ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • IAΝΟΥΑΡΙΟΣ-MAΡΤΙΟΣ 2011
Volume 2 • No 1 • JANUARY-MARCH 2011
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • IANΟΥΑΡΙΟΣ-MAΡΤΙΟΣ 2011
Αερόβια αντοχή και παχυσαρκία
σε Ελληνόπουλα
Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία
Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασική
καρδιακή νόσο
Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου
Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση
Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια
Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση
PPARγ και αθηρογένεση
Capecitabine-associated hypertriglyceridemia
Ε ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκ
Επ
κλή
λήρω
ρ σης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosscl
c erosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣIΕΣ
ORIGINAL PAPERS
Αντίστροφη, αλλά ανεξάρτητη διαχρονική εξέλιξη
(1997–2007) των επιπέδων της παχυσαρκίας και της καρδιοαναπνευστικής αντοχής μεταξύ των Ελληνόπουλων
Κ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης................................11
Inverse, but independent trends (1997–2007)
in obesity and aerobic fitness levels among
Greek children
K. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis ........................................11
Η ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών ως δείκτης
του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκους ασθενείς
Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Ε. Μπεκιάρη, Κ. Παλέτας...................18
Pro-oxidant anti-oxidant balance as a marker of oxidative
stress in obese subjects
M. Sarigianni, A. Tsapas, E. Mpekiari, K. Paletas ...........................18
ΑΝΑΣΚΟΠHΣΕΙΣ
REVΙEWS
Επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην πρόγνωση
ασθενών με υπερτασική καρδιακή νόσο
Θ.Δ. Γκόσιος, Δ. Παρχαρίδου, Γ. Ευθυμιάδης,
Χ. Καρβούνης, Π. Γκελερής ..................................................................25
Effects of antihypertensive treatment on patient
prognosis with hypertensive heart disease
Th.D. Gossios, D. Parcharidou, G. Efthimiadis,
Ch. Karvounis, P. Geleris ......................................................................25
Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο στη χρόνια
νεφρική νόσο τελικού σταδίου
Ε. Τζατζάκη, Γ. Γιαννακούλας, Β. Καμπερίδης, Ζ. Παππά,
Δ. Καπουκρανίδου, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης.............................34
Use of brain natriuretic peptide in end-stage renal
disease
E. Tzatzaki, G. Giannakoulas, V. Kamperidis, Z. Pappa,
D. Kapoukranidou, H. Karvounis, I. Styliadis..................................34
Ο ρόλος των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης στην ανάπτυξη αθηρoσκλήρωσης στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Θ. Γρίβα, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς, Κ. Καργιώτης,
Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης ........................................40
The role of advanced glycation end-products at the
development of atherosclerosis in diabetes
mellitus type 2
Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras, K. Kargiotis,
I. Zografou, V. Athyros, A. Karagiannis ............................................40
Η ποδοκυττουρία ως πρώιμος δείκτης της διαβητικής
νεφροπάθειας
Ε. Λιουδάκη, Ε. Γανωτάκης, Ε. Δαφνής .............................................47
Podocyturia as an early marker of diabetic
nephropathy
E. Lioudaki, E. Ganotakis, E. Daphnis ...............................................47
Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και αθηροσκλήρωση. Οι ευεργετικές δράσεις των αναστολέων του
Γ. Σταματάκης .........................................................................................52
Platelet activating factor and atherosclerosis. The
beneficial effects of its inhibitors
G. Stamatakis .........................................................................................52
Ο πυρηνικός υποδοχέας ενεργοποίησης υπεροξεισωμάτων γ (PPARγ) στην αθηρογένεση
Μ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη ......................................................61
Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)
in atherogenesis
M.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki .............................................................61
ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ
CASE REPORT
Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενή που λάμβανε
καπεσιταμπίνη
A. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης, Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ........68
A patient with capecitabine-associated severe
hypertriglyceridemia
A. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis, N. Pavlidis, M. Elisaf ....................68
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Άθυρος Βασίλειος
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Μέλη
Ελισάφ Μωϋσής
Καραγιάννης Αστέριος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Πίτσαβος Χρήστος
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Νικολάου Βασίλειος
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χρυσοχόου Χριστίνα
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Athyros Vassilios
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Ganotakis Emmanouil
Members
Elisaf Moses
Karagiannis Asterios
Liberopoulos Evangelos
Pitsavos Christos
Tziomalos Konstantinos
Tselepis Alexandros
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Nikolaou Vasileios
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pistavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
Ο R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):11–17
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):11–17
Αντίστροφη,
αλλά ανεξάρτητη
διαχρονική εξέλιξη
(1997–2007) των επιπέδων
της παχυσαρκίας και της
καρδιοαναπνευστικής
αντοχής μεταξύ
των ελληνόπουλων
Κ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης
Inverse, but independent
trends (1997–2007)
in obesity and aerobic
fitness levels among
greek children
K. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis
Τμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής,
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα
Department of Nutrition and Dietetics,
Harokopio University, Athens, Greece
Σκοπoς: Η καταγραφή της διαχρονικής εξέλιξης
(1997–2007) των επιπέδων της καρδιοαναπνευστικής
αντοχής και του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) σε
Ελληνόπουλα ηλικίας 8–9 ετών κατά τη διάρκεια μιας
περιόδου 11 ετών.
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Τα πληθυσμιακά δεδομένα προήλθαν από την ετήσια σχολική μελέτη υγείας στο 85%
περίπου των σχολείων της χώρας. Αναλύθηκαν ανθρωπομετρικά δεδομένα (ύψος, βάρος) και η επίδοση σε
δοκιμασία αερόβιας αντοχής (παλίνδρομο τεστ αντοχής 20 μέτρων) από 651.582 παιδιά (αγόρια: 51,2%).
Για τον προσδιορισμό των ομάδων βάρους, χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του International Obesity Task
Force (IOTF), ανά φύλο.
ΑποτελΕσματα: Η αερόβια ικανότητα μειώθηκε
κατά 5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001)
στα κορίτσια μεταξύ του 1997 και του 2007, ενώ ταυτόχρονα η παχυσαρκία αυξήθηκε κατά περίπου 50%
και στα δύο φύλα (P<0,001). Περαιτέρω ανάλυση της
χρονοσειράς των παραπάνω ανέδειξε ότι η αύξηση των
επιπέδων της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της αερόβιας ικανότητας. Ο επιπολασμός του χαμηλού τεταρτημόριου της VO2max αυξήθηκε από 21%
aim: We examined secular trends (1997–2007) in aerobic fitness and body mass index (BMI) status in 8–9
years old Greek children during an 11-year period.
MATERIAL-MethodS: Population data derived
from a yearly, health survey. Anthropometric measurements and aerobic fitness test data from 651,582 children were analysed. The gender and age specific BMI
cut-off points by the International Obesity Task Force
were used.
Results: Aerobic performance decreased by 5.9%
(P<0.001) for boys and 5.4% (P<0.001) for girls between 1997 and 2007, while obesity increased by approximately 50% in both sexes (P<0.001). Nevertheless,
time-series analyses revealed that the increasing trends
in obesity were independent of the reduction in aerobic
fitness levels. An increase was observed in the prevalence of the low quartile of estimated VO2max from 21%
in 1997 to 48.2% in 2007 for girls (P<0.001) and from
25.7% in 1997 to 38.7% in 2007 (P<0.001) for boys.
Overweight and obese children had lower performances in aerobic fitness throughout the studied period.
ConclusionS: We observed inverse, albeit indepen­
dent trends in obesity and aerobic fitness levels among

Κ. Τάμπαλης
Τμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο
Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Tambalis
Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio
University, 70 El. Venizelou street, GR-176 71 Athens, Greece
e-mail: [email protected]
12 το 1997 σε 48,2% το 2007 στα κορίτσια (P<0,001) και
από 25,7% το 1997 σε 38,7% το 2007 (P<0,001) στα
αγόρια. Τα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά είχαν χαμηλότερες επιδόσεις στην αερόβια ικανότητα κατά τη
διάρκεια όλης της διερευνόμενης περιόδου (P<0,001).
ΣυμπερΑσματα: Μεταξύ του 1997 και 2007, παρατηρήθηκε μία αντίστροφη αν και ανεξάρτητη εξέλιξη
των επιπέδων της παχυσαρκίας και της αερόβιας ικανότητας. Οι παραπάνω αλλαγές προδιαθέτουν τα παιδιά
σε σοβαρά προβλήματα υγείας κατά την ενηλικίωσή
τους.
Κ. Τάμπαλης και συν
Greek children from 1997 to 2007. These changes are
significant and predispose our children to serious health
risks as they grow older.
Λέξεις ευρετηρίου: Φυσική κατάσταση, παιδική παχυσαρκία, διαχρονική εξέλιξη.
Key words: Aerobic fitness, childhood obesity, secular
trend.
1. Εισαγωγή
των κινδύνων για καρδιαγγειακές νόσους στην παιδική
ηλικία και να δημιουργήσουμε στρατηγικές πρόληψης,
είναι σημαντική η παρακολούθηση της διαχρονικής
εξέλιξης της σχέσης μεταξύ της παιδικής παχυσαρκίας
και της φυσικής κατάστασης στα παιδιά.
Η παιδική παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως επιδημία στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες.1 Στην
Ελλάδα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξηθεί κατά περίπου 50% την τελευταία δεκαετία και στις
μέρες μας πάνω από το 40% των παιδιών ηλικίας 8–9
ετών υπερβαίνουν το κανονικό βάρος, 2 δημιουργώντας σοβαρά ερωτηματικά για την υγεία αυτών των
παιδιών και τις επακόλουθες κοινωνικές επιπτώσεις. Η
παιδική παχυσαρκία συνδέεται ευθέως με την ανάπτυξη του Μεταβολικού Συνδρόμου. 3 Η παρούσα επιδημία
της παχυσαρκίας έχει αποδοθεί τουλάχιστον εν μέρει
σε ένα «παχυσαρκογενές» περιβάλλον, το οποίο ευνοεί
την υπερβολική πρόσληψη τροφής και αποθαρρύνει τη
φυσική δραστηριότητα.4
Τα επαρκή επίπεδα της φυσικής κατάστασης στην
παιδική ηλικία είναι πιθανόν να μεταφέρουν ευνοϊκές
ως προς την άσκηση συμπεριφορές αλλά και βιολογικά
αποτελέσματα στη μετέπειτα ζωή.5 Πλήθος επιδημιολογικών μελετών αποδεικνύουν ότι τα αυξημένα επίπεδα
της φυσικής κατάστασης, κυρίως της καρδιοαναπνευστικής ικανότητας, σχετίζονται με την καλύτερη υγεία
των παιδιών,6–11 με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο.12 Σε
προηγούμενη μελέτη του Εργαστηρίου μας, βρέθηκε
ότι η κεντρική αλλά και η κοιλιακή παχυσαρκία είναι χαμηλότερη στα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά με υψηλότερη καρδιοαναπνευστική αντοχή.13 Επιπροσθέτως,
έχει βρεθεί ότι τα άτομα με υψηλή αερόβια αντοχή κατά
τη διάρκεια της εφηβείας, μπορεί να έχουν χαμηλότερα
επίπεδα παχυσαρκίας ως ενήλικες.14 Μετα-ανάλυση σε
ενήλικες έδειξε ότι ο κίνδυνος για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων ήταν υψηλότερος μεταξύ εκείνων
των οποίων το επίπεδο της φυσικής κατάστασής τους
βρισκόταν χαμηλότερα από το 25ο εκατοστημόριο της
κατάταξης, σε σχέση με αυτούς που βρισκόταν υψηλότερα.15 Με σκοπό να προλάβουμε μία πρώιμη ανάπτυξη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι η αερόβια ικανότητα
των παιδιών διαφέρει ευρέως μεταξύ των πληθυσμών.16
Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν μία αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας και της αερόβιας ικανότητας όταν αυτή μετρήθηκε με την παλίνδρομη δοκιμασία των 20 μέτρων σε παιδιά.17,18 Τα σχετικά επιδημιο­
λογικά δεδομένα στη χώρα μας είναι σπάνια και προέρχονται από συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές.19–21
Επομένως, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να
καταγράψει τη διαχρονική εξέλιξη των επιπέδων της
καρδιοαναπνευστικής αντοχής και της παχυσαρκίας,
μεταξύ του 1997 και του 2007, στο σύνολο σχεδόν των
παιδιών ηλικίας 8 έως 9 ετών της χώρας, και να εξετάσει
την πιθανή μεταξύ τους συσχέτιση.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Συμμετέχοντες
Τα πληθυσμιακά δεδομένα προήλθαν από 10 εθνικές,
σχολικές έρευνες υγείας, οι οποίες διεξάχθηκαν από το
1997 έως το 2007. Αναλυτικότερα, ανθρωπομετρικά δεδομένα (ύψος, βάρος), δεδομένα φυσικής κατάστασης
και πληροφορίες για την ηλικία και το γένος συλλέχθηκαν σε ετήσια βάση, την ίδια πάντοτε χρονική περίοδο
(άνοιξη), με εξαίρεση το 2002, έτος κατά το οποίο για τεχνικούς λόγους δε διεξάχθηκε η έρευνα. Η έρευνα έλαβε χώρα σε όλα σχεδόν τα σχολεία της Πρωτοβάθμιας
Εκπαίδευσης της χώρας (περίπου 85%). Τα σχολεία τα
οποία δε συμμετείχαν ήταν από απομακρυσμένες περιοχές της χώρας με μικρό αριθμό μαθητών. Από το 1997
έως το 2007, συνολικά 651.582 παιδιά, ηλικίας 8 έως 9
13
αεροβια αντοχη και παχυσαρκια σε ελληνοπουλα
ετών (51% αγόρια, > 95% του συνολικού πληθυσμού
της αντίστοιχης ηλικίας) συμμετείχαν στην έρευνα (πίνακας 1).
2.2. Άδεια διεξαγωγής
Η έρευνα διεξήχθη με την έγκριση του Υπουργείου
Παιδείας και του αρμόδιου Τμήματος του Παιδαγωγικού
Ινστιτούτου.
2.3. Αθλητική δοκιμασία
Η ακόλουθη αθλητική δοκιμασία διεξήχθη από δύο
εκπαιδευμένους καθηγητές Φυσικής Αγωγής. Εν συντομία, η «Παλίνδρομη δοκιμασία αντοχής 20 μέτρων» διενεργήθηκε για να εκτιμηθεί η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (VO2max), χρησιμοποιώντας τις εξισώσεις που έχουν
προταθεί από τους Leger et al.22,23 Η δοκιμασία αυτή
συνίσταται στη μέτρηση του αριθμού των γύρων που θα
συμπληρωθούν από τους συμμετέχοντες, τρέχοντας πάνω-κάτω ανάμεσα σε δύο γραμμές που απέχουν μεταξύ
τους 20 m, με μία αρχική ταχύτητα 8,5 km/h, η οποία αυξάνεται 0,5 km/h κάθε λεπτό, χρησιμοποιώντας μία προηχογραφημένη κασέτα η οποία δίνει το ρυθμό.
Η παραπάνω δοκιμασία είναι ευρέως χρησιμοποιημένη σε έρευνες και επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτική
της αερόβιας απόδοσης.
2.4. Ανθρωπομετρικές μετρήσεις
Το ύψος και το βάρος των παιδιών μετρήθηκαν το
πρωί, χωρίς παπούτσια, χρησιμοποιώντας μία ελεγμένη διαδικασία. Για τη μέτρηση του βάρους χρησιμοποιήθηκαν ηλεκτρονικές ζυγαριές με απόκλιση 100 g. Το
ύψος καταγράφηκε σε όρθια θέση στο πλησιέστερο 0,5
cm, ενώ το παιδί στηριζόταν εξίσου στα δύο πόδια και
η πλάτη του ήταν ίσια και ακουμπούσε στον τοίχο. Ο ΔΜΣ υπολογίστηκε ως ο λόγος του σωματικού βάρους
σε κιλά προς το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα (kg/m2).
Για την κατηγοριοποίηση των παιδιών σε λιποβαρή,
νορμοβαρή,24 υπέρβαρα και παχύσαρκα,25 χρησιμοποιήθηκαν τα όρια του ΔΜΣ ανά φύλο, τα οποία προτείνονται από τον IOTF ως τα πιο κατάλληλα για επιδημιολογικές μελέτες.
2.5. Στατιστική ανάλυση
Τα περιγραφικά χαρακτηριστικά των ανθρωπομετρικών δεδομένων (π.χ. ύψος, βάρος) και της αθλητικής
δοκιμασίας παρουσιάζονται ως μέσοι όροι±σταθερή
απόκλιση, ενώ στα γραφήματα παρουσιάζονται ως μέση τιμή. Προσδιορίσαμε τις κατηγορίες του ΔΜΣ των
συμμετεχόντων ανά φύλο και τους κατατάξαμε ως λιπόβαρους, νορμοβαρείς, υπέρβαρους και παχύσαρκους, σύμφωνα με τα όρια του ΔΜΣ που προτείνονται
από τον IOTF.24,25 Στην παρούσα εργασία, ως λιπόβαροι
θεωρούνται εκείνοι οι οποίοι ανήκουν και στους 3 βαθμούς λιποβαρούς (π.χ. βαθμοί 1, 2 και 3).
Διαιρέσαμε τα αποτελέσματα της απόδοσης της
αθλητικής δοκιμασίας σε τεταρτημόρια ανά φύλο, λαμβάνοντας ως τιμές αναφοράς των τεταρτημόριων τις
τιμές που αντιστοιχούσαν σε καθένα από αυτά το 1997.
Επομένως, τα παιδιά κατατάχθηκαν ανάλογα με την
επίδοσή τους στο χαμηλό-φτωχό (1ο), ενδιάμεσα-αποδεκτά (2ο–3ο) και υψηλό-εξαιρετικό (4ο) τεταρτημόριο,
με βάση την κατανομή των επιδόσεων του 1997. Αυτή
η διαδικασία μάς επέτρεψε να συγκρίνουμε τα επίπεδα
των επιδόσεων των αθλητικών δοκιμασιών των παιδιών
μεταξύ του 1997 και του 2007. Τα παιδιά τα οποία ανήκαν στο πρώτο τεταρτημόριο της αθλητικής δοκιμασίας
κατηγοριοποιήθηκαν ως έχοντες χαμηλή-φτωχή επίδοση. Οι συγκρίσεις μεταξύ των κατηγορικών μεταβλητών
(π.χ. φύλο, κατηγορία ΔΜΣ και τεταρτημόρια επίδοσης)
εκτελέστηκαν με τη χρήση του Pearson’s chi-square test.
Για να ελέγξουμε τις διαφορές στις επιδόσεις των αθλητικών δοκιμασιών μεταξύ του 1997 και του 2007, χρησιμοποιήσαμε το student’s t-test. Η κανονική κατανομή των
Πίνακας 1. Αριθμός συμμετεχόντων παιδιών στην έρευνα ανά φύλο και έτος.
Έτος
1997
1998
1999
2000
2001
2003
2004
2005
2006
2007
Σύνολο
Αγόρια
n (%)
31.822 (51,3%)
31.802 (51%)
30.264 (51,3%)
33.501 (51,8%)
31.550 (51%)
33.660 (51,5%)
33.175 (50,8%)
35.234 (50,5%)
35.863 (51,1%)
36.396 (51,1%)
333.267 (51,2%)
Κορίτσια
n (%)
Σύνολο
(n)
30.173 (48,7%)
30.566 (49%)
28.714 (48,7%)
31.110 (48,5%)
30.224 (49%)
31.662 (48,5%)
32.109 (49,2%)
34.083 (49,5%)
34.333 (48,9%)
34.831 (48,9%)
317.805 (48,8%)
61.995
62.368
58.978
64.611
61.774
65.332
65.284
69.817
70.196
71.227
651.582
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ. Τάμπαλης και συν
16
Αγόρια
12,2 12,2
12,3
12,4
12,3
14
% Παχυσαρκία
τιμών ελέγχθηκε γραφικά μέσω των P-P διαγραμμάτων.
Για να ελέγξουμε τη διαχρονική εξέλιξη ανά φύλο, χρησιμοποιήσαμε την ανάλυση της γραμμικής παλινδρόμησης,
λαμβάνοντας ως εξαρτημένη μεταβλητή τη διαχρονική
εξέλιξη της μέσης τιμής της VO2max ή του χαμηλού τεταρτημόριου της VO2max και το έτος της έρευνας ως την ανεξάρτητη (με χρονική διαφορά το 0). Η χρονική εξάρτηση
αξιολογήθηκε με τη χρήση της λειτουργίας της μερικής
αυτοσυσχέτισης. Δεν παρατηρήθηκε αυτοσυσχέτιση για
διάφορες χρονικές διαφορές. Επιπροσθέτως, εφαρμόσαμε ανάλυση γραμμικών μικτών μοντέλων με σταθερή
επίδραση, ώστε να διερευνήσουμε αν η χρονοσειρά του
υπέρβαρου και της παχυσαρκίας σχετίζεται με τα επίπεδα της αερόβιας ικανότητας κατά τη διερευνώμενη χρονική περίοδο. Ανάλυση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης
χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσουμε την επίδραση
των κατηγοριών του ΔΜΣ στην πιθανότητα να παρουσιάσουν τα παιδιά χαμηλή απόδοση. Τα αποτελέσματα
παρουσιάζονται ως λόγος πιθανοτήτων και 95% διάστημα εμπιστοσύνης. Το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο 5% (P<0,05). Όλες οι στατιστικές
αναλύσεις διενεργήθηκαν με τη χρήση του SPSS version
14.0 software for Windows (SPSS Inc, Chicago, Il, USA).
12
10
8
6
8,1
7,2
9,3
9,4
8,1 8,1
8,3
8,9
10,6
11,3
9,3
10,9 10,8
11,2
11,2
Κορίτσια
4
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Έτος
% Χαμηλό τεταρτημόριο της VO2max
14 60
Κορίτσια
55
48,2
50
44
45
40,3
40
35,4
33,7
38
35
36,3 35,3 35,7
26,9
27
30 25,7 27
26,5
Αγόρια
31,4
25
26,7 26,4 26,2
25,1
20
21
15
10
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Έτος
3. Αποτελέσματα
Το επίπεδο της αερόβιας ικανότητας μειώθηκε κατά
5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001) στα κορίτσια μεταξύ του 1997 και του 2007. Αναλυτικότερα, ο
ετήσιος ρυθμός μείωσης της VO2max ήταν –0,26±0,01
mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1 στα αγόρια (P<0,001) και –0,20±0,01
mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1 στα κορίτσια (P<0,001). Το ποσοστό των παιδιών που ανήκε στο χαμηλό τεταρτημόριο
της VO2max αυξήθηκε από 25,7% το 1997 σε 38% το 2007
(P<0,001) στα αγόρια, με ετήσιο ρυθμό ίσο με 1,16±0,23%
(P<0,001) και από 21% το 1997 σε 48,2% το 2007 στα κορίτσια (P<0,001), με ετήσιο ρυθμό ίσο με 2,35±0,32%
(P<0,001) (σχήμα 1, επάνω διάγραμμα). Το σχήμα 1 (κάτω διάγραμμα) παρουσιάζει την ταυτόχρονη αύξηση
του επιπολασμού της παχυσαρκίας κατά τη διάρκεια της
διερευνώμενης χρονικής περιόδου και για τα δύο φύλα.
Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι διαφορές μεταξύ του
1997 και του 2007 στα τεταρτημόρια της επίδοσης στην
αερόβια δοκιμασία ανά ομάδα βάρους.
Ως επακόλουθο των προαναφερόμενων αποτελεσμάτων και λαμβάνοντας υπόψη πρόσφατη μελέτη μας η
οποία έδειξε αύξηση του επιπολασμού των υπέρβαρων
παιδιών κατά (~30%) και των παχύσαρκων κατά (~50%)
μεταξύ του 1997 και του 2007,2 κάποιος θα μπορούσε να
υποθέσει ότι η μείωση της αερόβιας ικανότητας μπορεί
να εξηγηθεί τουλάχιστον εν μέρει από την παρατηρούμενη αύξηση των επιπέδων της παχυσαρκίας. Τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης της χρονοσειράς
ανέδειξαν ότι όταν εισήγαμε τη μεταβλητή της αερόβιας
ικανότητας στο μοντέλο μας, η επίδραση του χρόνου
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σχήμα 1. Διαχρονική εξέλιξη (1997–2007) του επιπολασμού
των παιδιών τα οποία ανήκουν στο χαμηλό τεταρτημόριο της
VO2max (επάνω διάγραμμα) και του επιπολασμού της παχυσαρκίας (κάτω διάγραμμα).
στον επιπολασμό της παχυσαρκίας παρέμεινε στατιστικά σημαντική (P<0,001) και η επίδραση στη μέτρηση του
μεγέθους (π.χ. β-συντελεστής) παρέμεινε πρακτικά αμετάβλητη, προτείνοντας ότι η μείωση της αερόβιας ικανότητας στην πάροδο του χρόνου δεν μπορεί να εξηγηθεί
πλήρως από την αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στον πληθυσμό μας και για τα δύο φύλα. Επιπλέον,
το 2007 το ποσοστό των φυσικά εύρωστων (εξαιρετική
επίδοση στη δοκιμασία αερόβιας ικανότητας) κοριτσιών
και αγοριών, ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με
το 1997 (P<0,001), σε όλες τις κατηγορίες βάρους.
Τα αποτελέσματα της πιθανότητας για χαμηλή επίδοση της αθλητικής δοκιμασίας ανά κατηγορία βάρους
παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Ο κίνδυνος για χαμηλή
επίδοση ήταν υψηλότερος στα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά σε σύγκριση με τα νορμοβαρή. Αντίθετα, τα
λιποβαρή παιδιά ήταν λιγότερο πιθανό να παρουσιά­
σουν χαμηλή επίδοση σε σύγκριση με τους νορμοβαρείς συνομήλικούς τους κατά το τελευταίο έτος της
έρευνας (P<0,002).
4. Συζήτηση
Τα παρόντα δεδομένα επιβεβαιώνουν την υπόθεση
ότι τα υπέρβαρα και τα παχύσαρκα παιδιά έχουν χαμη-
15
αεροβια αντοχη και παχυσαρκια σε ελληνοπουλα
Πίνακας 2. Διαφορές μεταξύ του 1997 και του 2007 των τεταρτημόριων της απόδοσης στο Παλίνδρομο τεστ αντοχής 20
μέτρων, ανά φύλο και κατηγορία ΔΜΣ.
1997
Τεστ αντοχής 20 m
Λιπόβαροι
Νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
(%) Αγόρια
Χαμηλή
Καλή
21,1
21,8
31,5
43,7
39,1
41,9
47,5
46,0
(%) Κορίτσια
Εξαιρετική
39,8
36,3
21,0
10,3
Λιπόβαροι
Νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
Χαμηλή
Καλή
16,9
17,8
30,6
41,8
43,5
46,4
48,0
45,6
Εξαιρετική
39,6
35,8
21,4
12,6
37,4
42,6
55,6
66,5
30,0
30,1
29,5
24,8
32,6
27,3
14,9
8,7
2007
26,1
32,1
44,5
55,8
46,3
46,8
46,0
37,1
27,6
21,1
9,5
5,1
Χαμηλή=1ο τεταρτημόριο, Καλή=2ο, 3ο τεταρτημόρια, Εξαιρετική=4ο τεταρτημόριο
λότερες επιδόσεις στη δοκιμασία της καρδιοαναπνευστικής αντοχής. Είναι αξιοσημείωτο, αλλά ταυτόχρονα
και ανησυχητικό, το εύρημα ότι, μεταξύ του 1997 και
του 2007, το ποσοστό των παιδιών της χώρας μας ηλικίας 8 έως 9 ετών με χαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα αυξήθηκε σημαντικά μεταξύ όλων των κατηγοριών βάρους και στα δύο φύλα.
Η παρούσα μελέτη καταγράφει μία σημαντική μείωση της αερόβιας αντοχής και στα δύο φύλα με ένα
μέσο ετήσιο ρυθμό μείωσης περίπου 0,45%. Τα αποτελέσματά μας είναι σε συμφωνία με δύο πρόσφατα δημοσιευμένες ανασκοπήσεις16,26 οι οποίες καταγράφουν
μία ταχεία μείωση στην επίδοση της παλίνδρομης δοκιμασίας αντοχής 20 μέτρων σε παιδιά και εφήβους τα
τελευταία 20 χρόνια (μέση ετήσια μείωση κατά 0,44%
και 0,40% για αγόρια και κορίτσια, αντίστοιχα). Στα παιδιά, η χαμηλή φυσική κατάσταση σχετίζεται με 6 έως 7
φορές αυξημένο κίνδυνο για τη συσσώρευση υψηλών
επιπέδων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακές
παθήσεις.6 Από την άλλη πλευρά, έχει προταθεί ότι το
να είναι φυσικά εύρωστο ένα παιδί, μπορεί να μειώνει
τον κίνδυνο για ανάπτυξη της παχυσαρκίας.13,17 Το χαμηλό επίπεδο της καρδιοαναπνευστικής ικανότητας
των παιδιών της χώρας μας21 κάνει επιτακτικό το σχεδιασμό και την εφαρμογή προγραμμάτων τα οποία θα
συμβάλλουν στη βελτίωσή του.
Η φάση της σταθεροποίησης που παρατηρείται στα
αγόρια με χαμηλή VO2max τα τελευταία 3–4 χρόνια, πιθανά να δηλώνει ότι το ποσοστό αυτών των παιδιών
έφτασε στο υψηλότερο όριό του, κάτι που από την
πλευρά της δημόσιας υγείας αποτελεί ένα ενθαρρυντικό μήνυμα. Οι πιθανοί παράγοντες οι οποίοι συνέβαλαν
σε αυτό (σεξουαλική ωρίμανση, φυσική δραστηριότητα,
γενετικό υπόβαθρο κ.ά.) δεν έχουν διερευνηθεί στην
παρούσα έρευνα και επίσης απαιτείται ένα μεγαλύτερο
χρονικό διάστημα παρακολούθησης για να εξάγουμε
ασφαλή συμπεράσματα. Η μεγαλύτερη αύξηση του
επιπολασμού των κοριτσιών που ανήκαν στο χαμηλό
τεταρτημόριο της VO2max σε σχέση με τα αγόρια, δεδομένου ότι ο ετήσιος ρυθμός αύξησης της παχυσαρκίας
ήταν ίδιος μεταξύ των φύλων, θα μπορούσε να αποδοθεί τουλάχιστον εν μέρει στη μεγαλύτερη μείωση των
επιπέδων της φυσικής δραστηριότητας. Αν και στην
παρούσα μελέτη δεν καταγράφηκαν ταυτόχρονα και
τα επίπεδα της φυσικής δραστηριότητας των παιδιών,
ούτε υπάρχει δημοσιευμένη σχετική έρευνα στη χώρα
μας, ανασκοπήσεις των Tomkinson & Olds 200726 και
Haug et al 2009,27 που συμπεριέλαβαν έρευνες σε παιδιά, καταλήγουν ότι υπάρχουν επαρκή στοιχεία πως τα
επίπεδα της φυσικής δραστηριότητας παρουσιάζουν
μείωση τα τελευταία χρόνια και ιδιαίτερα στα κορίτσια.
Επιπροσθέτως, η μελέτη μας προτείνει ότι το υπέρβαρο και η παχυσαρκία είναι ενδεικτικά της χαμηλής
απόδοσης και στα δύο φύλα (πίνακας 3). Τα παραπάνω
ευρήματα είναι σε συμφωνία με μελέτες από επιλεγμένες περιοχές της χώρας μας των Mamalakis et al 2000,20
Koutedakis et al 200519 και Tokmakidis et al 2006,21 οι
οποίες αναφέρουν ότι η αερόβια ικανότητα σχετίζεται
αντίστροφα με την παχυσαρκία σε παιδιά και ενήλικους.
Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας είναι σε συμφωνία με
πρόσφατες μελέτες σε παιδιά και εφήβους των Stigman
et al 2009,17 Westerstahl et al 2003, 28 Stratton et al
200718 και Huotari et al 2009,29 οι οποίες συμπεραίνουν
ότι η αερόβια ικανότητα και η παχυσαρκία ακολουθούν
αντίθετη διαχρονική εξέλιξη. Οι περισσότερες από τις
παραπάνω μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει, όπως και
εμείς, την παλίνδρομη δοκιμασία αντοχής 20 μέτρων
και τα κριτήρια του IOTF, και ως εκ τούτου τα αποτελέσματά τους είναι ευθέως συγκρίσιμα με τα δικά μας.
Κάποιος θα περίμενε, λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω ευρήματα, μια εξαρτημένη σχέση ανάμεσα στην
αύξηση της παχυσαρκίας και την ταυτόχρονη μείωση
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
16 Κ. Τάμπαλης και συν
Πίνακας 3. Συσχέτιση μεταξύ των κατηγοριών του ΔΜΣ και της χαμηλής απόδοσης στην αερόβια δοκιμασία, ανά φύλο και
έτος έρευνας.
Χαμηλή επίδοση στην αερόβια δοκιμασία*
Αγόρια
Λιποβαρείς
Νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
1997
OR
95% CI
Κορίτσια
2007
P
0,96 (0,86–1,07) 0,477
1,00 (–)
1,65 (1,54–1,76) <0,001
2,78 (2,55–3,03) <0,001
OR
95% CI
1997
P
OR
95% CI
2007
P
0,87 (0,79–0,95) 0,002 0,94 (0,84-1,04) 0,249
1,00
1,00 (–)
1,69 (1,60–1,78) <0,001 1,67 (1,56–1,79) <0,001
2,67 (2,48–2,85) <0,001 2,69 (2,44–2,96) <0,001
OR
95% CI
P
0,80 (0,74–0,87) <0,001
1,00
1,68 (1,59–1,77) <0,001
2,67 (2,47–2,88) <0,001
*Επίδοση χαμηλότερη του 25ου εκατοστημορίου, OR: Λόγος πιθανοτήτων, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας
Σώματος
της αερόβιας ικανότητας των παιδιών της χώρας μας
τα τελευταία 11 χρόνια. Εντούτοις, η ανάλυση της χρονοσειράς μάς έδειξε ότι η διαχρονική αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη από την
ταυτόχρονη μείωση της αερόβιας ικανότητας στα παιδιά
ηλικίας 8–9 ετών του ελληνικού πληθυσμού, και των δύο
φύλων. Η αερόβια ικανότητα εξαρτάται από μη τροποποιήσιμους (π.χ. γενετική προδιάθεση, ωρίμανση) αλλά
και από τροποποιήσιμους παράγοντες (π.χ. επίπεδα φυσικής κατάστασης).26,30 Από την άλλη πλευρά, η αύξηση
της παχυσαρκίας μπορεί να αποδίδεται στην αύξηση της
ενεργειακής πρόσληψης, στη μείωση της ενεργειακής
δαπάνης ή και το συνδυασμό των παραπάνω. Προφανώς,
εκτός από τη φυσική κατάσταση, άλλοι παράγοντες (π.χ.
ενεργειακή πρόσληψη, γενετική προδιάθεση στην παχυσαρκία κ.λπ.) φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στη
ρύθμιση του σωματικού βάρους των παιδιών.
Αν και το υπερβάλλον σωματικό βάρος των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών μπορεί να επηρεάσει
την απόδοσή τους σε ανταγωνιστικές φυσικές δραστηριότητες, τα παχύσαρκα παιδιά μπορεί να είναι λιγότερο πρόθυμα να συμμετάσχουν σε μέτριας ή υψηλής
έντασης φυσική δραστηριότητα, λόγω του φόβου της
χαμηλής επίδοσης και του στιγματισμού τους από τους
συνομήλικούς τους. Με άλλα λόγια, η μειωμένη συμμετοχή στις φυσικές δραστηριότητες μπορεί να οδηγήσει
σε ένα φαύλο κύκλο με αποτέλεσμα τη διατήρηση ή και
την αύξηση της παχυσαρκίας. Από την άλλη πλευρά, μικρές αυξήσεις των επιπέδων της φυσικής δραστηριότητας μπορεί να βελτιώσουν σημαντικά την ινσουλινοευαισθησία και να ματαιώσουν ή να μεταθέσουν χρονικά
την έναρξη του Μεταβολικού Συνδρόμου στα παιδιά,
ακόμη και απουσία σημαντικών αλλαγών στο σωματικό βάρος τους. 31 Από την πλευρά της δημόσιας υγείας,
θα πρέπει να εστιάσουμε την προσοχή μας σε όλα τα
υπέρβαρα/παχύσαρκα παιδιά αλλά και σε εκείνα με
χαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα, δημιουργώντας το κατάλληλο περιβάλλον το οποίο θα ευνοεί τη
συμμετοχή στη φυσική δραστηριότητα και τα σπορ, με
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
σχολικές και εξωσχολικές δραστηριότητες, αλλά και με
ψυχολογική και κοινωνική υποστήριξη.
Αν και χρησιμοποιήθηκε ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο μετρήσεων των ανθρωπομετρικών δεδομένων
και της αερόβιας αντοχής, ένας πολύ μεγάλος αριθμός
ειδικών συμμετείχε στη συλλογή των στοιχείων αυτά τα
11 έτη. Επιπλέον, πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, όπως
η φυσική δραστηριότητα, η σεξουαλική ωρίμανση και οι
διατροφικές συνήθειες, δεν έχουν αξιολογηθεί. Η επιλογή των κατάλληλων ορίων για το διαχωρισμό των επιδόσεων είναι ίσως ένας ακόμη πιθανός περιορισμός της μελέτης μας, μιας και δεν υπάρχουν διεθνή όρια τα οποία
να καθορίζουν τα χαμηλά επίπεδα της αερόβιας αντοχής
για τις ηλικίες της έρευνάς μας. Αν και η επιλογή μας για
τη διαίρεση των επιδόσεων σε τεταρτημόρια είναι αυθαίρετη, η National Children and Youth Fitness Study II
προτείνει ότι, για τις ηλικίες 6 έως 9 ετών, επιδόσεις σε
αθλητικές δοκιμασίες χαμηλότερες του 25ου εκατοστημορίου (χαμηλό τεταρτημόριο) θα μπορούσαν να θεωρηθούν αποδεκτές ως χαμηλές-φτωχές από την πλευρά
της δημόσιας υγείας.32 Επιπλέον, εξαιτίας του μεγάλου
αριθμού των συμμετεχόντων, η στατιστική σημαντικότητα μπορούσε εύκολα να επιτευχθεί. Τέλος, η μελέτη
μας δεν μπορεί να παράξει αιτιολογημένες συσχετίσεις
παρά μόνο υποθέσεις για περαιτέρω έρευνα.
Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη ανέδειξε ότι
ταυτόχρονα μα την αύξηση των ρυθμών της παχυσαρκίας, η αερόβια ικανότητα των παιδιών της χώρας μας
ηλικίας 8 έως 9 ετών μειώθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια των τελευταίων 11 χρόνων. Επιπροσθέτως, παρατηρήσαμε μία ταχεία αύξηση του επιπολασμού των
παιδιών με χαμηλή απόδοση στη δοκιμασία της αερόβιας αντοχής και για τα δύο φύλα. Τα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά παρουσίασαν υψηλότερο κίνδυνο για
χαμηλή απόδοση στη δοκιμασία της αερόβιας αντοχής σε σχέση με τους νορμοβαρείς συνομήλικούς τους.
Επείγουσες δράσεις είναι αναγκαίο να αναληφθούν από
τους υπεύθυνους για τη χάραξη της πολιτικής υγείας και
τους γονείς, οι οποίες θα εστιάζονται στην ενθάρρυνση
αεροβια αντοχη και παχυσαρκια σε ελληνοπουλα
για αυξημένη καθημερινή συμμετοχή σε φυσικές δραστηριότητες, όπως και στην προώθηση υγιεινών διατροφικών συνηθειών των παιδιών μας.
Ευχαριστίες
Η παρούσα εργασία υποστηρίχθηκε από τη Γενική Γραμ­
ματεία Αθλητισμού του Υπουργείου Πολιτισμού και την
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης. Είμαστε ευγνώμονες
στον κ. Δημήτριο Οικονόμου και την κ. Ιωάννα Μωραΐτη
(ανώτερους υπάλληλους της ΓΓΑ) για τη βοήθειά τους στη
συλλογή των δεδομένων, όπως και σε όλους τους καθηγητές
Φυσικής Αγωγής που διενήργησαν τις μετρήσεις.
Βιβλιογραφία
1. Kosti RI, Panagiotakos DB. The epidemic of obesity in children
and adolescents in the world. Cent Eur J Public Health 2006, 14:
151–159
2. Tambalis KD, Panagiotakos DB, Kavouras SA et al. Eleven-year
prevalence trends of obesity in Greek children: first evidence that
prevalence of obesity is leveling off. Obesity (Silver Spring) 2010,
18:161–166
3. Weiss R, Dziura J, Burgert TS et al. Obesity and the metabolic
syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004, 350:2362–
2374
4. French SA, Story M, Jeffery RW. Environmental influences on eating
and physical activity. Ann Rev Public Health 2001, 22:309–335
5. Ortega FB, Ruiz JR, Castillo MJ et al. Physical fitness in childhood
and adolescence: a powerful marker of health. Int J Obes (Lond)
2008, 32:1–11
6. Andersen LB, Wedderkopp N, Hansen HS et al. Biological
cardiovascular risk factors cluster in Danish children and
adolescents: the European Youth Heart Study. Prev Med 2003,
37:363–367
7. Gutin B, Islam S, Manos T et al. Relation of percentage of body fat
and maximal aerobic capacity to risk factors for atherosclerosis
and diabetes in black and white seven- to eleven-year-old children.
J Pediatr 1994, 125:847–852
8. Gutin B, Yin Z, Humphries MC et al. Relations of fatness and fitness
to fasting insulin in black and white adolescents. J Pediatr 2004,
145:737–743
9. Hurtig-Wennlof A, Ruiz JR, Harro M et al. Cardiorespiratory
fitness relates more strongly than physical activity to cardiova­
scular disease risk factors in healthy children and adolescents: the
European Youth Heart Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007,
14:575–581
10. Kasa-Vubu JZ, Lee CC, Rosenthal A et al. Cardiovascular fitness
and exercise as determinants of insulin resistance in postpubertal
adolescent females. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:849–854
11. Ekelund U, Anderssen SA, Froberg K et al. Independent associa­tions
of physical activity and cardiorespiratory fitness with meta­bolic risk
factors in children: the European youth heart study. Diabetologia
2007, 50:1832–1840
12. Anderssen SA, Cooper AR, Riddoch C et al. Low cardiorespiratory
fitness is a strong predictor for clustering of cardiovascular disease
risk factors in children independent of country, age and sex. Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil 2007, 14:526–531
13. Nassis GP, Psarra G, Sidossis LS. Central and total adiposity are
lower in overweight and obese children with high cardiorespiratory
fitness. Eur J Clin Nutr 2005, 59:137–141
14. Eisenmann JC, Wickel EE, Welk GJ et al. Relationship between
adolescent fitness and fatness and cardiovascular disease risk
17
factors in adulthood: the Aerobics Center Longitudinal Study
(ACLS). Am Heart J 2005, 149:46–53
15. Williams PT. Physical fitness and activity as separate heart disease
risk factors: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc 2001, 33:754–
761
16. Olds T, Tomkinson G, Leger L et al. Worldwide variation in the
performance of children and adolescents: an analysis of 109 studies
of the 20 m shuttle run test in 37 countries. J Sports Sci 2006, 24:1025–
1038
17. Stigman S, Rintala P, Kukkonen-Harjula K et al. Eight-year-old
children with high cardiorespiratory fitness have lower overall and
abdominal fatness. Int J Pediatr Obes 2009, 4:98–105
18. Stratton G, Canoy D, Boddy LM et al. Cardiorespiratory fitness
and body mass index of 9–11 year-old english children: a serial
cross-sectional study from 1998 to 2004. Int J Obes (Lond) 2007,
31:1172–1178
19. Koutedakis Y, Bouziotas C, Flouris AD et al. Longitudinal modeling
of adiposity in periadolescent Greek schoolchildren. Med Sci Sports
Exerc 2005, 37:2070–2074
20. Mamalakis G, Kafatos A, Manios Y et al. Obesity indices in a cohort
of primary school children in Crete: a six year prospective study. Int
J Obes Relat Metab Disord 2000, 24:765–771
21. Tokmakidis SP, Kasambalis A, Christodoulos AD. Fitness levels of
Greek primary schoolchildren in relationship to overweight and
obesity. Eur J Pediatr 2006, 165:867–874
22. Leger L, Lambert J, Goulet A et al. Aerobic capacity of 6 to 17 yearold quebecois 20 meter shuttle run test with 1 minute stages. Can J
Appl Sport Sci 1984, 9:64–99
23. Leger LA, Mercier D, Gadoury C et al. The multistage 20 metre
shuttle run test for aerobic fitness. J Spor ννts Sci 1988, 6:93–101
24. Cole TJ, Flegal KM, Nicholls D et al. Body mass index cut offs to
define thinness in children and adolescents: international survey.
BMJ 2007, 335:194
25. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM et al. Establishing a standard
definition for child overweight and obesity worldwide: international
survey. BMJ 2000, 320:1240–1243
26. Tomkinson GR, Olds TS. Secular changes in pediatric aerobic fitness
test performance: the global picture. Med Sport Sci 2007, 50:46–66
27. Haug E, Rasmussen M, Samdal O et al; HBSC Obesity Writing
Group. Overweight in school-aged children and its relationship
with demographic and lifestyle factors: results from the WHOCollaborative Health Behaviour in School-aged Children (HBSC)
study. Int J Public Health 2009, 54(Suppl 2):167–179
28. Westerstahl M, Barnekow-Bergkvist M, Hedberg G et al. Secular
trends in body dimensions and physical fitness among adolescents
in Sweden from 1974 to 1995. Scand J Med Sci Sports 2003, 13:128–
137
29. Huotari PR, Nupponen H, Laakso L et al. Secular trends in aerobic
fitness and its determinants in finnish 13 to 18 year-old adolescents
from 1976 and 2001. Br J Sports Med 2010
30. Perusse L, Rankinen T, Rauramaa R et al. The human gene map
for performance and health-related fitness phenotypes: the 2002
update. Med Sci Sports Exerc 2003, 35:1248–1264
31. Nassis GP, Papantakou K, Skenderi K et al. Aerobic exercise training
improves insulin sensitivity without changes in body weight, body
fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and
obese girls. Metabolism 2005, 54:1472–1479
32. Ross JG, Pate RR, Delpy LA et al. The national children and youth
study fitness study II. New health-related fitness norms. JOPERD
1987, 58: 66–70
Ημερομηνία Υποβολής 30/03/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 03/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε Ρ Ε18Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):18–24
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):18–24
Η ισορροπία οξειδωτικώναντιοξειδωτικών
ως δείκτης του οξειδωτικού
στρες σε παχύσαρκους
ασθενείς
Pro-oxidant anti-oxidant
balance as a marker
of oxidative stress
in obese subjects
Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας,
Ε. Μπεκιάρη, Κ. Παλέτας
Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων,
Β΄ Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
PM. Σαρηγιάννη
A P E Rκαι συν
M. Sarigianni, A. Tsapas,
E. Mpekiari, K. Paletas
Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle
University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΣΚΟΠΟΣ: Το οξειδωτικό στρες είναι ένας πιθανός
σύνδεσμος μεταξύ της παχυσαρκίας, της αντίστασης
στην ινσουλίνη και της αθηροσκλήρωσης. Είναι όμως
πολύ δύσκολο να προσδιοριστεί. Σκοπός της παρούσας
εργασίας ήταν ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες
με τη μέθοδο μέτρησης της ισορροπίας οξειδωτικώναντιοξειδωτικών (pro-oxidant anti-oxidant balance,
PAB) σε άτομα με παχυσαρκία –με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη– και η διερεύνηση συσχέτισής της
με γνωστούς δείκτες φλεγμονής, όπως το ινωδογόνο,
η ταχύτητα καθίζησης, τα λευκά αιμοσφαίρια και η cαντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP).
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη μελέτη συμμετείχαν 55
συνολικά παχύσαρκα άτομα (δείκτης μάζας σώματος,
ΔΜΣ≥30 kg/m2) και 21 υγιείς εθελοντές φυσιολογικού
βάρους (ΔΜΣ<25 kg/m2) και αντίστοιχης ηλικίας και
φύλου. Μετρήθηκαν τα βιοχημικά τους χαρακτηριστικά και υπολογίστηκε η αντίσταση στην ινσουλίνη βάσει του τύπου της homeostatic model of assessment of
insulin resistance (HOMA-IR). Βάσει των τιμών της
HOMA-IR, τα παχύσαρκα άτομα διακρίθηκαν σε ινσουλινοευαίσθητα και ινσουλινοάντοχα.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Τα άτομα φυσιολογικού βάρους
έχουν χαμηλότερες τιμές PAB (71,1±9,7) σε σύγκριση
με τα άτομα με παχυσαρκία (93,7±24,3, P=0,004). Δεν
AIM: Oxidative stress is a possible link between obesity, insulin resistance and atherosclerosis. However, its
estimation is very difficult. Aim of the present study
was to estimate the oxidative stress with the method of
pro-oxidant anti-oxidant balance (PAB) in obese subjects with or without insulin resistance and to investigate a possible correlation with known inflammatory
markers such as fibrinogen, erythrocyte sedimentation
rate, white blood cells and C-reactive protein (CRP).
MATERIAL-METHODS: 55 obese subjects (body
mass index, BMI≥30 kg/m2) participated in the study
and 21 age- and sex-matched healthy volunteers with
BMI<25 kg/m2. The biochemical parameters were
measured and insulin resistance was estimated with the
homeostatic model of assessment of insulin resistance
(HOMA-IR). According to the values of HOMA-IR,
the obese group was subdivided into the insulin resistant and insulin sensitive group.
RESULTS: Control group had lower levels of PAB
(71.1±9.7) compared with the obese (93.7±24.3, P=0.004).
There was no significant difference between the insulin
sensitive and insulin resistant subjects (P >0.1). The PAB
values correlated with the values of uric acid, fibrinogen,
white blood cells, triglycerides, BMI, waist and hip circumference (r from 0.28 to 0.43, P<0.05).

