22/12/2013 Κλινική Ανοσολογία Ανοσολογία της λοίμωξης Immunology of infection Π. Σκένδρος Λέκτορας Παθολογίας ΔΠΘ [email protected] The Immunology Knight • Ανοσολογική απόκριση • Λοιμογόνος δράση (PAMPS) • Γενετική • Μηχανισμοί διαφυγής • Ηλικία • Προσαρμογή • Συνοσηρότητα • Χρόνιος παρασιτισμός • Περιβάλλον διαβίωσης • Φάρμακα ~10.000 διαφορετικά είδη βακτηρίων/gr εδάφους ~1.000 αποικίζουν τις επιφάνειες του δέρματος και των βλεννογόνων συμβιώνοντας με τον ξενιστή ~100 είναι παθογόνα είδη βακτηρίων 1 22/12/2013 Λοίμωξη: φλεγμονώδης απάντηση σε μικροοργανισμούς ή εισβολή μικροοργανισμών σε, υπό φυσιολογικές συνθήκες, στείρους ιστούς Bacteria cell wall plasma membrane cytoplasm circular DNA Viruses envelope capsid nucleic acid 2 22/12/2013 PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) ομάδα οντογενετικά διατηρημένων (conserved) μοριακών δομών, χωρίς αντιγονική μεταβλητότητα, που σχετίζονται με την επιβίωση και τη λοιμογόνο δράση των παθογόνων λιποπολυσακχαρίτης (LPS) πεπτιδογλυκάνη (PG) λιποπρωτεΐνη λιποτειχοϊκό οξύ μαννάνες μη μεθυλιωμένη CpG-ακολουθία DNA dsRNA zymosan 3 22/12/2013 Εξωκυττάρια βακτήρια • Επαγωγή φλεγμονής....ιστική καταστροφή (πχ σήψη) • Παραγωγή τοξινών - ενδοτοξίνες (κυτταρικό τοίχωμα)....πχ LPS - εξωτοξίνες (διαλυτές ουσίες)....πχ SEB E. coli S. aureus Εξωκυττάρια βακτήρια _φυσική ανοσία • Ενεργοποίηση συμπληρώματος • Φαγοκυττάρωση • Φλεγμονώδης απόκριση 4 22/12/2013 5 22/12/2013 Membrane Attack Complex (MAC) 6 22/12/2013 Χημειοταξία και φαγοκυττάρωση • Δύο φαγοκκυταρικά συστήματα – Πολυμορφοπυρηνικό (PMN) – Μονοκυττάρων/Μακροφάγων • Η χημειοταξία των PMN στην περιοχή της λοίμωξης γίνεται: – Προϊόντα μικροβίων (f-M-L-P) – Αναφυλατοξίνες (C5a) – Χημειοκίνες (IL-8, MCP-1, RANTES) • Φτάνοντας στην περιοχή της λοίμωξης προσκολλώνται στο αγγειακό τοίχωμα μέσω των ιντεγκρινών του συστήματος CD11/CD18 και διαπηδούν. Οψωνινοποίηση • Απαραίτητη διαδικασία για την φαγοκυττάρωση αποτελεί η οψωνινοποίηση, η σύνδεση δηλαδή του λοιμογόνου παράγοντα με αντισώματα (IgG) ή το C3b προϊόν διάσπασης του συμπληρώματος, προκειμένου να γίνει η αναγνώριση από το φαγοκύτταρο • Η αναγνώριση γίνεται από τους Fcγ και CR1 υποδοχείς αντίστοιχα • Η φαγοκυττάρωση μπορεί να επιτευχθεί και χωρίς οψωνινοποίηση, μέσω αναγνώρισης από τους TLRs 7 22/12/2013 Φαγοκυττάρωση Ουδετερόφιλα • Αποτελούν το 50-70% των κυκλοφορούντων λευκών • Έλκονται χημειοτακτικά (C5a, IL-8) στη περιοχή της λοίμωξης • Η δράση τους επάγεται από IL-17 (Th17) • Φαγοκυτταρώνουν και θανατώνουν εξωκυττάρια παθογόνα • Βραχύβια κύτταρα, νεκρώνονται κατά τη μικροβιοκτονία • Περιέχουν κοκκία που περιέχουν ένζυμα με μικροβιοκτόνο δράση (MPO) • Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Control MPO DAPI MERGE www.inflathrace.gr 8 22/12/2013 MPO E.coli DAPI MERGE www.inflathrace.gr 9 22/12/2013 Εξωκυττάρια βακτήρια _ειδική ανοσία • Χυμική ανοσία (προστατευτική) ….