ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 4 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2013
Volume 4 • No 2 • APRIL-JUNE 2013
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Βιταμίνη D
και υπολιπιδαιμικά φάρμακα
Τόμος 4 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ–ΙΟΥΝΙΟΣ 2013
Aρτηριακή υπέρταση
και στεφανιαία αθηροσκλήρωση
Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος,
σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακή νόσος:
Νεότερα δεδομένα
Οι επιπτώσεις της μητρικής παχυσαρκίας στην κύηση
Anti-PAF actions of Ginkgo biloba
IST-3: Κριτική θεώρηση
Νεότερα δεδομένα για τον ρόλο των μικροσωματιδίων
των αιμοπεταλίων στην αθηροθρόμβωση
Ο ρόλος της τάξης των μεταλλάξεων
του υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης
στον βαθμό υποκλινικής αθηρωμάτωσης,
σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία
Ε ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκ
Επ
κλή
λήρω
ρ σης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosscl
c erosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χατζητόλιος Απόστολος
Χρυσοχόου Χριστίνα
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Μέλη
Άθυρος Βασίλειος
Ελισάφ Μωϋσής
Κώτσης Βασίλειος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Νικολάου Βασίλειος
Πίτσαβος Χρήστος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
23, Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Hatzitolios Apostolos
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pitsavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Ganotakis Emmanouil
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Tselepis Alexandros
Members
Athyros Vassilios
Elisaf Moses
Kotsis Vasilios
Liberopoulos Evangelos
Nikolaou Vasileios
Pitsavos Christos
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Tziomalos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Επίδραση των στατινών και των άλλων
υπολιπιδαιμικών στα επίπεδα της 25(OH)VITD ορού:
Μία νέα πλειοτροπική δράση;
Σ.Ε. Μακαρίου, Ε.Ν. Λυμπερόπουλος,
Ά. Χάλλα, Μ. Ελισάφ ...................................................................... 79
Effect of statins and other lipid-lowering
drugs on serum 25(OH)VITD levels:
A new pleiotropic effect?
S.E. Makariou, E.N. Liberopoulos,
A. Challa, M. Elisaf ........................................................................... 79
Ο ρόλος της αρτηριακής υπέρτασης
στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Ανεξάρτητος
ή επικουρικός παράγοντας κινδύνου;
Κ.Χ. Κοσκινάς, Ν. Φραγκάκης,
Α. Καραγιάννης, Γ.Δ. Γιαννόγλου ................................................ 86
The role of arterial hypertension
in coronary atherosclerosis. Is it really
an independent risk factor?
K.C. Koskinas, N. Fragakis,
A. Karagiannis, G.D. Giannoglou ................................................. 86
Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος,
σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακή νόσος:
Νεότερα δεδομένα
Α.Ν. Μαυρογιαννάκη, Η.Ν. Μυγδάλης ...................................... 96
Non alcoholic fatty liver disease, diabetes mellitus
and cardiovascular disease: Νewer data
A.N. Mavrogiannaki, Ι.Ν. Μigdalis ............................................... 96
Οι επιπτώσεις της μητρικής παχυσαρκίας στην κύηση
Ε. Χαρατσή, Γ. Χρέλιας ................................................................... 104
The impact of maternal obesity on pregnancy.
A systematic review
E. Charatsi, G. Chrelias .................................................................... 104
Ginkgo biloba και η αντιφλεγμονώδης
δράση του ως κλινικό εργαλείο
Β.Δ. Παπακωνσταντίνου .............................................................. 109
Ginkgo biloba and its anti-inflammatory
value as a medical tool
V.D. Papakonstantinou .................................................................. 109
Υπάρχει όφελος από τη θρομβόλυση σε μεγαλύτερο
χρονικό παράθυρο σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό
αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο; Κριτική θεώρηση
της μελέτης IST-3 (The Third International Stroke Study)
Β. Παπαβασιλείου, Γ. Ντάιος, Κ. Μακαρίτσης,
Κ. Βέμμος, Χ. Μηλιώνης ................................................................ 116
Is there any benefit from thrombolysis
in an extended time window in patients with acute
ischemic stroke? Critical appraisal of IST-3 study
(The Third International Stroke Study)
V. Papavasileiou, G. Ntaios, K. Makaritsis,
K. Vemmos, H. Milionis ................................................................... 116
Νεότερα δεδομένα για τον ρόλο των μικροσωματιδίων
των αιμοπεταλίων στην αθηροθρόμβωση
Α.Α. Δημητρίου, Κ.Χ. Τέλλης, Α.Δ. Τσελέπης ............................ 122
New insights on the role of platelet
microparticles in atherothrombosis
A.A. Dimitriou, C.C. Tellis, A.D. Tselepis ...................................... 122
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ORIGINAL PAPER
Ο ρόλος της τάξης των μεταλλάξεων
του υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης στον βαθμό
υποκλινικής αθηρωμάτωσης, σε ασθενείς
με οικογενή υπερχοληστερολαιμία
Β. Μεταξά, Ι. Σκούμας, Χρ. Πίτσαβος,
Ε. Οικονόμου, Κ. Μασούρα, Χρ. Στεφανάδης ........................... 129
The impact of the Low Density Lipoprotein
receptor gene mutation type on carotid
intima media thickness in families
with familial hypercholesterolemia
V. Metaxa, I. Skoumas, Ch. Pitsavos,
E. Oikonomou, C. Masoura, Ch. Stefanadis ............................... 129
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ............................................. 139
INSTRUCTIONS TO AUTHORS................................................... 139
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):79–85
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):79–85
Επίδραση των στατινών Effect of statins
και των άλλων and other
υπολιπιδαιμικών lipid-lowering drugs
στα επίπεδα on serum
της 25(OH)VITD ορού 25(OH)VITD levels
Μία νέα πλειοτροπική δράση;
A new pleiotropic effect?
Σ.Ε. Μακαρίου,1,2 Ε.Ν. Λυμπερόπουλος,1
Ά. Χάλλα,2 Μ. Ελισάφ1*
S.E. Makariou,1,2 E.N. Liberopoulos,1
A. Challa,2 M. Elisaf1*
1
1
Τομέας Παθολογίας,
Τομέας Υγείας του Παιδιού,
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
2
ΠΕΡIΛΗΨΗ: Τα χαμηλά επίπεδα της 25-υδροξυ-βιταμίνης D [25(ΟΗ)VitD] θεωρείται ότι αποτελούν έναν
νέο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι στατίνες,
που χρησιμοποιούνται ευρέως για την πρόληψη των
καρδιαγγειακών συμβαμάτων, έχουν διάφορες πλειοτροπικές δράσεις, μία εκ των οποίων φαίνεται ότι είναι η αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD στον ορό.
Ειδικότερα, η χορήγηση λοβαστατίνης, σιμβαστατίνης, ατορβαστατίνης και ροσουβαστατίνης σχετίζεται
με αυξήσεις στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό.
Ωστόσο, δεν είναι γνωστή η αποτελεσματικότητα των
διαφόρων στατινών στην αύξηση της 25(OH)VitD, ο
μηχανισμός με τον οποίο αυτή συντελείται, ούτε και η
τυχόν ύπαρξη δοσο-εξαρτώμενης επίδρασής τους στην
αύξηση της 25(ΟΗ)VitD. Η επίδραση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων, όπως οι φιμπράτες, τα ωμέγα-3
λιπαρά οξέα, η εζετιμίμπη ή το νικοτινικό οξύ στον
μεταβολισμό της VitD παραμένει άγνωστη. Σε μια
μελέτη μας βρέθηκε ότι η υψηλή δόση ροσουβαστατίνης (40 mg) και η συνήθης δόση ροσουβαστατίνης
Department of Internal Medicine,
2
Department of Child Health, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ABSTRACT: Low levels of 25-hydroxy-vitamin D
[25 (OH) VitD] are considered a novel cardiovascular risk factor. Statins, which are widely used for the
prevention of cardiovascular disease, have various
pleiotropic effects, one of which appears to be the increase of serum 25(OH)VitD levels. In particular, lovastatin, simvastatin, atorvastatin and rosuvastatin seem
to be associated with increases in 25(OH)VitD levels.
However, the effect of different statins on 25(OH)VitD
levels, the underlying mechanism and the existence of
a dose-dependent effect, have not yet been clarified.
Any possible effects of other lipid-lowering drugs such
as fibrates, omega-3 fatty acids, ezetimibe or nicotinic
acid on 25(OH)VitD levels remain generally unknown.
In a previous study we found that high-dose rosuvastatin (40 mg) and the usual dose of rosuvastatin (10 mg)
plus fenofibrate (200 mg) or omega-3 fatty acids (2 g)
were associated with similar increases in 25(OH)VitD
levels (53%, 64% and 61%, respectively). Ezetimibe
may be a moderate inhibitor of 25(OH)VitD intesti-
Ελισάφ Μωυσής MD, FASA, FRSH
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα
Τηλ: 2561-007 509, Fax: 2651-007 016
e-mail: [email protected], [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Dr Moses Elisaf MD, FASA, FRSH
University of Ioannina, GR-45 110 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651-007 509, Fax: (+30) 2651-007 016
e-mail: [email protected], [email protected]
80
(10 mg) συν φαινοφιμπράτη (200 mg) ή ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (2 g) συσχετίστηκαν με παρόμοιες αυξήσεις
της 25(ΟΗ)VitD (53%, 64% και 61%, αντίστοιχα).
Η εζετιμίμπη πιθανόν αποτελεί έναν μέτριο αναστολέα της εντερικής απορρόφησης της 25(ΟΗ)VitD. Σε
μια μελέτη μας διαπιστώθηκε ότι για τον ίδιο βαθμό
μείωσης της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας
λιποπρωτεϊνών [low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C)], η μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη
(40 mg) συσχετίσθηκε με μια υπερδιπλάσια αύξηση της 25(ΟΗ)VitD (79,1%) σε σύγκριση με τη
συνδυαστική θεραπεία με σιμβαστατίνη/εζετιμίμπη
(10/10 mg) (36,7%). Συμπερασματικά, η αύξηση των
επιπέδων της 25(OH)VitD με τη χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων αποτελεί μία νέα πλειοτροπική
δράση που πιθανόν συμβάλει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Σ.Ε. Μακαρίου και συν
nal absorption. In one study we found that for the
same degree of low-density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) reduction, monotherapy with simvastatin 40
mg was associated with a more than double increase
of 25(OH)VitD levels (79.1%) compared with combination treatment with simvastatin/ezetimibe 10/10
mg (36.7%). In conclusion, the increase in circulating
25(OH)VitD levels by lipid-lowering drugs may be
a novel pleiotropic effect, which may contribute to
cardiovascular disease risk reduction.
Λέξεις ευρετηρίου: Βιταμίνη D, στατίνες, υπολιπιδαιμικά φάρμακα.
Key words: Vitamin D, statins, hypolipidemic drugs.
1. Εισαγωγή
σθεί η κλινική σημασία της αύξησης των επιπέδων της
25(ΟΗ)VitD που σχετίζεται με τη χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων.
Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 10 ετών το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για τη βιταμίνη
D (VitD) έχει μετατοπισθεί από τη συμμετοχή της στην
ομοιοστασία του ασβεστίου και τον μεταβολισμό των
οστών, στον ρόλο της στη φυσιολογική λειτουργία πολυάριθμων ιστών και οργάνων.1 Ειδικότερα, τα χαμηλά
επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD θεωρείται ότι αποτελούν έναν
νέο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου, του μεταβολικού συνδρόμου και των
επιμέρους χαρακτηριστικών του (δηλαδή υπέρταση,
αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία, διαταραχή ανοχής γλυκόζης
και κεντρική παχυσαρκία), του σακχαρώδους διαβήτη,
αλλά και διαφόρων κακοηθειών, διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων, λοιμώξεων, καθώς και θανάτων από
κάθε αιτία.1,2
Οι στατίνες, αποτελούν ευρύτατα χρησιμοποιούμενα
φάρμακα για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με
δυσλιπιδαιμία. 3,4 Έχει αποδειχθεί ότι οι στατίνες δεν
δρουν μόνο μειώνοντας τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, αλλά έχουν διάφορες άλλες πλειοτροπικές δράσεις. 5 Μία από αυτές τις δράσεις συσχετίζεται με την
αύξηση των επιπέδων της VitD.
Τα δεδομένα για την επίδραση των άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στα επίπεδα της VitD είναι ελάχιστα. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν έχει ακόμη διευκρινι© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
2. Στατίνες και βιταμίνη D
Οι μελέτες των τελευταίων 10 ετών έδειξαν ότι τα μειωμένα επίπεδα της VitD αποτελούν έναν νέο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου.6 Οι στατίνες έχουν χαρακτηρισθεί ως θαυματουργά φάρμακα εξαιτίας τής καλά
τεκμηριωμένης επίδρασής τους στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Τα ευεργετικά οφέλη των στατινών δεν οφείλονται μόνο στην
ιδιότητά τους να μειώνουν τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, αλλά και στις επιβεβαιωμένες αντιθρομβωτικές,
αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες.7
Η σκέψη ότι μπορεί να υπάρχει κάποια σχέση μεταξύ
στατινών και επιπέδων 25(ΟΗ)VitD έγινε όταν κάποιες
μελέτες συσχέτισαν τη χορήγηση των στατινών με την
εμφάνιση λιγότερων καταγμάτων ισχίου και με βελτίωση της οστικής πυκνότητας του ισχίου.8 Πρόσφατες
έρευνες έχουν συσχετίσει τη χορήγηση των στατινών
με αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD στον ορό. Η
αύξηση αυτή της VitD μπορεί να θεωρηθεί ως μία νέα
πλειοτροπική δράση των στατινών και πιθανόν διαδραματίζει κάποιον ρόλο στη μείωση της καρδιαγγειακής
αλλά και της ολικής θνησιμότητας που σχετίζεται με τη
χορήγηση αυτών των φαρμάκων.
ΒΙΤΑΜIΝΗ D ΚΑΙ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚA ΦAΡΜΑΚΑ
Πιο αναλυτικά, παλαιότερα δεδομένα έδειξαν ότι η
χορήγηση αυξανόμενων δόσεων λοβαστατίνης (20–80
mg) σε 18 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και χαμηλά αρχικά επίπεδα 25(ΟΗ)VitD
συσχετίσθηκε με αύξηση της 25(ΟΗ)VitD στον ορό 3
μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.9 Επιπρόσθετα,
η χορήγηση σιμβαστατίνης 10 mg και 20 mg σε 13
ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία για 5 εβδομάδες συσχετίσθηκε με αύξηση τόσο
της 25(ΟΗ)VitD όσο και της 1,25(ΟΗ)2VitD, του ενεργού
μεταβολίτη της VitD, στον ορό και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.10 Αντίθετα, μια πολύ πιο πρόσφατη
τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δεν έδειξε καμία
επίδραση της χορήγησης σιμβαστατίνης 40 mg/ημέρα
για ένα έτος στα επίπεδα VitD 82 υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με οστεοπενία (T-score <-1) αλλά χωρίς γνωστή υπερλιπιδαιμία σε σύγκριση με το εικονικό
φάρμακο.11 Οι συγγραφείς τής ανωτέρω μελέτης σχολιάζουν ότι η παρατηρούμενη αύξηση της 25(ΟΗ)VitD
μετά από θεραπεία με στατίνες που αναφέρεται σε προηγούμενες μη ελεγχόμενες μελέτες πιθανόν οφείλεται
στη συνύπαρξη μεταβολών σε διάφορες παραμέτρους
που επηρεάζουν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD, όπως είναι η ταυτόχρονη αλλαγή του τρόπου ζωής των ασθενών (π.χ. αύξηση της σωματικής άσκησης και συνεπώς
της έκθεσης στον ήλιο, κατανάλωση τροφίμων πλούσιων σε VitD ή λήψη συμπληρωμάτων διατροφής).11
Σε μια δική μας μελέτη, η χορήγηση σιμβαστατίνης
40 mg/ημέρα για 3 μήνες σε ασθενείς με πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία συσχετίσθηκε με αύξηση κατά
79,1% των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD στον ορό (από 6,7
σε 12,0 ng/mL, P=0,008).12 Αξίζει να σημειωθεί ότι στην
αρχή της μελέτης οι περισσότεροι από τους ασθενείς είχαν πολύ χαμηλά επίπεδα 25(ΟΗ)VitD (6,7 ng/mL).12 Οι
λόγοι είναι άγνωστοι αλλά πιθανόν σχετίζονται με την
περιορισμένη έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια του
φθινοπώρου και του χειμώνα οπότε και διενεργήθηκε η μελέτη. Αντίθετα, στη μελέτη των Rejnmark et al
μόνο τρεις ασθενείς είχαν ανεπάρκεια VitD [25(ΟΗ)VitD
<10 ng/mL (25 nmol/L)].11 Είναι πιθανό ότι όσο χαμηλότερα είναι τα βασικά επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD, τόσο μεγαλύτερη είναι η αύξηση που παρατηρείται μετά από
θεραπεία με στατίνες.
Μια άλλη μελέτη αξιολόγησε την επίδραση της χορήγησης ατορβαστατίνης στα επίπεδα της VitD σε 83
ασθενείς (52 άνδρες και 31 γυναίκες) με οξύ στεφανιαίο
σύνδρομο (75 με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και 8
με ασταθή στηθάγχη).13 Οι ασθενείς έλαβαν ατορβαστατίνη μετά τη διάγνωση στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη συσχε-
81
τίσθηκε με 14,6% αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD
(από 16,4±7,6 σε 18,8±7,6 ng/mL, P=0,003), και με μείωση του ποσοστού ανεπάρκειας σε VitD [25(ΟΗ)VitD <20
ng/mL] από 75% σε 57% μετά από 12 μήνες θεραπείας.13
Δύο πρόσφατες μελέτες εξέτασαν την επίδραση της
χορήγησης ροσουβαστατίνης σε δόσεις 10 mg και 20
mg/ημέρα στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό υπερλιπιδαιμικών ασθενών μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας.14 Στις μελέτες αυτές διαπιστώθηκαν σημαντικές
αυξήσεις της 25(ΟΗ)VitD κατά 159% [από 14,0 (3,7–67,0)
σε 36,3 (3,8–117) ng/mL, P<0,001]15 και 198% [από 11,8
(3,7–30,0) σε 35,2 (4,0–101,0) ng/mL, P<0,001],14 αντίστοιχα. Σε μια δική μας μελέτη η χορήγηση ροσουβαστατίνης 40 mg/ημέρα συσχετίσθηκε με μια μικρότερη
αύξηση κατά 53% των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD μετά
από 3 μήνες θεραπείας [από 14,6 (1,0–38,0) σε 17,8 (5,3–
49,6) ng/mL, P=0,000].16 Οι λόγοι για αυτή τη διαφορά
μεταξύ των μελετών δεν είναι γνωστοί. Ωστόσο, αυτή
η διαφορά πιθανόν να οφείλεται σε διαφορές στους
πληθυσμούς της μελέτης, στη θεραπευτική δόση ή στη
διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών.
Ο Dr Grimes ήταν ο πρώτος που πρότεινε ότι τα μη
αναμενόμενα κλινικά οφέλη που προκύπτουν από τη
χρήση των στατινών αποτελούν επίσης ιδιότητες της
VitD.17 Κατά συνέπεια πρότεινε ότι εφόσον οι στατίνες
μιμούνται πολλές από τις δράσεις της VitD θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως ανάλογα της VitD που ενεργοποιούν άμεσα τους υποδοχείς της VitD (VDRs).17 Η
πρόταση αυτή προκάλεσε έντονη αντιπαράθεση στον
επιστημονικό κόσμο. Mία in vitro μελέτη έδειξε ότι τουλάχιστον 3 στατίνες, η σιμβαστατίνη, η πραβαστατίνη
και η λοβαστατίνη δεν ενεργοποιούσαν άμεσα τους
VDRs.18 Ωστόσο, η συγκεκριμένη μελέτη δεν απέκλεισε
την πιθανότητα, της in vivo μετατροπής των στατινών
σε μεταβολίτες οι οποίοι θα μπορούσαν να ενεργοποιούν τους VDRs.18 Αντίθετα, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι
η σιμβαστατίνη στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις και
η λοβαστατίνη σε υψηλότερες δόσεις είχαν την ιδιότητα να ασκούν άμεση διεγερτική επίδραση στους VDRs,
ενώ η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη δεν φάνηκε να έχουν κάποια σημαντική επίδραση.19
Οι μετέπειτα έρευνες επικεντρώθηκαν στην παρατήρηση ότι, αντίθετα από την αρχική ανησυχία που υπήρχε ότι οι στατίνες μπορεί να παρεμπόδιζαν τη σύνθεση
των στεροειδών συμπεριλαμβανομένης και της σύνθεσης της VitD,20 η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε
με αυξήσεις των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD στον ορό,
όπως περιγράφηκε παραπάνω. Μέχρι σήμερα έχουν
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
82
προταθεί μερικοί πιθανοί μηχανισμοί για την ερμηνεία της παρατηρούμενης αύξησης των επιπέδων της
25(ΟΗ)VitD στον ορό που σχετίζεται με τη χορήγηση
στατινών. Κάποιοι ερευνητές θεώρησαν ότι η αύξηση
της 25(ΟΗ)VitD στον ορό πιθανόν οφείλεται στον ανταγωνισμό στο κοινό μονοπάτι καταβολισμού της VitD
και των στατινών. Συγκεκριμένα, η VitD καταβολίζεται
στο ήπαρ και στο έντερο από το ένζυμο CYP3Α4,21 το
οποίο επιπρόσθετα συμμετέχει στον μεταβολισμό των
στατινών μαζί με το ένζυμο CYP3Α5.14 Ωστόσο, αυξήσεις της 25(ΟΗ)VitD στον ορό έχουν παρατηρηθεί και
με τη θεραπεία με ροσουβαστατίνη, στον μεταβολισμό
της οποίας δεν συμμετέχει το ένζυμο CYP3A4. Ένας άλλος μηχανισμός είναι η αναστολή του ενζύμου HMGCoA αναγωγάση από τις στατίνες, με αποτέλεσμα την
αύξηση των επιπέδων της 7-δεϋδροχοληστερόλης, που
είναι το κοινό πρόδρομο μόριο για τη σύνθεση τόσο
της χοληστερόλης, όσο και της 25(ΟΗ)VitD.13 Το αποτέλεσμα είναι η ύπαρξη αυξημένου υποστρώματος για τη
σύνθεση της 25(ΟΗ)VitD υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας (UVB) στο δέρμα και άρα η αύξηση
της συγκέντρωσής της στο πλάσμα.
Ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι οι περισσότερες στατίνες φαίνεται να προκαλούν μια σχετικά μικρή αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD ορού22 σε σύγκριση
με τη ροσουβαστατίνη14,15 (κάτι το οποίο ωστόσο δεν
επιβεβαιώθηκε σε δική μας μελέτη),16 ενώ η φλουβαστατίνη δεν συσχετίσθηκε με αύξηση της VitD.14 Οι
προτεινόμενες εξηγήσεις που δίνονται για την πιθανόν
καλύτερη δραστικότητα της ροσουβαστατίνης στο να
αυξάνει τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό σε σύγκριση με τις άλλες στατίνες είναι δύο: είτε η μεγαλύτερη
αποτελεσματικότητά της, στην αναστολή της HMGCoA αναγωγάσης, είτε η μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητά
της, ως υδρόφιλη στατίνη (σε σχέση για παράδειγμα με
τη λιπόφιλη φλουβαστατίνη), που οδηγεί σε έναν πιο
αργό ρυθμό διάχυσής της διαμέσου των κυτταρικών
μεμβρανών και αντίθετα σε μια πιο γρήγορη πρόσληψή
της από το ήπαρ διαμέσου ενεργών πρωτεϊνών-μεταφορέων.14,23 Συνολικά φαίνεται ότι οι διαφορές που υπάρχουν στη βιοδιαθεσιμότητα και τον τρόπο ηπατικής
πρόσληψης μεταξύ των λιπόφιλων (π.χ. λοβαστατίνη,
σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη κ.λπ.) και των υδρόφιλων στατινών (π.χ. πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη)
πιθανόν είναι υπεύθυνες για την ποικίλλουσα επίδρασή
τους στον μεταβολισμό της VitD.14,24
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σ.Ε. Μακαρίου και συν
3. Άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα και βιταμίνη D
Η επίδραση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στον
μεταβολισμό της VitD έχει μελετηθεί ελάχιστα στη βιβλιογραφία. Η ομάδα μας μελέτησε για πρώτη φορά
την επίδραση στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό
της χορήγησης είτε μονοθεραπείας με ροσουβαστατίνη 40 mg/ημέρα (n=22), είτε συνδυαστικής θεραπείας
με ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα και φαινοφιμπράτη
200 mg/ημέρα (n=21) ή ροσουβαστατίνης 10 mg/ημέρα και ωμέγα-3 λιπαρών οξέων 2 g/ημέρα (n=17) για
3 μήνες σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία.16 Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η μονοθεραπεία
με ροσουβαστατίνη συσχετίσθηκε με 53% αύξηση
της 25(ΟΗ)VitD [από 14,6 (1,0–38,0) σε 17,8 (5,3–49,6)
ng/mL; P=0,000]. Η συνδυαστική θεραπεία με ροσουβαστατίνη και φαινοφιμπράτη ή ροσουβαστατίνη και
ωμέγα-3 λιπαρά οξέα συσχετίσθηκε με αυξήσεις κατά 64% [από 14,1 (1,0–48,0) σε 18,4 (6,7–52,4) ng/mL,
P=0,001] και 61% [από 10,4 (6,6–38,4) σε 14,0 (9,6–37,6)
ng/mL, P=0,04], αντίστοιχα. Οι ανωτέρω αυξήσεις στα
επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD μετά τη χορήγηση χαμηλής
δόσης ροσουβαστατίνης με φαινοφιμπράτη ή ωμέγα-3
λιπαρά οξέα δεν διέφεραν σημαντικά σε σύγκριση με
αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα μονοθεραπείας
με υψηλή δόση ροσουβαστατίνης. Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν μας επιτρέπει να ξεχωρίσουμε εάν η φαινοφιμπράτη ή τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα
έχουν πιθανόν συνεργιστική επίδραση με τη ροσουβαστατίνη στην αύξηση της 25(ΟΗ)VitD ή εάν οι παρατηρούμενες αυξήσεις σχετίζονται μόνο με τη ροσουβαστατίνη ανεξάρτητα από τη δόση της. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά
με την πιθανή επίδραση των φιμπρατών ή των ωμέγα-3
λιπαρών οξέων στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό.
Επομένως, δεν είναι δυνατόν να συμπεράνουμε εάν η
φαινοφιμπράτη ή τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα σχετίζονται
από μόνα τους με αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD
ή εάν η ροσουβαστατίνη ανεξάρτητα από τη δόση (δηλαδή στη συνήθη δόση των 10 mg και στη μέγιστη δόση των 40 mg) συσχετίζεται με παρόμοιες αυξήσεις της
25(ΟΗ)VitD στον ορό. Στη μελέτη δεν υπήρξαν ομάδες
μονοθεραπείας με φαινοφιμπράτη ή ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, καθώς η χορήγηση στατινών είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της υπολιπιδαιμικής αγωγής.
Η εζετιμίμπη είναι ένας αναστολέας της απορρόφησης χοληστερόλης που χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με στατίνες. Η επίδρασή της στον μεταβολισμό
της VitD δεν έχει μελετηθεί σε ανθρώπους. Ωστόσο,
πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι η εζετιμίμπη πιθανόν
αποτελεί έναν ήπιο αναστολέα της εντερικής απορρό-
83
ΒΙΤΑΜIΝΗ D ΚΑΙ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚA ΦAΡΜΑΚΑ
φησης της 25(ΟΗ)VitD. 25 Τα πειράματα αυτά βασίσθηκαν στην παρατήρηση ότι η υπολιπιδαιμική δράση της
εζετιμίμπης επιτυγχάνεται διαμέσου της αναστολής του
Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) μεταφορέα χοληστερόλης, ο οποίος ωστόσο συμμετέχει και στην εντερική
απορρόφηση της 25(ΟΗ)VitD.25 Αυτά τα in vitro πειράματα έδειξαν ότι η εζετιμίμπη ανέστειλε την πρόσληψη
της 25(ΟΗ)VitD σε Caco-2 (human colon carcinoma) και
ΗΕΚ (human embryonic kidney) κύτταρα. 25 Επίσης, in
vivo πειράματα πρόσληψης έδειξαν ότι η εζετιμίμπη
μείωσε την περιεκτικότητα σε 25(ΟΗ)VitD εντερικών
ιστοτεμαχίων πειραματοζώων, αλλά αυτές οι διαφορές
δεν ήταν σημαντικές. 25 Παρόμοια, μια προηγούμενη
μελέτη σε αρουραίους έδειξε ότι η απορρόφηση της
VitD ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της εζετιμίμπης, αλλά η διαφορά παρέμεινε μη σημαντική.26 Επομένως, η
συμμετοχή των μεταφορέων NPC1L1 στην απορρόφηση της 25(ΟΗ)VitD in vivo είναι πιθανά μικρή.25 Εξάλλου,
η συνεισφορά της εντερικής απορρόφησης στα επίπεδα της VitD ορού στον άνθρωπο, όταν δεν λαμβάνονται συμπληρώματα διατροφής, είναι μικρή δεδομένου
ότι το 80–90% της VitD προέρχεται από ενδογενή παραγωγή της στο δέρμα.1 Μια πρόσφατη κλινική μελέτη
έδειξε την ύπαρξη μιας αρνητικής αλλά μη σημαντικής
επίδρασης στην οστική πυκνότητα με τη χορήγηση
εζετιμίμπης για ένα έτος.27
Πρόσφατα συγκρίναμε την επίδραση της χορήγησης
συνδυασμού σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης (10/10 mg/
ημέρα) (n=25) με τη χορήγηση σιμβαστατίνης (40 mg/
ημέρα) (n=25) για 3 μήνες στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD
σε ασθενείς με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία. Η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης
10/10 mg συσχετίσθηκε με μια αύξηση κατά 36,7% της
25(ΟΗ)VitD στον ορό (από 6,8 σε 9,3 ng/mL, P=0,000),
ενώ η χορήγηση σιμβαστατίνης 40 mg συσχετίσθηκε με
αύξηση κατά 79,1% (από 6,7 σε 12,0 ng/mL, P=0,008).12
Η αύξηση της 25(ΟΗ)VitD στην ομάδα της σιμβαστατίνης 40 mg ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση
με εκείνη της ομάδας σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης 10/10
mg (P=0,04), ενώ και στις δύο ομάδες παρατηρήθηκαν
παρόμοιες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης. Επομένως,
για τον ίδιο βαθμό μείωσης της LDL-χοληστερόλης η
χορήγηση σιμβαστατίνης 40 mg συσχετίσθηκε με μια
υπερδιπλάσια αύξηση της 25(ΟΗ)VitD σε σύγκριση με
τη χορήγηση σιμβαστατίνης/εζετιμίμπης 10/10 mg.12
Αυτή η διαφορά μπορεί να αποδοθεί είτε σε μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση της σιμβαστατίνης στην αύξηση
των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD, είτε σε μείωση της εντερικής απορρόφησης της VitD εξαιτίας της εζετιμίμπης.
Ωστόσο, δεν έχει διευκρινισθεί εάν υπάρχει δοσοε-
ξαρτώμενη επίδραση των στατινών στα επίπεδα της
25(ΟΗ)VitD, καθώς και ποια η επίδραση της εζετιμίμπης
ως μονοθεραπεία στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον άνθρωπο. Μειονέκτημα αυτής της μελέτης αποτελεί το γεγονός ότι δεν συμπεριλήφθηκε ομάδα μονοθεραπείας
με εζετιμίμπη, δεδομένου ότι οι στατίνες είναι τα πρώτης γραμμής υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Επιπρόσθετα,
δεν υπήρξε ομάδα σιμβαστατίνης σε χαμηλή δόση
10 mg, δεδομένου ότι οι ισχύουσες κατευθυντήριες
γραμμές προτείνουν μείωση τουλάχιστον κατά 40% της
LDL-χοληστερόλης, η οποία επιτυγχάνεται με 40 mg
σιμβαστατίνης.
4. Σημασία της αύξησης της βιταμίνης D
που σχετίζεται με τη χορήγηση
υπολιπιδαιμικών φαρμάκων
Η αύξηση της 25(ΟΗ)VitD που έχει παρατηρηθεί με τη
χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων μπορεί να είναι
κλινικά σημαντική, δεδομένου ότι τα χαμηλά επίπεδα
της 25(ΟΗ)VitD έχουν συσχετισθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων.6,28 Αποτελέσματα
από μεγάλες μελέτες δείχνουν ότι η ανεπάρκεια
25(ΟΗ)VitD (<15 ng/mL) συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου. 29 Επιπρόσθετα, η
ανεπάρκεια VitD φαίνεται να έχει αρνητική συσχέτιση
με την επιβίωση, ενώ η χορήγηση διατροφικών συμπληρωμάτων πιθανόν μειώνει την καρδιαγγειακή αλλά
και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία. 30,31 Ωστόσο, μια
πολύ πρόσφατη μελέτη έθεσε υπό αμφισβήτηση την
αναφερόμενη συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων της
VitD με την ολική θνησιμότητα.32 Αυτή η μελέτη έδειξε
ότι η οικογενειακή μακροζωία συσχετιζόταν με χαμηλότερα επίπεδα VitD και με μικρότερη συχνότητα της
παραλλαγής του αλληλικού γονιδίου CYP2R1, το οποίο
σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα VitD. 32
Εκτός από την πιθανή επίδραση στους κλασικούς
καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (όπως είναι η
υπέρταση, η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία, η διαταραχή
ανοχής γλυκόζης και η κεντρική παχυσαρκία),1 η VitD
μπορεί να επηρεάσει την καρδιακή λειτουργία και την
αθηροσκλήρωση διαμέσου πολλαπλών μηχανισμών.
Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει συσχετισθεί με αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος
ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, 33 με τον αγγειακό τόνο, την καρδιακή συσταλτικότητα, τη συγκέντρωση του κολλαγόνου στα καρδιακά κύτταρα και
την ωρίμανση του καρδιακού ιστού, 34 και έχει άμεση
επίδραση στην αποτιτάνωση και τον πολλαπλασιασμό
των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων.35 Επιπρόσθετα,
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
84
η υποβιταμίνωση D έχει συσχετισθεί με την παρουσία
χρόνιας υποξείας φλεγμονής και την ενεργοποίηση του
παράγοντα NF-κB36 με αποτέλεσμα την ευόδωση της
δημιουργίας των αφρωδών κυττάρων37 διαμέσου της
οποίας πιθανόν συμβάλλει στην εξέλιξη των αθηροσκληρωτικών βλαβών. Ενδιαφέροντα είναι τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μελέτης που βασίσθηκε σε δεδομένα της μελέτης NHANES 2001–2006. Αυτή η μελέτη έδειξε μια αντίστροφη συσχέτιση των επιπέδων της
VitD με τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP)
σε ασυμπτωματικούς ενήλικες με επίπεδα 25(ΟΗ)VitD
<21 ng/mL. Ωστόσο, η σχέση αυτή έγινε θετική όταν
τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD ήταν >21 ng/mL, ενώ περαιτέρω αύξησή τους σχετιζόταν με αύξηση παρά με
μείωση των επιπέδων της CRP. Συνεπώς, επίπεδα VitD
πάνω από τη διάμεσο τιμή του πληθυσμού (21 ng/mL)
πιθανόν να ασκούν προφλεγμονώδεις δράσεις, ενώ η
υποκατάσταση βιταμίνης D μπορεί να οδηγεί σε μείωση της φλεγμονής μόνο στα άτομα με χαμηλά επίπεδα
βιταμίνης D. 38 Μάλιστα, μια πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι πιθανόν υπάρχει μια αντίστροφη γραμμική συσχέτιση των επιπέδων της VitD από 8 ως 24 ng/
mL με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ενώ για υψηλότερα
επίπεδα φαίνεται πως υπάρχει ένα φαινόμενο τιμής-κατωφλιού (threshold effect).39
Σε μια μελέτη δείξαμε ότι σε ασθενείς με μεταβολικό
σύνδρομο, τα χαμηλά επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD συσχετίζονταν αντίστροφα με τα επίπεδα των ιδιαίτερα αθηρογόνων μικρών πυκνών LDL-C σωματιδίων (sdLDL-C),
αλλά όχι με την ενεργότητα της φωσφολιπάσης A2 που
συσχετίζεται με τις λιποπρωτεΐνες (Lp-PLA2) ή με την
υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP).40
Επιπρόσθετα, η χορήγηση 25(ΟΗ)VitD (2000 IU/ημέρα)
σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο συσχετίζεται με
μείωση των επιπέδων των 8-ισοπροστανίων (8-isoPGF2a) στα ούρα, που αποτελούν δείκτη του οξειδωτικού στρες (αδημοσίευτα δεδομένα). Συγκεκριμένα,
στην ομάδα ελέγχου τα 8-iso-PGF2a ούρων μειώθηκαν
μη σημαντικά κατά 2,7% [από 40,3 (10,8–99,3) σε 39,2
(13,3–120,1) ng/mmol creatinine], ενώ στην ομάδα χορήγησης VitD μειώθηκαν κατά 21,2% [από 48,6 (22,8–
137,1) σε 38,3 (13,3–120,1) ng/mmol creatinine, P=0,015].
Η αύξηση των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD και η μείωση
των 8-iso-PGF2a διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο
ομάδων (P=0,005 και P=0,04, αντίστοιχα).
Η αύξηση των επιπέδων της 25(OH)VitD μετά από τη
χορήγηση στατινών ή και άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων ή συνδυασμού τους πιθανόν αποτελεί μια νέα
πλειοτροπική δράση αυτών των φαρμάκων. Η κλινική
σημασία της αύξησης των επιπέδων της VitD παραμένει
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σ.Ε. Μακαρίου και συν
άγνωστη. Σε εξέλιξη βρίσκεται η μελέτη Vitamin D and
Omega-3 Trial (VITAL), μία 5 ετούς διάρκειας, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
που περιλαμβάνει 20.000 υγιείς ανθρώπους στις ΗΠΑ,
η οποία εξετάζει εάν η χορήγηση VitD (2.000 IU/ημέρα)
με ή χωρίς τη χορήγηση ωμέγα-3 λιπαρών οξέων ελαττώνει την εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου και του
καρκίνου. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναμένονται με μεγάλο ενδιαφέρον.
5. Συμπεράσματα
Η αύξηση των επιπέδων της 25(OH)VitD στον ορό μετά τη χορήγηση στατινών μπορεί να χαρακτηρισθεί ως
μια νέα πλειοτροπική δράση αυτής της ομάδας φαρμάκων. Ωστόσο, δεν είναι γνωστή η επίδραση των διαφορετικών στατινών στην αύξηση των επιπέδων της
25(OH)VitD, ο μηχανισμός με τον οποίο συντελείται αυτή
η αύξηση, ούτε και η τυχόν ύπαρξη δοσο-εξαρτώμενης
συσχέτισης. Η επίδραση των άλλων υπολιπιδαιμικών
φαρμάκων, όπως οι φιμπράτες, τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα,
η εζετιμίμπη ή το νικοτινικό οξύ στον μεταβολισμό της
VitD παραμένει άγνωστη. Η εζετιμίμπη πιθανόν συσχετίζεται με μια μέτρια μείωση της εντερικής απορρόφησης της 25(OH)VitD. Ωστόσο, η επίδραση αυτή δεν θεωρείται ικανή να επηρεάσει σημαντικά τα επίπεδα της
25(OH)VitD στον άνθρωπο, αφού η πλειοψηφία τής απαιτούμενης VitD παράγεται ενδογενώς στο δέρμα.
Η αύξηση της 25(OH)VitD που σχετίζεται με τη χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων πιθανόν συσχετίζεται
με τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μεγάλες,
ειδικά σχεδιασμένες μελέτες πρέπει να γίνουν προκειμένου να μελετηθεί η επίδραση όλων των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στα επίπεδα της VitD.
Βιβλιογραφία
1. Makariou S, Liberopoulos EN, Elisaf M, Challa A. Novel roles of
vitamin D in disease: what is new in 2011? Eur J Intern Med 2011,
22:355–362
2. Florentin M, Elisaf MS, Mikhailidis DP, Liberopoulos EN. Vitamin
D and metabolic syndrome: is there a link? Curr Pharm Des 2011,
16:3417–3434
3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart
disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West
of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995,
333:1301–1307
4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized
trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart
disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet
1994, 344:1383–1389
5. Shaw SM, Fildes JE, Yonan N,Williams SG. Pleiotropic effects and
cholesterol-lowering therapy. Cardiology 2009, 112:4–12
ΒΙΤΑΜIΝΗ D ΚΑΙ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚA ΦAΡΜΑΚΑ
6. Baz-Hecht M, Goldfine AB. The impact of vitamin D deficiency
on diabetes and cardiovascular risk. Curr Opin Endocrinol Diab
Obes 2010, 17:113–139
7. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins.
Circulation 2004, 109:39–43
8. Hatzigeorgiou C and Jackson JL. Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors and osteoporosis: a meta-analysis.
Osteoporos Int 2005, 16:990–908
9. Wilczek H, Sobra J, Justova V et al. (Iatropathogenic effect of
Mevacor on vitamin D metabolism). Cas Lek Cesk 1989, 128:1254–
1256
10. Wilczek H, Sobra J, Ceska R et al. Monitoring plasma levels of vitamin D metabolites in simvastatin (Zocor) therapy in patients with
familial hypercholesterolemia. Cas Lek Cesk 1994, 133:727–729
11. Rejnmark L, Vestergaard P, Heickendorff L, Mosekilde L.
Simvastatin does not affect vitamin d status, but low vitamin d levels are associated with dyslipidemia: results from a randomised,
controlled trial. Int J Endocrinol 2010, 95:71–74
12. Liberopoulos EN, Makariou SE, Moutzouri E et al. Effect of simvastatin/ezetimibe 10/10 mg versus simvastatin 40 mg on serum
vitamin D levels. J Cardiov Pharmac Therap 2012 (in press)
13. Perez-Castrillon JL, Vega G, Abad L et al. Effects of atorvastatin
on vitamin D levels in patients with acute ischemic heart disease.