Κ. Παλέτας
Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2011
2011 Ελληνική
Ελληνική Εταιρεία
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης

K. Paletas
49 Konstantinoupoleos street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ ΣΤΡΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
19
παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των
ινσουλινοανθεκτικών και των ινσουλινοευαίσθητων
ατόμων (P>0,1). Οι τιμές της ΡΑΒ παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με τις τιμές ουρικού οξέος, ινωδογόνου, λευκών αιμοσφαιρίων, τριγλυκεριδίων, το
ΔΜΣ και τις περιμέτρους μέσης και ισχίων (r από
0,28 έως 0,43, P<0,05).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπερασματικά, ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες με τη μέθοδο μέτρησης της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB) συσχετίζεται με γνωστούς δείκτες φλεγμονής
σε ομάδες υψηλού κινδύνου για αθηροσκλήρωση,
όπως είναι η παχυσαρκία.
CONCLUSIONS: In conclusion, estimation of
oxidative stress with the method of pro-oxidant antioxidant balance correlates with known inflammatory
markers in obese subjects.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, οξειδωτικό στρες,
παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών.
Key words: Αtherosclerosis, oxidative stress, obesity, insulin resistance, pro-oxidant anti-oxidant balance.
1. Εισαγωγή
ορισμός του οξειδωτικού στρες έχει ιδιαίτερη σημασία
τόσο για την αναγνώριση ατόμων υψηλού κινδύνου
για αθηροσκλήρωση όσο και για την παρακολούθηση
της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής.7
Η ερευνητική μας ομάδα πρόσφατα εισήγαγε τη χρήση μίας νέας μεθόδου προσδιορισμού του οξειδωτικού
στρες, 8 που στηρίζεται στη μέτρηση της ισορροπίας
μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών παραγόντων
(pro-oxidant anti-oxidant balance, PAB). Μέχρι στιγμής,
η μέθοδος έχει χρησιμοποιηθεί σε ομάδες ασθενών με
πιστοποιημένη αθηροσκλήρωση μετά από στεφανιογραφία,9 μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο,10 καθώς
και σε διαβητικούς ασθενείς πριν και μετά τη λήψη αντιοξειδωτικών σκευασμάτων.8 Δεν έχει όμως χρησιμοποιηθεί σε υγιή άτομα, που έχουν μόνο παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση, όπως είναι η παχυσαρκία και
η αντίσταση στην ινσουλίνη.
Το οξειδωτικό στρες και ειδικότερα οι δραστικές μορφές οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) παίζουν
σημαντικό ρόλο στην ανοσιακή απάντηση του οργανισμού έναντι των μικροοργανισμών. Εντούτοις, η αυξημένη συγκέντρωση δραστικών μορφών οξυγόνου
αφενός προκαλεί βλάβη των ιστών και αφετέρου εμπλέκεται στην ενεργοποίηση οδών μετάδοσης σήματος,
οδηγώντας σε διαταραγμένη κυτταρική λειτουργία ή
και σε κυτταρικό θάνατο.
Οι ROS εμπλέκονται στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.1 Πρόσφατη μελέτη σε πειραματόζωα δείχνει ότι
υπάρχει αυξημένο οξειδωτικό στρες στα σημεία των αγγείων που είναι επιρρεπή να εμφανίσουν αθηρωματική
βλάβη.2 Είναι γνωστό ότι το οξειδωτικό στρες συμμετέχει και στην επιτάχυνση της αθηρογένεσης κυρίως μέσω παραγόντων κινδύνου, όπως είναι η παχυσαρκία, η
αντίσταση στην ινσουλίνη και ο σακχαρώδης διαβήτης.
Τα τελευταία χρόνια, η παχυσαρκία θεωρείται ως μία
κατάσταση χρόνιου οξειδωτικού στρες και ήπιας φλεγμονής. 3 Μάλιστα, η σχέση μεταξύ οξειδωτικού στρες,
παχυσαρκίας, αντίστασης στην ινσουλίνη ή σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και αθηροσκλήρωσης θεωρείται τόσο
ισχυρή, ώστε κάποιοι υποστηρίζουν ότι η θεραπευτική
αντιμετώπιση του οξειδωτικού στρες θα μπορούσε να
χρησιμοποιηθεί στην πρόληψη ή και στη θεραπεία της
αθηροσκλήρωσης.4,5
Ο in vivo υπολογισμός του οξειδωτικού στρες και ειδικότερα των ελεύθερων ριζών αποτελεί μία επιστημονική πρόκληση,6 καθώς οι ROS είναι μόρια με μικρή
διάρκεια ζωής και διαρκώς μεταβαλλόμενα. Ο προσδι-
Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες με τη μέθοδο μέτρησης της
ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (pro-oxidant
anti-oxidant balance, PAB) σε άτομα με παχυσαρκία –με
ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη– και η διερεύνηση της
αξιοπιστίας της μεθόδου μέσα από σύγκρισή της με γνωστούς δείκτες φλεγμονής, όπως το ινωδογόνο, η ταχύτητα καθίζησης, τα λευκά αιμοσφαίρια και η C-αντιδρώσα
πρωτεΐνη (hsCRP). Απώτερος σκοπός είναι να διαπιστωθεί εάν η μέθοδος αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέθοδος παρακολούθησης κατά το στάδιο της πρόληψης
της αθηροσκλήρωσης στα άτομα με παχυσαρκία με ή
χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
20 2. Υλικό και μέθοδος
Συμμετείχαν 55 παχύσαρκοι ενήλικες (ΔΜΣ≥30 kg/
m2) και 21 υγιείς εθελοντές φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ
<25 kg/m2) και αντίστοιχης ηλικίας. Οι ασθενείς με παχυσαρκία παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία
της Μονάδας Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων της Β΄
Παθολογικής Κλινικής του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου
Θεσσαλονίκης. Κανένας από τους συμμετέχοντες δεν είχε ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, δυσλιπιδαιμίας, αρτηριακής υπέρτασης, πολυκυστικής νόσου των ωοθηκών.
Τα περισσότερα άτομα με παχυσαρκία είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό για παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, δυσλιπιδαιμία και αρτηριακή υπέρταση. Αντίθετα,
τα άτομα φυσιολογικού βάρους είχαν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό για τις νόσους αυτές. Τα παχύσαρκα
άτομα που έπασχαν από υποθυρεοειδισμό βρίσκονταν
σε σταθερή αγωγή για τουλάχιστον 3 μήνες και ο ορμονικός τους έλεγχος ήταν μέσα στα φυσιολογικά όρια.
Όλοι οι συμμετέχοντες υπέγραψαν συγκατάθεση αφού
ενημερώθηκαν για τη μελέτη, σύμφωνα με τις οδηγίες
της Συνθήκης του Ελσίνκι.11
Τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του δείγματος
(ύψος και βάρος σώματος, περίμετρος μέσης και ισχίων)
μετρήθηκαν από τον ίδιο ερευνητή. Στη συνέχεια, έγινε συλλογή ολικού αίματος, μετά από 12ωρη νηστεία,
από τους συμμετέχοντες για τον προσδιορισμό των
βιοχημικών παραμέτρων [γλυκόζη πλάσματος, ινσουλίνη νηστείας, ολική-χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, high
density lipoprotein-χοληστερόλη (HDL-χοληστερόλη),
low density lipoprotein-χοληστερόλη (LDL-χοληστερόλη), γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), SGOT,
SGPT, ουρία, κρεατινίνη ορού, ουρικό οξύ, γενική αίματος, ινωδογόνο, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP), ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ΤΚΕ) και ορμόνες θυρεοειδούς (TSH, FT4,
FT3)]. Ο προσδιορισμός των βιοχημικών παραμέτρων
έγινε σύμφωνα με τις εγκεκριμένες μεθόδους που
χρησιμοποιούνται στο Εργαστήριο του Ιπποκράτειου
Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Επιπλέον, προσδιορίστηκε
η αντίσταση στην ινσουλίνη σύμφωνα με τον τύπο της
homeostatic model of assessment of insulin resistance:
HOMA-IR=[ινσουλίνη νηστείας ορού (µU/mL)]×[γλυκόζη
πλάσματος νηστείας (mmol/L)]/22,5 (www.dtu.ox.ac.
uk/homa). Από όλους τους συμμετέχοντες συλλέχθηκε
πλάσμα για τον προσδιορισμό της ΡΑΒ, ως άμεσος δείκτης του οξειδωτικού στρες.
3. Μ
έτρηση της ισορροπίας οξειδωτικώναντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)
Η ισορροπία ανάμεσα σε οξειδωτικά και αντιοξειδωτικά μετρήθηκε με βάση τη μέθοδο των Alamdari et al.8
Παρασκευάσθηκαν ρυθμιστικό διάλυμα υποστρώματος
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M. Σαρηγιάννη και συν
(ρυθμιστικό φωσφορικού κιτρικού), διάλυμα του υδροχλωρικού οξέος (HCl: 2N) και ρυθμιστικό διάλυμα 3’,5,5’Tetramethylbenzidine (TMB). Τοποθετήθηκαν 10 µl από
κάθε δείγμα προς μέτρηση, από διαλύματα αναφοράς
και από αποστειρωμένο νερό, στις αντίστοιχες υποδοχές πινακίου πολυεστερενίου 96-υποδοχών (96-well
ELISA plate). Στη συνέχεια, προστέθηκαν 200 µl μίγματος ΤΜΒ-υπεροξειδάσης και κατιόντος TMB σε κάθε
πηγαδάκι, και επωάστηκαν σε θερμοκρασία δωματίου
για 12 λεπτά (σε σκοτεινό μέρος). Ακολούθησε προσθήκη 100 µL υδροχλωρικού οξέος (2N) σε κάθε πηγαδάκι
και η αναλυτική πλάκα επωάστηκε σε θερμοκρασία δωματίου για 45 λεπτά σε σκοτεινό μέρος. Τέλος, η ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)
των δειγμάτων προσδιορίστηκε μετρώντας την οπτική
απορρόφηση των δειγμάτων με φασματοφωτόμετρο
(Stat-Fax-2100-Awareness-Technology Inc) σε μήκος κύματος 450 nm, έχοντας σημεία αναφοράς τα μήκη κύματος 620 ή 570 nm.
Παράλληλα, δημιουργήθηκε μία καμπύλη αναφοράς με την οπτική απορρόφηση των δειγμάτων αναφοράς γνωστής περιεκτικότητας διάφορων αναλογιών (1–100%) υπεροξειδίου του υδρογόνου και ουρικού
οξέος. Η απορρόφηση (άξονας y) αντιπαρατέθηκε με τις
τιμές της ισορροπίας των οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB) (στον άξονα x, οι τιμές της PAB είναι το ποσοστό
του υπεροξειδίου του υδρογόνου πολλαπλασιασμένο
με το 6 mM του ουρικού οξέος). Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν με μία αυθαίρετη μονάδα, HK. Το αποτέλεσμα εκφράσθηκε ως η οπτική απορρόφηση του κάθε
πειραματικού δείγματος συγκριτικά με τις τιμές της ΡΑΒ βάσει της καμπύλης αναφοράς.
4. Στατιστική ανάλυση
Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS for Windows
ver 15,0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA). Όλες οι τιμές
εκφράζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση. Ο έλεγχος της κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία ShapiroWilk για τα δείγματα με τιμές λιγότερες από 50 και για
τα υπόλοιπα δείγματα χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία
Kolomogorov-Smirnov. Στις συνεχείς μεταβλητές κανονικής κατανομής για να ελεγχθεί η διαφορά τους
ανάμεσα στις ομάδες που εξετάσθηκαν, χρησιμοποιήθηκαν οι παραμετρικές δοκιμασίες: one-way analysis
of variance (ANOVA) για τη σύγκριση ανάμεσα σε τρεις
ομάδες και Student’s t-test για τη σύγκριση ανάμεσα σε
δύο ομάδες. Στις μεταβλητές με μη κανονική κατανομή
χρησιμοποιήθηκαν οι μη παραμετρικές μέθοδοι: MannWhitney για τη σύγκριση των μέσων τιμών μεταξύ δύο
ομάδων και Kruskal-Wallis για τη σύγκριση ανάμεσα σε
περισσότερες των δύο ομάδων. Η σχέση μεταξύ μη κανονικά κατανεμημένων μεταβλητών εξετάσθηκε με το
συντελεστή συσχέτισης Spearman’s Rank order.
21
ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ ΣΤΡΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Το επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε
στο P<0,05.
5. Αποτελέσματα
5.1. Ανθρωπομετρικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά
του συνολικού δείγματος
Στη μελέτη συμμετείχαν 55 άτομα (6 άντρες και 49 γυναίκες) με παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος, ΔΜΣ≥
30 kg/m2) και 21 άτομα (3 άντρες και 18 γυναίκες) φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ<25 kg/m2). Όλα τα άτομα είχαν
ελεύθερο ατομικό ιστορικό. Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν 43,8±12,7 έτη και δε διέφερε μεταξύ της ομάδας των ατόμων με παχυσαρκία και των ατόμων φυσιολογικού βάρους (P=0,5) (πίνακας 1).
Μελετήθηκαν τα ανθρωπομετρικά και βιοχημικά τους
χαρακτηριστικά (πίνακας 1). Kατά την ένταξή τους στη
μελέτη, στην ομάδα των 55 παχύσαρκων ατόμων, οι 13
(25,5%) εμφάνιζαν αρτηριακή υπέρταση, οι 18 (36,7%)
υπερτριγλυκεριδαιμία, οι 2 (4,2%) σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 και οι 11 (22,9%) διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας. Tα άτομα της ομάδας φυσιολογικού βάρους δεν
παρουσίαζαν κανένα παθολογικό εύρημα. Στη συνέχεια,
βάσει της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, υπολογίστηκε η HOMA-IR. Ακολούθως, βρέθηκε η διάμεσος τιμή της ΗΟΜΑ-ΙR (3,2086) για το σύνολο των ατόμων με
παχυσαρκία και χωρίστηκαν σε δύο υπο-ομάδες, δηλαδή στην ομάδα των ατόμων με ευαισθησία στην ινσουλίνη, με τιμές μικρότερες της διαμέσου (27 άτομα), και
αυτών με αντίσταση στην ινσουλίνη, με τιμές μεγαλύτερες της διαμέσου (28 άτομα). Οι δύο αυτές υπο-ομάδες
ήταν συγκρίσιμες [δε διέφεραν μεταξύ τους, όσον αφορά στο φύλο, την ηλικία (P=0,7), το ΔΜΣ (P=0,09) και τις
περιμέτρους μέσης (P=0,1) και ισχίων (P=0,14)] (πίνακας
2). Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των
δύο φύλων.
Πίνακας 1. Ανθρωπομετρικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά του δείγματος.
Ηλικία (έτη)
Φύλο (Α/Γ)
ΔΜΣ (kg/m2)
Περίμετρος μέσης (cm)
Περίμετρος ισχίων (cm)
ΣΑΠ (mmHg)
ΔΑΠ (mmHg)
Χοληστερόλη (mg/dL)
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
HDL-Χοληστερόλη (mg/dL)
LDL- Χοληστερόλη (mg/dL)
HOMA-IR
Ινσουλίνη (μU/mL)
Γλυκόζη (mg/dL)
HbA1c (%)
Οξαλοξεική τρανσαμινάση (SGOT) (U/L)
Πυροσταφυλική τρανσαμινάση (SGPT) (U/L)
γ-γλουταμυλοτρανσφεράση (γGT) (U/L)
Αλκαλική φωσφατάση (ALP) (U/L)
Ουρία (mg/dL)
Κρεατινίνη ορού (mg/dL)
Ολικά λευκώματα ορού (g/dL)
TSH (μU/mL)
Λευκά αιμοσφαίρια (x103/μL)
Άτομα φυσιολογικού
βάρους
(n=21)
Άτομα με παχυσαρκία
(n=55)
Tιμή P
42±14,5
3/18
23,3±1,4
89±7
110±8
125±15,7
78±9,5
195±38
98±32
47±10
126±33
1,73±1,5
7,6±6,7
93±10
5,04±0,9
19±5
20±10
17±8
68±22
26±5
0,81±0,09
7,06±0,8
2,02±1,2
7,08±2,9
44,3±12,2
6/49
36,3±5,5
112±15
124,5±12
130,5±12,6
85,1±7,7
205±38
143±78
48±10
129±35
3,48±1,6
14,53±6,2
94±14
5,4±0,7
22±9
27±16
23±19
107±63
28±7
0,88±0,18
7,18±0,58
2,82±2,3
6,98±1,6
NS
−
<0,001
<0,001
<0,001
NS
0,03
NS
0,065
NS
NS
0,005
0,006
NS
NS
NS
NS
NS
0,09
NS
0,075
NS
NS
NS
Όπου P, αντιπροσωπεύει τη στατιστική πιθανότητα να είναι ίδιες οι ομάδες των ατόμων φυσιολογικού βάρους και των ατόμων
με παχυσαρκία. Οι τιμές αντιπροσωπεύουν το μέσο όρο±σταθερή απόκλιση.
ΗΟΜΑ IR: Homeostatic model of assessment of insulin resistance, NS: στατιστικά μη σημαντική διαφορά (non singnificant).
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
22 M. Σαρηγιάννη και συν
Πίνακας 2. Τα ανθρωπομετρικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά των δύο υπο-ομάδων των ατόμων με παχυσαρκία, δηλαδή των
ατόμων με ευαισθησία στην ινσουλίνη και των ατόμων με αντίσταση στην ινσουλίνη.
Άτομα με παχυσαρκία
και ευαισθησία στην ινσουλίνη
(n=27)
Άτομα με παχυσαρκία
και αντίσταση στην ινσουλίνη
(n=28)
Tιμή P
44±12
2/25
34,9±5,2
108±14
122±10
126,5±11
84,2±6,4
210±42
125±65
51±10
135±41
2,6±1
11,8±4,2
90±15
5,37±0,52
45±12
4/24
37,6±5,5
115±16
127±14
134±13
86±8,9
201±35
161±86
46±9
123±28
4±1,7
16,24±6,7
99±12
5,39±0,8
0,7
−
0,9
0,1
0,14
0,008
0,4
0,4
0,14
0,052
0,25
0,008
0,038
0,005
0,7
Ηλικία
Φύλο (Α/Γ)
ΔΜΣ (kg/m2)
Περίμετρος μέσης (cm)
Περίμετρος ισχίων (cm)
ΣΑΠ (mmHg)
ΔΑΠ (mmHg)
Χοληστερόλη (mg/dL)
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
HDL-Χοληστερόλη (mg/dL)
LDL-Χοληστερόλη (mg/dL)
HOMA-IR
Ινσουλίνη (μU/mL)
Γλυκόζη (mg/dL)
HbA1c (%)
Όπου P, αντιπροσωπεύει τη στατιστική πιθανότητα να είναι ίδιες οι ομάδες των ατόμων με παχυσαρκία και ευαισθησία στην
ινσουλίνη, και των ατόμων με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη. Όπου, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΣΑΠ: συστολική
αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση, HOMA-IR: Homeostatic model of assessment of insulin resistance. Οι τιμές
αντιπροσωπεύουν το μέσο όρο±σταθερή απόκλιση.
6. Ι σορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB)
Στο σύνολο των ατόμων, προσδιορίστηκε η PAB και η
σύγκριση μεταξύ των ομάδων έδειξε ότι τα άτομα φυσιολογικού βάρους έχουν χαμηλότερες τιμές PAB (71,1±
9,7) από τα άτομα με παχυσαρκία (P=0,004). Επιπλέον,
στην ομάδα των ατόμων με παχυσαρκία οι τιμές της ΡΑΒ δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ινσουλινοανθεκτικών (95,9±26,5) και των ινσουλινοευαίσθητων ατόμων
(90,6±20,9, P>0,1) (πίνακας 3). Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων.
Ακολούθως, διερευνήθηκε η ύπαρξη συσχέτισης
μεταξύ των τιμών της ΡΑΒ και γνωστών δεικτών φλεγμονής, καθώς και βιοχημικών παραμέτρων. Οι τιμές
της ΡΑΒ παρουσίασαν συσχέτιση με το ινωδογόνο, το
ουρικό οξύ και τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων,
αποδεικνύοντας ότι αποτελούν έναν αξιόπιστο δείκτη
του οξειδωτικού στρες. Επιπλέον, διαπιστώθηκε θετική
συσχέτιση μεταξύ των τιμών της ΡΑΒ και των τριγλυκεριδίων. Τέλος, οι τιμές της ΡΑΒ είχαν θετική συσχέτιση
με ανθρωπομετρικούς δείκτες, δηλαδή το ΔΜΣ και τις
περιμέτρους μέσης και ισχίων (πίνακας 4). Μάλιστα, όσο
αυξάνεται ο ΔΜΣ, τόσο αυξάνονται οι τιμές της ΡΑΒ, δηλαδή το οξειδωτικό στρες.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
7. Συζήτηση
Στην παρούσα εργασία, προσδιορίστηκε η ισορροπία
μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών παραγόντων
στο πλάσμα ολικού αίματος ατόμων με παχυσαρκία και
ατόμων φυσιολογικού βάρους. Σκοπός ήταν να ελεγχθεί
εάν η συγκεκριμένη μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί
για τον προσδιορισμό του οξειδωτικού στρες σε άτομα
υψηλού κινδύνου για αθηροσκλήρωση.
Διαπιστώθηκαν υψηλότερες τιμές οξειδωτικού στρες
στα άτομα με παχυσαρκία σε σύγκριση με τα άτομα φυσιολογικού βάρους, καθώς και συσχέτιση μεταξύ του
δείκτη μάζας σώματος και του οξειδωτικού στρες. Είναι
η πρώτη φορά που η συγκεκριμένη μεθοδολογία εφαρμόζεται για τον προσδιορισμό του οξειδωτικού στρες
σε άτομα με παχυσαρκία. Συμφωνεί όμως με αρκετές
μελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικούς δείκτες
του οξειδωτικού στρες και καταλήγουν στο ίδιο συμπέρασμα ότι, δηλαδή, η παχυσαρκία εμφανίζει αυξημένο
οξειδωτικό στρες τόσο στα πειραματόζωα όσο και στον
άνθρωπο.12–14 Επιπλέον, πλήθος μελετών επιβεβαιώνουν
την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ του οξειδωτικού στρες
και του δείκτη μάζας σώματος.13–15
Δεν είναι ξεκάθαρο γιατί υπάρχει αυξημένο οξειδωτικό
στρες στην παχυσαρκία. Πιθανολογείται ότι είναι δυνατό
να οφείλεται στην αυξημένη πρόσληψη τροφής ή στην
23
ΜΕΤΡΗΣΗ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ ΣΤΡΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Πίνακας 3. Δείκτες φλεγμονής και οξειδωτικό στρες με τη μέθοδο προσδιορισμού της ισορροπίας μεταξύ οξειδωτικών και
αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ).
ΡΑΒ
Ινωδογόνο (mg/dL)
hsCRP (μg/mL)
ΤΚΕ (mm/h)
Ουρικό οξύ
Άτομα
φυσιολογικού
βάρους
(n=21)
Άτομα
με παχυσαρκία
(n=55)
Άτομα
με παχυσαρκία
και ευαισθησία
στην ινσουλίνη
(n=27)
Άτομα
με παχυσαρκία
και αντίσταση
στην ινσουλίνη
(n=28)
Τιμή P
71,1±9,7
342,7±70
2,07±1,3
19±10
4,7±1,1
93,7±24,3
357,5±65,2
4,3±3
17±13
4,8±1,4
90,6±20,9
346,3±48
3,33±2
17±10
4,6±1,2
95,9±26,5
367±77
4,96±3,5
17±15
5±2
0,004
0,5
0,029
1
0,7
Όπου P, αντιπροσωπεύει τη στατιστική πιθανότητα να είναι ίδιες οι ομάδες των ατόμων φυσιολογικού βάρους και των ατόμων
με παχυσαρκία. Τα άτομα με παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη δε διέφεραν από τα άτομα με ευαισθησία στην ινσουλίνη (P>0,1). Οι τιμές αντιπροσωπεύουν το μέσο όρο±σταθερή απόκλιση.
Πίνακας 4. Συσχέτιση μεταξύ των τιμών της ΡΑΒ και των βιο­
χημικών παραμέτρων καθώς και των δεικτών φλεγμονής.
Συσχέτιση Spearman
Περίμετρος μέσης
Περίμετρος ισχίων
Ηλικία
ΔΜΣ
Ουρικό οξύ
Ινωδογόνο
Λευκά αιμοσφαίρια
Τριγλυκερίδια
Ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών
και αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)
rho
Τιμή P
0,28
0,3
0,28
0,32
0,4
0,32
0,29
0,43
0,033
0,024
0,033
0,013
0,003
0,034
0,031
0,001
Όπου ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΣΑΠ: συστολική αρτηριακή πίεση.
αυξημένη μάζα του λιπώδους ιστού. Σε προηγούμενες
μελέτες, έχει διαπιστωθεί ότι κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη αυξάνεται η παραγωγή των
ελευθέρων ριζών στα λευκά αιμοσφαίρια τόσο των ατόμων φυσιολογικού βάρους όσο και των ατόμων με παχυσαρκία.16 Εντούτοις, μόνο στα άτομα φυσιολογικού βάρους μειώνεται η παραγωγή των ελευθέρων ριζών μετά
από νηστεία 48 ωρών.16 Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν
ότι στη παχυσαρκία είτε δεν υπάρχει η ικανότητα να μειωθεί η παραγωγή των ελευθέρων ριζών μετά το γεύμα
είτε παράγονται διαρκώς ελεύθερες ρίζες, διότι ο οργανισμός βρίσκεται σχεδόν διαρκώς σε μεταγευματική κατάσταση λόγω της συχνής κατανάλωσης τροφής.
Σε συμφωνία με τα παραπάνω, ο περιορισμός της προσ­
λαμβανόμενης τροφής και η επακόλουθη απώλεια βάρους σε άτομα με παχυσαρκία συντελούν στη μείωση
του οξειδωτικού στρες.17 Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η τακτική φυσική άσκηση, για τουλάχιστον 6 μήνες, οδηγεί σε
μείωση του οξειδωτικού στρες με ταυτόχρονη απώλεια
σωματικού βάρους στα άτομα με παχυσαρκία,18 χωρίς
όμως να είναι ξεκάθαρο εάν η μείωση του οξειδωτικού
στρες οφείλεται στη φυσική άσκηση ή στην απώλεια
βάρους. Ανεξάρτητα όμως του μηχανισμού, η μέτρηση
της ισορροπίας των οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών θα
μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη για την
παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της παρέμβασης, υγιεινοδιαιτητικής ή φαρμακευτικής.
Το οξειδωτικό στρες είναι απαραίτητο να αντιμετωπίζεται στα άτομα με παχυσαρκία, καθώς θεωρείται ότι
είναι ο συνδετικός κρίκος ανάμεσα στη παχυσαρκία, την
αντίσταση στην ινσουλίνη και την αθηροσκλήρωση.19,20
Στην παρούσα μελέτη, δεν επιβεβαιώθηκε συσχέτιση μεταξύ της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών και
της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, η οποία εκτιμήθηκε με
το μαθηματικό τύπο της HOMA-IR.21 Σε προηγούμενη μελέτη, βρέθηκε ότι σε άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία το
οξειδωτικό στρες έχει γραμμική συσχέτιση με την αντίσταση στην ινσουλίνη.22 Παρόμοια, σε άλλη μελέτη δια­
πιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ άλλων δεικτών του οξειδωτικού στρες, όπως μεταξύ της 8-επι-προσταγλανδίνης
F2α και της ινσουλινοευαισθησίας.14 Στη συγκεκριμένη
όμως μελέτη, η ινσουλινοευαισθησία είχε μετρηθεί με
τον ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό αποκλεισμό, που
είναι πολύ πιο αξιόπιστη μέθοδος από την HOMA-IR. Η
μεθοδολογία αυτή είναι μέθοδος αναφοράς, δεν μπορεί
όμως να χρησιμοποιηθεί εύκολα σε μεγάλους αριθμούς
ατόμων και είναι εξαιρετικά χρονοβόρα σε σχέση με τον
προσδιορισμό βάσει της HOMA-IR. Πιθανόν, λοιπόν, το
διαφορετικό αποτέλεσμα που παρατηρήσαμε να μην
οφείλεται στη μέθοδο προσδιορισμού του οξειδωτικού
στρες, αλλά στο διαγνωστικό κριτήριο της αντίστασης
στην ινσουλίνη που θέσαμε. Σε μελλοντική εργασία, θα
πρέπει να προσδιοριστεί η αντίσταση στην ινσουλίνη με
πιο αξιόπιστη μέθοδο, όπως για παράδειγμα τον ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό αποκλεισμό.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
24 Η διαπίστωση συσχέτισης με δείκτες φλεγμονής,
όπως το ινωδογόνο, το ουρικό οξύ και τον αριθμό των
λευκών αιμοσφαιρίων, ενισχύει περαιτέρω την εγκυρότητα της μεθόδου. Σημαντική είναι επίσης η συσχέτιση
μεταξύ των τιμών της ΡΑΒ και των σωματομετρικών δεικτών, όπως οι περίμετροι μέσης και ισχίων, καθώς και ο
ΔΜΣ. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται σε προηγούμενη εργασία μας, όπου προσδιορίστηκε η ΡΑΒ σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 πριν και μετά
τη χορήγηση αντιοξειδωτικών σκευασμάτων.8 Στη μελέτη αυτή, η μέθοδος προσδιορισμού του οξειδωτικού
στρες, ΡΑΒ, ελέγχθηκε έναντι γνωστού οξειδωτικού
(Η2Ο2) και αντιοξειδωτικού (ουρικό οξύ) συστατικού του
αίματος, και διαπιστώθηκε ότι τα αποτελέσματα της
ΡΑΒ έχουν γραμμική συσχέτιση με μίγματα διαφόρων
συγκεντρώσεων αυτών. Τέλος, βρέθηκε ότι τα αποτελέσματα της ΡΑΒ έχουν συσχέτιση με γνωστές μεθόδους
προσδιορισμού του οξειδωτικού στρες, όπως είναι οι
μέθοδοι προσδιορισμού του ενζυματικού υπεροξειδίου (enzymatic hydroperoxide assay), των προϊόντων
τελικής οξείδωσης των πρωτεϊνών (advanced oxidative
protein products assay) και των τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης (advanced glycation end products assay).8
Αξίζει να αναφερθεί ότι ενώ διαπιστώθηκε διαφορά
στις τιμές της ΡΑΒ μεταξύ των παχύσαρκων και φυσιολογικών ατόμων, και συσχέτιση της ΡΑΒ με το ουρικό οξύ,
δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στις τιμές του ουρικού οξέος μεταξύ των δύο ομάδων. Μία πιθανή εξήγηση είναι ότι τα παχύσαρκα άτομα ήταν στην πλειοψηφία
τους υγιή, δηλαδή δεν εμφάνιζαν άλλες μεταβολικές διαταραχές (υπεργλυκαιμία, δυσλιπιδαιμία). Είναι γνωστό ότι
τα αυξημένα επίπεδα του ουρικού οξέος συνήθως συνυπάρχουν με το μεταβολικό σύνδρομο. 23
Συμπερασματικά, η μέτρηση της ισορροπίας μεταξύ οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών είναι δυνατό να μας
δώσει πληροφορίες για την κατάσταση του οξειδωτικού στρες σε άτομα με παχυσαρκία, καθώς διαπιστώθηκε ότι συσχετίζεται με γνωστούς δείκτες φλεγμονής.
Μελλοντικές εργασίες μπορεί να αποδείξουν την αξία
της ΡΑΒ στη διάγνωση ατόμων υψηλού κινδύνου για
αθηροσκλήρωση και στην παρακολούθηση της απόκρισής τους στη θεραπευτική αγωγή.
Βιβλιογραφία
1. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U et al. Role of oxidative
stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003, 91:7A–11A
2. Haidari M, Ali M, Gangehei L et al. Increased oxidative stress in atherosclerosis-predisposed regions of the mouse aorta. Life Sci 2010,
87:100–110
3. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential
interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity.
Diabetes Obes Metab 2007, 9:813–839
4. Dandona P, Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, inflammation,
and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002, 90:27G–33G
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M. Σαρηγιάννη και συν
5. Levonen AL, Vahakangas E, Koponen JK et al. Antioxidant gene therapy for cardiovascular disease: current status and future perspectives.
Circulation 2008, 117:2142–2150
6. Schnabel R, Blankenberg S. Oxidative stress in cardiovascular disease: successful translation from bench to bedside? Circulation 2007,
116:1338–1340
7. Uno K, Nicholls SJ. Biomarkers of inflammation and oxidative stress
in atherosclerosis. Biomark Med 2010, 4:361–373
8. Alamdari DH, Paletas K, Pegiou T et al. A novel assay for the evaluation of the prooxidant-antioxidant balance, before and after antioxidant vitamin administration in type II diabetes patients. Clin
Biochem 2007, 40:248–254
9. Alamdari DH, Ghayour-Mobarhan M, Tavallaie S et al. Pro-oxidant
anti-oxidant balance as a new risk factor in patients with angiographically defined coronary artery disease. Clin Biochem 2008,
41:375–380
10. Ghayour-Mobarhan M, Alamdari DH, Moohebati M et al. De­termi­
nation of pro-oxidant anti-oxidant balance after acute coronary
syndrome using a rapid assay: a pilot study. Angiology 2009, 60:657–
662
11. A fifth amendment for the Declaration of Helsinki. Lancet 2000,
356:1123
12. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M et al. Increased oxidative stress
in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004,
114:1752–1761
13. Mittal PC, Kant R. Correlation of increased oxidative stress to body
weight in disease-free post menopausal women. Clin Biochem 2009,
42:1007–1011
14. Urakawa H, Katsuki A, Sumida Y et al. Oxidative stress is associated
with adiposity and insulin resistance in men. J Clin Endocrinol Metab
2003, 88:4673–4676
15. Rytter E, Vessby B, Asgard R et al. Glycaemic status in relation to
oxidative stress and inflammation in well-controlled type 2 diabetes
subjects. Br J Nutr 2009, 101:1423–1426
16. Mohanty P, Hamouda W, Garg R et al. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin
Endocrinol Metab 2000, 85:2970–2973
17. Dandona P, Mohanty P, Ghanim H et al. The suppressive effect of
dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of
reactive oxygen species by leukocytes, lipid peroxidation, and protein
carbonylation. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:355–362
18. Shin YA, Lee JH, Song W et al. Exercise training improves the antioxidant enzyme activity with no changes of telomere length. Mech Ageing
Dev 2008, 129:254–260
19. Perticone F, Ceravolo R, Candigliota M et al. Obesity and body fat
distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress: protective effect of vitamin C. Diabetes 2001, 50:159–165
20. Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H et al. Increased oxidative
stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance
and obesity. Metabolism 2008, 57:1071–1077
21. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model
assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting
plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985,
28:412–419
22. Tinahones FJ, Murri-Pierri M, Garrido-Sanchez L et al. Oxidative
stress in severely obese persons is greater in those with insulin resistance. Obesity (Silver Spring) 2009, 17:240–246
23. Riches PL, Wright AF, Ralston SH. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout. Hum Mol Genet 2009, 18:R177R184
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 26/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):25–33
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):25–33
Επίδραση
της αντιυπερτασικής
αγωγής στην πρόγνωση
ασθενών με υπερτασική
καρδιακή νόσο
Effects of antihypertensive
treatment on patient
prognosis with
hypertensive heart
disease
Θ.Δ. Γκόσιος,1 Δ. Παρχαρίδου,1
Γ. Ευθυμιάδης,1 Χ. Καρβούνης,1 Π. Γκελερής2
2
Th.D. Gossios,1 D. Parcharidou,1
G. Efthimiadis,1 Ch. Karvounis,1 P. Geleris2
1
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Γ΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,
Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
1
1st Cardiology Department, "AHEPA" General Hospital
of Thessaloniki, 23rd Cardiology Department, "Hippokration"
General Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle
University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η υπερτασική καρδιακή νόσος αποτελεί μια παθολογική οντότητα που εκδηλώνεται
με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), διαταραχή της αρχιτεκτονικής του καρδιακού μυός και
εναπόθεση κολλαγόνου στο μεσοκυττάριο χώρο που
οδηγεί σε μυοκαρδιακή ίνωση και διαστολική δυσ­
λειτουργία. Ηλεκτροκαρδιογραφικοί και ηχοκαρδιογραφικοί δείκτες θέτουν τη διάγνωση της νόσου,
ενώ νεότερες μέθοδοι, όπως η καρδιακή μαγνητική
τομογραφία, αποτελούν χρήσιμα εργαλεία για την
αναλυτικότερη μελέτη της. Η εκδήλωση υπερτασικής καρδιακής νόσου έχει ισχυρό αντίκτυπο στη
θνητότητα και νοσηρότητα των υπερτασικών ασθενών, αυξάνοντας τη συχνότητα των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, της εκδήλωσης καρδιακής
ανεπάρκειας, του καρδιαγγειακού θανάτου και αρρυθμιογενών επεισοδίων, κολπικής μαρμαρυγής και
αιφνιδίου θανάτου. Η χορήγηση αντιυπερτασικής
αγωγής, ιδίως φαρμάκων που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχει
αποδειχθεί ότι οδηγεί αποτελεσματικά σε υποστρο-
Θ.Δ. Γκόσιος
Ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών, Α΄ Καρδιολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,
Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΑΒSTRACT: Hypertensive heart disease (HHD) is
characterized by left ventricular hypertrophy (LVH),
myocardial disarray and collagen deposition in the
intracellular matrix, leading to myocardial fibrosis
and diastolic dysfunction. Electrocardiographic and
echocardiographic indices are used for the diagnosis
of HHD, whereas novel modalities such as cardiac
magnetic resonance are applied for its assessment.
HHD has substantial impact on patient's morbidity
and mortality, being linked to increased frequency
of major cardiovascular events, cardiovascular
death and also arrhythmogenic episodes, atrial
fibrillation and sudden cardiac death. Utility of
antihypertensive treatment, especially targeted at
renin angiotensin aldosterone system inhibition, has
proven efficacy in LVH regression with beneficial
effects on patients prognosis. Moreover, studies
have displayed that regression of myocardial
fibrosis with the use of antihypertensive treatment
is feasible. Additional benefits that derive from
treatment targeting the complete stratum of HHD