πρωτεΐνικά και πολυσακχαριδικά Ag Εξουδετέρωση μικροβίων και τοξινών (IgG, IgM, IgA) Οψωνινοποίηση και Φαγοκυττάρωση (IgG) Ενεργοποίηση κλασσικής οδού συμπληρώματος (IgG, IgM) • Κυτταρική ανοσία (βοηθητική) ….πρωτεΐνικά Ag Th1, Th17, Th2 και σχετιζόμενες κυτταροκίνες ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Εξωκυττάρια βακτήρια Διαφυγή από την ανοσολογική άμυνα Πολυσακχαριδική κάψα με σιαλικό οξύ 10 22/12/2013 SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): συστηματική απάντηση του ανοσιακού συστήματος του ξενιστή σε ποικιλία βλαπτικών παραγόντων (Bone 1992) θερμοκρασία >38,3 0C ή <36 0C (στο ορθό) σφύξεις >90/min αναπνοές >20/min ή pCO2 <32 mmHg, ή ανάγκη MV λευκά >12.000/mm3 ή <4.000/mm3 ή >10% άωρα > 2 κριτήρια Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Σήψη: συστηματική φλεγμονώδης απάντηση (SIRS) οφειλόμενη σε ύποπτη ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη Σοβαρή Σήψη: δυσλειτουργία οργάνων – γαλακτική οξέωση – ολιγουρία – μεταβολή επιπέδου συνείδησης Σηπτική Καταπληξία: υπόταση μη αναστρέψιμη με την χορήγηση υγρών - ΣΑΠ <90 ή μείωση ΣΑΠ >40 mmHg – ινότροπα ή αγγειοσυσπαστικά Σύνδρομο Ανεπάρκειας Πολλών Οργάνων (MODS) Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008 Βακτήρια Λοίμωξη Άλλα Σήψη Μύκητες Τραύμα Παράσιτα Έγκαυμα Ιοί Άλλα Παγκρεατίτιδα 11 22/12/2013 Σύγκριση με άλλες μείζονες παθήσεις Mortality από of Severe Sepsis Θνητότητα Σοβαρή Σήψη 300 250.000 250 200.000 Deaths/Year Cases/100,000 Επίπτωση Σοβαρής Σήψης 200 150 100 150.000 100.000 50.000 50 0 0 AIDS* Colon Breast CHF† Severe Cancer§ Sepsis‡ AIDS* Breast AMI† Cancer§ Severe Sepsis‡ †National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29(7):1303-1310. 1,800,000 600,000 Περιπτώσεις σοβαρής σήψης Πληθυσμός USA 1,600,000 500,000 1,400,000 1,200,000 400,000 1,000,000 300,000 800,000 200,000 600,000 400,000 Συνολικός USA πληθυσμός/1,000 Περιπτώσεις σοβαρής σήψης Αύξηση της ετήσιας επίπτωσης 1,5% 100,000 200,000 2001 2025 2050 Έτος Angus et al. Crit Care Med 2001 Η αυξανόμενη επίπτωση της σήψης αποτελεί παγκόσμιο φαινόμενο (51-95 περιπτώσεις/100.000 σε διάφορες χώρες) Παγκοσμίως καταγράφονται 18 εκατομμύρια περιπτώσεων ετησίως, τα οποία προκαλούν 1.400 θανάτους καθημερινά (θνητότητα 20-50%) USA: ετήσιες δαπάνες ~ 17 δισεκατομμύρια $ • Angus et al. Crit Care Med 2001 • Martin et al. N Engl J Med 2003 • Dombrovskiy et al. Crit Care Med 2007 12 22/12/2013 Παράγοντες κινδύνου για σήψη Μη επαρκές ή σε καταστολή ανοσιακό σύστημα (χημειοθεραπεία, μεταμόσχευση, αυτοανοσία) Χειρουργημένοι Υπό μηχανικό αερισμό ή IV γραμμές Γενετική προδιάθεση http://www.survivingsepsis.org/ Σήψη: υποψία από τον κλινικό όταν…… υψηλό πυρετό ή υποθερμία ανεξήγητη ταχυκαρδία ανεξήγητη