Am J Cardiol 2007, 99:903–905
14. Ertugrul DT, Yavuz B, Cil H et al. STATIN-D Study: Comparison
of the influences of rosuvastatin and fluvastatin treatment on the
levels of 25 hydroxyvitamin D. Cardiovasc Ther 2011, 29:146–152
15. Yavuz B, Ertugrul DT, Cil H et al. Increased levels of 25 hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D after rosuvastatin treatment: a novel pleiotropic effect of statins? Cardiovasc Drugs Ther
2009, 23:295–299
16. Makariou SE, Liberopoulos EN, Agouridis AP et al. Effect of
Rosuvastatin Monotherapy and in Combination With Fenofibrate
or Omega-3 Fatty Acids on Serum Vitamin D Levels. J Cardiovasc
Pharmacol Ther. Published online Mar 19 2012; DOI: 10.1177/10
74248412439470
17. Grimes DS. Are statins analogues of vitamin D? Lancet 2006,
368:83–86
18. Wu-Wong JR, Nakane M, Ma J, Ju TR. Statins do not directly activate vitamin D receptor. J Thromb Haemost 2007, 5:415–416
19. Marshall TG. Are statins analogues of vitamin D? Lancet 2006,
368:1234 author reply 35
20. Dobs AS, Levine MA, Margolis S. Effects of pravastatin, a new
HMG-CoA reductase inhibitor, on vitamin D synthesis in man.
Metabolism 1991, 40:524–528
21. Xu Y, Hashizume T, Shuhart MC et al. Intestinal and hepatic
CYP3A4 catalyze hydroxylation of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin
D(3): implications for drug-induced osteomalacia. Mol Pharmacol
2006, 69:56–65
22. Aloia JF, Li-Ng M, Pollack S. Statins and vitamin D. Am J Cardiol
2007, 100:1329
23. Frishman WH, Horn J. Statin-drug interactions: not a class effect.
Cardiol Rev 2008, 16:205–212
24. Bhattacharyya S, Bhattacharyya K, Maitra A. Possible mechanisms of interaction between statins and vitamin D. Qjm 2012,
105:487–491
85
25. Reboul E, Goncalves A, Comera C et al. Vitamin D intestinal absorption is not a simple passive diffusion: evidences for involvement of
cholesterol transporters. Mol Nutr Food Res 2011, 55:691–702
26. van Heek M, Farley C, Compton DS et al. Ezetimibe potently
inhibits cholesterol absorption but does not affect acute hepatic
or intestinal cholesterol synthesis in rats. Br J Pharmacol 2003,
138:1459–1464
27. Sertbas Y, Ersoy U, Ayter M et al. Ezetimibe effect on bone mineral
density and markers of bone formation and resorption. J Investig
Med 2010, 58:295–297
28. Kendrick J, Targher G, Smits G et al. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease
in the Third National Health and Nutrition Examination Survey.
Atherosclerosis 2009, 205:255–260
29. Grandi NC, Breitling LP, Brenner H. Vitamin D and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective
studies. Prev Med 2010, 51:228–233
30. Autier P and Gandini S. Vitamin D supplementation and total
mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch
Intern Med 2007, 167:1730–1737
31. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin
D levels and the risk of mortality in the general population. Arch
Intern Med 2008, 168:1629–1637
32. Noordam R, de Craen AJ, Pedram P et al. Levels of 25-hydroxyvitamin D in familial longevity: the Leiden Longevity Study. Cmaj
2012, DOI:10.1503/cmaj.120233
33. Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al. Evidence for an increased rate
of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism.
J Am Coll Cardiol 2005, 45:1243–1248
34. Achinger SG, Ayus JC. The role of vitamin D in left ventricular hypertrophy and cardiac function. Kidney Int Suppl 2005, 95:37–42
35. Cardus A, Parisi E, Gallego C. 1,25-Dixydroxyvitamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGFmediated pathway. Kidney Int 2006, 69:1377–1384
36. Cohen-Lahav M, Shany S, Tobvin D. Vitamin D decreases
NFkappaB activity by increasing IkappaBalpha levels. Nephrol
Dial Transplant 2006, 21:889–897
37. Cohen-Lahav M, Douvdevani A, Chaimovitz C, Shany S. The
anti-inflammatory activity of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in macrophages. J Steroid Biochem Mol Biol 2007, 103:558–562
38. Amer M, Qayyum R. Relation between serum 25-hydroxyvitamin
D and C-reactive protein in asymptomatic adults (from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001
to 2006). Am J Cardiol 2012, 109:226–230
39. Wang L, Song Y, Manson JE et al. Circulating 25-HydroxyVitamin D and Risk of Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis
of Prospective Studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012,
DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.112.967604
40. Makariou S, Liberopoulos E, Florentin M et al. The relationship
of vitamin D with non-traditional risk factors for cardiovascular
disease in subjects with metabolic syndrome. Arch Med Sci 2012,
8:437–443
Ημερομηνία Υποβολής 06/12/2012
Ημερομηνία Έγκρισης 18/02/2013
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):86–95
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):86–95
Ο ρόλος της αρτηριακής The role of arterial
υπέρτασης στη στεφανιαία hypertension in coronary
αθηροσκλήρωση atherosclerosis
Ανεξάρτητος ή επικουρικός
παράγοντας κινδύνου;
Is it really an independent
risk factor?
Κ.Χ. Κοσκινάς,1,2 Ν. Φραγκάκης,2
Α. Καραγιάννης,2 Γ.Δ. Γιαννόγλου1
1
K.C. Koskinas,1,2 N. Fragakis,2
A. Karagiannis,2 G.D. Giannoglou1
1
Α´ Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ,
Ιατρική Σχολή, ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη
1st Cardiology Department, "AHEPA Hospital", Medical School,
Aristotle University, Thessaloniki
2
2
Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
«Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή, ΑΠΘ,
Θεσσαλονίκη
2nd Propedeutic Clinic of Internal Medicine, "Hippokrateion"
Hospital, Medical School, Aristotle University, Thessaloniki,
Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η στεφανιαία αθηροσκλήρωση αποτελεί μια πολυπαραγοντική διαδικασία που καθορίζεται
από τη συνεργική επίδραση διαφόρων συστηματικών
παραγόντων κινδύνου, μεταξύ των οποίων ανήκει η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) και η δυσλιπιδαιμία. Τα τελευταία χρόνια έχουν μειωθεί οι τιμές-στόχος των λιπιδίων
αίματος για την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου και
έχει αναθεωρηθεί η αντίληψη των τιμών χοληστερόλης
που είναι πραγματικά προστατευτικές «φυσιολογικές»,
με αποτέλεσμα να έχει αναθεωρηθεί και η σχετική συνεισφορά κάθε επιμέρους παράγοντα κινδύνου στον
συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ΑΥ διαδραματίζει
σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης και αποτελεί σημαντικό παράγοντα στεφανιαίας
νόσου σε κλινικό επίπεδο. Ωστόσο, μια κριτική θεώρηση πειραματικών και κλινικών δεδομένων καταδεικνύει ότι η δράση της ΑΥ στην ανάπτυξη στεφανιαίας
ABSTRACT: Coronary atherosclerosis is a complex
process determined by the combined effect of multiple risk factors, including arterial hypertension and
dyslipidemia. Recently, the reference values for blood
lipid levels and the targets for lipid-lowering therapies
for prevention of coronary heart disease have progressively lowered, which has modified the appreciation
of how individual risk factors contribute to the global
cardiovascular risk. Arterial hypertension plays a major role in the pathobiology of atherosclerosis and it
is an important risk factor of ischemic heart disease
at a clinical level. Nonetheless, a critical appraisal of
emerging evidence indicates that the pro-atherogenic
effects of arterial hypertension require presence of
dyslipidemia. In this review we discuss experimental
and clinical evidence suggesting that hypertension augments the pro-atherogenic effects primarily mediated
Η παρούσα εργασία υποστηρίζεται από Υποτροφία της
Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης προς τον Κ.Χ. Κοσκινά
The present study was supported by a Scholarship by the Hellenic
Atherosclerosis Society to K.C. Koskinas
Κωνσταντίνος Χ. Κοσκινάς, MD, MSc, FESC
Α´ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ «ΑΧΕΠΑ»,
Στρ. Κυριακίδη 1, 546 42 Θεσσαλονίκη
Tηλ/Fax: 2310-994 837
e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Konstantinos C. Koskinas, MD, MSc, FESC
1st Cardiology Department, "AHEPA", University Hospital,
1 St Kyriakidi street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece
Tel/Fax: (+30) 2310-994 837
e-mail: [email protected]
ΑΡΤΗΡΙΑΚH ΥΠEΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑIΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛHΡΩΣΗ
87
αθηροσκλήρωσης προϋποθέτει τη συνύπαρξη δυσλιπιδαιμίας. Στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφουμε
πειραματικά και κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν
ότι η δράση της ΑΥ στην αθηρογένεση, στην ανατομική εξέλιξη και στην κλινική εκδήλωση στεφανιαίας νόσου παρατηρείται επί συνύπαρξης υψηλών
επιπέδων χοληστερόλης. Με δεδομένη την αδιαμφισβήτητη συμβολή της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση, τα
δεδομένα που παρουσιάζουμε γεννούν την υπόθεση
ότι η ΑΥ ενδέχεται να αποτελεί επικουρικό, και όχι
ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου της στεφανιαίας
αθηροσκλήρωσης. Η αναγνώριση του ακριβούς ρόλου της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση θα βοηθούσε όχι
μόνο στην πληρέστερη κατανόηση των μηχανισμών
που καθορίζουν την αθηρογένεση, αλλά θα μπορούσε επιπλέον να συμβάλει στον καθορισμό του βέλτιστου ορίου ελέγχου της ΑΥ σε ασθενείς με ή χωρίς
τη συνύπαρξη δυσλιπιδαιμίας ή άλλων παραγόντων
καρδιαγγειακού κινδύνου για την αποτελεσματικότερη πρόληψη καρδιαγγειακών επιπλοκών.
by lipoproteins, and that it precipitates the anatomic
progression and clinical sequelae of coronary atherosclerosis only in the setting of high blood lipid levels.
A better understanding of the contribution of arterial
hypertension to the development and progression of
coronary atherosclerosis may allow for more effective evaluation of the global risk for coronary artery
disease, and may optimize targets of blood pressure
control in patients with versus those without dyslipidemia to avert cardiovascular complications.
Λέξεις ευρετηρίου: Αρτηριακή υπέρταση, αθηροσκλήρωση, στεφανιαίας νόσος, καρδιαγγειακός κίνδυνος.
Key words: Arterial hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, cardiovascular risk.
1. Εισαγωγή
παθογενετικό παράγοντα αθηροσκλήρωσης. H αθηρογόνος δράση της AY ενδεχομένως επιτελείται όχι
ανεξάρτητα, αλλά σε συνάφεια και σε συνδυασμό με
την παράλληλη επίδραση συνυπάρχουσας δυσλιπιδαιμίας. Η διαπίστωση αυτή γίνεται περισσότερο εμφανής
παράλληλα με τη σταδιακή ελάττωση, τα τελευταία
χρόνια, των τιμών-στόχου των επιπέδων χοληστερόλης για την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ),6,7 με
αποτέλεσμα να αναδεικνύεται ότι: (i) στη συντριπτική
πλειοψηφία ασθενών με εκδήλωση ΣΝ συνυπάρχει
δυσλιπιδαιμία8,9 και (ii) ενώ η ΑΥ επιτείνει συνεργικά
τη συσχέτιση της δυσλιπιδαιμίας με τον κίνδυνο ΣΝ,10
η συσχέτιση της ΑΥ καθ'αυτής με τη ΣΝ εκδηλώνεται
ουσιαστικά σε έδαφος αυξημένων επιπέδων λιπιδίων.
Παθοφυσιολογικά, ενώ οι μεταβολές που προκαλεί η
ΑΥ σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο προάγουν την
ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και συσσώρευση λιπιδίων
και επιτείνουν τη φλεγμονή εντός της πλάκας, οι ευοδωτικές αυτές επιδράσεις συμβαίνουν σε έδαφος δυσλιπιδαιμίας που αποτελεί αναγκαία προϋπόθεση για
την αθηρογένεση. Αντίστοιχα σε κλινικό επίπεδο, ενώ
η ΑΥ έχει συσχετιστεί ισχυρά με την εκδήλωση της ΣΝ,11
Η στεφανιαία αθηροσκλήρωση και οι επιπλοκές της
αποτελούν βασική και συνεχώς αυξανόμενη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στις σύγχρονες κοινωνίες.
Για τον λόγο αυτόν εκτεταμένη έρευνα έχει επικεντρωθεί στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που
ενέχονται στην αθηροσκλήρωση, με απώτερο στόχο
την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση, και, ιδανικά,
την πρόληψη των αθηρωματικών εκδηλώσεων. Μεταξύ
των παραγόντων που έχει αναγνωριστεί ότι συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρωσης είναι
η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ), ο ρόλος της οποίας υποστηρίζεται από πειραματικές, επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες.1–5 Τα δεδομένα αυτά έχουν κατατάξει την
ΑΥ στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου της αθηροσκλήρωσης, και ειδικότερα της αθηροσκλήρωσης των
στεφανιαίων αρτηριών.
Ενώ η συμβολή της υπέρτασης στην παθογένεση της
αθηροσκλήρωσης είναι αδιαμφισβήτητη, μια κριτική
θεώρηση των υπαρχόντων δεδομένων υποδηλώνει
ότι η ΑΥ ίσως δεν αποτελεί από μόνη της ανεξάρτητο
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
88
υπάρχουν δεδομένα από άμεση απεικόνιση των στεφανιαίων ααθηρωματικών πλακών ότι η εξέλιξη του
αθηρωματικού φορτίου των στεφανιαίων αρτηριών είναι ελάχιστη σε υπερτασικούς ασθενείς με πραγματικά
αθηρο-προστατευτικές τιμές χοληστερόλης.12–14
Σκοπός του παρόντος άρθρου είναι η συνοπτική περιγραφή του ρόλου της υπέρτασης στην αθηροσκλήρωση, με έμφαση στην παρουσίαση πειραματικών και
κλινικών δεδομένων που υποδηλώνουν ότι η ΑΥ ενδεχομένως δεν έχει ανεξάρτητη προ-αθηρογόνο δράση,
παρά επιτείνει και ενισχύει την αθηρογόνο επίδραση
της δυσλιπιδαιμίας. Η αναγνώριση του ακριβούς ρόλου
της υπέρτασης στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση θα
βοηθούσε όχι μόνο στην πληρέστερη κατανόηση των
μηχανισμών που καθορίζουν την αθηρογένεση, αλλά
θα μπορούσε επιπλέον να συμβάλει στον καθορισμό
του βέλτιστου ορίου ελέγχου της ΑΥ σε ασθενείς με ή
χωρίς τη συνύπαρξη δυσλιπιδαιμίας ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.
2. Τιμές-στόχοι χοληστερόλης
και επιπτώσεις στην εκτίμηση
ολικού καρδιαγγειακού κινδύνου
Ο συνυπολογισμός της παράλληλης επίδρασης της
δυσλιπιδαιμίας αποτελεί μια σημαντική παράμετρο
στην ερμηνεία των μελετών που συσχετίζουν την ΑΥ με
τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Τα τελευταία χρόνια
έχει τροποποιηθεί η αντίληψή μας σχετικά με τα επίπεδα λιπιδίων του αίματος που κατά τεκμήριο δρουν
αθηρο-προστατευτικά, και επομένως έχουν ελαττωθεί
τα όρια-στόχος για τη χοληστερόλη του αίματος για
την πρόληψη της ΣΝ.6,7 Γνωρίζουμε πλέον ότι υπάρχει
μια γραμμική σχέση μεταξύ επιπέδων της LDL-χοληστερόλης και του καρδιαγγειακού κινδύνου, με υπολογιζόμενη ελαχιστοποίηση του κινδύνου σε επίπεδα LDLχοληστερόλης 40 mg/dL.15 Με βάση σημαντικό όγκο
δεδομένων από επιδημιολογικές καταγραφές και κλινικές μελέτες, οι τιμές-στόχος έχουν ελαττωθεί σε τιμές LDL <100 mg/dL σε ασθενείς με ΣΝ, είτε ακόμη και
<70 mg/dL σε ασθενείς ιδιαιτέρως υψηλού κινδύνου.6,7
Μελέτες όπως η HPS και PROVE IT έχουν δείξει ότι μπορεί να επιτευχθεί επιπλέον όφελος με τη μείωση της
LDL ακόμη και χαμηλότερα από 100 mg/dL. Τα δεδομένα αυτά ενισχύονται από κλινικές μελέτες, επιθετικές
παρεμβάσεις μείωσης της LDL σε επίπεδα <50 mg/dL
που επιβεβαιώνουν ελάττωση καρδιαγγειακών επεισοδίων,16 και από απεικονιστικές μελέτες στεφανιαίας
αθηροσκλήρωσης που δείχνουν αναστολή αύξησης
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Χ. Κοσκινάς και συν
του αθηρώματος σε επίπεδα LDL 80 mg/dL και υποστροφή της πλάκας με επίπεδα LDL 60–70 mg/d.14,17,18
Παρότι τόσο χαμηλά επίπεδα παρατηρούνται πολύ
σπάνια στις δυτικές κοινωνίες και ουσιαστικά επιτυγχάνονται μόνο με επιθετική ή συνδυασμένη υπολιπιδαιμική αγωγή, παραμένει το γεγονός η αναστολή της υποκείμενης αθηροσκληρωτικής διαδικασίας, κι επομένως
των κλινικών επιπλοκών αυτής, επιτυγχάνεται σε τόσο
αυστηρά επίπεδα ρύθμισης του λιπιδαιμικού προφίλ.
3. Ρόλος της αρτηριακής υπέρτασης
στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης
Η ΑΥ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της στεφαναίας αθηροσκλήρωσης σε όλα τα
στάδια αυτής, από τον σχηματισμό πρώιμων αθηρωματικών αλλοιώσεων μέχρι τη δημιουργία ευμεγεθών
αθηρωματικών πλακών. Αρχικά, η υπέρταση προκαλεί
τραυματισμό και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, εν μέρει μέσω επίδρασης αυξημένης τοιχωματικής τάσης.19
Το αποτέλεσμα είναι η αύξηση της διαπερατότητας
του ενδοθηλίου και η διευκόλυνση της εισχώρησης λιπιδίων υπενδοθηλιακά. 20,21 Παράλληλα, με την έναρξη
σχηματισμού πρώιμων πλακών, η υπέρταση ενεργοποιεί ειδικούς μηχανοϋποδοχείς στα λεία μυϊκά κύτταρα του μέσου χιτώνα, τα οποία με τη σειρά τους υπερπλάσσονται και παράγουν αυξητικούς παράγοντες
και εξωκυττάρια ουσία. 22 Επιπλέον, η υπέρταση ασκεί
προ-φλεγμονώδεις δράσεις εντός των αθηρωματικών
αλλοιώσεων. Πιο συγκεκριμένα, ενεργοποιεί διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες στα ενδοθηλιακά
κύτταρα, όπως ο παράγοντας NF-κΒ,23 με αποτέλεσμα
αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης λευκοκυττάρων, χημειοκινών, αυξητικών παραγόντων και ενδοθηλίνης-1, που συνολικά αυξάνουν τη συγκολλητικότητα των λευκοκυττάρων και επιτείνουν τη φλεγμονή της
πλάκας. 24
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης,
ειδικότερα, που αποτελεί βασικό μηχανισμό στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ), συμβάλλει άμεσα
στην αθηρογένεση μέσω επίτασης της αγγειακής φλεγμονής και της συσσώρευσης φλεγμονωδών κυττάρων
εντός του έσω χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος.25,26
Η αγγειοτενσίνη-ΙΙ επάγει την έκκριση του παράγοντα VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) στην
επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων27 και προάγει
την παραγωγή ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και του παράγοντα προσέλκυσης μονοκυττάρων MCP-1 (monocyte
chemoattractant protein-1) από τα λεία μυϊκά κύττα-
ΑΡΤΗΡΙΑΚH ΥΠEΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑIΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛHΡΩΣΗ
ρα. 28 Η αγγειοτενσίνη-ΙΙ επιπλέον επάγει το οξειδωτικό στρες και επιτείνει περαιτέρω την ενδοθηλιακή
δυσλειτουργία. 29 Σε πιο προχωρημένα στάδια εξέλιξης
της αθηροσκλήρωσης, η αγγειοτενσίνη-ΙΙ, και πιθανώς
η αλδοστερόνη, επάγουν τη νεοαγγειογένεση και την
επακόλουθη αιμορραγία στις αθηρωματικές πλάκες,30
που αποτελούν αναγνωρισμένους μηχανισμούς επέκτασης της πλάκας. 31–33 Σε συμφωνία με τα δεδομένα
αυτά, η φαρμακευτική αναστολή του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτενσίνης-Ι και ο αποκλεισμός των
υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-ΙΙ οδηγούν σε ελάττωση της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης, και σε πιο
σταθερό φαινότυπο των αθηρωματικών πλακών σε
πειραματικά μοντέλα. 34,35 Παρόμοια αποτελέσματα
έχουν προκύψει για τη δράση της αλδοστερόνης, και
αντίστοιχα των ανταγωνιστών της αλδοστερόνης, στο
μέγεθος και τη σύσταση αθηρωματικών πλακών τόσο
σε πειραματικά μοντέλα όσο και σε ανθρώπινες αθηρωματικές πλάκες. 36
4. Κλινική συσχέτιση αρτηριακής υπέρτασης
και στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης
Η ΑΥ έχει συσχετιστεί με καρδιαγγειακή νοσηρότητα
και θνησιμότητα σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες,
σε βαθμό που ο ρόλος της ΑΥ ως παράγοντα ΣΝ να θεωρείται πλέον κλασική γνώση. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι
ακόμη και η οριακά υψηλή φυσιολογική ΑΠ (συστολική
ΑΠ 130–139 mmHg και/ή διαστολική ΑΠ 85–89 mmHg)
σχετίσθηκαν με διπλασιασμό του καρδιαγγειακού κινδύνου σε σύγκριση με χαμηλότερα επίπεδα ΑΠ.37
Εκτός από την άμεση συσχέτιση της υπέρτασης με
την εκδήλωση ΣΝ, η συμβολή αυτή μπορεί να εκτιμηθεί και έμμεσα από την ελάττωση των εκδηλώσεων ΣΝ
που επιτυγχάνεται με τη φαρμακευτική αντιμετώπιση
της υπέρτασης. Σε μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 354 τυχαιοποιημένες μελέτες και >56000 ασθενείς,
η ελάττωση της συστολικής ΑΠ κατά 20 mmHg και της
διαστολικής ΑΠ κατά 11 mmHg οδήγησε σε ελάττωση
του κινδύνου στεφανιαίας νόσου κατά 46%. 38 Η φαρμακευτική αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενίνης-αλδοστερόνης, ειδικότερα, σχετίζεται με μείωση
της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας, 39,40
και με ευνοϊκές μεταβολές των αθηρωματικών βλαβών
των στεφανιαίων αρτηριών, και πιο συγκεκριμένα με
επιβράδυνση της αύξησης των πλακών, ευνοϊκή αγγειακή αναδιαμόρφωση, και υποστροφή της πλάκας.41,42
89
5. Η αρτηριακή υπέρταση ως παράγοντας
που επιτείνει την αθηρογόνο δράση
της δυσλιπιδαιμίας: Πειραματικά δεδομένα
Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μια σύνθετη, πολυπαραγοντική διαδικασία στην οποία συμβάλλουν πολλαπλοί συστηματικοί και τοπικοί παράγοντες. Τα βασικά
στάδια στη διαδικασία αυτή αποτελούν η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η επακόλουθη κατακράτηση λιποπρωτεϊνών, η οξειδωτική μετατροπή των λιπιδίων και
η φλεγμονώδης αντίδραση εντός της πλάκας.4 Όπως
αναλύεται παρακάτω, ενώ η ΑΥ αδιαμφισβήτητα επιτείνει όλες τις διεργασίες αυτές, ενδεχομένως δεν δρα ως
ανεξάρτητος παθογενετικός παράγοντας δεδομένου
ότι οι επιδράσεις αυτές προϋποθέτουν τη συνύπαρξη
δυσλιπιδαιμίας.
Η έναρξη σχηματισμού πλάκας συμβαίνει σε αρτηριακές περιοχές όπου επικρατεί δυσλειτουργία των
ενδοθηλιακών κυττάρων, ως αποτέλεσμα είτε συστηματικών παραγόντων (ΑΥ, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα),4 είτε τοπικών αιμοδυναμικών παραγόντων.
Σε επίπεδο επίδρασης τοπικών αιμοδυναμικών παραγόντων, ενώ συγκεκριμένες περιοχές του στεφανιαίου
αρτηριακού δένδρου (π.χ. διακλαδώσεις ή γωνιώσεις)
είναι ευάλωτες στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης,43–46
κλινικές έρευνες αλλά και η καθημερινή κλινική εμπειρία δείχνουν ότι οι θέσεις αυτές παραμένουν ελεύθερες
αθηρωματικών αλλοιώσεων σε άτομα χωρίς δυσλιπιδαιμία.47 Πειραματικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι η
δυσλιπιδαιμία αποτελεί προϋπόθεση για την αθηρογένεση σε περιοχές του στεφανιαίου δικτύου με προαθηρογόνες αιμοδυναμικές συνθήκες, και ενισχύει με
δοσο-εξαρτώμενο τρόπο την αύξηση αθηρωματικών
πλακών στις περιοχές αυτές.48 Συνεκδοχικά, σε επίπεδο
συστηματικών παραγόντων, θα μπορούσε κανείς να
θεωρήσει ότι η ΑΥ αυξάνει τη διαβατότητα του ενδοθηλίου κι επομένως την επιρρέπεια προς είσοδο των κυκλοφορούντων λιποπρωτεϊνών και την υπενδοθηλιακή
τους κατακράτηση, δρώντας με τρόπο ευοδωτικό στην
ανάπτυξη αθηρώματος, αλλά τελικά η κατακράτηση
των λιποπρωτεϊνών καθαυτή –το πρωτεύον δηλαδή
βήμα στη διαδικασία της αθηρογένεσης– προϋποθέτει
ένα συστηματικό περιβάλλον δυσλιπιδαιμίας.
Σε πιο προχωρημένα στάδια εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης, η συσσώρευση των λιποπρωτεϊνών και η
επακόλουθη οξειδωτική μετατροπή αυτών προκαλεί
φλεγμονώδη απάντηση του αρτηριακού τοιχώματος,
που εκδηλώνεται με συσσώρευση μακροφάγων και
Τ-λεμφοκυττάρων. Παθοφυσιολογικά, ενώ η υπέρταση
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
90
επιτείνει τη φλεγμονώδη απάντηση στην υποενδοθηλιακή συγκέντρωση λιποπρωτεϊνών, οι δράσεις αυτές
προϋποθέτουν την κατακράτηση των κυκλοφορούντων λιποπρωτεϊνών, που αποτελούν το υπόστρωμα
της πλάκας και το ερέθισμα για τη φλεγμονώδη αντίδραση.49,50 Πειραματικά δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι
η υποενδοθηλιακή κατακράτηση λιποπρωτεϊνών, ως
αποτέλεσμα αυξημένης συγκέντρωσής τους στο αίμα,
αποτελεί το πρωταρχικό και απαραίτητο βήμα στην
αθηρογένεση, ενώ αντίθετα η φλεγμονή εντός της πλάκας αποτελεί απάντηση στην κατακράτηση λιποπρωτεϊνών και όχι de novo διεργασία.51 Σε πειραματικά μοντέλα LDL-/- μυών, προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως ο
NF-Κb, εκφράζονται σε αρτηριακές περιοχές ευάλωτες
σε αθηρωμάτωση, ωστόσο τελικά αθηρωματικές πλάκες δημιουργούνται και φλεγμονή αναπτύσσεται μόνο
σε συνθήκες δυσλιπιδαιμίας και όχι παρουσία φυσιολογικών επιπέδων χοληστερόλης.52 Οι πειραματικές αυτές
επισημάνσεις επιβεβαιώνονται από κλινικά δεδομένα,
που υποδηλώνουν δραματικά ελαττωμένη συχνότητα
στεφανιαίας νόσου σε άτομα με χαμηλές, πραγματικά
αθηρο-προστατευτικές τιμές LDL-χοληστερόλης (λόγω
διατροφικών συνηθειών, οικογενούς υποβηταλιποπρωτεϊναιμίας, είτε πολυμορφισμών της πρωτεΐνης PCSK9
που οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του υποδοχέα LDL
στο ήπαρ και συνεπώς σε πολύ ελαττωμένη LDL στο
πλάσμα), παρά τη συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου
όπως η ΑΥ στο 50% των ατόμων αυτών.53
6. Η αρτηριακή υπέρταση ως παράγοντας
που επιτείνει την αθηρογόνο δράση
της δυσλιπιδαιμίας: Κλινικά δεδομένα
Η ΑΥ, η δυσλιπιδαιμία και άλλοι παράγοντες κινδύνου
συχνά συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή, με αποτέλεσμα
να είναι συχνά δυσχερής η διάκριση του επιμέρους ρόλου του κάθε παράγοντα. Η δράση των επιμέρους παραγόντων κινδύνου είναι όχι απλώς αθροιστική αλλά
συνεργική ως προς το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο,10,11 με την έννοια ότι υψηλότερες τιμές χοληστερόλης επιτείνουν τη συσχέτιση της ΑΥ με τον κίνδυνο ΣΝ.
Η υπόθεση που ελέγχουμε στην παρούσα ανασκόπηση
φυσικά αναγνωρίζει τα δεδομένα αυτά, αλλά επιπλέον
επισημαίνει δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η ΑΥ από
μόνη της πιθανώς δεν επαρκεί ως ανεξάρτητος παθογενετικός παράγοντας πρόκλησης ΣΝ σε ασθενείς με
επίπεδα λιπιδίων που βρίσκονται εντός των αυστηρών,
πραγματικά αθηρο-προστατευτικών ορίων-στόχου.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Χ. Κοσκινάς και συν
6.1. Μελέτες με κλινικά καταληκτικά σημεία
Παρότι πλήθος κλινικών μελετών έχει δείξει ισχυρή
συσχέτιση της ΑΥ με την αθηροσκλήρωση, προσεκτικότερη ανάγνωση αρκετών από τις μελέτες αυτές υποδηλώνει ότι ίσως η ΑΥ δρα όχι ανεξάρτητα, αλλά ενισχύοντας τη δράση συνυπάρχουσας δυσλιπιδαιμίας.
Οι μελέτες αυτές αναλύουν είτε κλινικά καταληκτικά
σημεία ΣΝ (στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου, αιφνίδιος θάνατος) είτε ανατομικές παραμέτρους (απεικόνιση αθηρωματικού φορτίου και εξέλιξης της πλάκας in
vivo).
Υπό το πρίσμα των διαπιστώσεων αναφορικά με τα
επίπεδα χοληστερόλης που πραγματικά σχετίζονται με
πρόληψη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και των
κλινικών εκδηλώσεων ΣΝ, αρκετές από τις μελέτες που
ανέδειξαν σημαντική σχέση μεταξύ ΑΥ και κλινικών εκδηλώσεων αθηροσκλήρωσης είτε δεν συνυπολόγισαν
την παράλληλη επίδραση δυσλιπιδαιμίας, είτε θεώρησαν ως «φυσιολογικά», επίπεδα χοληστερόλης που είναι
στην πραγματικότητα υψηλά και αποδεδειγμένα προαθηρογόνα. Για παράδειγμα, στη μεγάλης κλίμακας
επιδημιολογική μελέτη Framingham η ΑΠ ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για κλινική εκδήλωση στεφανιαίας νόσου – και μάλιστα με διαφορετική συμβολή
της διαστολικής ΑΠ και συστολικής ΑΠ ανάλογα με την
ηλικία των ασθενών.54 Ωστόσο, τα επίπεδα χοληστερόλης LDL και HDL στη μελέτη αυτή, δεν ήταν εντός των
φυσιολογικών ορίων με βάση τους σύγχρονους ορισμούς, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή η εκτίμηση
της αμιγούς συμβολής της υπέρτασης ανεξάρτητα από
τη συνυπάρχουσα δυσλιπιδαιμία. Επιπλέον, σε πολυπαραγοντική ανάλυση που ανέδειξε την ΑΥ ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα έγινε προσαρμογή για
ηλικία, φύλο, σακχαρώδη διαβήτη, κάπνισμα και λόγο
ολικής προς HDL-χοληστερόλη, αλλά όχι για την ολική
ή την LDL-χοληστερόλη.
Μεγάλης κλίμακας καταγραφές ασθενών με στεφανιαία νόσο εμφανίζουν την ύπαρξη δυσλιπιδαιμίας ως
προαπαιτούμενο για την κλινικά έκδηλη στεφανιαία
αθηροσκλήρωση, ενώ αντίθετα η υπέρταση συνυπάρχει μόνο σε ορισμένους από τους ασθενείς αυτούς.
Μεταξύ >130.000 ασθενών που νοσηλεύτηκαν με οξέα
στεφανιαία σύνδρομα είτε σταθερή στηθάγχη, μικρή
μόνο μειονότητα εμφάνιζε πραγματικά αθηρο-προστατευτικά επίπεδα λιπιδίων αίματος. Συγκεκριμένα, μόνο
17,6% είχαν επίπεδα LDL<70 mg/dL, μόνο 6,7% είχαν
συνδυασμό LDL<70 mg/dL και HDL>40 mg/dL, και μόνο 1,4% είχαν ιδανικά, πραγματικά αθηρο-προστατευ-
ΑΡΤΗΡΙΑΚH ΥΠEΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑIΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛHΡΩΣΗ
τικά επίπεδα LDL<70 mg/dL σε συνδυασμό με HDL>60
mg/dL.9 Αντίθετα, η υπέρταση ήταν διαγνωσμένη σε
54%, επομένως περίπου μισοί από τους ασθενείς είχαν
στεφανιαία νόσο με φυσιολογική αρτηριακή πίεση.9
Παρότι οι συσχετίσεις αυτού του είδους δεν υποδηλώνουν απαραιτήτως αιτιότητα, τα δεδομένα αυτά
υποδηλώνουν ότι η δυσλιπιδαιμία –σε αντίθεση με την
αρτηριακή υπέρταση– υπάρχει ουσιαστικά στο σύνολο
των ασθενών με διαγνωσμένη στεφανιαία νόσο, άρα
φαίνεται να αποτελεί απαραίτητο προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη συμπτωματικής στεφανιαίας
νόσου. Αντίθετα, υπερτασικοί ασθενείς (όπως και νορμοτασικοί ασθενείς) μπορεί να αναπτύξουν κλινικά έκδηλη στεφανιαία νόσο, αλλά ουσιαστικά μόνο εφόσον
συνυπάρχουν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης.9 Οι
διαπιστώσεις αυτές σαφώς δεν αμφισβητούν ότι η συνύπαρξη περισσότερων επιμέρους παραγόντων κινδύνου επιδεινώνει τον ολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε
ασθενούς, αλλά ενισχύουν την υπόθεση ότι η αθροιστική συμβολή της ΑΥ στον κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ συμβαίνει σε έδαφος συνυπάρχουσας δυσλιπιδαιμίας.
H στεφανιαία αθηροσκλήρωση μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά είτε ως χρόνια σταθερή στηθάγχη είτε ως
οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Τα περισσότερα οξέα στεφανιαία σύνδρομα εκδηλώνονται λόγω οξείας ρήξης ή
διάβρωσης μιας ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας. 55 Η
υψηλή ΑΠ μπορεί άμεσα να προκαλέσει ρήξη μιας ευάλωτης πλάκας. 56,57 Με τα δεδομένα αυτά, σε μελέτες
που συσχετίζουν την ΑΥ με την εκδήλωση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, μια εγγενή αδυναμία που περιορίζει τη γενίκευση των ευρημάτων αποτελεί η αδυναμία
διάκρισης της συμβολής της υπέρτασης στην αθηροσκληρωτική διαδικασία που οδηγεί στη δημιουργία της
ένοχης πλάκας, έναντι της επίδρασης στην οξεία ρήξη
της πλάκας καθ' αυτή και επομένως την άμεση πρόκληση του οξέος ισχαιμικού επεισοδίου.
6.2. Μελέτες με ανατομικά καταληκτικά σημεία
Η συνεισφορά και ο ρόλος της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών έχουν διερευνηθεί
σε μελέτες με ανατομικά καταληκτικά σημεία. Αυτές
διακρίνονται σε μελέτες μιας χρονικής στιγμής και σε
μελέτες αύξησης της πλάκας μεταξύ διαδοχικών χρονικών στιγμών.
Για την in vivo απεικόνιση των αθηρωματικών βλαβών των στεφανιαίων αρτηριών, το ενδαγγειακό υπερηχογράφημα (intravascular ultrasound, IVUS) παρέχει
τη δυνατότητα απεικόνισης και ποσοτικοποίησης του
91
στεφανιαίου αθηρωματικού φορτίου. 58 Σε σχετικές
μελέτες, πολλοί κλινικοί παράγοντες που αποτελούν
παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου ΣΝ (άρρεν φύλο, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα) επιβεβαιώθηκαν
ως προγνωστικοί παράγοντες του ολικού αθηρωματικού φορτίου. Παραδόξως, η ΑΥ δεν συσχετίστηκε με
το αθηρωματικό φορτίο σε ορισμένες από τις μελέτες
αυτές.59,60
H εξέλιξη των στεφανιαίων πλακών σε συνάρτηση
με την ΑΠ έχει ελεγχθεί προοπτικά μεταξύ διαδοχικών
απεικονίσεων με IVUS.12 Η ΑΠ διακρίθηκε σε φυσιολογική (<120/80 mmHg), προ-υπέρταση (ΣΑΠ/ΔΑΠ 120–
139/80–89 mmHg), και υπέρταση (ΣΑΠ/ΔΑΠ≥140/90
mmHg). Η υψηλή συστολική ΑΠ ήταν σημαντικός και
ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας αύξησης της
πλάκας σε πολυπαραγοντική ανάλυση (P=0,006), με
μεγαλύτερη αύξηση αθηρωματικού φορτίου αυξανομένων των επιπέδων της ΑΠ. Ωστόσο, η μέση τιμή LDLχοληστερόλης στους ασθενείς της μελέτης ήταν υψηλότερη από το θεωρούμενο ως «φυσιολογικό» (αθηρο-προστατευτικό) όριο των 70 mg/dL.12 Επομένως, η
παρουσία υπέρτασης όντως επέτεινε σημαντικά την
αύξηση της πλάκας, αλλά με παράλληλη συνύπαρξη
δυσλιπιδαιμίας στη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών
αυτών. Η επίδραση της υπέρτασης, αν οι τιμές λιπιδίων
ήταν εντός πραγματικά «φυσιολογικών» ορίων, δεν
μπορεί να εκτιμηθεί με τα αποτελέσματα αυτά.
Η μεθοδολογική αδυναμία να απομονωθεί η επίδραση της υπέρτασης από εκείνη της δυσλιπιδαιμίας στην
εξέλιξη στεφανιαίων αθηρωματικών πλακών ξεπεράστηκε σε μεταγενέστερες μελέτες που συμπεριέλαβαν
και ασθενείς με πραγματικά χαμηλές (αθηρο-προστατευτικές) τιμές LDL<70 mg/dL. Στη μελέτη REVERSAL
παρατηρήθηκε επιβράδυνση της αύξησης της πλάκας
με υψηλή δόση ατορβαστατίνης και επίπεδα LDL 79
mg/dL σε σύγκριση με χαμηλότερη δόση πραβαστατίνης και επίπεδα LDL 110 mg/dL.14 Σημειώνεται ότι η
σταθεροποίηση της πλάκας (δηλαδή απουσία αύξησης
της πλάκας) παρατηρήθηκε τόσο σε υπερτασικούς, όσο
και σε νορμοτασικούς ασθενείς στην ομάδα της ατορβαστατίνης με πολύ χαμηλή LDL. Αντίθετα, στην ομάδα
της πραβαστατίνης με τα υψηλότερα επίπεδα LDL σημειώθηκε αύξηση της πλάκας σε υπερτασικούς ασθενείς, και απουσία αύξησης σε νορμοτασικούς ασθενείς.14
Συνολικά τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η στεφανιαία αθηροσκλήρωση δεν εξελίσσεται με πραγματικά
χαμηλά επίπεδα LDL τόσο παρουσία, όσο και απουσία
ΑΥ, ενώ αντίθετα σε υψηλότερα επίπεδα LDL η ΑΥ επιτείνει την περαιτέρω ανάπτυξη αθηρωμάτωσης. Παρόμοια
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
92
αποτελέσματα προέκυψαν και από τη μελέτη COSMOS
που κατέδειξε παρόμοιου βαθμού υποστροφή της πλάκας σε υπερτασικούς όσο και σε νορμοτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα LDL<80 mg/dL.61 Τα δεδομένα
αυτά περιορίζονται από το γεγονός ότι αποτελούν δευτερεύουσες (post hoc) αναλύσεις. Απαιτούνται άμεσες
αναλύσεις για να επιβεβαιωθεί αν υπερτασικοί ασθενείς
με επίπεδα LDL 70–80 mg/dL όντως δεν παρουσιάζουν
μεγαλύτερη εξέλιξη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης
σε σύγκριση με νορμοτασικούς ασθενείς με παρόμοια
φυσιολογικά επίπεδα λιπιδίων, και για να διερευνηθεί η
επίδραση αυτών των δράσεων σε επίπεδο κλινικών εκδηλώσεων ΣΝ.