Th.D. Gossios
Cardiomyopathies Laboratory, 1st Cardiology Department,
"AHEPA" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle
University of Thessaloniki, 1 Stilponos Kyriakidi street,
GR-546 36 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
26 φή της ΥΑΚ, που αντικατοπτρίζεται σε οφέλη στην
πρόγνωση των ασθενών. Μελέτες έχουν αποδείξει
πως ο στόχος της υποστροφής της μυοκαρδιακής
ίνωσης, με παράλληλη βελτίωση της διαστολικής
δυσλειτουργίας, είναι εφικτός με τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής. Τα επιπρόσθετα οφέλη που
αναμένεται να προκύψουν από τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής στοχευμένης στη βελτίωση του
συνόλου των διαταραχών που χαρακτηρίζουν την
υπερτασική καρδιακή νόσο απομένει να ερευνηθούν
από μεγάλης κλίμακας προοπτικές μελέτες.
Θ.Δ. Γκόσιος και συν
abnormalities remain to be investigated in large
scale prospective trials.
Λέξεις ευρετηρίου: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μυο­
καρδιακή ίνωση, διαστολική δυσλειτουργία, αρτηριακή
υπέρταση.
Key words: Left ventricular hypertrophy, myocardial
fibrosis, diastolic dysfunction, arterial hypertension.
1. Εισαγωγή
αυτή, η χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, στοχευμένης στην υποστροφή της ΥΑΚ και της μυοκαρδιακής
ίνωσης, θα συνιστούσε θεραπευτική παρέμβαση με
πολλαπλά οφέλη.
Η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας (ΥΑΚ) σε υπερτασικούς ασθενείς αποτελεί τη φυσιολογική απάντηση
του καρδιακού μυός σε συνθήκες λειτουργίας υπό αυξημένο μεταφορτίο, καθώς έχει αποδειχθεί συσχέτιση
των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) με τη συχνότητα και το βαθμό αύξησης της μάζας της αριστεράς
κοιλίας.1 Στην αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ), όμως, η υπερτροφία των μυοκαρδιακών κυττάρων συνοδεύεται και
από αλλαγές της αρχιτεκτονικής και λειτουργίας του
καρδιακού μυός, όπως η πάχυνση του μέσου χιτώνα
των ενδομυοκαρδιακών αρτηριδίων, η διαταραχή της
αρχιτεκτονικής των μυοκαρδιακών ινών και η αυξημένη
απόπτωση. Επίσης, μεταβολές στη δομή του διάμεσου
ιστού, μέσω αυξημένης εναπόθεσης κολλαγόνων ινών
στα μεσοκυττάρια διαστήματα, οδηγεί σε ποικίλου
βαθμού μυοκαρδιακή ίνωση και ελάττωση της ευενδοτότητας της καρδιάς.2 Με βάση τα παραπάνω, φαίνεται
πως η ΥΑΚ και η μυοκαρδιακή ίνωση εντάσσονται σε
ένα σύνολο αιμοδυναμικών και νευροορμονικών μεταβολών της ΑΥ, και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο
στη φυσική ιστορία των υπερτασικών ασθενών, συνθέτοντας μια ενιαία οντότητα, την υπερτασική καρδιακή
νόσο.
Οι ασθενείς με ΥΑΚ εμφανίζουν αυξημένη ολική και
καρδιαγγειακή θνητότητα 3,4 καθώς και υψηλότερο
κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, καρδιακής
ανεπάρκειας (ΚΑ), καθώς και αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου (ΑΕΕ). Επίσης, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αρρυθμιογενών επεισοδίων, εμφάνισης κολπικής
μαρμαρυγής ή αιφνιδίου θανάτου. 5–9 Από την άποψη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
2. Διαγνωστικά κριτήρια της ΥΑΚ
Η διάγνωση της ΥΑΚ με βάση τις πρόσφατες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης βασίζεται σε
ηλεκτροκαρδιογραφικά (ΗΚΓ) ή σε ηχοκαρδιογραφικά
κριτήρια.10
Το ΗΚΓ αποτελεί οικονομική και ευρέως διαθέσιμη μέθοδο στην εκτίμηση και παρακολούθηση υπερτασικών
ασθενών. Η διαπίστωση αθροίσματος SV1+RV5,6≥38
mm (Sokolow Lyon Index) ή γινομένου [(SV3+RaVL) επί
τη διάρκεια QRS]>2,440 mm*ms (Cornell Criteria) αποτελούν τους πλέον διαδεδομένους από μια πληθώρα
δεικτών ώστε να τεθεί η διάγνωση (πίνακας 1). Ακόμη,
η παρουσία ΗΚΓ εικόνας διαστολικής φόρτισης (strain)
αριστεράς κοιλίας (κατάσπαση ST διαστήματος, ανάστροφα Τ επάρματα) συσχετίζεται με παρουσία ΥΑΚ. Αν
και είναι μέθοδος με χαμηλή ευαισθησία (21–50%, αναλόγως κριτηρίου που χρησιμοποιείται, ειδικότητα 95%),
η διαπίστωση ΥΑΚ στο ΗΚΓ, όπως και οι μεταβολές του
σε βάθος χρόνου, συσχετίσθηκαν με αυξημένο κίνδυνο
καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνητότητας.11–13
Η ηχοκαρδιογραφία επιτρέπει την ποσοτικοποίηση
της μάζας του καρδιακού μυός της αριστερής κοιλίας,
αναλυτικότερη εκτίμηση της αναδιαμόρφωσης της
καρδιακής γεωμετρίας και αποτελεί μέθοδο υψηλότερης ευαισθησίας στην ανίχνευση της ΥΑΚ από το ΗΚΓ
(ευαισθησία 93%, ειδικότητα 95%), αν και υπόκειται
27
ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟ
Πίνακας 1. Hλεκτροκαρδιογραφικοί δείκτες υπερτροφίας αριστερής κοιλίας.
Δείκτης
Sokolow-Lyon
Cornell Voltage
Cornell Product
Εικόνα διαστολικής φόρτισης (strain)
Romhilt-Estes Score
ΥΑΚ≥5 πόντοι
Πιθανή ΥΑΚ=4 πόντοι
Framingham
Lewis Score System
Minessota Code 3-1
PERUGIA
RaVL
Λόγος RV6 προς RV5
Gubner-Ungerleider
Ορισμός
SV1+RV5,6>3,8 mV
RaVL+SV3>2,8 mV
RaVL+SV3>2,0 mV
(RaVL+SV3)×εύρος QRS>2440 mm*ms
(RaVL+SV3+8 mV)×εύρος QRS>2440 mm*ms
Κατάσπαση ST>0,1 mV, αρνητικά Τ V2–V6
Εύρος QRS>0,09 ms – 1 πόντος
Αριστερή στροφή άξονα – 2 πόντοι
Διάταση αριστερού κόλπου – 3 πόντοι
Εικόνα strain – 3 πόντοι
Υψηλά δυναμικά – 3 πόντοι
Εκόνα strain + ένα εκ των παρακάτω:
R aVL>1,1 mV, RI+SIII≥2,5 mV, SV1,2+RV5,6>3,5 mV, SV1,2≥2,5 mV,
RV5,6≥2,5 mV
(RI+SIII)–(SI+RIII)≥1,7 mV
RV5,6>2,6 ή RI≥2,0 mV ή RIII≥2,0 mV ή RaVL>1,2 mV
SV3+RaVL>2,4 mV
+εικόνα strain ή Romhilt-Estes
SV3+RaVL>2,0 mV
Score ≥5 πόντοι
RaVL>1,1 mV
RV6/RV5>1
RI+SIII≥2,5 mV
σε τεχνικούς περιορισμούς, όπως πτωχό ακουστικό
παράθυρο σε ορισμένους ασθενείς, ποικιλομορφία
μετρήσεων μεταξύ ερευνητών.13,14 ΥΑΚ διαγιγνώσκεται όταν η μάζα της αριστεράς κοιλίας [Left Ventricular
Mass Index (LVMI)] είναι ≥115 g/m2 στους άνδρες και
≥95 g/m2 στις γυναίκες (πίνακας 2). Η ΥΑΚ χαρακτηρίζεται μορφολογικά βάσει της σχέσης του πάχους των
τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας προς την τελοδιαστολική της διάμετρο (Relative Wall Thickness, RWT).
Συνηθέστερα χρησιμοποιείται ο λόγος RWT=(πάχος
οπισθίου τοιχώματος+πάχος μεσοκοιλιακού διαφράγματος)/τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας.
Λόγος >0,42 και ≤0,42 οδηγεί στη διάκριση μεταξύ
συγκεντρικής και έκκεντρης ΥΑΚ αντίστοιχα, ενώ η παρουσία RWT>0,42 και φυσιολογικού LVMI ονομάζεται
συγκεντρική αναδιαμόρφωση (πίνακας 3).15
αποκαλύπτοντας ταυτόχρονα την παρουσία συνοδών
δια­ταραχών στα ενδομυοκαρδιακά αρτηριόλια και τις
μεταβολές στη μορφολογία των μυοκαρδιακών κυττάρων, η πρόοδος όμως των μη επεμβατικών απεικονιστικών τεχνικών, όπως της ηχοκαρδιογραφίας και της
CMR, έχει πλέον περιορίσει το ρόλο της.17
3. Μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης
Η μυοκαρδιακή ίνωση ανιχνεύεται ηχοκαρδιογραφικά ως παρουσία αυξημένης ηχοανακλαστικότητας
(backscatter signal) περιοχών του μυοκαρδίου όπου
απαντάται ινώδης ιστός σε σύγκριση με το φυσιολογικό
μυοκάρδιο. Οι μετρήσεις με τη μέθοδο αυτή εμφάνισαν
στενή συσχέτιση με ευρήματα από ενδομυο­καρδιακές
βιοψίες.18 Μια άλλη μέθοδος ανίχνευσης ίνωσης, η
οποία συσχετίσθηκε με ιστολογικά ευρήματα, είναι η
δειγματοληψία περιοχών του μυοκαρδίου και η ανάλυσή τους ως φάσμα συχνοτήτων της κλίμακας του
γκρι μέσω ηλεκτρονικού υπολογιστή (echoreflectivityvideodensitometry). Στη μέθοδο αυτή, παρατηρήθηκε
αυξημένη ετερογένεια του μυοκαρδίου ασθενών με
ΥΑΚ σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογικό πάχος τοιχωμάτων.19 Οι παραπάνω μέθοδοι, παρά τη μη επεμβατική
τους φύση και τη σχετικά απλή μεθοδολογία τους, δεν
εφαρμόζονται στην καθημερινή κλινική πράξη, αποτελώντας κυρίως ερευνητικά εργαλεία.
Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία απετέλεσε τη μέθοδο εκλογής για τη μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης
Η CMR παρέχει εικόνες υψηλής ευκρίνειας όσον αφορά στη μέτρηση των καρδιακών διαστάσεων και στη
Νεότερες τεχνικές υπολογισμού της μάζας της αριστερής κοιλίας, όπως η ηχοκαρδιογραφία τριών διαστάσεων και η καρδιακή αξονική και μαγνητική τομογραφία (cardiac magnetic resonance, CMR), παρέχουν
ακριβέστερες μετρήσεις με υψηλότερη ευαισθησία, αλλά δεν είναι ακόμη ευρέως διαθέσιμες.16
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
28 Θ.Δ. Γκόσιος και συν
Πίνακας 2. Ταξινόμηση της βαρύτητας της ΥΑΚ βάσει υπολογισμού της μάζας της αριστερής κοιλίας.15
Τιμές αναφοράς
Άνδρες
Γυναίκες
2
≤115 g/m ≤95 g/m2
Ήπια
Μέτρια
2
116–131 g/m 96–108 g/m2
Σοβαρή
2
≥149 g/m2
≥122 g/m2
132–148 g/m 109–121 g/m2
ΥΑΚ: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας
Πίνακας 3. Ταξινόμηση της ΥΑΚ βάσει λόγου πάχους οπίσθιου τοιχώματος/πρόσθιου μεσοκοιλιακού τοιχώματος και μάζας
της αριστερής κοιλίας.15
RWT
LVMI
>0,42
≤0,42
Άνδρες
Γυναίκες
Συγκεντρική αναδιαμόρφωση
Φυσιολογική γεωμετρία
≤115 g/m2
≤95 g/m2
Συγκεντρική υπερτροφία
Έκκεντρη υπερτροφία
>115 g/m2
>95 g/m2
ΥΑΚ: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, RWT: Relative Wall Thickness, LVMI: Left Ventricular Mass Index
γεωμετρία του καρδιακού μυός, ενώ με την ενδοφλέβια χορήγηση γαδολινίου, το οποίο κατανέμεται στον
εξωκυττάριο χώρο, επιτυγχάνεται η ποσοτικοποίηση
της μυοκαρδιακής ίνωσης με ακρίβεια. Μια μελέτη
αποκάλυψε την παρουσία εστιών μυοκαρδιακής ίνωσης σε όλες τις μορφές ΥΑΚ, είτε αυτή ήταν συνέπεια ΑΥ
(50%) είτε αορτικής στένωσης (62%) ή υπερτροφικής
μυοκαρδιοπάθειας (72%). 20 Όπως και στις μυοκαρδιοπάθειες, έτσι και στην ΑΥ, η παρουσία ίνωσης φαίνεται
να είναι εντοπισμένη παρά διάχυτη.21 Το ποσοστό καθυστερημένης πρόσληψης γαδολινίου έχει συσχετισθεί
ισχυρά με τη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής
κοιλίας σε ΥΑΚ ανεξαρτήτως αιτιολογίας. 22 Τέλος, πολλές μελέτες υποστηρίζουν τη συσχέτιση της παρουσίας
ίνωσης με αυξημένη προδιάθεση εκδήλωσης κοιλιακών αρρυθμιών και αιφνιδίου θανάτου σε μη ισχαιμικές
μυοκαρδιοπάθειες, χωρίς όμως προς το παρόν να έχει
αποδειχθεί κάτι τέτοιο στην υπερτασική καρδιοπάθεια.23–25
Πέρα από τις απεικονιστικές μεθόδους, είναι εφικτός
ο έμμεσος προσδιορισμός της μυοκαρδιακής ίνωσης
μέσω βιοχημικών δεικτών που σχετίζονται με την ομοιόσταση του κολλαγόνου. Ο προσδιορισμός των επιπέδων των προπεπτιδίων του προκολλαγόνου τύπου Ι και
ΙΙΙ (PICP, PINP, CITP, PΙΙΙΝP), που σχετίζονται με τη σύνθεσή του, καθώς και ενζύμων αποδόμησής του, όπως των
στρωματικών μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP-1, MMP-2,
MMP-9) και του ιστικού αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 (TIMP-1), αντικατοπτρίζει το βαθμό εναπόθεσης
κολλαγόνου στο μυοκάρδιο και συσχετίζεται με αποτελέσματα που προκύπτουν από τη χρήση των προανα 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
φερθεισών απεικονιστικών μεθόδων. 26,27 Καθώς η αύξηση του ποσοστού κολλαγόνου του καρδια­κού μυός
μπορεί να οδηγήσει σε ελαττωμένη ευενδοτότητά του
και εκδήλωση διαστολικής δυσλειτουργίας, τα επίπεδα
των παραπάνω πεπτιδίων συσχετίσθηκαν με αύξηση
τελοδιαστολικής πίεσης στην αριστερή κοιλία υπερτασικών ασθενών και με αυξημένη πιθανότητα εξέλιξης
σε συστολική ΚΑ. 28–32
4. Ε
πίδραση της υποστροφής της ΥΑΚ
στην πρόγνωση των ασθενών
Έχει αποδειχθεί ότι η παραμονή της ΥΑΚ παρά τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, επιβαρύνει την πρόγνωση των ασθενών όσον αφορά στα μη θανατηφόρα
καρδιαγγειακά συμβάματα, ενώ αντίθετα η υποστροφή
της συσχετίσθηκε σημαντικά με ελάττωση του αριθμού
των συμβαμάτων ήδη από τα 2 πρώτα χρόνια χορήγησης αντιυπερτασικής αγωγής. 33,34 Όσον αφορά στα ΑΕΕ,
η παραμονή ή νεοεμφανιζόμενη ΥΑΚ σε ασθενείς υπό
αντιυπερτασική αγωγή, τριπλασίασε το σχετικό κίνδυνο ανεξαρτήτως επιπέδων 24ωρης ΑΠ και ηλικίας. 35
Επίσης, η απουσία ή υποστροφή ΗΚΓ εικόνας ΥΑΚ συνδέεται με χαμηλότερη πιθανότητα διάτασης αριστερού
κόλπου και κολπικής μαρμαρυγής, ανεξάρτητα από τη
συνύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου. 36,37
Στη μελέτη LIFE, ερευνήθηκε η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής (λοσαρτάνη έναντι ατενολόλης)
στα καρδιαγγειακά συμβάματα σε 9139 ασθενείς με
ΥΑΚ. Η υποστροφή της ΥΑΚ παρουσίασε γραμμική συσχέτιση με ελάττωση στο σύνθετο τελικό σημείο της
ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟ
29
μελέτης (καρδιαγγειακός θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ) ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη αγωγή. 38 Στο ηχοκαρδιογραφικό σκέλος της μελέτης, η ελάττωση του LVMI,
ανεξαρτήτως λαμβανόμενης αγωγής και λοιπών παραγόντων, οδήγησε σε χαμηλότερη κατά 38% καρδιαγγειακή θνητότητα, κατά 24% και 15% συχνότητα ΑΕΕ
και ΟΕΜ αντίστοιχα, ενώ η ολική θνητότητα μειώθηκε
κατά 28%. 39 Σε 8479 ασθενείς της μελέτης χωρίς ιστορικό ΚΑ, η ελάττωση του γινομένου Cornell συνδυάστηκε επίσης με στατιστικά σημαντική ελάττωση των
νοσηλειών για ΚΑ.40
Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular
Enlargement), στην οποία μελετήθηκε ηχοκαρδιογραφι­
κά σε 303 ασθενείς η επίδραση της χορήγησης εναλαπρίλης έναντι νιφεδιπίνης-GITS (gastrointestinal treat­
ment system) στην ΥΑΚ, διαπιστώθηκε ίδιου βαθμού
υποστροφή του LVMI και στις δύο ομάδες για τον ίδιο
βαθμό ελάττωσης της ΑΠ.45 Παρόμοια αποτελέσματα
είχε και η μελέτη ELVERA (Effects of Amlodipine and
Lisinopril on Left Ventricular Mass) σε 166 πρωτοδιεγνωσθέντες υπερτασικούς ασθενείς 60–75 ετών. Η χορήγηση λισινοπρίλης έναντι αμλοδιπίνης, οδήγησε σε
παρόμοιου βαθμού υποστροφή του LVMI.46
Στη μελέτη HOPE (Heart Outcomes Prevention Eva­
luation) μελετήθηκε η επίδραση της χορήγησης ραμιπρίλης έναντι εικονικού φαρμάκου στην ΗΚΓ διαπιστωμένη ΥΑΚ 8281 ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού
κινδύνου, νορμοτασικούς ή με ρυθμισμένη ΑΥ. Στην
ομάδα της ραμιπρίλης, σημειώθηκε μεγαλύτερου βαθμού υποστροφή της ΥΑΚ καθώς και ελάττωση των πρωτοεμφανιζόμενων ΗΚΓ μεταβολών, ενδεικτικών ΥΑΚ για
τα ίδια επίπεδα ΑΠ ιατρείου μεταξύ των δύο ομάδων,
αν και σε υπομελέτη της εμφανίσθηκε σημαντικότερη
ελάττωση της 24ωρης ΑΠ στην ομάδα της ραμιπρίλης.41,42 Η υποστροφή ή πρόληψη της ΥΑΚ έναντι της
παραμονής ή εμφάνισής της συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική ελάττωση της ολικής θνητότητας, του
αιφνιδίου θανάτου, του καρδιαγγειακού θανάτου και
της εμφάνισης συμφορητικής ΚΑ.41
Τέλος, δύο μετα-αναλύσεις της επίδρασης της υποστροφής της ηχοκαρδιογραφικά διαπιστωμένης ΥΑΚ
στην ολική καρδιαγγειακή θνητότητα, έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα, αναφέροντας υποδιπλασιασμό
του σχετικού κινδύνου.43,44
5. Η
επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής
στην ΥΑΚ
Στις οδηγίες για την αντιμετώπιση της ΑΥ της
Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας/Ευρωπαϊκής
Εταιρείας Υπέρτασης, αν και αναφέρεται πως ο βασικός
στόχος είναι η ρύθμιση της ΑΠ ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη αγωγή, στην περίπτωση ύπαρξης ΥΑΚ, προτιμώμενη είναι η έναρξη αγωγής με αναστολείς ΜΕΑ
(α-ΜΕΑ), ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ ΑΤ1 (ΑΥΑ)
ή ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (ΑΑ).10
Η χορήγηση αγωγής που αναστέλλει το ΣΡΑΑ έχει
μελετηθεί εκτενώς σε μεγάλες προοπτικές διπλές τυφλές μελέτες, αποδεικνύοντας σε μεγάλο βαθμό την
κεντρική θέση που κατέχουν οι α-ΜΕΑ και οι ΑΥΑ, καθώς και το σημαντικό ρόλο των ΑΑ στην υποστροφή
της ΥΑΚ έναντι των υπολοίπων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Στη μελέτη PRESERVE (Prospective Randomized
Η επίδραση των α-ΜΕΑ στην πρόληψη ΥΑΚ φάνηκε και στη μελέτη BENEDICT (Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial) σε 816 υπερτασικούς
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η χορήγηση
τραντολαπρίλης έναντι βεραπαμίλης βραδείας αποδέσμευσης, αν και είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη
πτώση της ΑΠ στην ομάδα που ελάμβανε α-ΜΕΑ, οδήγησε σε στατιστικά σημαντική ελάττωση των δεικτών
Sokolow-Lyon και του γινομένου Cornell στο 1ο έτος
παρακολούθησης, ακόμη και μετά τη στάθμιση για άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ΥΑΚ.47
Ο συνδυασμός των α-ΜΕΑ με θειαζιδικά διουρητικά
έχει επιπλέον ευεργετική δράση.48,49 Ο συνδυασμός
περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης υπερείχε της εναλαπρίλης στη μελέτη PIXCEL (Preterax in a Double-Blind
Controlled Study Versus Enalapril in LVH) και της ατενολόλης στη μελέτη REASON (Preterax in Regression
of Arterial Stiffness in a Controlled Double-Blind Study)
όσον αφορά στους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες ΥΑΚ,
αν και στις δύο αυτές μελέτες ο συνδυασμός πέτυχε και
σημαντικότερη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης.50,51
Σε πρόσφατες μετα-αναλύσεις φάνηκε πως οι ΑΥΑ
πιθανώς εμφανίζουν κάποιου βαθμού υπεροχή έναντι των υπόλοιπων αντιυπερτασικών φαρμάκων, ιδίως
των β-αποκλειστών, όσον αφορά στην υποστροφή της
ΥΑΚ.49,52 Πρέπει να τονισθεί πως στις κατευθυντήριες
οδηγίες για την αντιμετώπιση της ΑΥ, υιοθετήθηκαν εν
μέρει τα παραπάνω ευρήματα, καθώς προτείνεται η χορήγηση α-ΜΕΑ, ΑΥΑ και ΑΑ, και όχι των β-αποκλειστών
για την υποστροφή της ΥΑΚ, χωρίς όμως να προτείνεται
κάποια εκ των 3 ομάδων ως πρώτη επιλογή.10
Στη μελέτη LIFE, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική υπεροχή της λοσαρτάνης έναντι της ατενολόλης
όσον αφορά στην υποστροφή της ΥΑΚ για τα ίδια επίπεδα ελάττωσης της ΑΠ, ήδη από το πρώτο έτος θεραπείας, και διατήρηση αυτού του αποτελέσματος ως
τη λήξη της περιόδου παρακολούθησης. 53 Η υπεροχή
της λοσαρτάνης στη μελέτη αυτή οδήγησε σε βελτίωση της πρόγνωσης όσον αφορά στην καρδιαγγειακή
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
30 νοσηρότητα και θνητότητα.54 Παρόμοια αποτελέσματα
όσον αφορά στη σύγκριση των δύο φαρμάκων έδειξε
και η μελέτη REGAAL (Regression with the Angiotensin
Antagonist Losartan), με την υπεροχή της λοσαρτάνης
έναντι της ατενολόλης να συνδυάζεται και με σημαντική ελάττωση των επιπέδων των νατριουρητικών πεπτιδίων.55 Στατιστικά σημαντική υποστροφή της ΥΑΚ με τη
χρήση τελμισαρτάνης έναντι καρβεδιλόλης φάνηκε και
σε μια μελέτη 80 ασθενών με τη χρήση τρισδιάστατης
ηχοκαρδιογραφίας και CMR, παρά την ίδια ελάττωση
της 24ωρης ΑΠ και στις δύο ομάδες ασθενών. 56 Στη
μελέτη ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
Combination With Ramipril Global Endpoint Trial), σε
287 ασθενείς που ελάμβαναν τελμισαρτάνη, ραμιπρίλη
ή συνδυασμό των δύο φαρμάκων και μελετήθηκαν με
CMR, δεν εμφανίσθηκαν διαφορές στο βαθμό ελάττωσης του LVMI, πλην υπεροχής του συνδυασμού έναντι
της τελμισαρτάνης (P=0,04).57 Όσον αφορά όμως στην
πρόληψη της ΥΑΚ, σε μια ανάλυση όπου συμμετείχαν
28.508 ασθενείς υψηλού κινδύνου από συνδυασμό
των μελετών ONTARGET και TRANSCEND (Telmisartan
Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Sub­
jects With Cardiovascular Disease), η τελμισαρτάνη
εμφάνισε μεγαλύτερου και στατιστικά σημαντικού
βαθμού αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού
φαρμάκου αλλά και έναντι της ραμιπρίλης, χωρίς όμως
σε αυτή την περίπτωση να επιτύχει στατιστική σημαντικότητα. 58 Και στην περίπτωση αυτή, τονίσθηκε η
σημασία της πρωτοεμφανιζόμενης ΥΑΚ, καθώς αυτή
συσχετίσθηκε με αύξηση του σχετικού κινδύνου κατά
77% για επίτευξη του σύνθετου τελικού σημείου της
μελέτης (καρδιαγγειακός θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ, νοσηλεία
για ΚΑ). 58 Τέλος, συγκρίνοντας την καντεσαρτάνη έναντι της αμλοδιπίνης στη μελέτη CASE-J (Candesartan
Antihypertensive Survival Evaluation in Japan), σε 4728
ασθενείς υψηλού κινδύνου, ασιατικής καταγωγής, από
τους οποίους οι 404 εμφάνιζαν ΥΑΚ, προέκυψε μεγαλύτερη ελάττωση του LVMI από τον ΑΥΑ, παρόλο που
στην ομάδα της αμλοδιπίνης παρατηρήθηκε μεγαλύτερη πτώση της ΑΠ. Οι διαφορές αυτές μεταξύ των δύο
ομάδων, όμως, δεν αντικατοπτρίστηκαν και σε διαφορές όσον αφορά στην πρόγνωση των ασθενών, καθώς
παρουσιάσθηκε παρόμοια ελάττωση του σχετικού κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα. 59
Σημαντικού βαθμού υποστροφή της ΥΑΚ φαίνεται
να προκαλούν και νεότερα φάρμακα που συμμετέχουν
στην ανατολή του ΣΡΑΑ, όπως ο αναστολέας της ρενίνης αλισκιρένη και ο ανταγωνιστής των υποδοχέων της
αλδοστερόνης επλερενόνη. Η αλισκιρένη συγκρίθηκε
με τη λοσαρτάνη και το συνδυασμό τους στη μελέτη
ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy,) η
οποία χρησιμοποίησε CMR για τον υπολογισμό των με 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Δ. Γκόσιος και συν
ταβολών του LVMI σε 465 ασθενείς. Και στις 3 ομάδες
ασθενών σημειώθηκε ελάττωση της ΑΠ και υποστροφή
της ΥΑΚ, χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ
τους.60 Προς το παρόν, δεν υπάρχουν ολοκληρωμένες
μελέτες επιβίωσης στις οποίες να φαίνεται αν η επίδραση αυτή της αλισκιρένης στην ΑΠ και την ΥΑΚ οδηγεί
και σε ανάλογα οφέλη για την πρόγνωση των ασθενών.
Στη μελέτη 4E (Eplerenone, Enalapril, and Eplerenone/
Enalapril Combination Therapy in Patients with Left
Ventricular Hypertrophy), χορηγήθηκε επλερενόνη,
εναλαπρίλη και ο συνδυασμός τους, και μελετήθηκε η
επίδρασή τους στο LVMI με χρήση CMR. Ο συνδυασμός
των δύο φαρμάκων οδήγησε στη μεγαλύτερη ελάττωση του LVMI, χωρίς αυτή να συσχετισθεί με τη μεγαλύτερη πτώση ΑΠ σε αυτή την ομάδα, ενώ η εναλαπρίλη
και η επλερενόνη εμφάνισαν ισότιμα αποτελέσματα.61
6. Η
επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής
στη μυοκαρδιακή ίνωση
Αν και δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες που να αποδεικνύουν βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με
υπερτασική καρδιακή νόσο από την υποστροφή της
μυοκαρδιακής ίνωσης, η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην εναπόθεση κολλαγόνου στο υπόστρωμα του καρδιακού μυός αποτελεί αντικείμενο
πολλών ερευνών με στόχο την πρόληψη της ΚΑ και των
αρρυθμιογενών επεισοδίων σε υπερτασικούς ασθενείς.
Πρωτεύοντα ρόλο στην υποστροφή της ίνωσης, όπως
και στην ΥΑΚ, παίζουν οι αναστολείς του ΣΡΑΑ.62
Αρχικά, σε πειραματικά μοντέλα σε υπερτασικούς
επίμυες, ανιχνεύθηκε υποστροφή του φορτίου ίνωσης, καθώς και αύξηση της ενεργότητας της MMP-1,
βιοχημικού δείκτη αποδόμησης του κολλαγόνου που
αναστέλλεται από την ΑΙΙ, μετά από τη χορήγηση λισινοπρίλης. Οι μεταβολές αυτές συσχετίσθηκαν με βελτίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας, ανεξάρτητα
από την ελάττωση του LVMI.63 Τα παραπάνω δεδομένα
επαληθεύθηκαν σε 65 υπερτασικούς ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδομυοκαρδιακή βιοψία και καρδιακό καθετηριασμό καθώς και ηχοκαρδιογραφική μελέτη. Η χορήγηση λισινοπρίλης έναντι της χορήγησης
υδροχλωροθειαζίδης για 6 μήνες οδήγησε σε μεγαλύτερου βαθμού ελάττωση του ποσοστού μυοκαρδιακής
ίνωσης, καθώς και σε σημαντική βελτίωση των δεικτών
διαστολικής πλήρωσης της αριστερής κοιλίας, παρόλο
που στις δύο ομάδες η ελάττωση της ΑΠ ήταν ίδια και
μάλιστα στην ομάδα του διουρητικού σημειώθηκε σημαντικότερη ελάττωση της μάζας των μυοκαρδιακών
κυττάρων.64 Τα παραπάνω στοιχεία οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι σε υπερτασικούς ασθενείς, η μυοκαρδιακή ίνωση πιθανόν να διαδραματίζει σημαντικότερο
ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟ
31
ρόλο από την ΥΑΚ στην εκδήλωση διαστολικής δυσλειτουργίας.64 Ανάλογη αποτελεσματικότητα στην υποστροφή της ίνωσης έδειξε και η ιμιδαπρίλη, αφού πέτυχε ταυτόχρονη ελάττωση του LVMI και των επιπέδων
PIIIP, αποδεικνύοντας έτσι την ισχυρή συσχέτιση της
μεταβολής του LVMI και της ελάττωσης των επιπέδων
βιοχημικών δεικτών ίνωσης.65
διαστολικής δυσλειτουργίας και ΚΑ σε υπερτασικούς
ασθενείς, φαίνεται να υπάρχει πρόσφορο έδαφος για
τη διενέργεια μεγάλων προοπτικών μελετών που θα
συμβάλλουν στην καλύτερη κατανόηση της επίδρασης
της αντιυπερτασικής αγωγής στη φυσική πορεία της
υπερτασικής καρδιακής νόσου και το κλινικό όφελος
που προκύπτει από αυτή.
Σε μια μετα-ανάλυση, μελετήθηκαν 120 ενδομυοκαρδιακές βιοψίες υπερτασικών ασθενών υπό αγωγή
με α-ΜΕΑ, ασθενών με άλλη αγωγή (εκτός αναστολέων ΣΡΑΑ) και υγιών καρδιακών ιστών από μοσχεύματα (ομάδα ελέγχου), ενώ μια υποομάδα ασθενών
υποβλήθηκε και σε καρδιακό καθετηριασμό προς
προσδιορισμό των παραμέτρων διαστολικής πλήρωσης. Στατιστικά σημαντικά μικρότερο ποσοστό ίνωσης
βρέθηκε μεταξύ υπερτασικών υπό α-ΜΕΑ έναντι υπερτασικών σε άλλη αγωγή. Αν και οι υπερτασικοί ασθενείς
εμφάνιζαν μεγαλύτερη μάζα μυοκαρδιακών κυττάρων
και ποσοστό ίνωσης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου,
η διαστολική δυσλειτουργία συσχετίσθηκε μόνο με
την παρουσία υψηλού βαθμού ίνωσης.66 Τέλος, σε μια
ηχοκαρδιογραφική μελέτη, 43 ασθενείς με ΥΑΚ και δια­
στολική δυσλειτουργία τυχαιοποιήθηκαν ανάλογα με το
βαθμό ίνωσης (υψηλός ή χαμηλός) και έλαβαν βαλσαρτάνη για ένα έτος. Και στις δύο ομάδες διαπιστώθηκε
υποστροφή της ΥΑΚ, αλλά μόνο στην ομάδα υψηλής
ίνωσης σημειώθηκε βελτίωση των παραμέτρων διαστολικής δυσλειτουργίας και μυοκαρδιακής ίνωσης, υπογραμμίζοντας τη σημασία της ελάττωσης του φορτίου
κολλαγόνου στη βελτίωση της ευενδοτότητας της αριστερής κοιλίας.67 Ανάλογες επιδράσεις είχε και η λοσαρτάνη σε μια μελέτη που χρησιμοποίησε δεδομένα από
ενδομυοκαρδιακές βιοψίες 34 υπερτασικών ασθενών
για την ποσοτικοποίηση της ίνωσης.68
7. Συμπεράσματα
Η υπερτασική καρδιακή νόσος φαίνεται να αποτελεί
μέρος ενός συνόλου νευροορμονικών διαταραχών που
συνοδεύουν την ΑΥ και οδηγούν σε μεταβολές τόσο
της αρχιτεκτονικής όσο και της λειτουργικότητας της
καρδιάς ως οργάνου-στόχου. Η παρούσα τακτική αντιμετώπισής τους, μέσω της ρύθμισης της ΑΠ, της πρόληψης και υποστροφής της ΥΑΚ, φαίνεται πως βελτιώνει
την πρόγνωση των υπερτασικών ασθενών, παραβλέπει
όμως το επιπρόσθετο όφελος που ενδεχομένως να
προκύψει από θεραπευτικές επιλογές στοχευμένες τόσο στη βελτίωση της λειτουργίας του καρδιακού μυός
όσο και στην υποστροφή του ινώδους υποστρώματός
του. Δεδομένης της προόδου των τεχνικών διάγνωσης
και μελέτης της καρδιακής ίνωσης, καθώς και της διαφαινόμενης ιδιαίτερης σημασίας της στην εκδήλωση
Βιβλιογραφία
1. C heng S, Xanthakis V, Sullivan LM et al. Correlates of
echocardiographic indices of cardiac remodeling over the adult
life course: longitudinal observations from the Framingham
Heart Study. Circulation 2010, 122:570–578
2. Cuspidi C, Ciulla M, Zanchetti A. Hypertensive myocardial
fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006, 21:20–23
3. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implications
of echocardiographically determined left ventricular mass in the
Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990, 322:1561–1566
4. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN et al. Relation of left ventricular
mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated
essential hypertension. Ann Intern Med 1991, 114:345–352
5. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP et al. Electrocardiographic left
ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease. The
Framingham study. Ann Intern Med 1970, 72:813–822
6. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I et al. Congestive heart failure,
coronary events and atherothrombotic brain infarction in elderly
blacks and whites with systemic hypertension and with and
without echocardiographic and electrocardiographic evidence of
left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1991, 67:295–299
7. McLenachan JM, Henderson E, Morris KI et al. Ventricular
arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular
hypertrophy. N Engl J Med 1987, 317:787–792
8. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al. Increased left
ventricular mass and hypertrophy are associated with increased
risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 1998, 32:1454–1459
9. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R et al. Atrial fibrillation
in hypertension: predictors and outcome. Hypertension 2003,
41:218–223
10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for
the management of arterial hypertension: The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). Eur Heart J 2007, 28:1462–1536
11. Levy D, Salomon M, D’ Agostino RB et al. Prognostic implications
of baseline electrocardiographic features and their serial changes
in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation 1994,
90:1786–1793
12. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Prognostic value of serial
electrocardiographic voltage and repolarization changes in essential hypertension: the HEART Survey study. Am J Hypertens 2007,
20:997–1004
13. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic
findings. Circulation 1981, 63:1391–1398
14. Devereux RB, Bella J, Boman K et al. Echocardiographic left
ventricular geometry in hypertensive patients with electro­
cardiographic left ventricular hypertrophy: The LIFE Study. Blood
Press 2001, 10:74–82
15. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for
chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006, 7:79–108
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
32 16. Celebi AS, Yalcin H, Yalcin F. Current cardiac imaging techniques
for detection of left ventricular mass. Cardiovasc Ultrasound 2010,
8:19
17. Ciulla M, Paliotti R, Hess DB et al. Echocardiographic patterns
of myocardial fibrosis in hypertensive patients: endomyocardial
biopsy versus ultrasonic tissue characterization. J Am Soc
Echocardiogr 1997, 10:657–664
18. Picano E, Pelosi G, Marzilli M et al. In vivo quantitative ultrasonic
evaluation of myocardial fibrosis in humans. Circulation 1990,
81:58–64
19. Bombardini T, Galli R, Paterni M et al. A videodensitometric study
of transmural heterogeneity of cyclic echo amplitude variation in
human myocardium. Am J Cardiol 1996, 78:212–216
20. Rudolph A, Abdel-Aty H, Bohl S et al. Noninvasive detection of
fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance
in different forms of left ventricular hypertrophy relation to
remodeling. J Am Coll Cardiol 2009, 53:284–291
21. Andersen K, Hennersdorf M, Cohnen M et al. Myocardial delayed
contrast enhancement in patients with arterial hypertension:
initial results of cardiac MRI. Eur J Radiol 2009, 71:75–81
22. Moreo A, Ambrosio G, De Chiara B et al. Influence of myocardial
fibrosis on left ventricular diastolic function: non-invasive
assessment by cardiac magnetic resonance and echo. Circ
Cardiovasc Imag 2009, 2:437–443
23. Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E et al. Occurrence and
frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in
relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic
resonance. J Am Coll Cardiol 2008, 51:1369–1374
24. Leonardi S, Raineri C, De Ferrari GM et al. Usefulness of cardiac
magnetic resonance in assessing the risk of ventricular arrhythmias
and sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy.
Eur Heart J 2009, 30:2003–2010
25. O’Hanlon R, Grasso A, Roughton M et al. Prognostic significance
of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 2010, 56:867–874
26. Maceira AM, Barba J, Varo N et al. Ultrasonic backscatter and
serum marker of cardiac fibrosis in hypertensives. Hypertension
2002, 39:923–928
27. Ho CY, López B, Coelho-Filho OR et al. Myocardial fibrosis as
an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J
Med 2010, 363:552–563
28. Li-Saw-Hee FL, Edmunds E, Blann AD et al. Matrix metallo­
proteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in
essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and
anti-hypertensive therapy. Int J Cardiol 2000, 75:43–47
29. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diagnosis of heart failure
with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use
of markers of collagen turnover. Eur J Heart Fail 2009, 11:191–
197
30. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diastolic heart failure:
evidence of increased myocardial collagen turnover linked to
diastolic dysfunction. Circulation 2007, 115:888–895
31. González A, López B, Querejeta R et al. Filling pressures and
collagen metabolism in hypertensive patients with heart failure
and normal ejection fraction. Hypertension 2010, 55:1418–1424
32. López B, González A, Querejeta R et al. Alterations in the pattern
of collagen deposition may contribute to the deterioration of
systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am
Coll Cardiol 2006, 48:89–96
33. Muiesan ML, Salvetti M, Rizzoni D et al. Persistence of left
ventricular hypertrophy is a stronger indicator of cardiovascular
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Δ. Γκόσιος και συν
events than baseline left ventricular mass or systolic performance:
10 years of follow-up. J Hypertens Suppl 1996, 14:43–49
34. Pierdomenico SD, Lapenna D, Cuccurullo F. Regression of
echocardiographic left ventricular hypertrophy after 2 years of
therapy reduces cardiovascular risk in patients with essential
hypertension. Am J Hypertens 2008, 21:464–470
35. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R et al. Regression of left
ventricular hypertrophy and prevention of stroke in hypertensive
subjects. Am J Hypertens 2006, 19:493–499
36. Okin PM, Gerdts E, Wachtell K et al. Relationship of left
atrial enlargement to persistence or development of ECG left
ventricular hypertrophy in hypertensive patients: implications
for the development of new atrial fibrillation. J Hypertens 2010,
28:1534–1540
37. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB et al. Regression of
electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased
incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with
hypertension. JAMA 2006, 296:1242–1248
38. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Regression of electro­
cardiographic left ventricular hypertrophy during antihyperten­
sive treatment and the prediction of major cardiovascular events.
JAMA 2004, 292:2343–2349
39. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E et al. Prognostic significance
of left ventricular mass change during treatment of hypertension.
JAMA 2004, 292:2350–2356
40. Okin PM, Devereux RB, Harris KE et al. Regression of electro­
cardiographic left ventricular hypertrophy is associated with less
hospitalization for heart failure in hypertensive patients. Ann
Intern Med 2007, 147:311–319
41. Mathew J, Sleight P, Lonn E et al. Reduction of cardiovascular risk
by regression of electrocardiographic markers of left ventricular
hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme inhibitor
ramipril. Circulation 2001, 104:1615–1621
42. Svensson P, de Faire U, Sleight P et al. Comparative effects of
ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE
Substudy. Hypertension 2001, 38:28–32
43. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Risk reduction after regression of
echocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertension:
a meta-analysis. Am J Hypertens 2010, 23:876–881
44. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C et al. Changes in cardiovascular
risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a metaanalysis. Am J Hypertens 2003, 16:895–899
45. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N et al. Effects of once-daily
angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel
blockade-based antihypertensive treatment regimens on left
ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the
prospective randomized enalapril study evaluating regression
of ventricular enlargement (preserve) trial. Circulation 2001,
104:1248–1254
46. Terpstra WF, May JF, Smit AJ et al. Long-term effects of amlodipine
and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in
elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA
trial. J Hypertens 2001, 19:303–309
47. Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM et al. Preventing left ventricular
hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type
2 diabetes: a prespecified analysis of the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabet Care 2008,
31:1629–1634
48. Dahlöf B, Hansson L. Regression of left ventricular hypertrophy
in previously untreated essential hypertension: different effects
of enalapril and hydrochlorothiazide. J Hypertens 1992, 10:1513–
1524
ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΝΟΣΟ
33
49. Fagard RH, Celis H, Thijs L et al. Regression of left ventricular
mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009, 54:1084–1091
50. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P et al. Perindopril/indapamide
combination more effective than enalapril in reducing blood
pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens
2005, 23:2063–2070
51. de Luca N, Mallion JM, O’Rourke MF et al. Regression of
left ventricular mass in hypertensive patients treated with
perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON
echocardiography study. Am J Hypertens 2004, 17:660–667
52. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of
the effects of treatment on left ventricular mass in essential
hypertension. Am J Med 2003, 115:41–46
53. Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E et al. Regression of hypertensive
left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol:
the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hyper­
tension (LIFE) trial. Circulation 2004, 110:1456–1462
54. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular
morbidity and mortality in the Losartan Intervention For End­
point reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet 2002, 359:995–1003
55. Dahlof B, Zanchetti A, Diez J et al. Effects of losartan and atenolol
on left ventricular mass and neurohormonal profile in patients
with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J
Hypertens 2002, 20:1855–1864
56. Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L et al. Three-dimensional
echocardiographic and magnetic resonance assessment of the
effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J
Hypertens 2005, 18:1563–1569
57. Cowan BR, Young AA, Anderson C et al. Left ventricular mass
and volume with telmisartan, ramipril, or combination in patients
with previous atherosclerotic events or with diabetes mellitus
[from the ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With
Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)]. Am J Cardiol
2009, 104:1484–1489
58. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan,
ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy
in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan
Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial
and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE
Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation
2009, 120:1380–1389
59. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K et al. ARB candesartan and CCB
amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Rev
Cardiovasc Ther 2008, 6:1195–1201
60. Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ et al. Effect of the direct
Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan,
or both on left ventricular mass in patients with hyper­tension and
left ventricular hypertrophy. Circulation 2009, 119:530–537
61. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone,
enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential
hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left
ventricular hypertrophy study. Circulation 2003, 108:1831–1838
62. Díez J. Diagnosis and treatment of myocardial fibrosis in
hypertensive heart disease. Circ J 2008, 72(Suppl A):8–12
63. Brilla CG, Matsubara L, Weber KT. Advanced hypertensive heart
disease in spontaneously hypertensive rats. Lisinopril-mediated
regression of myocardial fibrosis. Hypertension 1996, 28:269–
275
64. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of
myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease.
Circulation 2000, 102:1388–1393
65. Sasaguri M, Noda K, Tashiro E et al. The regression of left
ventricular hypertrophy by imidapril and the reduction of serum
procollagen type III amino-terminal peptide in hypertensive
patients. Hypertens Res 2000, 23:317–322
66. Brilla CG, Rupp H, Maisch B. Effects of ACE inhibition versus nonACE inhibitor antihypertensive treatment on myocardial fibrosis
in patients with arterial hypertension. Retrospective analysis of
120 patients with left ventricular endomyocardial biopsies. Herz
2003, 28:744–753
67. Mizuta Y, Kai H, Mizoguchi M et al. Long-term treatment with
valsartan improved cyclic variation of the myocardial integral
backscatter signal and diastolic dysfunction in hypertensive
patients: the echocardiographic assessment. Hypertens Res 2008,
31:1835–1842
68. Díez J, Querejeta R, López B et al. Losartan-dependent regression of
myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular
chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002,
105:2512–2517
Ημερομηνία Υποβολής 29/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
34 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):34–39
E. Tζατζάκη και συν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):34–39
Το εγκεφαλικό
νατριουρητικό πεπτίδιο
στη χρόνια νεφρική νόσο
τελικού σταδίου
Use of brain natriuretic
peptide in end-stage
renal disease
Ε. Τζατζάκη,1 Γ. Γιαννακούλας,1
Β. Καμπερίδης,1 Ζ. Παππά,1
Δ. Καπουκρανίδου,2 Χ. Καρβούνης,1
Ι. Στυλιάδης1
1
R E V I E W
E. Tzatzaki,1 G. Giannakoulas,1
V. Kamperidis,1 Z. Pappa,1
D. Kapoukranidou,2 H. Karvounis,1
I. Styliadis1
1
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
2
Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο
Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
1st Cardiology Department, "AHEPA" University General
Hospital of Thessaloniki, 2Laboratory of Physiology, Medical
School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο
(ΒΝP) είναι ένα αγγειοδραστικό πεπτίδιο που συμβάλλει στη ρύθμιση του ισοζυγίου νατρίου-ύδατος. Ανήκει
σε ένα ευρύτερο ρυθμιστικό σύστημα και εκτός από τα
αγγεία δρα στην καρδιά, στους νεφρούς και στους ενδοκρινείς αδένες. Τα επίπεδα του ΒΝP στον ορό αποτελούν έναν αξιόπιστο δείκτη διάγνωσης και πρόγνωσης
της καρδιακής ανεπάρκειας, γεγονός που το καθιστά
πολύ χρήσιμο εργαλείο για τους καρδιολόγους. Τόσο
η καρδιακή ανεπάρκεια όσο και η νεφρική ανεπάρκεια
συμβάλλουν στην απελευθέρωση και ενεργοποίηση
του BNP. Ιδιαίτερα στους ασθενείς που πάσχουν από
χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), προστίθενται διάφοροι
επιπλέον παράγοντες όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης
διαβήτης, οι μεταβολικές διαταραχές, η υπερφόρτωση
του όγκου, που επηρεάζουν τα επίπεδα του ΒΝP στον
ορό και τη διαγνωστική του αξία. Η αξιοπιστία του
BNP σε ασθενείς με ΧΝΝ, ιδιαίτερα σε όσους υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, βρίσκεται υπό διερεύνηση. Γι'
αυτό και πολλοί ερευνητές οδηγούνται στο συμπέρασμα πως ο προσδιορισμός διαγνωστικών τιμών είναι
απαραίτητος ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε
ασθενείς με ΧΝΝ.
ΑΒSTRACT: Brain natriuretic peptide (BNP) is a
vasoactive peptide, which controls the balance of
water and sodium. It belongs to a regulatory system
and acts in heart, kidneys, endocrine glands as well as
vessels. Plasma BNP levels are a reliable marker for the
diagnosis and prognosis of heart failure, something that
makes this biomarker a very useful tool for cardiologists.
Heart failure as well as renal failure both contribute
in BNP release and activation. There are many factors
in patients with chronic kidney disease (CKD), like
hypertension, diabetes, metabolic disorders, arterial
stiffness, volume overload, which may influence serum
BNP levels. All these conditions lead to increased
BNP concentration, making it difficult to use it as an
accurate biomarker. The value of BNP in CKD patients,
especially in those undergoing haemodialysis, is under
investigation. Many investigators have come to the
conclusion that it is important to find cut of values, in
order to make BNP valuable in renal failure.
Λέξεις ευρετηρίου: Εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια.
Key words: Brain natriuretic peptide, renal failure, heart
failure.