ταχύπνοια σημεία περιφερικής αγγειοδιαστολής ανεξήγητο shock αλλαγή στο επίπεδο συνειδήσεως Σήψη: υποψία από τον κλινικό όταν…… συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, όγκο παλμού κατανάλωση οξυγόνου λευκοκυττάρωση / ουδετεροπενία γαλακτική οξέωση μεταβολή στον εργαστηριακό έλεγχο νεφρών, ήπατος θρομβοκυτταροπενία, ΔΕΠ προκαλσιτονίνη (PCT), CRP 13 22/12/2013 Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί gram (+) (~52%) gram (-) (~38%) πολυμικροβιακές λοιμώξεις (~4,5%) λοιμώξεις από μύκητες (~4,5%) αναερόβια (~1%) (Gram +) Staphylococcus aureus και Streptococcus pneumoniae (Gram -) Escherichia coli, Klebsiella spp και Pseudomonas aeruginosa Van der Poll and Opal. Lancet Infect Dis 2008 Κυτταροκίνες στη σήψη LPS βακτηριακή φλεγμονή TNFα IL-1β σήψη IL-6, IL-8 καταπληξία 14 22/12/2013 Διαταραχή ομοιόστασης στη σήψη TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18 Πρώιμο Shock Σοβαρό SIRS ΛΟΙΜΩΞΗ Μέτριας βαρύτητας SIRS Μέτριας βαρύτητας ανοσοκαταστολή (MARS) Βαριά ανοσοκαταστολή (CARS) IL-4, IL-10, IL-1Rα, TGFβ MARS= Mixed Anti-inflammatory Response Syndrome CARS= Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Όψιμο Shock Kinetics of various markers of the inflammatory host response after endotoxin challenge in human volunteers Reinhart et al. Crit Care Clin 2006 Λοίμωξη και ΠΜΠ • φαγοκυττάρωση • μεσολαβητές φλεγμονής • αναπνευστική έκρηξη (ROIs) Βαρειά Σήψη και ΠΜΠ • απόπτωση, παράταση επιβίωσης • μειονεκτική λειτουργία προσκόλληση, χημειοταξία, αποκοκκίωση φαγοκυττάρωση, ROIs 15 22/12/2013 Λοίμωξη και ΜΜφ • φαγοκυττάρωση • μεσολαβητές φλεγμονής • ROIs, ΝΟ • αντιγονοπαρουσίαση, επαγωγή ειδικής ανοσίας Βαρειά Σήψη και ΜΜφ • καταστολή λειτουργίας απόκρισης σε βακτηριακές τοξίνες (LPS-ανοχή) ικανότητα αντιγονοπαρουσίασης (↓HLA-DR) Δενδριτικά κύτταρα στη σήψη ↓ παραγωγή IL-12 ↓ ικανότητα ενεργοποίησης Τ-κυττάρων ↓ αριθμός, ειδικά στους μη επιβιώσαντες ↑ απόπτωση • Guisset et al. Intensive Care Med 2007 • Monneret et al. Mol Med 2008 • Wang and Deng. J Mol Med 2008 Μηνιγγιτιδικοκκική σηψαιμία Stephens et al. Lancet 2007; 369: 2196–210 16 22/12/2013 Αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής και πήξης TNFα, IL-1, IL-6 ↑ Πλασμινογόνο ↑ ↑ ↑ PAI-1 CRP TF (ιστικός παράγοντας) Αναστολή της ινωδόλυσης Ενεργοποίηση θρομβίνης Κατανάλωση παραγόντων πήξης ΠΜΠς Αναστολή της θρομβομοδουλίνης ελαστάση ↓ ΑΤ ΙΙΙ ↓ C1 αναστολέας ↓ πρωτεΐνης C ΔΕΠ Τα ουδετερόφιλα στη σήψη εκφράζουν θρομβογόνο TF μέσω των NETs www.inflathrace.gr PLoS One. 2012 Karima et al. Mol Med Today 1999 17 22/12/2013 Σήψη.....