Η εργασία των Chhatriwalla et al13 ανέλυσε συγκεντρωτικά >3500 ασθενείς από 7 μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες (REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID,
ILLUSTRATE, PERISCOPE, STRADIVARIUS),14,17,62–66 και διερεύνησε την αύξηση αθηρωματικής πλάκας στις στεφανιαίες αρτηρίες με τη χρήση IVUS, σε συνάρτηση με
τα επίπεδα ΑΠ και LDL-χοληστερόλης. Οι ασθενείς που
μελετήθηκαν διακρίθηκαν ανάλογα με τα επίπεδα LDLχοληστερόλης (χαμηλά <70 mg/dL ή υψηλά >70 mg/dL)
και τα επίπεδα συστολικής ΑΠ (φυσιολογική <120 mmHg
είτε υψηλή >120 mmHg). Μεταξύ ασθενών με συστολική
ΑΠ>120 mmHg, η ύπαρξη πολύ χαμηλής LDL<70 mg/dL
σχετίστηκε με μηδαμινή αύξηση πλάκας σε σύγκριση με
ασθενείς με LDL>70 mg/dL, υποδηλώνοντας ότι η αυξημένη ΑΠ από μόνη της έχει ελάχιστα αθηρογόνο δράση
όταν δεν συνοδεύεται από δυσλιπιδαιμία. Παράλληλα, η
υψηλότερη ΑΠ ουσιαστικά δεν αύξησε τον ρυθμό αύξησης της πλάκας παρουσία πραγματικά χαμηλών (αθηροπροστατευτικών) επιπέδων LDL-χοληστερόλης.13 Τα ευρήματα αυτά συνολικά υποδηλώνουν ότι οι υψηλότερες
τιμές χοληστερόλης αποτελούν καθοριστικό παράγοντα
εξέλιξης της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, ενώ η αρτηριακή υπέρταση απλώς επιτείνει την αθηροσκληρωτική διαδικασία εφόσον συνυπάρχουν συνθήκες υπερχοληστερολαιμίας.
7. Δυνητικές κλινικές εφαρμογές
του καθορισμού του ακριβούς ρόλου
της αρτηριακής υπέρτασης
στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση
Πολλοί παράγοντες δυσχεραίνουν την ακριβή αναγνώριση του μηχανιστικού ρόλου της υπέρτασης στην
αθηρογένεση. Πρώτον, με δεδομένη την πολυπλοκότητα και την πολυπαραγοντική φύση των μηχανισμών
της αθηροσκλήρωσης, αποτελεί σημαντική πρόκληση
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Χ. Κοσκινάς και συν
η μελέτη της μεμονωμένης προ-αθηρογόνου επίδρασης της υψηλής ΑΠ τόσο σε πειραματικά μοντέλα, όσο
και σε κλινικές μελέτες. Επιπλέον, τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν αθηρογόνο επίδραση
της υπέρτασης μόνο σε συνθήκες δυσλιπιδαιμίας προέρχονται από μεταγενέστερες (post hoc) αναλύσεις
μελετών της επίδρασης φαρμάκων στην εξέλιξη της
αθηρωματικής πλάκας,12–14 με αποτέλεσμα η γενίκευση
συμπερασμάτων να εμπεριέχει συγκεκριμένους περιορισμούς. Ασφαλέστερα συμπεράσματα θα μπορούσαν
να εξαχθούν από προοπτικές μελέτες με πρωταρχικό
σχεδιασμό τη διερεύνηση της εξέλιξης του στεφανιαίου αθηρώματος και της εμφάνισης κλινικών συμβαμάτων σε συνάρτηση με τα επίπεδα ΑΠ, χοληστερόλης και
πιθανώς και άλλων παραγόντων κινδύνου.
Παρά τους προαναφερθέντες περιορισμούς στον καθορισμό του ακριβούς ρόλου της ΑΥ στη στεφανιαία
αθηροσκλήρωση, τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν
στην παρούσα ανασκόπηση ενισχύουν σημαντικά την
υπόθεση ότι η ΑΥ ενδεχομένως δρα ως επιβαρυντικός,
παρά ως πρωτεύων αιτιολογικός παράγοντας στην
αθηροσκλήρωση. Η αποδοχή της θέσης αυτής, πέραν
της καλύτερης κατανόησης των μηχανισμών που ευθύνονται για την αθηρογένεση, ενδέχεται να έχει και κλινικές εφαρμογές στην κατεύθυνση του βέλτιστου στόχου
ρύθμισης της ΑΥ σε ασθενείς με διαφορετικό προφίλ
καρδιαγγειακού κινδύνου. Σύμφωνα με τις σύγχρονες
οδηγίες, ο στόχος των επιπέδων χοληστερόλης προσαρμόζεται στη συνύπαρξη ΑΥ και η υπολιπιδαιμική
αγωγή γίνεται επιθετικότερη σε υπερτασικούς σε σύγκριση με νορμοτασικούς ασθενείς.6,7 Το αντίστροφο
δεν συνιστάται επί του παρόντος από το σύνολο των
κατευθυντήριων οδηγιών: η προσαρμογή και εντατικοποίηση της αντιυπερτασικής θεραπείας συνιστάται σε
συνάρτηση με τη συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου,
αλλά όχι σε συνάρτηση με τη συνύπαρξη δυσλιπιδαιμίας ειδικότερα.5,67 Με δεδομένη την ισχυρή συσχέτιση
της ΑΥ και της δυσλιπιδαιμίας στην παθοφυσιολογία
της αθηροσκλήρωσης, και με δεδομένη την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα της αντιυπερτασικής
θεραπείας στην πρόληψη στεφανιαίας νόσου, ενδεχομένως θα είχε ενδιαφέρον να μελετηθεί αν υπερτασικοί
ασθενείς με δυσλιπιδαιμία ωφελούνται περισσότερο,
από άποψης εξέλιξης του στεφανιαίου αθηρωματικού
φορτίου και πρόληψης κλινικών εκδηλώσεων στεφανιαίας νόσου, από εντατικότερο έλεγχο των επιπέδων
της ΑΠ σε σύγκριση με υπερτασικούς ασθενείς χωρίς
δυσλιπιδαιμία. Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε
ενδεχομένως να βελτιώσει περαιτέρω την αποτελεσμα-
93
ΑΡΤΗΡΙΑΚH ΥΠEΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑIΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛHΡΩΣΗ
τικότητα και ασφάλεια της εντατικής ρύθμισης της ΑΠ,
δεδομένου ότι η υπερβολική ελάττωση ΑΠ, κυρίως της
διαστολικής ΑΠ, επιδεινώνει την πρόγνωση ασθενών
με στεφανιαία νόσο.67,68
8. Συμπεράσματα
Παρά τη σημαντική πρόοδο στην κατανόηση των μηχανισμών της αθηροσκλήρωσης και στις θεραπευτικές
στρατηγικές πρόληψης και αντιμετώπισης, η στεφανιαία αθηροσκλήρωση αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, ακόμη και μεταξύ ασθενών
που θεωρείται ότι επιτυγχάνουν ικανοποιητικό έλεγχο
των επιμέρους παραγόντων κινδύνου. Οι παρατηρήσεις αυτές αναδεικνύουν την ύπαρξη υπολειπόμενου
καρδιαγγειακού κινδύνου και ενισχύουν την ανάγκη για
αναγνώριση του ακριβούς ρόλου των επιμέρους παραγόντων κινδύνου στην αθηροσκληρωτική διαδικασία
με σκοπό τη βέλτιστη αντιμετώπιση των παραγόντων
κινδύνου. Σύμφωνα με την επικρατούσα γνώση, η ΑΥ
αποτελεί σημαντικό τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου και η αντιμετώπισή της οδηγεί
σε σημαντική ελάττωση της καρδιαγγειακής νοσηρότηττας και θνησιμότητας.4,11 Ωστόσο, ενώ ο ουσιώδης
ρόλος της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση δεν αμφισβητείται, στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται περιγραφή σημαντικών πειραματικών και κλινικών δεδομένων που
υποδηλώνουν ότι η ΑΥ πολύ πιθανώς δρα επάγοντας
την αθηρογόνο δράση της δυσλιπιδαιμίας (και πιθανώς
και άλλων παραγόντων), παρά ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου. Επισημαίνεται επίσης ότι ο ρόλος της
ΑΥ στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση και στην κλινική
εκδήλωση στεφανιαίας νόσου διαφέρει σημαντικά
από άλλες εντοπίσεις καρδιαγγειακής νόσου όπως τα
αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, όπου οι υποκείμενοι
μηχανισμοί είναι διαφορετικοί και η ΑΥ διαδραματίζει
κυρίαρχο, ανεξάρτητο ρόλο.
Η ακριβής κατανόηση του ρόλου της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση –η διευκρίνιση, δηλαδή, εάν πρόκειται
για πραγματικά ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ή,
αντίθετα, αν η ΑΥ δρα προ-αθηρογόνα μόνο σε συνδυασμό με συνυπάρχουσα δυσλιπιδαιμία, όπως συζητείται στην παρούσα ανασκόπηση– ενδεχομένως χρήζει
προοπτικών μελετών σχεδιασμένων ειδικά για να διερευνήσουν την ανατομική εξέλιξη και τις κλινικές συνέπειες των αθηρωματικών βλαβών σε συνάρτηση με
την παρουσία ΑΥ, δυσλιπιδαιμίας και άλλων δυνητικών
προδιαθεσικών παραγόντων. Ο ακριβής προσδιορισμός της συμβολής της ΑΥ στην αθηροσκλήρωση εν-
δεχομένως θα επηρεάσει τον καθορισμό του βέλτιστου
στόχου ρύθμισης της ΑΥ σε ασθενείς με διαφορετικό
λιπιδαιμικό προφίλ, με απώτερο σκοπό την αποτελεσματικότερη πρόληψη της στεφανιαίας νόσου και των
επιπλοκών της.
Βιβλιογραφία
1. Bondiers G. Hypertension and atherosclerosis. Cause and effect, or
two effects with one unknown cause? Circulation 1991, 84(Suppl
6):2–16
2. Xu CP, Glagov S, Zatina MA, Zarins CK. Hypertension sustains
plaque progression despite reduction of hypercholesterolemia.
Hypertension 1991, 18:123–129
3. Miura K, Dyer AR, Greenland P et al. Pulse pressure compared
with other blood pressure indexes in the prediction of 25-year
cardiovascular and all-cause mortality rates: the Chicago Heart
Association Detection Project in Industry study. Hypertension
2001, 38:232–237
4. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease.
Circulation 2005, 111:3481–3488
5. Rosendorff C, Black HR, Cannon CP et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease. A scientific statement from the American Heart Association
Council for High Blood Pressure Research and the Councils
on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention.
Circulation 2007, 115:2761–2788
6. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report
of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report.
Circulation 2002, 106:3143–3421
7. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CM et al. Implications
of recent clinical trials for the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004,
110:227–239
8. AHA Statistical Update. Heart disease and stroke statistics
– 2012 update. A report from the American Heart Association.
Circulation 2012, 125:e2–220
9. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC. Lipid levels in patients
hospitalized with coronary artery disease: An analysis of 136,905
hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J 2009,
157:111–117
10. Jackson R, Lawes CM, Bennett DA et al. Treatment with drugs to
lower blood pressure and blood cholesterol based on an individual’s absolute cardiovascular risk. Lancet 2005, 365:434–441
11. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance
of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of
individual data for one million adults in 61 prospective studies.
Lancet 2002, 360:1903–1913
12. Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effects of normal, prehypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006, 48:833–
838
13. Chhatriwalla AK, Nicholls SJ, Wang TH et al. Low levels of lowdensity lipoprotein cholesterol and blood pressure and progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2009, 53:1110
–1115
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
94
14. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effect of intensive
compared with moderate lipid-lowering therapy on progression
of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA
2004, 291:1071–1080
15. Hackam DG. Intensive reduction of low-density lipoprotein-cholesterol: implications of recent trials. Am J Cardiovasc Drugs 2006,
6:367–371
16. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, Ray KK, Pfeffer MA,
Braunwald E. Can low-density lipoprotein be too low? The safety
and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with
intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll
Cardiol 2005, 46:1411–1416
17. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the
ASTEROID trial. JAMA 2006, 295:1556–1565
18. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of two intensive
statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med
2011, 365:2078–2087
19. Thubrikar MJ, Robicsek F. Pressure-induced arterial wall stress
and atherosclerosis. Ann Thorac Surg 1995, 59:1594–1603
20. Chien S. Molecular and mechanical bases of focal lipid accumulation in arterial wall. Prog Biophys Mol Biol 2003, 83:131–151
21. Chobanian AV, Alexander RW. Exacerbation of atherosclerosis
by hypertension. Potential mechanisms and clinical implications.
Arch Intern Med 1996, 156:1952–1956
22. Haga JH, Li YS, Chien S. Molecular basis of the effects of mechanical stretch on vascular smooth muscle cells. J Biomech 2007,
40:947–960
23. Lehoux S. Pressure-induced vascular activation of nuclear factorkappaB: role in cell survival. Circ Res 2003, 93:207–212
24. McCarron RM, Wang L, Siren AL et al. Monocyte adhesion to
cerebromicrovascular endothelial cells derived from hypertensive and normotensive rats. Am J Physiol 1994, 267:2491–2497
25. Durante A, Peretto G, Laricchia A et al. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in the pathogenesis of atherosclerosis.
Curr Pharm Des 2012, 18:981–1004
26. Ferrario CM, Smith R, Levy P, Strawn W. The hypertension-lipid
connection: insights into the relation between angiotensin II and
cholesterol in atherogenesis. Am J Med Sci 2002, 323:17–24
27. Tummala PE, Chen XL, Sundell CL et al. Angiotensin II induces
vascular cell adhesion molecule-1 expression in rat vasculature: a
potential link between the renin-angiotensin system and atherosclerosis. Circulation 1999, 100:1223–1229
28. Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT et al. Angiotensin II induces
monocyte chemoattractant protein-1gene expression in rat vascular smooth muscle cells. Circ Res 1998, 83:952–959
29. Mollnau H, Wendt M, Szocs K et al. Effects of angiotensin II infusion on the expression and function of NAD(P)H oxidase and
components of nitric oxide/cGMP signaling. Circ Res 2002,
90:58–65
30. Cheng C, Tempel D, van HR et al. Activation of MMP8 and MMP13
by angiotensin II correlates to severe intra-plaque hemorrhages
and collagen breakdown in atherosclerotic lesions with a vulnerable phenotype. Atherosclerosis 2009, 204:26–33
31. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP et al. Atherosclerotic plaque
progression and vulnerability to rupture: angiogenesis as a source
of intraplaque hemorrhage. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005,
25:2054–2061
32. Giannoglou GD, Koskinas KC, Tziakas D et al. Total cholesterol
content of erythrocyte membranes and coronary atherosclerosis.
An intravascular ultrasound pilot study. Angiology 2010, 60:676–
682
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Χ. Κοσκινάς και συν
33. Koskinas KC, Giannoglou GD. Intraplaque haemorrhage, erythrocyte-derived cholesterol, and atherosclerotic plaque progression. Time to move from conjecture to evidence? J Am Coll Cardiol
Img 2012, 5:1185–1186
34. Candido R, Jandeleit-Dahm KA, Cao Z et al. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic apolipoprotein E–deficient mice. Circulation
2002, 106:246–253
35. Takai S, Jin D, Sakaguchi M et al. The regressive effect of an angiotensin II receptor blocker on formed fatty streaks in monkeys fed
a high-cholesterol diet. J Hypertens 2005, 23:1879–1886
36. Suzuki J, Iwai M, Mogi M et al. Eplerenone with valsartan effectively reduces atherosclerotic lesion by attenuation of oxidative
stress and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006,
26:917–921
37. Vasan RS, Larson MG, Leip EP et al. Impact of high-normal blood
pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001,
345:1291–1297
38. Law MR, Wald NJ, Morris K et al. Value of low dose combination
treatment with blood pressure lowering drugs: an analysis of 354
randomized trials. BMJ 2003, 326:1427–1434
39. Al-Mallah MH, Tleyjeh IM, Latif AA et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors in coronary artery disease and preserved
left ventricular systolic function: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2006,
47:1576–1583
40. Yusuf S, Teo K, Anderson C et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk
patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors:
a randomized controlled trial. Lancet 2008, 372:1174–1183
41. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T et al. Impact of olmesartan
on progression of coronary atherosclerosis: a serial volumetric
intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (Impact of
OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) Trial. J Am Coll Cardiol 2010,
55:976–982
42. Rodriguez-Granillo GA, de WS, Bruining N et al. Effect of perindopril on coronary remodelling: insights from a multicentre,
randomized study. Eur Heart J 2007, 28:2326–2331
43. Giannoglou GD, Soulis JV, Farmakis TM et al. Haemodynamic
factors and the important role of local low static pressure in coronary wall thickening. Int J Cardiol 2002, 86:27–40
44. Koskinas KC, Feldman CL, Chatzizisis YS et al. Natural history of
experimental coronary atherosclerosis and vascular remodeling
in relation to endothelial shear stress: a serial, in vivo intravascular
ultrasound study. Circulation 2010, 121:2092–2101
45. Koskinas KC, Chatzizisis YS, Antoniadis AP et al. Role of endothelial
shear stress in stent restenosis and thrombosis. Pathophysiologic
mechanisms and implications for clinical translation. J Am Coll
Cardiol 2012, 59:1337–1349
46. Koskinas KC, Chatzizisis YS, Baker AB et al. The role of low endothelial shear stress in the conversion of atherosclerotic lesions from
stable to unstable plaque. Curr Opin Cardiol 2009, 24:580–590
47. Cheruvu PK, Finn AV, Gardner C et al. Frequency and distribution of thin-cap fibroatheroma and ruptured plaques in human
coronary arteries: a pathologic study. J Am Coll Cardiol 2007,
50:940–949
48. Koskinas KC, Chatzizisis YS, Papafaklis MI et al. Incremental
effect of hypercholesterolemia on coronary plaque progression
and high-risk composition despite similarly low local endothelial
shear stress. Eur Heart J 2012 (Abstract)
ΑΡΤΗΡΙΑΚH ΥΠEΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑIΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛHΡΩΣΗ
49. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15:551–561
50. Tabas I, Williams KJ, Boren J. Subendothelial lipoprotein retention
as the initiating process in atheroscleros is: update and therapeutic implications. Circulation 2007, 116:1832–1844
51. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–
874
52. Hajra L, Evans AI, Chen M et al. The NF-kappa B signal transduction pathway in aortic endothelial cells is primed for activation in
regions predisposed to atherosclerotic lesion formation. Proc Natl
Acad Sci 2000, 97:9052–9057
53. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr et al. Sequence variations
in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006, 354:1264–1272
54. Franklin SS, Larson MG, Khan SA et al. Does the relation of blood
pressure to coronary heart disease risk change with aging? The
Framingham Heart Study. Circulation 2001, 103:1245–1249
55. Virmani R, Burke AP, Farb A et al. Pathology of the vulnerable
plaque. J Am Coll Cardiol 2006, 47:C13–C18
56. Fukumoto Y, Hiro T, Fujii T et al. Localized elevation of shear stress
is related to coronary plaque rupture. A 3-dimensional intravascular ultrasound study with in-vivo color mapping of shear stress
distribution. J Am Coll Cardiol 2008, 51:645–650
57. Hoeks AP, Reesink KD, Hermeling E et al. Local blood pressure
rather than shear stress should be blamed for plaque rupture. J Am
Coll Cardiol 2008, 52:1107–1108
58. Mintz GS, Nissen SE, Anderson WD et al. American College of
Cardiology clinical expert consensus document on standards
for acquisition, measurement and reporting of intravascular
ultrasound studies (IVUS). A report of the American College of
Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents.
J Am Coll Cardiol 2001, 37:1478–1492
59. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Crowe T et al. Relationship between
cardiovascular risk factors and atherosclerotic disease burden
measured by intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol 2006,
47:1967–1975
95
60. Kaneda H, Kataoka T, Ako J et al. Coronary risk factors and coronary atheroma burden at severely narrowing segments. Int J
Cardiol 2008, 124:124–126
61. Takayama T, Hiro T, Yamagishi M et al. Effect of rosuvastatin on
coronary atheroma in stable coronary artery disease: Multicenter
coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin
using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS).
Circ J 2009, 73:2110–2117
62. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive
agents on cardiovascular events in patients with coronary disease
andnormal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized
controlled trial. JAMA 2004, 292:2217–2225
63. Nissen SE, Tuzcu EM, Brewer HB et al. Effect of ACAT inhibition
on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2006,
354:1253–1263
64. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ et al. Effect of torcetrapib on
the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007,
356:1304–1316
65. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K et al. Comparison of pioglitazone
vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in
patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008, 299:1561–1573
66. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K et al. Effect of rimonabant on
progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity
and coronary artery disease: the STRADIVARIUS randomized
controlled trial. JAMA 2008, 299:1547–1560
67. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003,
42:1206–1252
68. Tobis J, Fonarow GC. Optimal blood pressure levels in patients
with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006, 48:839–840
Ημερομηνία Υποβολής 15/10/2012
Ημερομηνία Έγκρισης 13/12/2012
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):96–103
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):96–103
Μη αλκοολική λιπώδης
νόσος του ήπατος,
σακχαρώδης διαβήτης
και καρδιαγγειακή νόσος
Νεότερα δεδομένα
Νewer data
Α.Ν. Μαυρογιαννάκη, Η.Ν. Μυγδάλης
A.N. Mavrogiannaki, Ι.Ν. Μigdalis
Β´ Παθολογική Κλινική, Διαβητολογικό Κέντρο,
Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα
2nd Department of Internal Medicine, Diabetes Center,
NIMTS General Hospital of Athens, Athens Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: H μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (ΜΑΛΝΗ) είναι μία συχνή, χρόνια ηπατική νόσος,
παρόμοια με την αλκοολική στεάτωση/στεατοηπατίτιδα,
σε άτομα που έχει αποκλειστεί η κατάχρηση αιθυλικής
αλκοόλης. Περιλαμβάνει την απλή ηπατική στεάτωση, τη
μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣΗ), την κίρρωση
ήπατος απότοκο ΜΑΣΗ, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε
ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος
του ήπατος συνδέεται ισχυρά με τον διαβήτη τύπου 2 και
καρδιαγγειακά νοσήματα και δεν θεωρείται πλέον μια καλοήθης κατάσταση. Η παθογένεια της ηπατικής λίπωσης
δεν είναι πλήρως γνωστή, αλλά κύριο χαρακτηριστικό
της θεωρείται η αντίσταση στην ινσουλίνη και η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. Με την πρόσφατη πρόοδο της
τεχνολογίας, ο απεικονιστικός έλεγχος (απλή και μαγνητική ελαστογραφία, μαγνητική φασματοσκοπία) δίδει σημαντικές πληροφορίες για τη διάγνωση. Μεγάλη πρόοδος
έχει επιτευχθεί στην έρευνα όσον αφορά σε νέους βιοδείκτες, οι οποίοι υπόσχονται να διευκολύνουν τον έλεγχο
για την ανίχνευση της εξέλιξης σε ίνωση και απάντησης
στη θεραπεία, ώστε να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη για
βιοψία ήπατος, οι οποίοι δεν χρησιμοποιούνται ακόμη
στην κλινική πράξη. Η ύπαρξη λιπώδους διήθησης του
ήπατος πρέπει να αναζητείται ως μέρος της συνήθους
εκτίμησης των διαβητικών, γιατί είναι ουσιώδης για την
έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση. Η δίαιτα, η άσκηση
και η απώλεια βάρους παρέχουν σημαντικά κλινικά οφέλη στην αντιμετώπιση της ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ.
Λέξεις ευρετηρίου: Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος, αθηρoσκλήρωση.
Αναστασία N. Μαυρογιαννάκη
Πραξαγόρου 43, 117 45 Αθήνα
Τηλ: 697 2910 733
e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Non alcoholic fatty
liver disease, diabetes
mellitus and cardiovascular
disease
ABSTRACT: Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
is a common, chronic liver disease, like alcoholic steatosis/
steatohepatitis, in people who have no history of alcohol
abuse. Within this spectrum, steatosis alone is apparently
benign, while nonalcoholic steatohepatitis may progress
to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. NAFLD is
strongly associated with diabetes mellitus and cardiovascular disease and is not considered a benign condition. The
pathogenesis of hepatic steatosis is not clearly known but
its main characteristic is considered insulin resistance and
mitochondrial dysfunction. With recent advances in technology, advanced imaging techniques (sonographic and
magnetic elastography, magnetic spectroscopy) provides
important information for diagnosis. Significant research
effort in developing non invasive monitoring of disease
progression to fibrosis and response to therapy with potential novel biomarkers, which are not used in clinical
practice. The existence of fatty liver must be sought as
part of common diabetic patient assessment, because of
essential early diagnosis and management. Diet, exercise
training and weight loss provide significant clinical implications in NAFLD/NASH management.
Key words: Non alcoholic fatty liver disease, diabetes mellitus, cardiovascular disease, atherosclerosis.
Anastasia N. Mavrogiannaki
43 Praxagorou street, GR-117 45 Athens, Greece
Tel:+30 697 2910 733
e-mail: [email protected]
ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ, ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
1. Εισαγωγή
H μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (ΜΑΛΝΗ)
είναι μία χρόνια ηπατική νόσος, παρόμοια με την αλκοολική στεάτωση/στεατοηπατίτιδα, σε άτομα που
έχει αποκλειστεί η κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης
(<20 g/ημέρα στον άνδρα και <10 g/ημέρα στη γυναίκα). Περιλαμβάνει την απλή ηπατική στεάτωση, τη μη
αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣΗ) και την κίρρωση
του ήπατος απότοκο ΜΑΣΗ, η οποία ενδέχεται να εξελιχθεί σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ΗΚΚ). Η στεάτωση
του ήπατος αποτελεί την πιο συχνή μορφή της ΜΑΛΝΗ,
είναι κλινικο-παθολογοανατομική οντότητα που διαπιστώνεται στα πλαίσια διαφόρων νοσημάτων, αποδίδεται σε συσσώρευση λίπους σε >5% των ηπατοκυττάρων
και θεωρείται καλοήθης κατάσταση. Όταν αναπτυχθεί,
μπορεί να παραμείνει ως στεάτωση ή να εξελιχθεί ως
στεατοηπατίτιδα. Όταν ιστολογικά διαπιστώνεται και
φλεγμονή, τίθεται η διάγνωση της ΜΑΣΗ, η οποία χαρακτηρίζεται από βιοχημικές ενδείξεις ηπατοκυτταρικής βλάβης (αύξηση τρανσαμινασών), ιστολογικές αλλοιώσεις ήπατος του τύπου της αλκοολικής ηπατίτιδας
(στεάτωση, λοβιδιακή φλεγμονή, σωμάτια Mallory, ίνωση) και απουσία άλλου αιτίου ηπατικής βλάβης.
H ΜΑΛΝΗ είναι η πιο συχνή αιτία χρόνιας ηπατικής
νόσου παγκοσμίως. Ο αναφερόμενος επιπολασμός της
ποικίλλει, ανάλογα με τον πληθυσμό της μελέτης και
τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται. Στον
γενικό πληθυσμό υπερβαίνει το 15%, είναι δε πολύ
μεγαλύτερος στους παχύσαρκους και στους διαβητικούς τύπου 2, αλλά και στους διαβητικούς τύπου 1.1–3
Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν μεγάλο επιπολασμό και
στα παιδιά.4 ΜΑΛΝΗ περιγράφεται στο 60% των ατόμων με μικτή υπερλιπιδαιμία και στο 83% αυτών με μικτή υπερλιπιδαιμία και αυξημένη ALT.5
Η ΜΑΛΝΗ χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και ηπατική συνάθροιση λίπους.6 Μάλιστα, παρατηρείται σταδιακή αύξηση της βαρύτητας της αντίστασης στο φάσμα της ΜΑΛΝΗ που ίσως συμβάλλει
στην εξέλιξη της ηπατικής βλάβης. Επίσης, συνδέεται
με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής νόσου σε άτομα που
ήδη έχουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ
και τείνει να θεωρείται ανεξάρτητος δείκτης ΚΑΝ.7 Ο
διαβήτης, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση και η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΑΝ) συνυπάρχουν πιο συχνά σε άτομα
με ΜΑΛΝΗ.8
To κόστος υγείας φαίνεται ότι είναι μεγαλύτερο σε
άτομα με ΜΑΣΗ.9
2. ΜΑΛΝΗ και ΣΔτ2
Ο επιπολασμός της ΜΑΛΝΗ φαίνεται, από μελέτες,
ότι είναι πολύ υψηλότερος στο ΣΔτ2 απ’ ό,τι στον γενικό
97
πληθυσμό, ανεξάρτητα από τη γλυκαιμική ρύθμιση.10
Οι διαβητικοί τύπου 2 έχουν κατά περίπου 80% περισσότερο λιπώδες ήπαρ συγκριτικά με εξομοιωμένους ως
προς ηλικία και φύλο μη διαβητικούς.11 Σε μελέτη 2589
ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη Framingham
Heart Study, μετά πολυπαραγοντική ανάλυση, διαπιστώθηκε ότι το λιπώδες ήπαρ συνδέεται στατιστικά σημαντικά με διαβήτη, διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας,
υπέρταση, μεταβολικό σύνδρομο, ΗDL-χοληστερόλη,
τριγλυκερίδια και επίπεδα αδιπονεκτίνης, ανεξάρτητα
από το σπλαχγνικό λίπος και άλλες παραμέτρους παχυσαρκίας.12
Υπάρχουν μελέτες που αναδεικνύουν τον διαβήτη
ως δείκτη κινδύνου για εμφάνιση ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ. Σε
μελέτη 458 Ιταλών ασθενών με ιστολογικά τεκμηριωμένη ΜΑΣΗ, ο διαβήτης ήταν ο πιο σημαντικός δείκτης
ΜΑΣΗ και ίνωσης και σ’ αυτούς με φυσιολογική ALT, η
δε ΜΑΣΗ συσχετίσθηκε ισχυρά με την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη (OR=1,97).13 Σε ανάλυση 827
ασθενών με ΜΑΛΝΗ, η προχωρημένη ίνωση συσχετίσθηκε ισχυρά με την παχυσαρκία, την αντίσταση στην
ινσουλίνη και τον διαβήτη.14
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ΜΑΛΝΗ προλέγει
την εκδήλωση διαβήτη, ανεξάρτητα από παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου, όπως η παχυσαρκία, η περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολικό
σύνδρομο, υποδηλώνοντας ότι η ΜΑΛΝΗ θα μπορούσε να έχει μια άμεση αιτιολογική σχέση με την εμφάνιση διαβήτη, ίσως προάγοντας την αντίσταση στην
ινσουλίνη.15 Έχει δειχθεί ότι αυξημένα ηπατικά ένζυμα
προδικάζουν διαβήτη τύπου 2 ανεξάρτητα από παχυσαρκία.16 Σε άλλη μελέτη διαπιστώθηκε ότι σε άτομα
που γίνονται διαβητικά, οι συγκεντρώσεις ALT και τριγλυκεριδίων είναι αυξημένες απουσία αλλαγών στο σωματικό βάρος έως και 18 μήνες πριν την εκδήλωση του
διαβήτη.17
Ο αρρύθμιστος διαβήτης, επίσης, προάγει ή επιδεινώνει την ηπατική στεάτωση, τροφοδοτώντας έτσι
έναν φαύλο κύκλο που δένει τις δύο καταστάσεις μαζί.
Επομένως, η ηπατική στεάτωση, ο διαβήτης και το
μεταβολικό σύνδρομο είναι μέρη της ίδιας νοσηρής διεργασίας που τελικά οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο για
ΚΑΝ νοσηρότητα και θνησιμότητα.
3. ΜΑΛΝΗ και ΚΑΝ
Αρκετές προοπτικές, επιδημιολογικές μελέτες έχουν
δείξει ότι η αύξηση των ηπατικών ενζύμων και η διαπιστωμένη υπερηχογραφικά ηπατική στεάτωση προδικάζουν την εμφάνιση ΚΑΝ ανεξάρτητα από παραδοσι© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
98
ακούς παράγοντες κινδύνου.18,19 Μάλιστα, φαίνεται ότι
η ΜΑΛΝΗ και όχι το μεταβολικό σύνδρομο είναι ισχυρός δείκτης ΚΑΝ (odds ratio 4,12, 95% CI 1,58, 10,75,
P=0,004) και παίζει κεντρικό ρόλο στον καρδιαγγειακό
κίνδυνο του μεταβολικού συνδρόμου.19 Σε μελέτη ατόμων με αυξημένα επίπεδα ALT διαπιστώθηκε ΜΑΛΝΗ
και αυξημένος κίνδυνος στεφανιαίας νόσου, όπως εκτιμήθηκε με το Framingham risk score. 20 Σε άλλη μελέτη,
η επιβίωση των ατόμων με ΜΑΛΝΗ διαπιστώθηκε ότι
είναι μικρότερη συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό,
με υψηλότερη θνησιμότητα στους ασθενείς με ΜΑΣΗ
η οποία ήταν κυρίως καρδιαγγειακή παρά σχετιζόμενη
με το ήπαρ.21
Άτομα με ηπατική στεάτωση συγκρινόμενα με τα
άτομα χωρίς στεάτωση έχουν σημαντικά μεγαλύτερη
πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα της καρωτίδας, διαταραγμένη ενδοθηλιακή λειτουργία και χαμηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης.4,22
Οι συγκεντρώσεις της hs-CRP, του ινωδογόνου και
του PAI-1 βρίσκονται σημαντικά χαμηλότερες σε υγιείς
εθελοντές, ενδιάμεσες σε υπέρβαρους με στεάτωση
και οι υψηλότερες σ’ αυτούς με ιστολογικά τεκμηριωμένη ΜΑΣΗ, ενώ οι υψηλότερες συγκεντρώσεις αδιπονεκτίνης διαπιστώνονται στους υγιείς εθελοντές και οι
χαμηλότερες σ’ αυτούς με ΜΑΣΗ, μετά διόρθωση για
ηλικία, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), σπλαγχνικό λίπος
και αντίσταση στην ινσουλίνη. 23 Φαίνεται, λοιπόν, ότι
η ΜΑΣΗ μπορεί να προλέγει μια εικόνα αθηρογόνου
κινδύνου κατά τρόπο ανεξάρτητο από τη συμβολή της
σπλαγχνικής παχυσαρκίας σε ενήλικες άνδρες. Σε μελέτη που εκτιμήθηκε η αγγειοδιασταλτική απάντηση της
βραχιονίου αρτηρίας ως απόκριση στην ισχαιμία όπως
και η εικόνα καρδιαγγειακού κινδύνου, διαπιστώθηκε
ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος στα άτομα με ΜΑΛΝΗ συγκριτικά με
άτομα ομάδας ελέγχου.24
H συσχέτιση υπέρτασης και ΜΑΛΝΗ έχει επίσης διερευνηθεί. Έχει διαπιστωθεί υψηλότερη επίπτωση
ΜΑΛΝΗ σε μη παχύσαρκους μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ηπατικών
ενζύμων συγκριτικά με εξομοιωμένα μη υπερτασικά
άτομα.25
Επίσης, έχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ ηπατικής και καρδιακής συσσώρευσης τριγλυκεριδίων. 26
Ενδιαφέρον δε είναι ότι αγωγή με πιογλιταζόνη μειώνει
και την ηπατική και την καρδιακή στεάτωση.27
Η ΜΑΛΝΗ συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους διαβητικούς
τύπου 2, ανεξάρτητα από κλασικούς παράγοντες κινδύνου, επίπεδα τρανσαμινασών ή παρουσία μεταβολικού
συνδρόμου.28 Η ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ ΜΑΛΝΗ
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α.Ν. Μαυρογιαννάκη και Η.Ν. Μυγδάλης
και ΚΑΝ υποστηρίζεται και από μεγάλη μελέτη που παρακολούθησε διαβητικούς τύπου 2 για 6 έτη και έδειξε
Σχετικό Κίνδυνο 1,96 για ΚΑΝ μετά διόρθωση για φύλο,
ηλικία, κάπνισμα, διάρκεια διαβήτη, HbA1c, LDL-χοληστερόλη και χρήση φαρμάκων.29
Έχει διαπιστωθεί στατιστικά σημαντική αύξηση του
επιπολασμού ΚΑΝ σε διαβητικούς τύπου 1 με ΜΑΛΝΗ
έναντι διαβητικών τύπου 1 χωρίς ΜΑΛΝΗ, ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο, διάρκεια διαβήτη, HbA1c, ιστορικό καπνίσματος, συστολική αρτηριακή πίεση, επίπεδα
LDL-χοληστερόλης, HDL-χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων
και χρήση φαρμάκων. 3
4. Παθογένεια
Η παθογένεια της ηπατικής λίπωσης δεν είναι πλήρως
γνωστή, αλλά κύριο χαρακτηριστικό της θεωρείται η
αντίσταση στην ινσουλίνη και η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. 30 Εάν η αντίσταση προηγείται της ΜΑΛΝΗ
ή το αντίθετο παραμένει αναπάντητο. Η πηγή του αποθηκευμένου στο ήπαρ λίπους προκύπτει από τη διατροφή, την απελευθέρωση λίπους από τα λιποκύτταρα με
τη λιπόλυση ή από "de novo" λιποσύνθεση στο ήπαρ. 30
Μια έλλειψη ισορροπίας ανάμεσα στους μηχανισμούς
μπορεί να δημιουργηθεί και να τροποποιηθεί ο ρυθμός
οξείδωσης των λιπών και εξόδου λίπους από το ήπαρ.
Διαταραχές σε πολλά επίπεδα μπορεί να ανατρέψουν
τη μεταβολική ισορροπία προς την ηπατική συσσώρευση λίπους: υπερβολικό υπόστρωμα στο ήπαρ (γλυκόζη,
λιπαρά οξέα), ενδοηπατική αναντιστοιχία ανάμεσα στη
σύνθεση και οξείδωση λιπιδίων, διαταραγμένη απόδοση στους περιφερικούς ιστούς και συνδυασμός των παραπάνω. Πολλές μοριακές διαταραχές στα διαφορετικά
αυτά βήματα έχουν περιγραφεί.
4.1. Αντίσταση στην ινσουλίνη
στο επίπεδο του ήπατος και ΜΑΛΝΗ
H αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε λίπωση των
ηπατοκυττάρων μέσω διέγερσης της έκκρισης ινσουλίνης και μέσω της πρόσληψης αυξημένης ποσότητας
κυκλοφορούντων ελευθέρων λιπαρών οξέων (ΕΛΟ)
(αύξηση της λιπόλυσης στον λιπώδη ιστό) από τα ηπατοκύτταρα, η οποία οδηγεί σε κορεσμό των μιτοχονδριακών ενζυμικών συστημάτων οξείδωσης, οπότε
αναλαμβάνεται ο μεταβολισμός τους από μικροσωμιακά ενζυμικά συστήματα, με αποτέλεσμα την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου. 31 H υπερινσουλιναιμία
οδηγεί σε αύξηση της σύνθεσης ΕΛΟ στα ηπατοκύτταρα και εναπόθεση τριγλυκεριδίων στο κυτταρόπλασμα (αύξηση της γλυκόλυσης). Οι ρίζες οξυγόνου που
ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ, ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
παράγονται στα μιτοχόνδρια οδηγούν σε έκφραση του
συνδέτη Fas στα ηπατοκύτταρα (τα οποία φυσιολογικά
εκφράζουν τον υποδοχέα Fas στην κυτταροπλασματική μεμβράνη) και έτσι, ο συνδέτης του ενός ηπατοκυττάρου ενώνεται με τον υποδοχέα του γειτονικού,
οδηγώντας το στον θάνατο. Επιπλέον, δρουν τοξικά
στις κυτταρικές μεμβράνες και μειώνουν τις αποθήκες
αντιοξειδωτικών στο ήπαρ, δημιουργώντας φαύλο κύκλο. 31 Η οξείδωση των λιπών προκαλεί τον κυτταρικό
θάνατο μέσω απελευθέρωσης των malondialdehyde
(MDA) και 4-hydroxynonenal (HNE). Επιπλέον, τα MDA
και HNE αντιδρούν με πρωτεΐνες, οδηγώντας στη δημιουργία υαλίνης (σωμάτια Mallory) και ενεργοποιούν
τα αστεροειδή κύτταρα, που παράγουν συνδετικό ιστό.
Επιπρόσθετα, η ΗΝΕ δρα χημειοτακτικά, προσελκύοντας τα πολυμορφοπύρηνα, αυξάνοντας έτσι τη φλεγμονή του ηπατικού ιστού.
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα τριακυλγλυκερόλης (τριγλυκεριδίων-triacylglycerol, TAG), διακυλγλυκερόλης (diacylglycerol, DAG) και ελεύθερης χοληστερόλης, ενεργοποίηση του NF-κB σήματος, δυσλειτουργία μιτοχονδρίων και τοξικός ρόλος των ΕΛΟ. 30,32
Περιγράφεται ότι τα λιπαρά οξέα διαταράσσουν τη
μεταφορά του σήματος ινσουλίνης και ενεργοποιούν
προφλεγμονώδεις κινάσες και την οδό Iκβ/NF-κB, προάγουν τη συνάθροιση των DAG και ενισχύουν την έκφραση κυτταροκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης
του όγκου-α (TNF-α), ο αυξητικός παράγοντας μετατροπής (TGF-β) και η ιντερλευκίνη-1β (IL-1β). Ο TNF-α
δυσχεραίνει την κυκλοφορία ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων. Οι TNF-α και
TGF-β ενεργοποιούν τις κασπάσες και οδηγούν στον
θάνατο των ηπατοκυττάρων. Επιπλέον, ο TGF-β ενεργοποιεί την παραγωγή ινώδους από τα αστεροειδή
κύτταρα και τις τρανσγλουταμινάσες που δεσμεύουν
τις πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού, δημιουργώντας
υαλίνη (σωμάτια Mallory).
Η χρόνια υπερινσουλιναιμία σε σύνδρομα που συνδέονται με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης προάγει
τον εντοπισμό στο κυτταρόπλασμα και την αδρανοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα Foxa2, προάγοντας
έτσι τη συνάθροιση τριγλυκεριδίων και την αντίσταση
στην ινσουλίνη στο επίπεδο του ήπατος. 33 Σε ινσουλινοαντιστασιακά ή υπερινσουλιναιμικά ποντίκια έχει
δειχθεί ότι ο μεταγραφικός παράγοντας Foxa2 είναι
αδρανής και βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων. 33 Σ’ αυτά τα ποντίκια, η αδενοϊκή έκφραση
του Foxa2Τ156Α, ενός πυρηνικού, ενεργού Foxa2 που
δεν μπορεί να ανασταλεί από την ινσουλίνη, μειώνει το
ηπατικό περιεχόμενο τριγλυκεριδίων, αυξάνει την ηπα-
99
τική αντίσταση στην ινσουλίνη, μειώνει την παραγωγή
γλυκόζης, ομαλοποιεί τη γλυκόζη πλάσματος και μειώνει σημαντικά την ινσουλίνη πλάσματος.