Ε. Τζατζάκη
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Αιγαίου 8, 562 24 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]

 2011
2011 Ελληνική
Ελληνική Εταιρεία
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης
Ε. Tzatzaki
1st Cardiology Department, "AHEPA" University General
Hospital of Thessaloniki, 8 Aigaiou street, GR-562 24
Thessaloniki, Greece, e-mail: [email protected]
το βνρ στη χνν τελικου σταδιου
1. Εισαγωγή
Μεγάλος αριθμός ασθενών εμφανίζει διαφόρου βαθμού καρδιακή και νεφρική δυσλειτουργία.1 Πρωτογενείς
διαταραχές του ενός ή του άλλου οργάνου οδηγούν
δευτερoγενώς σε δυσλειτουργία του δεύτερου, μέσω
ενεργοποίησης διαφόρων νευροορμονικών μηχανισμών. 2 Μια καρδιά που νοσεί, επηρεάζει ποικιλοτρόπως τη νεφρική λειτουργία, καθώς επίσης η έκπτωση
της νεφρικής λειτουργίας έχει σοβαρές επιπτώσεις
στην καρδιακή λειτουργικότητα.4 Αυτές οι παρατηρήσεις αφορούν στην παθοφυσιολογική βάση για μια
κλινική οντότητα γνωστή ως καρδιονεφρικό σύνδρομο
(cardiorenal syndrome). 3
2. Π
αθοφυσιολογικοί μηχανισμοί καρδιακής
δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ΧΧΝ
Έχουν παρατηρηθεί διάφοροι μηχανισμοί οι οποίοι
συμβάλλουν στην εμφάνιση καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) τελικού
σταδίου ή στην επιδείνωση αυτής εφόσον προϋπήρχε.
Ανάμεσα στις κυριότερες επιπλοκές που παρατηρούνται, είναι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας που
όταν συνυπάρχει με διάταση της αριστερής κοιλίας και
συστολική δυσλειτουργία, ονομάζεται ουραιμική καρδιοπάθεια. Η διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής
κοιλίας εμφανίζεται στα αρχικά στάδια της νόσου, ενώ
στη συνέχεια προστίθεται και συστολική δυσλειτουργία. Επίσης, σε ασθενείς τελικού σταδίου παρατηρείται επασβέστωση του μιτροειδικού δακτυλίου και της
αορτικής βαλβίδας, πνευμονική υπέρταση και στεφανιαία νόσος. 5 Η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης
διαβήτης, η αναιμία, η υπερφόρτωση του όγκου, είναι
μερικοί μόνο από τους παράγοντες που επιδρούν στην
καρδιακή λειτουργικότητα και οδηγούν σε ελάττωση
της παροχής οξυγόνου στο μυοκάρδιο, σε αύξηση του
προφορτίου και σε αύξηση ή ελάττωση του μεταφορτίου.5
Ελάττωση της παροχής οξυγόνου στο μυοκάρδιο:
Οφείλεται κυρίως στην υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Η αύξηση της μάζας της αριστερής κοιλίας είναι η
πιο συχνή καρδιακή ανωμαλία (80%) που παρατηρείται
σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου πριν ξεκινήσουν
θεραπεία υποκατάστασης. Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας είναι ισχυρός και ανεξάρτητος παράγοντας
κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα τόσο στο γενικό πληθυσμό όσο και σε ασθενείς με ΧΝΝ. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό αυτών των ασθενών είναι πως και οι δύο
μορφές υπερτροφίας, έκκεντρη και συγκεντρική, είναι
παρούσες. Η έκκεντρη εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της
υπερφόρτωσης του όγκου και η συγκεντρική ως αποτέλεσμα της υπέρτασης και της αύξησης του μεταφορτί-
35
ου. Στην εξέλιξη και επιδείνωση της υπερτροφίας συμβάλλουν ακόμα η αναιμία, ο υπερπαραθυρεοειδισμός
και οι υψηλές συγκεντρώσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. 5
Στο γενικό πληθυσμό, η υπέρταση αποτελεί την κυριότερη αιτία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, ωστόσο
κλινικές και πειραματικές μελέτες σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου έχουν δείξει πως υπερτροφία παρατηρείται και σε νορμοτασικούς ασθενείς.6
Η αθηροσκλήρωση αναπτύσσεται ταχύτατα σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου. Οφείλεται κυρίως στην
ουραιμία, που οδηγεί στο σχηματισμό και τη κυκλοφορία αθηροσκληρωτικών παραγόντων. 5 Δευτεροπαθής
δυσλιπιδαιμία,9 διαταραχή του μεταβολισμού του
ασβεστίου και του φωσφόρου,8 και ενεργοποίηση του
ανοσοποιητικού συστήματος,9 είναι μερικές από τις
επιπλοκές τις ουραιμίας. Αυτοί οι παράγοντες έρχονται
να προστεθούν στους παράγoντες κινδύνου για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου, που παρατηρούνται και σε
ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως η
ηλικία, η υπέρταση, το κάπνισμα, το αντρικό φύλο και η
αντίσταση στην ινσουλίνη.7 Παρόλο που η αθηροσκλήρωση είναι η κυριότερη αιτία μακροαγγειοπάθειας,
πολλές αγγειακές διαταραχές παρατηρούνται σε ασθενείς με ΧΝΝ χωρίς να εμφανίζουν κλινικά σημαντική
αθηροσκληρυντική νόσο. Η μικροαγγειοπάθεια είναι
συχνότερη από τη μακροαγγειοπάθεια σε αυτούς τους
ασθενείς. Συχνή επίσης επιπλοκή είναι η επασβέστωση
των αγγείων, στην οποία συμβάλλουν ο σακχαρώδης
διαβήτης και η ουραιμία η οποία οδηγεί σε διαταραχή
του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφόρου.5
Ο συνδυασμός των ανωτέρω παραγόντων, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, υπέρταση, αναιμία και στεφανιαία νόσος, δυσχεραίνουν την παροχή οξυγόνου
στο μυοκάρδιο.5
Αύξηση του προφορτίου: Οι περισσότεροι ασθενείς με
ΧΝΝ τελικού σταδίου είναι ανουρικοί ή έχουν ελαττωμένη διούρηση. Η αύξηση του προφορτίου οφείλεται
στην αύξηση του όγκου που παρατηρείται στα διαστήματα μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης. 5 Αυτή η
περίσσεια υγρών αφαιρείται με την αιμοκάθαρση σε
προγραμματισμένες συνεδρίες που γίνονται συνήθως
δύο ή τρεις φορές την εβδομάδα. Με την αιμοκάθαρση οι ασθενείς επανέρχονται στο ιδανικό τους βάρος, η
τιμή του οποίου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες.5
Λανθασμένος υπολογισμός του ιδανικού βάρους οδηγεί σε χρόνια υπερφόρτωση και έχει σοβαρές επιπτώσεις στην καρδιακή λειτουργικότητα.10 Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το προφορτίο είναι η αναιμία και
η ροή στην αρτηριοφλεβική αναστόμωση. Η αναιμία
οφείλεται κυρίως στην ελαττωμένη σύνθεση ερυθροποιητίνης και οδηγεί, λόγω αύξησης της φλεβικής επαναφοράς, σε αύξηση του προφορτίου και, λόγω αυξη 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
36 μένης συμπαθητικής δραστηριότητας και ινοτρόπων
παραγόντων, στην αύξηση της συσταλτικότητας της
αριστερής κοιλίας.5
Μεταβολές στο μεταφορτίο: Ελάττωση του μεταφορτίου παρατηρείται κυρίως μετά την αιμοκάθαρση, όπου
ο ασθενής επανέρχεται στο ιδανικό του βάρος, καθώς
επίσης και στην αναιμία, η ύπαρξη της οποίας οδηγεί σε
ελάττωση των αγγειακών αντιστάσεων. 5
Η αύξηση του μεταφορτίου οφείλεται στην υπέρταση, την αθηροσκλήρωση, τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, τη διέγερση του συμπαθητικού και την υπερφόρτωση του όγκου που παρατηρείται στα διαστήματα
μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης. 5
3. Νατριουρητικά πεπτίδια
Τα νατριουρητικά πεπτίδια είναι μια οικογένεια αγγειοδραστικών πεπτιδίων, ρυθμίζουν το ισοζυγίου νατρίου
και ύδατος, τον τόνο των αγγείων και αποτελούν τμήμα
ενός ευρύτερου ρυθμιστικού μηχανισμού που ενεργοποιείται τόσο σε καταστάσεις καρδιακής όσο και νεφρικής δυσλειτουργίας.11 Σε αυτήν την οικογένεια ανήκουν
το ΑΝΡ (κολπικό ή τύπου Α νατριουρητικό πεπτίδιο) και
το ΒΝΡ (εγκεφαλικό ή τύπου Β νατριουρητικό πεπτίδιο),
που σχηματίζονται στους κόλπους και τις κοιλίες, καθώς και το CNP (τύπου C νατριουρητικό πεπτίδιο), που
παράγεται από το ενδοθήλιο των αγγείων.12
Το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για το σχηματισμό του
ΒΝΡ βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 1
στην περιοχή 36, στην υποπεριοχή 2 (1p36.2).13 Στα μυοκαρδιακά κύτταρα, αρχικά σχηματίζεται το pre-proBNP
που αποτελείται από 134 αμινοξέα. Από αυτό προκύπτει το proBNP με 108 αμινοξέα, που παραμένει μετά
το σχηματισμό του μέσα στα αποθηκευτικά κυστίδια.
Ως απάντηση σε διάφορες καταστάσεις στις οποίες μεταβάλλεται κυρίως η τοιχωματική τάση, το proBNP διασπάται σε ένα ενεργό μόριο το BNP (32 αμινοξέα) και
σε ένα ανενεργό το ΝΤ-proBNP (76 αμινοξέα), τα οποία
στη συνέχεια απελευθερώνονται στην κυκλοφορία.12
E. Tζατζάκη και συν
σύνδεση των πεπτιδίων ενεργοποιείται μια γουανυλική κυκλάση που οδηγεί στην αύξηση του cGMP μέσα στο κύτταρο. Οι NPR-C υποδοχείς (μοριακό βάρος
60–70 kDa) εντοπίζονται στο σπείραμα, στις αγγειακές
δομές του νεφρού, στα επινεφρίδια, στους πνεύμονες,
στο ήπαρ, στο μυοκάρδιο και στο τοίχωμα των αγγείων. Αποτελούν το 95% των NPRs στο νεφρικό φλοιό και
πιθανολογείται πως συμμετέχουν στην κάθαρση των
πεπτιδίων, αφού μετά την ενεργοποίησή τους δεν ενεργοποιείται δεύτερο αγγελιοφόρο σύστημα. Εκτός από
τους NPRs-C και τους νεφρούς, σημαντικό ρόλο στην
κάθαρση των πεπτιδίων διαδραματίζει και η ουδέτερη
ενδοπεπτιδάση, μια μεταλλοπρωτεϊνάση που βρίσκεται στους πνεύμονες και τους νεφρούς.19,20 Επίσης, παράγεται από το ενδοθήλιο των αγγείων και την καρδιά.
Σε παθολογικές καταστάσεις όπου παρατηρείται κορεσμός των NPRs-C, η συνεισφορά της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης στην κάθαρση των πεπτιδίων είναι ιδιαίτερα σημαντική. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ΒΝΡ είναι 22
λεπτά, ενώ του ΑΝΡ μόλις 3 λεπτά, και αυτή η διαφορά
εξηγείται από τη χαμηλή συγγένεια σύνδεσης του ΒΝΡ με τους NPRs-C, καθώς και τη βραδεία υδρόλυσή του
από τις ενδοπεπτιδάσες (CNP≥ΑΝΡ>ΒΝΡ).14
Το ΒΝΡ συνδέεται κυρίως με τον NPR-A, η ενεργοποίηση του οποίου οδηγεί σε διαφορετικές δράσεις ανάλογα με το όργανο-στόχο (πίνακας 1).15–20
Σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια έχει παρατηρηθεί αντίσταση στη δράση του ΒΝΡ στα διάφορα όργανα-στόχους και κυρίως στο νεφρό. Διάφοροι
μηχανισμοί έχουν προταθεί για την εξήγηση αυτού του
φαινομένου:20
1. Παραγωγή ανώμαλων μορφών ΒΝΡ.
2. Ελάττωση των υποδοχέων του ΒΝΡ.
3. Αύξηση της αποδόμησης τόσο του ΒΝΡ από ενδοπεπτιδάσες όσο και του δεύτερου αγγελιοφόρου, του
cGMP, από φωσφοδιεστεράσες.
4. Ενεργοποίηση ορμονικών συστημάτων, όπως το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το
συμπαθητικό νευρικό σύστημα, η ενδοθηλίνη και η
αντιδιουρητική ορμόνη, που ανταγωνίζονται τη δράση του ΒΝΡ.
Το ΒΝΡ ως ενεργό μόριο συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς και δρά σε διάφορα όργανα-στόχους. Οι υποδοχείς των νατριουρητικών πεπτιδίων βρίσκονται στη
νεφρική αρτηρία, στη σπειροειδή ζώνη του φλοιού των
επινεφριδίων, στα σπειραματικά, μεσαγγειακά και επιθηλιακά κύτταρα, στα αθροιστικά σωληνάρια, στο κεν­
τρικό νευρικό σύστημα και στο αγγειακό δίκτυο.15,16
Για τους ενήλικες, οι φυσιολογικές τιμές του ΒΝΡ είναι
<100 ng/L και του NT-proBNP <300 ng/L, και οποιαδήποτε μεταβολή θέτει την υποψία καρδιακής δυσλειτουργίας (πίνακας 2).21
Έχουν αναγνωριστεί 3 τύποι υποδοχέων, ο natriuretic
peptide A receptor (NPR-A), ο natriuretic peptide Β receptor (NPR-Β) και ο natriuretic peptide C receptor
(NPR-C). Οι NPR-A και NPR-Β είναι διαμεμβρανικές
πρωτεΐνες με μοριακό βάρος 120~140 kDa. Μετά τη
Στη βιβλιογραφία αναφέρονται και περιπτώσεις
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και φυσιολογικές
τιμές ΒΝΡ, φαινόμενο το οποίο μπορεί να παρατηρηθεί σε διάφορες καταστάσεις, όπως η νεαρή ηλικία, το
γυναικείο φύλο, η καλή νεφρική λειτουργία, η καλή
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
37
το βνρ στη χνν τελικου σταδιου
Πίνακας 1. Οι δράσεις του ΒΝΡ στα όργανα-στόχοι.
Όργανο στόχος
Δράση
Νεφροί
Αύξηση GFR, μέσω αγγειοδιαστολής στο προσαγωγό και αγγειοσύσπασης στο απαγωγό
αρτηρίδιο
Νατριούρηση, μέσω αναστολής:
1. Της ανταλλαγής Νa-Η στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο
2. Της συμμεταφοράς Na-Cl στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο
3. Των διαύλων νατρίου στα αθροιστικά σωληνάρια
Διούρηση, μέσω αναστολής της δράσης της ADH στα αθροιστικά σωληνάρια
Καρδιά
Μείωση του προφορτίου και ελάττωση της καρδιακής παροχής
Αναστολή αναδιαμόρφωσης
Αγγεία
Αγγειοδιαστολή
Ελάττωση των τριχοειδικών αντιστάσεων
Μείωση προφορτίου και μεταφορτίου
Ενδοκρινείς αδένες
Καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, του συμπαθητικού
νευρικού συστήματος, της αντιδιουρητικής ορμόνης, της ενδοθηλίνης
Κυτταρικό επίπεδο
Αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων
Αναστολή αυξητικών παραγόντων που συμβάλλουν στην υπερτροφία των καρδιακών
μυϊκών ινών
Πίνακας 2. Αλγόριθμος για τη χρήση των BNP και NT-proBNP στη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας.
Αποκλεισμός ΚΑ
Περαιτέρω διερεύνηση
BNP <100 ng/L
NT-proBNP <300 ng/L
BNP 100–400 ng/L
NT-proBNP
<450 ng/L (<50 ετών)
<900 ng/L (50–75 ετών)
<1800 ng/L (>75 ετών)
Τιμές διαγνωστικές για ΚΑ
BNP>400 ng/L
NT-proBNP
>450 ng/L (<50 ετών )
>900 ng/L (50–75 ετών)
>1800 ng/L (>75 ετών)
λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και η καρδιακή
ανεπάρκεια μη ισχαιμικής αιτιολογίας. 22
δεν είναι ευρέως αποδεκτές και δε χρησιμοποιούνται
στην κλινική πράξη.23,24
Έχουν ωστόσο παρατηρηθεί μεταβολές στις τιμές
των πεπτιδίων και σε παθολογικές καταστάσεις ανεξάρτητες με την καρδιακή λειτουργικότητα, όπως σε
δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, στεφανιαία νόσο,
πνευμονική υπέρταση, οξεία πνευμονική εμβολή, σηπτικό shock, νεφρική νόσο, κίρρωση ήπατος, υπαραχνοειδή αιμορραγία, υπερθυρεοειδισμό κ.ά.
Το ΝΤ-proBNP είναι αξιόπιστος δείκτης έκπτωσης
της νεφρικής λειτουργίας, η τιμή του αυξάνεται καθώς
ελαττώνεται ο GFR, αφού η κάθαρσή του γίνεται κυρίως από τους νεφρούς. Επίσης, η σταθερότητά του και ο
μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής αυξάνουν ακόμα περισσότερο την αξιοπιστία του.
4. Ε
γκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο
και νεφρική ανεπάρκεια
Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει σημαντικά τις τιμές των νατριουρητικών πεπτιδίων, γι' αυτό και οι φυσιολογικές τιμές τους μεταβάλλονται ανάλογα με την έκπτωση του GFR. Ένας μικρός αριθμός μελετών προτείνουν ορισμένες τιμές ΒΝΡ και ΝΤ-proBNP
ως φυσιολογικές ανάλογα με το στάδιο της χρόνιας
νεφρικής νόσου που βρίσκονται οι ασθενείς, τιμές που
Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός δείκτης
στα διάφορα στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου, ωστόσο η διαγνωστική του αξία αμφισβητείται για ασθενείς
τελικού σταδίου. Αυτό συμβαίνει γιατί η αύξηση των
επιπέδων του καθορίζεται σε ένα πολύ μεγάλο ποσοστό από την ελαττωμένη κάθαρση, εξαιτίας της έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Σε συνδυασμό με το μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής και την αδυναμία σύνδεσής του με πρωτεΐνες, η συγκέντρωσή του στο πλάσμα είναι τόσο υψηλή
που πολλές φορές ξεπερνά την καμπύλη κορεσμού και
δεν μπορεί να ανιχνευτεί από τα διάφορα αντιδραστή 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
38 ρια. Επίσης, έχει παρατηρηθεί αδυναμία συσχέτισης
των μεταβολών του όγκου σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού
σταδίου με τις μεταβολές του ΝΤ-proBNP.25,26
Πολλοί ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα πως
τα επίπεδα των πεπτιδίων μειώνονται σημαντικά μετά
την αιμοκάθαρση, 34 ενώ ορισμένοι παρατήρησαν πως
οι τιμές των πεπτιδίων αυξάνονται ή παραμένουν αμετάβλητες κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.29,30
Αρκετές μελέτες27,28 αναφέρουν πως σε ασθενείς με
ΧΝΝ τελικού σταδίου, υψηλά επίπεδα ΒΝΡ σχετίζονται
με δυσλειτουργία και αύξηση της μάζας της αριστερής
κοιλίας, και χαμηλό κλάσμα εξώθησης. Επίσης, στην
πρώτη συνεδρία της εβδομάδας οι τιμές των πεπτιδίων τόσο πριν όσο και μετά την αιμοκάθαρση ήταν
πολύ υψηλότερες από αυτές της τελευταίας συνεδρίας. 31,33
Αρκετοί ερευνητές35 δεν παρατήρησαν συσχέτιση
μεταξύ της μεταβολής του όγκου πριν και μετά την αιμοκάθαρση, και των μεταβολών των πεπτιδίων.27,28
Υπάρχουν δύο μελέτες που εξέτασαν την αξιοπιστία
του ΒΝΡ και του ΝΤ-proBNP αντίστοιχα, ως διαγνωστικών δεικτών καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με
ΧΝΝ τελικού σταδίου. Στην πρώτη, μελέτησαν 56 ασθενείς και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως χρησιμοποιώντας ως όριο το 152 pg/mL πριν την αιμοκάθαρση, το
ΒΝΡ έχει 81% ευαισθησία και 83% ειδικότητα στη διάγνωση της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Δεν
αξιολόγησαν όμως τις μεταβολές του όγκου. Στη δεύτερη, μελέτησαν 62 ασθενείς και παρατήρησαν πως με
όριο το 7200 ng/L μετά την αιμοκάθαρση, το ΝΤ-proBNP
μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης δυσλειτουργίας
της αριστερής κοιλίας με ευαισθησία 80% και 90% ειδικότητα. Σε αυτή τη μελέτη παρατηρείται για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία διαχωρισμός των ασθενών σε δύο
κατηγορίες, σε αυτούς με δυσλειτουργία της αριστερής
κοιλίας και σε αυτούς χωρίς. Καταλήγοντας στο συμπέρασμα πως οι μεταβολές του ΝΤ-proBNP σε ασθενείς
με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας σχετίζονται με
τις μεταβολές του όγκου. 36,37
5. Συμπεράσματα
Από τα παραπάνω συμπεραίνουμε πως παρά τις
εκτεταμένες μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα, δεν
έχουν καθοριστεί ανώτερα φυσιολογικά όρια για τη διάγνωση της καρδιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με
ΧΝΝ τελικού σταδίου. Δεν αναφέρονται καθορισμένες
τιμές αναφοράς, ώστε να χρησιμοποιείται το ΒΝΡ ως
διαγνωστικός δείκτης που να ξεχωρίζει την υπερυδάτωση από την καρδιακή δυσλειτουργία. Σε αρκετές μελέτες αποκλείονταν ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Tζατζάκη και συν
και ίσως αυτό να εξηγεί γιατί οι μεταβολές των πεπτιδίων δεν ακολουθούσαν τις μεταβολές του όγκου. Όταν
δεν παρατηρείται διαταραχή της λειτουργικότητας της
αριστερής κοιλίας παρά την υπερφόρτωση του όγκου,
οι πιέσεις πλήρωσης διατηρούνται σε φυσιολογικά επίπεδα, και σε αυτές τις περιπτώσεις οι τιμές των πεπτιδίων δεν αυξάνονται σημαντικά
Βιβλιογραφία
1. Dar O, Cowie MR. Acute heart failure in the intensive care unit:
epidemiology. Crit Care Med 2008, 36(Suppl 1):S3–S8
2. Schrier RW. Cardiorenal versus renocardiac syndrome: is there a
difference? Nat Clin Pract Nephrol 2007, 3:637
3. Ronco C. Cardiorenal and renocardiac syndromes: clinical disorders in search of a systematic definition. Int J Artif Organs 2008,
31:1–2
4. B erl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology,
pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006, 1:8–18
5. Malνk J, Tuka V, Mokrejsova M et al. Mechanisms of chronic heart
failure development in end-stage renal disease patients on chronic
hemodialysis. Physiol Res 2009, 58:613–21
6. Rattazzi M, Puato M, Faggin E et al. New markers of accelerated
atherosclerosis in end-stage renal disease. J Nephrol 2003, 16:11–
20
7. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of
C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable
angina. N Engl J Med 1994, 331:417–24
8. Panichi V, Maggiore U, Taccola D et al. Interleukin-6 is a stronger
predictor of total and cardiovascular mortality than C-reactive
protein in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004,
19:1154–1160
9. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B et al. Chronic kidney disease
and mortality risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2006,
17:2034–2047
10. Urquhart BL, House AA. Assessing plasma total homocysteine in
patients with end-stage renal disease. Perit Dial Int 2007, 27:476–
488
11. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT et al. A rapid and potent
natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial
extract in rats. Life Sci 1981, 28:89–94
12. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG. Natriuretic hormones.
Endocrinol Metab Clin North Am 1995, 24:481–509
13. Takei Y. Does the natriuretic peptide system exist throughout the
animal and plant kingdom? Comp Biochem Physiol B Biochem Mol
Biol 2001, 129:559–573
14. McGrath MF, de Bold ML, de Bold AJ. The endocrine function of
the heart. Trends Endocrinol Metab 2005, 16:469–477
15. Ballermann BJ, Brenner BM, George E. Brown memorial lecture.
Role of atrial peptides in body fluid homeostasis. Circ Res 1986,
58:619–630
16. Brenner BM, Ballermann BJ, Gunning ME et al. Diverse biological actions of atrial natriuretic peptide. Physiol Rev 1990, 70:665–
699
17. Inagami T, Naruse M, Hoover R. Endothelium as an endocrine
organ. Annu Rev Physiol 1995, 57:171–189
18. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol
1992, 54:11–27
19. Roques BP, Noble F, Daugé V et al. Neutral endopeptidase: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology.
Pharmacol Rev 1993, 45:87–146
το βνρ στη χνν τελικου σταδιου
20. Abassi Z, Karram T, Ellaham S et al. Implications of the natriuretic
peptide system in the pathogenesis of heart failure: diagnostic and
therapeutic importance. Pharmacol Ther 2004, 102:223–241
21. Appel RG. Growth-regulatory properties of atrial natriuretic factor. Am J Physiol 1992, 262:F911–F918
22. Omland T. Advances in congestive heart failure management in
the intensive care unit: B-type natriuretic peptides in evaluation
of acute heart failure. Crit Care Med 2008, 36:S17–S27
23. McCullough PA, Duc P, Omland T et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J
Kidney Dis 2003, 41:571–579
24. Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A et al. Renal function,
congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of
Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll
Cardiol 2006 3, 47:91–97
25. Clerico A, Caprioli R, Del Ry S, Giannessi D. Clinical relevance
οf cardiac natriuretic peptides measured by means of competitive and non-competitive immunoassay methods n patients with
renal failure on chronic hemodialysis. Endocrinol Invest 2001,
24:24–30
26. Lee JA, Kim DH, Yoo SJ et al. Association between serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide concentration and left ventricular dysfunction and extracellular water in continuous ambulatory
peritonealdialysis patients. Perit Dial Int 2006, 26:360–365
27. Flemmer M, Rajab H, Mathena T et al. Blood B-type natriuretic peptide and dialysis: present assessment and future analyses.
South Med J 2008, 101:1094–1100
28. Bargnoux AS, Klouche K, Fareh J et al. Prohormone brain natriuretic peptide (proBNP), BNP and N-terminal-proBNP circulating levels in chronic hemodialysis patients. Correlation with ventricular function, fluid removal and effect of hemodiafiltration.
Clin Chem Lab Med 2008, 46:1019–1024
39
29. Sommerer C, Heckele S, Schwenger V et al. Cardiac biomarkers are influenced by dialysis characteristics. Clin Nephrol 2007,
68:392–400
30. Biasioli S, Zamperetti M, Borin D et al. Significance of plasma
B-type natriuretic peptide in hemodialysis patients: blood sample
timing and comorbidity burden. ASAIO J 2007, 53:587–591
31. Naganuma T, Sugimura K, Wada S et al. The Prognostic Role of
Brain Natriuretic Peptides in Hemodialysis Patients. Am J Nephrol
2002, 22:437–444
32. Nishikimi T, Futoo Y, Tamano K et al. Plasma brain natriuretic
peptide levels in chronic hemodialysis patients: Influence of coronary artery disease. Am J Kidney Dis 2001, 37:1201–1208
33. Madsen LH, Ladefoged S, Corell P et al. N-terminal Pro Brain
Natriuretic Peptide Predicts Mortality in Patients With End-stage
Renal Disease in Hemodialysis. Kidney Int 2007, 71:548–554
34. Safley DM, Awad A, Sullivan RA et al. Changes in B-type natriuretic peptide levels in hemodialysis and the effect of depressed
left ventricular function. Adv Chronic Kidney Dis 2005, 12:117–
124
35. Lee SW, Song JH, Kim GA et al. Plasma brain natriuretic peptide
concentration on assessment of hydration status in hemodialysis
patient. Am J Kidney Dis 2003, 41:1257–1266
36. Zeng C, Wei T, Jin L, Wang L. Value of B-type natriuretic peptide
in diagnosing left ventricular dysfunction in dialysis-dependent
patients. Int Med J 2006, 36:552–557
37. David S, Kόmpers P, Seidler V et al. Diagnostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) for left ventricular dysfunction in patients with chronic kidney disease stage 5 on
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1370–1377
Ημερομηνία Υποβολής 01/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
40 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):40–46
R E V I E W
Θ. Γρίβα και συν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):40–46
Ο ρόλος των τελικών The role of advanced
προϊόντων μη ενζυμικής glycation end-products
γλυκοζυλίωσης at the development
στην ανάπτυξη of atherosclerosis
αθηρoσκλήρωσης in diabetes mellitus
στο σακχαρώδη διαβήτη type 2
τύπου 2
Θ. Γρίβα*, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς*,
Κ. Καργιώτης*, Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος,
Α. Καραγιάννης
Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras,
K. Kargiotis, I. Zografou, V. Athyros,
A. Karagiannis
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Αριστοτέλειο
Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
2nd Propedeutic Indernal Medicine Clinic, "Hippokration"
General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University
of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί
ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και οι
μακροαγγειακές επιπλοκές του ευθύνονται για το μεγαλύτερο ποσοστό της νοσηρότητας και θνησιμότητας
ασθενών με ΣΔ. Η μακροχρόνια έκθεση στην υπεργλυκαιμία οδηγεί σε μεταβολές σε κυτταρικό επίπεδο,
οι οποίες επάγουν την αθηροσκληρωτική διαδικασία.
Ένας από τους μηχανισμούς είναι ο σχηματισμός
των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης
(Advanced Glycation End-products, AGEs). Η μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών
επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία τους και παρεμβαίνει στην αναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους.
Επιπρόσθετα, τα AGEs αλληλεπιδρούν με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς (Receptor for Glycation Advanced
End-products, RAGE). Η αλληλεπίδραση των AGEs
με τον ειδικό υποδοχέα οδηγεί στην επαγωγή του οξειδωτικού στρες και στην προφλεγμονώδη ανταπόκριση
που οδηγεί στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Εκτός
από τον RAGE των κυττάρων, στο πλάσμα ανιχνεύεται και το διαλυτό τμήμα των RAGE (soluble RAGE,
ΑΒSTRACT: Diabetes Mellitus (DM) is an inde­
pendent risk factor for cardiovascular disease and its
macrovascular complications account for the majority
of morbidity and mortality among patients with DM.
Prolonged exposure to hyperglycemia induces alterations
at cellular level, which promotes the atherosclerotic
process. One of the mechanisms is the formation of
Advanced Glycation End-products (AGEs). Non
enzymatic glycosylation of proteins and lipoproteins
interfere with their normal functions and with their
receptor recognition. In addition, AGEs interact with
a specific cellular receptor (Receptor for Advanced
Glycation End-products, RAGE). The interaction of
AGEs with their specific receptor results in the induction
of oxidative stress and proinflammatory responses that
promote the development of atherosclerosis. Except the
cellular RAGE, in the circulation exists and the soluble
form of the RAGE (soluble RAGE, sRAGE), which acts
as scavenger receptor for circulating AGEs and inhibit
the interaction RAGE-ligand and her atherogenic
effect. A large number of trials support the importance
* Υπότροφος της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Θ. Γρίβα
Τζαβέλλα 45, 542 49 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
2011 Ελληνική
ΕλληνικήΕταιρεία
ΕταιρείαΑθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης
2011
Th. Griva
45 Tzabella street, GR-542 49 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
σακχαρωδησ διαβητησ και αθηροσκληρωση
sRAGE), το οποίο δρα ως εκκαθαριστής, παγιδεύοντας
τα κυκλοφορούντα AGEs και αναστέλλοντας έτσι τη
σύνδεση AGE-RAGE και την αθηρογόνο δράση της.
Ένας μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζει τη σημασία των AGEs, RAGEs και sRAGE στην ανάπτυξη της
αθηροσκλήρωσης, και τα καθιστά πιθανούς στόχους
μελλοντικών θεραπειών για την πρόληψη των αγγειακών επιπλοκών του ΣΔ.
41
of AGEs, RAGEs and sRAGE in the development of
atherosclerosis and identify them as potential target
for future treatment.
Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, αθηρoσκλήρωση, τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης,
υποδοχέας για τα τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης.
Key words: Diabetes, atherosclerosis, advanced glyca­
tion end-products, receptor for advanced glycation endproducts.
1. Εισαγωγή
τισμό των προϊόντων Amadori, και αυτά μέσω περαιτέρω ενδομοριακών διαδικασιών μετατρέπονται στα τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (AGEs).4 Το
τελικό στάδιο είναι μη αντιστρεπτή αντίδραση και έχει
χρονική διάρκεια από μήνες έως χρόνια, σε αντίθεση με
τα αρχικά στάδια που διαρκούν από ώρες έως ημέρες.
Ο βαθμός της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης καθορίζεται
από τη συγκέντρωση της γλυκόζης και το χρόνο έκθεσης, αν και σημαντικό ρόλο φαίνεται να διαδραματίζει
και το οξειδωτικό stress.2
Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αυξάνεται παγκόσμια και η καρδιαγγειακή νόσος παραμένει η
κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε αυτούς
τους ασθενείς.1 Ο ΣΔ αποτελεί παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και ένας από τους μηχανισμούς που σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες ευθύνεται για την επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση στο ΣΔ είναι ο σχηματισμός
των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης
(Advanced Glycation End-Products, AGEs), ως αποτέλεσμα της χρόνιας υπεργλυκαιμίας, της δυσλιπιδαιμίας
και του οξειδωτικού stress. Τα AGEs εμπλέκονται στην
ανάπτυξη και εξέλιξη της αγγειακής νόσου μέσω ενός
ευρέως φάσματος επιδράσεων σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο καθώς και στους ιστούς. 2 Η σημασία της
γλυκοζυλίωσης στην παθογένεια της αγγειακής νόσου
υποστηρίζεται από μεγάλες προοπτικές μελέτες που
δείχνουν ότι για κάθε μείωση κατά 1% της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1c), μειώνεται ο κίνδυνος
εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 14% και ο κίνδυνος
θανάτου από επιπλοκές του ΣΔ κατά 21%. 3
2. Σχηματισμός των AGEs
Τα AGEs είναι μια ετερογενής ομάδα ενώσεων που προέρχεται από τη μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών, των λιπιδίων και των νουκλεϊκών οξέων. Αυξάνονται
με την ηλικία, αλλά και σε παθολογικές καταστάσεις,
όπως στο ΣΔ, στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, σε φλεγμονώδεις καταστάσεις και στο οξειδωτικό stress.
Κατά το αρχικό στάδιο της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, οι ελεύθερες αμινοομάδες μακρομορίων, όπως οι
πρωτεΐνες, τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα, αντιδρούν
με τις αλδεϋδομάδες ή κετονομάδες σακχάρων, όπως
η γλυκόζη, δημιουργώντας ασταθή προϊόντα τα οποία
ονομάζονται βάσεις Schiff. Οι βάσεις Shiff υφίστανται
ενδομοριακές ανακατατάξεις που οδηγούν στο σχημα-
Εναλλακτικό μηχανισμό σχηματισμού των AGEs αποτελεί η οξείδωση των σακχάρων και των λιπιδίων που
δημιουργεί δικαρβονυλικά παράγωγα, τα οποία συνδέονται με τα αμινοξέα των πρωτεϊνών σχηματίζοντας τα
AGEs. 5 Ο μη γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός σχηματισμού των AGEs περιλαμβάνει τη φλεγμονώδη διέγερση των ουδετερόφιλων, των μονοκυττάρων και των μακροφάγων, τα οποία παράγουν μυελοϋπεροξειδάση και
NADPH οξειδάση (Νicotinamide Αdenine Dinucleotide
Phosphate-Oxidase), ένζυμα που οδηγούν στο σχηματισμό των AGEs μέσω οξείδωσης των αμινοξέων.6 Τέλος,
AGEs μπορούν να σχηματιστούν μέσω της οδού των
πολυολών και του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης. Η
αντίδραση αυτή προκαλεί μείωση της NADPH και της
γλουταθειόνης, και το επακόλουθο οξειδωτικό stress
αυξάνει άμεσα την παραγωγή των AGEs.7
Τα AGEs μπορούν να προέρχονται και από τη διατροφή, και έχουν τις ίδιες προοξειδωτικές και προφλεγμονώδεις ιδιότητες με τα ενδογενή. Το μαγείρεμα σε υψηλές θερμοκρασίες, όπως τηγάνισμα και ψήσιμο, αυξάνει
σημαντικά τα AGEs, ενώ το μαγείρεμα σε χαμηλότερες
θερμοκρασίες, για λιγότερο χρόνο και με μεγαλύτερη
ποσότητα νερού, όπως βράσιμο και μαγείρεμα στον
ατμό, προκαλεί μικρότερη αύξηση. Τροφές πλούσιες σε
πρωτεΐνη και λίπος, όπως κρέας και ζωικά προϊόντα, είναι
πιο πλούσιες σε AGEs σε σχέση με τις τροφές με χαμηλή
περιεκτικότητα σε λίπος και υψηλή σε υδατάνθρακες.8
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
42 Τα AGEs επιταχύνουν την αθηροσκλήρωση μέσω
μηχανισμών που δεν εξαρτώνται από υποδοχείς (non
receptor dependent) αλλά και εξαρτώμενων από υποδοχείς (receptor mediated).9
3. Δ
ράσεις των AGEs μη εξαρτώμενες
από υποδοχείς
Η γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών
μπορεί να επηρεάσει τη φυσιολογική λειτουργία τους,
μεταβάλλοντας τη μοριακή τους δομή, αλλάζοντας την
ενζυμική τους δραστηριότητα ή παρεμβαίνοντας στην
αναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους. Αλλαγές
στη φυσιολογία πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αθηρογένεση, μπορεί να συμβάλουν στην αθηροσκλήρωση ατόμων με ΣΔ.