προβλήματα • ανάγκη για πρώιμη διάγνωση, έγκαιρη θεραπεία • μη ειδικά κλινικά ευρήματα στο SIRS • 1/3 δεν αποδεικνύεται παρά την κλινική εικόνα/υποψία • καλλιέργειες (+) 30-40% • ειδικές ομάδες (νεογνά, χειρουργημένοι, ανοσοκατασταλμένοι) • ευαίσθητοι βιολογικοί δείκτες - διάγνωση - καθορισμός πρόγνωσης - παρακολούθηση Yπεραντιγόνα (superantigens-SAgs) 18 22/12/2013 Αλληλεπίδραση μεταξύ υπεραντιγόνων, TCR και MHC II Πολυκλωνική ενεργοποίηση Τ- κυττάρων από υπεραντιγόνα (superantigens-SAgs) TNFα, IL-1β, IL-6 IFNγ Ενδοκυττάρια βακτήρια 19 22/12/2013 Σκένδρος Π. Διδακτορική Διατριβή 2006 Ενδοκυττάριες βακτηριακές λοιμώξεις • Χρόνια ενεργό, υποτροπιάζουσα ή λανθάνουσα νόσο • Απαίτηση για μακροχρόνια, συνδιασμένη αντιβιωτική θεραπεία • Έλλειψη αποτελεσματικών εμβολίων • Συχνότερη εμφάνιση, περισσότερες επιπλοκές ή υποτροπές σε άτομα με ανεπάρκεια της κυτταρικής ανοσίας Mycobacterium Brucella φυσικοί φραγμοί του ξενιστή αντοχή στη φυσική ανοσία αντοχή κυτταρική ανοσία προσαρμογή (lifestyle) σε συνθήκες προστασίας και ενεργειακής επάρκειας που επιτρέπουν επιβίωση, αναπαραγωγή 20 22/12/2013 • Η Φυματίωση (TB) αποτελεί μετά τον HIV/AIDS τη μεγαλύτερη παγκόσμια αιτία θανάτου οφειλόμενη σε λοιμώδες αίτιο • Το 2010 8,8 εκατ. νοσήσεις και 1,4 εκ θάνατοι ≈ 1/3 του παγκόσμιου πληθυσμού μόλυνση με Μ. tuberculosis MDR-TB: reaching all corners of the world 21 22/12/2013 Βρουκέλλωση: η κοινότερη ζωονόσος παγκόσμια 500.000 περιπτώσεις ανά έτος Pappas et al, Lancet Infect Dis 2006 Βρουκέλλωση στην Ευρώπη Pappas et al, Lancet Infect Dis 2006 Βρουκέλλωση και ζωϊκό κεφάλαιο Σκένδρος, Διδακτορική Διατριβή, ΑΠΘ, 2006 22 22/12/2013 Ενδοκυττάρια βακτήρια_φυσική ανοσία • Μακροφάγα - φαγοκυττάρωση - αυτοφαγία - TNFα, IL-12, - επαγωγή Th1 (δενδριτικά και μακροφάγα) • ΝΚ κύτταρα, γδ Τ -λεμφοκύτταρα - πρώιμη παραγωγή IFNγ - κυτταροτοξικότητα Κυτταρικοί PRRs (pattern recognition receptors) PRRs σηματοδότησης (signaling): - τύπου Toll υποδοχείς (Toll Like Receptors, TLRs) - τύπου NOD υποδοχείς (NOD Like Receptors, NLRs) - τύπου RIG υποδοχείς (RIG Like Receptors, RLRs) PRRs ενδοκυττάρωσης: σύνδεση, πρόσληψη και καταστροφή των μικροοργανισμών από τα φαγοκύτταρα - υποδοχείς λεκτινών C τύπου (CLRs): μαννόζη και γλυκάνες (MR, DC-SIGN, Dectin-1, Dectin-2) - υποδοχείς καθαριστές (scavenger receptors, SRs) Mycobacterium tuberculosis 23 22/12/2013 Brucella PAMPs (Smooth LPS) • Λιποπολυσακχαρίτης (LPS) • Λιποπρωτεΐνες & Πορίνες (OMPs) • Κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες (CP) Huynh et al. Curr Opin Immunol. 2011 24 22/12/2013 Ξενοφαγία (xenophagy) 25 22/12/2013 Schmid D, Pypaert M, Münz C. Immunity 2007 Immunity 27, 505–517, September 2007 26 22/12/2013 Selective subversion of autophagy complexes facilitates completion of the Brucella intracellular cycle. Starr T, Child R, Wehrly TD, Hansen B, Hwang S, López-Otin C, Virgin HW, Celli J. Cell Host Microbe. 