4.2. Αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο
του λιπώδους ιστού και ΜΑΛΝΗ
Η αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο του λιπώδους ιστού συνδέεται με αυξημένη ηπατική παραγωγή
λίπους, ανεξάρτητα από την παχυσαρκία.15 Σύμφωνα
με μελέτες, τα λιποκύτταρα ευθύνονται για το 60–70%
των ΕΛΟ που χρησιμοποιούνται για την ηπατική σύνθεση τριγλυκεριδίων και την έκκριση των VLDL, στη
ΜΑΛΝΗ.
Ο λιπώδης ιστός είναι ενδοκρινές όργανο και αυστηρός ρυθμιστής του ενεργειακού εφοδιασμού.
Όταν ο ενεργειακός εφοδιασμός υπερέχει της προσαρμοστικότητας του λιπώδους ιστού, τα λιποκύτταρα υπερτρέφονται και με την παρέμβαση και άλλων
παραγόντων ενεργοποιείται μια αλληλεπίδραση μεταξύ λιποκυττάρων και μακροφάγων, με τελικό αποτέλεσμα την αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο
του λιπώδους ιστού και χρόνια απελευθέρωση ΕΛΟ,
με τοξικές επιδράσεις σε απομακρυσμένους ιστούς
(ήπαρ, β-παγκρεατικό κύτταρο, μυϊκό ιστό, καρδιακό,
αγγειακό).15 Η ακριβής αλληλουχία των γεγονότων είναι
ατελώς γνωστή. Αν και οι μηχανισμοί με τους οποίους
η συνάθροιση ηπατικού λίπους συνδέεται με φλεγμονή του λιπώδους ιστού δεν είναι αποσαφηνισμένοι,
η διήθηση με μακροφάγα φαίνεται ότι συμβάλλει στην
αντίσταση του λιπώδους ιστού.
Οι μακροχρόνιες αυξήσεις των επιπέδων των ΕΛΟ
οδηγούν σε αντίσταση στην ινσουλίνη στον μυϊκό ιστό,
απευαισθητοποιούν τα λιποκύτταρα στη λιποσυνθετική δράση της ινσουλίνης, η οποία αυξάνει επιπλέον τον
ρυθμό απελευθέρωσής τους στην κυκλοφορία και συμβάλλει στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και
ΣΔτ2.15 Η περίσσεια στο πλάσμα ΕΛΟ είναι για τα ηπατοκύτταρα σημαντική πηγή λιπιδίων, τα οποία μετατρεπόμενα σε TAGs προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη
στο επίπεδο του ήπατος και ηπατική στεάτωση.
4.3. Από την αντίσταση στην ινσουλίνη στη ΜΑΣΗ
Μόνο 10–25% των ατόμων με ΜΑΛΝΗ αναπτύσσουν
ΜΑΣΗ. 34 Οι υπεύθυνοι παράγοντες για την εξέλιξη αυτή έχουν γίνει αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας, αλλά
ακόμη παραμένουν ασαφείς.
Τα τελευταία χρόνια, μια εξαιρετική σειρά μελετών
έχουν βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την εξέλιξη
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
100
της ΜΑΛΝΗ σε ΜΑΣΗ και πλέον, προτείνεται ένα πλαίσιο «τεσσάρων βημάτων» για την εξέλιξη από την αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο του λιπώδους ιστού
σε ΜΑΛΝΗ και ΜΑΣΗ. 32 Το «πρώτο βήμα» για να εμφανισθεί ΜΑΣΗ φαίνεται να είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη στο επίπεδο του λιπώδους ιστού, που προάγει το
απαραίτητο λιποτοξικό περιβάλλον, το οποίο εξασφαλίζει άφθονο υπόστρωμα στο ήπαρ και αντισταθμιστική
υπερινσουλιναιμία, προάγοντας την υπερβολική σύνθεση ηπατικών τριγλυκεριδίων και τον σχηματισμό τοξικών κορεσμένων λιπαρών οξέων. Το «δεύτερο βήμα»
είναι η ανάπτυξη ηπατικής στεάτωσης και αφθονίας
λιπιδίων. Οι προκύπτοντες από τα λιπίδια μεταβολίτες
ενεργοποιούν φλεγμονώδεις διεργασίες. Διατροφικοί
και γονιδιακοί παράγοντες ίσως επηρεάζουν τη μεταβολική προσαρμογή του ήπατος σ’ αυτό το βλαβερό
περιβάλλον. Tο «τρίτο βήμα» για την εξέλιξη από την
ήπια στεάτωση στην ενεργό νεκροφλεγμονώδη διεργασία εξαρτάται από την ικανότητα του ήπατος να προσαρμοστεί στη μακρά παραμονή σ' αυτό συνάθροισης
τριγλυκεριδίων. Η ανεπάρκεια προσαρμογής οδηγεί σε
λιποτοξικότητα, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ενδοπλασματική καταπόνηση, δημιουργία ελευθέρων ριζών
οξυγόνου και νεκροφλεγμονή. Η ίνωση είναι το «τέταρτο βήμα», συμμετέχοντας η χρόνια ενεργοποίηση των
ηπατικών αστεροειδών κυττάρων.
Η συσχέτιση μεταξύ ΜΑΛΝΗ, αντίστασης στην ινσουλίνη και ΣΔτ2 φαίνεται ότι είναι ισχυρή και εν μέρει
οφείλεται σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ο πολυμορφισμός μερικών γονιδίων έχει δειχθεί,
τόσο σε μελέτες μοντέλων-ζώων όσο και σε ανθρώπινες, ότι παίζει σημαντικό ρόλο. 35–37 Τα επόμενα χρόνια,
είναι βέβαιο ότι το θέμα της γενετικής προδιάθεσης θα
φωτισθεί περισσότερο. Οι πλούσιες σε κορεσμένα λίπη, αναψυκτικά, κρέας και η πτωχές σε αντιοξειδωτικά,
ψάρια, ω-3 λιπαρά δίαιτες συσχετίζονται με ανάπτυξη
ΜΑΛΝΗ. 38,39
5. Πρόσφατες εξελίξεις στη διάγνωση
Η διάγνωση της ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ τίθεται τυχαία ή σε
αναζήτηση της αιτίας αύξησης των ηπατικών ενζύμων
σε ασυμπτωματικούς ασθενείς και διαγιγνώσκεται συχνότερα με συνδυασμό κλινικών, εργαστηριακών και
απεικονιστικών στοιχείων. Η κλινική διάγνωση και οι
ηπατικές λειτουργικές δοκιμασίες έχουν πτωχή προγνωστική αξία και έως το 80% των ατόμων με ΜΑΛΝΗ
μπορεί να έχουν φυσιολογικές ηπατικές λειτουργικές
δοκιμασίες.40 Οι τρανσαμινάσες και ο απεικονιστικός
έλεγχος παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τη διάγνωση αλλά δεν διαφοροποιούν τη ΜΑΛΝΗ από τη
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α.Ν. Μαυρογιαννάκη και Η.Ν. Μυγδάλης
ΜΑΣΗ. Η ιστολογική εξέταση της βιοψίας ήπατος είναι
η μέθοδος αναφοράς για την πιστοποίηση της διάγνωσης και την εκτίμηση της φλεγμονής και της ίνωσης. Αν
και η βιοψία ήπατος είναι σχετικά ασφαλής όταν πραγματοποιείται από έμπειρους ιατρούς, έχει μικρή αποδοχή από τους ασθενείς, δεν είναι ακίνδυνη και είναι
δύσκολα επαναλήψιμη. Είναι, λοιπόν, απαραίτητες αξιόπιστες και αναπαραγώγιμες μη επεμβατικές μέθοδοι
για την εκτίμηση της συσσώρευσης ηπατοκυτταρικού
λίπους όπως και του ποικίλου βαθμού ηπατοκυτταρικής νεκροφλεγμονής και ίνωσης, για τον συχνό έλεγχο
της εξέλιξης της νόσου, της αποτελεσματικότητας της
θεραπείας και για την αξιολόγηση της πρόγνωσης.
Τα τελευταία χρόνια, ο απεικονιστικός έλεγχος (απλή
και μαγνητική ελαστογραφία, μαγνητική φασματοσκοπία) δίδει σημαντικές πληροφορίες σε ασθενείς με
ΜΑΛΝΗ, και συνήθως η διάγνωση βασίζεται σε αυτόν.41
Αρκετοί ερευνητές προσπαθούν να εντοπίσουν νέους
βιοδείκτες βασιζόμενοι στη νέα γνώση παθοφυσιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην εξέλιξη
της νόσου.42–44 Πιθανοί στόχοι για την ανάπτυξη βιοδεικτών βασίζονται στον κεντρικό ρόλο των φλεγμονωδών κυττοκινών στην ανάπτυξη της ΜΑΛΝΗ, στα
διάφορα προϊόντα οξείδωσης των οδών οξειδωτικής
καταπόνησης, σε μεσολαβητές της ίνωσης, σε μεσολαβητές/υποδοχείς που εμπλέκονται στην απόπτωση
των ηπατοκυττάρων και στους βιοδείκτες αναπνοής.
Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί, συμπεριλαμβανομένων της αυξημένης παραγωγής ROS και της
μιτοχονδριακής διαπερατότητας, οδηγώντας σε έναν
καταρράκτη αντιδράσεων που οδηγούν σε φλεγμονή
(TNF-α, αδιπονεκτίνη, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, IL-6, ρεζιστίνη, βισφατίνη), της ηπατοκυτταρικής απόπτωσης
(Fas, κυκλοφορούσα ενεργός κασπάση-3), της ινογένεσης και ίνωσης (TGF-β).42 Έχει επίσης αξιολογηθεί η
χρησιμοποίηση βιοδεικτών αναπνοής στη μελέτη της
ΜΑΛΝΗ, όπως η αιθανόλη, το αιθάνιο και η ακετόνη
της αναπνοής.43 Επιπλέον, έχουν επινοηθεί μαθηματικά
μοντέλα που βασίζονται σε εύκολα διαθέσιμες βιοχημικές και κλινικές παραμέτρους.44 Βέβαια, αυτοί οι βιοδείκτες και τα μοντέλα πρόβλεψης έχουν διερευνηθεί σε
συγχρονικές μελέτες, τα αποτελέσματά τους πρέπει να
επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών πριν
από την ευρεία χρησιμοποίησή τους στην κλινική πράξη και η χρησιμότητά τους στην παρακολούθηση της
εξέλιξης της νόσου ή της ανταπόκρισης στη θεραπεία
αναμένεται να προσδιοριστεί.42–44
Στο άμεσο μέλλον αναμένεται βελτίωση των μη επεμβατικών μεθόδων εκτίμησης της ηπατικής ίνωσης.
Σημειώνεται ότι με τα παραπάνω η διάγνωση της σημα-
ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ, ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
ντικής ίνωσης ενδεχομένως είναι ικανοποιητική, αλλά
της απλής στεάτωσης και της ΜΑΣΗ χωρίς ίνωση, προβληματική.
6. Θεραπεία
Όσον αφορά στη διερεύνηση της καταλληλότερης
παρέμβασης για την αντιμετώπιση της ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ,
υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες τυχαιοποιημένες, τυφλές,
ελεγχόμενες, ισχυρές και επαρκούς διάρκειας.
Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος πρόληψης και υποστροφής της ΜΑΛΝΗ.45
Σε παχύσαρκους με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ, η απώλεια βάρους
(ολιγοθερμιδική δίαιτα) και η μυϊκή άσκηση οδηγούν
σε υποχώρηση της ηπατικής βιοχημείας και ιστολογική
βελτίωση.46 Το περιεχόμενο της δίαιτας απίσχνανσης
δεν έχει ιδιαίτερη σημασία (συνιστάται η αποφυγή του
οινοπνεύματος), εφόσον οδηγήσει σε απώλεια βάρους.
Ωστόσο, είναι σημαντική η βραδεία απώλεια βάρους
(ιδεώδης ρυθμός 1–2 kg/εβδομάδα), διότι η ταχεία
απώλεια μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της νόσου.
Μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι η κατανάλωση καφεΐνης συνδέεται με μικρότερο κίνδυνο για ΜΑΛΝΗ,
αλλά βέβαια χρειάζεται να επιβεβαιωθούν σε προοπτικές μελέτες και να αναζητηθούν οι πιθανοί μηχανισμοί
μέσω των οποίων ασκείται αυτή η ευνοϊκή επίδραση.47
Όσο για την κατανάλωση αλκοόλ, έως ότου προκύψουν δεδομένα από προοπτικές μελέτες, τα άτομα με
ΜΑΛΝΗ δεν πρέπει να καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες και δεν μπορεί να υπάρξουν συστάσεις για τη μικρή
ή μέτρια κατανάλωση.45 Η συστηματική άσκηση συνδέεται με σημαντική μείωση του σπλαγχνικού λίπους
και βελτίωση της ηπατικής στεάτωσης, ακόμη και χωρίς
απώλεια βάρους.48
Πολλές φαρμακευτικές παρεμβάσεις έχουν επιχειρηθεί στη ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ, με περιορισμένο όφελος συνολικά.49 Έχουν διενεργηθεί μελέτες με φάρμακα που
δρουν κυτταροπροστατευτικά ή αντιοξειδωτικά ή είναι
ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου ή
που μειώνουν την παραγωγή κυτταροκινών, αναστολείς του παράγοντα TGF-β, ημισυνθετικοί αγωνιστές
του υποδοχέα Farsenoid X ή παράγοντες απώλειας βάρους με ανεπιτυχή ή μέτρια αποτελέσματα. Τα τελευταία χρόνια μελετώνται φάρμακα που αναστέλλουν το
σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης και τους α-υποδοχείς
με μέτρια βιοχημική και ιστολογική ανταπόκριση. 50
Αναζητούνται θεραπευτικές επιλογές για τη ΜΑΣΗ, ιδιαίτερα όταν συνοδεύεται από ίνωση, αλλά δεν υπάρχουν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες.
101
H χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων έχει εξετασθεί σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ, αλλά όχι σε μεγάλες ελεγχόμενες προοπτικές μελέτες και έχει συσχετισθεί με βελτίωση του βιοχημικού ελέγχου και της ηπατικής ιστολογίας, αλλά όχι σε όλες τις μελέτες. Η χρήση
στατινών φαίνεται ότι είναι ασφαλής σε ασθενείς που
παρακολουθούνται στενά. Η χορήγηση εζετιμίμπης σε
ασθενείς με ΜΑΛΝΗ συνδυάσθηκε με βελτίωση όλων
των δεικτών που σχετίζονται με ΜΑΛΝΗ και ιστολογική
βελτίωση της στεάτωσης. 51 Σε μικρές μη ελεγχόμενες
μελέτες έχει αναφερθεί μέτριο ή καθόλου όφελος από
τη χρήση φιμπρατών και ωμέγα-3 λιπαρών οξέων.
Οι κοινές μεταβολικές διαταραχές του ΣΔτ2 και της
ΜΑΛΝΗ μπορούν να εξηγήσουν τη μεγαλύτερη επιτυχία στη ΜΑΣΗ των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται
στην αντιμετώπιση του διαβήτη, με τις πιο πολλές μελέτες να εστιάζουν στη χρήση φαρμάκων που βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη.
Η χορήγηση μετφορμίνης σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ/
ΜΑΣΗ δεν φαίνεται να βοηθά και δεν συνιστάται σε μη
διαβητικούς ασθενείς με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ.40,52 Η χορήγηση πιογλιταζόνης σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ συνδέεται με μερική βιοχημική και ιστολογική αποτελεσματικότητα, η δε ανταπόκριση στη θεραπεία είναι μικρής
διάρκειας.40,53 Προς το παρόν, χορηγούνται μόνο στα
πλαίσια κλινικών μελετών, ενώ μπορούν να χορηγούνται σε διαβητικούς τύπου 2 με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ. Η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία σε διαβητικούς τύπου
2 με ΜΑΛΝΗ φαίνεται ότι μειώνει σημαντικά την ηπατική στεάτωση.54 Οι GLP-1 υποδοχείς έχει δειχθεί ότι είναι
παρόντες στα ηπατοκύτταρα και η ενεργοποίησή τους
παράγει μια άμεση επίδραση στη στεάτωση.55
Σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ, αντιμετωπίζονται οι
παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές επιπλοκές
(υπέρταση, υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία).
Μεταμόσχευση ήπατος συνιστάται σε ασθενείς με
μη αντιρροπούμενη κίρρωση απότοκο ΜΑΣΗ, εφόσον
οι υποκείμενες συνυπάρχουσες παθήσεις το επιτρέπουν.40
7. Φυσική πορεία-Πρόγνωση
Η ΜΑΛΝΗ ακολουθεί συχνά καλοήθη πορεία αλλά μπορεί να οδηγήσει και σε ίνωση, κίρρωση του
ήπατος απότοκο ΜΑΣΗ και ΗΚΚ. Σε ασθενείς με απλή
λίπωση, θα αναπτυχθεί ΜΑΣΗ με λίγη ίνωση στο
12–40%, στα 8–13 έτη. Η εξέλιξη της ΜΑΣΗ σε ίνωση
έχει διαπιστωθεί σε 25–33% των περιπτώσεων.56 Οι παράγοντες που ευνοούν την εξέλιξη σε κίρρωση είναι η
ίνωση, η ηλικία, η παχυσαρκία (κεντρική), ο διαβήτης
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
102
και η υπέρταση. 57 Υπάρχουν επιδημιολογικές ενδείξεις
ότι η ΜΑΣΗ και η κίρρωση συνδέονται με αυξημένο
κίνδυνο ΗΚΚ. 58 Η ήπια στεάτωση δεν συνδυάζεται με
αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. 59 Σε διαβητικούς τύπου 2, η παρουσία
ΜΑΛΝΗ συνδυάζεται με αυξημένη συνολική θνησιμότητα, ανεξάρτητα από κλασικούς παράγοντες κινδύνου.60 Οι διαβητικοί με ΜΑΛΝΗ έχουν διπλάσιο κίνδυνο
θνησιμότητας συγκριτικά με τους διαβητικούς χωρίς
ΜΑΛΝΗ, με πιο συχνές αιτίες θανάτου την κακοήθεια
(33% των θανάτων) και επιπλοκές σχετιζόμενες με το
ήπαρ (19% των θανάτων).60
8. Συμπεράσματα
Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος συνδέεται ισχυρά με τον διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακά
νοσήματα και δεν θεωρείται πλέον μια καλοήθης κατάσταση. Η ύπαρξη λιπώδους διήθησης του ήπατος πρέπει να αναζητείται ως μέρος της συνήθους εκτίμησης
των διαβητικών τύπου 2, όπως αναζητούνται οι μικροαγγειακές επιπλοκές και η καρδιαγγειακή νόσος, γιατί
είναι ουσιώδης για την έγκαιρη διάγνωση και εφαρμογή
κατάλληλου τρόπου ζωής και φαρμακευτικής παρέμβασης. Μεγάλη πρόοδος έχει επιτευχθεί όσον αφορά
σε νέους βιοδείκτες, οι οποίοι υπόσχονται να διευκολύνουν τη διάγνωση για την ανίχνευση της προχωρημένης ίνωσης ώστε να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη
για βιοψία ήπατος. Η δίαιτα, η άσκηση και η απώλεια
βάρους παρέχουν σημαντικά κλινικά οφέλη και πρέπει
να θεωρούνται πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση
της ΜΑΛΝΗ/ΜΑΣΗ.
Βιβλιογραφία
1. Gholam PM, Kotler DP, Flancbaum LJ. Liver pathology in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass surgery. Obes Surg 2002, 12:49–51
2. Williams CD, Stengel J, Asike MI et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among
a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver
biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011, 140:124–131
3. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. J Hepatol 2010, 53:713–718
4. Caserta CA, Pendino GM, Amante A et al. Cardiovascular risk
factors, nonalcoholic fatty liver disease, and carotid artery intimamedia thickness in an adolescent population in southern Italy. Am
J Epidemiol 2010, 171:1195–1202
5. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the
Dallas Heart Study. Hepatology 2006, 44:466–471
6. Ali R, Cusi K. New diagnostic and treatment approaches in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Ann Med 2009, 41:265–
278
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α.Ν. Μαυρογιαννάκη και Η.Ν. Μυγδάλης
7. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in
patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010,
363:1341–1350
8. Targher G, Marra F, Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or
epiphenomenon? Diabetologia 2008, 51:1947–1953
9. Baumeister SE, Völzke H, Marschall P et al. Impact of fatty liver
disease on health care utilization and costs in a general population: a 5-year observation. Gastroenterology 2008, 134:85–94
10. Leite NC, Salles GF, Araujo AL et al. Prevalence and associated
factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2
diabetes mellitus. Liver Int 2009, 29:113–119
11. Kotronen A, Juurinen L, Hakkarainen A et al. Liver fat is increased
in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine
aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008, 31:165–169
12. Speliotes EK, Massaro JM, Hoffmann U et al. Fatty liver is associated with dyslipidemia and dysglycemia independent of visceral fat:
the Framingham Heart Study. Hepatology 2010, 51:1979–1987
13. Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology
2008, 48:792–798
14. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying
patients without advanced disease. Gut 2008, 57:1441–1447
15. Cusi K. The role of adipose tissue and lipotoxicity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2010, 10:306–315
16. Kotronen A, Yki-Järvinen H. Fatty liver: a novel component of
the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008,
28:27–38
17. Sattar N, McConnachie A, Ford I et al. Serial metabolic measurements and conversion to type 2 diabetes in the west of Scotland
coronary prevention study: specific elevations in alanine aminotransferase and triglycerides suggest hepatic fat accumulation as
a potential contributing factor. Diabetes 2007, 56:984–991
18. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G et al. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up
of the Hoorn Study. Atherosclerosis 2007, 191:391–396
19. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N et al. Nonalcoholic fatty liver
disease is a novel predictor of cardiovascular disease. World J
Gastroenterol 2007, 13:1579–1584
20. Ioannou GN, Weiss NS, Boyko EJ et al. Elevated serum alanine
aminotransferase activity and calculated risk of coronary heart
disease in the United States. Hepatology 2006, 43:1145–1151
21. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL et al. Long-term follow-up
of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology
2006, 44:865–873
22. Treeprasertsuk S, Lopez-Jimenez F, Lindor KD. Nonalcoholic fatty liver disease and the coronary artery disease. Dig Dis Sci 2011,
56:35–45
23. Targher G, Bertolini L, Rodella S et al. NASH predicts plasma
inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men.
Obesity (Silver Spring) 2008, 16:1394–1399
24. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005, 42:473–480
25. Donati G, Stagni B, Piscaglia F et al. Increased prevalence of fatty
liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes:
role of insulin resistance. Gut 2004, 53:1020–1023
ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ, ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ
26. Perseghin G, Lattuada G, De Cobelli F et al. Increased mediastinal
fat and impaired left ventricular energy metabolism in young men
with newly found fatty liver. Hepatology 2008, 47:51–58
27. Zib I, Jacob AN, Lingvay I et al. Effect of pioglitazone therapy on
myocardial and hepatic steatosis in insulin-treated patients with
type 2 diabetes. J Investig Med 2007, 55:230–236
28. Targher G, Bertolini L, Poli F et al. Nonalcoholic fatty liver disease
and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic
patients. Diabetes 2005, 54:3541–3546
29. Targher G, Bertolini L, Rodella S et al. Nonalcoholic fatty liver
disease is independently associated with an increased incidence
of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabet Care
2007, 30:2119–2121
30. Malhi H, Gores GJ. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2008, 28:360–369
31. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002,
346:1221–1231
32. Cusi K. Nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009, 16:141–149
33. Wolfrum C, Asilmaz E, Luca E et al. Foxa2 regulates lipid metabolism and ketogenesis in the liver during fasting and in diabetes.
Nature 2004, 432:1027–1032
34. Day CP. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the
absence of cirrhosis. Gastroenterology 2005, 129:375–378
35. Petersen KF, Dufour S, Hariri A et al. Apolipoprotein C3 gene
variants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010,
362:1082–1089
36. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease
and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007, 27:44–
54
37. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Genes and nonalcoholic fatty liver
disease. Curr Diab Rep 2008, 8:156–163
38. Musso G, Gambino R, De Michieli F et al. Dietary habits and their
relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003, 37:909–916
39. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R et al. Long term
nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease
(NAFLD): a population based study. J Hepatol 2007, 47:711–717
40. Ντουράκης ΣΠ. Σύγχρονες απόψεις για τη μη αλκοολική λιπώδη
νόσο του ήπατος. Αρχ Ελ Ιατρ, 2009:166–179
41. Taouli B, Ehman RL, Reeder SB. Advanced MRI methods for
assessment of chronic liver disease. AJR Am J Roentgenol 2009,
193:14–27
42. Wieckowska A, McCullough AJ, Feldstein AE. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and
future. Hepatology 2007, 46:582–589
43. Solga SF, Alkhuraishe A, Cope K et al. Breath biomarkers and nonalcoholic fatty liver disease: preliminary observations. Biomarkers
2006, 11:174–183
44. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score:
a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with
NAFLD. Hepatology 2007, 45:846–854
45. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline
by the American Association for the Study of Liver Diseases,
American College of Gastroenterology, and the American
Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol 2012,
107:811–826
103
46. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010, 51:121–129
47. Birerdinc A, Stepanova M, Pawloski L et al. Caffeine is protective in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment
Pharmacol Ther 2012, 35:76–82
48. Johnson NA, Sachinwalla T, Walton DW et al. Aerobic exercise
training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals
without weight loss. Hepatology 2009, 50:1105–1112
49. Παπαζαφειροπούλου ΑΚ, Παππάς ΣI. Μη αλκοολική λιπώδης
διήθηση ήπατος: διάγνωση, παθογένεια, θεραπεία, συσχέτιση με
παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ελλην Διαβητολογ Χρον
2008, 21:111–122
50. Hirose A, Ono M, Saibara T et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker inhibits fibrosis in rat nonalcoholic steatohepatitis.
Hepatology 2007, 45:1375–1381
51. Park H, Shima T, Yamaguchi K et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease.
J Gastroenterol 2011, 46:101–117
52. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML et al. Effect of vitamin
E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease
in children and adolescents: the TONIC randomized controlled
trial. JAMA 2011, 305:1659–1668
53. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al. Pioglitazone, vitamin
E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010,
362:1675–1685
54. Juurinen L, Tiikkainen M, Häkkinen AM et al. Effects of insulin therapy on liver fat content and hepatic insulin sensitivity in
patients with type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,
292:E829–835
55. Gupta NA, Mells J, Dunham RM et al. Glucagon-like peptide-1
receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in
decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the
insulin signaling pathway. Hepatology 2010, 51:1584–1592
56. Fassio E, Alvarez E, Domínguez N et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology 2004, 40:820–826
57. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis
in the severely obese. Gastroenterology 2001, 121:91–100
58. White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association Between
Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk for Hepatocellular
Cancer, Based on Systematic Review. Clin Gastroenterol
Hepatol 2012 Oct 4. pii: S1542–3565(12)01153–6. doi: 10.1016/
j.cgh.2012.10.001 (Epub ahead of print)
59. Söderberg C, Stål P, Askling J et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up.
Hepatology 2010, 51:595–602
60. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL et al. Nonalcoholic fatty
liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am J Gastroenterol 2010,
105:1567–1573
Ημερομηνία Υποβολής 24/11/2012
Ημερομηνία Έγκρισης 20/03/2013
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):104–108
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):104–108
Οι επιπτώσεις της μητρικής The impact of maternal
παχυσαρκίας στην κύηση obesity on pregnancy
Συστηματική ανασκόπηση
A systematic review
Ε. Χαρατσή,1 Γ. Χρέλιας2
1
E. Charatsi,1 G. Chrelias2
1
Παθολογική Κλινική, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών,
Επιστημoνικός Συνεργάτης Ενδοκρινολογικής
Κλινικής Imperial College London
2
Γυναικολογική Κλινική, ΓΝΑ Λαϊκό, Αθήνα
Internal Medicine Department, Athens Naval Hospital
Imperial College London
2
Gynaecology Department, General Hospital
of Athens Laiko, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αύξηση του δείκτη μάζας σώματος
(Body Mass Index-BMI) σε επίπεδα άνω του φυσιολογικού αποτελεί φαινόμενο με ολοένα και αυξανόμενη
επίπτωση παγκοσμίως. Η διαταραχή αυτή στην εγκυμοσύνη έχει πολυάριθμες βλαβερές συνέπειες άμεσα για
την υγεία της μητέρας, καθώς και για την εξέλιξη της
κύησης και τη μελλοντική υγεία του βρέφους. Έχουν
ανευρεθεί υψηλότερα ποσοστά επιπλοκών στην έγκυο,
όπως προεκλαμψίας, σακχαρώδους διαβήτη κύησης,
λοιμώξεων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Επίσης,
αυξημένος είναι και ο κίνδυνος για αποβολές, ενδομήτριο θάνατο και μακροσωμία του εμβρύου. Όσον αφορά στον τοκετό, οι παχύσαρκες γυναίκες οδηγούνται
συχνότερα σε πρόκληση τοκετού και σε καισαρική τομή, ενώ παρουσιάζουν αυξημένο ποσοστό επιπλοκών
διεγχειρητικά ή στη μετεγχειρητική περίοδο ή κατά τη
λοχεία. Τα νεογνά υπέρβαρων γυναικών εμφανίζουν
υψηλότερα ποσοστά συγγενών διαμαρτιών διάπλασης.
Μακροπρόθεσμα στην ενήλικη ζωή τους, τα παιδιά αυτά
κινδυνεύουν από εμφάνιση παχυσαρκίας, αθηροσκλήρυνσης και αντίστασης στην ινσουλίνη ή σακχαρώδους
ABSTRACT: The increase in average body mass index (BMI) is a worldwide growing epidemic. Excessive
weight in pregnancy has multiple adverse effects on
pregnant women, pregnancy outcome, the fetus and
infant’s health. Complications such as preeclampsia,
gestational diabetes, infections and venous thromboembolic events are more frequent. In addition, miscarriage,
stillbirth and macrosomia risk is increased. Obese
women often require a labor induction or cesarean section. They also have a higher incidence of complications peri- or postoperatively or during the post-partum
period. Children born to obese mothers have a higher
incidence of congenital defects. In the long term, when
reaching adolescence and adulthood, they have a higher
prevalence of obesity, atherosclerosis, insulin resistance and diabetes mellitus. The best way of prevention
is encouraging women to lose weight prior to conceiving and enter pregnancy with a BMI lower than 30 kg/
m2 and ideally 25 kg/m2. During pregnancy, women
and the fetus should be closely monitored for possible
Ευτυχία Χαρατσή
Μπέλλες 3, 16 673 Βούλα, Αθήνα
Τηλ: 6972 717 409
e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Eftychia Charatsi
3 Belles street, GR-16 673 Voula, Athens, Greece
Tel: (+30) 6972 717 409
e-mail: [email protected]
105
ΟΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΗΤΡΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ
διαβήτη. Η καλύτερη μέθοδος πρόληψης όλων αυτών
των συνεπειών είναι η επίτευξη της μείωσης του BMI
της γυναίκας πριν την έναρξη της κύησης σε επίπεδα
τουλάχιστον κάτω του 30 kg/m2 και ιδανικά 25 kg/m2.
Κατά την κύηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση
της εγκύου και του εμβρύου για εμφάνιση πιθανών
επιπλοκών, καθώς και συνδυασμός κατάλληλης διατροφής και τακτικής άσκησης.
complications and a combination of careful diet and
regular exercise is highly recommended.
Λέξεις ευρετηρίου: Παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης κύησης, μεταβολικό σύνδρομο.
Key words: Obesity, gestational diabetes, metabolic syndrome.
1. Εισαγωγή
Η παχυσαρκία είναι μια πάθηση με αυξανόμενη επίπτωση παγκοσμίως. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας
την έχει χαρακτηρίσει πανδημία. Πλέον, ολοένα και περισσότερες έγκυες έχουν υψηλότερο του φυσιολογικού
Δείκτη Μάζας Σώματος (Body Mass Ιndex, ΒΜΙ), όπως
αυτός ορίζεται από τιμές άνω του 25 kg/m2 για τις υπέρβαρες και άνω του 30 kg/m2 για την παχυσαρκία. Ο δείκτης ΒΜΙ υπολογίζεται από το βάρος και το ύψος της
γυναίκας προ εγκυμοσύνης, σύμφωνα με τον μαθηματικό τύπο ΒΜΙ=Βάρος Σώματος (σε kg)/Ύψος2 (σε m2).
Οι παχύσαρκες γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά υπογονιμότητας. Όταν υποβάλλονται σε
τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, αυτές εμφανίζουν μεγαλύτερα ποσοστά αποτυχίας. Αλλά και
εφόσον επιτευχθεί κύηση, ο κίνδυνος αποβολής είναι
μεγαλύτερος και η κύηση ανήκει στην κατηγορία κυήσεων υψηλού κινδύνου καθώς συνοδεύεται από πολλές
επιπλοκές.1
Πίνακας 1. Οι επιπλοκές της μητρικής παχυσαρκίας
στην πορεία της κύησης.
Επιπλοκές παχυσαρκίας στην κύηση
1. Υπερτασική νόσος
2. Προεκλαμψία
3. Σακχαρώδης διαβήτης κύησης
4. Φλεβική θρομβοεμβολή
5. Μακρόσωμα έμβρυα (LGA)
6. Αυξημένο ποσοστό καισαρικής τομής
7. Κίνδυνος αποβολής
LGA=Large for gestational age
2. Επιπτώσεις στην έγκυο και την κύηση
κες γυναίκες είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτή η
διαταραχή συναντάται στα πλαίσια του μεταβολικού
συνδρόμου, το οποίο συχνά συνοδεύει την παχυσαρκία
και οδηγεί σε αθηροσκληρωτικές βλάβες.2 Αυτό εξηγεί
και τα υψηλότερα ποσοστά υπέρτασης και προεκλαμψίας στις γυναίκες αυτές. Άλλωστε, η υπερτασική νόσος συνδέεται με την παχυσαρκία και στις μη έγκυες
γυναίκες.
Η μητρική παχυσαρκία έχει επιπτώσεις τόσο στην
υγεία της εγκύου γυναίκας, όσο και στην έκβαση της
εγκυμοσύνης και του τοκετού (πίνακας 1). Ειδικότερα,
στις έγκυες γυναίκες η παχυσαρκία εμφανίζει ισχυρή
συσχέτιση με δυσμενή έκβαση και περάτωση της εγκυμοσύνης, καθώς έχουν διαπιστωθεί υψηλά ποσοστά
υπέρτασης στην εγκυμοσύνη, προεκλαμψίας, αποπεράτωσης του τοκετού με καισαρική τομή, υπέρβαρων
εμβρύων (large for gestational age, LGA), θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ουρολοιμώξεων και ενδομητρίου
θανάτου.1
Ο διαβήτης κύησης αποτελεί μία επιπλοκή της εγκυμοσύνης που παρουσιάζεται συνήθως μετά την 24η
εβδομάδα. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης αυξάνεται σε
επόμενες εγκυμοσύνες και είναι ένας πρόδρομος δείκτης εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 αργότερα στη ζωή της γυναίκας. Ο σακχαρώδης διαβήτης
κύησης είναι πολύ συχνότερος στις παχύσαρκες έγκυες, αφού παρουσιάζεται σε ποσοστό 17% αυτών, ενώ
μόνο στο 1–3% των γυναικών με φυσιολογικό βάρος.
Κατ’ αναλογία, από τις έγκυες με σακχαρώδη διαβήτη
κύησης, ένα ποσοστό 30% είναι παχύσαρκες.
Έρευνες έχουν δείξει ότι ο προάγγελος της προεκλαμψίας ή της υπέρτασης της κύησης στις παχύσαρ-
Σε μια γερμανική αναδρομική μελέτη 8379 γυναικών,
οι παχύσαρκες έγκυες εμφάνισαν υψηλότερα ποσοστά
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
106
διαβήτη κύησης, ενώ επιπλέον είχαν μεγαλύτερη διάρκεια τοκετού (αύξηση μέσης διάρκειας τοκετού κατά δύο ώρες) και χαμηλότερα ποσοστά φυσιολογικού
τοκετού σε σχέση με έγκυες φυσιολογικού BMI. 3 Στις
γυναίκες με παχυσαρκία έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερο
ποσοστό παράτασης κύησης (άνω των 41 εβδομάδων),
κάτι το οποίο οδηγεί συχνά σε πρόκληση τοκετού. Στις
περισσότερες μελέτες πάντως, το ποσοστό καισαρικών
τομών στις παχύσαρκες γυναίκες αγγίζει το διπλάσιο
σε σχέση με τις μη παχύσαρκες. Οι πιθανοί λόγοι είναι
πολλοί, όπως η παράταση τοκετού, η μακροσωμία, η
εμφάνιση εμβρυϊκής δυσχέρειας Ο διεγχειρητικός κίνδυνος που συνοδεύει μια ενδεχόμενη καισαρική τομή
είναι επίσης αυξημένος και αφορά κυρίως σε μαζική αιμορραγία, θρομβώσεις και περιεγχειρητικές λοιμώξεις.
Σε πολλές περιπτώσεις, το χειρουργικό τραύμα εμφανίζει αργή επούλωση ή επιμόλυνση.1
Επιπλέον, οι γυναίκες με πολύ βαριάς μορφής παχυσαρκία (BMI άνω του 50 kg/m2) εμφανίζουν με ακόμη
μεγαλύτερη συχνότητα επιπλοκές, σε σχέση με τις
άλλες παχύσαρκες έγκυες. Με βάση τα αποτελέσματα
μιας πρόσφατης έρευνας, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη
επίπτωση LGA εμβρύων, διαβήτη κύησης, προεκλαμψίας και Apgar σκορ στα 5 λεπτά κάτω από 7, ενώ και τα
ποσοστά καισαρικών τομών ήταν μεγαλύτερα.4
Τέλος, η παχυσαρκία δρα ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αυτόματη αποβολή λόγω διαταραχών με τις οποίες αυτή συνδέεται, όπως υπερπηκτικότητα, ορμονικών διαταραχών, χρωμοσωμικών ανωμαλιών, καθώς και μέσω άγνωστων μηχανισμών. Για παράδειγμα, η γνωστή συσχέτιση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αφενός με την παχυσαρκία και
αφετέρου με τον κίνδυνο αποβολής, αποτελεί μία από
τις πολλές αιτίες.
3. Επιπτώσεις στο έμβρυο και το νεογνό
Το υπερβολικό βάρος της μητέρας συνδέεται με ποικιλία κινδύνων για την υγεία του εμβρύου, όπως θνησιγένεια, LGA έμβρυα και με επιπτώσεις στο νεογνό,
όπως μακροσωμία, νεογνικό θάνατο, συγγενείς ανωμαλίες και καρδιομεταβολική νόσο στην ενηλικίωση
(πίνακας 2).
Σε μια προοπτική μελέτη 24.505 κυήσεων στη Δανία,
ανευρέθη διπλάσιο ποσοστό ενδομήτριων και νεογνικών θανάτων σε ασθενείς με ΒΜΙ άνω του 30 kg/m2. Η
αιτιολογία της αυξημένης εμβρυϊκής θνησιμότητας δεν
είναι απόλυτα ξεκάθαρη, ωστόσο τα περισσότερα περι© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Χαρατσή και Γ. Χρέλιας
στατικά αποδόθηκαν σε ανεξήγητο ενδομήτριο θάνατο
ή δυσλειτουργία του πλακούντα. 5
Σε μια αναδρομική μελέτη πρωτοτόκων γυναικών,
παρατηρήθηκαν εκτός από υψηλότερα ποσοστά πρόκλησης τοκετού και επείγουσας καισαρικής, αυξημένο
ποσοστό μακροσωμικών εμβρύων (LGA).6,7 Η μακροσωμία συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής
δυσχέρειας (fetal distress), καθώς και επιπλοκών κατά
τον τοκετό, όπως αυξημένο κίνδυνο δυστοκίας ώμων,
μαιευτικής παράλυσης από κάκωση του βραχιονίου
πλέγματος και κατάγματος κλείδας. Επομένως, ο φυσιολογικός τοκετός συχνά είναι δυσχερής, οδηγώντας σε
καισαρική τομή. Εκτός από τη μακροσωμία, μπορεί να
εμφανιστεί και εμβρυϊκή οργανομεγαλία στο ήπαρ, στο
πάγκρεας, στην καρδιά και στα επινεφρίδια ως αποτέλεσμα των υψηλών επιπέδων της ολικής πρωτεΐνης σώματος, του γλυκογόνου και του λίπους.
Ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι το αυξημένο ΒΜΙ σε
επίπεδα υπέρβαρης γυναίκας ή παχυσαρκίας, συνδέεται με υψηλότερο ποσοστό LGA εμβρύων και μάλιστα,
ανεξάρτητα από την παρουσία σακχαρώδους διαβήτη
κύησης στην έγκυο.
Επίσης, ο κίνδυνος προωρότητας των νεογνών είναι
μεγαλύτερος.6 Αντίθετα, ο κίνδυνος για λιποβαρή νεογνά (Small for Gestational Age, SGA) είναι μικρότερος
στις παχύσαρκες σε σχέση με τις υπόλοιπες γυναίκες.6
Επίσης, τα νεογνά παχύσαρκων γυναικών έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 ή 2 σε εφηβική ηλικία ή κατά την
ενηλικίωση. Σε αυτό το συμπέρασμα καταλήγουν πολλές μελέτες που έχουν συσχετίσει τη νεογνική παχυσαρκία με εμφάνιση υπερφαγίας, υπερινσουλιναιμίας
και μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη στην ενήλικη ζωή.1
Πίνακας 2. Οι επιπλοκές της μητρικής παχυσαρκίας στο
νεογνό.
Επιπλοκές παχυσαρκίας στο νεογνό
1. Αιφνίδιος ανεξήγητος θάνατος
2. Συγγενείς καρδιοπάθειες
3. Συγγενείς ανωμαλίες του ΚΝΣ (δισχιδής ράχη)
4. Άλλες ανωμαλίες (υδροκεφαλία, ατρησία πρωκτού,
υποσπαδίας, πολυκυστικοί νεφροί, ομφαλοκήλη,
διαφραγματοκήλη)
5. Μακροσωμία
6. Μεταβολικό σύνδρομο και αυξημένος κίνδυνος
καρδιαγγειακής νόσου στο μέλλον
107
ΟΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΗΤΡΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ
Άλλωστε, η εμβρυϊκή ζωή και η πρώιμη νεογνική περίοδος θεωρούνται καθοριστικές σε μεγάλο βαθμό για την
ανάπτυξη της ενήλικης παχυσαρκίας. Ο μηχανισμός
δεν είναι γνωστός, αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι ένα
υπεργλυκαιμικό ενδομήτριο περιβάλλον ρυθμίζει την
πρόωρη απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας.