Η μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών του τοιχώματος των μεγάλων αγγείων, όπως του κολλαγόνου,
οδηγεί στη δημιουργία γεφυρών (cross links) μεταξύ
των ινιδίων των αγγείων με αποτέλεσμα την ελάττωση
της ελαστικότητας των πρωτεϊνών.10 Η σκλήρυνση των
κεντρικών αρτηριών και η αύξηση της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity) έχει
αποδειχθεί ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακής
νόσου,11 ενώ μελέτες έχουν αποδείξει ότι η συνύπαρξη
αυξημένης σκληρίας σε ασθενείς με ΣΔ συνδέεται με αυξημένη θνησιμότητα και επίπτωση στεφανιαίας νόσου.12
Παράλληλα, διάφορες πρωτεΐνες, όπως οι λιποπρωτεΐνες, συνδέονται με τα ινίδια κολλαγόνου και παγιδεύονται υπενδοθηλιακά προκαλώντας πάχυνση της βασικής μεμβράνης και στένωση του αυλού των αγγείων.13
Επίσης, η γλυκοζυλίωση συστατικών της εξωκυττάριας
θεμέλιας ουσίας, όπως του κολλαγόνου VI, της λαμινίνης
και βιμπρονεκτίνης, προκαλεί αντισταθμιστική υπερπαραγωγή άλλων συστατικών της θεμέλιας ουσίας.14
Από τη διαδικασία της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης
επηρεάζονται και οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (Low Destiny Lipoprotein, LDL). Μη ενζυμική γλυκοζυλίωση υφίστανται τόσο η Αποπρωτείνη Β (Apo B)
όσο και το φωσφολιπιδαιμικό τμήμα της LDL, γεγονός
που οδηγεί σε λειτουργικές αλλαγές στην κάθαρση της
LDL και στην αύξηση της ευαισθησίας της σε οξειδωτικές μετατροπές. Η γλυκοζυλίωση της Apo B πραγματοποιείται στο τμήμα της που δεσμεύεται από τον ειδικό
υποδοχέα της LDL και που είναι βασικό για την ειδική
αναγνώρισή της από τον υποδοχέα της, μειώνοντας
έτσι σημαντικά την in vivo κάθαρσής της σε σχέση με
τη μη γλυκοζυλιωμένη LDL.15 Αντίθετα, τα μακροφάγα
αναγνωρίζουν τη γλυκοζυλιωμένη LDL (Gly-LDL) σε
μεγαλύτερο βαθμό μέσω ενός μη ειδικού υποδοχέα
(scavenger), αυξάνοντας την πρόσληψή της από τα κύτταρα της αορτής και τα μακροφάγα, οδηγώντας στη
δημιουργία αφρωδών κυττάρων, γεγονός που συντελεί
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ. Γρίβα και συν
στην ενδοκυττάρια συσσώρευση των χοληστερινικών
εστέρων και οδηγεί στην αθηροσκλήρωση.16
Άλλη μία αθηρογόνος επίδραση της γλυκοζυλίωσης
είναι η αύξηση της ευαισθησίας σε οξειδωτικές μετατροπές. Οι οξειδωτικές αντιδράσεις που εμφανίζονται
κατά τη γλυκοζυλίωση μπορούν να οξειδώσουν τις αμινοομάδες των φωσφολιπιδίων της LDL, οδηγώντας σε
προοδευτική οξειδωτική τροποποίηση των ακόρεστων
λιπαρών οξέων. Τα AGEs επίσης προκαλούν μείωση του
μονοξειδίου του αζώτου, δημιουργούν ελεύθερες ρίζες
οξυγόνου διεγείροντας τη δραστηριότητα της NADPH
οξειδάσης, με αποτέλεσμα τη μεταβολή της ενδοθηλιακής αγγειοδιαστολής.17
Τέλος, αλλαγές παρατηρούνται και στη φυσιολογική
λειτουργία ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος. Η εναπόθεση της MAC (Membrane Attack complex
of Complement) στα αγγεία, διεγείρει των πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και των λείων μυϊκών κυττάρων,
κυρίως με την απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων.
Η εναπόθεση της MAC φυσιολογικά περιορίζεται από
την πρωτεΐνη CD59 που περιορίζει τη δραστηριότητα
του συμπληρώματος. Η γλυκοζυλίωσή της οδηγεί στην
αδρανοποίησή της και στην αύξηση της ευαισθησίας
του ενδοθηλίου των διαβητικών σε αυξητικούς παράγοντες και κυτταροκίνες.18
4. Ο υποδοχέας για τα AGEs
Οι κυτταρικές επιδράσεις των AGEs μεσολαβούνται
από έναν ειδικό υποδοχέα για τα AGEs (Receptor for
Advanced Glycation End-products, RAGE).19 O RAGE αποτελεί μέλος των κυτταρικών υποδοχέων της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών. Εκφράζεται σε μεγάλο αριθμό κυττάρων που σχετίζονται με την αθηρωσκληρωτική
διαδικασία, όπως τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα.20 Αποτελείται από μία
V- type και δύο C-type ανοσοσφαιρινικές ομάδες, που
αποτελούν το εξωκυττάριο τμήμα του, ένα διαμεμβρανικό τμήμα και ένα κυτταροπλασματικό μέρος. Η V-type
ανοσοσφαιρίνη συνδέεται με τους προσδέτες του RAGE,
ενώ το κυτταροπλασματικό τμήμα του είναι υπεύθυνο
για τις ενδοκυτταρικές διαδικασίες που ακολουθούν τη
σύνδεση του RAGE με τους προσδέτες του.21 Εκτός από
τον RAGE που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων,
στην κυκλοφορία ανιχνεύεται και το διαλυτό τμήμα του
RAGE (soluble RAGE, sRAGE), το οποίο περιέχει μόνο το
εξωκυττάριο τμήμα των RAGE. Προέρχεται τόσο από το
διαχωρισμό από την επιφάνεια των κυττάρων του εξωκυττάριου τμήματος του RAGE μέσω πρωτεϊνασών όσο
και από τη διαφορετική έκφραση του γονιδίου των RAGE
(endogenous soluble RAGE).22
O RAGE δεν αποτελεί υποδοχέα μόνο για τα AGEs,
αλλά αναγνωρίζει και άλλους προσδέτες, όπως το
αμυλοειδές Α, το αμυλοειδές β-πεπτίδιο, και προφλεγ-
σακχαρωδησ διαβητησ και αθηροσκληρωση
μονώδεις προσδέτες, όπως τις πρωτεΐνες S100 και την
αμφοτερικίνη (HMGB1). 23 Σε αντίθεση με άλλους υποδοχείς, η σύνδεση του RAGE στους προσδέτες του έχει
ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη έκφρασή του υποδοχέα
(θετικό feedback).24
5. Δ
ράσεις των AGEs εξαρτώμενες
από υποδοχείς
H αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των ενδοθηλιακών κυττάρων αυξάνει το ενδοκυττάριο οξειδωτικό stress, γεγονός που επάγει την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα NF-KB (Nuclear Factor KappaB),
με αποτέλεσμα την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν μόρια προσκόλλησης, όπως το VCAM-1 (Vascular
Cell Adhesion Molecule 1) και το ICAM-1 (Inter-Cellular
Adhesion Molecule 1).25 Επιπλέον, διαταράσσεται η λειτουργία του ενδοθηλιακού φραγμού, με αύξηση της
δια­περατότητάς του, γεγονός που οδηγεί στην αυξημένη είσοδο λιπιδίων στην υπενδοθηλιακή στιβάδα.26
Η σύνδεση των AGEs με τους RAGEs των μονοκυττάρων οδηγεί στην παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονής
όπως η ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης των
όγκων (Tumor Νecrosis Factor-alpha, TNF-a), ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet-Derived
Growth Factor, PDGF) και ο ινσουλινο-εξαρτώμενος αυξητικός παράγοντας (Insulin-like growth factor 1, IGF),
οι οποίοι παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της
αθηροσκλήρωσης.27 Ενώ η σύνδεση των AGE-RAGE στα
λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος αυξάνει
τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση
φλεγμονωδών κυττάρων.28
Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ένας μεγάλος αριθμός
ερευνών έχουν διεξαχθεί για τη διερεύνηση της συμβολής των RAGE στην παθογένεια της διαβητικής αγγειοπάθειας.
Έχει μελετηθεί ο ρόλος των RAGEs σε διαβητικά ποντίκια ανενεργά για την αποπρωτεΐνη Ε (Apo null) και
διαπιστώθηκε ότι η σύνδεσή τους με τους προσδέτες
(ligand) οδηγεί σε επιτάχυνση της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. 29 Σε άλλη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι
η παρουσία των RAGE-προσδετών είναι πιο έντονη σε
διαβητικά ποντίκια με προχωρημένη αθηροσκλήρωση,
ενώ η αναστολή της σύνδεσης των RAGE-προσδετών
οδήγησε σε αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης των
RAGE και της παραγωγής προφλεγμονωδών κυττάρων προσκόλλησης (VCAM-1 και ιστικού παράγοντα).30
Αυτά τα ευρήματα στηρίζουν την υπόθεση ότι η μακροαγγειακή αθηροσκλήρωση σε διαβητικά ποντίκια οφείλεται εν μέρει στη δράση των RAGEs.
Πρόσφατα στοιχεία εμπλέκουν τα RAGE και σε διαταραχές του αγγειακού τοιχώματος. Το χαρακτηριστικό
της αγγειακής νόσου και το πρώτο παθογενετικό βήμα
43
είναι η υπερδιαπερατότητα του ενδοθηλίου. Σε διαβητικά ποντίκια χορηγήθηκαν AGEs και παρατηρήθηκε
μειω­μένη κάθαρσή τους και αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου από τα AGEs λόγω της σύνδεσής
τους με τους RAGEs, ενώ η αναστολή της σύνδεσης AGERAGE με τη χορήγηση sRAGE μείωσε τη διαπερατότητα
του ενδοθηλίου31 και την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.
Σε μια μελέτη με ποντίκια με βλάβη στην καρωτίδα,
τα διαβητικά ποντίκια είχαν αυξημένα επίπεδα AGEs,
S100/calgranuls και RAGEs, με επακόλουθη αύξηση της
νεοαγγείωσης και του πάχους του μέσου χιτώνα στην
περιοχή της βλάβης. Η χορήγηση sRAGE οδήγησε σε
μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του
σχηματισμού των νεοαγγείων, με επακόλουθη αύξηση
της διαμέτρου του αυλού σε διαβητικά και μη ποντίκια
(0,83±0,35 έναντι 0,15±0,04 mm2, P=0,001). 32 Επίσης,
η χορήγησή του ανέστειλε τη δράση ενδογενών κυτταροκινών, και ειδικά του TNF-a, και μείωσε την έκφραση των RAGE στο αγγειακό τοίχωμα, γεγονός που
συσχετίστηκε με μικρότερη ανάπτυξη νεοαγγείωσης
στη μηριαία αρτηρία παχύσαρκων ποντικιών Zucker. 33
Μια κριτική για τις μελέτες που πραγματεύονται την
επανεστένωση είναι ότι στο τοίχωμα των αγγείων των
ανθρώπων χαρακτηριστικό είναι το πλούσιο σε λιπίδια
περιβάλλον, εύρημα που δεν απαντάται στα πειραματόζωα. Για να διευκρινιστεί αυτό, σε μια μελέτη με ποντίκια Apo-E null με υπερχοληστεριναιμία, η χορήγηση
sRAGE μείωσε επίσης τη νεοαγγείωση σε σύγκριση με
τα ποντίκια που έλαβαν αλβουμίνη. 34
Λίγες μελέτες με ανθρώπους έχουν ερευνήσει τη
συμμετοχή των RAGEs στην ανάπτυξη και εξέλιξη της
αθηροσκλήρωσης. H σύνδεση RAGE–προσδετών έχει
εμπλακεί στην εμφάνιση επαναστένωσης μετά από δια­
δερμική αγγειοπλαστική. Σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς, οι ασθενείς με ΣΔ έχουν αυξημένο
κίνδυνο επανεστένωσης και ανάγκης για επαναγγείωση
μετά αγγειοπλαστική στα στεφανιαία αγγεία (PR=0,60,
P=0,01), λόγω της νεοαγγείωσης που εμφανίζεται στα
σημεία του αγγειακού τραυματισμού. 35
Μελέτες υποστηρίζουν το σημαντικό ρόλο των RAGE
και την αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας. Ανάλυση
καρωτιδικών πλακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε
ενδαρτηριεκτομή, καθώς και πλακών από στεφανιαία
αγγεία ατόμων που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο, απέδειξαν ότι οι αθηρωματικές πλάκες ασθενών με ΣΔ είχαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση του RAGEs, ενώ
συνυπήρχε η υπερέκφραση των πρωτεινών S100A12,
NF-kB (Nuclear Factor Kb), COX-2 (Cyclooxygenase-2),
MMP-2 (Μatrix MetalloProteinase-2) και MMP-9 (Matrix
MetalloProteinase-9), καθώς και διείσδυση μακροφάγων, παράγοντες που έχουν συνδυαστεί με αστάθεια
της αθηρωματικής πλάκας. 36 Μια τυχαιοποιημένη μελέτη 70 διαβητικών με ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας (>70%), χώρισε τους ασθενείς σε δύο ομάδες.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
44 Η πρώτη ομάδα έλαβε σιμβαστατίνη 40 mg και δίαιτα,
και η δεύτερη υποβλήθηκε μόνο σε δίαιτα για 4 μήνες.
Μετά την ενδαρτηρεκτομή, φάνηκε ότι οι καρωτιδικές
πλάκες των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη παρουσίασαν μείωση της έκφρασης του RAGE (9±3% έναντι
30±4%, P<0,001), της δραστηριότητας του ΜΜΡ, ενώ
αυξήθηκε και η περιεκτικότητα της πλάκας σε κολλαγόνο, καθιστώντας την πλάκα πιο σταθερή. 37
Τέλος, ενδογενείς παράγοντες, εξαρτώμενοι από
τους RAGEs, φαίνεται να εμπλέκονται στην έκφραση
της καρδιαγγειακούς νόσου, καθώς όλοι οι ασθενείς
με ΣΔ δεν αναπτύσσουν μακροαγγειακές επιπλοκές.
Πολυμορφισμοί του γονιδίου των RAGE είναι υπό διερεύνηση. Μια αλληλουχία (-374 Α/Α) σχετίζεται με μικρότερη ανάπτυξη μακροαγγειακής νόσου σε ασθενείς
με ΣΔ. Μία μελέτη έδειξε ότι και μη διαβητικά άτομα
με γονότυπο -374Α/Α είχαν μικρότερης σοβαρότητας
αθηροσκλήρωση στα στεφανιαία αγγεία σε σχέση με
αυτούς που είχαν -374Τ/Α.38
6. O ρόλος του sRAGE
Ο sRAGE που υπάρχει στην κυκλοφορία (soluble RAGE,
sRAGE) προέρχεται από τη διαφορετική έκφραση του
γονιδίου των RAGE (endogenous soluble RAGE, esRAGE),
αλλά και από το διαχωρισμό από την επιφάνεια των κυττάρων του εξωκυττάριου τμήματος του RAGE. Η βιολογική σημασία του sRAGE πρόσφατα άρχισε να γίνεται
κατανοητή. O sRAGE δρα ως εκκαθαριστής «δόλωμα»
για τα κυκλοφορούντα AGEs και τους άλλους προσδέτες,
ανταγωνίζεται δηλαδή τη σύνδεση των RAGE-ligand και
των επακόλουθων επιδράσεών τους.39
Μια σειρά μελετών σε πειραματόζωα που έχουν δημοσιοποιηθεί, υποστηρίζουν το ρόλο των sRAGEς στην
αθηρoσκλήρωση. Η καθημερινή εξωγενής χορήγηση του
sRAGE σε Apo-E null διαβητικά ποντίκια περιόρισε την
ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης με δοσοεξαρτώμενο
τρόπο, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της γλυκόζης και των
λιπιδίων. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τα ποντίκια
που έλαβαν υψηλές δόσεις των sRAGEs δεν παρουσίασαν
ανάπτυξη αθηρωματικής νόσου.40 Αυτές οι παρατηρήσεις
έδειξαν τη θετική συσχέτιση της χορήγησης του sRAGE με
τη μη ανάπτυξη διαβητικής αγγειακής νόσου.
Επίσης, η χορήγηση των sRAGE σε διαβητικά ποντίκια με εγκατεστημένη αθηρωματική νόσο περιόρισε
τις αθηρωματικές βλάβες σε σχέση με αυτά που έλαβαν
λευκωματίνη (placebo). Παράλληλα, παρατηρήθηκε
και σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα φλεγμονωδών και προθρομβωτικών παραγόντων, όπως των MCP1, COX-2, VCAM-1 και MMP-9, η οποία συσχετίστηκε με
σημαντικά χαμηλότερη έκφραση του RAGE στην αθηρωματική πλάκα.41 Μια άλλη μελέτη με ποντίκια Apo-E
null και db/db ανενεργά, γονότυπος που εκφράζεται με
αντίσταση στην ινσουλίνη, έδειξε ότι τα διαβητικά Apo 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ. Γρίβα και συν
E null ποντίκια είχαν σημαντικά περισσότερες βλάβες
στα αγγεία, ενώ η χορήγηση sRAGE οδήγησε σε μείωση
της αθηροσκλήρωσης, ανάλογη με αυτή των μη διαβητικών ποντικιών, καθώς και σε χαμηλότερα επίπεδα
VCAM-1 και MMP. Αυτά τα ευρήματα αποδεικνύουν τη
θετική επίδραση των RAGE-AGE στην ανάπτυξη και
εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.42
Λίγες μελέτες έχουν γίνει για να διερευνήσουν τη δράση των sRAGEs στην αθηροσκλήρωση στους ανθρώπους. Σε μη διαβητικoύς άνδρες, φάνηκε ότι τα χαμηλότερα επίπεδα των sRAGE συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (OD=6,719 95% CI 3,73–11,964
P<0,01), όπως αποδείχθηκε αγγειογραφικά. Όταν τα
επίπεδα των sRAGE διαιρέθηκαν σε τέσσερις ομάδες, η
ομάδα με τα χαμηλότερα επίπεδα των sRAGE εμφάνισε
2,64 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για τη νόσο.43 Ο πληθυσμός που μελετήθηκε ήταν ομοιογενής, αλλά μικρός, και
τα αποτελέσματα αυτά δεν μπορούν να γενικευτούν.
Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης σε ασθενείς
με ΣΔ έδειξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων sRAGE και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.
Επιπλέον, υψηλά επίπεδα των sRAGE συσχετίστηκαν με
υψηλότερα επίπεδα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (High Density Lipoprotein, HDL).44 Μια άλλη μελέτη
έδειξε ότι τα επίπεδα των esRAGEs σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με αρκετά από τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου, όπως το δείκτη μάζας σώματος,
την HbA1c και την αντίσταση στην ινσουλίνη.45 Tα επίπεδα του esRAGE φαίνεται ότι είναι αντιστρόφως ανάλογα
του πάχους του έσω/μέσου χιτώνα στην καρωτίδα, που
αποτελεί δείκτη υποκλινικής αθηροσκλήρωσης.46 Σε μία
άλλη μελέτη, φάνηκε ότι τα επίπεδα των esRAGEs είναι
ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε διαβητικούς και μη ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια. Τα χαμηλά επίπεδά
του συσχετίστηκαν με αυξημένη πιθανότητα καρδιαγγειακού θανάτου.47 Επίσης, τα επίπεδα των sRAGEs βρέθηκαν χαμηλότερα σε διαβητικούς ασθενείς και σχετίστηκαν με το γλυκαιμικό έλεγχο, τους προφλεγμονώδεις
παράγοντες και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον,
τα χαμηλά επίπεδα των sRAGE και τα αυξημένα επίπεδα
των S100A12 συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου.48
7. Αναστολή των AGEs
Η αναστολή της παραγωγής των AGEs αποτελεί προφανή φαρμακευτικό στόχο. Οι πρώτες μελέτες που
προσπάθησαν να το πετύχουν αυτό, χρησιμοποίησαν
την αμινογουανιδίνη, η οποία αναστέλλει το σχηματισμό των AGEs, παγιδεύοντάς τα σε πρόδρομα στάδια.
Σε μελέτες με πειραματόζωα, η αμινογουανιδίνη επιβράδυνε την εξέλιξη των αγγειακών επιπλοκών του
ΣΔ.49 Ενώ σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς με ΣΔ, η
45
σακχαρωδησ διαβητησ και αθηροσκληρωση
αμινογουανιδίνη μείωσε την αλβουμινουρία και την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας, αλλά δεν επηρέασε
την εξέλιξη της νεφροπάθειας.50 Ωστόσο, περισσότερες
μελέτες απαιτούνται, γιατί η χορήγησή της συνδυάστηκε με έλλειψη της Β6 και νευροτοξικότητα, ενώ όταν
χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν φαρμακογενή λύκο.50 Επίσης, άλλοι παράγοντες
έχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί για να μπλοκάρουν
την επίδραση των AGEs, σταματώντας την παραγωγή
τους, την αυτοοξείδωσή τους, και διασπώντας τις συνάψεις (cross link breaker) των ήδη σχηματισμένων AGEs,
όπως, το ALT -711. H χορήγηση του ALT-711 βελτίωσε την
αρτηριακή ευενδοτότητα σε μη διαβητικούς ασθενείς
και ελάττωσε τη μάζα της αριστερής κοιλίας, βελτίωσε
τη διαστολική δυσλειτουργία της καθώς και την ποιότητα ζωής ασθενών με διαστολική ανεπάρκεια.51 Η χορήγηση του sRAGE σε πειραματόζωα με ΣΔ προλαμβάνει
τη σύνδεση των RAGEs με τους προσδέτες τους και την
επακόλουθη κυτταρική δυσλειτουργία και την ανάπτυξη
αθηροσκλήρωσης, αλλά μελέτες με τη χορήγησή του σε
ανθρώπους δεν έχουν δημοσιευτεί. Ακόμη, η χορήγηση
αντιοξειδωτικών, όπως βενφοτιαμίνης και βιταμίνης C,
μείωσε τα επίπεδα των AGEs στον ορό.52 Τέλος, από τα
διαθέσιμα φάρμακα οι αναστολείς του μετατρεπτικού
ενζύμου, αντιδιαβητικά φάρμακα και οι στατίνες, φαίνεται να μειώνουν τα επίπεδα των AGEs και να αυξάνουν
αυτά των sRAGEs. Αν και είναι λίγες οι μελέτες που εστιάζουν στη σχέση των επιπέδων των AGEs με τη χορήγηση
των συγκεκριμένων φαρμάκων, σε μια από τις μελέτες
που μελέτησαν την ενδογενή παραγωγή των sRAGE, διεπιστώθη ότι σε σχέση με το εικονικό φάρμακο o αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου περινδοπρίλη αύξησε
τα επίπεδα των sRAGEs και μείωσε τη συγκέντρωση των
AGEs στο πλάσμα.53 Ενώ και η ατορβαστατίνη σε μία μελέτη αύξησε τα επίπεδα sRAGE σε ασθενείς με υπερχοληστεριναιμία, σε επίπεδα ανάλογα με αυτά της ομάδας
ελέγχου, δηλαδή των ασθενών χωρίς υπερχοληστεριναιμία.54 Αύξηση παρατηρήθηκε και σε ασθενείς που έλαβαν ροσιγλιταζόνη.55
8. Συμπεράσματα
Ένας μεγάλος αριθμός μελετών εμπλέκει τη δράση
των AGEs και των RAGEs στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς με ΣΔ. Εναλλακτικοί θεραπευτικοί
στόχοι αναζητούνται για την πρόληψη των μακροαγγειακών επιπλοκών, εκτός από το γλυκαιμικό έλεγχο.
Έναν πιθανό στόχο φαίνεται να αποτελεί η σύνδεση
AGE-RAGE. Η διακοπή της σύνδεσης AGE-RAGE με τη
χορήγηση sRAGEs σε πειραματικά μοντέλα έχει οδηγήσει σε σταθεροποίηση ή ακόμη και την υποχώρηση της
αθηρoσκλήρωσης. Η αναστολή του σχηματισμού των
AGEs και η εξωγενής χορήγηση του sRAGE ίσως αποτελέσουν εναλλακτικές θεραπείες κατά της διαβητικής
αγγειακής νόσου.
Βιβλιογραφία
1. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Μortality in adults with and without
diabetes in a national cohort of the US population, 1971–1993.
Diabetes Care 1998, 7:1138–1145
2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature 2001, 414:813–820
3. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2
diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000,
321:405–412
4. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321
5. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K et al. Alterations
in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance
of “carbonyl stress” in long-term uremic complications. Kidney
Int 1999, 55:389–399
6. Wautier MP, Chappey O, Corda S et al. Activation of NADPH
oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via
RAGE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280:E685–694
7. Kaneko M, Bucciarelli L, Hwang YC et al. Aldose reductase and
AGE-RAGE pathways: key players in myocardial ischemic injury.
Ann N Y Acad Sci 2005, 1043:702–709
8. Goldberg T, Cai W, Peppa M et al. Advanced glycoxidation endproducts in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004
104:1287–1291
9. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation endproducts and vascular inflammation: implications for accelerated
atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004, 63:582–592
10. Bakris GL, Bank AJ, Kass DA et al. Advanced glycation endproduct cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular
pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004,
17:23S–30S
11. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an
independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002, 39:10–15
12. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA et al. Increased central artery
stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: The
Hoorn Study. Hypertension 2004, 43:176–181
13. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Nonenzymatic glycosylation products on collagen covalently trap low-density lipoprotein.
Diabetes 1985, 34:938–941
14. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321
15. Knott HM, Brown BE, Davies MJ et al. Glycation and glycoxidation of low-density lipoproteins by glucose and low-molecular
mass aldehydes. Formation of modified and oxidized particles.
Eur J Biochem 2003, 270:3572–3582
16. Iwashima Y, Eto M, Hata A et al. Advanced glycation end- products-induced gene expression of scavenger receptors in cultured
human monocyte-derived macrophages. Biochem Biophys Res
Commun 2000, 277:368–380
17. Januszewski AS, Alderson NL, Jenkins AJ et al. Chemical modification of proteins during peroxidation of phospholipids. J Lipid
Res 2005, 46:1440–1449
18. Acosta J, Hettinga J, Flückiger R et al. Molecular basis for a link
between complement and the vascular complications of diabetes.
Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:5450–5455
19. Vlassara H. Receptor-mediated interactions of advanced glycosylation end-products with cellular components within diabetic
tissues. Diabetes 1992, 41(Suppl 2):52–56
20. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a
newly characterized receptor for advanced glycation end-products in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
46 21. Schmidt AM, Yan SD, Yan SF et al. The biology of the receptor for
advanced glycation end-products and its ligands. Biochim Biophys
Acta 2000, 1498:99–111
22. Schlueter C, Hauke S, Flohr AM et al. Tissue-specific expression
patterns of the RAGE receptor and its soluble forms-a result of regulated alternative splicing? Biochim Biophys Acta 2003, 1630:1–6
23. Hofmann MA, Drury S, Fu C et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides. Cell 1999, 97:889–901
24. Hori O, Brett J, Slattery T et al. The receptor for advanced glycation
end-products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin.
Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and
amphoterin in the developing nervous system. J Biol Chem 1995,
270:25752–25761
25. Schmidt AM, Hori O, Chen JX et al. Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce
expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in
cultured human endothelial cells and in mice. A potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest
1995, 96:1395–1403
26. Otero K, Martínez F, Beltrán A et al. Albumin-derived advanced
glycation end-products trigger the disruption of the vascular
endothelial cadherin complex in cultured human and murine
endothelial cells. Biochem J 2001, 359:567–574
27. Kirstein M, Brett J, Radoff S et al. Advanced protein glycosylation
induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secretion of platelet-derived growth factor: role in vascular disease of
diabetes and aging. Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87:9010–9014
28. Reddy MA, Li SL, Sahar S et al. Key role of Src kinase in S100Binduced activation of the receptor for advanced glycation endproducts in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2006,
281:13685–13693
29. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes
established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice.
Circulation 2002, 106:2827–2835
30. Kislinger T, Tanji N, Wendt T et al. Receptor for advanced gly­ca­tion end-products mediates inflammation and enhanced expression of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein Enull mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:905–910
31. Wautier JL, Zoukourian C, Chappey O et al. Receptor-mediated
endothelial cell dysfunction in diabetic vasculopathy. Soluble
receptor for advanced glycation end-products blocks hyperpermeability in diabetic rats. J Clin Invest 1996, 97:238–243
32. Zhou Z, Wang K, Penn MS et al. Receptor for AGE (RAGE)
mediates neointimal formation in response to arterial injury.
Circulation 2003, 107:2238–2243
33. Takeda R, Suzuki E, Satonaka H et al. Blockade of endogenous
cytokines mitigates neointimal formation in obese Zucker rats.
Circulation 2005, 111:1398–1406
34. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a
newly characterized receptor for advanced glycation end-products in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712
35. BARI Investigators The final 10-year follow-up results from the
BARI randomized trial. Am Coll Cardiol 2007, 49:1600–1606
36. Cipollone F, Iezzi A, Fazia M et al. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory
and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role
of glycemic control. Circulation 2003, 108:1070–1077
37. Cuccurullo C, Iezzi A, Fazia ML et al. Suppression of RAGE as a
basis of simvastatin-dependent plaque stabilization in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:2716–2723
38. Falcone C, Campo I, Emanuele E et al. -374T/A polymorphism
of the RAGE gene promoter in relation to severity of coronary
atherosclerosis. Clin Chim Acta 2005, 354:111–116
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ. Γρίβα και συν
39. Malherbe P, Richards JG, Gaillard H et al. cDNA cloning of a novel
secreted isoform of the human receptor for advanced glycation
end-products and characterization of cells co-expressing cell-surface scavenger receptors and Swedish mutant amyloid precursor
protein. Brain Res Mol Brain Res 1999, 71:159–170
40. Park L, Raman KG, Lee KJ et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation
end-products. Nat Med 1998, 4:1025–1031
41. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes
established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice.
Circulation 2002, 10:2827–2835
42. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L et al. RAGE modulates vascular
inflammation and atherosclerosis in a murine model of type 2
diabetes. Atherosclerosis 2006, 185:70–77
43. Falcone C, Emanuele E, D’Angelo A et al. Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end-products and coronary
artery disease in nondiabetic men. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005, 25:1032–1037
44. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous
secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT
in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23
45.Koyama H, Shoji T, Yokoyama H et al. Plasma level of endogenous
secretory RAGE is associated with components of the metabolic
syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005,
25:2587–2593
46. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous
secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT
in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23
47. Koyama H, Shoji T, Fukumoto S et al. Low circulating endogenous
secretory receptor for AGEs predicts cardiovascular mortality in
patients with end-stage renal disease. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2007, 27:147–153
48. Basta G, Sironi AM, Lazzerini G et al. Circulating soluble receptor
for advanced glycation end-products is inversely associated with
glycemic control and S100A12 protein. J Clin Endocrinol Metab
2006, 91:4628–4634
49. Brownlee M, Vlassara H, Kooney A et al. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking. Science
1986, 232:1629–1632
50. ACTION I Investigator Group. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end-products in diabetic
nephropathy. Am J Nephrol 2004, 24:32–40
51. Candido R, Forbes JM, Thomas MC et al. A breaker of advanced
glycation end-products attenuates diabetes-induced myocardial
structural changes. Circ Res 2003, 92:785–792
52. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N et al. Prevention of
incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 2003, 52:2110–2120
53. Forbes JM, Thorpe SR, Thallas-Bonke V et al. Modulation of soluble receptor for advanced glycation end-products by angiotensinconverting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol 2005, 16:2363–2372
54. Tam HL, Shiu SW, Wong Y et al. Effects of atorvastatin on serum
soluble receptors for advanced glycation end-products in type 2
diabetes. Atherosclerosis 2010, 209:173–177
55. Marx N, Walcher D, Ivanova N et al. Thiazolidinediones reduce
endothelial expression of receptors for advanced glycation endproducts. Diabetes 2004, 53:2662–2668
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 02/12/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):47–51
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):47–51
Η ποδοκυττουρία
ως πρώιμος δείκτης
της διαβητικής
νεφροπάθειας
Podocyturia as an early
marker of diabetic
nephropathy
Ε. Λιουδάκη,1,2 Ε. Γανωτάκης,1
Ε. Δαφνής2,3
E. Lioudaki,1,2 E. Ganotakis,1
E. Daphnis2,3
1
1
Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο
Ηρακλείου, 2Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή,
Κρήτη, 3Νεφρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο,
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη
Department of Internal Medicine, University Hospital
of Heraklion, 2Laboratory of Experimental Nephrology, Medical
School, Crete, 3Department of Nephrology, University Hospital
of Heraklion, Medical School, University of Crete, Crete, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) ευθύνεται
για την πλειονότητα των περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις δυτικές κοινωνίες. Περίπου το 30% των
ασθενών με ΣΔ τύπου 1 και το 10% εκείνων με ΣΔ τύπου 2
θα αναπτύξει διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ), ενώ δύο στους
τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελικού σταδίου νεφρική
νόσο. Η ΔΝ συνοδεύεται από αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Η ανεύρεση δεικτών ανίχνευσης
της νεφρικής βλάβης πριν από την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας θα βελτίωνε την πρόγνωση της νόσου. Η ΔΝ
χαρακτηρίζεται από πάχυνση της σπειραματικής βασικής
μεμβράνης, αύξηση της μεσαγγείου ουσίας, σωληναροδιά­
μεση ίνωση, αλλά και προσβολή των ποδοκυττάρων του
σπειράματος, τα οποία έχουν ανιχνευθεί στα ούρα διαβητικών ασθενών. Στην παρούσα ανασκόπηση, περιγράφονται
οι σχετικές μελέτες και αξιολογείται η ενδεχόμενη χρησιμότητα της ποδοκυττουρίας ως πρώιμο δείκτη της ΔΝ. Η
ποδοκυττουρία φαίνεται να εμφανίζεται ήδη από τα πρώιμα σταδια της ΔΝ, χωρίς να συσχετίζεται ποσοτικά με την
απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Επίσης, έχει αναφερθεί
ύφεση της ποδοκυττουρίας υπό την επίδραση φαρμακολογικών ή άλλων παρεμβάσεων. Τυχαιοποιημένες κλινικές
μελέτες παρέμβασης σε ευρύ δείγμα διαβητικών ασθενών
θα δώσουν απαντήσεις ως προς την κλινική αξία της ανίχνευσης ποδοκυττάρων στα ούρα και τη δυνατότητα επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου.
ABSTRACT: Diabetes mellitus is the cause of the majority of end-stage renal disease cases in western world.
Approximately 30% of type 1 and 10% of type 2 diabetic
patients will develop diabetic nephropathy (DN), while
two thirds of them will evolve to end-stage renal disease.
Moreover, DN is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. The establishment of novel
markers indicative of renal damage earlier than microalbuminuria detection would enhance DN prognosis.
Histologic findings of DN are suggestive of thickening
of the glomelural basement membrane, mesangial expansion, tubulointerstitial fibrosis as well as podocyte damage. Podocytes have been detected in the urine of diabetic
patients (podocyturia). In the present review, data from
the relevant studies and the possible value of podocyturia
as an early marker of DN are discussed. Podocyturia has
been detected as early as the initial stages of DN, while
it does not correlate quantitatively with albuminuria.
There are data suggesting an amelioration of podocyturia induced by certain pharmacological agents or lifestyle
measures. Large randomized intervention studies are required to evaluate the clinical utility of podocyturia in
diagnosis and treatment of DN.
Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική
νεφροπάθεια, ποδοκύτταρα.
Key words: Diabetic mellitus, diabetic nephropathy, podocytes.

