi je trebalo kreirati saznanje o socijalnoj fobiji kao
0 posebnom kliničkom entitetu i o potencijalu anliđepresivnog agensa kao što je moklobemid u njezinu liječenju.« Tijekom promotivne kampanje u Australiji, razglašeno
je da od te potcijenjene bolesti, »stanja koje razdire dušu«, pati više od milijun ljudi
1 stručnjaci su snažno naglasili ulogu antidepresiva moklobemida u njezinu liječenju.
Važan dio marketinške kampanje uključivao je udrugu bolesnika pod imenom Zaklada
za opsesivno-kompulzivne i anksiozne poremećaje Viktorije, te financiranje velikog
simpozija o socijalnoj fobiji. Prema izjavi tadašnjeg voditelja Zaklade, proizvođač
moklobemida »je uložio mnogo novca u promidžbu socijalne fobije ... financirao je
konferenciju da s njome upozna zdravstvene profesionalce ... a to je bio i način da se
podigne razina svijesti u medijima«. Jedan službenik farmaceutske kompanije priznao
je kasnije d a j e promocija preuveličala problem. U kampanji su, prema uobičajenom
obrascu, angažirani tobožnji neovisni medicinski specijalisti, od kojih je jedan kasnije
opisan kao »čovjek za moklobemid« (288).
Spomenuti novinar pozabavio se tehnologijom oblikovanja nove bolesti i na pri­
mjeni »ženske seksualne disfunkcije«. Stvaranje tog entiteta bilo je motivirano po­
stojanjem preparata koji bi se mogli koristiti u »liječenju« (sildenafil, testosteronski
naljepak) i iskustvom s izvanrednim uspjehom sličnih pripravaka u muškaraca. Naj­
prije je »kohorta istraživača blisko povezana s farmaceutskim kompanijama« razvila
metode za registraciju i mjerenje »poremećaja« i učinka lijekova, definirala vrijednos­
ti parametara i razvila životinjske modele na kojima se eksperimentiralo. Potom su se
istraživači, kliničari i predstavnici farmaceutske kompanije sastali kako bi »raspravili
budući smjer kliničkih istraživanja«. Na simpozijima (SAD), u cijelosti financiranima od proizvođača lijekova, utvrđeni su kriteriji za dijagnozu kliničkog entiteta. 18
od 19 autora definicije bolesti imalo je financijske ili druge veze s farmakoinduslrij o m . Glavni organizator skupova, profesor urologije i ginekologije »proširio je svoj
fokus zadnjih godina s muške na žensku seksualnu disfunkciju. Redoviti govornik na
industrijski financiranim skupovima i savjetnik i predavač za doslovno sve farmaceut­
ske kompanije, on je strastveni pobornik stvaranja nove discipline - seksualne medi­
cine.« Jedan od najvažnijih događaja u postupku uspostavljanja bolesti bio je članak u
časopisu JAMA u kojem je navedeno da prevalencija seksualne disfunkcije u žena iz­
među 18 i 59 godina iznosi 4 3 % . Ta brojka bez pravog znanstvenog uporišta, od tada
je u mnogo navrata citirana u znanstvenim i popularnim časopisima. Na idućim sim­
pozijima koji su postali međunarodni, formuliranje internacionalni konsenzus o dijag­
nostici, praćenju i liječenju seksualne disfunkcije. Novi je klinički entitet zaveden u
Dijagnostičkom i statističkom priručniku mentalnih poremećaja i uključen u programe
trajne medicinske izobrazbe. Osnovan je Forum za žensku seksualnu funkciju, otvore­
ne su internetske stranice, održane tiskovne konferencije, kreirani i široko distribuirani
stručni priručnici i različiti drugi materijali za novinare. Proizvođač je surađivao s tri­
ma PR kompanijama i barem jednom velikom tvrtkom za marketing (287,56).
Medikalizacija ćelavosti možda najjasnije pokazuje transformaciju obične život­
ne pojave u medicinski fenomen. Velika farmaceutska kompanija imala je preparat s
povoljnim učinkom na rast kose, finasterid. Prigodom registracije u Australiji, vodeći
nacionalni časopis prikazao je studiju po kojoj trećina muškaraca doživi neki stupanj
opadanja kose. Moglo se pročitali d a j e osnovan Međunarodni institut za proučavanje
kose, a komentari zabrinutih stručnjaka ukazivali su da gubitak kose može uzrokovati
paniku i druge emocionalne teškoće, te pogubno djelovati na mentalno zdravlje i po-
slovne izglede. Članak nije otkrio d a j e studiju i institut pokrenuo proizvođač prepara­
ta i da je citirane eksperte angažirala PR agencija. Kako izravno reklamiranje linasterida u Australiji nije dopušteno, provodila se promidžba ćelavosti, koja je na brojnim
plakatima prikazivana kao medicinski problem i kao razlog đa muškarci »posjete svog
liječnika« (288).
Medikalizacija je pojava da se uobičajeni životni procesi, fiziološka stanja i razli­
čiti nemedicinski fenomeni proglašavaju medicinskim problemima. Riječ je o pojavi
koja je vrlo prisutna u suvremenoj medicini, a u najvećem je dijelu potaknuta i posre­
dovana medicinskom industrijom. Financijska moć proizvođača lijekova i umješnost
PR-a omogućuju danas da se bolesti kreiraju na umjetan način tamo gdje ih u stvari
nema. Uz pomoć marketinški obrađene kvazi-znanosti i kvazi-eđukacije, ma

LISTE LIJEKOVA - Conference Republic

Letak - Krivotvorine (Lijekovi)

iF!je novo iMe CaRPC-a

Razvoj nove metodologije za kontrolu procesa

inovacija u medicini je put prema boljem zdravlju ljudi

Zahtjev za refundiranje troškova lijekova za vrijeme bolničkog liječenja

Propisivanje lijekova osobama starije životne dobi