Τα θηλυκά νεογνά έχουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη κύησης στο μέλλον. Στα πλαίσια αυτού του
κινδύνου για μεταβολικό σύνδρομο, η παχυσαρκία της
μητέρας και η μεγάλη αύξηση του βάρους της κατά την
κύηση εμφανίζει θετική συσχέτιση με κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου στον απόγονο.8
Υπάρχουν και άλλοι σημαντικοί κίνδυνοι που αφορούν στο νεογνό.9 Αναφέρεται από έρευνες κίνδυνος
συγγενών διαμαρτιών, μεταξύ αυτών και του νευρικού
σωλήνα, όπως δισχιδής ράχη, ανεγκεφαλία ή υδροκέφαλος. Μάλιστα, ο κίνδυνος είναι υψηλότερος όταν
συνυπάρχει διαβήτης κύησης.10 Άλλες συγγενείς διαμαρτίες οι οποίες περιγράφονται με αυξημένη συχνότητα είναι η ατρησία του πρωκτού, ο υποσπαδίας, η
ομφαλοκήλη και καρδιαγγειακές ανωμαλίες.11 Στα αίτια
αυξημένης επίπτωσης συγγενών ανωμαλιών συγκαταλέγονται η δυσκολία υπερηχογραφικής προσπέλασης
του εμβρύου, λόγω του αυξημένου στρώματος λίπους,
η ελαττωμένη βιοδιαθεσιμότητα φυλλικού οξέος και
ιχνοστοιχείων λόγω παχυσαρκίας και η συνύπαρξη
λανθάνουσας μεταβολικής διαταραχής.
4. Επιπτώσεις στη γυναίκα μετά τον τοκετό
Οι επιπτώσεις που αφορούν στη γυναίκα και μετά
τον τοκετό είναι σημαντικές. Η υπέρβαρη γυναίκα έχει
αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αναιμίας στη λοχεία.
Συγκεκριμένα, για BMI 28 kg/m2 ο κίνδυνος είναι 1,8
φορές μεγαλύτερος, ενώ για ΒΜΙ 36 kg/m2 ο κίνδυνος
είναι 2,8 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τις γυναίκες
που έχουν ΒΜΙ κάτω από 25 kg/m2.12
Συχνά αναφέρεται δυσκολία στην έναρξη θηλασμού
και στη συνέχιση αυτού για ικανοποιητικό χρονικό διάστημα.13 Αυτό οφείλεται σε μη καλή ανταπόκριση έκκρισης της προλακτίνης στο μηχανικό ερέθισμα του
θηλασμού. Άλλες αρνητικές επιπτώσεις είναι ο κίνδυνος παρατεταμένης νοσηλείας μετά τον τοκετό και άλλων επιπλοκών στο στάδιο της λοχείας, όπως λοιμώξεις
και πνευμονική εμβολή.14
Επίσης, ο κίνδυνος αύξησης του σωματικού βάρους
ενάμιση χρόνο μετά τον τοκετό είναι μεγαλύτερος. Σε
περίπτωση εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κύησης, οι
γυναίκες αυτές παρουσιάζουν στο μέλλον σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 συχνότερα από τις υπόλοιπες
γυναίκες.
5. Αντιμετώπιση και παρακολούθηση
της κύησης
Όσον αφορά στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας,
η απώλεια βάρους κατά την κύηση είναι δύσκολο και
πιθανώς επικίνδυνο εγχείρημα για την έγκυο. Για αυτόν
τον λόγο, συνιστάται η απώλεια βάρους να γίνεται πριν
την έναρξη της κύησης. Το επιθυμητό ΒΜΙ στην έναρξη
της κύησης είναι χαμηλότερο του 30 kg/m2 και, ιδανικά,
χαμηλότερο του 25 kg/m2. Για αυτόν τον λόγο, θα ήταν
χρήσιμη μια διαιτολογική προσέγγιση και ενημέρωση
της παχύσαρκης γυναίκας σχετικά με τη θερμιδική πρόσληψη και τη μείωση βάρους πριν τη σύλληψη.
Κατά τη διάρκεια της κύησης, ορισμένες επιπλοκές
μπορούν να προληφθούν με συνδυασμό προσεκτικού
διαιτολογίου και τακτικής άσκησης.15 Η πρόσληψη βάρους δεν πρέπει να υπερβαίνει τα όρια που προβλέπονται με βάση το αρχικό βάρος της γυναίκας. Επίσης, ο
έλεγχος άλλων επιβαρυντικών παραγόντων είναι σημαντικός, όπως η διακοπή καπνίσματος.
Μια άλλη λύση είναι η βαριατρική επέμβαση πριν την
εγκυμοσύνη. Από μελέτες έχει φανεί ότι μετά από μια
τέτοια επέμβαση ο κίνδυνος ανάπτυξης σακχαρώδους
διαβήτη κύησης και προεκλαμψίας μειώνεται σημαντικά μέχρι και τα επίπεδα που αναφέρονται στις φυσιολογικού βάρους γυναίκες. Επίσης, μειώνεται ο κίνδυνος
πρόωρου τοκετού και καθυστερημένης ενδομήτριας
ανάπτυξης του εμβρύου. Απαραίτητο διάστημα αναμονής μετά την επέμβαση μέχρι την έναρξη της κύησης
θεωρείται το ένα έτος.16
Από μερικούς ερευνητές συνιστάται, λόγω του κινδύνου θρομβοεμβολικών επιπλοκών, και εφόσον υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. ακινητοποίηση), η χορήγηση προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής
κατά τη διάρκεια της κύησης μέχρι την περάτωσή της.
Συχνά μπορεί να χρειαστεί να διενεργηθεί πρόκληση
τοκετού λόγω μακροσωμίας του εμβρύου ή καισαρική
τομή λόγω δυστοκίας ή εμβρυϊκής δυσχέρειας. Σε κάθε
περίπτωση καισαρικής τομής, πρέπει να γίνει προσεκτική αναισθησιολογική εκτίμηση της εγκύου προκειμένου να επιλεγεί η κατάλληλη μέθοδος αναισθησίας.
Η γενική αναισθησία ενέχει κινδύνους σε ασθενείς παχύσαρκους με πιθανή συνοδό αναπνευστική διαταρα© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
108
χή περιοριστικού τύπου, ενώ η περιοχική παρουσιάζει
τεχνικές δυσκολίες λόγω του σωματότυπου.15
Σχετικά με την παρακολούθηση της εγκύου, εξαιτίας
των κινδύνων που έχουν προαναφερθεί, πρέπει να διενεργείται κατά την κύηση προσεκτικός υπερηχογραφικός έλεγχος για ύπαρξη συγγενών ανωμαλιών, ενώ η
έγκυος πρέπει να παρακολουθείται στενά για εμφάνιση
αρτηριακής υπέρτασης ή σακχαρώδους διαβήτη.1 Σε
γυναίκες με ΒΜΙ ανώτερο του 30 kg/m2, συνιστάται η
διενέργεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης νωρίτερα από
την ηλικία των 24–28 εβδομάδων (συνήθως κατά τη
16–18η εβδομάδα) και περάτωση της κύησης πριν την
39η εβδομάδα.
Ένας νεότερος δείκτης εκτίμησης της μητρικής παχυσαρκίας είναι η μέτρηση του υποδόριου κοιλιακού λίπους. Ο δείκτης αυτός πιθανώς υπερτερεί σε σχέση με
το ΒΜΙ ως προς την εκτίμηση της πορείας της κύησης
σε παχύσαρκες γυναίκες, καθώς αντανακλά την κεντρικού τύπου παχυσαρκία, η οποία σχετίζεται με την
εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου.17 Ωστόσο, προς το
παρόν δεν υπάρχουν τα απαραίτητα δεδομένα ώστε να
καθιερωθεί στην καθημερινή κλινική πράξη.
6. Συμπεράσματα
Η παχυσαρκία κατά την κύηση επιφυλάσσει σημαντικούς κινδύνους για την υγεία της μητέρας και του νεογνού. Λόγω του αυξημένου αθηρωματικού φορτίου,
της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της ινσουλινοαντοχής, οι γυναίκες συχνά εμφανίζουν ήδη πριν την
κύηση υψηλότερα ποσοστά αρτηριακής υπέρτασης ή
σακχαρώδους διαβήτη. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις,
η πορεία της κύησης μπορεί να επιπλακεί από υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία και σακχαρώδη διαβήτη
κύησης. Η παχυσαρκία αυξάνει και την επιρρέπεια σε
ουρολοιμώξεις και φλεβικές θρομβώσεις. Οι συνέπειες στο έμβρυο είναι άμεσες με εκδήλωση διαταραχών
στην ανάπτυξή του, όπως συγγενείς ανωμαλίες ή LGA,
ενώ σημαντική είναι και η μακροπρόθεσμη επίδραση
στη μελλοντική μεταβολική ταυτότητα του παιδιού. Ο
κίνδυνος εμφάνισης παιδικής παχυσαρκίας είναι αυξημένος, με αποτέλεσμα τη συχνότερη εμφάνιση υπέρτασης και σακχαρώδους διαβήτη κατά την ενηλικίωση, ή
και νωρίτερα κατά την εφηβεία.18,19
Ο ακρογωνιαίος λίθος της αντιμετώπισης είναι η πρόληψη της παχυσαρκίας των γυναικών αναπαραγωγικής
ηλικίας, ώστε να αποφευχθούν ή έστω να μειωθούν οι
επιπτώσεις που μπορεί να έχει η παχυσαρκία στη μητέρα, στην κύηση και μετέπειτα στο παιδί.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Χαρατσή και Γ. Χρέλιας
Βιβλιογραφία
1. Satpathy HK, Fleming A, Frey D et al. Maternal obesity and pregnancy. Postgrad Med 2008, 120:E01–9
2. Dennedy MC, Avalos G, O’Reilly MW et al. The impact of maternal obesity on gestational outcomes. Ir Med J 2012, 105S:23–25
3. Beyer DA, Amari F, Lüdders DW et al. Obesity decreases the
chance to deliver spontaneously. Arch Gynecol Obstet 2011,
283:981–988
4. Alanis MC, Goodnight WH, Hill EG et al. Maternal super-obesity
(body mass index ≥50) and adverse pregnancy outcomes. Acta
Obstet Gynecol Scand 2010, 89:924–930
5. Kristensen J, Vestergaard M, Wisborg K et al. Pre-pregnancy
weight and the risk of stillbirth and neonatal death. BJOG 2005,
112:403–408
6. Bhattacharya S, Campbell DM, Liston WA et al.Effect of Body
Mass Index on pregnancy outcomes in nulliparous women delivering singleton babies. BMC Publ Health 2007, 7:168
7. Larsen CE, Serdula MK, Sullivan KM. Macrosomia: influence
of maternal overweight among a low-income population. Am J
Obstet Gynecol 1990, 162:490–494
8. Fraser et al. Association of Maternal Weight Gain in Pregnancy
With Offspring Obesity and Metabolic and Vascular Traits in
Childhood. Circulation 2010, 121:2557–2564
9. Siega-Riz AM, Siega-Riz AM, Laraia B. The implications of maternal overweight and obesity on the course of pregnancy and birth
outcomes. Matern Child Health J 2006, 10(Suppl 5):S153–156
10. Anderson JL, Waller DK, Canfield MA et al. Maternal obesity,
gestational diabetes, and central nervous system birth defects.
Epidemiology 2005, 16:87–92
11. Stothard et al. Maternal overweight and obesity and the risk of
congenital anomalies: a systematic review and metanalysis. JAMA
2009, 301:636–650
12. Bodnar LM, Siega-Riz AM, Cogswell M. High pregnancy body
mass index increases the risk of postpartum anemia. Obes Res
2004, 12:941–948
13. Nohr EA, Timpson NJ, Andersen CS et al. Severe obesity in young
women and reproductive health: Τhe Danish National Birth
Cohort. PLoS One 2009, 4:e8444
14. Chu et al. Association between Obesity during Pregnancy and
Increased Use of Health Care. N Engl J Med, 2008
15. Davies GA, Maxwell C, McLeod L et al. Obesity in pregnancy.
J Obstet Gynaecol Can 2010, 32:165–173
16. Maggard et al. Pregnancy and Fertility Following Bariatric Surgery
A Systematic Review. JAMA 2008, 300
17. Suresh A, Liu A, Poulton A et al. Comparison of maternal abdominal subcutaneous fat thickness and body mass index as markers for pregnancy outcomes: A stratified cohort study. Aust NZJ
Obstet Gynaecol 2012, 52:420–426
18. Rkhzay-Jaf J, O’Dowd JF, Stocker CJ. Maternal Obesity and the
Fetal Origins of the Metabolic Syndrome. Curr Cardiovasc Risk
Rep 2012, 6:487–495
19. Pirkola J, Pouta A, Bloigu A et al. Risks of overweight and abdominal obesity at age 16 years associated with prenatal exposures to
maternal pre-pregnancy overweight and gestational diabetes
mellitus. Diabet Care 2010, 33:1115–1121
Ημερομηνία Υποβολής 18/12/2012
Ημερομηνία Έγκρισης 30/04/2013
R E V I E W
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):109–115
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):109–115
Ginkgo biloba
and its anti-inflammatory
value as a medical tool
Ginkgo biloba
και η αντιφλεγμονώδης
δράση του
ως κλινικό εργαλείο
V.D. Papakonstantinou
Β.Δ. Παπακωνσταντίνου
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry, National
Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα γκινκγολίδια, κυρίως προερχόμενα
από τα φύλλα του δέντρου Ginkgo biloba, διαθέτουν
ανάμεσα στις πολλές ιδιότητές τους, έντονο αντιφλεγμονώδη ρόλο. Αυτό το γεγονός προέρχεται από
τις αντι-PAF (Platelet Activating Factor, Παράγοντας
Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων) ιδιότητές τους αφού
τα γκινκγολίδια, και ειδικά το BN 52021, είναι οι πιο
ισχυροί ειδικοί αναστολείς του PAF. Ο Παράγοντας
Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων αποτελεί έναν λιποειδικό κυτταρικό μεσολαβητή, εμπλεκόμενο στις φλεγμονώδεις διεργασίες και κατ' επέκταση σε πληθώρα
παθοφυσιολογικών καταστάσεων. Ο PAF βρίσκεται
σε διάφορους οργανισμούς και κύτταρα ασκώντας τις
δράσεις του μέσω της δέσμευσής του στον ειδικό του
υποδοχέα. Υπάρχουν πολλά διαφορετικά είδη αναστολέων του PAF οι οποίοι δρουν ποικιλοτρόπως. Το
BN 52021 αποτελεί τον πιο δραστικό φυσικό, ειδικό
αναστολέα του PAF που δρα ανταγωνιστικά, σταθεροποιώντας τον υποδοχέα του σε αδρανή κατάσταση.
Η αθηροσκλήρωση, όπως και πολλές άλλες παθολογικές καταστάσεις, έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό
τη χρόνια ή την άμεση φλεγμονώδη απόκριση και
συνεπώς την εμπλοκή του PAF. Διάφορα εκχυλίσματα του Ginkgo biloba έχουν δοκιμαστεί, είτε
ABSTRACT: Ginkgolides are mainly extracted
from the leaves of Ginkgo biloba tree and exhibit,
among other properties, an intense anti-inflammatory
role. This characteristic is attributed to their anti-PAF
(Platelet Activating Factor) properties as ginkgolides
and especially BN 52021, are the most potent specific PAF inhibitors. PAF is a lipid mediator, present
during the inflammatory processes and implicated
that way in numerous pathophysiological situations.
PAF is synthesized by a wide variety of organisms
and cells exerting its biological functions by binding
to its specific receptor. There is a wide range of PAF
inhibitors that act variously. BN 52021 is a natural
specific PAF inhibitor which acts competitively locking PAF receptor in its inactive state. Atherosclerosis
and other pathological complications have as common a chronic or an acute inflammatory response and
therefore the implication of PAF. Different extracts of
Ginkgo biloba have been used either in animal models or in clinical trials giving promising results in the
aforementioned situations, as a result of its antioxidant properties. As a conclusion, in this article it is
proposed for the first time that the beneficial effects
Vasiliki D. Papakonstantinou
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
Panepistimioupolis, GR-157 71 Athens
Tel: (+30) 210-72 74 470
e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Βασιλική Δ. Παπακωνσταντίνου
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστημιούπολη 157 71, Αθήνα
Τηλ: 210-72 74 470
e-mail: [email protected]
110
V.D. Papakonstantinou
of Ginkgo biloba extracts may be mainly exerted by
its anti-PAF properties. This suggestion should be
further studied in order to shed light on the anti-inflammatory pharmaceutical use of Ginkgo biloba.
σε πειραματόζωα είτε σε κλινικές μελέτες, με υποσχόμενα αποτελέσματα, τα οποία αποδίδονται στη
βιβλιογραφία στις αντιοξειδωτικές του ιδιότητες.
Συμπερασματικά, στο άρθρο αυτό προτείνεται για
πρώτη φορά ότι τα ευεργετικά χαρακτηριστικά του
Ginkgo biloba πιθανώς να προέρχονται κυρίως από
τις αντι-PAF (αντιφλεγμονώδεις) ιδιότητές τους. Η
υπόθεση αυτή πρέπει να μελετηθεί εκτενέστερα με
σκοπό να διαφωτιστεί η αντι-φλεγμονώδης φαρμακευτική δράση του Ginkgo biloba.
Key words: Ginkgo biloba, Platelet Activating Factor,
atherosclerosis, anti-inflammatory properties.
Λέξεις ευρετηρίου: Ginkgo biloba, παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, αθηροσκλήρωση, αντι-φλεγμονώδεις ιδιότητες.
1. Introduction
the ones that have mostly concerned the international
bibliography because of their biological activity are:
ginkgolides, bilobalide, polyphenols, kaempferol, quercetin, ginkgetin and isoginkgetin.5 The most commonly
used preparation of Ginkgo biloba is called EGb761 and
contains 24% flavonoid glycosides (mainly quercetin,
kaempferol and isorhamnetin), 6% terpene lactones
(ginkgolides and bilobalide) and no more than 5 ppm
ginkgolic acids.6
Herbal products are known for their medicinal properties since the ancient years and they are still used individually or as complementary therapies to deal with
various pathological conditions. St John’s wort (depression), garlic (cardiovascular risk factors), echinacea (immunostimulation), cranberries (urinary infection), mistletoe (cancer), peppermint (irritable bowel syndrome),
saw palmetto (prostate hyperplasia) and valerian root
(insomnia) are some of the most known herbal products with medicinal use.1
1.1. Ginkgo biloba
An outstanding position among herbal products
holds the Ginkgo biloba extract (GbE) which belongs to
the living fossils as its species date back to the Permian
period. In contrast to other plants and animals of that
period, Ginkgoaceae tree manage to survive along the
centuries evolving to Ginkgo biloba.2 This plant comes
from China with a therapeutic history of 5000 years
when it was mainly used as an asthma, heart disease
and bronchitis remedy. Its medicinal properties may
have been known since then but it was not until 1983
that it was found out that the origin of its biological activity is coming from its leaves and roots. 3,4
1.2. Ginkgo biloba’s secondary metabolites
The main secondary metabolites of Ginkgo biloba are
terpenes, flavonoids and organic acids but carbohydrates, long chain hydrocarbons and lipids, inorganic
salts or complexes and other miscellaneous organic
compounds have also been reported. From all of them,
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Flavonoids and polyphenols provide Ginkgo biloba
extracts with antioxidant properties mostly by reducing free radical formation and scavenging free radicals
but also by promoting the expression of antioxidant
proteins which, in turn, increase endogenous antioxidant metabolites such as glutathione.7–9 While flavonoids and polyphenols can be obtained from many
other plants, ginkgolides and bilobalide, only occur in
Ginkgo biloba extracts.10
1.2.1. Ginkgolides and bilobalide. Although ginkgolides
were first isolated by Furukawa in 1932, their structure
was resolved by other scientists as Nakanishi et al,
Maruyama et al and Weinges et al who characterized
and named them as BN 52020, BN 52021, BN 52022, BN
52024 and BN 52023 (also termed as A, B, C, J and M).11
Later Wang et al proposed two new trace ginkgolides,
namely K and L,4,5,12 and recently two more structures
of ginkgolides, named as P and Q, have been isolated
from the leaves of Ginkgo biloba.13 Ginkgolides are diterpenes with a structure of twenty carbon cage molecules4 and bilobalide is closely related to them as a
sesquiterpene differing actually by the absence of tetrahydrofuran ring5 (fiture 1).
111
ANTI-PAF ACTIONS OF GINKGO BILOBA
Ο
H3C
R
1
Ο
Ο ΗΟ
Ο
Ο
Ο
ginkgolide
R1
R2
R3
Α
Β
C
J
M
H
OH
OH
H
OH
H
H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
t-Bu
Ο
R2
H
a.
R3
Ο
R
ginkgolide
ΗΟ
P
Q
Ο
Ο
t-Bu
Ο
R
H
OH
Ο
Ο
Ο
Ο
R
ΗΟ
ginkgolide
R
K
L
OH
H
ΗΟ
Ο
Ο
Ο
Ο
Ο
ΗΟ
Ο
Ο
ΗΟ
Ο
t-Bu
Ο
Ο
b.
Ο
ΟH
Ο H
Fiture 1. Structure of (a) ginkgolides and (b) bilobalide.
The main characteristic action of ginkgolides is their
antagonistic properties against Platelet Activating
Factor (PAF).4 Until this discovery it was believed
that from all the secondary metabolites, only the
ginkgolides display this anti-PAF action. Nevertheless,
bilobalide has also been reported to interact with PAF
receptor by down-regulating its expression.14
2. Platelet activating factor
Platelet activating factor belongs to the class of glyceryl ether phospholipids and is characterized as 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine.15 PAF is one
of the most potent mediators of inflammation and a
significant signaling molecule of the immune system.
Particularly, PAF stands as the main representative of
a ubiquitous, potent and unique class of lipid cellular
mediators while it has also been considered as a hormone.16,17 The name of PAF underlies a greater family of
molecules which includes a large number of PAF-structurally related phospholipids as well as PAF-like activity
molecules.18
Apart from mammals, many other kinds of organisms,19 can synthesize PAF by a great variety of cells.17
PAF exerts its biological functions by binding to a specific transmembrane G-protein coupled receptor (PAFR)
located on the plasma membrane of a wide variety of
cells.20 The interaction between PAF and PAFR initiates
a cascade of signaling pathways, translating the given
message to a cell response.21
PAF holds an essential role in numerous biological
functions, either physiological (reproduction, hemostasis, neurotransmission) or pathological (inflammation,
cardiovascular diseases, allergy).18 Depending on the
needs of the organism, PAF can be synthesized either
by the de novo or the remodeling pathway.22,23 Studies
have shown that during inflammatory conditions the
de novo pathway is activated during the chronic pathological conditions while the remodeling pathway
is activated during acute inflammatory situations, as
a direct response of the organism.24 When PAF levels
are elevated, its actions are moderated by intracellular
PAF-specific acetylhydrolase and its circulating isoform
Lipoprotein-associated phospholipase A2 (LpPLA2), 25
which has been reported to have a controversial role,
acting either protectively or harmfully.26
2.1. Platelet activating factor
inhibition by ginkgolides
Ginkgolides belong to the natural specific inhibitors
and antagonize the binding to PAF’s membrane receptor by a competitive way. It is important to notice that
these molecules act by a high specificity as they do not
interact with any other known receptors like these of
adenosine, thromboxane, leukotriene or histamine.
Studies around the inhibitory effect of ginkgolides
have revealed that the less polar the ginkgolide is, the
better PAF antagonist gets. According to these studies,
among all ginkgolides structures, BN 52021 (B) which
has two hydroxyl groups on C1 and C3, is the one with
the most potent inhibitory effect and the best specific
PAF-inhibitor known until now.4
The mechanisms by which PAFR is activated upon
binding to an endogenous agonist, PAF, and its inactivation by an exogenous antagonist, Ginkgo biloba, where
clarified according to the 3D models of human PAFR that
were constructed. Based on these molecular dynamics simulations, it was shown that the binding of PAF to
PAFR leads to its activated state,27 while, the binding of
Ginkgo biloba locks PAFR in its inactive state.28
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
112
3. Ginkgo biloba and atherosclerosis
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of
blood vessels characterized by slow thickening of arterial walls. In 2003 a new theory came up called "The PAF
Implicated Atherosclerosis Theory", which was a new approach to this scientific issue and managed to unify the
so far proposed theories about inflammation, oxidation and response-to-retention. The above new theory
proposes an integrated biochemical mechanism and
reveals the pivotal role of the inflammatory mediator
Platelet Activating Factor (PAF) for the initiation of atheromatosis.29 According to that, compounds which exert
strong inhibitory activities against PAF, such as GbE, can
prevent the initiation of atheromatosis. In addition, the
antioxidants, also found in GbE, play a significant role
in preventing –partly– LDL oxidation and therefore PAF
production.4
GbEs and mainly EGb761 have been studied for their
possible beneficial effect on atherosclerosis. The exact
mechanism by which GbEs are implicated in the disease
of atherosclerosis is not clear yet.
As far as the antioxidant activity of EGb761 is concerned, it has been reported to scavenge various free
radicals,30–34 which play primary role in the pathogenesis of atherosclerosis, considering Ginkgo biloba as a
potential anti-atherogenic factor. Other studies support the protective activity of GbEs against atherosclerosis by their ability to decrease the levels of the highly
atherogenic lipoprotein (a). 35,36 GbEs can also inhibit
vascular endothelial growth factor,37 P-selectin mediated leukocyte adhesion and inflammation, 38 while by
increasing endothelial NO production39 exhibit vasculoprotective effects.40
Chen et al proposed potential clinical use of GbEs in
atherosclerosis taking into consideration their in vitro
protection against mechanisms of atherogenesis such
as the modulation of redox sensitive transcription pathways and reduction of the endothelial adhesion molecule expression, in human aortic endothelial cells.41
Ou et al noticed the dual role of GbE, as antioxidant
and anti-inflammatory, on the amelioration of the damaged condition in endothelial cells, by decreasing the
ox-LDL induced ROS generation and impairment of antioxidant enzymes (SOD, catalase and glutathione peroxidase), the expression of adhesion molecules (ICAM,
VCAM, and E-selectin), and the adhesiveness between
human cells.42
As atherosclerosis is an inflammatory pathological
condition, the levels of cytokines play an important role.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
V.D. Papakonstantinou
When GbE was administered to atherosclerotic rats it
inhibited the expression of the pro-inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α in the brain, which are known to be
induced as secondary effect of the atherosclerotic procedure in the brain. GbE was also found to up-regulate
the expression of the anti-inflammatory cytokine IL-10 in
the brain confirming the anti-atherosclerotic actions of
GbE through its anti-inflammatory actions.43
Apart from the effect of GbE alone, its combination
with an anti-atherosclerotic therapy has also been
studied in mice. In particular, the co-treatment of cilostazol with GbE decreased superoxide generation, macrophage infiltration and expression of pro-inflammatory molecules such as VCAM-1 and MCP-1. Cilostazol
and GbE exert synergistic anti-atherosclerotic effects44
without prolonging bleeding or coagulation times.45
Tsai et al investigated how EGb761 ameliorates the
formation of foam cells in human cell lines. They proposed a novel mechanism underlining the crucial role
of haem oxygenase-1 in the EGb761-mediated antiatherogenic property in macrophages, which reduces
lipid accumulation in foam cells via a decrease in cholesterol uptake and an increase in cholesterol efflux
which is regulated by EGb761 via transcriptional down
regulation of SR-A expression and post-transcriptional
up-regulation of ABCA1 expression46 proposing a new
approach at the anti-atherogenic action of EGb761.
Last but not least, the study of Rodriquez et al reveals
the reduction of atherosclerotic nanoplaque formation
and size of eight patients after a two-month therapy
with GbE. Furthermore, superoxide dismutase activity
was up-regulated and ox-LDL, LDL and lipoprotein (a)
concentrations were decreased in the patients’ blood.
These results set a new perspective at the treatment of
atherosclerosis as well as at the regression of the atherosclerotic plaques.47
3.1. Other PAF implicated pathological conditions
GbEs have been also used in a wide variety of other,
apart from atherosclerosis, pathological conditions
with promising results. The following table (table 1) displays indicatively some of these conditions where PAF
is also implicated.
4. Conclusion
All the above indicate that the use of Ginkgo biloba extracts ameliorate various pathological situations. Most
of the studies have until now underlined the antioxidant
113
ANTI-PAF ACTIONS OF GINKGO BILOBA
Table 1. Results of Ginkgo biloba use on various pathological conditions where PAF is implicated.
Pathological condition
(PAF implicated)
Ginkgo biloba Extracts
EGb761
Cognitive disorders48
(dementia, Alzheimer,
Parkinson’s disease, brain injury, tinnitus) and also disorders like depression, anxiety, GbE
memory loss
Results
Beneficial for patients on Ginkgo biloba Extracts compared to those
on placebo according to the ADAS-cog (Alzheimer’s Disease
Assessment Scale cognitive) and the GERRI (Geriatric Evaluation by
Relative’s Rating Instrument)49
Improvement on several scores of patients with cerebral insufficiency
on Ginkgo biloba compared to patients on placebo50
Neuro-protective and cognitive enhancing role in several clinical
trials for treating a variety of medical, neurologic and physiologic
symptoms51
HIV infection52
Ginkgolic acid
Inhibits HIV protease activity53
Ginkgobilobin
Suppresses the activity of HIV reverse transcriptase54
EGb761
Acts against Tat protein induced neurotoxicity55
Bilobols and alkylsalicylic acids
Bilobols can stand as a new class of protease inhibitors and alkylsalicylic acids as a new inhibitory group against both against protease
and RNase H reverse transcriptase56
Ischemia57
Bilobalide
Protects against neuronal death in global brain ischemia and in glutamate induced excitotoxicity58,59
Tissue injuries60
Flavonoids
Stimulate the proliferative activity and increased production of collagen and extracellular fibronectin of human skin fibroblast in vitro61
Cancer62
Ginkgetin
or isoginkgetin
Inhibits lymphocyte proliferation63 and the proliferation of human
ovarian carcinoma cells OVCAR-3 via the induction of apoptosis in a
dose dependent manner64
Kaempferol
Inhibits DNA synthesis and growth of human breast adenocarcinoma
cell line MCF-7 cells65 and also pancreatic cancer cell growth while
it induces cell apoptosis in vitro.66 Kaempferol provides antiproliferative effects in different systems based on its striking inhibition
of diverse cellular events associated with tumor pathogenesis67 and
inhibits the activity of several enzymes involved in cell growth and
signal transduction pathway including cAMP-phosphodiesterase
and tyrosine kinase68 cdc25 phosphatase,67 DNA topoisomerase II,
topoisomerase I catalyzed DNA relegation,69 proline directed protein
kinase fatty acid in human prostate carcinoma cells, and myosin light
chain kinase70
Airway diseases as asthma
and bronchitis71
GbEs
In combination with anti-asthmatic drugs Ginkgo biloba extracts reduce eosinophil and lymphocyte numbers in BALF compared to the
asthmatic subgroups treated only with drugs72 and also provides improvement of clinical symptoms and pulmonary functions when was
orally administrated to asthmatic patients73
Allergy74
Flavonoids
Present a pro-apoptotic effect on eosinophils75
BN 52021
Inhibits human eosinophilc hemotaxis in vitro76
Secondary metabolites
of Ginkgo biloba
Reduce eosinophil recruitment and/or eosinophilia, along with the
production of chemokines and TH2 cytokines involved in allergic
and parasitic disorders77
role of Ginkgo biloba as the principal one for its beneficial actions. However, all the aforementioned conditions
have as common the implication of PAF either in their
pathogenesis or in their progression.21 This fact drives to
the conclusion, proposed for the first time, that the ben-
eficial effects of Ginkgo biloba may be mainly exerted by
its anti-PAF/anti-inflammatory action and secondary by
its antioxidant properties. Studies around this point of
view have to be conducted in order to shed light on the
anti-inflammatory pharmaceutical use of Ginkgo biloba.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
114
References
1. Linde K, ter Riet G, Hondras M et al. Systematic reviews of complementary therapies - an annotated bibliography. Part 2: herbal
medicine. BMC Complement Altern Med 2001, 1:5
2. Zhou Z, Zheng S. The missing link in Ginkgo evolution. Nature
2003, 423:821–822
3. Gertz HJ, Kiefer M. Review about Ginkgo biloba special extract
EGb 761 (Ginkgo). Curr Pharm Des 2004, 10:261–264
4. Braquet P. The Ginkgolides. From Chinese pharmacopeia to a
new class of pharmacological agents: the antagonists of platelet activating factor. Braquet P (ed). Ginkgolides Chemistry,
Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives. JR Prous Science
Publishers, Spain, 1988:XV-XXXIV
5. Singh B, Kaur P, Gopichand et al. Biology and chemistry of Ginkgo
biloba. Fitoterapia 2008, 79:401–418
6. Sierpina VS, Wollschlaeger B, Blumenthal M. Ginkgo biloba. Am
Fam Physician 2003, 68:923–926
7. Lim S, Yoon JW, Kang SM et al. EGb761, a Ginkgo biloba extract,
is effective against atherosclerosis in vitro, and in a rat model of
type 2 diabetes. PLoS One 2011, 6:e20301
8. Pietta PG. Flavonoids as antioxidants. J Nat Prod 2000, 63:1035–
1042
9. Qaadan F, Nahrstedt A, Schmidt M et al. Polyphenols from Ginkgo
biloba. Sci Pharm 2010, 78:897–907
10. Jaracz S, Malik S, Nakanishi K. Isolation of ginkgolides A, B, C,
J and bilobalide from G. biloba extracts. Phytochemistry 2004,
65:2897–2902
11. Nakanishi K. The ginkgolides. Pure Appl Chem 1967, 14:89–113
12. van Beek TA. Ginkgolides and bilobalide: their physical, chromatographic and spectroscopic properties. Bioorg Med Chem
2005, 13:5001–5012
13. Liao HJ, Zheng YF, Li HY et al. Two new ginkgolides from the
leaves of Ginkgo biloba. Planta Med 2011, 77:1818–1821
14. Maerz S, Liu CH, Guo W et al. Anti-ischemic effects of bilobalide
on neonatal rat cardiomyocytes and the involvement of the platelet-activating factor receptor. Biosci Rep, 2011
15. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (Epub ahead of
print). Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetylsn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new
class of lipid chemical mediators). J Biol Chem 1979, 254:9355–
9358
16. Benveniste J. Platelet activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human
basophils. Nature 1974, 249:581–582
17. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM et al. The plateletactivating factor signaling system and its regulators in syndromes
of inflammation and thrombosis. Crit Care Med 2002, 30:S294–
S301
18. Stafforini DM, McIntyre TM, Zimmerman GA et al. Platelet-activating factor, a pleiotrophic mediator of physiological and pathological processes. Crit Rev Clin Lab Sci 2003, 40:643–672
19. Kulikov VI, Muzya GI. Ether lipids and platelet-activating factor: evolution and cellular function. Biochemistry (Mosc) 1997,
62:1103–1108
20. Honda Z, Ishii S, Shimizu T. Platelet-activating factor receptor.
J Biochem 2002, 131:773–779
21. Antonopoulou S, Nomikos T, Karantonis HC et al. PAF, a potent
lipid mediator. In: Tselepis A (ed). Bioactive phospholipids. Role in
inflammation and atherosclerosis. Transworld Research Network,
2008:85–134
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
V.D. Papakonstantinou
22. Snyder F. CDP-choline:alkylacetylglycerol cholinephosphotransferase catalyzes the final step in the de novo synthesis of plateletactivating factor. Biochim Biophys Acta 1997, 1348:111–116
23. Shindou H, Hishikawa D, Nakanishi H et al. A single enzyme catalyzes both platelet-activating factor production and membrane
biogenesis of inflammatory cells. Cloning and characterization
of acetyl-CoA: LYSO-PAF acetyltransferase. J Biol Chem 2007,
282:6532–6539
24. Snyder F. Platelet-activating factor and its analogs: metabolic
pathways and related intracellular processes. Biochim Biophys
Acta 1995, 1254:231–249
25. Stafforini DM, Prescott SM, McIntyre TM. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase. Purification and properties.
J Biol Chem 1987, 262:4223–4230
26. Markakis KP, Koropouli MK, Grammenou-Savvoglou S et al.
Implication of lipoprotein associated phospholipase A2 activity
in oxLDL uptake by macrophages. J Lipid Res 2010, 51:2191–201
27. Tsoupras A, Papakyriakou A, Demopoulos C et al. Synthesis,
biochemical evaluation and molecular modeling studies of novel
rhodium complexes with nanomolar activity against Platelet
Activating Factor. J Inorg Biochem 2013, 120:63–73
28. Gui C, Zhu W, Chen G et al. Understanding the regulation mechanisms of PAF receptor by agonists and antagonists: molecular
modeling and molecular dynamics simulation studies. Proteins
2007, 67:41–52
29. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor - a molecular link between atherosclerosis theories.
Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716
30. Eckert A, Keil U, Kressmann S et al. Effects of EGb 761 Ginkgo
biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress.
Pharmacopsychiatry 2003, 36(Suppl 1):S15–S23
31. Maitra I, Marcocci L, Droy-Lefaix MT et al. Peroxyl radical
scavenging activity of Ginkgo biloba extract EGb 761. Biochem
Pharmacol 1995, 49:1649–1655
32. Marcocci L, Maguire JJ, Droy-Lefaix MT et al. The nitric oxidescavenging properties of Ginkgo biloba extract EGb 761. Biochem
Biophys Res Commun 1994, 201:748–755
33. Naik SR, Panda VS. Antioxidant and hepatoprotective effects of
Ginkgo biloba phytosomes in carbon tetrachloride-induced liver
injury in rodents. Liver Int 2007, 27:393–399
34. Pincemail J, Dupuis M, Nasr C et al. Superoxide anion scavenging
effect and superoxide dismutase activity of Ginkgo biloba extract.