Ε. Λιουδάκη
Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Κρήτης, 710 03 Βούτες, Κρήτη
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Lioudaki
Laboratory of Experimental Nephrology, Medical School,
University of Crete, GR-710 03 Voutes, Crete, Greece
e-mail: [email protected]
48 1. Εισαγωγή
Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) ευθύνεται για την πλειονότητα των περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις δυτικές κοινωνίες.1 Υπολογίζεται ότι περίπου το
30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 και το 10% εκείνων με
ΣΔ τύπου 2 θα αναπτύξει διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ),
ενώ δύο στους τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο.2 Η ΔΝ χαρακτηρίζεται από
αυξημένη απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα, η οποία στα
αρχικά στάδια έχει τη μορφή μικρολευκωματινουρίας
[απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα (urinary albumin
excretion, UAE) 30–300 mg/24 h].1 Η ποσότητα αυτή
της πρωτεΐνης δεν ανιχνεύεται με ταινία και απαιτεί τον
προσδιορισμό της λευκωματίνης στα ούρα. Αργότερα, οι
ασθενείς εμφανίζουν πρωτεϊνουρία (UAE>300 mg/24 h),
μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) και
αύξηση της αρτηριακής πίεσης.1 Η απέκκριση πρωτεΐνης
στα ούρα χρησιμοποιείται ως δείκτης για τη διάγνωση
της ΔΝ. 3 Η παρουσία μικρολευκωματινουρίας/πρωτεϊνουρίας υποδηλώνει διαταραγμένη λειτουργία του
σπειραματικού ηθμού, ενώ συμβάλλει και αιτιολογικά
στη νεφρική βλάβη.4 Μάλιστα, έχει παρατηρηθεί άμεση σχέση μεταξύ της ποσότητας της απεκκρινόμενης
πρωτεΐνης στα ούρα και του ρυθμού έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, καθώς και της πιθανότητας εξέλιξης
της ΔΝ σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο.5,6 Εκτός από
τον κίνδυνο εξέλιξης σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο,
οι ασθενείς με ΔΝ χαρακτηρίζονται από αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα.1 Ο βαθμός της
λευκωματινουρίας φαίνεται να αντανακλά τη βαρύτητα της αθηροσκληρωτικής νόσου και να συσχετίζεται
με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.7 Είναι ενδιαφέρον το ότι
υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι ακόμα και χαμηλά
επίπεδα λευκωματινουρίας συνδέονται με αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου και καρδιαγγειακού θανάτου,
ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία και την παρουσία ΣΔ.8 Λαμβάνοντας υπόψη τη συνεχώς αυξανόμενη
επίπτωση του ΣΔ παγκοσμίως, η πρόληψη και αντιμετώπιση της ΔΝ είναι ιδιαίτερης σημασίας. Η ανεύρεση δεικτών ανίχνευσης της νεφρικής βλάβης σε πρωιμότερο
στάδιο (πριν από την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας)
θα μπορούσε να συμβάλει αποτελεσματικά στη μείωση
της νοσηρότητας και θνητότητας της ΔΝ, και να βελτιώσει το προσδόκιμο επιβίωσης και την ποιότητα ζωής των
διαβητικών ασθενών.
2. Φυσιολογική δομή του σπειράματος
Ο σπειραματικός διηθητικός φραγμός αποτελείται
από 3 στιβάδες: το «θυριδωτό» ενδοθήλιο των σπειραματικών τριχοειδών, τη σπειραματική βασική μεμβράνη
(ΣΒΜ) και τα ποδοκύτταρα. Τα ποδοκύτταρα είναι επιθηλιακά κύτταρα υψηλής διαφοροποίησης, τα οποία
επενδύουν την εξωτερική επιφάνεια της ΣΒΜ.9 Με την
αρνητικά φορτισμένη επιφάνειά τους συμμετέχουν στην
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Λιουδάκη και συν
εκλεκτική ως προς το φορτίο διήθηση. Από το κυτταρικό
σώμα εξορμούν οι πρωτογενείς εκβλαστήσεις οι οποίες καταλήγουν σε πολυάριθμες δευτερογενείς, τις ποδοειδείς εκβλαστήσεις. Μέσω αυτών, το ποδοκύτταρο
προσκολλάται στη ΣΒΜ και επικοινωνεί με τα γειτονικά
ποδοκύτταρα. Οι ποδοειδείς εκβλαστήσεις παρακείμενων ποδοκυττάρων διαπλέκονται, ενώ τα μεταξύ τους
διάκενα καλύπτονται από μια λεπτή μεμβράνη, το σχισμοειδές ή λεπτό διάφραγμα. Το λεπτό διάφραγμα αποτελεί ένα κυτταρικό σύνδεσμο που καθορίζει σε μεγάλο
βαθμό την εκλεκτική ως προς το μέγεθος διήθηση από
το σπείραμα. Στην περιοχή του λεπτού διαφράγματος
εντοπίζονται πρωτεΐνες, όπως η νεφρίνη, η ποδοσίνη,
η Ρ-καντχερίνη, η CD2-AP (CD2-associated protein) και
πολλές άλλες που παίζουν βασικό ρόλο στη διατήρηση
της δομής και λειτουργίας του.10 Επιπλέον, κάποια από
αυτά τα μόρια (κυρίως η νεφρίνη) συμμετέχουν σε σηματοδοτικά μονοπάτια σημαντικά για την επιβίωση και τη
λειτουργία των ποδοκυττάρων.
3. Διαβητική νεφροπάθεια
Η ΔΝ παθολογοανατομικά χαρακτηρίζεται από πάχυνση της ΣΒΜ, αύξηση της μεσαγγείου ουσίας, σωληναροδιάμεση ίνωση και υαλινοποίηση των αρτηριδίων.1
Μάλιστα, με βάση την πρόσφατη παθολογοανατομική
ταξινόμηση, τα ιστολογικά ευρήματα της ΔΝ κατατάσσονται σε 4 κατηγορίες αυξανόμενης βαρύτητας, λαμβάνοντας υπόψη τόσο τη διάμεση όσο και την αγγειακή
προσβολή.11 Η λευκωματινουρία μπορεί να οφείλεται
σε βλάβη του σπειραματικού ενδοθηλίου, της ΣΒΜ, του
μηχανισμού πρόσληψης/επαναρρόφησης λευκωματίνης του εγγύς σωληναρίου και/ή του ποδοκυττάρου/
λεπτού διαφράγματος.12–14
H ποδοκυτταρική βλάβη συνίσταται σε αποπλάτυνση και/ή εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων,
καθώς και μείωση του συνολικού αριθμού των ποδοκυττάρων (ποδοκυττοπενία). Η προσβολή των ποδοκυττάρων συμμετέχει αιτιολογικά στην ανάπτυξη της
πρωτεϊνουρίας στη ΔΝ, όπως συμβαίνει και σε άλλες
σπειραματοπάθειες, όπως η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, η
νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων και η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα.15 Μάλιστα, μία μελέτη
σε Ινδιάνους Pima έδειξε ότι η μείωση του αριθμού των
ποδοκυττάρων στο σπείραμα προηγείται κατά αρκετά
χρόνια της εμφάνισης κλινικά ανιχνεύσιμης λευκωματινουρίας και αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη για
την ανάπτυξη ΔΝ.16 Επιπλέον, ο αριθμός των ποδοκυττάρων στο σπείραμα συσχετίζεται και με το βαθμό της
πρωτεϊνουρίας,17 ενώ η απογύμνωση της ΣΒΜ από τα
ποδοκύτταρα φαίνεται να πυροδοτεί το παθοφυσιολογικό μηχανισμό που θα οδηγήσει προοδευτικά στη
σπειραματοσκλήρυνση.15
49
Η ΠΟΔΟΚΥΤΤΟΥΡΙΑ σΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
3.1. Π
αθοφυσιολογία της ποδοκυτταρικής
προσβολής στη ΔΝ
Η ποδοκυττοπενία φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα
περισσότερων του ενός μηχανισμού.17 Η μειωμένη έκφραση μορίων προσκόλλησης, όπως η α3β1-ιντεγκρίνη και πιθανότατα μορφολογικές μεταβολές της ΣΒΜ,18
οδηγούν στην αποκόλληση από τη ΣΒΜ και, ως εκ
τούτου, στην παρουσία βιώσιμων ποδοκυττάρων στα
ούρα. Επιπλέον, παράγοντες όπως το οξειδωτικό στρες
επάγουν την απόπτωση των ποδοκυττάρων.19 Οι παραπάνω μηχανισμοί σε συνδυασμό με την απουσία ικανότητας πολλαπλασιασμού των ποδοκυττάρων (λόγω της
υψηλής τους διαφοροποίησης) οδηγούν στη μείωση
του αριθμού τους στα σπειράματα.17
Ένας άλλος μηχανισμός που πιθανόν να μετέχει στην
ποδοκυτταρική βλάβη είναι η επιθηλιο-μεσεγχυματική
μετατροπή (epithelial-mesenchymal transition, EMT)
των κυττάρων.2 Κατά την ΕΜΤ, τα επιθηλιακά κύτταρα
υφίστανται μορφολογικές αλλαγές, όπως μεταβολή της
πολικότητας, απώλεια των μεταξύ τους επαφών και αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού, και συχνά αποκτούν
φαινοτυπικά χαρακτηριστικά πρωιμότερων σταδίων
ανάπτυξης. Η διαδικασία αυτή φαίνεται να επάγεται από
το μετατρεπτικό παράγοντα ανάπτυξης β [transforming
growth factor (TGF)-β], η έκφραση του οποίου είναι αυξημένη στη ΔΝ και άλλες σπειραματοπάθειες.20
Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι η έκφραση της νεφρίνης είναι μειωμένη στη ΔΝ.18,19 Τα ποδοκύτταρα είναι
ευαίσθητα στη δράση της ινσουλίνης και αποκρίνονται
σε αυτή με την άμεση πρόσληψη γλυκόζης. Στην απόκριση αυτή συμμετέχει η νεφρίνη, με αποτέλεσμα τα
ποδοκύτταρα με πλημμελή έκφραση αυτής να παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. 21 Επίσης, η ινσουλίνη έχει άμεση δράση σε σηματοδοτικά μονοπάτια των
ποδοκυττάρων, οδηγώντας στην αναδιάταξη του κυτταροσκελετού της ακτίνης.22,23 Συνεπώς, οι διαταραχές
της νεφρίνης και της ινσουλίνης, καθώς και η αλληλεπίδραση αυτών, πιθανά ενέχονται στην παθοφυσιολογία
της ποδοκυτταρικής προσβολής στο ΣΔ.23
Πολλαπλοί παράγοντες συντελούν στην προσβολή
των ποδοκυττάρων. Η υπεργλυκαιμία, το αιμοδυναμικό
στρες, η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειο­
τενσίνης, η δράση των προστανοειδών, των προϊόντων
τελικής γλυκοζυλίωσης, ελεύθερων ριζών οξυγόνου
και αυξητικών παραγόντων, όπως ο TGF-β και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascular
endothelial growth factor, VEGF), τα χαμηλά επίπεδα
αδιπονεκτίνης, είναι κάποιοι από τους παράγοντες που
αλληλεπιδρώντας οδηγούν στη μορφολογική εκφύλιση,
την απόπτωση, την αποκόλληση από τη ΣΒΜ και ευρύτερα στην απώλεια της φυσιολογικής λειτουργίας των
ποδοκυττάρων. Αξίζει να σημειώσουμε ότι η ενεργο-
ποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδηγεί σε ποδοκυτταρική βλάβη τόσο μέσω αύξησης της
ενδοσπειραματικής πίεσης και μηχανικού στρες, αλλά
και επάγοντας την απόπτωση24 και την έκφραση παραγόντων όπως ο TGF-β τοπικά.2
3.2. Α
νίχνευση της ποδοκυτταρικής προσβολής
και προστατευτικές παρεμβάσεις
Υπάρχουν ιστολογικά ευρήματα που αποδεικνύουν
την παρουσία ποδοκυτταρικής βλάβης σε ασθενείς με
ΣΔ τύπου 1 και 2. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 εμφάνιζαν
μειωμένο αριθμό ποδοκυττάρων ανεξάρτητα από την
ηλικία (10–69 ετών) ή τη διάρκεια του ΣΔ. 25 Μείωση
του αριθμού των ποδοκυττάρων και αύξηση του εύρους των ποδοειδών εκβλαστήσεων έχει παρατηρηθεί
σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 τόσο Ινδιάνους Pima26 όσο
και Καυκάσιας φυλής.27,28 Μάλιστα, ο χαμηλός αριθμός
των ποδοκυττάρων ανά σπείραμα έχει αναδειχθεί ως ο
ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για ταχύτερη
εξέλιξη της νεφρικής νόσου.16 Σε μια άλλη μελέτη τύπου 2 διαβητικών ασθενών, η UAE συσχετίστηκε αρνητικά με την πυκνότητα των ποδοκυττάρων και του
λεπτού διαφράγματος ανά σπείραμα, και θετικά με το
εύρος των ποδοειδών εκβλαστήσεων. 27
Αρχικά, η παρουσία ποδοκυττάρων στα ούρα (ποδοκυττουρία) παρατηρήθηκε σε ζωικά μοντέλα και ασθενείς
με άλλες σπειραματοπάθειες (π.χ. νόσος των ελαχίστων
αλλοιώσεων, μεμβρανώδης νεφροπάθεια, μεμβρανο­
ϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, IgA νεφροπάθεια
και νεφρίτιδα του λύκου).29–32 Μάλιστα, η απομόνωση των
ποδοκυττάρων από τα ούρα και η ανάπτυξή τους σε καλλιέργειες, υποδηλώνει ότι τα κύτταρα αυτά παραμένουν
βιώσιμα μετά την αποκόλληση από τη ΣΒΜ.33 Επιπλέον, η
παρουσία ποδοκυττουρίας φαίνεται να αποτελεί σημείο
ενεργότητας της σπειραματικής νόσου.29,34
Αντίστοιχα ευρήματα προέκυψαν και σε πειραματικό
μοντέλο ΔΝ. Ποδοκύτταρα απομονώθηκαν στα ούρα
αρουραίων Sprague-Dawley, η βιωσιμότητα των οποίων επίσης αποδείχθηκε με την ανάπτυξή τους σε κυτταροκαλλιέργειες. 34 Ποδοκυττουρία έχει αναφερθεί και
σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Σε μια μελέτη που συμπεριέλαβε διαβητικούς ασθενείς με διάφορα επίπεδα UAE,
ποδοκύτταρα στα ούρα ανιχνεύθηκαν στο 53% των
ασθενών με μικρολευκωματινουρία (0,8–1,9 κύτταρα/
mL) και στο 80% εκείνων με πρωτεϊνουρία (0,8–5,3%
κύτταρα/mL). 35 Αντίθετα, δεν αναδείχθηκαν αντίστοιχα ευρήματα στους υγιείς μάρτυρες, σε διαβητικούς
ασθενείς με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης και
εκείνους με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (απουσία
ποδοκυττάρων στα ούρα). Δεν προέκυψε ποσοτική
συσχέτιση μεταξύ αριθμού ποδοκυττάρων και ποσού
λευκωματίνης στα ούρα, καθώς εντός της κάθε ομάδας
(μικρολευκωματινουρία και πρωτεϊνουρία) εκείνοι που
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
50 δεν εμφάνισαν ποδοκυττουρία είχαν μεγαλύτερη UAE
σε σχέση με τους αντίστοιχους ασθενείς που είχαν ποδοκύτταρα στα ούρα. 35
Σε αντίθεση με την προηγούμενη μελέτη, πρόσφατα
αναφέρθηκε η παρουσία ποδοκυττουρίας και σε διαβητικούς ασθενείς με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. 36 Οι ασθενείς με ΣΔ και μικρολευκωματινουρία εμφάνιζαν επίσης ποδοκύτταρα στα ούρα,
εν αντιθέσει με τους υγιείς μάρτυρες, όπως και στις
προαναφερθείσες μελέτες. Για άλλη μια φορά, δεν προέκυψε ποσοτική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των
ποδοκυττάρων και της UAE.
Επίσης, δεν παρατηρήθηκε ποσοτική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και αρτηριακής
πίεσης με την ποδοκυττουρία.
Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ο βαθμός
της ποδοκυττουρίας φαίνεται να μειώνεται υπό την
επίδραση παρεμβάσεων. Συγκεκριμένα, η διακοπή του
καπνίσματος οδήγησε σε μείωση και τελικά σε εξάλειψη των ποδοκυττάρων στα ούρα μετά από 3 χρόνια σε
ασθενείς με τύπου 2 ΣΔ και μικρολευκωματινουρία. Οι
συγκεκριμένοι ασθενείς εμφάνιζαν μεγαλύτερο βαθμό
ποδοκυττουρίας πριν τη διακοπή σε σχέση με τους μη
καπνιστές. 37 Επίσης, ότι αριθμός των ποδοκυττάρων
στα ούρα μειώθηκε σημαντικά (P<0,01) μετά από 2 μήνες αγωγής με τρανταλοπρίλη σε διαβητικούς ασθενείς
με μικρολευκωματινουρία ή πρωτεϊνουρία.35 Πρέπει να
σημειώσουμε ότι η τρανταλοπρίλη μείωσε σημαντικά
την αρτηριακή πίεση κατά περίπου 12 mmHg, αλλά δεν
επηρέασε τα επίπεδα κρεατινίνης και γλυκοζυλιωμένης
αιμοσφαιρίνης. 35
Επιπλέον, αγωγή 6 μηνών με πιογλιταζόνη (30 mg/ημέρα) οδήγησε σε σημαντική μείωση του αριθμού των ποδοκυττάρων στα ούρα και της UAE (P<0,01) σε ασθενείς
με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία. Αξίζει να σημειωθεί ότι και σε αυτή τη μελέτη δεν προέκυψε ποσοτική συσχέτιση μεταξύ ποδοκυττουρίας και λευκωματινουρίας.38 Η πιογλιταζόνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα
γλυκόζης στο αίμα και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης,
αλλά δεν επηρέασε τους δείκτες της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη και ουρία πλάσματος) και την αρτηριακή πίεση.38 Αυτά τα ευρήματα έρχονται σε συμφωνία με
πρόσφατα πειραματικά δεδομένα που προτείνουν την
ευνοϊκή επίδραση αγωνιστών των PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptors) υποδοχέων στα ποδοκύτταρα, μειώνοντας την απόπτωση αυτών.39
Επίσης, ποδοκυττουρία ανιχνεύθηκε στο 36% μιας
ομάδας ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία (0,4–2,2 κύτταρα/mL), η οποία ελαττώθηκε σημαντικά (P<0,01) μετά από αγωγή με διυδροχλωρική
διλαζέπη.40 Η διυδροχλωρική διλαζέπη είναι ένας αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας που αυξάνει τα επίπεδα αδε 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Λιουδάκη και συν
νοσίνης στο εξωκυττάριο υγρό, με αποτέλεσμα να εμποδίζει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, να καταστέλλει
τη δράση της φωσφολιπάσης των αιμοπεταλίων και να
διατηρεί το ΡΣΔ μέσω αγγειοδιαστολής και ακόλουθης
αύξησης της νεφρικής αιματικής ροής. Η μείωση της
ποδοκυττουρίας αλλά και της λευκωματινουρίας, που
παρατηρήθηκαν μετά από 6 μήνες αγωγή, αποδόθηκε
από τους συγγραφείς στην καταστολή της υπεραντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων, στη μείωση του ανιονικού
φορτίου και την αύξηση της νεφρικής αιματικής ροής.40
Τέλος, η ποδοκυττουρία, όπως και η πρωτεϊνουρία,
μειώθηκε σημαντικά (P<0,01 και P<0,001, αντίστοιχα)
μετά από πλασμαφαίρεση λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (low density lipoprotein, LDL) σε ασθενείς με
νεφρωσικό σύνδρομο από ΔΝ.41
Αξίζει να σημειώσουμε ότι ποικίλοι παράγοντες,
όπως η ερυθροποιητίνη, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων κανναβινοειδών, η ιρβεσαρτάνη, η αλισκιρένη κ.ά.
φαίνεται να έχουν προστατευτική δράση ως προς τη
βλάβη των ποδοκυττάρων.42–46 Ως εκ τούτου, θα ήταν
ίσως σκόπιμο να μελετηθεί η επίδραση των εν λόγω παραγόντων στην ποδοκυττουρία.
4. Συμπεράσματα
Συνοψίζοντας τα παραπάνω δεδομένα, μια σειρά
παραγόντων επιδρούν στα ποδοκύτταρα παρουσία
ΣΔ, τα οποία έχουν ανιχνευθεί στα ούρα διαβητικών
ασθενών. Η ποδοκυτταρική προσβολή συμβαίνει στα
πρώιμα στάδια της ΔΝ και μάλιστα αποτελεί κρίσιμο
σημείο για την ανάπτυξη και την εξέλιξη αυτής. Για
την ακρίβεια, η βλάβη των ποδοκυττάρων φαίνεται
να προηγείται χρονολογικά και να μετέχει παθοφυσιολογικά στην εγκατάσταση της λευκωματινουρίας
που χαρακτηρίζει τη ΔΝ. Δεδομένου της αδυναμίας
πολλαπλασιασμού, η απώλεια των ποδοκυττάρων
συνεπάγεται μη αντιστρεπτές επιπτώσεις στο σπειραματικό φραγμό. Με βάση τα παραπάνω, η ανίχνευση
ποδοκυττάρων στα ούρα διαβητικών ασθενών θα
μπορούσε να αποτελέσει ένα χρήσιμο δείκτη για την
ανίχνευση της ΔΝ σε πρώιμα στάδια, πριν την εγκατάσταση μόνιμων βλαβών. Μάλιστα, η απώλεια των
ποδοκυττάρων φαίνεται να περιορίζεται από φαρμακολογικούς παράγοντες (π.χ. τρανταλοπρίλη). Ωστόσο,
τα έως τώρα δεδομένα προκύπτουν από μικρό αριθμό
μελετών και περιορισμένο πλήθος ασθενών και ζώων.
Υπάρχει ανάγκη για μελέτη μεγάλου πληθυσμού διαβητικών ασθενών σε διαφορετικά στάδια λευκωματινουρίας. Επίσης, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες θα
παρέχουν στοιχεία για το αν μπορεί να αποφευχθεί η
εγκατάσταση ή να επιβραδυνθεί η εξέλιξη της ΔΝ με
κατάλληλες φαρμακολογικές ή άλλες (π.χ. διαιτητικές)
παρεμβάσεις.
Η ΠΟΔΟΚΥΤΤΟΥΡΙΑ σΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
Βιβλιογραφία
1. Zelmanovitz T, Gerchman F, Balthazar AP et al. Diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr 2009, 1:10
2. Stitt-Cavanagh E, MacLeod L, Kennedy CRJ. The podocyte in diabetic kidney disease. Scient World J 2009, 9:1127–1139
3. Standards of medical care in diabetes, 2009. Diabet Care 2009,
32(Suppl 1):13–61
4. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression
and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006, 116:288–296
5. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of
irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:870–878
6. Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in
insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984, 311:89–93
7. Basi S, Lewis JB. Microalbuminuria as a target to improve cardiovascular and renal outcomes in diabetic patients. Curr Diab Rep 2007,
7:439–442
8. Klausen KP, Scharling H, Jensen JS. Very low level of microalbuminuria is associated with increased risk of death in subjects with cardiovascular or cerebrovascular diseases. J Intern Med 2006, 260:231–237
9. Mathieson PW. Update on the podocyte. Curr Opin Nephrol Hypertens
2009 18:206–211
10. Michaud JL, Kennedy CR. The podocyte in health and disease:
insights from the mouse. Clin Sci (Lond) 2007, 112:325–335
11. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K et al. Pathologic classification
of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010, 21:556–563
12. Comper WD, Russo LM. Where does albuminuria come from in diabetic kidney disease? Curr Diab Rep 2008, 8:477–485
13. Lewis EJ, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics
in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of lowmolecular weight heparin. Diabet Care 2008, 31(Suppl 2): 202–207
14. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria
in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 2008,
51:714–725
15. Shankland SJ. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria
and glomerulosclerosis. Kidney Int 2006, 69:2131–2147
16. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG. Podocyte number predicts longterm urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II diabetes
and microalbuminuria. Diabetologia 1999, 42:1341–1344
17. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney
disease: a mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008, 74: 22–36
18. Chen HC, Chen CA, Guh JY et al. Altering expression of alpha3beta1
integrin on podocytes of human and rats with diabetes. Life Sci 2000,
67:2345–2353
19. Susztak K, Raff AC, Schiffer M et al. Glucose-induced reactive oxygen
species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the
onset of diabetic nephropathy. Diabetes 2006, 55:225–233
20. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics. Kidney Int 2006, 69:213–217
21. Coward RJ, Welsh GI, Koziell A et al. Nephrin is critical for the action
of insulin on human glomerular podocytes. Diabetes 2007, 56:1127–
1135
22. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V et al. Insulin signaling to the glomerular podocyte is critical for normal kidney function. Cell Metab 2010,
12:329–340
23. Welsh GI, Saleem MA. Nephrin-signature molecule of the glome­rular
podocyte? J Pathol 2010, 220:328–337
24. Lee SH, Yoo TH, Nam BY et al. Activation of local aldosterone system
within podocytes is involved in apoptosis under diabetic conditions.
Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297:1381–1390
25. Steffes MW, Schmidt D, McCrery R et al. Glomerular cell number
in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001,
59:2104–2013
51
26. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S et al. Podocyte loss and
progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 1997,
99:342–348
27. Dalla Vestra M, Masiero A, Roiter AM et al. Is podocyte injury relevant in diabetic nephropathy? Studies in patients with type 2 diabetes.
Diabetes 2003, 52:1031–1035
28. White KE, Bilous RW. Structural alterations to the podocyte are related to proteinuria in type 2 diabetic patients. Nephrol Dial Transplant
2004, 19:1437–1440
29. Habara P, Mareckova H, Sopkova Z et al. A novel method for the estimation of podocyte injury: podocalyxin-positive elements in urine.
Folia Biol (Praha) 2008, 54:162–167
30. Hara M, Yanagihara T, Itoh M et al. Immunohistochemical and uri­
nary markers of podocyte injury. Pediatr Nephrol 1998, 12:43–48
31. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Urinary podocytes in primary focal
segmental glomerulosclerosis. Nephron 2001, 89:342–347
32. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary podocytes for the
assessment of disease activity in lupus nephritis. Am J Med Sci 2000,
320:112–116
33. Petermann AT, Krofft R, Blonski M et al. Podocytes that detach in
experimental membranous nephropathy are viable. Kidney Int 2003,
64:1222–1231
34. Petermann AT, Pippin J, Krofft R et al. Viable podocytes detach in
experimental diabetic nephropathy: potential mechanism underlying glomerulosclerosis. Nephron Exp Nephrol 2004, 98: 114–123
35. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary excretion of podocytes in patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant
2000, 15:1379–1383
36. Sharma S, Bonal D, Thomas D et al. Urinary excretion of podocytes as
an early marker of diabetic nephropathy. National Kidney Foundation
2010, Spring Clinical Meetings Abstracts, 2010
37. Nakamura T, Kawagoe Y, Koide H. Effect of cigarette smoking on urinary podocyte excretion in early diabetic nephropathy. Diabet Care
2003, 26:1324–1325
38. Nakamura T, Ushiyama C, Osada S et al. Pioglitazone reduces urinary
podocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Metabolism 2001, 50:1193–1196
39. Miglio G, Rosa AC, Rattazzi L et al. The subtypes of peroxisome proliferator-activated receptors expressed by human podocytes and their
role in decreasing podocyte injury. Br J Pharmacol 2010
40. Nakamura T, Ushiyama C, Shimada N et al. Effect of the antiplatelet
drug dilazep dihydrochloride on urinary podocytes in patients in the
early stage of diabetic nephropathy. Diabet Care 2000, 23:1168–1171
41. Nakamura T, Kawagoe Y, Ogawa H et al. Effect of low-density lipoprotein apheresis on urinary protein and podocyte excretion in patients
with nephrotic syndrome due to diabetic nephropathy. Am J Kidney
Dis 2005, 45:48–53
42. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R et al. Cannabinoid receptor 1
blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic nephropathy. Diabetes 2010, 59:1046–1054
43. Bonnet F, Cooper ME, Kawachi H et al. Irbesartan normalises the
deficiency in glomerular nephrin expression in a model of diabetes
and hypertension. Diabetologia 2001, 44:874–877
44. Cai Y, Chen Y, Zheng S et al. Sirolimus damages podocytes in rats with
protein overload nephropathy. J Nephrol 2010
45. Ruester C, Franke S, Bondeva T et al. Erythropoietin Protects
Podocytes from Damage by Advanced Glycation End-Products.
Nephron Exp Nephrol 2010, 117:e21–e30
46. Sakoda M, Ichihara A, Kurauchi-Mito A et al. Aliskiren inhibits intracellular angiotensin II levels without affecting (pro)renin receptor signals in human podocytes. Am J Hypertens 2010, 23:575–580
Ημερομηνία Υποβολής 05/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 25/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):52–60
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):52–60
Παράγοντας ενεργοποίησης Platelet activating factor
αιμοπεταλίων and atherosclerosis
και αθηροσκλήρωση The beneficial effects
Οι ευεργετικές δράσεις
των αναστολέων του
of its inhibitors
Γ. Σταματάκης
G. Stamatakis
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.
ΑΒSTRACT: The cardiovascular disease is one
of the leading causes of death in the “developed
world”. This review presents the most widely recognized mechanisms concerning the initiation and
progression of the atheromatous disease, namely the
response to injury hypothesis, the oxidative modification hypothesis and the response to retention
hypothesis. Emphasis will be given to the “PAF implicated atherosclerosis theory” which is the most
recent, integrating the key elements from all other
hypotheses. The PAF is the most potent, hitherto
known, inflammatory mediator directly involved in
atheromatous disease. The initial step for the “PAF
implicated atherosclerosis theory” is the increment
of PAF levels in patients’ blood due to established
risk factor such as smoking, diabetes etc. On the
other hand PAF receptor inhibitors/agonists, either
endogenous or diet derived, have beneficial effects
against atherosclerosis. Several studies have demonstrated the presence of specific PAF receptor inhibitors/agonists in basic foods of the Mediterranean diet,
like olive oil, fish, wine etc. “PAF implicated atherosclerosis theory” offers a biochemical explanation of
the epidemiological data concerning the protective
effects of the Mediterranean diet against the occurrence and progression of atherosclerotic disease.
Finally the presence of PAF inhibitors in olive mill
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τα
οποία αποτελούν διαφορετικές κλινικές εκβάσεις
της αθηρωματικής νόσου, είναι από τις κυριότερες
αιτίες, θανάτου στις «ανεπτυγμένες χώρες». Στην
παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι ευρύτερα
αναγνωρισμένοι μηχανισμοί που έχουν διατυπωθεί
κατά τη διάρκεια των ετών από τους ερευνητές,
δηλαδή τη θεωρία της απόκρισης σε τραυματισμό,
της οξειδωτικής τροποποίησης και της κατακράτησης, ενώ θα δοθεί έμφαση στη θεωρία ανάπτυξης
αθηρωματικών πλακών με εμπλοκή του Παράγοντα
Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF), η οποία είναι
η πιο πρόσφατη και ενοποιεί τα βασικότερα στοιχεία των υπολοίπων θεωριών. Ο PAF είναι ο δραστικότερος, μέχρι σήμερα γνωστός, φλεγμονώδης
μεσολαβητής άμεσα εμπλεκόμενος με την αθηρωματική νόσο. Το βασικό στάδιο για τη θεωρία της
εμπλοκής του PAF στην αθηρωματική νόσο είναι η
αύξηση των επιπέδων του στο αίμα των ασθενών,
λόγω ύπαρξης κάποιου παράγοντα κινδύνου, όπως
κάπνισμα, διαβήτης κ.ά. Αντίθετα, ευεργετικές
δράσεις εμφανίζουν οι αναστολείς/αγωνιστές του
υποδοχέα του PAF, οι οποίοι είτε είναι ενδογενείς ή
προσλαμβάνονται μέσω της τροφής. Αρκετές έρευνες έχουν αποδείξει την ύπαρξη ισχυρότατων ειδικών αναστολεών του PAF στα βασικά τρόφιμα της
μεσογειακής δίαιτας, όπως το ελαιόλαδο, τα ψάρια,