2012 Jan 19;11(1):33-45. Autophagy favors Brucella melitensis survival in infected macrophages. Guo F, Zhang H, Chen C, Hu S, Wang Y, Qiao J, Ren Y, Zhang K, Wang Y, Du G. Cell Mol Biol Lett. 2012 Jun;17(2):249-57. GFP-LC3 γδ Τ-λεμφοκύτταρα (TCR: Vγ9Vδ2) • σημαντικός ρόλος στην άμυνα έναντι των μυκοβακτηριδίων • ανιχνεύονται κυρίως στο επιθήλιο των βλεννογόνων, ενώ στο αίμα αντιπροσωπεύουν το 1-5% των περιφερικών Τ- λεμφοκυττάρων και είναι στην πλειονότητά τους διπλοαρνητικά (CD4-/CD8-) • αναγνωρίζουν φωσφο-γλυκολιπίδια της μεμβράνης των μικροβίων (λιποαραβομαννάνες, μυκολικό οξύ) που παρουσιάζονται είτε απευθείας στον γδ TCR, είτε μέσω CD1c μορίων χωρίς MHC περιορισμό • κυτταροτοξικότητα και επαγωγή Th1 (IFNγ και TNFα) Ενδοκυττάρια παθογόνα CD1c Th1 Stress proteins IFN-γ TNF-α γ/δT περφορίνη κοκκοένζυμα ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ 27 22/12/2013 Ενδοκυττάρια βακτήρια_ειδική ανοσία • Κυτταρική ανοσία Τh 1 τύπου - IFNγ - CD8+ κυτταροτοξικότητα Σκένδρος Π. Διδακτορική Διατριβή 2006 28 22/12/2013 Πνεύμονας ΜΤΒ Ήπαρ Βρουκέλλα ΚΟΚΚΙΩΜΑ 29 22/12/2013 ιστοπαθολογική βλάβη προστατευτική ανοσία Balance is the key to life 30 22/12/2013 Μηχανισμοί διαφυγής των ενδοκυτταρίων βακτηρίων από την ανοσιακή απόκριση του ξενιστή Skendros & Mitroulis. Clin Dev Immunol 2012 Brucella spp 31 22/12/2013 Skendros, Pappas, Boura. Microbes Infect 2011 • Διαγνωστικές δοκιμασίες • Νέες αντιμικροβιακές/ανοσοενισχυτικές θεραπείες • Εμβόλια 32 22/12/2013 Mantoux test • ESAT-6 and CFP-10 • IFNγ 33 22/12/2013 Bacteria Defective system Staphylococci, aerobic Gramnegative bacilli Skin and mucous membrane barriers, phagocyte dysfunction Haemophilus influenzae, pneumococci Antibody, mucous membrane barriers Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae Complement pathways, antibody Mycobacterium, Salmonella Cell-mediated immunity Παρασιτώσεις Κυτταροκίνες και παράσιτα ROIs / RNIs πρωτόζωα έλμινθες Th1 Th2 IFNγ IL-4 IL-5 IL-13 IgE-DCC 34 22/12/2013 Λοιμώξεις από μύκητες 35 22/12/2013 Κυτταροκίνες και μύκητες Th1/Τh17 Th2 D’Elios et al. J Infect Dev Ctries 2011 Iογενείς λοιμώξεις Παρεμπόδιση (prevention) λοίμωξης: - type I interferons (IFNα/β) φυσική ανοσία - εξουδετερωτικά αντισώματα επίκτητη ανοσία Εκρίζωση (eradication) λοίμωξης: - ΝΚ κύτταρα φυσική ανοσία - Ag-ειδικά CD8+ (CTLs) επίκτητη ανοσία 36 22/12/2013 Επαγωγή IFN type I από PAMPs ιών (νουκλεϊκά και πρωτεϊνες) IFNs τύπου Ι (IFNα, IFNβ) Μφ, pDC άμεση αντιϊκή δράση (μπλοκάρισμα πολλαπλασιασμού) έκφρασης MHC I ενεργοποίηση NK κυττάρων 37 22/12/2013 Ενδοκυττάρια αντιϊικά συστήματα Θέση έκφρασης Ενδοκυττάριοι PRRs • RLRs (RIG-1, MDA-5) Συνδέτης Λειτουργία Κυτταρόπλασμα ΜΜς, ΔΚ dsRNA • Αναστολή ιϊκού πολ/σιασμού • πρωτεΐνες που • Επαγωγή NF-κΒ (IFNs-I) επάγονται από την IFN • Επαγωγή απόπτωσης (PKR, OAS) • Καταστροφή RNA παθογόνου NK cells: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) 38 22/12/2013 NK υποδοχείς ανασταλτικοί επαγωγικοί 39 22/12/2013 ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ ΙΟΣ Cross-presentation of antigens to CD8+ T cells 40 22/12/2013 (drift, shift) Ανασυνδυασμοί γενετικού υλικού και δημιουργία νέων στελεχών (antigenic shift) Ιοί: αναστολή MHC-I παρουσίασης 41 22/12/2013 HCV versus φυσικής ανοσίας: παρέμβαση στις οδούς παραγωγής και σηματοδότησης IFNα/β Thimme R et al. FEMS Microbiol Rev. 2011 HCV versus ειδικής ανοσίας Thimme R et al. FEMS Microbiol Rev. 2011 • Χρόνια HCV: πρώτη αιτία ηπατικής μεταμόσχευσης παγκόσμια • Μη αντιρροπούμενη HCV/κίρρωση: 5ετής επιβίωση 50% • HCV/κιρρωτικοί: ανάπτυξη HCC 1- 4% ετησίως Sangiovanni et al, Hepatology 2006 Shepard, Lancet Infect Dis 2005 42 22/12/2013 HIV New England Journal of Medicine 328:327-335, 1993 43 22/12/2013 44 22/12/2013 45 22/12/2013 ΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ PAMP TLR ενδοσωμάτιο IFNγ B7 MHC NK TNFα, IL-1, IL-6, IL-12 IL-8, IFNα CD28 TCR ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ IL-12 ΑΠΚ Ag CD4 παρθένο IL-2 Β IL-4, IL-5 IL-10 IL-4 CD4 Μφ IL-12 Th2 IFNγ Th1 IFNγ περφορίνη FasL IL-2 IFNγ CD8 IL-4, IL-10 46 22/12/2013 Αναγνώριση PAMPs από τη φυσική ανοσία μέσω TLRs Van der Poll and Opal. Lancet Infect Dis 2008 Αναγνώριση παθογόνων από τη φυσική ανοσία μέσω TLRs ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΠΡΩΤΟΖΩΑ και ΜΥΚΗΤΕΣ ΙΟΙ TLR4 TLR1/2 TLR2/6 TLR5 TLR11 MyD88 οδός TRIF οδός TRAM ενδοσωμάτιο TIR TIR TIR TIR Κυτταρική μεμβράνη TIRAP ενδοσωμάτιο TLR3 TIR TLR7 TIR TLR8 TLR9 MyD88 TRIF TRAF6 TRAF6 IRAK4 MyD88 TRAF6 TAK1 IRF5 TRAF3 TBK1 IKKi MAPK NEMO MAPK IKKα IKKα IRF3 Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN AP-1 IRAK4 OPN TRAF3 IRAK1 IKKβ NFκB AP-1 Γονίδια φλεγμονοπροαγωγικών κυτταροκινών IRF7 Γονίδια IFN τύπου Ι Γονίδια επαγόμενα από την IFN 47 22/12/2013 Συνδέτης dsRNA CpG DNA Κυτταρική μεμβράνη TLR4 ssRNA TRIF Tyk2 Jak1 TRAM Ενδοσωμάτιο STAT2 STAT1 ssRNA CpG DNA TLR7/8 TBK1 TLR9 STAT2 STAT1 IRF-7 MyD88 IKK- IKK- IKK- IRF-3 IRAK4 IRAK1 Πρωτεόσωμα TRAF6 IRF-7 IB IFNβ IB p50 IFN-I p65 Φλεγμονοπροαγωγικές κυτταροκίνες NF-B Ρύθμιση IFNs Iογενείς λοιμώξεις Πρώιμη φάση (μη ειδική) DC TNFα, IL-1β IL-6, ΙL-18 PMN C EC TNFα, IL-1β IL-6, TGFβ MΦ IL12, IL-15 IFNs I IFNs I NK IFNγ APC Iογενείς λοιμώξεις Ειδική φάση (χυμική και κυτταρική ανοσία) IL12 Th1 IFNγ APCs Th2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-2 IFNγ TNFα CD8 (CTLs) IFNγ NK (ADCC) Ab Ab Β-λ Ab APC IFNγ TNFα APCs 48 22/12/2013 • Σύστημα της PKR πρωτεϊνικής κινάσης dsRNA PKR X eIF2α NFκB • αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης IFN-Ι • αντιϊική δράση • Οδός της 2’–5’ ολιγοαδενυλικής συνθετάσης(OAS) / RNAάσηςL OAS RNAaseL X • αποδόμηση RNA • επαγωγή απόπτωσης Lamkanfi et al. Immunol Rev. 2011 49 22/12/2013 Hundeshagen et al. BMC Biol 2011 50
© Copyright 2024 Paperzz