Experientia 1989, 45:708–712
35. Lippi G, Targher G, Guidi GC. Ginkgo biloba, inflammation and
lipoprotein(a). Atherosclerosis 2007, 195:417–418
36. Siegel G, Schafer P, Winkler K et al. Ginkgo biloba (EGb 761)
in arteriosclerosis prophylaxis. Wien Med Wochenschr 2007,
157:288–294
37. Qiu Y, Rui YC, Li TJ et al. Inhibitory effect of extracts of Ginkgo
biloba leaves on VEGF-induced hyperpermeability of bovine
coronary endothelial cells in vitro. Acta Pharmacol Sin 2004,
25:1306–1311
38. Fei R, Fei Y, Zheng S et al. Purified polysaccharide from Ginkgo
biloba leaves inhibits P-selectin-mediated leucocyte adhesion
and inflammation. Acta Pharmacol Sin 2008, 29:499–506
39. Koltermann A, Hartkorn A, Koch E et al. Ginkgo biloba extract
EGb 761 increases endothelial nitric oxide production in vitro and
in vivo. Cell Mol Life Sci 2007, 64:1715–1722
40. Napoli C, de Nigris F, Williams-Ignarro S et al. Nitric oxide and
atherosclerosis: an update. Nitric Oxide 2006, 15:265–279
41. Chen JW, Chen YH, Lin FY et al. Ginkgo biloba extract inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced reactive oxygen species
ANTI-PAF ACTIONS OF GINKGO BILOBA
generation, transcription factor activation, and cell adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2003, 23:1559–1566
42. Ou HC, Lee WJ, Lee IT et al. Ginkgo biloba extract attenuates
oxLDL-induced oxidative functional damages in endothelial
cells. J Appl Physiol 2009, 106:1674–1685
43. Jiao YB, Rui YC, Li TJ et al. Expression of pro-inflammatory
and anti-inflammatory cytokines in brain of atherosclerotic rats
and effects of Ginkgo biloba extract. Acta Pharmacol Sin 2005,
26:835–839
44. Jung IH, Lee YH, Yoo JY et al. Ginkgo biloba extract (GbE)
enhances the anti-atherogenic effect of cilostazol by inhibiting
ROS generation. Exp Mol Med 2012, 44:311–318
45. Ryu KH, Han HY, Lee SY et al. Ginkgo biloba extract enhances
antiplatelet and antithrombotic effects of cilostazol without prolongation of bleeding time. Thromb Res 2009, 124:328–334
46. Tsai JY, Su KH, Shyue SK et al. EGb761 ameliorates the formation
of foam cells by regulating the expression of SR-A and ABCA1:
role of haem oxygenase-1. Cardiovasc Res 2010, 88:415–423
47. Rodriguez M, Ringstad L, Schafer P et al. Reduction of atherosclerotic nanoplaque formation and size by Ginkgo biloba (EGb
761) in cardiovascular high-risk patients. Atherosclerosis 2007,
192:438–444
48. Chen C, Bazan NG. Lipid signaling: sleep, synaptic plasticity, and
neuroprotection. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2005, 77:65–76
49. Le Bars PL, Katz MM, Berman N et al. A placebo-controlled,
double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba
for dementia. North American EGb Study Group. JAMA 1997,
278:1327–1332
50. Kleijnen J, Knipschild P. Ginkgo biloba for cerebral insufficiency.
Br J Clin Pharmacol 1992, 34:352–358
51. Diamond BJ, Shiflett SC, Feiwel N et al. Ginkgo biloba extract:
mechanisms and clinical indications. Arch Phys Med Rehabil
2000, 81:668–678
52. Chini M, Tsoupras AB, Mangafas N et al. Effects of HAART on
platelet-activating factor metabolism in naive HIV-infected
patients I: study of the tenofovir-DF/emtricitabine/efavirenz
HAART regimen. AIDS Res Hum Retroviruses 2012, 28:766–775
53. Lu JM, Yan S, Jamaluddin S et al. Ginkgolic acid inhibits HIV protease activity and HIV infection in vitro. Med Sci Monit 2012, 18:
R293–298
54. Wang H, Ng TB. Ginkbilobin, a novel antifungal protein from
Ginkgo biloba seeds with sequence similarity to embryo-abundant protein. Biochem Biophys Res Commun 2000, 279:407–411
55. Zou W, Kim BO, Zhou BY et al. Protection against human immunodeficiency virus type 1 Tat neurotoxicity by Ginkgo biloba
extract EGb 761 involving glial fibrillary acidic protein. Am J
Pathol 2007, 171:1923–1935
56. Lee JS, Hattori M, Kim J. Inhibition of HIV-1 protease and RNase
H of HIV-1 reverse transcriptase activities by long chain phenols
from the sarcotestas of Ginkgo biloba. Planta Med 2008, 74:532–
534
57. Penna C, Bassino E, Alloatti G. Platelet activating factor: the good
and the bad in the ischemic/reperfused heart. Exp Biol Med 2011,
236:390–401
58. Chandrasekaran K, Mehrabian Z, Spinnewyn B et al. Bilobalide,
a component of the Ginkgo biloba extract (EGb 761), protects
against neuronal death in global brain ischemia and in glutamateinduced excitotoxicity. Cell Mol Biol 2002, 48:663–669
59. Chandrasekaran K, Mehrabian Z, Spinnewyn B et al. Neuroprotective effects of bilobalide, a component of Ginkgo biloba
extract (EGb 761) in global brain ischemia and in excitotoxicity-
115
induced neuronal death. Pharmacopsychiatry 2003, (Suppl 36) 1:
S89–S94
60. Tsuda M, Tozaki-Saitoh H, Inoue K. Platelet-activating factor and
pain. Biol Pharm Bull 2011, 34:1159–1162
61. Kim SJ, Lim MH, Chun IK et al. Effects of flavonoids of Ginkgo
biloba on proliferation of human skin fibroblast. Skin Pharmacol
1997, 10:200–205
62. Im SY, Ko HM, Kim JW et al. Augmentation of tumor metastasis
by platelet-activating factor. Cancer Res 1996, 56:2662–2665
63. Lee SJ, Choi JH, Son KH et al. Suppression of mouse lymphocyte
proliferation in vitro by naturally-occurring biflavonoids. Life Sci
1995, 57:551–558
64. Su Y, Sun CM, Chuang HH et al. Studies on the cytotoxic mechanisms of ginkgetin in a human ovarian adenocarcinoma cell line.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000, 362:82–90
65. Sathyamoorthy N, Wang TT, Phang JM. Stimulation of pS2 expression by diet-derived compounds. Cancer Res 1994, 54:957–961
66. Zhang Y, Chen AY, Li M et al. Ginkgo biloba extract kaempferol
inhibits cell proliferation and induces apoptosis in pancreatic cancer cells. J Surg Res 2008, 148:17–23
67. Aligiannis N, Mitaku S, Mitrocotsa D et al. Flavonoids as cyclinedependent kinase inhibitors: inhibition of cdc 25 phosphatase
activity by flavonoids belonging to the quercetin and kaempferol
series. Planta Med 2001, 67:468–470
68. Landolfi R, Mower RL, Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structureactivity relations. Biochem Pharmacol 1984, 33:1525–1530
69. Boege F, Straub T, Kehr A et al. Selected novel flavones inhibit the
DNA binding or the DNA religation step of eukaryotic topoisomerase I. J Biol Chem 1996, 271:2262–2270
70. Nguyen TT, Tran E, Ong CK et al. Kaempferol-induced growth
inhibition and apoptosis in A549 lung cancer cells is mediated by
activation of MEK-MAPK. J Cell Physiol 2003, 197:110–121
71. Grigg J. The platelet activating factor receptor: a new anti-infective target in respiratory disease? Thorax 2012, 67:840–841
72. Tang Y, Xu Y, Xiong S et al. The effect of Ginkgo Biloba extract on
the expression of PKCalpha in the inflammatory cells and the level
of IL-5 in induced sputum of asthmatic patients. J Huazhong Univ
Sci Technolog Med Sci 2007, 27:375–380
73. Li MH, Zhang HL, Yang BY. Effects of ginkgo leave concentrated
oral liquor in treating asthma. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi
1997, 17:216–218
74. Vadas P, Perelman B, Liss G. Platelet-activating factor, histamine,
and tryptase levels in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol
2013, 131:144–149
75. Weng XJ, Chen LL, Zhang HQ. Effect of total flavonoid in leaves of
Ginkgo biloba on the apoptosis of eosinophil in broncho alveloar
lavage fluid. Yao Xue Xue Bao 2008, 43:480–483
76. Kurihara K, Wardlaw AJ, Moqbel R et al. Inhibition of plateletactivating factor (PAF)-induced chemotaxis and PAF binding to
human eosinophils and neutrophils by the specific ginkgolidederived PAF antagonist, BN 52021. J Allergy Clin Immunol 1989,
83:83–90
77. Rogerio AP, Sa-Nunes A, Faccioli LH. The activity of medicinal
plants and secondary metabolites on eosinophilic inflammation.
Pharmacol Res 2010, 62:298–307
Ημερομηνία Υποβολής 15/01/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 14/05/2013
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):116–121
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):116–121
Υπάρχει όφελος
από τη θρομβόλυση
σε μεγαλύτερο χρονικό
παράθυρο σε ασθενείς
με οξύ ισχαιμικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο;
Is there any benefit
from thrombolysis
in an extended time
window in patients
with acute ischemic
stroke?
Κριτική θεώρηση
της μελέτης IST-3
(The Third International
Stroke Study)
Critical appraisal
of IST-3 study
(The Third International
Stroke Study)
Β. Παπαβασιλείου,1 Γ. Ντάιος,1
Κ. Μακαρίτσης,1 Κ. Βέμμος,2 Χ. Μηλιώνης3
1
V. Papavasileiou,1 G. Ntaios,1
K. Makaritsis,1 K. Vemmos,2 H. Milionis3
1
Παθολογική Κλινική, Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο,
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Λάρισα
2
Hellenic Cardiovascular Research Society, Αθήνα
3
Department of Medicine, University of Thessaly,
Larissa
2
Hellenic Cardiovascular Research Society, Athens
3
Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου
Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Department of Internal Medicine, School of Medicine,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η ενδοφλέβια θρομβόλυση με ανασυνδυασμένο ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου
[recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA)]
στην οξεία φάση του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) αποτελεί εδραιωμένη και αποτελεσματική θεραπεία που βελτιώνει σημαντικά την
αναπηρία των ασθενών. Η χορήγηση της θεραπείας
σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες πραγματοποιείται
έως και 4,5 ώρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων.
Η IST-3 (Third International Stroke Study), η μεγαλύτερη έως τώρα μελέτη ενδοφλέβιας θρομβόλυσης, δεν
κατάφερε να δείξει διαφορά στο βασικό καταληκτικό
σημείο, δηλαδή στο λειτουργικό όφελος (διχοτομημένη
ABSTRACT: Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in patients
with acute ischemic stroke (AIS) is an established and
effective evidence-based therapy that improves longterm functional outcome. According to current international guidelines, intravenous rt-PA can be administered up to 4.5 hours after the onset of symptoms. IST-3
(Third International Stroke Study), the largest study of
intravenous thrombolysis in AIS, had a negative primary outcome (significantly improved dichotomized
Oxford Handicap Score at six-months). However, based
mainly on the positive secondary ordinal shift analysis,
the IST-3 collaborative group presents the study as one
Βασίλειος Παπαβασιλείου, MD
Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο,
Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Βιόπολις 41 110, Λάρισα
Τηλ.: 6977 216 063, e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Vasileios Papavasileiou, MD
Department of Medicine, University of Thessaly,
Biopolis, GR-41 110 Larissa, Greece
Τel.: (+30) 6977 216 063, e-mail: [email protected]
117
IST-3: ΚΡΙΤΙΚH ΘΕΩΡΗΣΗ
κλίμακα Oxford Handicap Scale σε 0–2 και 3–6) από
τη χορήγηση rt-PA ως και έξι ώρες από την έναρξη
των συμπτωμάτων. Ωστόσο, οι ερευνητές που διεξήγαγαν τη μελέτη την παρουσιάζουν ως θετική, καθώς εστιάζουν στο οριακά θετικό αποτέλεσμα που
παρουσίασε μία από τις δευτερεύουσες αναλύσεις.
Επιπροσθέτως, η μελέτη παρουσιάζει σημαντικά μεθοδολογικά προβλήματα, τα οποία σε συνδυασμό με
το αρνητικό αποτέλεσμα του βασικού καταληκτικού
σημείου αυξάνουν τον προβληματισμό και δεν τεκμηριώνουν πιθανό όφελος από την καθυστερημένη
θρομβολυτική θεραπεία. Στο παρόν άρθρο παρουσιάζεται μια κριτική θεώρηση των αποτελεσμάτων της
μελέτης, ώστε να επισημανθεί το ενδεχόμενο μεταβολής της αντιμετώπισης ασθενών με οξύ ισχαιμικό
ΑΕΕ στην καθημερινή κλινική πράξη.
with a positive outcome. Moreover, the controversial
design of IST-3 flares the debate on whether the interpretation of the findings of the study is the one presented by the researchers or the one supported by the
various study censurers. Herein, we present a critical
appraisal of the study in order to explore whether its
results can promote any changes with regard to the
standard treatment of patients with AIS.
Λέξεις ευρετηρίου: IST-3, κριτική, ισχαιμικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, ενδοφλέβια θρομβόλυση, ηλικία.
Key words: IST-3, critical appraisal, acute ischemic stroke,
intravenous thrombolysis, age.
1. Εισαγωγή
τους αμφισβήτησαν ευθέως τα από τους συγγραφείς
παρουσιαζόμενα ως ανατρεπτικά, θετικά συμπεράσματα της μελέτης. Η ομάδα μας παρουσιάζει μια κριτική
προσέγγιση της μελέτης IST-3 ώστε να εκτιμηθεί κατά
πόσον τα αποτελέσματα της μελέτης μπορεί να επηρεάσουν την καθημερινή κλινική πράξη.
Η ενδοφλέβια θρομβόλυση με ανασυνδυασμένο
ενεργοποιητή του ιστικού πλαμινογόνου [recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA), αλτεπλάση] στην οξεία φάση του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) αποτελεί εδραιωμένη και
αποτελεσματική θεραπεία που βελτιώνει σημαντικά
τη λειτουργική έκβαση των ασθενών. Η χορήγηση
της θεραπείας εντός 4,5 ωρών από την εμφάνιση των
συμπτωμάτων έχει συσχετιστεί με αυξημένες πιθανότητες ευνοϊκής έκβασης.1 Οι περισσότερες από τις
αντενδείξεις της χορήγησης αλτεπλάσης, συμπεριλαμβανομένης και της ηλικίας άνω των 80 ετών, βασίζονται περισσότερο στην έλλειψη δεδομένων από τυχαιοποιημένες μελέτες παρά στην παρουσία στοιχείων
που να αποδεικνύουν επιβλαβές αποτέλεσμα για τους
ασθενείς. Έτσι, οι ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες
του Ευρωπαϊκού Οργανισμού ΑΕΕ [European Stroke
Organization (ESO)], 2 παρουσιάζουν μια πιο ελαστική
προσέγγιση στο κριτήριο αποκλεισμού της ηλικίας και
ενθαρρύνουν την κατά περίπτωση θρομβόλυση των
ατόμων ηλικίας μεγαλύτερης των 80 ετών.
Τον Μάιο του 2012 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της πολυαναμενόμενης IST-3 (Third International
Stroke Study).3 O δημόσιος διάλογος και η κριτική μετά
τη δημοσίευση της μελέτης εστίασαν στον σχεδιασμό,
τον τρόπο εκτέλεσης, τη στατιστική ανάλυση και την
ερμηνεία των αποτελεσμάτων,4–9 και στην πλειοψηφία
2. Η μελέτη IST-3
(Third International Stroke Study)
Η IST-3 ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή ως προς τη θεραπεία μελέτη που εξέτασε κατά πόσον οι ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των
18 ετών επωφελούνται από τη χορήγηση rt-PA σε δόση 0,9 mg/kg βάρους σώματος ενδοφλεβίως μέχρι και
6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ως βασικό
καταληκτικό σημείο είχε οριστεί η βαθμολόγηση με
0–2 στην κλίμακα αναπηρίας της Οξφόρδης [Oxford
Handicap Scale (OHS)], 6 μήνες μετά από το ισχαιμικό
ΑΕΕ. Σε σύγκριση με προγενέστερες μελέτες, η μελέτη
είχε μεγαλύτερο δείγμα ασθενών (3035 ασθενείς, 156
νοσοκομεία, 12 χώρες), ενώ για πρώτη φορά το ποσοστό των ασθενών ηλικίας μεγαλύτερης των 80 ετών
υπερέβαινε το 50% (n=1617).
Ως προς το κύριο καταληκτικό της σημείο, η μελέτη δεν κατάφερε να αναδείξει διαφορά στο όφελος
από τη χορήγηση του rt-PA μεταξύ των ασθενών και
της ομάδας ελέγχου [odds ratio (OR): 1,13, 95%CI:
0,95–1,35, P=0,181]. Σε μια από τις δευτερεύουσες
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
118
B. Παπαβασιλείου και συν
αναλύσεις που βασίστηκε στην ordinal shift analysis
(σύγκριση των δύο ομάδων ανά κάθε διαφορετική μονάδα βαθμολόγησης στην κλίμακα OHS), οι ασθενείς
που έλαβαν θρομβόλυση είχαν κατά 17% καλύτερη
λειτουργική έκβαση 6 μήνες μετά το συμβάν (OR: 1,17,
95%CI: 1,03–1,33, P=0,016). Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της ανάλυσης υπο-ομάδων
σύμφωνα με την ηλικία, τη βαρύτητα του ΑΕΕ και τον
χρόνο από την έναρξη των συμπτωμάτων ως την τυχαιοποίηση. 3
Αξίζει να σημειωθεί ότι μέσα στις πρώτες 7 ημέρες
της νοσηλείας στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν
θρομβόλυση παρατηρήθηκαν περισσότερες συμπτωματικές ενδοκράνιες αιμορραγίες (σταθμισμένο OR:
6,94, 95%CI: 4,07–11,8) και αυξημένη θνητότητα (σταθμισμένο OR: 1,60, 95%CI: 1,22–2,08, P=0,001). Ωστόσο,
παρά τη σημαντικά αυξημένη πρώιμη θνητότητα των
ασθενών που έλαβαν θρομβόλυση, η θνησιμότητα
στους 6 μήνες ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (27%),
καθώς διαπιστώθηκε αυξημένη θνητότητα των ασθενών της ομάδας ελέγχου στο χρονικό διάστημα από
τις 7 ημέρες ως και τους 6 μήνες.
3. Θρομβόλυση και ηλικία
Στις μεγάλες μελέτες της θρομβόλυσης σε ασθενείς
με ισχαιμικά ΑΕΕ, που δημοσιεύθηκαν τη δεκαετία του
’90, συμπεριλαμβάνονταν μόνο ενήλικες ασθενείς ηλι-
κίας μικρότερης των 80 ετών.10–13 Επιπροσθέτως, μελέτες με μικρότερες σειρές ασθενών έδειξαν ότι ασθενείς
ηλικίας άνω των 80 ετών που είχαν λάβει θρομβόλυση
παρουσίασαν αυξημένη θνητότητα και μεγαλύτερη
αναπηρία στους 3 μήνες, συγκριτικά με θρομβολυθέντες ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 80 ετών.14
Η έλλειψη μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών θρομβόλυσης σε ασθενείς άνω των 80 ετών αποτυπώνεται
στον Ευρωπαϊκό χώρο με τη σύσταση IIIC των επίσημων οδηγιών του ESO για την κατά περίπτωση χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης σε αυτούς τους ασθενείς, παρά την έλλειψη επίσημης έγκρισης της αλτεπλάσης για τη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα.15 Αντίθετα,
στις οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας
[American Heart Association (AHA)] δεν συμπεριλαμβάνεται ηλικιακός περιορισμός στη χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης σε ενήλικες, για το παράθυρο 0–3
ωρών, ενώ για το παράθυρο 3–4,5 ωρών, η μεγαλύτερη
των 80 ετών ηλικία αποτελεί σχετική αντένδειξη.
Η σύγκριση της χορήγησης θρομβόλυσης έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης
των 80 ετών μελετήθηκε για πρώτη φορά από την
κοινή ανάλυση των βάσεων SITS (International Stroke
Thrombolysis Registry) και VISTA (Virtual International
Stroke Trials Archive), όπου διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια θρομβόλυση έχουν ως
και διπλάσια πιθανότητα καλής λειτουργικής κατάστασης 3 μήνες μετά το ΑΕΕ.17
Πίνακας 1: Η επίδραση της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης στο βασικό καταληκτικό σημείο της IST-3 (Oxford Handicap Score
0–2): Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των υπο-ομάδων με βάση την ηλικία, τη βαρύτητα του ΑΕΕ κατά την προσέλευση και
τον χρόνο από την έναρξη των συμπτωμάτων ως την τυχαιοποίηση.
Υπο-ομάδα
Συμβάντα/σύνολο ασθενών
rt-PA
Odds ratio*
Oμάδα ελέγχου
Ηλικία (έτη)
0,029
≤80
331/698 (47,4%)
346/719 (48,1%)
0,92 (0,67–1,26)
>80
223/817 (27,3%)
188/799 (23,5%)
1,35 (0,97–1,88)
0–5
221/304 (72,7%)
232/308 (75,3%)
0,85 (0,52–1,38)
6–14
276/728 (37,9%)
268/724 (37,0%)
1,08 (0,81–1,45)
15–24
50/402 (12,4%)
33/421 (7,8%)
1,73 (0,93–3,20)
Κλίμακα NIHSS
≥25
P*
0,003
7/81 (8,6%)
1/65 (1,5%)
7,43 (0,43–129,00)
Χρόνος ως την τυχαιοποίηση (ώρες)
0,613
0–3
132/431 (30,6%)
95/418 (22,7%)
1,64 (1,03–2,62)
3–4,5
182/577 (31,5%)
226/600 (37,7%)
0,73 (0,50–1,07)
>4,5
240/507 (47,3%)
213/500 (42,6%)
1,31 (0,89–1,93)
* Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται σε κάθε υπο-ομάδα είναι σταθμισμένα γραμμικά (adjusted for the linear effects) για τις σημαντικότερες μεταβλητές: ηλικία, κλίμακα NIHSS και χρόνος ως την τυχαιοποίηση. ΑΕΕ: Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, rt-PA: recombinant
tissue plasminogen activator, odds ratio: αναλογία πιθανοτήτων, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
119
IST-3: ΚΡΙΤΙΚH ΘΕΩΡΗΣΗ
Στην ανάλυση των υπο-ομάδων της IST-3, τόσο οι
ασθενείς που ήταν μεγαλύτεροι των 80 ετών όσο και
οι μικρότεροι σε ηλικία που έλαβαν θρομβολυτική
αγωγή εντός των πρώτων 6 ωρών, δεν παρουσίασαν
μικρότερη αναπηρία έπειτα από 3 μήνες, σε σύγκριση
με την αντίστοιχη ηλικιακά ομάδα ελέγχου.
4. Θρομβόλυση και χρόνος
από την έναρξη των συμπτωμάτων του ΑΕΕ
Η μελέτη NINDS (National Institute of Neurological
Disorders and Stroke),10 η πρώτη μελέτη που έδειξε όφελος από τη χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης σε
ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, αποτέλεσε τη βάση τόσο
για την έγκριση της αλτεπλάσης όσο και για την ισχυρή
σύσταση (IA) για τη χορήγηση θρομβόλυσης εντός 3
ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων, όπως αποτυπώνεται στις Ευρωπαϊκές και Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες.15,16 Πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει τόσο το όφελος από τη χορήγηση rt-PA εντός
3 ωρών όσο και τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα του
rt-PA όσο βραχύτερος είναι ο χρόνος χορήγησης από
την έναρξη των συμπτωμάτων.1,18 Παρόλ' αυτά, οι πρώτες προσπάθειες με στόχο την εκτίμηση του πιθανού
οφέλους από τη χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης
πέραν των 3 ωρών, όπως αποτυπώθηκαν στις μελέτες
ECASS I (0–6 ώρες),11 ECASS II (0–6 ώρες)12 και ATLANTIS
(3–5 ώρες),13 δεν στέφθηκαν με επιτυχία.
Η ελπίδα της εμφάνισης οφέλους από τη χορήγηση
θρομβόλυσης πέραν των 3 ωρών από την έναρξη των
συμπτωμάτων αναβίωσε μετά τη δημοσίευση της μεταανάλυσης των τεσσάρων προαναφερθεισών μελετών,
όπου αναδείχθηκε αύξηση κατά 40% της πιθανότητας
καλής λειτουργικής έκβασης στους επόμενους 3 μήνες
μετά από το ΑΕΕ για τους ασθενείς που θρομβολύθηκαν
στο διάστημα 3–4,5 ώρες, συγκριτικά με την ομάδα του
εικονικού φαρμάκου.19 Λίγα χρόνια αργότερα, τo 2008,
δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της ECASS III, της πρώτης διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης μελέτης που επιβεβαίωσε τα συμπεράσματα της μετα-ανάλυσης.20
Ο ESO έχει πλέον ενσωματώσει στις οδηγίες του τη
σύσταση χορήγησης ενδοφλέβιας θρομβόλυσης (IA) ως
και 4,5 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων, παρότι
αναγνωρίζει πως δεν συμπεριλαμβάνεται στην επίσημη έγκριση του φαρμάκου η οποία δεν υπερβαίνει τις 3
ώρες.2 Παρόμοια προσέγγιση έχει υιοθετήσει πλέον και
η AΗA που έχει όμως θεσπίσει επιπρόσθετα τα ακόλουθα σχετικά κριτήρια αποκλεισμού για το παράθυρο των
3–4,5 ωρών: Aσθενείς >80 ετών, ασθενείς που ελάμβαναν από του στόματος αντιπηκτικά ανεξαρτήτως τιμής
INR, ασθενείς με NIHSS score >25, ασθενείς με ισχαιμική
βλάβη μεγαλύτερη του 1/3 της περιοχής κατανομής της
μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας και ασθενείς με συνδυασμό ιστορικού προηγούμενου ΑΕΕ και σακχαρώδους
διαβήτη.16
Είναι αξιοσημείωτο ότι στην ανάλυση των υπο-ομάδων της IST-3, επιβεβαιώνεται το σημαντικό όφελος
από τη χορήγηση θρομβόλυσης εντός των 3 ωρών από
την έναρξη των συμπτωμάτων αλλά δεν αναδεικνύεται
όφελος για τα διαστήματα των 3–4,5 ωρών και 4,5–6
ωρών. Μάλιστα καταδεικνύεται μια τάση οι ασθενείς
που έλαβαν θρομβόλυση το διάστημα μεταξύ 3 και 4,5
ωρών να παρουσιάζουν χειρότερη έκβαση.
5. Σχεδιασμός, εκτέλεση
και ανάλυση της μελέτης IST-3
Η IST-3 στα πρώτα της βήματα εμφάνιζε πολύ αργή
ένταξη ασθενών, γεγονός που ώθησε την οργανωτική
επιτροπή να τροποποιήσει το πρωτόκολλο, αναθεωρώντας τον αρχικό σχεδιασμό της μελέτης. Η σημαντικότερη αλλαγή ήταν η μετατροπή της μελέτης από διπλά-τυφλή σε ανοιχτή. Ενδεικτικό στοιχείο της σημασίας
αυτής της αλλαγής αλλά και του πρίσματος υπό το οποίο
οφείλουμε να ερμηνεύσουμε τα αποτελέσματα είναι το
γεγονός ότι τα στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα που
διαπιστώθηκαν στις πολλαπλές υπο-αναλύσεις δεν αναπαράγονται στην κλειστή ομάδα της διπλά-τυφλής φάσης με τους πρώτους 244 ασθενείς.8
Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των κριτηρίων εισαγωγής ή αποκλεισμού της IST-3 αποτέλεσε η εφαρμογή
της «αρχής της αβεβαιότητας». Αναλυτικότερα, ένας
ασθενής τυχαιοποιείτο μόνο στην περίπτωση που ο
εκάστοτε ερευνητής δεν ήταν βέβαιος για το όφελος
ή την επιδείνωση που μπορεί να προκαλούσε η χορήγηση rt-PA. Στην αντίθετη περίπτωση που υπήρχαν σαφείς ενδείξεις ή αντενδείξεις χορήγησης της
θρομβολυτικής θεραπείας, ο ασθενής δεν συμπεριλαμβάνετο στη μελέτη. Η εφαρμογή της «αρχής της
αβεβαιότητας», η κακή εφαρμογή της οποίας σημειωτέον έχει «καταδικάσει» προηγούμενες μελέτες όπως
η Extracranial–Intracranial Bypass Study, 21 γεννά τρία
μεγάλα ερωτηματικά:
• Πρώτον,
στη μελέτη συμπεριελήφθησαν περίπου 350
(13%) ασθενείς που με τα τρέχοντα κριτήρια θρομβόλυσης θα έπρεπε να έχουν θρομβολυθεί και ως εκ τούτου αποκλειστεί από τη μελέτη. Σε ποιο βαθμό έχουν
επηρεαστεί τα τελικά αποτελέσματα από τη συμμετοχή των ασθενών αυτών δεν μπορεί να καθοριστεί με
βάση τα μέχρι στιγμής δημοσιευμένα στοιχεία.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
120
• Δεύτερον,
πόσοι ασθενείς από αυτούς που αποκλείστηκαν λόγω της κρίσης του ερευνητή θα έπρεπε να
είχαν τελικά τυχαιοποιηθεί και ποια θα ήταν η επίδραση στα αποτελέσματα της μελέτης;
• Τέλος,
το 62% των κέντρων που συμμετείχαν στη μελέτη χορήγησε rt-PA για πρώτη φορά, ενώ ως «έμπειρα κέντρα» χαρακτηρίστηκαν ακόμη και όσα είχαν
χορηγήσει θρομβόλυση σε μόλις τρεις ασθενείς το
τελευταίο έτος, αρκεί να είχαν καταγεγραμμένο πρωτόκολλο χορήγησης rt-PA. Όμως, πόσο μπορεί κανείς
να εμπιστευθεί την «αβεβαιότητα» ενός ερευνητή ο
οποίος δεν είχε την απαιτούμενη εμπειρία θρομβόλυσης; Επιπροσθέτως, στην επίσημη παρουσίαση της
μελέτης δεν υπάρχουν στοιχεία για το ποσοστό των
ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν από τα κέντρα χωρίς
προηγούμενη εμπειρία, καθιστώντας μη εφικτό τον
προσδιορισμό της επίδρασης στα τελικά αποτελέσματα της μελέτης.
Επικεντρώνοντας το ενδιαφέρον στη στατιστική
επεξεργασία, η αδυναμία ανάδειξης διαφοράς προς
όφελος των ασθενών που έλαβαν θρομβόλυση, στη
διχοτομημένη κλίμακα λειτουργικότητας Oxford
Handicap Scale (OHS) (βασικό καταληκτικό σημείο),
αμφισβητεί ένα από τα ισχυρότερα θετικά συμπεράσματα της μελέτης όπως παρουσιάστηκε από τους
ερευνητές, δηλαδή την ανάδειξη στατιστικά σημαντικών διαφορών υπέρ της θρομβόλυσης στην ordinal
shift analysis. Και παρότι η μελέτη συμπεριέλαβε σχεδόν τους μισούς από τους 6000 ασθενείς που ήταν ο
αρχικός στόχος, στατιστικά είχε επαρκή ισχύ (περίπου
80%) να διακρίνει διαφορές της τάξης του 4,7% στο
βασικό καταληκτικό σημείο.
Επιπροσθέτως, πρέπει να σημειωθεί, ότι η βαθμολόγηση των ασθενών στην OHS στηρίχτηκε σε μεγάλο ποσοστό στις πληροφορίες των ασθενών και των συγγενών
τους, οι οποίοι όμως γνώριζαν τη χορηγηθείσα θεραπεία. Ως εκ τούτου η αντικειμενικότητά τους ως προς τη
λειτουργική κατάσταση του συμμετέχοντος εύκολα θα
μπορούσε να έχει επηρεαστεί θετικά ή αρνητικά, με βάση τη γνώση/κριτήριο ότι ο ασθενής είχε προηγουμένως
λάβει την «καινούργια, πολλά υποσχόμενη θεραπεία που
μπορεί να διασπάσει τον θρόμβο» ή «τη συνηθισμένη/
καθιερωμένη» αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.
Σημαντικό στοιχείο για την καλύτερη κατανόηση
της στατιστικής ανάλυσης της μελέτης είναι και το γεγονός ότι τα αποτελέσματα των αναλύσεων των διαφόρων υπο-ομάδων της μελέτης, αφορούν ως επί το
πλείστον στην παρουσία τάσεων και όχι στην ανεύρεση στατιστικά σημαντικών διαφορών. Την τελευταία 20ετία, η ανάλυση υπο-ομάδων για την εξαγωγή
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
B. Παπαβασιλείου και συν
ασφαλών συμπερασμάτων έχει δεχθεί δριμεία κριτική
λόγω των πολλών περιορισμών και των αυξημένων
πιθανοτήτων να οδηγήσει σε φαινομενικά στατιστικά
σημαντικά αποτελέσματα από καθαρή τύχη. 22,23 Για
τον λόγο αυτόν, δεν πρέπει να υιοθετούνται τα αποτελέσματα των αναλύσεων υπο-ομάδων στην καθημερινή κλινική πράξη. Επιπροσθέτως, η ανάδειξη τάσεων
και μόνον ή και οριακών στατιστικά σημαντικών διαφορών σε πολυπληθείς κλινικές μελέτες είναι σχεδόν
βέβαιο ότι αποτυπώνει δεδομένα ελάσσονος σημασίας για την πλειοψηφία των ασθενών. 24
Ολοκληρώνοντας την ενότητα αυτή, μπορούμε να
αναφερθούμε επιγραμματικά και σε μια σειρά άλλων
παραμέτρων. Η σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση των ΑΕΕ που συντελέστηκε στα 12 χρόνια διάρκειας της μελέτης (π.χ. η ευρεία αποδοχή των στατινών στη δευτερογενή πρόληψη και η εντατικοποίηση
των προγραμμάτων φυσικοθεραπείας), είναι αδύνατον να καθοριστεί σε τι βαθμό επηρέασε τη μελέτη.
Παράλληλα, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία, από τις
μέχρι σήμερα δημοσιεύσεις που αφορούν στη μελέτη,
που να καθορίζουν τον βαθμό συμμόρφωσης κάθε κέντρου στο πρωτόκολλο.
6. Συμπεράσματα
Συνοψίζοντας την κριτική προσέγγιση της IST-3
πρέπει να σημειωθεί πως αποτελεί τη μεγαλύτερη ως
τώρα μελέτη χορήγησης ενδοφλέβιας θρομβόλυσης
σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ και με έναν εντυπωσιακό αριθμό (1617) συμμετεχόντων ηλικίας μεγαλύτερης
των 80 ετών. Παράλληλα, η συμβολή της στη διάδοση
της θρομβόλυσης είναι πραγματικά αξιομνημόνευτη,
καθώς το 62% από τα 156 κέντρα που έλαβαν μέρος
δεν είχε προηγούμενη εμπειρία.
Λαμβάνοντας υπόψη πως στην υπο-ομάδα των
ασθενών που τυχαιοποιήθηκε εντός 3 ωρών από την
έναρξη των συμπτωμάτων, το 85,5% ήταν ηλικίας >80
ετών, η IST-3 ενισχύει τα δεδομένα της μετα-ανάλυσης
των Wardlaw JM et al18 ως προς την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα και για τις 3 πρώτες ώρες από την
έναρξη των συμπτωμάτων. Θεωρούμε ότι και με βάση
τα δεδομένα της IST-3, η ηλικία δεν πρέπει να αποτελεί (απόλυτη) αντένδειξη για θρομβόλυση.
Ωστόσο, πρόκειται για μια μελέτη που η βασική
της υπόθεση δεν επιβεβαιώθηκε και σε σχεδόν καμία
από τις αναλύσεις των υπο-ομάδων δεν βρέθηκαν
στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Τα αρνητικά
IST-3: ΚΡΙΤΙΚH ΘΕΩΡΗΣΗ
ευρήματα της μελέτης λοιπόν, σε συνδυασμό με τους
πολλαπλούς περιορισμούς στον σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, τη στατιστική ανάλυση και την ερμηνεία των
αποτελεσμάτων δεν αλλάζουν στον παραμικρό βαθμό τα ισχύοντα δεδομένα στον χώρο της ενδοφλέβιας
θρομβόλυσης των ασθενών με ΑΕΕ. Απαιτούνται καλύτερα σχεδιασμένες μελέτες για να απαντηθούν τα
συγκεκριμένα ερωτήματα.
Συμπερασματικά η μελέτη IST-3, σε σχέση με ό,τι
γνωρίζαμε πριν από τη δημοσίευσή της, δεν προσέφερε κάποια σημαντική νέα πληροφορία όσον αφορά
στο χρονικό παράθυρο χορήγησης της ενδοφλέβιας
θρομβόλυσης. Συνεπώς, η ενδοφλέβια θρομβόλυση
έως και 3 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων
ενός οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ είναι καλά τεκμηριωμένη1,18 και θα πρέπει να εφαρμόζεται ακολουθώντας
αυστηρά το πρωτόκολλο θεραπευτικής αγωγής με τα
κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού των υποψηφίων
ασθενών. Όσον αφορά στο χρονικό παράθυρο των
3–4,5 ωρών υπάρχει μικρότερο όφελος, ενώ θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και τα σχετικά κριτήρια
αποκλεισμού που συστήνει η ΑΗΑ. Τέλος, σε ασθενείς
με έναρξη των συμπτωμάτων πέραν των 4,5 ωρών, η
ανάλυση των υπο-ομάδων της IST-3 είναι σε συμφωνία με τα υπάρχοντα δεδομένα που υποστηρίζουν τον
αποκλεισμό τους από την ενδοφλέβια θρομβολυτική
αγωγή.
Βιβλιογραφία
1. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R et al. Time to treatment with
intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled
analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials.
2010, 375:1695–1703
2. European Stroke Organisation Executive C. Guidelines for
Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack
2008-Update January 2009. 2009; Available from: http://www.
eso-stroke.org/recommendations.php?cid=9&sid=1
3. group ISTc, Sandercock P, Wardlaw JM et al. The benefits and
harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke [the third
international stroke trial (IST-3)]: a randomised controlled trial.
Lancet 2012, 379:2352–2363
4. Cenciarelli S, Mazzoli T, Ricci S. Ischaemic stroke and thrombolysis: ask the onset time, not the age! Intern Emerg Med 2013,
8:99–100
5. Donnan GA, Davis SM. IST-3: a major contribution to thrombolysis research. Int J Stroke 2012, 7:566–567
6. Fatovich DM. Believing is seeing: Stroke thrombolysis remains
unproven after the third international stroke trial (IST-3). Emerg
Med Australas 2012, 24:477–479
7. Furlan AJ. IST-3: no pragmatic answers. Int J Stroke 2012, 7:568–
569
8. Hoffman JR, Cooper RJ. How is more negative evidence being
used to support claims of benefit: The curious case of the third
international stroke trial (IST-3). Emerg Med Australas 2012,
24:473–476
121
9. Lyden PD. In anticipation of International Stroke Trial-3 (IST-3).
Stroke 2012, 43:1691–1694
10. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The
National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA
Stroke Study Group. N Engl J Med 1995, 333:1581–1587
11. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intravenous thrombolysis with
recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric
stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS).
JAMA 1995, 274:1017–1025
12. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Randomised double-blind
placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second
European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet
1998, 352:1245–1251
13. Clark WM, Wissman S, Albers GW et al. Recombinant tissuetype plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5
hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized
controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Non-interventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999, 282:2019–2026
14. Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in
stroke patients of ≥80 versus <80 years of age-a systematic review
across cohort studies. Age Ageing 2006, 35:572–580
15. European Stroke Organisation Executive C, Committee ESOW.
Guidelines for management of ischaemic stroke and transient
ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008, 25:457–507
16. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr et al. Guidelines for the Early
Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A
Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart
Association/American Stroke Association. Stroke, 2013, 44:870–
947
17. Mishra NK, Ahmed N, Andersen G et al. Thrombolysis in very
elderly people: controlled comparison of SITS International
Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke
Trials Archive. BMJ 2010, 341:c6046
18. Wardlaw JM, Murray V, Berge E et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012, 379:2364–2372
19. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Association of outcome with
early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS,
and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004, 363:768–774
20. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase
3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008,
359:1317–1329
21. Futrell N. EC-IC bypass: the failure of a clinical trial? Applicability
to PFO closure trials. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2007,
9:173–179
22. Rothwell PM. Treating individuals 2. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet 2005, 365:176–186
23. Wang R, Lagakos SW, Ware JH et al. Statistics in medicine-reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med 2007,
357:2189–2194
24. Hadler N. Rethinking Aging: Growing Old and Living Well in an
Overtreated Society. Chapel Hill, NC. The University of North
Carolina Press, 2011
Ημερομηνία Υποβολής 19/02/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 15/05/2013
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):122–128
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):122–128
Νεότερα δεδομένα New insights
για τον ρόλο on the role
των μικροσωματιδίων of platelet
των αιμοπεταλίων microparticles
στην αθηροθρόμβωση in atherothrombosis
Α.Α. Δημητρίου, Κ.Χ. Τέλλης, Α.Δ. Τσελέπης
A.A. Dimitriou, C.C. Tellis, A.D. Tselepis
Κέντρο Αθηροθρόμβωσης, Εργαστήριο Βιοχημείας,
Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
Atherothrombosis Research Centre, Laboratory of Biochemistry,
Department of Chemistry, University of Ioannina, Ioannina,
Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Μελέτες τα τελευταία χρόνια δείχνουν
ότι τα αιμοπετάλια, εκτός από τη θρόμβωση, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο και στην αθηρογένεση. Τα κύτταρα αυτά εκκρίνουν πολλούς βιοδραστικούς παράγοντες των οποίων ο ρόλος στην αθηρογένεση παραμένει
υπό διερεύνηση. Αρκετοί από αυτούς τους παράγοντες
εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια ενσωματωμένοι σε
μεμβρανικά κυστίδια γνωστά ως μικροσωματίδια των
αιμοπεταλίων (PMPs). Τα PMPs παράγονται κατόπιν
ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και παρά το μικρό
τους μέγεθος έχουν πλούσια πρωτεϊνική και λιπιδιακή
σύσταση, χαρακτηριστική των κυττάρων προέλευσής
τους. Τα PMPs συμμετέχουν σε διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις όπως η πήξη του αίματος, η λειτουργία του ενδοθηλίου και η φλεγμονή, προάγοντας
την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Στην παρούσα
ανασκόπηση γίνεται μια σύντομη περιγραφή του μηχανισμού παραγωγής των PMPs κατά την ενεργοποίηση
των αιμοπεταλίων, καθώς και των δομικών χαρακτηριστικών τους. Επίσης αναφέρεται η αλληλεπίδρασή
τους με άλλα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος,
καθώς και ο ρόλος τους στη θρόμβωση, τη φλεγμονή
και την αθηρογένεση. Η καλύτερη γνώση των βιοχη-
ABSTRACT: Recent studies have shown that platelets, in addition to their central role in hemostasis and
thrombosis, play an important role in atherogenesis.
These cells secrete many bioactive agents whose role
in atherogenesis remains under investigation. Several
of these factors are secreted by platelets embedded in
membrane vesicles known as platelet microparticles
(PMPs). The PMPs are produced by activation of platelets and despite their small size have a high content of
protein and lipids. The PMPs are involved in several
pathophysiological conditions such as blood clotting,
endothelial function, and inflammation, promoting the
development of atherosclerosis. In this review, we introduce a brief description of PMPs mechanism of the production, and the structural characteristics. Furthermore,
in this article we describe the interaction of PMPs with
other cells of the arterial wall and their role in thrombosis, inflammation and atherogenesis. The knowledge
of the biochemical characteristics of PMPs and the
understanding of the mechanisms of their actions can
lead to further consideration of the antiplatelet drugs’
effect in atherothrombosis, and the development of new
Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα
Τηλ: 2651-098 365, Fax: 2651-098 785, e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Alexandros D. Tselepis, MD, PhD
Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
University of Ioannina, GR-45 110 Ioannina, Greece
Tel: (+30) 2651-098 365, Fax: (+30) 2651-098 785,
e-mail: [email protected]
123
Ο ΡOΛΟΣ ΤΩΝ PMPS ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΘΡOΜΒΩΣΗ
μικών χαρακτηριστικών των PMPs καθώς και των
μηχανισμών δράσης τους θα οδηγήσει στην περαιτέρω κατανόηση της επίδρασης των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων στην αθηροθρόμβωση, καθώς και
στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων με
στόχο όχι μόνο την επιβράδυνση της ανάπτυξης της
αθηρωματικής πλάκας ή την υποστροφή της αλλά και
την παρεμπόδιση της δημιουργίας της.
therapeutic interventions, aiming not only to reduce
plaque but also to prevent atherosclerosis.
Λέξεις ευρετηρίου: Αιμοπετάλια, αθηρογένεση, μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων, θρόμβωση, φλεγμονή,
PMPs.
Key words: Platelets, atherogenesis, platelet microparticles, inflammation, thrombosis, PMPs.
1. Εισαγωγή
βωσης. Στην επιφάνεια των PMPs βρίσκονται φωσφολιπίδια και πρωτεΐνες που προέρχονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και που τους προσδίδουν έναν
πιθανό ρόλο σε πολλές παθοφυσιολογικές διαδικασίες
όπως στη θρόμβωση, τη φλεγμονή, την ενδοθηλιακή
δυσλειτουργία και την αγγειογένεση.1 Ο μηχανισμός
δράσης τους είναι πολύπλευρος, αφού είναι δυνατόν
να μεταφέρουν τα βιοδραστικά συστατικά τους σε
πολλά κύτταρα ή σε μικροσωματίδια άλλων κυττάρων,
ρυθμίζοντας την ενδοθηλιακή λειτουργία και διεγείροντας τα κύτταρα προς παραγωγή κυτταροκινών, προσκολλητικών μορίων, αυξητικών παραγόντων και του
ιστικού παράγοντα (TF).7 Συνεπώς, τα PMPs συμμετέχουν με πολλούς τρόπους σε όλα τα στάδια της αθηροσκλήρωσης.
Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες
στις αναπτυγμένες χώρες.1,2 Η πλειονότητα των νοσημάτων του καρδιαγγειακού συστήματος οφείλεται
στην αθηροσκλήρωση. Παρά τις μακροχρόνιες μελέτες, πολλοί από τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς
που οδηγούν στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης
παραμένουν αδιευκρίνιστοι. 3 Τα τελευταία χρόνια
υπάρχει αρκετό ερευνητικό ενδιαφέρον για τους μηχανισμούς με τους οποίους τα κύτταρα που συμμετέχουν
στην αθηροσκλήρωση αλληλεπιδρούν μεταξύ τους
ανταλλάσσοντας μηνύματα, καθώς επίσης και για τους
διαμεσολαβητές που παίζουν κύριους ρόλους σε αυτές
τις αλληλεπιδράσεις.
Τα αιμοπετάλια διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε
όλα τα στάδια της αθηροσκλήρωσης, από τον σχηματισμό των λιπωδών γραμμώσεων και την ανάπτυξη της
αθηρωματικής πλάκας μέχρι και το τελικό στάδιο της
ρήξης της πλάκας και του σχηματισμού θρόμβου.4–6
Κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησής τους, τα αιμοπετάλια εκκρίνουν διάφορους βιοδραστικούς παράγοντες οι οποίοι συμμετέχουν στους παθοφυσιολογικούς
μηχανισμούς δημιουργίας και ρήξης της αθηρωματικής
πλάκας. Πολλοί από τους βιοδραστικούς παράγοντες
των αιμοπεταλίων βρίσκονται συγκεντρωμένοι στα
μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων (PMPs, plateletderived microparticles).
Τα PMPs είναι ένας ετερογενής πληθυσμός κυστιδίων
που παράγονται κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και αποτελούν το 70–90% των μικροσωματιδίων που βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος.7,8
Βρίσκονται στην κυκλοφορία του αίματος υγιών ανθρώπων και τα επίπεδά τους αυξάνονται σε πολλές
ασθένειες, ιδιαίτερα σε αυτές με υψηλό κίνδυνο θρόμ-
Στην παρούσα ανασκόπηση θα γίνει μια σύντομη περιγραφή του μηχανισμού παραγωγής των PMPs κατά
την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, καθώς και των
δομικών χαρακτηριστικών τους. Επίσης θα συζητηθεί η
αλληλεπίδρασή τους με άλλα κύτταρα του αρτηριακού
τοιχώματος καθώς και ο ρόλος τους στη θρόμβωση, τη
φλεγμονή και την αθηρογένεση.
1.1. O μηχανισμός παραγωγής
των PMPs και τα χαρακτηριστικά τους
Τα PMPs περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τον
Wolf το 1967, ο οποίος τα χαρακτήρισε ως «κυτταρική
σκόνη».9,10 Πρόκειται για έναν ετερογενή πληθυσμό
κυστιδίων που ποικίλλουν ως προς το μέγεθος (0,1–1
μm) και την πρωτεϊνική και λιπιδιακή τους σύσταση
και έχουν αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια, κυρίως τη φωσφατιδυλοσερίνη (PS) στην επιφάνειά τους.
Παράγονται κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων
με διάφορους αγωνιστές όπως το κολλαγόνο, η θρομβίνη, το Ca2+-ιονοφόρο (Α23187) κ.λπ.11 Στην επιφάνεια
των PMPs βρίσκονται μόρια που προέρχονται από τα
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
124
ενεργοποιημένα αιμοπετάλια όπως για παράδειγμα
ο υποδοχέας-ιντεγκρίνη α IIbβ3,12 η P-σελεκτίνη,13 το
CD36,14 το CD40L15,16 το CD31,9,17 κλπ. Επίσης τα PMPs
περιέχουν βιοδραστικά λιπίδια όπως το αραχιδονικό
οξύ (AA), η φωσφορική σφιγγοσίνη-1 (SPP-1) και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF).18–20
Βασικό ρόλο στην απελευθέρωση των PMPs από τα
ενεργοποιημένα αιμοπετάλια διαδραματίζει η διεργασία
μεμβρανικού ανασχηματισμού που οδηγεί στην αναδιοργάνωση των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης. Σε αυτόν τον μηχανισμό συμμετέχουν πέντε ένζυμα:
η γελσολίνη (που βρίσκεται μόνο στα αιμοπετάλια), η
αμινοφωσφολιπιδική μετατοπάση, η φλοπάση, η αναδιοργανάση και η καλπαΐνη. Αυτά τα ένζυμα βοηθούν στη
διατήρηση μιας δυναμικής ασύμμετρης σταθερής κατάστασης και επιτρέπουν στα φωσφολιπίδια να μετακινηθούν στην έξω πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ
την ίδια στιγμή τα αμινοφωσφολιπίδια κατευθύνονται
στην έσω πλευρά της μεμβράνης. Όταν η συγκέντρωση
του ασβεστίου στο κυτοσόλιο αυξηθεί, όπως για παράδειγμα κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, η σταθερή αυτή κατάσταση αλλάζει οδηγώντας στην αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μεταφορά της PS στην εξωτερική επιφάνεια της
μεμβράνης.9,21–23 Ο ακριβής μηχανισμός παραγωγής των
PMPs είναι πολύπλοκος και δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως,7 φαίνεται όμως ότι (α) η υψηλή συγκέντρωση του
ενδοκυττάριου Ca2+ που ενεργοποιεί την καλπαΐνη,7, 24
(β) η ενεργοποίηση των πρωτεασών, όπως της κασπάσης
3,25 (γ) η φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών26 και (δ) ο υποδοχέας αIIbβ327,28 διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην
παραγωγή των PMPs.
1.2. Οι μηχανισμοί δράσης των PMPs
Τα PMPs ασκούν τις βιολογικές δράσεις τους με πολύπλοκους μηχανισμούς, πολλοί από τους οποίους
δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Μέχρι σήμερα δεν είναι
γνωστό εάν δρουν κατά έναν παρακρινικό τρόπο ή αν
είναι απαραίτητη η επαφή τους με τα κύτταρα. Πολλές
μελέτες έχουν προτείνει μηχανισμούς σύμφωνα με
τους οποίους τα PMPs μεταφέρουν πρωτεΐνες, όπως
για παράδειγμα τη χημειοκίνη RANTES29 και άλλους βιοδραστικούς παράγοντες των αιμοπεταλίων στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. 30 Άλλες μελέτες
προτείνουν μηχανισμούς παρόμοιους με αυτούς της
ενδοκύτωσης στους οποίους συμμετέχουν υποδοχείς
εκκαθαριστές ή υποδοχείς της PS. 31 Ένας άλλος μηχανισμός δράσης των PMPs είναι η σύντηξη της φωσφολιπιδικής τους επιφάνειας με τη μεμβράνη των κυττάρων
στόχων. Τέλος, πρόσφατες μελέτες απέδειξαν ότι τα
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Α. Δημητρίου και συν
PMPs περιέχουν RNA τα οποίο μπορούν να μεταφέρουν
σε κύτταρα όπως π.χ. στα ενδοθηλιακά κύτταρα.32
1.3. Ο ρόλος των PMPs στην πήξη
Οι προθρομβωτικές ιδιότητες των PMPs οφείλονται
κυρίως στην παρουσία της PS στην εξωτερική επιφάνεια
της μεμβράνης τους καθώς και στην παρουσία του ιστικού παράγοντα (TF) (εικόνα 1).33 Στα ήρεμα αιμοπετάλια
ο TF βρίσκεται στα α-κοκκία και στο ανοιχτό διαυλικό
σύστημα, ενώ κατά την ενεργοποίησή τους εκφράζεται
στην κυτταρική τους μεμβράνη και συνεπώς ενσωματώνεται και μεταφέρεται με τα PMPs. Περισσότερο από τα
2/3 της δραστικότητας του TF του πλάσματος ανιχνεύεται στα MPs.34 Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο TF που
εκφράζεται στη μεμβράνη των αιμοπεταλίων και στα
PMPs είναι ανενεργός, και συνεπώς δεν διεγείρει τον
μηχανισμό πήξης του αίματος, παρόλο που συνυπάρχει
με τον παράγοντα πήξης VIIa.35 Η ενεργοποίηση του TF
προκαλείται διαμέσου αλληλεπιδράσεων μεταξύ των
αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων, των ενδοθηλιακών
κυττάρων και των PMPs. Σημαντικό ρόλο στις αλληλεπιδράσεις αυτές διαδραμματίζουν η P-σελεκτίνη και ο
γλυκοπρωτεϊνικός υποδοχέας της (PSGL-1) καθώς και
δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS).34,35 Συγκεκριμένα
τα PMPs στρατολογούν κύτταρα στην περιοχή που αναπτύσσεται ο θρόμβος, δημιουργώντας συσσωρεύματα
κυρίως διαμέσου της αλληλεπίδρασης της P-σελεκτίνης
των PMPs και του PSGL-1 των λευκοκυττάρων, αυξάνοντας σε τέτοιο επίπεδο την ενεργότητα του TF ώστε να
μπορεί να ενεργοποιήσει τη διαδικασία της πήξης. Τα
PMPs συσσωρεύονται με τα αιμοπετάλια διαμέσου κυρίως της αλληλεπίδρασης του ινωδογόνου με τον υποδοχέα-ιντεγκρίνη αIIbβ3 και παράλληλα αλληλεπιδρούν με
τα μονοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα μεταφέροντας τον
TF,36,37 ενώ τα ROS που εκκρίνονται από τα ουδετερόφιλα ενισχύουν την ενεργότητα του TF.34,38 Σημαντικό ρόλο στον μηχανισμό αυτόν φαίνεται ότι διαδραματίζουν
και διάφορες κυτταροκίνες και χημειοκίνες των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων που βρίσκονται και στα PMPs,
όπως είναι η διαλυτή P-σελεκτίνη (sP-σελεκτίνη),39–41 το
διαλυτό CD40L (sCD40L)42–44 και ο RANTES29 που δρουν
ως συμπαράγοντες στη διαδικασία της πήξης αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα της φωσφατιδυλοσερίνης και
προάγοντας τη δραστηριότητα του TF.
Τα PMPs διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην
αύξηση και επέκταση του θρόμβου. Η ύπαρξη των αρνητικών φωσφολιπιδίων PS και PE στην επιφάνεια των
PMPs διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση
της θρομβογόνου δράσης τους (εικόνα 1). Αυτό αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η δυσλειτουργία μιας μετατοπάσης, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά των
125
Ο ΡOΛΟΣ ΤΩΝ PMPS ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΘΡOΜΒΩΣΗ
ο οποίος αποτρέπει τη μη ελεγχόμενη θρομβογένεση.
Φαίνεται ότι αυτή η αντιπηκτική δράση των PMPs συμβάλλει κατά 25% στην αντιπηκτική δραστηριότητα που
εμφανίζεται ως αντίδραση στην ανάπτυξη και επέκταση του θρόμβου στο αγγειακό τοίχωμα48 (εικόνα 1).
Έναρξη
της
Θρόμβωσης
(TF)
Εξάπλωση
της
Θρόμβωσης
(PS)
PMPs
Αναστολή
της
Ινωδόλυσης
(PAI-1)
Αντιπηκτική
δράση
(APC)
Εικόνα 1. Ο ρόλος των PMPs στους μηχανισμούς της πήξης.
Συντομογραφίες: PMPs: μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων,
TF: ιστικός παράγοντας, PS: φωσφατιδυλοσερίνη, PAI-1: αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, APC: ενεργοποιητική πρωτεΐνη C.
αρνητικών φωσφολιπιδίων PS και PE στην επιφάνεια των
αιμοπεταλίων κατά την ενεργοποίησή τους και συνεπώς
στα PMPs κατά την παραγωγή τους, οδηγεί σε αιμορραγική διαταραχή, η οποία είναι γνωστή ως σύνδρομο
του Scott.45 Η νόσος αυτή χαρακτηρίζεται από την έλλειψη PMPs στο αίμα. Η ύπαρξη της PS στην επιφάνεια
των PMPs δημιουργεί το κατάλληλο περιβάλλον για την
πρόσδεση διάφορων παραγόντων πήξης η οποία γίνεται
παρουσία Ca2+ οδηγώντας στον σχηματισμό συμπλόκων
θρομβοπλαστίνης και τενάσης. Τα PMPs εκφράζουν περισσότερες περιοχές δέσμευσης με τους παράγοντες Va,
VIIIa και IXa σε σχέση με την ενεργοποιημένη επιφάνεια
των αιμοπεταλίων.7,46 Κατά συνέπεια, η θρομβωτική δράση των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων ή/και των PMPs
οδηγεί στην παραγωγή της θρομβίνης και στον σχηματισμό ινώδους, σταθεροποιώντας με αυτό τον τρόπο τον
αιμοπεταλιακό θρόμβο.
Η υπόθεση ότι τα PMPs παίζουν σημαντικό θρομβογόνο ρόλο ενισχύεται και από παρουσιάσεις περιστατικών,47 στα οποία οι ασθενείς εμφανίζουν μειωμένα
επίπεδα PMPs καθώς και μειωμένη θρομβογόνο δράση
χωρίς όμως να παρατηρείται μεταβολή στην ενεργότητα της θρομβοπλαστίνης.
Ορισμένες μελέτες υποστηρίζουν ότι τα PMPs μπορεί
να εμφανίζουν και αντιπηκτική δράση, αφού τα αμινοφωσφολιπίδια της επιφάνειάς τους μπορεί να συνδέουν
την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC) και συνεπώς να
αναστέλλουν τον παράγοντα Va in vitro. Είναι πιθανό
αυτή η αντιπηκτική δραστηριότητα των PMPs να λειτουργεί ως ένας αρνητικός αναδραστικός μηχανισμός
1.4. Ο ρόλος των PMPs στην ινωδόλυση
Εκτός από τον ρόλο τους στην ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης, τα PMPs πιθανώς να παρεμποδίζουν
την ινωδόλυση,49 διότι είναι μεταφορείς του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1). 50
Είναι γνωστό ότι ο PAI-1 βρίσκεται στα α-κοκκία των
μη ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων.51 Ένα ποσοστό του
PAI-1 βρίσκεται συνδεδεμένο με τη βιτρονεκτίνη, και
αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση του PAI-1 σε
ενεργοποιημένη κατάσταση.52 Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων οδηγεί στην αποκοκκίωση των α-κοκκίων
και την έκκριση του περιεχομένου τους, ενώ επιπρόσθετα εκφράζεται η βιμεντίνη η οποία αποτελεί συστατικό του κυτταροσκελετού. Κατά την εξέλιξη αυτής της
διεργασίας γίνεται δέσμευση του PAI-1 με τη βιμεντίνη
διαμέσου της βιτρονεκτίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα,
την παρουσία του PAI-1 στα PMPs, συνεπώς τα PMPs
παρεμποδίζουν την ινωδόλυση ενισχύοντας έτσι την
προθρομβωτική δράση τους.
1.5. Ο ρόλος των PMPs στη φλεγμονή
και την αθηρογένεση
Εκτός από τον ρόλο τους στη θρόμβωση και την αιμόσταση, τα PMPs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο και
στη φλεγμονή. Η προσκόλληση των μονοκυττάρων στο
ενεργοποιημένο ενδοθήλιο και η επακόλουθη μετανάστευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο είναι ένα από
τα πρώτα στάδια ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης.53
Τα PMPs προσκολλώνται στα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα καθώς και στον υπενδοθηλιακό
χώρο, διαμέσου του γλυκοπρωτεϊνικού τους υποδοχέα-ιντεγκρίνη αIIbβ3 (εικόνα 2). 54,55 Αυτή η προσκόλληση των PMPs στο αρτηριακό τοίχωμα διαδραματίζει
σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρωση αφού έχει ως
αποτέλεσμα την προσέλκυση και ενεργοποίηση των
αιμοπεταλίων στην περιοχή της ενδοθηλιακής βλάβης,
διαμέσου ενός μηχανισμού ο οποίος επάγεται από την
πρόσδεση του ινωδογόνου στον υποδοχέα αIIbβ3. 52
Επιπρόσθετα, τα PMPs συμβάλλουν σημαντικά στην
προσέλκυση και προσκόλληση των μονοκυττάρων στα
ενδοθηλιακά κύτταρα56 μεταφέροντας και εναποθέτοντας στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων τη
χημειοκίνη RANTES.29 Επιπρόσθετα, τα PMPs αυξάνουν
την έκφραση του διακυτταρικού μορίου προσκόλλη© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
126
A.Α. Δημητρίου και συν
σης-1 (ICAM-1) και του προσκολλητικού μορίου του αγγειακού τοιχώματος-1 (VCAM-1), με αποτέλεσμα την αυξημένη προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο. Παράλληλα, τα PMPs επάγουν την
παραγωγή και έκκριση από τα κύτταρα αυτά διαφόρων
φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η ιντερλευκίνη-1
(IL-1), IL-6 και IL-856–58 (εικόνα 2). Ορισμένες από τις δράσεις αυτές των PMPs οφείλονται στο αραχιδονικό οξύ
(ΑΑ) και πραγματοποιούνται διαμέσου μιας πρωτεϊνοκινάσης C (PKC). 56 Σημαντικό ρόλο στην προσέλκυση
και προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα διαδραματίζει επίσης η P-σελεκτίνη.6,60 Τα
PMPs που έχουν προσκολληθεί στο ενδοθήλιο εκφράζουν την P-σελεκτίνη οδηγώντας στη δημιουργία γεφυρών μεταξύ των PMPs και των λευκοκυττάρων διαμέσου του υποδοχέα της P-σελεκτίνης, PSGL-1.61 Επίσης,
διαμέσου της P-σελεκτίνης τα PMPs αλληλεπιδρούν με
τα ουδετερόφιλα, οδηγώντας στην ενεργοποίησή τους
και στην αύξηση της έκφρασης του CD11b61 (εικόνα 2).
ποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2) στο πλάσμα
παράλληλα με τις λιποπρωτεΐνες,62 εκφράζουν στην
επιφάνεια τους το CD40L16 και παράγουν δραστικές
μορφές οξυγόνου (ROS) μέσω της NADPH οξειδάσης.63
Η συμβολή αυτών των βιοδραστικών παραγόντων στις
αθηρογόνες δράσεις των PMPs βρίσκεται υπό διερεύνηση.
1.6. Ο ρόλος των PMPs στην αγγειογένεση
Τα PMPs πιθανώς προάγουν την αγγειογένεση.18,64 Είναι
γνωστό ότι στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων βρίσκονται
διάφορα βιοδραστικά λιπίδια όπως η φωσφορική σφιγγοσίνη-1 (sphingosine-1-phosphate, SPP).18 Η SPP είναι
προσδέτης για το συζευγμένο με Gi-πρωτεΐνη γονίδιο διαφοροποίησης-1 των ενδοθηλιακών κυττάρων (Endothelial
Differentiation Gene-1, EDG-1), γνωστό επίσης και ως SPP1.
Η επαφή του SPP με τα ενδοθηλιακά κύτταρα διάμεσου
του SPP1, οδηγεί στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευσή τους και τελικά στον σχηματισμό ενός αυλού
από ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιπρόσθετα, το EDG-1 οδηγεί
στην ωρίμανση του νέου αυτού αγγειακού τοιχώματος, η
οποία επιτυγχάνεται διάμεσου της αλληλεπίδρασης των
Τα PMPs επάγουν επίσης τη μετανάστευση και διαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων στο αρτηριακό
τοίχωμα (εικόνα 2). 59 Τέλος τα PMPs μεταφέρουν τη λι-
Ενεργοποιημένο αιμοπετάλιο
Ήρεμο αιμοπετάλιο
PMPs
Μονοκύτταρο
(3) +
MAC-1
(6) +
(1) +
(4)
(2)
ICAM-1 VCAM-1
IL-6
IL-8
IL-1β
(5)
Ρ-σελεκτίνη
Ενδοθηλιακά κύτταρα
Λεία μυϊκά κύτταρα
Μακροφάγα
Εικόνα 2. Η αλληλεπίδραση των PMPs με άλλα κύτταρα και ο ρόλος της στη φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος. Τα PMPs παράγονται κατόπιν ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και συμμετέχουν στις παρακάτω φλεγμονώδεις αντιδράσεις στο αρτηριακό
τοίχωμα: (1) αυξάνουν την έκφραση του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης-1 (ICAM-1) και του προσκολλητικού μορίου του
αγγειακού τοιχώματος-1 (VCAM-1) των ενδοθηλιακών κυττάρων, (2) επάγουν την απελευθέρωση των κυτταροκινών ιντερλευκίνη-8 (IL-8), ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ιντερλευκίνη-1β (IL-1β), (3) αυξάνουν την έκφραση του MAC-1 των μονοκυττάρων, που είναι
ο προσδέτης του ICAM-1 των ενδοθηλιακών κυττάρων, (4) κάτω από υψηλές διατμητικές δυνάμεις, τα PMPs αρχικά κυλούν και
μετά προσκολλώνται σταθερά πάνω στο φλεγμονώδες ενδοθήλιο όπου μεταφέρουν και εναποθέτουν τη χημειοκίνη RANTES, (5)
η εναπόθεση του RANTES διεγείρει την προσκόλληση των μονοκυττάρων στο φλεγμονώδες ενδοθήλιο και τη μετανάστευσή τους
στον υπενδοθηλιακό χώρο, (6) επάγουν τη διαφοροποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα συμβάλλοντας
στην ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας.
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ο ΡOΛΟΣ ΤΩΝ PMPS ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΘΡOΜΒΩΣΗ
λείων μυϊκών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κύτταρων.
Οι Kim et al64 έδειξαν ότι η απομάκρυνση της SPP από την
επιφάνεια των PMPs μειώνει σημαντικά τη δυνατότητα
των PMPs να προκαλέσουν αγγειογένεση, ενώ αυτή δεν
επηρεάζεται από τη μετουσίωση του πρωτεϊνικού περιεχομένου των PMPs, γεγονός που αποδεικνύει ότι η αγγειογένεση που προκαλούν τα PMPs οφείλεται στην SPP και
όχι στην πιθανή παρουσία αγγειονενετικών πρωτεϊνών,
όπως είναι ο αγγειακός αυξητικός παράγοντας των ενδοθηλιακών κυττάρων (VEGF).
2. Συμπεράσματα
Από τα παραπάνω φαίνεται ότι τα PMPs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη θρόμβωση, τη φλεγμονή, την
αθηροσκλήρωση καθώς και την αγγειογένεση. Τα PMPs
περιέχουν διάφορα βιοδραστικά συστατικά των αιμοπεταλίων καθώς και υποδοχείς τους. Διαμέσου αυτών τα
PMPs αλληλεπιδρούν με άλλα κύτταρα συμπεριλαμβανομένου των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις που λαμβάνουν
χώρα κατά την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας.
Καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που συμμετέχουν στις παραπάνω διαδικασίες μπορεί να οδηγήσει
στην περαιτέρω κατανόηση της επίδρασης των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων στην αθηροθρόμβωση καθώς
και στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων
για την αντιμετώπιση της αθηροθρόμβωσης.
Βιβλιογραφία
1. Leroyer AS, Tedgui A, Boulanger CM. Role of microparticles in atherothrombosis. J Intern Med 2008, 263:528–537
2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet
1997, 349:1498–1504
3. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the
1990s. Nature 1993, 362:801–809
4. Tan KT, Lip GYH. The potential role of platelet microparticles in
atherosclerosis. Thromb Haemost 2005, 94:488–492
5. Massberg S, Brand K, Gruner S et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of the atherosclerotic lesions formation. J Exp
Med 2002, 196:887–896
6. Huo Y, Schober A, Forlow SB et al. Circulating activated platelets
exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E.
Nat Med 2003, 9:61–67
7. Diamant M, Tushuizen ME, Sturk A et al. Cellular microparticles:
new players in the field of vascular disease? Eur J Clin Invest 2004,
34:392–401
8. George JN, Thoi LL, McManus LM et al. Isolation of human platelet membrane microparticles from plasma and serum. Blood 1982,
60:834–840
9. Piccin A, Murphy WG, Smith OP. Circulating microparticles: pathophysiology and clinical implications. Blood Rev 2007, 21:157–171
127
10. Wolf P. The nature and significance of platelet products in human
plasma. Br J Haematol 1967, 13:269–288
11. Barry OP, Praticò D, Lawson JA et al. Transcellular Activation
of Platelets and Endothelial Cells by Bioactive Lipids in Platelet
Microparticles. J Clin Invest 1997, 99:2118–2127
12. Schwarz M, Katagiri Y, Kotani M et al. Reversibility versus persistence of GpIIb/IIIa blocker-induced conformational change of
GpIIb/IIIa (alphaIIbbeta3, CD41/CD61). J Pharmacol Exp Ther
2004, 308:1002–1011
13. George GN, Pickett EB, Saucerman S et al. Platelet surface glycoproteins. Studies on resting and activated platelets and platelet
membrane microparticles in normal subjects, and observations
in patients during adult respiratory distress syndrome and cardiac
surgery. J Clin Invest 1986, 78:340–348
14. Silverstein RL. Inflammation, atherosclerosis, and arterial thrombosi:Role of the scavenger receptor CD36. Clev Clin J Med 2009, 76:
S27–S30
15. Horstman LL, Jy W, Jimenez J et al. New horizons in the analysis of circulating cell-derived microparticles. Keio J Med 2004, 53:210–230
16. Baj-Krzyworzeka M, Majka M, Pratico D et al. Platelet-derived microparticles stimulate proliferation, survival, adhesion, and chemotaxis of hematopoietic cells. Exp Hematol 2002, 30:450–459
17. Losy J, Niezgoda A, Wender M. Increased serum levels of soluble
PECAM-1 in multiple sclerosis patients with brain gadoliniumenhancing lesions. J Neuroimmunol 1999, 99:169–172
18. English D, Garcia JG, Brindley, DN. Platelet-released phospholipids link haemostasis and angiogenesis. Cardiovasc Res 2001,
49:588–599
19. Barry OP, Kazanietz MG, Pratico D et al. Arachidonic acid in platelet microparticles up-regulates cyclooxygenase-2-dependent prostaglandin formation via a protein kinase C/mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. J Biol Chem 1999, 274:7545–7556
20. Terashita Z, Imura Y, Nishikawa K. Inhibition by CV-3988 of the
binding of [3H]-platelet activating factor (PAF) to the platelet.
Biochem Pharmacol 1985, 34:1491–1495
21. Fox JE, Austin CD, Boyles JK et al. Role of the membrane skeleton in
preventing the shedding of procoagulant-rich microvesicles from
the platelet plasma membrane. J Cell Biol 1990, 111:483–493
22. Diaz C, Schroit AJ. Role of translocases in the generation of phosphatidylserine asymmetry. J Membr Biol 1996, 151:1–9
23. Connor J, Pak CH, Zwaal RF et al. Bidirectional transbilayer movement of phospholipid analogs in human red blood cells. Evidence
for an ATP-dependent and protein-mediated process. J Biol Chem
1992, 267:19412–19417
24. Horstman LL, Ahn YS. Platelet microparticles: a wide-angle perspective. Crit Rev Oncol Hematol 1999, 30:111–142
25. Wolf BB, Goldstein JC, Stennicke HR et al. Calpain functions in
a caspase-independent manner to promote apoptosis-like events
during platelet activation. Blood 1999, 94:1683–1692
26. Dachary-Prigent J, Pasquet JM, Fressinaud E et al. Aminophospholipid exposure, microvesiculation and abnormal protein
tyrosine phosphorylation in the platelets of a patient with Scott syndrome: a study using physiologic agonists and local anaesthetics. Br
J Haematol 1999, 99:959–967
27. VanWijk MJ, VanBavel E, Sturk A et al. Microparticles in cardiovascular diseases. Cardiovasc Res 2003, 59:277–287
28. Gemmell CH, Sefton MV, Yeo EL. Platelet-derived microparticle
formation involves glycoprotein IIb-IIIa. Inhibition by RGDS and a
Glanzmann’s thrombasthenia defect. J Biol Chem 1993, 268:14586–
14589
29. Mause SF, von Hundelshausen P, Zernecke A et al. Platelet microparticles: a transcellular delivery system for RANTES promoting
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
128
monocyte recruitment on endothelium. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2005, 25:1512–1518
30. Majika M, Kijowski J, Lesko E et al. Evidence that platelet-derived
microvesicles may transfer platelet-specific immunoreactive antigens to the surface of endothelial cells and CD34+ hematopoietic
stem/ progenitor cells – implication for the pathogenesis of immune
thrombocy-topenias. Folia Histochem Cytobiol 2007, 45:27–32
31. Kirsch T, Woywodt A, Beese M et al. Engulfment of apoptotic
cells by microvascular endothelial cells induces proinflammatory
responses. Blood 2007, 109:2854–2862
32. Deregibus MC, Cantaluppi V, Calogero R et al. Endothelial progenitor cell derived microvesicles activate an angiogenic program
in endothelial cells by a horizontal transfer of mRNA. Blood 2007,
110:2420–2448
33. Morel O, Morel N, Freyssinet JN et al. Platelet microparticles and
vascular cells interactions: A checkpoint between the haemostatic
and thrombotic responses. Platelets 2008, 19:9–23
34. Muller I, Klocke A, Alex M et al. Intravascular tissue factor initiates coagulation via circulating microvesicles and platelets.
FASEB J 2003, 17:476–478
35. Osterud B, Bjorklid E. Sources of tissue factor. Semin Thromb
Haemost 2006, 32:11–23
36. Holme PA, Orvim U, Hamers MJ et al. Shear-induced platelet activation and platelet microparticle formation at blood flow conditions as in arteries with a severe stenosis. Artioscler Thromb Vasc
Biol 1997, 17:646–653
37. Holme PA, Solum NO, Brosstad F et al. Microvesicles bind soluble
fibrinogen, adhere to immobilized fibrinogen, adhere to immobilized fibrinogen and coaggregate with platelets. Thromb Haemost
1998, 79:389–394
38. Penn MS, Patel CV, Cui MZ et al. LDL increases inactive tissue factor on vascular smooth muscle cell surfuces: hydrogen peroxide
activates latent cell surface tissue factor. Circulation 1999, 99:1753–
1759
39. Hrachovinova I, Cambien B, Hafezi-Moghadam A et al. Interaction
of P-selectin and PSGL-1 generates microparticles that correct
hemostasis in a mouse model of hemophilia A. Nat Med 2003,
9:1020–1025
40. Andre P, Hartwell D, Hrachovinova I et al. Pro-coagulant state
resulting from high levels of soluble P-selectin in blood. Proc Natl
Acad Sci USA 2000, 97:13835–13840
41. Del Conde I, Nabi F, Tonda R et al. Effect of P-selectin on phosphatidylserine exposure and surface-dependent thrombin generation on monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25:1065–
1070
42. Aukrust P, Muller F, Ueland T et al. Enhanced levels of soluble and
membrane-bound CD40 ligand in patients with unstable angina.
Possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in
the pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation 1999,
100:614–620
43. Freedman JE. CD40-CD40L and platelet function: beyond hemostasis. Circ Res 2003, 92:944–946
44. Lindmark E, Tenno T, Siegbah A. Role of platelet P-selectin and
CD40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20:2322–2328
45. Munnich IC, Harsma M, Giddings JC et al. Store-mediated calcium entry in the regulation of phosphatidylserine exposure in
blood cells from Sott patients. Thromb Haemost 2003, 89:687–
695
46. Zwaal RF, Comfurius P, Bevers EM. Scott syndrome, a bleeding
disorder caused by defective scrambling of membrane phospholipids. Biochim Biophys Acta 2004, 1636:119–128
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Α. Δημητρίου και συν
47. Castaman G, Yu-Feng L, Battistin E at al. Characterization of a
novel bleeding disorder with isolated prolonged bleeding time
and deficiency of platelet microvesicle generation. Br J Haematol
1997, 96:458–463
48. Tans G, Rosing J, Thomassen MC et al. Comparison of anticoagulant and procoagulant activities of stimulated platelets and
platelet-derived microparticles. Blood 1991, 77:2641–264
49. Podor TJ, Singh D, Chindemi P et al. Vimentin exposed on activated platelets and platelet microparticles localises vitronectin
and plasminogen activator inhibitor complexes on their surface.
J Biol Chem 2002, 277:7529–7539
50. Horrevoets AJ. Plasminogen activator inhibitor 1: in vitro activities and clinical relevance. Br J Haematol 2004, 125:12–23
51. Booth NA, Simpson AJ, Croll A et al. Plasminogen activator
inhibitor (PAI-1) in plasma and platelets. Br J Haematol 1988,
70:327–333
52. Salonen EM, Vaheri A, Pollanen J et al. Interaction of plasminogen activator inhibitor (PAI-1) with vitronectin. J Biol Chem 1989,
264:6339–6343
53. Issekutz TB, Issekutz AC, Movat HZ. The in vivo quantitation and
kinetics of monocyte migration into acute coronary inflammatory tissue. Am J Pathol 1981, 103:47–55
54. Merten M, Pakala R, Thiagarajan P et al. Platelet microparticles
promote platelet interaction with subendothelial matrix in a
glycoprotein IIb/IIIa-dependent mechanism. Circulation 1999,
99:2577–2582
55. Gawaz M, Neumann FJ, Dickfield T et al.Vitronectin receptor
mediates platelet adhesion to the luminal aspect of endothelial
cells: implications for reperfusion in acute myocardial infarction.
Circulation 1997, 96:1809–1818
56. Barry OP, Pratico D, Savani RC et al. Modulation of monocyteendothelial cell interactions by platelet microparticles. J Clin
Invest 1998, 102:136–144
57. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med
1999, 340:115–126
58. Nomura S, Tandon NN, Nakamura T et al. High-shear-stressinduced activation of platelets and microparticles enhances
expression of cell adhesion molecules in THP-1 and endothelial
cells. Atherosclerosis 2001, 158:277–287
59. Weber A, Koppen HO, Schror K. Platelet-derived microparticles
stimulate coronary artery smooth muscle cell mitogenesis by a
PDGF-independent mechanism. Thromb Res 2000, 98:461–466
60. Burger PC, Wagner DD. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development. Blood 2003, 101:2661–2666
61. Forlow SB, McEver RP, Nollert MU. Leukocyte-leukocyte interactions mediated by platelet microparticles
62. Mitsios JV, Vini MP, Stengel D et al. Human platelets secrete thr
plasma type of platelet-activating factor acetylhydrolase promarily associated with microparticles. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2006, 26:1907–1913
63. Janiszewski M, Do Carmo AO, Pedro MA et al. Platelet-derived
exosomes of septic individuals possess proapoptotic NAN(P)H
oxidase activity: A novel vascular redox pathway. Crit Care Med
2004, 32:818–825
64. Kim HK, Song KS, Chung JH et al. Platelet microparticles induce
angiogenesis in vitro. Br J Haematol 2004, 124:376–384
Ημερομηνία Υποβολής 05/06/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 05/06/2013
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2):129–138
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2):129–138
Ο ρόλος της τάξης
των μεταλλάξεων
του υποδοχέα
της LDL-χοληστερόλης
στον βαθμό υποκλινικής
αθηρωμάτωσης,
σε ασθενείς με οικογενή
υπερχοληστερολαιμία
Β. Μεταξά, Ι. Σκούμας, Χρ. Πίτσαβος
Ε. Οικονόμου, Κ. Μασούρα,
Χρ. Στεφανάδης
The impact
of the Low Density
Lipoprotein receptor
gene mutation type
on carotid intima media
thickness in families
with familial
hypercholesterolemia
V. Metaxa, I. Skoumas, Ch. Pitsavos,
E. Oikonomou, C. Masoura,
Ch. Stefanadis
Α' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών,
«Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, ΓΝΑ, Αθήνα
1st Cardiology Department, Medical School, University of
Athens, “Hippokration” General Hospital of Athens, Athens,
Greece
ABSTRACT: Familial hypercholesterolemia (FH) is a
highly atherogenic condition that leads to progressive
atherosclerosis and premature cardiovascular disease
(pCVD). FH is caused by mutations of the Low Density
Lipoprotein Receptor(LDLR) gene. AIM: To evaluate
the impact of the LDLR gene mutation type, on carotid
intima media thickness(c-IMT), in patients with FH.
MATERIAL-METHODS: We enrolled 56 families
(119 patients, 56 hypercholesterolemic parents aged
44±10 years and 63 hypercholesterolemic offsprings
aged 17±4 years), clinically diagnosed as FH patients,
according to the Dutch Lipid Clinic Score. Their lipid
profile was assessed before any treatment was provided
and molecular analysis of the LDLR gene was performed.
The offsprings’ population underwent ultrasound imaging of the carotid arterial wall, c-IMT was evaluated
ΠΕΡIΛΗΨΗ: Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH)
αποτελεί μείζων παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη
αθηρωμάτωσης και πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου
(pCVD). Οφείλεται σε μεταλλάξεις του υπεύθυνου
γονιδίου για την έκφραση και τη λειτουργία του υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης (LDLR). ΣΚΟΠOΣ: Η
αξιολόγηση του ρόλου που διαδραματίζει η τάξη της
μετάλλαξης του γονιδίου LDLR στο πάχος του έσωμέσου χιτώνα των καρωτίδων(c-IMT), σε ασθενείς
με FH. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 56 οικογένειες (119 ασθενείς, 56
υπερχοληστερολαιμικοί γονείς ηλικίας 44±10 έτη και
63 υπερχοληστερολαιμικοί απόγονοι ηλικίας 17±4
έτη), ετερόζυγων οικογενών υπερχοληστερολαιμικών
ασθενών (hFH), κλινικά διαγνωσμένοι, σύμφωνα με
τα κριτήρια Dutch Lipid Clinic Score. Καταγράφηκε
Βασιλική Μεταξά, MD
Μπιζανίου 20Γ, Κάτω Χαλάνδρι, 152 32, Αθήνα, Ελλάδα
Τηλ: 213-208 95 21, 6972-620 376
e-mail: [email protected]
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Vasiliki Metaxa, MD
Mpizaniou 20C street, Chalandri, GR-152 32, Athens, Greece
Tel: (+30) 213-208 95 21, (+30) 6972-620 376
e-mail: [email protected]
130
Β. Μεταξά και συν
το λιπιδαιμικό τους προφίλ πριν την έναρξη θεραπείας και πραγματοποιήθηκε μοριακή ανάλυση του
γονιδίου του LDLR. Οι απόγονοι υποβλήθηκαν σε
υπερηχογραφική απεικόνιση του καρωτιδικού αγγειακού δικτύου, αξιολόγηση της ύπαρξης αθηρωματικών πλακών και του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα
των καρωτίδων. Τέλος, καταγράφηκε το οικογενειακό δένδρο, το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό των
απογόνων (μέχρι και των 2ου βαθμού συγγενών τους)
περιλαμβάνοντας όλα τα μείζονα συμβάματα πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. ΑΠΟΤΕΛEΣΜΑΤΑ:
Κάποια μετάλλαξη του LDLR βρέθηκε στις 34 από τις
56 οικογένειες (57% του συνολικού πληθυσμού). Οι
απόγονοι με μεταλλάξεις αδρανών-υποδοχέων είχαν
στατιστικά σημαντικά παχύτερο c-IMT συγκρινόμενοι με όσους έφεραν μεταλλάξεις υπολειμματικώνυποδοχέων (P<0,001). Δεν βρέθηκαν διαφορές σε
παράγοντες όπως ηλικία, φύλο ή ολική χοληστερόλη.
Η πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση έδειξε ότι κάθε
τύπος μετάλλαξης του LDLR επηρεάζει διαφορετικά
το πάχος του ενδοθηλίου (c-IMT) (ασθενείς με μεταλλάξεις αδρανών-υποδοχεών παρουσιάζουν κατά
0,2 χιλ. παχύτερο c-IMT σε σύγκριση με ασθενείς
με μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων) μετά
από προσαρμογή για ηλικία, φύλο, TC, LDL, HDL,
APOA1, APOB, Lpa, BMI, αρτηριακή υπέρταση, συνήθειες καπνίσματος και επίπεδα γλυκόζης νηστείας
(beta=554, P=0,001). ΣΥΜΠEΡΑΣΜΑ: Σύμφωνα
με τα ευρήματά μας, οι μεταλλάξεις αδρανών-υποδοχέων φαίνεται να ασκούν διαφορετική επίδραση
στο πάχος του ενδοθηλίου (c-IMT) σε σύγκριση με
μεταλλάξεις υπολειμματικών-υποδοχέων.
and atherosclerotic plaques were also assessed. We
finally recorded the offsprings’ individual and family
history, of the 1st and 2nd degree relatives, including all major events and deaths from premature CVD.
RESULTS: An LDLR gene mutation was found in
34 out of the 56 families (57% of the total population).
Offsprings carrying a receptor-negative mutation had
statistically significantly increased c-IMT compared
to receptor-defective carriers (P<0.001). No differences were found among risk factors such as age, sex
or total cholesterol. Multi-linear regression analysis
revealed that each LDLR gene mutation type affects
differently c-IMT (patients with receptor-negative
mutations present 0.2 mm greater c-IMT compared
to receptor-defective) after adjustment for age, sex,
TC, LDL, HDL, APOA1, APOB, Lpa, BMI, arterial
hypertension, smoking habits and fasting glucose
(beta=554, P=0.001). CONCLUSIONS: According
to our findings, receptor-negative mutations seem to
have greater impact on c-IMT, compared to receptor-defective.
Λέξεις ευρετηρίου: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία,
ενδοθήλιο, μεταλλάξεις LDLR, πρώιμη καρδιαγγειακή
νόσος, αθηρωμάτωση.
Key words: Familial hypercholesterolemia, carotid intima-media thickness, LDLR gene mutations, premature
cardiovascular disease, atheromatosis.