Γ. Σταματάκης
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστημιούπολη, 157 71 Ζωγράφου, Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
G. Stamatakis
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
Panepistimioupolis, GR-157 71 Zografos, Athens, Greece
e-mail: [email protected]
ο PAF ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙς ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
το κρασί κ.ά. Δηλαδή η θεωρία με εμπλοκή του PAF
δίνει και μια βιοχημική εξήγηση των επιδημιολογικών δεδομένων που αφορούν στην προστατευτική
δράση της μεσογειακής δίαιτας έναντι της εμφάνισης και εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Τέλος, η
ύπαρξη ισχυρότατων αναστολέων του PAF και στα
συμπαράγωγα ελαιουργίας ανοίγει προοπτικές αξιοποίησής τους και φιλικότερης προς το περιβάλλον
διαχείρισής τους.
53
by-products offers an opportunity for their utilization and environmentally friendly management.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, μεσογειακή δίαιτα, αναστολείς του παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, ελαιόλαδο, ψάρια.
Key words: Atherosclerosis, mediterranean diet, PAF
antagonists, olive oil, fish.
1. Θ
εωρίες για το μηχανισμό
της αθηρογένεσης
δεν είναι αθηρογόνος, ενώ η χημικώς τροποποιημένη
LDL φαγοκυτώνεται εύκολα από τα μακροφάγα μέσω
εκκαθαριστών υποδοχέων. Οι LDL καθίστανται, in vitro,
προσδενόμενα μόρια στον εκκαθαριστή υποδοχέα
μέσω της οξείδωσης των λιποειδών τους, που έχει ως
αποτέλεσμα την τροποποίηση της απολιποπρωτεΐνης
Β-100. Συγκεκριμένα, όταν οξειδωθούν τα λιποειδή, οι
ομάδες λυσίνης της απολιποπρωτεΐνης Β-100 τροποποιούνται έτσι ώστε το καθαρό αρνητικό φορτίο των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων να αυξάνεται. Αυτή η τροποποίηση των απολιποπρωτεϊνών Β-100 καθιστά την LDL
«στόχο» για την πρόσληψη από τα μακροφάγα μέσω
εκκαθαριστών υποδοχέων, δημιουργώντας αφρώδη
κύτταρα «φορτωμένα» με εστέρες χοληστερόλης. Η
συσσώρευση αφρωδών κυττάρων αποτελεί την εστία
της αναπτυσσόμενης αθηροσκληρωτικής βλάβης. 3
Μια από τις πρώτες θεωρίες αθηροσκλήρωσης ήταν
η «θεωρία της επικάλυψης», η οποία θεωρούσε ότι η
πάχυνση του έσω χιτώνα των αγγείων ήταν αποτέλεσμα της απόθεσης ινώδους στο αρτηριακό τοίχωμα και
ακολούθησε η θεωρία «λιποειδικής διαπίδυσης», βάσει
της οποίας σύμπλοκα λιποειδών με βλεννο(μυκο) πολυσακχαρίτες προκαλούσαν την αθηροσκλήρωση.
Οι Ross και Glomset άλλαξαν ριζικά τη θεώρηση
της νόσου, προτείνοντας τη θεωρία της «απόκρισης
στον τραυματισμό» (response-to-injury).1 Σε αυτή την
υπόθεση, το αρχικό στάδιο της αθηρογένεσης είναι η
απογύμνωση του ενδοθηλίου που οδηγεί σε διάφορες
αντισταθμιστικές αποκρίσεις, οι οποίες αλλάζουν τη
φυσιολογική ομοιοστασία των αγγείων. Ο τραυματισμός αυξάνει τη συγκολλητικότητα των ενδοθηλιακών
κυττάρων με τα λευκοκύτταρα και τα αιμοπετάλια, και
μεταβάλλει το τοπικό περιβάλλον από αντιθρομβωτικό
σε προθρομβωτικό, με την απελευθέρωση κυτταροκινών, χημοκινών και αυξητικών παραγόντων. Σύμφωνα
με τη θεωρία της κατακράτησης των λιποπρωτεϊνών, το
εναρκτήριο βιοχημικό φαινόμενο για την αθηροσκλήρωση είναι η κατακράτηση των λιποπρωτεϊνών στον
υποενδοθηλιακό χώρο. Η απολιποπρωτεΐνη Β-100, η
μόνη πρωτεΐνη που σχετίζεται με την LDL, κατακρατείται μέσα στο αρτηριακό τοίχωμα προσδεδεμένη με
αρτηριακές πρωτεογλυκάνες. Με την πρόσδεση στις
πρωτεογλυκάνες αρχίζουν να επιδρούν λιπολυτικά και
λυσοσωμικά ένζυμα της εξωκυττάριας ύλης, ενώ η
συσσωρευμένη LDL προσλαμβάνεται ισχυρά από τα
μακροφάγα και τα λεία μυϊκά κύτταρα, σχηματίζοντας
αφρώδη κύτταρα. 2 Η θεωρία της οξειδωτικής τροποποίησης εστιάζει στο ότι η LDL στη φυσική της μορφή
Παρότι η κάθε θεωρία δίνει έμφαση στο δικό της
εναρκτήριο γεγονός, υπάρχουν πολλά κοινά στοιχεία
ανάμεσα σε αυτές τις ανταγωνιστικές θεωρίες. Το κυριότερο είναι ότι όλες περιλαμβάνουν ως σημαντικό
στοιχείο της νόσου τη φλεγμονή, που είναι γνωστό
χαρακτηριστικό της αθηροσκλήρωσης.4 Η σημασία
της φλεγμονής στην αθηρωματική νόσο διαφαίνεται
από τα επιδημιολογικά δεδομένα, τα οποία δείχνουν
την ύπαρξη κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου
σε ασθενείς με λιποειδή αίματος κάτω του στόχου (200
mg/dL TC και 130 mg/dL LDL-C), φαινόμενο το οποίο
αποδίδεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως το
κάπνισμα, ο διαβήτης κ.ά.
Η ενοποίηση των μηχανισμών που προτείνουν οι
τρεις θεωρίες μπορεί να καταστεί δυνατή μόνο μετά τη
παραδοχή του PAF ως το γενεσιουργό αίτιο και κεντρικό μόριο στην εμφάνιση και εξέλιξη της αθηρωματικής
νόσου (σχήμα 1).5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
54 2. Η
θεωρία αθηροσκλήρωσης με εμπλοκή
του Παράγοντα Ενεργοποίησης
Αιμοπεταλίων (PAF)
Γ. Σταματάκης
Το κεντρικό σημείο του μηχανισμού αθηρογένεσης
με εμπλοκή του PAF είναι η αύξηση των επιπέδων του
στο αίμα,10 κυρίως μέσω της βιοσύνθεσής του από τα
λευκοκύτταρα,11 ενώ μεγάλη επίδραση στο φαινόμενο
έχουν (α) η ανεπάρκεια ενδογενών ή προερχομένων
από την τροφή αντιοξειδωτικών, αλλά και αναστολέων/
αγωνιστών του PAF και (β) η μειωμένη δραστικότητα
της PAF-AH, η οποία είναι το βασικό καταβολικό ένζυμο
του PAF.
Ο Παράγοντας Ενεργοποίησης των Αιμοπεταλίων είναι
ο δραστικότερος μέχρι σήμερα γνωστός φλεγμονώδης
παράγοντας, εμφανίζοντας τις παθοφυσιολογικές δράσεις του σε συγκεντρώσεις της τάξης των 10 –9 Μ, ενώ σε
ορισμένα συστήματα μπορεί να φτάσει ακόμα και στο
10 –12 Μ.6 Ο PAF παράγεται από πληθώρα κυττάρων τόσο
σε φυσιολογικές συνθήκες όσο και μετά από διέγερση,
ενώ υποδοχείς του υπάρχουν σε πολλά κύτταρα.6 PAF
ονομάστηκε το μόριο 1-O-αλκυλ-2-ακετυλ-sn-γλυκερο3-φωσφοχολίνη, του οποίου η δομή διαλευκάνθηκε το
1979.7 Οι συνεχείς έρευνες γύρω από το μόριο ανέδειξαν
την ύπαρξη και άλλων μορίων με παρόμοια δομή ή και
βιοχημικές δράσεις με τον PAF, την οικογένεια των "PAFlike" μορίων.8 Τα μόρια αυτά διαφέρουν π.χ. στο μήκος
της αλυσίδας στις θέσεις sn-1 και sn-2 ή στο είδος του
δεσμού σε αυτές τις θέσεις (εστερικός, αιθερικός ή βινυλαιθερικός), ενώ η προέλευσή τους μπορεί να είναι
είτε από μεταβολισμό των φωσφολιποειδών ή από τη
μη ενζυμική οξείδωσή τους.9 Εκτός όμως από τα δομικά ανάλογα του PAF, υπάρχει πληθώρα μορίων τα οποία
προσδένονται στον επταδιαμεμβρανικό υποδοχέα του
PAF (PAF-R), χωρίς να έχουν καμία δομική ομοιότητα με τον PAF. Σε αυτή την ομάδα μορίων ανήκουν οι
γνωστότεροι αναστολείς του PAF, όπως το BN 52021 το
WΕΒ 2086, η ρουπαταδίνη, αλλά και τα μικροσυστατικά
της μεσογειακής δίαιτας (σχήμα 2).
Τα επίπεδα του PAF στον οργανισμό αυξάνονται σε
διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις φλεγμονής,
όπως η αλλεργία, το άσθμα, ο διαβήτης και το κάπνισμα, που ταυτόχρονα αποτελούν παράγοντες κινδύνου
για την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου.6
Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τα PAF-ανάλογα είναι σε θέση να προκαλέσουν περαιτέρω τη βιοσύνθεση του PAF.12 Ο PAF και τα PAF-ανάλογα προκαλούν από κοινού την ελευθέρωση δραστικών μορφών
οξυγόνου (ROS),13 που οδηγούν στην οξείδωση των LDL
(ox-LDL),14 οι οποίες με τη σειρά τους παράγουν PAF και
PAF-like μόρια, δημιουργώντας έτσι έναν ατέρμονα κύκλο ανατροφοδότησης της διαδικασίας.15,16
Όπως προαναφέρθηκε, προστατευτική δράση σε
αυτό το φαινόμενο παρέχει το βασικό καταβολικό ένζυμο του PAF, η PAF ακετυλο-υδρολάση (PAF-AH), η
οποία βρίσκεται τόσο στις LDL όσο και στις Υψηλής
Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες (HDL), και αναφέρεται συνήθως με το όνομα LpPLA2. Η PAF-AH, εκτός από την
υδρόλυση της ακετυλομάδας στην sn-2 θέση του μο-
Μονοκύτταρο
Αιμοπετάλια
ΜCP-1
PAF-R
vWF
PAF
GPIIb/IIIa
PAF
ICAM-1
VCAM-1
P, E-selection
Ινώδες κάλυμα
Ενδοθηλιακά
κύτταρα
PAF-R
SR
Νεκρωτικός
πυρήνας
Mακροφάγα
Μ-CSF
PAF-R
Ox-LDL πλούσιες
σε PAF και PAF-like μόρια
Ασβέστιο
Απόπτωση
TxA2
Πολλαπλασιασμός
και μετανάστευση λείων
μυϊκών κυττάρων
Αφρώδης κύτταρο
Θραύσματα κυττάρων
Eστέρες χοληστερόλης
PDGF
EGF
PAF-R
Σχήμα 1. Συνοπτική σχηματική αναπαράσταση του μηχανισμού αθηρωμάτωσης με εμπλοκή του PAF.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Λεία μυϊκά κύτταρα
55
ο PAF ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙς ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
1
OH
Η
O
2
OH
O
O
O
Cl
Ν
O
Η
Ν
Cl
CH3
O
O
H3C
3
Ν
Ν
O
OH
O
Ν
S
Ν
O
O
Ν
O
Ν
OH
O
H
H
H
OH
O
O
O
OH
H
OH
H CH3 H
H CH3 H
O
H
OH
O
CH3
H
H
OH
O
O
OH
CH3
OH
4
H
O
S
O
O
H
O
O
CH3
HO
OC34O2H63
O
CH3
OSOH2
H
5
OH
H
H H
H
O
OCOCH3
OCH3
O H HO2SO
O H HO2SO
H
NHCOCH3
H
OCH3
NHCOCH3
OH
H H
O
OH
NHCOCH3
O
H
H
O
H
O
OCH3
H H
H
O HHO2SO
NHCOCH3
HΟ
OCO23H59
6
OH
OSOH3
HO
H
O H
H H
O H
H
H
H
H3COCO NHCOCH3
O
H
H
H3COCO
CH3Ο
O
HΟ
H
8
H3C
ΟH
ΟH
Ο
7
ΟCH3
ΟH
O
ΟH
ΟH
O
OH
Ο
Ο
HΟ
Ο
CH3
O
ΟH
H
ΟH
CH3
O
H3C
O
O
H
OH
H
H
O H
O
H
H
OH
O
CH3
O
O
H
O
H
CH3
H
H
O
OCH3
H
OCH3
OCH3
CH3
Σχήμα 2. Οι δομές χαρακτηρισμένων αναστολέων και αγωνιστών του PAF. 1. ΒΝ 52021, 2. WEB 2086, 3. Ρουπαταδίνη, 4. Αγωνιστής
του PAF από τα υγρά απόβλητα ελαιουργίας, 5. Αγωνιστής του PAF από το ελαιόλαδο, 6. Αγωνιστής του PAF από τον ελαιοπυρήνα,
7. Διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης και 8. Αγωνιστής του PAF από το λευκό κρασί.
ρίου του PAF, έχει την ικανότητα να υδρολύει και τα
οξειδωμένα PAF-like λιποειδή με έως 8 άτομα άνθρακα
στην ανθρακική αλυσίδα της sn-2 θέσης, ανεξάρτητα
από την αλυσίδα της sn-1 θέσης.17 Δηλαδή η PAF-AH καταστέλλει τη φλεγμονή και την ενεργοποίηση των λευ-
κοκυττάρων που προκαλεί η ox-LDL.18 Η ενζυμική δράση της PAF-AH όμως μειώνεται σταδιακά όσο οξειδώνεται η LDL, χάνοντας έτσι την προστατευτική της δράση
έναντι του PAF και των αναλόγων του.15,19 Επιπλέον, η
δράση της PAF-AH στο πλάσμα εθελοντών αναστέλλε 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
56 ται από τα ROS.17 Αντίθετα, η χορήγηση ειδικών ανταγωνιστών του υποδοχέα του PAF, όπως το WEB 2086 και
το CV-6209, προκαλεί πλήρη αναστολή της παραγωγής
Ο2– που επάγεται από τον PAF,20 ενώ έρευνες δείχνουν
ότι η δισμουτάση του υπεροξειδίου (SOD), που αποτελεί ένα ενδογενές αντιοξειδωτικό, επίσης μειώνει τις
βιολογικές δράσεις του PAF.21
Εκτός από την υδρολυτική της ικανότητα, η PAF-AH
εμφανίζει και δράσεις τρανσακετυλάσης, μεταφέροντας την ακετυλομάδα της από το μόριο του PAF σε μόρια λυσο-φωσφατιδυλ-χολίνης,22 ενώ σε πιο πρόσφατη
έρευνα η δραστικότητά της στη μαστική αρτηρία οδήγησε τους ερευνητές να διατυπώσουν τη θεωρία ότι η
PAF-AH σε φυσιολογικά αγγεία δεν επιτρέπει την αύξηση των επιπέδων του PAF, ενώ στα αθηρωματικά αγγεία
παρατηρείται μικτή δράση του ενζύμου (λειτουργεί
τόσο ως υδρολάση όσο και ως τρανσακετυλάση) που
οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων του PAF.23
Οι οx-LDL, οι οποίες είναι πλούσιες σε PAF και PAFlike μόρια (σχήμα 1), ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά
κύτταρα μέσω του PAF-R, αυξάνοντας τη βιοσύνθεση
κυτταροκινών και συγκολλητικών παραγόντων με ταυτόχρονη αύξηση της διακυτταρικής απόστασης, επιφέροντας αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου. 24
Οι συγκολλητικοί παράγοντες δεσμεύουν αιμοπετάλια
και μονοκύτταρα, τα οποία σε φυσιολογικές συνθήκες
κυλούν πάνω στον αρτηριακό αυλό. Στη συνέχεια, τα
μονοκύτταρα εισέρχονται στον υποενδοθηλιακό χώρο
όπου διαφοροποιούνται σε μακροφάγα. Τα μακροφάγα προσλαμβάνουν ανεξέλεγκτα τις ox-LDL, σχηματίζοντας τα αφρώδη κύτταρα τα οποία τελικά οδηγούνται σε απόπτωση, απελευθερώνοντας το περιεχόμενό
τους σχηματίζοντας το νεκρωτικό πυρήνα. Ταυτόχρονα,
η έκκριση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων
από τα αφρώδη και τα αιμοπετάλια, οδηγεί στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των λείων μυϊκών
κυττάρων προς το ενδοθήλιο, σχηματίζοντας το ινώδες
κάλυμμα.
O PAF ενεργοποιεί τη μεταγραφή του επιδερμικού
αυξητικού παράγοντα (EGF) στα μονοκύτταρα, ενεργοποιώντας τον πολλαπλασιασμό των SMC,24 το σήμα
του οποίου ενισχύεται από τη βιοσύνθεσή του στα μακροφάγα και αφρώδη κύτταρα, αλλά και τη δράση των
PAF-like που σχηματίζονται από την οξείδωση.24 Η συσσώρευση των λευκοκυττάρων και των αφρωδών κυττάρων μέσα στον έσω χιτώνα, οδηγεί στο σχηματισμό
των χαρακτηριστικών «λιπαρών ραβδώσεων» που αποτελούν το αρχικό στάδιο της αθηροσκλήρωσης ορατό
με γυμνό μάτι. 25 Η φαγοκυτταρική ενεργοποίηση των
αφρωδών κυττάρων οδηγεί στην τοπική παραγωγή του
PAF στις περιοχές των «λιπαρών ραβδώσεων» και των
προχωρημένων αθηροσκληρηντικών βλαβών. 5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ. Σταματάκης
Ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση των SMC
οδηγεί στο σχηματισμό του ινώδους καλύμματος στην
άκρη των λιπαρών ραβδώσεων. Τα SMC μεταναστεύουν μέσα στις λιπαρές ραβδώσεις, ενώ συγχρόνως τα
μονοκύτταρα εξακολουθούν να προσκολλώνται στο
ενδοθήλιο και μεταναστεύουν στον υποενδοθηλιακό
χώρο, με αποτέλεσμα την αύξηση σε μέγεθος της αθηρωματικής βλάβης. Τα SMC συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται και σχηματίζουν ένα κάλυμμα που καλύπτει
τη βλάβη.26 Μέσα σε αυτήν την εντοπισμένη βλάβη, η
συνεχής φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να οδηγήσει
στην κυτταρική νέκρωση και την περαιτέρω προσέλκυση των μονοκυττάρων και των λεμφοκυττάρων, με μια
συνακόλουθη απελευθέρωση των κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και πρωτεολυτικών ενζύμων. Οι
διεργασίες αυτές αποτελούν το έναυσμα για νέκρωση
μέσα στη βλάβη, που μπορεί να προκαλέσει την αυτοκαταλυτική επέκταση της βλάβης. Καθώς η αθηρωματική πλάκα διευρύνεται, η βλάβη αρχίζει να εισβάλλει
στον αρτηριακό αυλό και η αρτηρία δεν μπορεί πλέον
να αντισταθμίσει τις μορφολογικές αλλαγές, παρεμποδίζοντας έτσι τη ροή του αίματος.27
Ο PAF προκαλεί την έκκριση ελαστάσης,28 η οποία
αποικοδομεί τα συστατικά της εξωκυττάριας ύλης του
έσω και μέσου χιτώνα, φαινόμενο το οποίο αποτελεί
ένα σημαντικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της αθηροσκλήρωσης. 27 Τα αφρώδη κύτταρα στον πυρήνα της
βλάβης νεκρώνονται, σχηματίζοντας ένα νεκρωτικό
πυρήνα ο οποίος είναι πλούσιος σε κρυστάλλους χοληστερόλης, ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και αποθέσεις ασβεστίου, δημιουργώντας την ινώδη πλάκα. Στις
«ινώδεις πλάκες» προχωρημένων αρτηριοσκληρυντικών βλαβών, το ενδοθήλιο μπορεί να ραγεί, ιδιαίτερα
στα λεπτά άκρα του ινώδους καλύμματος, με συνέπεια
την αιμορραγία, τη θρόμβωση και τελικά την απόφραξη του αρτηριακού αυλού.
3. Α
ναστολείς του PAF και ανάπτυξη
αθηρωματικών πλακών
3.1. BN 52021
Όπως ήταν φυσικό, ένα από τα πρώτα μόρια που δοκιμάστηκαν ήταν το BN 52021, επίσης γνωστό και ως
Gingolide B (εικόνα 2), το οποίο παραλαμβάνεται από
το δέντρο Ginkgo biloba και είναι ειδικός ανταγωνιστής
του υποδοχέα PAF. Το ΒΝ ανταγωνίζεται τον PAF στην
πρόσδεση στον υποδοχέα του, αναστέλλει την προκαλούμενη από τον PAF συσσώρευση των αιμοπεταλίων,
μειώνει την κινητοποίηση του ασβεστίου στα αιμοπετάλια και την παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου
από τα λευκά αιμοσφαίρια ύστερα από επίδραση με
PAF. 29 Όσον αφορά στην αθηρωματική νόσο, όταν το
57
ο PAF ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙς ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
ΒΝ 52021 συγχορηγήθηκε με αθηρογόνο δίαιτα σε αρσενικά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας, μείωσε την περιεκτικότητα των αθηρωματικών πλακών σε χοληστερόλη
κατά 36%, χωρίς να μειώσει τη χοληστερόλη του αίματος, ενώ η μορφολογική ανάλυση των αγγείων έδειξε
ότι το BN απέτρεψε την ασβεστοποίηση των άκρων των
αρτηριών, σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου. 30
Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγοντας (VEGF), της αγγειοποιητίνης-1 και της Φωσφορυλιωμένης Ενδοθηλιακής
Συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (p-eNOS). Η ex
vivo μελέτη ενός μοντέλου ισχαιμίας/επαναιμάτωσης
καρδιών αρουραίων εμφάνισε μείωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της απόπτωσης των κυττάρων
του μυοκαρδίου.42
3.2. Διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης
3.3. WEB 2086
Ένας άλλος αναστολέας του PAF που έχει δοκιμαστεί
με εξαιρετικά αποτελέσματα είναι το λιγνάνιο: διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης (secoisolariciresinol
diglucoside, SDG) (εικόνα 2). 31,32 Η πλουσιότερη πηγή
του SDG είναι ο λιναρόσπορος με συγκεντρώσεις που
φτάνουν το 1,8 g/100 g καρπού.33 Ο SDG μεταβολίζεται
στον οργανισμό στο άγλυκο παράγωγό του από βακτήρια του εντερικού σωλήνα σε εντεροδιόλη και εντερολακτόνη. 34 Όλα τα παραπάνω μόρια, συμπεριλαμβανομένου του SDG, είναι αντιοξειδωτικά μόρια. 35,36 Η
χορήγηση SDG σε κουνέλια που τρέφονταν με αθηρογόνο δίαιτα, ανέστειλε το σχηματισμό αθηρωματικών
πλακών κατά 73%. Ταυτόχρονα, στο λιπιδαιμικό προφίλ των πειραματόζωων παρατηρήθηκε μείωση της TC
του ορού κατά 33%, της LDL-C κατά 35% και του λόγου
TC/HDL-C κατά 64%, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.
Η HDL-C αυξήθηκε τις 4 πρώτες εβδομάδες κατά 140%,
αλλά παρέμεινε σταθερή μέχρι τη λήξη του πειράματος. 37 Εκτός από τα κουνέλια, η δράση του SDG δοκιμάστηκε και σε άλλα πειραματόζωα, έτσι η συγχορήγησή
του σε ποντίκια τρεφόμενα με δίαιτα πλούσια σε λίπος
μείωσε τα TG του ορού κατά 38% και την TC κατά 15%,38
ενώ σε υπερλιπιδαιμικούς αρουραίους παρατηρήθηκαν
μειώσεις της TC κατά 33%, των TG κατά 39% και της LDLC κατά 45%, και αύξηση της HDL-C κατά 22%. 39
Ο WEB 2086 (εικόνα 2), ο οποίος είναι ένας συνθετικός
ανταγωνιστής του υποδοχέα του PAF,43 όταν δόθηκε σε
LDL R-/- ποντίκια που τρέφονταν με δυτικού τύπου δίαιτα, μείωσε κατά 62% το σχηματισμό αθηρωματικών
πλακών στη βαλβίδα της αορτής, ενώ δεν επέδρασε
στα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών.44
Σε πειράματα υποστροφής των αθηρωματικών πλακών, τα κουνέλια τα οποία τρέφονταν με τυπική τροφή
εμφάνισαν αύξηση του σχηματισμού των αθηρωματικών πλακών, κάτι που δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα
που γινόταν παρέμβαση με SDG, το οποίο μηδένισε το
ρυθμό αύξησης, ενώ παρατηρήθηκε ακόμα και μείωση
των αθηρωματικών πλακών στις 120 ημέρες, σε ποσοστό 17,5%, χωρίς όμως στατιστική σημαντικότητα.40 Η
ενδοφλέβια χορήγηση SDG σε αναίσθητους αρουραίους εμφάνισε δοσοεξαρτώμενη μείωση στη συστολική,
διαστολική και μέση αρτηριακή πίεση μέχρι τη δόση
των 10 mg/kg, καθώς οι μεγαλύτερες δόσεις είχαν την
ίδια δράση. Οι πιέσεις άρχιζαν να επανέρχονται μετά
από 15 min, αλλά ακόμα και μετά από 4 h υπήρχαν μεγάλες ποσοστιαίες μειώσεις στη μέση αρτηριακή πίεση.41
Τέλος, το SDG φαίνεται να είναι ένας δραστικότατος αγγειογενετικός και αντιαποπτωτικός παράγοντας, καθώς
αυξάνει την έκφραση παραγόντων όπως ο Αγγειακός-
4. Α
ναστολείς του PAF προερχόμενοι
από τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας
Τα τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας είναι πλούσια
σε βιολογικώς δραστικά μικροσυστατικά. Έρευνες που
έχουν πραγματοποιηθεί στο εργαστήριο Βιοχημείας
του Τμήματος Χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών
έχουν αποδείξει ότι τα λιποειδή από το ελαιόλαδο, το
κρασί, τα ψάρια, το μέλι, το γάλα και το γιαούρτι, τα
οποία αποτελούν βασικά παραδοσιακά τρόφιμα της
μεσογειακής δίαιτας, περιέχουν ισχυρούς αναστολείς/
αγωνιστές του PAF, καθώς έχουν την ικανότητα να αναστέλλουν τις δράσεις του σε πλυμένα αιμοπετάλια κουνελιού, ενώ άλλοι ερευνητές έχουν αποδείξει αντίστοιχες αντι-PAF δράσεις για το σκόρδο και το κρεμμύδι,
που επίσης ανήκουν στα μεσογειακά τρόφιμα.45 Εκτός
των διατροφικών, ενδογενείς αναστολείς του PAF έχουν
προσδιοριστεί σε αρουραίο,46 ενώ στους ανθρώπους47
έχουν απομονωθεί καρδιολιπίνες από αίμα εθελοντών,
οι οποίες αναγνωρίστηκαν ως αναστολείς του PAF που
πιθανόν να ρυθμίζουν την εκδήλωση των in vivo δράσεών του.15,48 Τα στοιχεία δείχνουν ότι η απουσία, ενδογενών ή προερχομένων από την τροφή, αναστολέων/
αγωνιστών του PAF θα μπορούσε να οδηγήσει σε πλήρη εκδήλωση της δραστικότητας του PAF.
4.1. Ελαιόλαδο
Στη μελέτη της in vitro ικανότητας των συστατικών
του ελαιολάδου να αναστέλλουν τη συσσωρευτική
δράση του PAF σε πλυμένα αιμοπετάλια κουνελιών,
βρέθηκε ότι τα ολικά λιποειδή (ΟΛΕ) του ελαιόλαδου
αλλά και το κλάσμα των πολικών (ΠΛΕ) εμφάνισαν τη
μεγαλύτερη βιολογική δραστικότητα και όχι το κλάσμα
των ουδετέρων λιποειδών του (ΟΥΛΕ). Το ΠΛΕ που εμφάνισε τη μεγαλύτερη βιολογική δραστικότητα διαχω 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
58 ρίστηκε περαιτέρω με HPLC και τα κλάσματα που συλλέχθηκαν από αυτή δοκιμάστηκαν ξεχωριστά πάλι σε
βιολογική δοκιμασία με πλυμένα αιμοπετάλια κουνελιών. Τα δραστικότερα εξ αυτών αναλύθηκαν δομικά με
χημικούς προσδιορισμούς και φασματομετρία μάζας,
προσδιορίζοντας τη δομή τους ως γλυκεριναιθερικά
γλυκολιποειδή (εικόνα 2).49
Στη συνέχεια, τα ίδια κλάσματα (ΟΛΕ, ΠΛΕ, ΟΥΛΕ) δοκιμάστηκαν σε κουνέλια που τρέφονταν με αθηρογόνο
δίαιτα. Τα κουνέλια της ομάδας που τράφηκε με αθηρογόνο δίαιτα και αποτελούσε την ομάδα ελέγχου, και της
ομάδας που τράφηκαν με αθηρογόνο δίαιτα εμπλουτισμένη από τα ΟΥΛΕ (που περιέχονται στο 15% του
ελαιολάδου), είχαν μεγαλύτερο πάχος αθηρωματικών
πλακών από τις ομάδες που τράφηκαν με αθηρογόνο
δίαιτα εμπλουτισμένη κατά 15% σε ελαιόλαδο ή τα ΠΛΕ,
που περιέχονται στο 15% του ελαιολάδου.50 Οι βιοχημικοί δείκτες (TC, HDL-C, LDL-C και TG) των πειραματόζωων βρέθηκαν αυξημένοι σε όλα τα πειραματόζωα,
εκτός από την ομάδα που τρεφόταν με τα ΠΛΕ στην
οποία υπήρξε μείωση της HDL-C, παρατηρήσεις όμως
που συμφωνούν με άλλες έρευνες. 51 Όλες οι ομάδες
εμφάνισαν αύξηση του χρόνου της λανθάνουσας φάσης κατά την οξείδωση των λιποειδών του πλάσματος
των πειραματόζωων με ιόντα Cu2+. Η δραστικότητα της
Lp-PLA2 ήταν σημαντικά αυξημένη σε όλες τις ομάδες
εκτός από την ομάδα που τράφηκε με τα ΠΛΕ, επιβεβαιώνοντας τις επιδημιολογικές μελέτες που θεωρούν τα
αυξημένα επίπεδα της Lp-PLA2 ως ένα σημαντικότατο
παράγοντα κινδύνου για την αθηρωματική νόσο. 52
4.2. Ψάρια
Τα λιποειδή των ψαριών επίσης έχουν δοκιμαστεί
για την ανασταλτική τους ικανότητα έναντι της εμφάνισης της αθηρωματικής νόσου και την ύπαρξη ισχυρών αναστολέων/αγωνιστών του PAF σε διάφορα είδη
ψαριών, όπως σκουμπρί (Scomber scombrus), πέστροφα (Oncorhyncus mykiss και Onchorhyncus aguabonita),
λαβράκι ανοιχτής θάλασσας και ιχθυοτροφείου (Di­
centrarchus labrax), μπακαλιάρος (Melanogrammus
aeglefinus), κολιός (Pollachius virens) και γλώσσα (pleuro­
nectes platessa), τα οποία διατηρούσαν τη βιολογική
δραστικότητά τους ακόμα και μετά από μαγείρεμα. 53,54
Σε in vivo πείραμα με κουνέλια που τρέφονταν με
αθηρογόνο δίαιτα, δοκιμάστηκαν τα πολικά λιποειδή
από τσιπούρες (Sparus aurata) (ΠΛΤ), τα οποία όπως και
στην περίπτωση του ελαιολάδου περιείχαν τα βιολογικώς δραστικότερα μόρια εν συγκρίσει με το αντίστοιχο
κλάσμα των ουδέτερων λιποειδών ως προς την αναστολή του PAF, και βρέθηκε ότι τα κουνέλια που τράφηκαν
με ΠΛΤ εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική μείωση τόσο
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ. Σταματάκης
του πάχους όσο και της επιφάνειας των αθηρωματικών
πλακών. Η μέτρηση των λιποειδών του αίματος έδειξε
μια αύξηση στην HDL-C των κουνελιών που τρέφονταν
με ΠΛΤ, τα οποία είχαν και αυξημένη δραστικότητα της
Lp-PLA2 εν συγκρίσει με τα αντίστοιχα τις ομάδας ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο χρόνο της
λανθάνουσας φάσης της οξειδώσεως των λιποειδών
του πλάσματος με ιόντα Cu2+.55
5. Α
ναστολείς του PAF από τα συμπαράγωγα
της ελαιουργίας
Τα θετικά αποτελέσματα της δοκιμής με το ελαιόλαδο και τα κλάσματα των λιποειδών του, οδήγησαν
τους ερευνητές να αναζητήσουν αναστολείς/αγωνιστές
του PAF στα διάφορα στάδια της ελαιοπαραγωγής. 56
Συγκεκριμένα στον ελαιοπυρήνα, του οποίου επίσης
τα πολικά λιποειδή (ΠΛΠ) ήταν αυτά με τη μεγαλύτερη
βιολογική δραστικότητα (εικόνα 2), πειράματα πρόσδεσης έδειξαν ότι για δέσμευση στο 50% των υποδοχέων του PAF χρειάστηκαν 0,42±0,11×10 –7 Μ των ΠΛΠ
εκφρασμένα σε ανάλογα σακχάρου, ενώ για το ελαιό­
λαδο χρειάστηκαν 1,5±0,2×10 –7 Μ των ΠΛΕ με αντίστοιχη συγκέντρωση για το BN 52021 2,3±0,8×10 –7 Μ.
Όταν στα πειραματόζωα δόθηκε αθηρογόνος δίαιτα
εμπλουτισμένη με τα ΠΛΠ σε ποσοστό 0,13% w/w στην
τροφή, παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική μείωση
των αθηρωματικών πλακών εν συγκρίσει με την ομάδα
ελέγχου. Τα αποτελέσματα αυτά σχετίζονται μόνο με τα
επίπεδα του προσδεδεμένου PAF στα συστατικά του αίματος, αλλά και την αύξηση του απαιτούμενου PAF για
την πρόκληση συσσώρευσης των αιμοπεταλίων των
πειραματόζωων που τράφηκαν με τα ΠΛΠ, δηλαδή τα
αιμοπετάλια της ομάδας ελέγχου ήταν ήδη ενεργοποιημένα. Παραδόξως, η HDL μειώθηκε στην ομάδα της
παρέμβασης, ενώ η Lp-PLA2 δεν εμφάνισε διαφοροποιήσεις.10
Σε πειράματα υποστροφής των αθηρωματικών πλακών, τα πειραματόζωα που τράφηκαν με αθηρογόνο δίαιτα για έξι εβδομάδες και στη συνέχεια με τυπική τροφή για 3 εβδομάδες, εμφάνισαν σημαντική αύξηση του
πάχους και της επιφάνειας των αθηρωματικών πλακών
σε σχέση με τις ομάδες που τράφηκαν με τυπική τροφή
εμπλουτισμένη με 0,34 mg ΠΛΠ/g τροφής και με 0,13
mg Simvastatin/g τροφής (θετική ομάδα ελέγχου). Η LpPLA2 της ομάδας ελέγχου ήταν αυξημένη έναντι και των
2 άλλων ομάδων, οι οποίες επανήλθαν σε σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα. Αρκετά ενδιαφέρουσα παρατήρηση
της μελέτης ήταν η αύξηση του χρόνου λανθάνουσας
φάσης στην ομάδα των ΠΛΠ και της Simvastatin έναντι της ομάδας ελέγχου, παρά το ότι ούτε τα ΠΛΠ αλλά
ούτε και η Simvastatin έχουν ισχυρές αντιοξειδωτικές
ο PAF ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙς ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
ιδιότητες. Το φαινόμενο αυτό αποδίδεται στο ότι και η
Simvastatin είναι αναστολέας του PAF, αναστέλλοντας
τις δράσεις του,57 μεταξύ των οποίων είναι και η παραγωγή ROS όπως έχει αναφερθεί παραπάνω.
Εκτός από τον ελαιοπυρήνα, ισχυροί αναστολείς/
αγωνιστές του PAF περιέχονται και στα Υγρά Απόβλητα
Ελαιουργίας (ΥΑΕ), η δομή των οποίων είναι παρόμοια
με αυτές που απομονώθηκαν από το ελαιόλαδο και τον
ελαιοπυρήνα (εικόνα 2). 56 Τα ΥΑΕ είναι το μίγμα των
υπολειμμάτων του ελαιοκάρπου μαζί με το περιεχόμενο
στον καρπό νερό, τα οποία απομακρύνονται και μέχρι
σήμερα απορρίπτονται ανεξέλεγκτα κατά την εξαγωγή
του ελαιολάδου. Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των ΥΑΕ
είναι ότι περιέχουν μεγάλο αριθμό φαινολικών μορίων
και σε πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις. Τα φαινολικά μόρια εμφανίζουν πλειοτροπικές προστατευτικές δράσεις
έναντι της αθηροσκλήρωσης, μεταξύ των οποίων είναι
η ανασταλτική δράση έναντι του PAF, ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα και ρύθμιση βιοχημικών μονοπατιών.45 Λόγω της εκτενέστατης βιβλιογραφίας όσον
αφορά στις δράσεις των φαινολικών μορίων, δε θα
αναπτυχθούν περαιτέρω στην παρούσα ανασκόπηση.
Οι μεγάλη συγκέντρωση των ΥΑΕ σε βιολογικώς δραστικά συστατικά (σε κάποια μόρια μεγαλύτερες ακόμα
και από αυτές του ελαιολάδου) έχει οδηγήσει πολλούς
ερευνητές στη μελέτη μεθόδων ανάκτησης και αξιοποίησής τους. 58,59 Η ανάκτηση βιολογικά δραστικών
μορίων, τα περισσότερα των οποίων είναι υψηλής προστιθέμενης αξίας, θα αποτελέσει και κίνητρο για τη φιλικότερη προς το περιβάλλον διαχείρισή τους.
Τα παραπάνω πειραματικά δεδομένα σε συνδυασμό
με τις βιβλιογραφικές αναφορές συνηγορούν και ενισχύουν τη θεωρία αθηροσκλήρωσης με εμπλοκή του
PAF, αναδεικνύοντας την κατανάλωση τροφών πλούσιων σε αναστολείς του PAF ως καθοριστικής σημασίας
βήμα για την πρόληψη της εμφάνισης και της εξάπλωσης της αθηρωματικής νόσου. Επιπλέον, η ύπαρξη ισχυρότατων ειδικών αναστολέων του PAF στα βασικότερα
τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας, ίσως είναι και η βιοχημική απόδειξη των επιδημιολογικών παρατηρήσεων
για τα οφέλη της έναντι της αθηρωματικής νόσου.
Βιβλιογραφία
1. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle
cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of
the lesions of atherosclerosis. Science 1973, 180:1332–1339
2. Tabas I, Williams KJ, Boren J. Subendothelial lipoprotein
retention as the initiating process in atherosclerosis - Update and
therapeutic implications. Circulation 2007, 116:1832–1844
3. Stocker R, Keaney JF Jr. Role of oxidative modifications in
atherosclerosis. Physiol Rev 2004, 84:1381–1478
4. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–
874
59
5. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet
activating factor – a molecular link between atherosclerosis
theories. Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716
6. Antonopoulou S, Nomikos T, Karantonis HC et al. PAF, a potent
lipid mediator. Ιn: Tselepis ΑD (ed) Bioactive phospholipids.
Role in inflammation and atherosclerosis. Transworld Research
Network, Kerala, India, 2008:85–134
7. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating
factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phospho­
rylcholine as the active component (a new class of lipid chemical
mediators). J Biol Chem 1979, 254:9355–9358
8. Demopoulos CA, Antonopoulou S. A discovery trip to compounds
with PAF-like activity. Adv Exp Med Biol 1996, 416:59–63
9. McIntyre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. Biologically active
oxidized phospholipids. J Biol Chem 1999, 274:25189–25192
10. Tsantila N, Karantonis HC, Perrea DN et al. Antithrombotic and
antiatherosclerotic properties of olive oil and olive pomace polar
extracts in rabbits. Mediat Inflamm 2007, 2007:36204
11. Nasopoulou C, Tsoupras A, Karantonis HC et al. Protective in
vivo effects of cultured gilthead sea bream (Sparus aurata) polar
lipid extracts towards Platelet Activating Factor metabolism in
hypercholesterolaemic rabbits. Submited
12. Travers JB. Oxidative stress can activate the epidermal plateletactivating factor receptor. J Invest Dermatol 1999, 112:279–283
13. Childs EW, Udobi KF, Wood JG et al. In vivo visualization of
reactive oxidants and leukocyte-endothelial adherence following
hemorrhagic shock. Shock 2002, 18:423–427
14. Gaut JP, Heinecke JW. Mechanisms for oxidizing low-density
lipoprotein. Insights from patterns of oxidation products in the
artery wall and from mouse models of atherosclerosis. Trends
Cardiovasc Med 2001, 11:103–112
15. Liapikos TA, Antonopoulou S, Karabina SP et al. Platelet-activating
factor formation during oxidative modification of low-density
lipoprotein when PAF-acetylhydrolase has been inactivated.
Biochim Biophys Acta 1994, 1212:353–360
16. Tsoukatos DC, Arborati M, Liapikos T et al. Copper-catalyzed
oxidation mediates PAF formation in human LDL subspecies.
Protective role of PAF:acetylhydrolase in dense LDL. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997, 17:3505–3512
17. Stafforini DM. Biology of Platelet-activating Factor Acetylhy­
drolase [PAF-AH, Lipoprotein Associated Phospholipase A(2)].
Cardio­vasc Drugs Ther 2009, 23:73–83
18. Stafforini DM, Zimmerman GA, McIntyre TM et al. The plateletactivating factor acetylhydrolase from human plasma prevents
oxidative modification of low-density lipoprotein. Trans Assoc
Am Physicians 1992, 105:44–63
19. Dentan C, Lesnik P, Chapman MJ et al. PAF-acether-degrading
acetylhydrolase in plasma LDL is inactivated by copper- and cellmediated oxidation. Arterioscler Thromb 1994, 14:353–360
20. Osterud B, Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol
Rev 2003, 83:1069–1112
21. Zhang YP, Gu Y, Lucas MJ et al. Antioxidant superoxide dismutase
attenuates increased endothelial permeability induced by plateletactivating factor. J Soc Gynecol Investig 2003, 10:5–10
22. Tsoukatos DC, Liapikos TA, Tselepis AD et al. Platelet-activating
factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human
plasma low-density lipoprotein. Biochem J 2001, 357:457–464
23. Tsoukatos DC, Brocheriou I, Moussis V et al. Platelet-activating
factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human
aorta and mammary artery. J Lipid Res 2008, 49:2240–2249
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
60 24. Montrucchio G, Alloatti G, Camussi G. Role of platelet-activating
factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol Rev 2000, 80:
1669–1699
25. Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: Pathogenic and
regulatory pathways. Physiol Rev 2006, 86:515–581
26. Hegele RA. The pathogenesis of atherosclerosis. Clin Chim Acta
1996, 246:21–38
27. Keaney JF Jr. Atherosclerosis: from lesion formation to plaque
activation and endothelial dysfunction. Mol Aspects Med 2000,
21:99–166
28. Partrick DA, Moore EE, Offner PJ et al. Maximal human neutrophil
priming for superoxide production and elastase release requires
p38 mitogen-activated protein kinase activation. Arch Surg 2000,
135:219–225
29. Koltai M, Hosford D, Guinot P et al. PAF a review of its effects,
antagonists and possible future clinical implications. Drugs 1991,
42:174–204
30. Feliste R, Perret B, Braquet P et al. Protective Effect of Bn-52021,
a Specific Antagonist of Platelet-Activating Factor (Paf-Acether)
against Diet-Induced Cholesteryl Ester Deposition in Rabbit
Aorta. Atherosclerosis 1989, 78:151–158
31. Bakke JE, Klosterman HJ. A new diglucoside from flaxseed. Proc
North Dakota Acad Sci 1956, 10:18–22
32. Cox CP, Wood KL. Selective Antagonism of Platelet-ActivatingFactor (Paf)-Induced Aggregation and Secretion in Washed
Rabbit Platelets by Cv-3988, L-652731. Triazolam and Alprazolam.
Thromb Res 1987, 47:249–257
33. Prasad K, Mantha SV, Muir AD et al. Reduction of hyper­
cholesterolemic atherosclerosis by CDC-flaxseed with very low
alpha-linolenic acid. Atherosclerosis 1998, 136:367–375
34. R ickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM et al. Dose-dependent
production of mammalian lignans in rats and in vitro from the
purified precursor secoisolariciresinol diglycoside in flaxseed.
J Nutr 1996, 126:2012–2019
35. Prasad K. Hydroxyl radical-scavenging property of secoiso­
lariciresinol diglucoside (SDG) isolated from flax-seed. Mol Cell
Biochem 1997, 168:117–123
36. Kitts DD, Yuan YV, Wijewickreme AN et al. Antioxidant activity
of the flaxseed lignan secoisolariciresinol diglycoside and its
mammalian lignan metabolites enterodiol and enterolactone.
Mol Cell Biochem 1999, 202:91–100
37. Prasad K. Reduction of serum cholesterol and hypercholesterole­
mic atherosclerosis in rabbits by secoisolariciresinol diglucoside
isolated from flaxseed. Circulation 1999, 99:1355–1362
38. Fukumitsu S, Aida K, Ueno N et al. Flaxseed lignan attenuates
high-fat diet-induced fat accumulation and induces adiponectin
expression in mice. Br J Nutr 2008, 100:669–676
39. Penumathsa SV, Koneru S, Zhan LJ et al. Secoisolariciresinol
dilucoside induces neovascularization-mediated cardioprotection
against ischemia-reperfusion injury in hypercholesterolemic
myocardium. J Mol Cell Cardiol 2008, 44:170–179
40. Prasad K. Regression of hypercholesterolemic atherosclerosis in
rabbits by secoisolariciresinol diglucoside isolated from flaxseed.
Atherosclerosis 2008, 197:34–42
41. Prasad K. Antihypertensive activity of secoisolariciresinol diglu­­
coside (SDG) isolated from flaxseed: Role of guanylate cyclase.
Int J Angiol 2004, 13:7–14
42. Penumathsa SV, Koneru S, Thirunavukkarasu M et al. Secoiso­
lariciresinol diglucoside: Relevance to angiogenesis and cardio­
protection against ischemia-reperfusion injury. J Pharma­col Exp
Ther 2007, 320:951–959
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ. Σταματάκης
43. Casals-Stenzel J, Muacevic G, Weber KH. Pharmacological actions
of WEB 2086, a new specific antagonist of platelet activating factor.
J Pharmacol Exp Ther 1987, 241:974–981
44. Subbanagounder G, Leitinger N, Shih PT et al. Evidence that
phospholipid oxidation products and/or platelet-activating factor
play an important role in early atherogenesis - In vitro and in vivo
inhibition by WEB 2086. Circ Res 1999, 85:311–318
45. Nomikos T, Fragopoulou E, Antonopoulou S. Food ingredients
and lipid mediators. Curr Nutr and Food Sci 2007, 3:255–276
46. Unno N, Nakamura T, Kaneko H et al. Plasma platelet-activating
factor acetylhydrolase deficiency is associated with atherosclerotic
occlusive disease in japan. J Vasc Surg 2000, 32:263–267
47. Macpherson JL, Kemp A, Rogers M et al. Occurrence of PlateletActivating Factor (Paf) and an Endogenous Inhibitor of PlateletAggregation in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. Clin Exp
Immunol 1989, 77:391–396
48. Antonopoulou S, Demopoulos CA, Iatrou C. Blood cardiolipin
in haemodialysis patients, its implication in the biological
action of platelet-activating factor. Int J Biochem Cell Biol 1996,
28:43–51
49. Karantonis HC, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Antithrombo­
tic lipid minor constituents from vegetable oils. Comparison
between olive oils and others. J Agric Food Chem 2002, 50:1150–
1160
50. Karantonis HC, Antonopoulou S, Perrea DN et al. In vivo
antiatherogenic properties of olive oil and its constituent lipid
classes in hyperlipidemic rabbits. Nutr Metab Carbiovasc Dis 2006,
16:174–185
51. De la Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic
potential of olive oil administration in rabbits with elevated
cholesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315
52. Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ et al. Plasma PAFacetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results
of a cross-sectional analysis. J Lipid Res 2003, 44:1381–1386
53. Nomikos T, Karantonis HC, Skarvelis C et al. Antiatherogenic
properties of lipid fractions of raw and fried fish. Food Chem 2006,
96:29–35
54. Nasopoulou C, Nomikos T, Demopoulos CA et al. Comparison
of antiatherogenic properties of lipids obtained from wild and
cultured sea bass (Dicentrarchus labrax) and gilthead sea bream
(Sparus aurata). Food Chem 2007, 100:560–567
55. Nasopoulou C, Karantonis HC, Perrea DN et al. In vivo antiatherogenic properties of cultured gilthead sea bream (Sparus
aurata) polar lipid extracts in hypercholesterolaemic rabbits.
Food Chem 2010, 120:831–836
56. Karantonis HC, Tsantila N, Stamatakis G et al. Bioactive polar
lipids in olive oil, pomace and waste byproducts. J Food Biochem
2008, 32:443–459
57. Tsantila N, Tsoupras A, Fragopoulou E et al. In vitro and in vivo
effects of statins on Platelet Activating Factor (PAF) and its
metabolic enzymes. Angiology 2010, Accepted
58. Niaounakis M, Halvadakis CP. Olive Processing Waste Manage­
ment – Literature Review and Patent Survey. 2nd ed. Elsevier,
Oxford UK, 2006:1–498
59. Stamatakis G, Tsantila N, Samiotaki M et al. Detection and
Isolation of Antiatherogenic and Antioxidant Substances Present
in Olive Mill Wastes by a Novel Filtration System. J Agric Food
Chem 2009, 57:10554–10564
Ημερομηνία Υποβολής 27/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 13/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):61–67
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):61–67
Ο πυρηνικός υποδοχέας Peroxisome proliferatorενεργοποίησης activated receptor γ
υπεροξεισωμάτων γ (PPARγ) in atherogenesis
(PPARγ) στην αθηρογένεση
Μ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη
M.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki
Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας,
ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή, Αθήνα
Department of Experimental Physiology,
University of Athens, Medical School, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι οξειδωτικά τροποποιημένες LDL
(oxLDL) προσλαμβάνονται από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα που έχουν μεταναστεύσει στον υποενδοθηλιακό χώρο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδών
κυττάρων τα οποία και αποτελούν το αρχικό στάδιο
σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας. Η υδρόλυση
των οξειδωμένων φωσφολιπιδίων (oxPL) των oxLDL
από εκκριτικές φωσφολιπάσες, όπως η LpPLA2, που
παράγονται από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα στον υποενδοθηλιακό χώρο, οδηγεί στην απενεργοποίηση μορίων με προφλεγμονώδη δράση, όπως τα ανάλογα του
παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF)oxPL, στο σχηματισμό μορίων με προφλεγμονώδη
δράση, όπως η λυσοφωσφατιδυλοχολίνη (λυσοPC), και
στη μείωση του βαθμού πρόσληψης των oxLDL από τα
μακροφαγα. Η πρόσληψη των oxLDL από τα μακροφάγα γίνεται κυρίως μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων
SRs AI, AII B και CD36. Η έκθεση των μονοκυττάρων
στις οξειδωτικά τροποποιημένες LDL ενεργοποιεί τη
μεταγραφή των πυρηνικών υποδοχέων ενεργοποίησης
υπεροξεισωμάτων τύπου γ (PPARγ). Η ενεργοποίηση
των PPARγ οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των CD36
υποδοχέων και κατ’ επέκταση σε αυξημένη πρόσληψη
των oxLDL. Υπάρχει μια σχέση θετικής ανάδρασης
μεταξύ της ενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσης των oxLDL.
ΑΒSTRACT: Oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) are recognized by monocytes/macrophages in the
subendothelial space. oxLDL-uptake by macrohages in
the arterial intima leads to the formation of foam cells
which is the first step in atherosclerosis development.
Secretory phospholipases A2 such as LpPLA2, produced by monocytes/macrophages of the arterial wall,
hydrolyse the oxLDL oxidized phospholipids (oxPL).
This process leads to the inactivation of proinflammatory molecules such as platelet activating factor (PAF)
analogues, as well as to the production of inflammatory
molecules such as lysophosphatidylcholine (lysoPC)
and the decrease of the oxLDL uptake by macrophages.
The oxLDL-uptake by macrophages is mainly mediated by scavenger receptors (SRs), namely SRAI, AII,
B and CD36. The macrophages exposure in oxidatevely
modified LDL activates the transcription of peroxisome
proliferators-activated receptors γ (PPARγ). There
seems to be a positive feedback mechanism between
PPARγ activation and oxLDL phagocytosis by macrophages. PPARγ activation leads to an increased expression of CD36 and subsequently to an increased uptake
of oxLDL by macrophages, leading to the formation of
foam cells.
Key words: Atherosclerosis, oxLDL, secretory pho­
spholipases A 2, scavenger receptors, lysoPC, PPARγ,
CD36.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηρωμάτωση, oxLDL, εκκριτικές
φωσφολιπάσες Α 2, εκκαθαριστές υποδοχείς, λυσοPC,
PPARγ, CD36.

Μ.Κ. Κοροπούλη
Μικράς Ασίας 75, 115 27 Γουδή, Αθήνα
e-mail.: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.K. Koropouli
75 Mikras Asias street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece
e-mail.: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
62 1. Αθηροσκλήρωση
Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια νόσος του αρτηριακού τοιχώματος, φλεγμονώδους αιτιολογίας, η οποία
εξελίσσεται σε ένα περιβάλλον υπερλιπιδαιμίας και οξειδωτικού στρες, με την ταυτόχρονη συμμετοχή πλήθους
μεσολαβητών, γενετικών παραγόντων, ανοσολογικών
αντιδράσεων και αιμοδυναμικών μηχανισμών.
Είναι γνωστό πως υψηλά επίπεδα λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) στο πλάσμα έχουν προαθηρογόνο δράση και συνδέονται με υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Η δράση αυτή ασκείται μέσω της οξείδωσης
των LDL, η οποία πραγματοποιείται στον έσω χιτώνα του
αρτηριακού τοιχώματος. Στη διαδικασία αυτή εμπλέκονται τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα (ΛΜΚ) και τα μακροφάγα. oxLDL ανευρίσκονται σε
αφθονία στις αθηρωματικές πλάκες.1
Με την οξείδωση των LDL μεταβάλλεται η σύστασή
τους και οι φυσικοχημικές τους ιδιότητες. Οι σημαντικότερες μεταβολές που παρατηρούνται είναι: (α) η οξείδωση των λιπιδίων, (β) η μετατροπή σε μεγάλο ποσοστό
(~50%) της φωσφατιδυλοχολίνης (PC), η οποία αποτελεί
περίπου το 20% της μάζας των LDL, σε λυσοPC, (γ) η
αύξηση της πυκνότητάς τους, (δ) η διάσπαση της αποπρωτεΐνης B100 (apoB100) σε μικρότερα πεπτίδια, (ε) η
τροποποίηση της apoB100 με δέσμευση σε αυτήν προϊόντων που προκύπτουν από την οξείδωση των λιπιδίων
και (στ) η αύξηση του αρνητικού φορτίου των LDL.2
Οι τροποποιήσεις αυτές στη δομή των LDL οδηγούν
σε ποικίλες αθηρογόνες δράσεις όπως: (α) στην αυξημένη πρόσληψή τους από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα και
τα ΛΜΚ, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό των αφρωδών
κυττάρων, ένα από τα αρχικά στοιχεία του σχηματισμού
της αθηρωματικής πλάκας, (β) στη χημειοταξία προς τα
κυκλοφορούντα μονοκύτταρα, (γ) στην αυξητική δράση
προς τα μονοκύτταρα/μακροφάγα και τα ΛΜΚ, (δ) στην
αναστολή της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης
του αγγειακού τοιχώματος, (ε) στην κυτταροτοξικότητα
προς τα ενδοθηλιακά κύτταρα. 3
Ο σχηματισμός των αφρωδών κυττάρων γίνεται μέσω
πρόσληψης των oxLDL από τους εκκαθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων και των ΛΜΚ. Οι εκκαθαριστές
υποδοχείς συνδέονται με τροποποιημένες μορφές των
LDL (όπως oxLDL, ακετυλο-LDL). Οι μη τροποποιημένες
LDL (native LDL) δεν μπορούν να προσληφθούν σε μεγάλες ποσότητες και να οδηγήσουν στο σχηματισμό των
αφρωδών κυττάρων, δεδομένου ότι ο υποδοχέας τους
υπόκειται σε μηχανισμό αρνητικής ρύθμισης.4 Ωστόσο,
υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, λόγω δυσλειτουργίας του μηχανισμού ρύθμισης των LDL υποδοχέων, είναι δυνατόν να
προσλαμβάνονται και οι μη τροποποιημένες LDL από τα
μακροφάγα, με αποτέλεσμα το σχηματισμό αφρωδών
κυττάρων.5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ. Κοροπούλη και Ε.Ε. Κοτσιφάκη
Αρχικά θεωρείτο πως οι oxLDL συνδέονται με τους
εκκαθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων μόνο μέσω
της ox-apoB. Μελέτες όμως έδειξαν πως και η λιπιδική
ομάδα των oxLDL μπορεί να συνδεθεί με εκκαθαριστές
υποδοχείς.6–8
Λιποσώματα που σχηματίζονται από το λιπιδικό εκχύλισμα των oxLDL προσλαμβάνονται επίσης από τα μακροφάγα και ανταγωνίζονται την πρόσληψη των oxLDL
από αυτά. 8 Επίσης, πολλά από τα προϊόντα της οξείδωσης φωσφολιπιδίων, όπως η 1-παλμιτοϋλο-2-αραχιδονοϋλο-φωσφατιδυλοχολίνη (PAPC), μπορούν να αναστείλουν την πρόσληψη των oxLDL συνδεόμενα με τους
εκκαθαριστές υποδοχείς.7 Είναι πλέον τεκμηριωμένο
ότι στην πρόσληψη των oxLDL παίζει σημαντικό ρόλο
και η λιπιδική ομάδα μέσω δύο οδών: (α) μέσω μορίων
που παράγονται κατά την οξείδωση των λιπιδίων και τα
οποία συνδέονται πάνω στην apoB, αυξάνοντας έτσι τη
συγγένειά της προς τους εκκαθαριστές υποδοχείς και (β)
μέσω οξειδωμένων λιπιδίων (ιδίως φωσφολιπιδίων) μη
συνδεδεμένων με την apoB, που αναγνωρίζονται από
τους εκκαθαριστές υποδοχείς.9
1.1. Εκκριτικές φωσφολιπάσες στην αθηρωμάτωση
Κατά τη διάρκεια της οξείδωσης των LDL μεγάλο μέρος της φωσφατιδυλοχολίνης μετατρέπεται σε λυσοφωσφατιδυλοχολίνη (λυσοPC). Η μετατροπή αυτή αποδίδεται στη δράση μιας συνδεδεμένης με τις LDL φωσφολιπάσης Α2 (Lp-PLA2) γνωστής και ως ακετυλοϋδρολάση
του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAFAH), ενός ενζύμου του οποίου η δραστικότητα στο πλάσμα εντοπίζεται κατά 70–80% στις LDL και κατά 20–30%
στις HDL.10 Η Lp-PLA2 καταλύει την υδρόλυση του sn-2
εστερικού δεσμού του PAF, ενός ισχυρού μεσολαβητή
της φλεγμονής, παράγοντας λυσοPAF και οξικό οξύ,11
αλλά και oxPL με μικρές αλυσίδες ατόμων άνθρακα στην
sn-2 θέση, παράγοντας λυσοPC και οξειδωμένα λιπαρά
οξέα.12,13 Τέτοια oxPL, που αποτελούν υποστρώματα της
Lp-PLA2, παράγονται κατά την οξείδωση των LDL από
φωσφατιδυλοχολίνες που περιέχουν στην sn-2 θέση του
γλυκερινικού σκελετού ακόρεστα λιπαρά οξέα. Πρέπει
να σημειωθεί ότι τα oxPL με μικρό αριθμό ατόμων άνθρακα στη θέση sn-2 δρουν μέσω των υποδοχέων του
PAF και μιμούνται τις δράσεις του.14 Η Lp-PLA2 σχηματίζεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις από τα μακροφάγα της
αθηρωματικής πλάκας.15
Όσον αφορά στο ρόλο της Lp-PLA2 στην αθηρωμάτωση, οι απόψεις είναι αντικρουόμενες. Πρόσφατες
μελέτες θεωρούν τη δραστικότητα της Lp-PLA2 ως αθηρογόνο και εκτιμούν ότι τα υψηλά επίπεδα Lp-PLA2 στο
πλάσμα είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου
για στεφανιαία νόσο.16 Άλλοι ερευνητές προτάσσουν ως
αντιαθηρογόνο μηχανισμό την υδρόλυση από την LpPLA2 του PAF και των PAF-like μορίων, που προκύπτουν
κατά την οξείδωση των LDL, τα οποία ως γνωστόν προκαλούν συσσώρευση των αιμοπεταλίων και αποτελούν
63
PPARγ ΚΑΙ aθηρογενεση
ισχυρούς παράγοντες φλεγμονής.17 Πειραματικά δεδομένα μελετών που έγιναν στο εργαστήριό μας, έδειξαν
επίσης ότι η υδρόλυση των oxLDL από την Lp-PLA2 μειώνει την πρόσληψη των oxLDL από τους εκκαθαριστές
υποδοχείς.18
Πρέπει να σημειωθεί ότι η λυσοPC που παράγεται από
τη δράση της Lp-PLA2 έχει επίσης προαθηρογόνο δράση. Συνοπτικά, έχει παρατηρηθεί ότι: η λυσοPC (α) αναστέλλει την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο χάλαση του
αγγειακού τοιχώματος,19 (β) δρα χημειοτακτικά προς τα
κυκλοφορούντα μονοκύτταρα,20 (γ) επάγει την παραγωγή του μορίου προσκόλλησης στα αγγειακά κύτταρα τύπου 1 (VCAM-1) και του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης τύπου 1 (ICAM-1),21 (δ) επάγει στα ενδοθηλιακά
κύτταρα την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, όπως
του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGF) και
του επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα που συνδέεται
με ηπαρίνη (HB-EGF),22 (ε) δρα ανασταλτικά στον ινωδολυτικό μηχανισμό, διεγείροντας την απελευθέρωση
του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου
τύπου 1 (PAI-1) και αναστέλλοντας την απελευθέρωση
του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-PA) από
τα ενδοθηλιακά κύτταρα,23 (στ) διεγείρει την αύξηση σε
μακροφάγα και ΛΜΚ.24,25
Ρόλο στην τροποποίηση των LDL στις θέσεις των αθηρωματικών βλαβών πιθανόν παίζουν και οι εκκριτικές
φωσφολιπάσες Α2 (sPLA2) χαμηλού μοριακού βάρους
(14 kDa), ένζυμα που επάγονται στη φλεγμονή και παράγονται από πολλά κύτταρα όπως τα ενδοθηλιακά,
τα ΛΜΚ, τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα και τα
μακροφάγα. 26 Οι sPLA2 καταλύουν την υδρόλυση του
sn-2 εστερικού δεσμού των φωσφολιπιδίων, απελευθερώνοντας λυσο-παράγωγα και ελεύθερα λιπαρά οξέα.
Δραστικότητα sPLA2 ανευρίσκεται στις αθηρωματικές
πλάκες.27
2. Οι υποδοχείς των μονοκυττάρων/μακροφάγων
Τα μονοκύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία
επιφανειακών υποδοχέων CD14 οι οποίοι εκφράζονται
σε ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα, CD16 οι οποίοι εκφράζονται
σε χαμηλότερα επίπεδα και όχι σε όλα τα μονοκύτταρα,
και CD36 υποδοχέων. 28 Οι CD36 χαρακτηρίζονται ως
εκκαθαριστές υποδοχείς. Βρίσκονται στα μονοκύτταρα
αλλά κυρίως στα μακροφάγα, καθώς κατά τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα ο αριθμός
τους αυξάνεται.29 Στα μονοκύτταρα εκφράζονται επίσης
και υποδοχείς ιντεγκρίνης. 30
Οι CD36 υποδοχείς των μονοκυττάρων/μακροφάγων
είναι μονομερείς γλυκοπρωτεΐνες μοριακού βάρους περίπου 88 kDa, αποτελούνται από 472 αμινοξέα και έχουν
δύο διαμεμβρανικά τμήματα. Ανήκουν στην οικογένεια
των εκκαθαριστών υποδοχέων τάξης Β, στην οποία ανήκει και ο υποδοχέας των εστέρων της χοληστερόλης, SRBI. Οι CD36 είναι υποδοχείς των oxLDL και των μεγάλου
μοριακού βάρους λιπαρών οξέων, 31 αλλά και της θρομ-
βοσπονδίνης, 32 του κολλαγόνου Ι και IV, 33 και των ερυθροκυττάρων που έχουν μολυνθεί από το παράσιτο της
ελονοσίας Plasmodiun falciparum. 34
Στα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα, οι CD36 υποδοχείς αναγνωρίζουν και οδηγούν σε φαγοκυττάρωση τις
oxLDL, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδών
κυττάρων, γεγονός που αποτελεί σημαντικό στάδιο για
την έναρξη σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας. 35
3. Π
υρηνικοί υποδοχείς ενεργοποίησης
υπεροξεισωμάτων (PPARs)
Ο πολλαπλασιασμός των υπεροξεισωμάτων του κυττάρου γίνεται μετά από επαγωγή από τους PPARs. Οι PPARs
είναι πρωτεϊνικοί υποδοχείς που βρίσκονται στην πυρηνική μεμβράνη και δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες
που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων και παίζουν
σημαντικό ρόλο στην κυτταρική αύξηση, τη διαφοροποίηση και το μεταβολισμό.36 Οι PPARs ενεργοποιούνται από
την ενδοκυτταρική συγκέντρωση λιπαρών οξέων και από
προσταγλανδίνες και λευκοτρίενια.37 Όπως και άλλα μέλη της οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων, οι PPARs
λειτουργούν ως επαγόμενοι από προσδέτη μεταγραφικοί
παράγοντες, σχηματίζοντας ετεροδιμερή με τον υποδοχέα του 9-cis ρετινοϊκού οξέος (RXR).38 Το ετεροδιμερές
PPARγ-RXR μετά τη σύνδεση του προσδέτη συνδέεται με
συγκεκριμένη περιοχή του DNA, τα στοιχεία απόκρισης
των PPARs (PPREs), και έτσι ελέγχει τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων.39
3.1. Έκφραση και λειτουργίες των PPARs
Στα κύτταρα έχουν βρεθεί 3 τύποι των PPARs, οι α, β/δ
και γ. Στα μονοκύτταρα, στα μακροφάγα, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα ΛΜΚ, έχουν βρεθεί και οι τρεις
τύποι των PPARs.40
Οι διαφορετικές λειτουργίες των διαφορετικών τύπων
PPARs καθορίζονται από τη διαφορετική τους ιστική
έκφραση, τους διαφορετικούς προσδέτες τους και τις
αλληλεπιδράσεις τους με διαφορετικούς κάθε φορά
μεταγραφικούς συμπαράγοντες, συνενεργοποιητές και
συγκαταστολείς.41
Ο PPARα εκφράζεται στο ήπαρ, στο έντερο, στο πάγ­
κρεας, στο νεφρό, στους μυς, στην καρδιά, στα επινεφρίδια, σε κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος και στο
φαιό λιπώδη ιστό, όπου καταβολίζονται τα λιπαρά οξέα.
Ενεργοποιείται από λιπαρά οξέα μακριάς αλύσου, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, όπως το εικοσαπεντανοϊκό οξύ,
και από φιμπράτες.42
Ο PPARβ εκφράζεται σε μεγάλη ποικιλία ιστών, όπως
το ανθρώπινο εμβρυονικό νεφρό, το λεπτό έντερο, την
καρδιά, το λιπώδη ιστό, τους σκελετικούς μύες και τον
αναπτυσσόμενο εγκέφαλο, με λιγότερο διευκρινισμένη
λειτουργία. Ο PPARβ φαίνεται να συμμετέχει στη διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων, καθώς επίσης και στη
διαδικασία επούλωσης.43
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
64 Οι PPARγ εκφράζονται σε όλους σχεδόν τους ιστούς.
Το ανθρώπινο γονίδιο του PPARγ εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3p25. Περιέχει 9 εξόνια και επεκτείνεται σε τμήμα
γονιδιώματος μεγέθους 100Kb (σχήμα 1). Στον άνθρωπο έχουν περιγραφεί 3 ισομορφές mRNA, οι γ1, γ2, γ3, οι
οποίες προκύπτουν από εναλλακτικό μάτισμα και διαφορετική θέση έναρξης της μεταγραφής.44 Η ένταση της έκφρασης του PPARγ επηρεάζεται από θρεπτικούς, φαρμακολογικούς και ορμονικούς παράγοντες.45,46
4. Προσδέτες του PPARγ
Αν και έχουν αναγνωριστεί κάποιοι παράγοντες φυσικής προέλευσης με ικανότητα ενεργοποίησης του PPARγ,
η ταυτότητα του πραγματικού φυσικού προσδέτη είναι
άγνωστη. Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας
ενεργοποιούν τον PPARγ σε συγκεντρώσεις παρόμοιες
με εκείνες που παρατηρούνται στο ανθρώπινο πλάσμα.
Το ίδιο συμβαίνει και με κάποιους μεταβολίτες της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). Διαπιστώθηκε ακόμα πως διέγερση μονοκυττάρων με το C-τελικό τμήμα της α1-αντιθρυψίνης ενεργοποιεί τον PPARγ.47
Διάφοροι συνθετικοί προσδέτες για τον PPARγ έχουν
αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια. Γνωστότεροι είναι οι
θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) που χορηγούνται ευρέως ως
αντιδιαβητικά φάρμακα εξαιτίας της ικανότητάς τους να
αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.48 Από αυτές, η
ροζιγλιταζόνη είναι ο ισχυρότερος και ο πιο εκλεκτικός
αγωνιστής. Η αναζήτηση για ακόμα ισχυρότερους προσδέτες οδήγησε σε ανάλογα με βάση την L-τυροσίνη, όπως
το GW-7845, που παρουσιάζουν μεγαλύτερη συγγένεια
προς τον PPARγ και αποτελεσματική δράση ως προς την
ευαισθητοποίηση στην ινσουλίνη.49 Επίσης ορισμένα μη
στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, που αναστέλλουν
την κυκλο-οξυγονάση, δεσμεύονται στον PPARγ.50
Νεότεροι συνθετικοί προσδέτες έχουν επίσης ταυτοποιηθεί, όπως το 2-κυανο-3,12-διοξυολεαν-1, 9-διενο-28ικό οξύ (CDDO), που ανήκει στα τριτερπενοειδή και έχει
συμπεριφορά μερικού αγωνιστή. Ενώσεις όπως ο αιθέρας
βισφαινόλης A (BADGE) και το 2-[(5,5,8,8-τετραμεθυλο5,6,7,8-τετραυδρο-2-ναφθυλο) καρβόνυλο] βενζοϊκό οξύ
γ1
γ2
A1
hPPARγ1
A2
γ3 ATG
Β
A1 A2
ATG
12
3
4
mRNA
1–6
5
6
Γονίδιο
Πρωτεΐνη
γ1
1–6
hPPARγ2
hPPARγ3
γ2
1–6
γ3
Σχήμα 1. Γονίδιο και ισομορφές mRNA και πρωτεΐνης του
PPARγ.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ. Κοροπούλη και Ε.Ε. Κοτσιφάκη
(LG-100641) φαίνεται να εμφανίζουν ανταγωνιστική δράση στον PPARγ, αναστέλλοντας τις TZDs.47
5. Ρυθμιστικός ρόλος του PPARγ στη μεταγραφή
Ο PPARγ σχηματίζει ετεροδιμερή σύμπλοκα με τον
υποδοχέα Χ των ρετινοεϊδών (RXR).45 Δέσμευση προσδέτη είτε στον PPARγ είτε στον RXR ή και στους δύο επάγει
τη μεταγραφή, με μεγαλύτερη ένταση στην τελευταία
περίπτωση, δηλαδή εκδηλώνεται συνεργιστική δράση. Η
σύνδεση του προσδέτη αφενός σταθεροποιεί τη διαμόρφωση του ετεροδιμερούς αφετέρου ευνοεί την απελευθέρωση του συν-καταστολέα και την επιστράτευση συνενεργοποιητών.46 Το σύμπλοκο PPARγ/RXR αναγνωρίζει
ειδικές αλληλουχίες στην 5' πλευρική περιοχή των γονιδίων στόχων PPREs. Το τυπικό PPRE σχηματίζεται από δύο
επαναλήψεις της εξαμερούς αλληλουχίας 5΄-AGGNCA-3΄,
με ένα παρεμβαλλόμενο νουκλεοτίδιο. Το πρότυπο αυτό
είναι απόλυτα ειδικό για το ετεροδιμερές PPAR/RXR. To
PPRE αποκτά πολικότητα χάρη σε μια βραχεία αλληλουχία στο 5΄ άκρο του DNA, με συνέπεια το ετεροδιμερές να
προσδένεται με τέτοιο τρόπο ώστε ο PPARγ να βρίσκεται
πάντα προς το άκρο αυτό. 51
Πέρα από τη μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων που
φέρουν PPREs, ο PPARγ φαίνεται να επεμβαίνει στη δράση άλλων μεταγραφικών παραγόντων, όπως η πρωτεΐνη
ενεργοποίησης 1 (AP-1), η πρωτεΐνη επαγωγής σήματος
και ενεργοποίησης της μεταγραφής (STAT), και ο πυρηνικός παράγοντας κΒ (NF-κB).52 Η επιρροή των αγωνιστών
του PPARγ στη δράση των παραπάνω μεταγραφικών παραγόντων είναι πιθανό να οφείλεται και σε μηχανισμούς
που δε σχετίζονται με την ενεργοποίηση του υποδοχέα.
Ο NF-κB διατηρείται σε ανενεργή κατάσταση στο κυτταρόπλασμα, συνδεόμενος τον ανασταλτικό ρυθμιστικό
παράγοντα IκB. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετατόπισή του στον πυρήνα, όπου επάγει μεταγραφή γονιδίων, είναι η αποδόμηση των ανασταλτικών πρωτεϊνών.
Έχει διαπιστωθεί πως η τελευταία αναστέλλεται από την
ενεργοποίηση του PPARγ.53
Ο PPARγ υπάγεται σε ρύθμιση από άλλα μεταγωγικά
μονοπάτια του κυττάρου. Ο υποδοχέας υπόκειται σε
φωσφορυλίωση από τις ενεργοποιούμενες από μιτογόνα πρωτεϊνικές κινάσες (MAP κινάσες), με αποτέλεσμα
μείωση της μεταγραφικής του ενεργοποίησης. Συνεπώς,
αυξητικοί παράγοντες, όπως EGF, PDGF,54 και ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGFβ), 55 ελέγχουν τη
δράση του PPARγ μέσω ενεργοποίησης της οδού των
MAP κινασών. Εκτός από αυξητικούς παράγοντες, η φωσφορυλίωση ρυθμίζεται και από την ινσουλίνη, καθώς
και από προσταγλανδίνες.56
6. Ο ρόλος του PPARγ στην αθηρογένεση
Η ενεργοποίηση του PPARγ έχει βλαπτική αλλά και προστατευτική επίδραση στη διαδικασία της αθηρογένεσης. Ο υποδοχέας εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στις αθηρωμα-
PPARγ ΚΑΙ aθηρογενεση
τικές πλάκες. Έκθεση μονοκυττάρων στις oxLDL επάγει
την έκφραση του PPARγ. Επιπλέον, δύο συστατικά των
oxLDL, τα (±)-9-υδροξυ-10Ε,12Ζ-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ (9HODE) και (±)-13-υδροξυ-9Ζ,11Ε-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ
(13-HODE), που προέρχονται από τον οξειδωτικό μεταβολισμό του λινελαϊκού οξέος, δρουν ως αγωνιστές του
υποδοχέα. Η αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση του
PPARγ, διεγείρουν τη μεταγραφή του γονιδίου του υποδοχέα CD36. Πρόκειται για υποδοχέα που δεσμεύει και
εσωτερικεύει τις oxLDL στα μακροφάγα. Δημιουργείται
δηλαδή κύκλωμα θετικής ανατροφοδότησης, που έχει ως
αποτέλεσμα τη συσσώρευση λιπιδίων και το σχηματισμό
αφρωδών κυττάρων (εικόνα 1).57 Τα παραπάνω συνιστούν
προαθηρογόνο δράση του PPARγ.
Από την άλλη πλευρά, παρουσιάζει ευεργετική επίδρασή στον περιορισμό της φλεγμονής του αγγειακού
τοιχώματος, μέσω αναστολής της έκκρισης προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μακροφάγα. 58 Επιπλέον, οι
TZDs μειώνουν στο αγγειακό τοίχωμα την έκφραση προσκολλητικών μορίων για φλεγμονώδη κύτταρα, όπως ο
χημειοτακτικός παράγοντας των μονοκυττάρων (MCP-1)
και τα ICAM και VCAM-147.
Ο PPARγ επάγει την έκφραση πρωτεϊνών όπως η μεταφορική πρωτεΐνη δέσμευσης του ATP τύπου Α1 και G1
(ABCA1 και ABCG1), οι οποίες συμμετέχουν στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης εκτός της αθηρωματικής πλάκας. 51 Προσδέτες για τον PPARγ έχει βρεθεί ότι
αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση
λείων μυϊκών κυττάρων, μέσω παρεμπόδισης της ενεργοποίησης του AP-159.60 Η μεταλλοπρωτεϊνάση-9, ένζυμο των μονοκυττάρων που εμπλέκεται στη ρήξη της
αθηρωματικής πλάκας, παρουσιάζει ελαττωμένη έκκριση μετά την επίδραση PPARγ αγωνιστών.61
6.1. Ε
πίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ
στην προσκόλληση και μετανάστευση
των μονοκυττάρων
Η διαδικασία σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας
αρχίζει με την προσκόλληση μονοκυττάρων/μακροφάγων
και αιμοπεταλίων στο ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείων
που έχουν υποστεί βλάβη.62 H παραγωγή κυτταροκινών
και άλλων χημειοτακτικών παραγόντων, όπως είναι ο ΜCP1, η ιντερλευκίνη 2 (ΙL-2) και η ιντερφερόνη γ (IFNγ), επάγει
τη μετανάστευση των μονοκυττάρων διαμέσου του ενδοθηλίου προς τον υποενδοθηλιακό χώρο.63
Οι κυτταροκίνες οδηγούν στην έκκριση σελεκτινών
από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι οποίες εξασφαλίζουν
το κύλισμα των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Έτσι,
τα μονοκύτταρα βρίσκονται σε επαφή με το ενδοθήλιο
λόγω των σελεκτινών. Παράλληλα, η έκφραση του PAF
από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και η σύνδεσή του με τους
υποδοχείς του στα μονοκύτταρα, εισάγει μια δυναμική
διαδικασία προσκόλλησης μέσω β-ιντεγκρίνης και μετανάστευσης των λευκοκυττάρων.64
65
Εικόνα 1. Δημιουργία αθηρωματικών πλακών με τη συμμετοχή του PPARγ.
Η προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο
επάγει μια φλεγμονώδη αντίδραση παραγωγής και
έκλυσης κυτταροκινών και χημειοτακτικών παραγόντων, η οποία προσελκύει περισσότερα μονοκύτταρα
και μακροφάγα στο σημείο της φλεγμονής, και προωθεί τη μετανάστευσή τους προς τον υποενδοθηλιακό
χώρo.65 Εκεί οι LDL οξειδώνονται προς oxLDL και φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων τους (SRs AI,AII, B CD36), γεγονός
που οδηγεί στη μετατροπή των μακροφάγων σε αφρώδη κύτταρα.63
H έκθεση των μονοκυττάρων στις oxLDL ενεργοποιεί τη μεταγραφή των PPARγ. Η ενεργοποίηση των
PPARγ ενεργοποιεί την έκφραση των CD36 υποδοχέων
προκειμένου να γίνει η φαγοκυττάρωση των oxLDL.
Υπάρχει, δηλαδή, μια σχέση ανάδρασης μεταξύ της
ενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσης
των oxLDL.66
Έχει αναφερθεί ότι η προσκόλληση και η μετανάστευση των μακροφάγων εξαρτάται από την ενεργοποίηση
των PPARγ, με την οποία ενεργοποιούνται οι υποδοχείς
χημειοκινών CX3CR1 και απενεργοποιούνται οι υποδοχείς χημειοκινών CCR2. Αποτέλεσμα είναι η αυξημένη
προσκόλληση και μετανάστευση μακροφάγων στο λείο
μυϊκό ιστό.67
Επιπλέον, στην περιοχή της φλεγμονής οι PPARγ
ρυθμίζουν την παραγωγή των κυτταροκινών TNFα και
ΙL-1β, 68 τη δράση της συνθάσης του ΝΟ 61 και την έκφραση μορίων προσκόλλησης VCAM-1 και ICAM-1, 69
που επάγουν την προσκόλληση των μονοκυττάρων
στο ενδοθήλιο των αγγείων. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η ενεργοποίηση των
PPARγ με ροσιγλιταζόνη αναστέλλει την έκφραση μορίων προσκόλλησης από τα ΛΜΚ.70 Επίσης, η ενεργοποίηση των PPARγ με θειαζολιδινεδιόνες έχει αναφερθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη δράση και στα ενδοθηλιακά κύτταρα.71
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
66 6.2. Ε
πίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ
στην έκφραση των CD36 και στην πρόσληψη
των oxLDL
H ενεργοποίηση της μεταγραφής του γονιδίου του
PPARγ στα μονοκύτταρα γίνεται μέσω του σηματοδοτικού μονοπατιού που ξεκινάει από την αναγνώριση και
τη φαγοκυττάρωση των oxLDL από τους CD36 υποδοχείς.
Έχει αναφερθεί ότι η ενεργοποίηση των PPARγ επάγει
την πρόσληψη των oxLDL μέσω των CD36 υποδοχέων
των μονοκυττάρων. 57 Επιπλέον, η ενεργοποίηση των
PPARγ ρυθμίζει τον αριθμό των CD36 υποδοχέων των
μακροφάγων κατά τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτικών κυττάρων και των φλεγμονωδών αντιδράσεων που
εξαρτώνται από τα μακροφάγα,72 και ότι η ενεργοποίηση των PPARγ από την ιντερλευκίνη-13 (IL-13) ρυθμίζει
την έκφραση των CD36 στα μονοκύτταρα.73
Η υδρόλυση των oxPL των oxLDL από την LpPLA2
πιθανόν να μεταβάλει το βαθμό ενεργοποίησης του
PPARγ στα μονοκύτταρα και κατ’ επέκταση την έκφραση των CD36 και την πρόσληψη των oxLDL.
Βιβλιογραφία
1. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol.
Modifications of low-density lipoprotein that increase its athero­
genicity. N Engl J Med 1989, 320:915–924
2. Parthasarathy S, Raghavamenon A, Garelnabi MO et al. Oxidi­zed lowdensity lipoprotein. Methods Mol Biol 2010, 610:403–417
3. Miller YI, Choi SH, Fang L et al. Lipoprotein modification and macrophage uptake: role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis.
Subcell Biochem 2010, 51:229–251
4. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in
atherogenesis. J Clin Invest 1991, 88:1785–1792
5. Ruan XZ, Moorhead JF, Tao JL et al. Mechanisms of dysregulation
of low-density lipoprotein receptor expression in vascular smooth
muscle cells by inflammatory cytokines. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2006, 26:1150–1155
6. Bird DA, Gillotte KL, Horkko S et al. Receptors for oxidized low-density lipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recognize both the modified lipid moieties and the modified protein moieties: implications with respect to macrophage recognition of apoptotic
cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:6347–6352
7. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. Identification of a novel family
of oxidized phospholipids that serve as ligands for the macrophage
scavenger receptor CD36. J Biol Chem 2002, 277:38503–38516
8. Terpstra V, Bird DA, Steinberg D. Evidence that the lipid moiety of
oxidized low density lipoprotein plays a role in its interaction with
macrophage receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:1806–1811
9. Steinbrecher UP, Lougheed M, Kwan WC et al. Recognition of oxidized low density lipoprotein by the scavenger receptor of macrophages results from derivatization of apolipoprotein B by products of fatty
acid peroxidation. J Biol Chem 1989, 264:15216–15223
10. Stafforini DM, Prescott SM, McIntyre TM. Human plasma plateletactivating factor acetylhydrolase. Purification and properties. J Biol
Chem 1987, 262:4223–4230
11. Blank ML, Hall MN, Cress EA et al. Inactivation of 1-alkyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphocholine by a plasma acetylhydrolase: higher
activities in hypertensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1983,
113:666–671
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ. Κοροπούλη και Ε.Ε. Κοτσιφάκη
12. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. Human plasma plateletactivating factor acetylhydrolase. Oxidatively fragmented phospholipids as substrates. J Biol Chem 1991, 266:11095–11103
13. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. An oxidized derivative
of phosphatidylcholine is a substrate for the platelet-activating factor acetylhydrolase from human plasma. J Biol Chem 1989, 264:5331–
5334
14. Itabe H. Oxidized phospholipids as a new landmark in atherosclerosis.
Prog Lipid Res 1998, 37:181–207
15. Hakkinen T, Luoma JS, Hiltunen MO et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is
expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19:2909–2917
16. Thompson A, Gao P, Orfei L et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010, 375:1536–44
17. Heery JM, Kozak M, Stafforini DM et al. Oxidatively modified LDL
contains phospholipids with platelet-activating factor-like activity
and stimulates the growth of smooth muscle cells. J Clin Invest 1995,
96:2322–2330
18. Markakis KP, Koropouli MK, Grammenou-Savvoglou S et al.
Implication of lipoprotein associated phospholipase A2 activity in
oxLDL uptake by macrophages. J Lipid Res 2010, 51:2191–2201
19. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD et al. Impairment of endotheliumdependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density
lipoproteins. Nature 1990, 344:160–162
20. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine:
a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in
atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:2805–2809
21. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine,
a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial
endothelial cells. J Clin Invest 1992, 90:1138–1144
22. Kume N, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine transcriptionally
induces growth factor gene expression in cultured human endothelial
cells. J Clin Invest 1994, 93:907–911
23. Kugiyama K, Sakamoto T, Misumi I et al. Transferable lipids in oxidized
low-density lipoprotein stimulate plasminogen activator inhibitor-1
and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothelial cells. Circ Res 1993, 73:335–343
24. Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H et al. Lysophosphatidylcholine
plays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low density
lipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem 1994, 269:31430–
31435
25. Stiko A, Regnstrom J, Shah PK et al. Active oxygen species and lysophosphatidylcholine are involved in oxidized low density lipoprotein
activation of smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996, 16:194–200
26. Jaross W, Eckey R, Menschikowski M. Biological effects of secretory
phospholipase A(2) group IIA on lipoproteins and in atherogenesis.
Eur J Clin Invest 2002, 32:383–393
27. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O. Cellular consequences of
the association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Potential
contribution to atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997,
17:1011–1017
28. Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role
in infection and inflammation. J Leukoc Biol 2007, 81:584–592
29. Huh HY, Pearce SF, Yesner LM. Regulated expression of CD36 during
monocyte-to-macrophage differentiation: potential role of CD36 in
foam cell formation. Blood 1996, 87:2020–2028
30. Kuhn K. Basement membrane (type IV) collagen. Matrix Biol 1995,
14:439–445
31. Calvo D, Gomez-Coronado D, Suarez Y. Human CD36 is a high affinity receptor for the native lipoproteins HDL, LDL, and VLDL. J Lipid
Res 1998, 39:777–788
PPARγ ΚΑΙ aθηρογενεση
32. Silverstein RL, Baird M, Lo SK. Sense and antisense cDNA transfection of CD36 (glycoprotein IV) in melanoma cells. Role of CD36 as a
thrombospondin receptor. J Biol Chem 1992, 267:16607–16612
33. Tandon NN, Kralisz U, Jamieson GA. Identification of glyco­pro­tein
IV (CD36) as a primary receptor for platelet-collagen adhesion. J Biol
Chem 1989, 264:7576–7583
34. Oquendo P, Hundt E, Lawler J. CD36 directly mediates cytoadherence of Plasmodium falciparum parasitized erythrocytes. Cell 1989,
58:95–101
35. Nicholson AC, Febbraio M, Han J. CD36 in atherosclerosis. The role
of a class B macrophage scavenger receptor. Ann N Y Acad Sci 2000,
902:128–131, discussion 131–133
36. Michalik L, Auwerx J, Berger JP et al. International Union of Pharma­
cology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol
Rev 2006, 58:726–741
37. Qi C, Zhu Y, Reddy JK. Peroxisome proliferator-activated receptors,
coactivators, and downstream targets. Cell Biochem Biophys 2000,
32(Spring):187–204
38. Umesono K, Murakami KK, Thompson CC. Direct repeats as selective
response elements for the thyroid hormone, retinoic acid, and vitamin
D3 receptors. Cell 1991, 65:1255–1266
39. Green S, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: finding the orphan a home. Mol Cell Endocrinol 1994, 100:149–153
40. Tham DM, Wang YX, Rutledge JC. Modulation of vascular inflammation by PPARs. Drug News Perspect 2003, 16:109–116
41. Braissant O, Foufelle F, Scotto C et al. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of
PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology 1996,
137:354–366
42. Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC. Peroxisome proliferator-activated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in
inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 85:267–273
43. Peters JM, Gonzalez FJ. Sorting out the functional role(s) of peroxisome
proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) in cell proliferation and cancer. Biochim Biophys Acta 2009, 1796:230–241
44. Zieleniak A, Wojcik M, Wozniak LA. Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma.
Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2008, 56:331–345
45. Bar-Tana J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation and its consequences in humans. Toxicol Lett 2001,
120:9–19
46. Debril MB, Renaud JP, Fajas L. The pleiotropic functions of peroxisome
proliferator-activated receptor gamma. J Mol Med 2001, 79:30–47
47. Houseknecht KL, Cole BM, Steele PJ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma) and its ligands: a review. Domest
Anim Endocrinol 2002, 22:1–23
48. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma). J Biol Chem 1995, 270:12953–
12956
49. Hihi AK, Michalik L, Wahli W. PPARs: transcriptional effectors of fatty
acids and their derivatives. Cell Mol Life Sci 2002, 59:790–798
50. Lehmann JM, Lenhard JM, Oliver BB et al. Peroxisome proliferatoractivated receptors alpha and gamma are activated by indomethacin
and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1997,
272:3406–3410
51. Rosen ED, Spiegelman BM. PPAR-gamma: a nuclear regulator of
metabolism, differentiation and cell growth. J Biol Chem 2001, 276:
37731–37734
52. Subbaramaiah K, Lin DT, Hart JC et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands suppress the transcriptional activation
of cyclooxygenase-2. Evidence for involvement of activator protein1 and CREB-binding protein/p300. J Biol Chem 2001, 276:12440–
12448
53. Su CG, Wen X, Bailey ST et al. A novel therapy for colitis utilizing
PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response.
J Clin Invest 1999, 104:383–389
67
54. Camp HS, Tafuri SR. Regulation of peroxisome proliferator-activated
receptor gamma activity by mitogen-activated protein kinase. J Biol
Chem 1997, 272:10811–10816
55. Han J, Hajjar DP, Tauras JM et al. Transforming growth factor-beta1
(TGF-beta1) and TGF-beta2 decrease expression of CD36, the type B
scavenger receptor, through mitogen-activated protein kinase phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J
Biol Chem 2000, 275:1241–1246
56. Shao D, Rangwala SM, Bailey ST et al. Interdomain communi­cation
regulating ligand binding by PPAR-gamma. Nature 1998, 396:377–
380
57. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG et al. PPAR-gamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell
1998, 93:241–252
58. Reiss AB, Vagell ME. PPAR-gamma activity in the vessel wall: antiatherogenic properties. Curr Med Chem 2006, 13:3227–3238
59. Goetze S, Xi XP, Kawano H et al. PPAR-gamma-ligands inhibit migration mediated by multiple chemoattractants in vascular smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol 1999, 33:798–806
60. L aw RE, Meehan WP, Xi XP et al. Troglitazone inhibits vascular
smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia. J Clin Invest 1996,
98:1897–1905
61. Ricote M, Li AC, Willson TM et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation. Nature 1998, 391:79–82
62. Ross R. Cellular and molecular studies of atherogenesis. Atherosclerosis
1997, 131(Suppl):S3–S4
63. Brewer HBJr. The lipid-laden foam cell: an elusive target for therapeutic intervention. J Clin Invest 2000, 105:703–705
64. Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman GA. Sol Sherry lecture in
thrombosis: molecular events in acute inflammation. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2002, 22:727–733
65. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2001, 21:1876–18790
66. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG. Oxidized LDL regulates macrophage
gene expression through ligand activation of PPAR-gamma. Cell 1998,
93:229–240
67. Barlic J, Zhang Y, Foley JF. Oxidized lipid-driven chemokine receptor
switch, CCR2 to CX3CR1, mediates adhesion of human macrophages
to coronary artery smooth muscle cells through a peroxisome proliferator-activated receptor gamma-dependent pathway. Circulation
2006, 114:807–819
68. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of
monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391:82–86
69. Pasceri V, Wu HD, Willerson JT. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptorgamma activators. Circulation 2000, 101:235–238
70. de Dios ST, O’Brien RC, Little PJ. Clinical thiazolidinediones as PPARgamma ligands with the potential for the prevention of cardiovascular
disease in diabetes. Curr Diabetes Rev 2006, 2:227–239
71. Jung Y, Song S, Choi C. Peroxisome proliferator activated receptor
gamma agonists suppress TNFalpha-induced ICAM-1 expression by
endothelial cells in a manner potentially dependent on inhibition of
reactive oxygen species. Immunol Lett 2008, 117:63–69
72. Majai G, Sarang Z, Csomos K. PPAR-gamma-dependent regulation of
human macrophages in phagocytosis of apoptotic cells. Eur J Immunol
2007, 37:1343–1354
73. Berry A, Balard P, Coste A et al. IL-13 induces expression of CD36 in
human monocytes through PPAR-gamma activation. Eur J Immunol
2007, 37:1642–1652
Ημερομηνία Υποβολής 19/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
CASE REPORT
ENΔΙΑΦΕΡΟΝ
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):68–70
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):68–70
A patient
with capecitabine
associated severe
hypertriglyceridemia
Σοβαρή
υπερτριγλυκεριδαιμία
σε ασθενή που λάμβανε
καπεσιταμπίνη
A. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis,
N. Pavlidis, M. Elisaf
A. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης,
Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, Ιωάννινα
ABSTRACT: Capecitabine, an orally administered adjuvant therapy for colorectal and breast cancer, has been
rarely associated with severe hypertriglyceridemia and
hypercholesterolemia. We present a case of a 72-yearold Caucasian woman with metastatic breast cancer
treated with capecitabine. She was presented with severe hypertriglyceridemia (fasting triglycerides 1213
mg/dL) at the end of 4th circle of capecitabine therapy.
Hypertriglyceridemia was treated with fenofibrate administration. Capecitabine-treated patients should be
regularly screened for lipid abnormalities.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: H καπεσιταμπίνη είναι συμπληρωματική αγωγή για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και
του μαστού, και έχει σπάνια συσχετισθεί με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία.
Παρουσιάζεται η περίπτωση μιας γυναίκας 72 ετών με
μεταστατικό καρκίνο του μαστού που λάμβανε καπεσιταμπίνη. Η ασθενής παρουσίασε σοβαρή υπερτιγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδα νηστείας 1,213 mg/dL) μετά
τον 4ο κύκλο θεραπείας με καπεσιταμπίνη. Η υπερτριγλυκεριδαιμία ανταποκρίθηκε πλήρως στη χορήγηση
φενοφιμπράτης. Συμπερασματικά, το λιπιδαιμικό προφίλ θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που
λαμβάνουν καπεσιταμπίνη.
Key words: Breast cancer, capecitabine, dyslipidemia,
hypertriglyceridemia, lipids.
Λέξεις ευρετηρίου: Kαρκίνος του μαστού, καπεσιταμπίνη, δυσλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, λιπίδια.
1. Introduction
capecitabine-associated cases of hypertriglyceridemia
have been fully described in literature. 3–7 In one study
42 patients (24 with breast cancer, 17 with colorectal cancer and 1 with a pancreatic islet tumor) were
administered capecitabine at a dose of 1200 mg/m²
twice daily for 2 weeks every 21 days. Capecitabineassociated hypertriglyceridemia was observed in 5/12
patients who were tested for serum cholesterol and
triglycerides. 8 Moreover, according to another report,
Capecitabine (Xeloda®, Roche) is an orally administer­
ed prodrug of 5-fluorouracil licensed in USA and
Europe for adjuvant therapy in colorectal, breast and
gastric cancer.1,2 According to prescription information, capecitabine is rarely (0.2%) associated with
severe hypertriglyceridemia (>5–10 times increase
above normal levels). 2 To our best of knowledge, 7

Ε. Liberopoulos
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, GR-451 00 Ioannina, Greece
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Λυμπερόπουλος
Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, 451 00 Ιωάννινα
e-mail: [email protected]
69
capecitabine-associated hypertriglyceridemia
hypertriglyceridemia was recorded in 10% of capecitabine-treated patients.9
We present here in a case of severe capecitabine-associated hypertriglyceridemia.
2. Case report
A 72-year-old Caucasian woman developed hyper­
triglyceridemia during capecitabine therapy. She has
been diagnosed with grade II, T3N1M0 adenocarcinoma of left breast in December 1997. She was treated
with left mastectomy, followed by adjuvant therapy
with tamoxifen for the next 5 years. In July 2007 bone
metastases were diagnosed. Treatment with letrozole,
zolendronic acid and local radiotherapy to the lumbar spine was given for the next 2 years. Nevertheless,
progression of bone metastases was documented and
treatment with fulverstrant was commenced in July
2009. She received a total of 4 monthly circles of fulverstrant without any response. Due to persistent pain
Rhenium-188 (HEDP) was administered in October 2009,
while in November 2009 capecitabine (2500 mg/m²/
day in 2 divided doses for 2 weeks on a 21-day circle)
and zolendronic acid were commenced. Patient was also receiving valsartan (160 mg/day), hydroclorothiazide
(12.5 mg/day), metoprolol (50 mg/day) and amlodipine
(5 mg/day) for hypertension.
Prior to capecitabine treatment routine serum chemistry studies including liver enzymes and thyroid-stimulating hormone (TSH) assessment were unremarkable,
apart from slightly elevated fasting plasma glucose
level (118 mg/dL, normal range 70–125 mg/dL). In addition, a lipid profile revealed slightly elevated levels
of triglycerides (209 mg/dL, normal range 40–150 mg/
dL) and total cholesterol (219 mg/dL, normal range
110–200 mg/dL). In addition, low-density lipoprotein
(LDL) cholesterol concentration was 139 mg/dL and
high-density lipoprotein (HDL) cholesterol 38 mg/dL
(normal range >50 mg/dL). However, a lipid profile
performed at the end of the 4th circle of capecitabine
treatment (January 2010) revealed marked hypertriglyceridemia (1213 mg/dL) together with very low HDL
cholesterol levels (16 mg/dL), while total cholesterol
was 180 mg/dL. Fenofibrate (200 mg/day) was administered. One month after fenofibrate initiation triglycerides' levels had almost returned to baseline (271
mg/dL).
Other acute hypertriglyceridemia causes, including
uncontrolled diabetes mellitus, hypothyroidism, alcohol consumption and weight gain were excluded. Of
note, patient was on metoprolol and hydrochlorothiazide for hypertension, which are both associated with
elevated triglycerides.10,11 However, she had been receiving both drugs for the last 3 years and triglycerides
had never reached such a high level.
3. Discussion
To our best of knowledge 7 capecitabine-associated
hypertriglyceridemia cases have been fully described.3–7
Severe hypertriglyceridemia was reported after 2–7 circles of capecitabine treatment.
The mechanism of capecitabine-associated hyper­
triglyceridemia remains unknown. Capecitabine is a
5-fluorouracil prodrug. However, hypertriglyceridemia
has not been associated with 5-fluorouracil, thus
capecitabine-induced hypertriglyceridemia is probably associated with capecitabine itself or its metabolites prior to 5-fluorouracil formation. 5 Moreover, interpatient variability in the way capecitabine or lipids are
metabolized may explain the rarity of this side effect.
As with the majority of the rest published cases pretreatment triglycerides' levels were high. 3–5 This implies
that capecitabine may exaggerate an already deficient
lipid metabolic pathway, leading to marked hypertriglyceridemia.
Taking under consideration that capecitabine has
been also associated with pancreatitis and that severe
hypertriglyceridemia can also result in pancreatitis,12–14
lipid profile in capecitabine-treated patients and especially those with borderline pre-treatment trigly­ceride
levels should be regularly assessed.
Very recently, a fasting blood lipid screening protocol was introduced into clinical practice for 212 patients receiving capecitabine for colorectal cancer.15
Eight patients (3.7%) developed clinically significant
hypertriglyceridemia (triglycerides >440 mg/dL) and
received lipid-lowering therapy (fenofibrate 267 mg/
day). Of note, 2 of the 8 patients had diabetes and 1
had pre-existing dyslipidemia. One suffered cerebral
infarction during chemotherapy. There were no cases
of acute pancreatitis. An 18-month follow-up showed
that triglycerides returned to normal with appropriate treatment without discontinuation of capecitabine. These results suggest that hypertriglyceridemia
should be rather classed as a common side effect of
capecitabine. However, its incidence may not justify
routine screening in all patients. Targeted screening
in those with diabetes or pre-existing dyslipidemia is
recommended.15
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
70 References
1. Xeloda. Product general characteristics by European Medicine
Agency. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu­
ment_library/EPAR_-_Product_Information/human/000316/
WC500058151.pdf Last assessed 5 September, 2010
2. Xeloda. Prescription Information. Roche. Available at: http://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20896lbl.
pdf Last assessed 5 September, 2010
3. Kurt M, Babaoglu MO, Yasar U et al. Capecitabine-induced severe
hypertriglyceridemia: report of two cases. Ann Pharmacother
2006, 40:328–331
4. Koutras AK, Habeos IG, Vagenakis AG et al. Capecitabineinduced hypertriglyceridemia: a report of two cases. Anticanc Res
2006, 26:2249–2251
5. Bar-Sela G, Haim N. Uncontrolled hypertriglyceridemia induced
by capecitabine: case report and review of the literature. Cancer
Chemother Pharmacol 2009, 63:779–782
6. Garg R, Angus E, Fincher S. Capecitabine-induced severe hypertriglyceridaemia and diabetes: a case report and review of the literature. Diabet Med 2009, 26:1308–1309
7. Orphanos GS, Stavrou NG, Picolos MK. Hypertriglyceridemia:
An underdiagnosed side effect of capecitabine chemotherapy.
Acta Oncol 2010, 49:262–263
8. Stathopoulos GP, Koutantos J, Lazaki H et al. Capecitabine (Xeloda)
as monotherapy in advanced breast and colorectal cancer: effectiveness and side-effects. Anticanc Res 2007, 27:1653–1656
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Kei et al
9. Seminara P, Losanno T, Emiliani A et al. Cancer chemotherapy
and cardiovascular risks: is capecitabine-induced hypertriglyceridemia a rare adverse effect? Cardiology 2010, 116:42–44
10. Lopressor. Prescribing Information. Available at: http://www.
pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/lopressor.pdf Last assess­
ed 5 Septem­ber, 2010
11. Co-Diovan. Prescribing Information. Available at: http://www.
health. gov.il/units//pharmacy/trufot/alonim/3810.pdf Last assess­
ed 5 Se­ptem­ber, 2010
12. Yucel H, Warmerdam LV. Capecitabine-induced pancreatitis. J
Oncol Pharm Pract 2010, 16:133–134
13. Jones KL, Valero V. Capecitabine-induced pancreatitis. Pharmaco­
therapy 2003, 23:1076–1078
14. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and
pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidol
2009, 20:497–504
15. Michie CO, Sakala M, Rivans I et al. The frequency and severity
of capecitabine-induced hypertriglyceridaemia in routine clinical
practice: a prospective study. Br J Cancer 2010, 103:617–621
Ημερομηνία Υποβολής 14/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 28/09/2010
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων
διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων,
κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία
της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την
αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες
αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά).
Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και
για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
71
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000
λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της
βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις
δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις
1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η
εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και ανα-
72 φέρει το λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία
περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,
καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί
να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που
αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που
χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη
ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια
της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που
χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα
ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που
διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα
οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή
και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα
είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους
στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1)
παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
73
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210 x 297 mm), with margins of at
least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and
keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables,
the figures and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
74 described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1)
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

(PPARγ) στην αθηρογένεση - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3M Κατάλογος Προϊόντων

Αθηροσκλήρωσησ

ΑΝΕΥ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟΥ

Τελικό Πρόγραμμα

Τα υποκατάστατα γεύματος που περιέχουν ω-3

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Τι είναι ο καρκίνος του παχέος

1. Ποιοί είναι οι βασικοί τύποι συνιστωσών/εντολών ενός αλγορίθμου

π epi λ h ψ h xapakthpiς tik ω n toy π po ϊ ontoς 1. emπopikh

I ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