1. Εισαγωγή
κές δυσλιπιδαιμίες που εμπλέκονται στον μεταβολικό
δρόμο της LDL-χοληστερόλης. Κληρονομείται με τον
αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται
σε μεταλλάξεις του υπεύθυνου γονιδίου για τη σύνθεση
του υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης. Το αποτέλεσμα
αυτών των μεταλλάξεων είναι μερικώς ή πλήρως αδρανείς υποδοχείς. Η επίπτωση της νόσου για τους ετεροζυγώτες είναι 1 άτομο στα 500 και για τους ομοζυγώτες
1 στα 1.000.000. Οι ασθενείς με FH εμφανίζουν υψηλά
επίπεδα LDL-χοληστερόλης και κλινικά σημεία όπως
Η αθηρωμάτωση είναι μία εξελικτική διαδικασία που
ξεκινά από την παιδική ηλικία. Η επίπτωση των κλασικών παραγόντων κινδύνου στην εξέλιξή της είναι ευρέως αποδεδειγμένη.1
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) αποτελεί
μείζων παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αθηρωμάτωσης και την εκδήλωση πρωίμου καρδιαγγειακής
νόσου. 2 Η FH είναι η πιο συχνή από τις μονογονιδια© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
131
ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ LDL ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ
γεροντότοξο, ξανθώματα και ξανθελάσματα από την
εναπόθεση της περίσσειας χοληστερόλης σε εξωαγγειακούς ιστούς. 3
Παρότι έχει αποδειχθεί πως διάφοροι παράγοντες
κινδύνου (μεταβολικοί, περιβαλλοντικοί, γενετικοί)
συμβάλλουν στην εκδήλωση του φαινοτύπου της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, την εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου
(ΚΑΝ), ο φαινότυπος, η επίπτωση και οι κλινικές εκδηλώσεις της ΚΑΝ ποικίλλουν ακόμη και μεταξύ ατόμων
που εκτίθενται στους ίδιους παράγοντες κινδύνου.
Αυτό εγείρει ερωτηματικά για τον ρόλο που διαδραματίζει το είδος της μετάλλαξης.4
Μέχρι σήμερα περισσότερες από 1000 μεταλλάξεις
έχουν αναφερθεί ως υπεύθυνες για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία (www.ucl.ac.uk/ldlr). Πολλές μελέτες
του πρόσφατου παρελθόντος επιχείρησαν να αποδείξουν ότι εκτός από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, το είδος της μετάλλαξης του LDLR παίζει βασικό
ρόλο στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης. Ωστόσο, οι
απόψεις μέχρι σήμερα διίστανται.5–8
Η υπερηχογραφική εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων έχει πλέον καθιερωθεί ως
ένας αξιόπιστος δείκτης στην αξιολόγηση του βαθμού
αθηρωμάτωσης.9,10 Μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι
σήμερα έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με FH εμφανίζουν
σημαντικά αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων από τις πρώτες δεκαετίες ζωής, σε σύγκριση με τον
γενικό πληθυσμό.11–13
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση
της επίδρασης του είδους της μετάλλαξης του υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης (LDLR) στον φαινότυπο, την
εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και την επίπτωση των συμβαμάτων πρωίμου καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ), ανεξάρτητα από μείζονες παράγοντες κινδύνου.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Πληθυσμός
Συμπεριλάβαμε ασθενείς (πάσχοντες γονείς και
απογόνους) από 56 οικογένειες, που απευθύνθηκαν στη Μονάδα Λιπιδίων της Α’ Πανεπιστημιακής
Καρδιολογικής Κλινικής, κλινικά διαγνωσμένοι ως οικογενείς υπερχοληστερολαιμικοί σύμφωνα με τα κριτήρια
Dutch Lipid Clinic Score. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην ηλικία μεταξύ γυναικείου και
ανδρικού φύλου στην ομάδα των γονέων (46±11 έτη
προς 43±9 έτη, P=0,27) και των απογόνων (16±4 έτη
προς 18±4 έτη, P=0,23). Συμπεριλάβαμε οικογένειες με
πάσχοντα μέλη των οποίων η διάγνωση της FH θεωρείτο, βάσει των προαναφερθέντων κλινικών κριτηρίων, ως σίγουρη με σκορ ≥8 και ως πιθανή με σκορ 6–7.
Από το σύνολο των οικογενειών, στις 36 (71 άτομα) είχε
τεθεί ως σίγουρη η διάγνωση της FH και σε 20 οικογένειες (48 άτομα), ως πιθανή. Οικογένειες των οποίων τα
πάσχοντα μέλη συμπλήρωναν σκορ <6 ή έπασχαν από
σακχαρώδη διαβήτη, σύνδρομο Cushing, νεφρωσικό
σύνδρομο, ηπατική δυσλειτουργία καθώς και ασθενείς
υπό αγωγή με β-αναστολείς, κορτικοστεροειδή και
οιστρογονοθεραπεία αποκλείσθηκαν. Υποβλήθηκαν
σε μοριακή ανάλυση του γονιδίου του υποδοχέα της
LDL-χοληστερόλης ενώ στον πληθυσμό των απογόνων
πραγματοποιήθηκε επιπλέον υπερηχογραφική εκτίμηση του πάχους έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.
Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την επιτροπή
Βιοηθικής και Δεοντολογίας, όλοι οι συμμετέχοντες στη
μελέτη ενημερώθηκαν και κατέθεσαν έγγραφη συγκατάθεση.
2.2. Κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά
Το λιπιδαιμικό προφίλ του πληθυσμού εκτιμήθηκε
πριν την έναρξη αγωγής και τουλάχιστον μετά από 4
μήνες υγιεινοδιαιτητικής αγωγής. Λόγω ότι, όπως είναι
γνωστό, οι στατίνες αναστέλλουν την εξέλιξη και μπορεί να προκαλέσουν υποστροφή της αθηρωμάτωσης,
συμπεριελήφθησαν οικογένειες των οποίων οι πάσχοντες απόγονοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν (ή τουλάχιστον το τελευταίο 6μηνο) υπολιπιδαιμική αγωγή (συγκεκριμένα στατίνες). Για την ομάδα των γονέων, [κάποιοι έπασχαν από στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και αρκετοί
βρίσκονταν υπό υπολιπιδαιμική αγωγή], ανατρέξαμε
σε παλαιότερα αρχεία και ανακτήσαμε τις αρχικές τους
τιμές λιπιδίων, πριν την έναρξη αγωγής.
Ως κλινική ΣΝ ορίστηκε το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ύπαρξη βαθύ Q, ανάσπαση ST ή αναστροφή του T
σε περισσότερες από 2 απαγωγές με επίπεδα CK>400
IU/L ή αύξηση λοιπών ενζύμων, τροπονίνης κ.λπ.), προηγηθείσα αορτοστεφανιαία παράκαμψη ή αγγειοπλαστική σε ασταθή στηθάγχη με παθολογική δοκιμασία
κοπώσεως και σπινθηρογράφημα με θάλλειο ή αγγειογραφία με σημαντική στένωση. Καρδιαγγειακά συμβάματα πριν την ηλικία των 55 ετών για το ανδρικό φύλο
και των 65 ετών για το γυναικείο θεωρήθηκαν πρώιμη
καρδιαγγειακή νόσος.
Αξιολογήθηκαν τα δημογραφικά στοιχεία, τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, η φαρμακευτική αγωγή,
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
132
οι διατροφικές συνήθειες και οι συνήθειες καπνίσματος καθώς και ο βαθμός φυσικής δραστηριότητας.
Καταγράφηκε το οικογενειακό ιστορικό μέχρι και 2ου
βαθμού συγγενείς με όλα τα μείζονα καρδιαγγειακά
συμβάματα.
Η αιμοληψία πραγματοποιήθηκε μετά από 12ωρη
νηστεία, με φλεβοκέντηση. Τα επίπεδα της ολικής,
HDL-χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων μετρήθηκαν με γνωστές ενζυματικές μεθόδους ενώ τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης υπολογίστηκαν με τον τύπο
του Friedwald (αν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων δεν
ξεπερνούσαν τα 400 mg/dL). Τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης α και των απολιποπρωτεϊνών μετρήθηκαν με τη
μέθοδο της νεφελομετρίας.
2.3. Μοριακή ανάλυση
Το DNA απομονώθηκε από δείγματα ολικού αίματος
βάσει γνωστών πρωτοκόλλων. Η αλυσιδωτή αντίδραση
της πολυμεράσης (PCR) πραγματοποιήθηκε και για τα
18 εξώνια του γονιδίου LDLR, όπως έχει περιγραφεί στο
παρελθόν και πραγματοποιήθηκε αυτόματη αλληλούχιση με τον γενετικό αναλυτή ABI PRISM 3700. Οι μεταλλάξεις ταυτοποιήθηκαν σύμφωνα με τη βάση δεδομένων για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία Human
Genome Variation Society και LOVD-LDLR Database
(www.ucl.ac.uk/ldlr).
2.4. Πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων
Πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφική εκτίμηση της
κοινής καρωτίδας, του βολβού και της έσω καρωτίδας
αρτηρίας. Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα αξιολογήθηκε βάσει γνωστού πρωτοκόλλου B-mode απεικόνισης,
από τον ίδιο παρατηρητή. Πριν την καταγραφή των τιμών του c-IMT οι ασθενείς παρέμεναν ξαπλωμένοι σε
ύπτια θέση για 10–15 λεπτά. Αξιολογήθηκε το c-IMT του
άπω τοιχώματος της κοινής και της έσω καρωτίδας αρτηρίας 1 cm από τον καρωτιδικό βολβό και το c-IMT του
καρωτιδικού βολβού, άμφω. Σε κάθε θέση πραγματοποιήθηκαν τρεις μετρήσεις και καταγράφηκε η μέγιστη
τιμή. Εκτιμήθηκε επίσης η ύπαρξη αθηρωματικών πλακών και το ποσοστό τους.
2.5. Στατιστική ανάλυση
Όλες οι μεταβλητές ελέγχθηκαν για κανονική διακύμανση των δεδομένων. Δεδομένα με κανονική διακύμανση εκφράστηκαν ως μέσες ± σταθερές αποκλίσεις
(s.d.), διαφορετικά ως μέσα, πρώτα και τρίτα τεταρτημόρια. Τα ανεξάρτητα δείγματα t-test χρησιμοποιήθηκαν
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Β. Μεταξά και συν
για συγκρίσεις μέσων τιμών των σταθερών μεταβλητών
με κανονική διακύμανση, διαφορετικά εφαρμοζόταν το
Mann-Whitney test. Για συσχετίσεις μεταξύ κατηγορικών μεταβλητών εφαρμόστηκαν τα chi-square tests.
Για συσχετίσεις μετά από προσαρμογή για διάφορους
συγχυτικούς παράγοντες εφαρμόστηκε η μέθοδος της
πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης.
Για να εξετάσουμε την επίδραση της θεραπείας στα
επίπεδα των λιπιδίων εφαρμόσαμε το Wilcoxon sign
rank test. Επιπλέον αξιολογήσαμε τις διαφορές στα
επίπεδα των τριγλυκεριδίων, ολικής, LDL και HDL-χοληστερόλης, πριν και μετά τη θεραπεία, τα οποία εκφράστηκαν ως δέκτα (Δ). Το κατά ζεύγη t-test εφαρμόστηκε
για να συγκρίνουμε το αποτέλεσμα της θεραπείας στα
επίπεδα των τριγλυκεριδίων, ολικής, LDL και HDL-χοληστερόλης των ασθενών με μεταλλάξεις αδρανών και
υπολειμματικών υποδοχέων.
Τα αποτελέσματα της γραμμικής παλινδρόμησης παρουσιάζονται ως συντελεστές (b) και 95% confidence
intervals των συντελεστών. Όλες οι τιμές P<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό SPSS (version
18.0; SPSS, Chicago, IL).
3. Αποτελέσματα
3.1. Λιπίδια/Κλινικά σημεία
Συνολικά 119 άτομα (56 οικογένειες) συμπεριελήφθησαν στη μελέτη, 56 υπερχοληστερολαιμικοί γονείς (32
γυναίκες), μέσης ηλικίας 44±10 έτη και 63 απόγονοι (37
γυναίκες), μέσης ηλικίας 17±4 έτη. Τα κλινικά χαρακτηριστικά και οι βιοχημικές τους παράμετροι φαίνονται
στον πίνακα 1.
Στην ομάδα των γονέων η μέση τιμή των επιπέδων της
ολικής χοληστερόλης ήταν 325 (291–395) mg/dL, της
LDL χοληστερόλης 233 (213–294) mg/dL, της HDL-χοληστερόλης 57 (46–64) mg/dL και των τριγλυκεριδίων
89 (72–140) mg/dL. Στην ομάδα των απογόνων η μέση
τιμή της ολικής χοληστερόλης ήταν 306 (266–350) mg/
dL, της LDL-χοληστερόλης 230 (200–273) mg/dL, της
HDL χοληστερόλης 56 (50–65) mg/dL και των τριγλυκεριδίων 70 (57–104) mg/dL. Σε σχέση με την ύπαρξη ή
όχι κάποιας μετάλλαξης του γονιδίου LDLR δεν υπήρχε
στατιστικά σημαντική διαφορά στην ηλικία, το φύλο,
το ΒΜΙ και τις ανθρωπομετρικές παραμέτρους μεταξύ
των 2 ομάδων. Οι απόγονοι με κάποια μετάλλαξη του
γονιδίου LDLR είχαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερες
τιμές ολικής και LDL-χοληστερόλης συγκριτικά με εκείνους στους οποίους δεν βρέθηκε κάποια μετάλλαξη.
133
ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ LDL ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ
Πίνακας 1. Αρχικά δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά γονέων και απογόνων σε σχέση με την ύπαρξη
μετάλλαξης του LDLR.
Απόγονοι
Γονείς
Μετάλλαξη
Χωρίς μετάλλαξη
Μετάλλαξη
Χωρίς
μετάλλαξη
33
30
34
22
Άνδρες/Γυναίκες (n)
15/18
11/19
0,47
16/18
8/14
0,43
Μέση (cm)
74±11
77±9
0,36
84±11
84±9
0,86
Περιφέρεια (cm)
95±9
95±7
0,71
99±8
99±6
0,76
Ηλικία (έτη)
16±4
17±4
0,33
45±10
43±9
0,46
BMI
21,82±331
21,53±3,10
0,74
24,82±3,72
24,56±3,56
0,84
c-IMT (mm)
0,86±0,14
0,67±0,12
0,001
1,01±0,15
0,8±0,17
0,001
TC (mg/dL)
321(291–381)
282(247–318)
0,004
350 (302–310)
318 (285–361)
0,21
LDL (mg/dL)
244 (220–299)
207 (180–243)
0,007
260 (222–313)
223 (200–257)
0,10
HDL (mg/dL)
56 (47–69)
56 (50–61)
0,77
58 (72–134)
54 (45–58)
0,21
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
73 (59–97)
69 (56–108)
0,92
89 (72–134)
92 (74–180)
0,48
144 (129–165)
113 (99–152)
0,08
181 (135–213)
133 (102–189)
0,10
11 (9–15)
8 (4–14)
0,19
31 (13–60)
32 (8,5–57)
0,65
301 (253–371)
296 (264–386)
0,99
266 (220–340)
226 (212–290)
0,37
ΑΠ (%)
–
–
–
8,8
4,5
0,54
Κάπνισμα (%)
–
–
–
15
23
0,44
ΣΔ (%)
–
–
–
0,0
0,0
0,99
Ξανθώματα
3,0
0,0
0,36
17,6
0,0
0,049
Γεροντότοξο (%)
60,6
3,3
<0,001
50,0
13,6
0,06
Ξανθελάσματα (%)
6,1
3,3
0,51
11,8
0,0
0,11
Ιστορικό ΚΑΝ (%)
94
33
0,01
94
32
<0,001
Νο
ApoB (mg/dL)
Lpa (mg/dL)
Ινωδογόνο (mg/dL)
p-value
p-value
BMI: Δείκτης Μάζας Σώματος, TC: ολική χοληστερόλη, c-IMT: πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων, ΑΠ: αρτηριακή πίεση, ΣΔ:
σακχαρώδης διαβήτης, ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος
Μετά τη θεραπεία, τα επίπεδα της ολικής και LDL-χοληστερόλης μειώθηκαν σημαντικά, ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα επίπεδα της HDL και τριγλυκεριδίων και στις 2 ομάδες. Στην ομάδα των γονέων η μέση
τιμή των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης ήταν 209
(184–229,5) mg/dL, της LDL-χοληστερόλης 133 (111,5–
155) mg/dL, της HDL-χοληστερόλης 57 (45,5–62) mg/dL
και των τριγλυκεριδίων 60 (50–93) mg/dL. Στην ομάδα
των απογόνων η μέση τιμή της ολικής χοληστερόλης
ήταν 229 (194–251) mg/dL, της LDL-χοληστερόλης 146
(126–179) mg/dL, της HDL χοληστερόλης 57 (51–67)
mg/dL και των τριγλυκεριδίων 76 (50–110) mg/dL.
Όσον αφορά στις διαφορές (Δ) στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, ολικής, LDL και HDL-χοληστερόλης πριν
και μετά τη θεραπεία, παρατηρήσαμε ότι ήταν μεγαλύτερες στους γονείς και τους απογόνους με μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων συγκρινόμενοι με
εκείνους με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων. Οι διαφορές αυτές όμως μετά από επεξεργασία, προέκυψαν
στατιστικά σημαντικές για τα επίπεδα της ολικής και
LDL-χοληστερόλης (P=0,01 και P=0,02 αντίστοιχα) μόνο
στην ομάδα των γονέων. Επίσης όπως φάνηκε από τα
ευρήματά μας, το 27% των απογόνων με μεταλλάξεις
υπολειμματικών υποδοχέων χρειάστηκε να πάρουν
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
134
Β. Μεταξά και συν
διπλή θεραπεία για να πετύχουν ικανοποιητικές μειώσεις στα επίπεδα των λιπιδίων τους (72,7% βρισκόταν
σε μονοθεραπεία με στατίνες) ενώ στην ομάδα των
απογόνων με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων που
ελάμβαναν διπλή θεραπεία το ποσοστό έφτανε το 50%.
Τα αντίστοιχα ποσοστά διπλής θεραπείας στην ομάδα
των γονέων βρέθηκαν 22,2% για τις μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων και 69,2% για τις μεταλλάξεις
αδρανών υποδοχέων.
Είκοσι τρία άτομα της ομάδας των γονέων (41%) εμφάνιζαν κλινικά σημεία υπερχοληστερολαιμίας (ξανθώματα, ξανθελάσματα, γεροντότοξο) και 22 άτομα από
την ομάδα των απογόνων (35%). Επιπλέον, 59% των
γονέων και 64% των απογόνων φορέων κάποιας μετάλλαξης, εμφάνιζαν κλινικά σημεία υπερχοληστερολαιμίας, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για τους γονείς και τους
απογόνους χωρίς κάποια μετάλλαξη ήταν σημαντικά
χαμηλότερο (13,5% και 3% σε γονείς και απογόνους
αντίστοιχα, P<0,001).
3.2. Μεταλλάξεις
Στη μελέτη εφαρμόσθηκε η μέθοδος της άμεσης
αλληλούχισης, η οποία θεωρείται η πλέον αξιόπιστη
και ακριβής στην ταυτοποίηση των μεταλλάξεων του
γονιδίου LDLR. Ανιχνεύθηκαν 4 είδη μεταλλάξεων, η
Genoa-Palermo (G528D) στο 35,6% του πληθυσμού, η
Africaner 2 (V408M) στο 15,3%, η Greece 2 (S265R) στο
3,4% και η Sicily (G571E) στο 2,5%.
Κάποια μετάλλαξη του LDLR ανιχνεύθηκε στις 34
από τις 56 οικογένειες (34 γονείς και 33 απόγονοι). Όλες
ήταν σημειακές αντικαταστάσεις βάσεων (missense
mutations). Οι ανευρεθείσες μεταλλάξεις ταξινομήθηκαν σε δύο ομάδες ανάλογα με τη λειτουργική δραστηριότητα του υποδοχέα, τις μεταλλάξεις αδρανώνυποδοχέων όταν η δραστηριότητα του υποδοχέα ήταν
<2% και τις μεταλλάξεις υπολλειματικών υποδοχέων
όταν ο υποδοχέας διατηρούσε >2% της φυσιολογικής
του λειτουργικότητας. Από το σύνολο των ασθενώνφορέων κάποιας μετάλλαξης, το 37% έφερε μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων και το 63% αδρανών
υποδοχέων.
Τα χαρακτηριστικά των φορέων κάποιας μετάλλαξης
του LDLR φαίνονται στον πίνακα 2. Επιπλέον, το 76%
του πληθυσμού (39 οικογένειες, 39 γονείς και 50 απόγονοι) αποδείχθηκαν φορείς ενός πολυμορφισμού c.1773
T/C (LDLRdb-ID: LDLR_01195) (www.ucl.ac.uk/ldlr), ενώ
το 36% (20 οικογένειες, 20 γονείς και 22 απόγονοι) αποδείχθηκαν διπλοί φορείς κάποιας μετάλλαξης και του
ανωτέρω πολυμορφισμού.
Πίνακας 2. Κλινικά χαρακτηριστικά και τιμές λιπιδίων σε σχέση με το είδος της μετάλλαξης.
Απόγονοι
Νο
Άνδρες/Γυναίκες (n)
Ηλικία (έτη)
BMI
Υπολειμματικοί
υποδοχείς
Αδρανείς
υποδοχείς
12
21
Γονείς
p-value
Υπολειμματικοί
υποδοχείς
Αδρανείς
υποδοχείς
13
21
p-value
6/6
9/12
0,69
9/4
7/14
0,04
17±6
17±4
0,99
43±12
46±9
0,40
21,08±4,48
21,67±2,42
0,75
25,70±4,20
24,44±3,57
0,46
c-IMT(mm)
0,70±0,07
0,85±0,09
<0,001
0,85±0,18
1,06±0,11
0,002
TC (mg/dL)
308 (271–351)
330 (305–385)
0,26
385 (302–436)
325 (296–392)
0,25
LDL (mg/dL)
234 (203–287)
254 (226–300)
0,41
310 (212–342)
255 (223–295)
0,32
HDL (mg/dL)
51 (48–62)
65 (47–69)
0,43
65 (58–78)
56 (45–65)
0,08
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
65 (54–69)
84 (64–110)
0,008
95 (78–145)
88 (68–133)
0,70
9 (7–9)
12 (10–73)
0,058
27 (14–62)
34 (8–67)
0,91
0,0
5,0
0,44
8
23
0,47
Lpa (mg/dL)
Ξανθώματα (%)
Γεροντότοξο (%)
17
86
<0,001
23
66
0,01
Ξανθελάσματα (%)
0,0
10
0,27
8
14
0,56
Ιστορικό ΚΑΝ (%)
83
100
0,054
85
100
0,64
BMI: Δείκτης Μάζας Σώματος, TC: ολική χοληστερόλη, c-IMT: πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων, ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
135
ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ LDL ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ
3.3. c-IMT
Στον πίνακα 1 φαίνεται ότι οι γονείς και οι απόγονοι
με κάποια μετάλλαξη του LDLR, είχαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο πάχος έσω-μέσου χιτώνα (c-IMT)
καρωτίδων συγκριτικά με εκείνους στους οποίους δεν
βρέθηκε κάποια μετάλλαξη. Ακόμη, όταν συγκρίναμε
τους φορείς μεταλλάξεων υπολειμματικών υποδοχέων
με εκείνους των αδρανών υποδοχέων, παρατηρήσαμε
ότι οι τελευταίοι παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά
παχύτερο ενδοθήλιο και στις 2 ομάδες, γονείς και απογόνους (πίνακας 2).
Ωστόσο, μπορεί να δημιουργούνται συγχυτικά φαινόμενα. Μετά από προσαρμογή για πολλούς συγχυτικούς
παράγοντες στις ομάδες γονέων και απογόνων, διαπιστώσαμε ότι τα άτομα με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων είχαν σημαντικά παχύτερο c-IMT από τα άτομα με
μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων, ανεξάρτητα
από ηλικία, φύλο, ΒΜΙ, επίπεδα ολικής χοληστερόλης
και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Επιπρόσθετα,
στην ομάδα των γονέων, προσαρμογή έγινε και για την
ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης, συνηθειών καπνίσματος και χρήσης στατινών. Η πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση έδειξε ότι το εύρημα αυτό παρέμεινε στατιστικά σημαντικό ακόμη και μετά από προσαρμογή για
διάφορες γνωστές μεταβλητές (πίνακες 3 και 4).
3.4. Οικογενειακό ιστορικό
πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου
Τέσσερεις γονείς πέθαναν από οξύ έμφραγμα του
μυοκαρδίου πριν την ηλικία των 50 ετών. Πρώιμη καρ-
διαγγειακή νόσο (μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα,
θάνατοι, ασταθής στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου) καταγράφηκαν σε 12 οικογένειες (12 γονείς).
Οικογενειακό ιστορικό (των απογόνων) πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (καρδιαγγειακά συμβάματα έως
και τους 2ου βαθμού συγγενείς των απογόνων) καταγράφηκαν σε 38 οικογένειες. Η συνολική επίπτωση
της πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου στους 1ου και 2ου
βαθμού συγγενείς των απογόνων ήταν 61% και βρέθηκε στατιστικά μεγαλύτερη σε οικογένειες με κάποια
μετάλλαξη του LDLR όπως φαίνεται στο πίνακα 1. Οι
απόγονοι με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων είχαν
μεγαλύτερη επίπτωση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου
από τους απογόνους με μεταλλάξεις υπολειμματικών
υποδοχέων (πίνακας 2). Η μέση ηλικία εμφάνισης των
καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήταν τα 51±11 έτη.
4. Συζήτηση
Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης μας, ασθενείς με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων παρουσιάζουν στατιστικά σημαντικά παχύτερο c-IMT από τους
ασθενείς μεταλλάξεων υπολειμματικών υποδοχέων.
Επιπλέον παρατηρήσαμε ότι οι οικογένειες με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων υφίστανται σε μεγαλύτερο
βαθμό τις κλινικές εκδηλώσεις καρδιαγγειακής νόσου.
Μέχρι σήμερα έχει φανεί μέσα από αναρίθμητες μελέτες ότι η παρουσία κάποιας μετάλλαξης σε κάποιο
από τα γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολικό δρόμο της LDL-χοληστερόλης, παίζει σπουδαίο ρόλο στο
λιπιδαιμικό προφίλ, την εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και
Πίνακας 3. Πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση για τη συσχέτιση c-IMT (εξαρτημένη μεταβλητή), το είδος της μετάλλαξης
(υπολειμματικοί υποδοχείς/αδρανείς-υποδοχείς) και διάφορες άλλες μεταβλητές στους απογόνους.
Απόγονοι
b coefficient
95% Confidence interval
P
–
–
Αδρανείς υποδοχείς
0,236
0,175, 0,296
<0,001
Φύλο
0,078
0,020, 0,135
0,01
Ηλικία (ανά 1 έτος)
0,007
0,00, 0,014
0,04
ΒΜΙ (ανά 1 kg/m2)
0,001
–0,008, 0,010
0,02
ΚΑΝ (Y/N)
0,017
–0,107, 0,142
0,77
Ολική χοληστερόλη (mg/dL)
0,0003
0,000, 0,001
0,17
Λειτουργικότητα υποδοχέα
Υπολειμματικοί υποδοχείς (ref)
Y/N: yes/no, as reference group in Y/N variables was set the “no”, for gender: “female” was set as the reference category.
c-IMT: πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων, ΒΜΙ: Δείκτης Μάζας Σώματος, ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
136
Β. Μεταξά και συν
Πίνακας 4. Πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση για τη συσχέτιση c-IMT (εξαρτημένη μεταβλητή), το είδος της μετάλλαξης
(receptor-defective/receptor-negative) και διάφορες άλλες μεταβλητές στους γονείς.
Γονείς
b coefficient
95% Confidence interval
–
–
0,212
0,012, 0,412
P
Λειτουργικότητα υποδοχέα
Υπολειμματικοί υποδοχείς (ref )
Αδρανείς υποδοχείς
0,04
Φύλο
0,037
–0,122, 0,197
0,21
Ηλικία (ανά 1 έτος)
0,003
–0,007, 0,013
0,48
ΒΜΙ (ανά 1 Kg/m2)
0,005
–0,019, 0,028
0,66
ΚΑΝ (Y/N)
0,161
–0,167, 0,489
0,31
Ολική χοληστερόλη (mg/dL)
0,001
0,000, 0,002
0,048
ΑΠ (Y/N)
–0,032
–0,337, 0,274
0,82
Κάπνισμα (Y/N)
–0,003
–0,170, 0,164
0,96
Y/N: yes/no, as reference group in Y/N variables was set the “no”, for gender: “female” was set as the reference category. c-IMT:
πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων, ΒΜΙ: Δείκτης Μάζας Σώματος, ΑΠ: αρτηριακή πίεση, ΚΑΝ: Καρδιαγγειακή νόσος
τις κλινικές εκδηλώσεις της καρδιαγγειακής νόσου. 3,5–8
Σύμφωνα με μελέτες μοριακού ελέγχου ασθενών με
FH, που έχουν διεξαχθεί σε διάφορους πληθυσμούς
της Ευρώπης, η συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου έχει
αποδειχθεί σε πληθυσμούς με γενετική ομοιογένεια.9
Οι Δεδούσης και συν έδειξαν ότι η Ελλάδα σε σύγκριση
με άλλες ευρωπαϊκές χώρες όπως Ην. Βασίλειο, Βέλγιο,
Γερμανία ή Ιταλία, παρουσιάζει γενετική ομοιογένεια
ως προς τον αριθμό των παρατηρηθέντων μεταλλάξεων.6 Οι μεταλλάξεις Genoa-Palermo, Africaner 2 και
Greece 2 εμφανίζονται με τη μεγαλύτερη συχνότητα
στη Ελλάδα, σε ποσοστά 23%, 14–15% και 11,5% αντίστοιχα, σε ετερόζυγους υπερχοληστερολαιμικούς FH
ασθενείς.
4.1. LDLR μεταλλάξεις και c-IMT
Σύμφωνα με τα ευρήματά μας, οι απόγονοι με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων εμφανίζουν στατιστικά σημαντικά παχύτερο c-IMT από εκείνους με μεταλλάξεις
υπολειμματικών υποδοχέων, ακόμη και μετά από προσαρμογή για διάφορες μεταβλητές.
Το c-IMT έχει αποδειχθεί ένας αξιόπιστος δείκτης αξιολόγησης του βαθμού αθηρωμάτωσης και έχει συσχετιστεί με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.9–13,16 Στη μελέτη
διεξήχθη υπερηχογραφική εκτίμηση του c-IMT στον
πληθυσμό των απογόνων. Γνωρίζοντας ότι η αθηρωμάτωση είναι μία εξελικτική διαδικασία που ξεκινά
από την παιδική ηλικία, οι μελέτες που έχουν διεξαχθεί
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
μέχρι σήμερα έχουν δείξει ότι τα παιδιά και οι έφηβοι
αποτελούν καλύτερο μοντέλο πληθυσμού για την αξιολόγηση της εξέλιξης της αθηρωμάτωσης. Οι ενήλικες
ασθενείς με FH υφίστανται την επίδραση παραγόντων
κινδύνου (ηλικία, κάπνισμα, καθιστική ζωή κ.λπ.) που
μπορεί να επηρεάσουν το λιπιδαιμικό προφίλ και την
εξέλιξη της αθηρωμάτωσης, παράγοντες στους οποίους
ο παιδικός και εφηβικός πληθυσμός δεν έχει προλάβει
να εκτεθεί.17–18 Επομένως, ο πληθυσμός των απογόνων
στη μελέτη ήταν καταλληλότερος στην αξιολόγηση της
συσχέτισης του είδους της μετάλλαξης και του c-IMT,
ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το είδος της μετάλλαξης του LDLR ασκεί διαφορετική επίδραση στις
αθηρογενετικές διαδικασίες και ο κίνδυνος φαίνεται
να είναι αρκετά μεγαλύτερος μεταξύ FH ασθενών με
μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων. 24,25 Οι Koeijvoets
et al έδειξαν σε πληθυσμό παιδιών με FH ότι οι ανωτέρω μεταλλάξεις σχετίζονται με παχύτερο c-IMT και
υψηλότερα επίπεδα LDL-χοληστερόλης,19,24 ενώ οι
Guardamagna et al σε ένα πληθυσμό 264 παιδιών με
FH έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων
σχετίζονταν με χειρότερο λιπιδαιμικό προφίλ. 20 Στο
ίδιο συμπέρασμα κατέληξαν και οι Junyent et al όταν
διερεύνησαν τη συσχέτιση του είδους της μετάλλαξης
του LDLR και της εξέλιξης της αθητωμάτωσης σε 436
ενήλικες FH ασθενείς.21
137
ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ LDL ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ
4.2. LDLR μεταλλάξεις και καρδιαγγειακά
συμβάματα
Παρατηρήσαμε επίσης ότι οι οικογένειες με κάποια
μετάλλαξη του LDLR εμφάνιζαν μεγαλύτερη επίπτωση
πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Συγκεκριμένα, οι 1ου
και 2ου βαθμού συγγενείς των απογόνων με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων συνοδεύονταν από μεγαλύτερη επίπτωση συμβαμάτων πρώιμης καρδιαγγειακής
νόσου. Οι Guardamagna et al έδειξαν με τα ευρήματά
τους σε 264 παιδιά με FH και μεταλλάξεις αδρανών
υποδοχέων, ότι συνοδεύονταν από 1,8 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής
νόσου.20
Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά
στην ομάδα των γονέων μεταξύ φορέων μεταλλάξεων
αδρανών και υπολειμματικών υποδοχέων στην επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
4.3. LDLR μεταλλάξεις και λιπιδαιμικό προφίλ
Οι Δεδούσης και συν έδειξαν στο παρελθόν με τα ευρήματά τους ότι άτομα με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων παρουσιάζουν υψηλότερες τιμές στα επίπεδα
των λιπιδίων και εμφανίζουν σε μεγαλύτερο ποσοστό
ξανθώματα από άτομα με μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων. 22 Στον υπό μελέτη πληθυσμό μας
δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στο λιπιδαιμικό
προφίλ φορέων μεταλλάξεων αδρανών και υπολειμματικών υποδοχέων, σε γονείς και απογόνους. Ωστόσο
στην ομάδα των απογόνων αδρανών υποδοχέων παρατηρήθηκε μία τάση ελαφρώς υψηλότερων τιμών
στα επίπεδα της ολικής και LDL-χοληστερόλης (πίνακας 2).
Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, καταλήξαμε
σε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο λιπιδαιμικό
προφίλ του πληθυσμού των απογόνων με μεταλλάξεις
του γονιδίου LDLR, ανεξάρτητα από το είδος αυτής, σε
σύγκριση με τους απογόνους στους οποίους δεν βρέθηκε καμία μετάλλαξη. Αυτό το εύρημα δεν επαληθεύθηκε και στον πληθυσμό των γονέων, πιθανώς λόγω
άλλων παραγόντων κινδύνου (μεταβολικών, περιβαλλοντικών) που επιδρούν και μεταβάλλουν τον φαινότυπο.23,25 Είναι γνωστό ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες ασκούν σημαντική επίδραση στον φαινότυπο και
όπως προαναφέρθηκε ο παιδικός πληθυσμός είναι ο
πλέον κατάλληλος για την αξιολόγηση της επίδρασης
του γενετικού υπόβαθρου στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης λόγω ότι στερούνται της επιρροής αυτών των
παραγόντων.27
Αξιολογώντας τις διαφορές στα επίπεδα των λιπιδίων
πριν και μετά τη θεραπεία σε γονείς και απογόνους με
μεταλλάξεις αδρανών και υπολειμματικών υποδοχέων
παρατηρήσαμε ότι οι γονείς με μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων παρουσίαζαν στατιστικά σημαντική
διαφορά στα επίπεδα της ολικής και LDL-χοληστερόλης
μετά τη θεραπεία, μεγαλύτερη από τους γονείς με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων. Ωστόσο ένας μεγαλύτερος πληθυσμός ασθενών είναι απαραίτητος για να
τεκμηριώσει ένα παρόμοιο εύρημα. Όπως έχει φανεί
και από μελέτες του πρόσφατου παρελθόντος που εξέτασαν την επίδραση του είδους της μετάλλαξης στην
απάντηση στη θεραπεία, ασθενείς FH με μεταλλάξεις
υπολειμματικών υποδοχέων παρουσιάζουν μεγαλύτερες μειώσεις στα επίπεδα των λιπιδίων τους συγκριτικά
με ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων.19,28
Συμπερασματικά, σύμφωνα με τα ευρήματά μας,
ασθενείς με αναγνωρισμένες μεταλλάξεις του LDLR
γονιδίου παρουσιάζουν παχύτερο c-IMT και μεγαλύτερη επίπτωση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου από
ασθενείς χωρίς καμία μετάλλαξη του LDLR. Επιπλέον,
ασθενείς με μεταλλάξεις αδρανών υποδοχέων παρουσιάζουν σημαντικότερο βαθμό αθηρωμάτωσης με παχύτερο c-IMT από ασθενείς με μεταλλάξεις υπολειμματικών υποδοχέων. Ο παιδικός και εφηβικός πληθυσμός
αποτελούν καλύτερο μοντέλο πληθυσμού για την αξιολόγηση της επίδρασης του είδους της μετάλλαξης του
γονιδίου LDLR στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και την
επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου, στην οικογενή
υπερχοληστερολαιμία.
Βιβλιογραφία
1. LaRosa JC, Hunninghake D, Bush D et al. The cholesterol facts. A
summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol,
and coronary heart disease. A joint statement by the American
Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood
Institute. The Task Force on Cholesterol Issues, American Heart
Association. Circulation 1990, 81:1721–1733
2. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL et al. Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE association review.
Am J Epidemiol 2004, 160:421–429
3. GoldsteinJL,HobbsHH,BrownMS.FamilialHypercholesterolemia.
The Metabolic Basis of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York,
2001:2863–2913
4. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC et al. Mortality over
two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study. BMJ 2001, 322:1019–1023
5. Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW et al. The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial
hypercholesterolaemia: data in 2400 patients. J Intern Med 2004,
256:482–490
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
138
6. Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS et al; Simon Broome
Familial Hyperlipidaemia Register Group and Scientific Steering
Committee. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in
patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary
heart disease risk. J Med Genet 2006, 43:943–949
7. Bertolini S, Cantafora A, Averna M et al. Clinical expression of
familial hypercholesterolemia in clusters of mutations of the LDL
receptor gene that cause a receptor-defective or receptor-negative
phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20:41–52
8. Umans-Eckenhausen MA, Sijbrands EJ, Kastelein JJ et al. Lowdensity lipoprotein receptor gene mutations and cardiovascular
risk in a large genetic cascade screening population. Circulation
2002, 106:3031–3036
9. Zeegers MP, van Poppel F, Vlietinck R et al. Founder mutations
among the Dutch. Eur J Hum Genet 2004, 12:591–600
10. De Groot E, Hovingh GK, Wiegman A et al. Measurement of
arterial wall thickness as a surrogate marker for atherosclerosis.
Circulation 2004, 109(23 Suppl 1):33–38
11. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Arterial wall thickness in
familial hypercholesterolemia. Ultrasound measurement of intima-media thickness in the common carotid artery. Arterioscler
Thromb 1992, 12:70–77
12. Bots ML, Baldassarre D, Simon A et al. Carotid intima-media
thickness and coronary atherosclerosis: weak or strong relations?
Eur Heart J 2007, 28:398–406
13. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E et al. Carotid intimamedia thickness and plaque in patients with familial hypercholesterolaemia mutations and control subjects. Eur J Clin Invest 1998,
28:971–979
14. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the
LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat
1992, 1:445–466
15. Nissen H, Guldberg P, Hansen AB et al. Clinically applicable
mutation screening in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat
1996, 8:168–177
16. Wittekoek ME, de Groot E, Prins MH et al. Differences in intimamedia thickness in the carotid and femoral arteries in familial
hypercholesterolemic heterozygotes with and without clinical
manifestations of cardiovascular disease. Atherosclerosis 1999,
146:271–279
17. Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR.
Impact of genetic defects on atherosclerosis in patients suspected
of familial hypercholesterolaemia. Eur J Clin Invest 2001, 31:958–
965
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Β. Μεταξά και συν
18. Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ et al. Review
of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in
the Netherlands. Lancet 2001, 357:165–168
19. Koeijvoets KC, Rodenburg J, Hutten BA et al. Low-density lipoprotein receptor genotype and response to pravastatin in children
with familial hypercholesterolemia: substudy of an intima-media
thickness trial. Circulation 2005, 112:3168–173
20. Guardamagna O, Restagno G, Rolfo E et al. The type of LDLR gene
mutation predicts cardiovascular risk in children with familial
hypercholesterolemia. J Pediatr 2009, 155:199–204
21. Junyent M, Gilabert R, Jarauta E et al. Impact of low-density lipoprotein receptor mutational class on carotid atherosclerosis in
patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2010,
208:437–441
22. Dedoussis GV, Skoumas J, Pitsavos C et al. FH clinical phenotype
in Greek patients with LDL-R defective vs. negative mutations.
Eur J Clin Invest 2004, 34:402–409
23. Alonso R, Mata N, Castillo S et al. Spanish Familial Hypercholesterolaemia Group. Cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: influence of low-density lipoprotein receptor mutation type and classic risk factors. Atherosclerosis 2008,
200:315–321
24. Koeijvoets KC, Wiegman A, Rodenburg J et al. Effect of low-density lipoprotein receptor mutation on lipoproteins and cardiovascular disease risk: a parent-offspring study. Atherosclerosis 2005,
180:93–99
25. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Paola Lombardi M et al. Additional
risk factors influence excess mortality in heterozygous familial
hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2000, 149:421–425
26. Civeira F. International Panel on Management of Familial
Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia.
Atherosclerosis 2004, 173:55–68
27. Pimstone SN, Sun XM, du Souich C et al. Phenotypic variation
in heterozygous familial hypercholesterolemia: a comparison of
Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL
receptor gene in China or Canada. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1998, 18:309–315
28. Miltiadous G, Xenophontos S, Bairaktari E et al. Genetic and
environmental factors affecting the response to statin therapy in
patients with molecularly defined Familial Hypercholesterolaemia.
Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:219–225
Ημερομηνία Υποβολής 10/12/2012
Ημερομηνία Έγκρισης 13/05/2013
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη
θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού
δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές
θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι
κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της
αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια
και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
139
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες
πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις
συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν
πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000
λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
140
ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές
και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη
μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η
έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα
να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση
ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές
ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την
κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά
τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά
κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα
αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες,
δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση
με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά
συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει
να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με
τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η
εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα
υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις
και τους στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2)
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(2)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
141
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
142
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-
© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(2)
lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

Αθηροσκλήρωσησ

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΓΕ 2011-2012

Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

Αθηροσκλήρωσησ

ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

Βιβλίο Περιλήψεων - Ελληνική Εταιρία Κλινικής Χημείας

Δείτε/ Ανοίξτε

Δείτε τις διαφάνειες