ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ
ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ
ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ
E.A. ΡΕΚΚΑ ΚΑΙ Π.Ν. ΚΟΥΡΟΥΝΑΚΗΣ
ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ
ΘΕΣΣΑΛΟNIΚΗ 2010
2
ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ
Γενικά αναισθητικά είναι μη ειδικά κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που
προκαλούν αντιστρεπτή καταστολή της λειτουργικής δραστηριότητας του ΚΝΣ. Προκαλούν
απώλεια των αισθήσεων και της συνείδησης, ώστε να καθιστούν εφικτή μια χειρουργική
επέμβαση. Αναλόγως προς το βαθμό αυτής, η αναισθησία παρεμποδίζει την αντίληψη του πόνου
και προκαλεί μυοχάλαση. Γενικά, επιτυγχάνεται αδυναμία του οργανισμού να αντιλαμβάνεται και
να αντιδρά σε ερεθίσματα από το περιβάλλον.
Κατά την αναισθησία παράγεται προϊούσα καταστολή του ΚΝΣ. Ο βασικός στόχος της
αναισθησίας είναι η αντιστρεπτή δημιουργία ανακούφισης, ηρεμίας και φυσιολογικής
σταθερότητας στον οργανισμό προ, κατά τη διάρκεια και μετά την επέμβαση, που διαφορετικά θα
ήταν επώδυνη, θα προκαλούσε φόβο ή θα ήταν επικίνδυνη.
Οι λειτουργίες που καταστέλλονται αρχικά είναι γενικά αυτές που έχουν αναπτυχθεί τελευταίες
φυλογενετικά και εμβρυικά. Η σειρά καταστολής είναι: εγκεφαλικού φλοιού, βασικών γαγγλίων,
παρεγκεφαλίδας και νωτιαίου μυελού. Στο νωτιαίο μυελό, οι αισθητικές λειτουργίες
καταστέλλονται πριν από τις κινητικές. Τελευταία καταστέλλονται το κέντρο αναπνοής και το
αγγειοκινητικό κέντρο του προμήκους.
1. Αναισθησία κατά το παρελθόν
Η αρχή της αποτελεσματικής αναισθητικής αγωγής για χειρουργικές επεμβάσεις, μετά από λίγες,
αλλά πολύ οδυνηρές εμπειρίες, έγινε στα μέσα του 19ου αιώνα. Πραγματοποιήθηκε επιτυχής για το
για το σκοπό αυτό εφαρμογή του πρωτοξειδίου του αζώτου (Ν2Ο) το 1844 στην οδοντιατρική στις
ΗΠΑ. Το αέριο αυτό ανακαλύφθηκε από τον H. Davy το 1799.
Ο διαιθυλαιθέρας πρωτοχρησιμοποιήθηκε από τον C.W. Lory το 1842 για την αφαίρεση κύστης
και εφαρμόστηκε για γενική αναισθησία το 1846 από τον W. Morton. Τον αιθέρα ανακάλυψε ο
Valerius Cordus το 1593.
Το χλωροφόρμιο πρωτοχρησιμοποιήθηκε ως γενικό αναισθητικό από τον J.Y. Simpson στη
Σκωτία. Η σύνθεσή του έγινε ταυτοχρόνως από τους Liebig, Sonbeiran και Goutrie.
Πριν από την ανακάλυψη των τριών παραπάνω γενικών αναισθητικών, αποτελεσματικά μέσα για
το σκοπό αυτό ήταν σχεδόν ανύπαρκτα. Σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις ήταν σπανιότατες και
συνήθως κατέληγαν στο θάνατο. Έτσι, η πρόοδος της χειρουργικής ήταν ελάχιστη. Η
παροχέτευση, η αφαίρεση αποστημάτων και οι ακρωτηριασμοί, συνήθως επιπεπλεγμένων
καταγμάτων των άκρων, ήταν οι μόνες επεμβάσεις που γινόταν, συνήθως με κακή πρόγνωση.
3
Αυτά δεν σημαίνουν ότι δεν γινόταν προσπάθειες για ελάττωση του πόνου σε επεμβάσεις πριν από
το 1850, είχαν όμως μηδαμινό τελικό αποτέλεσμα, καθώς τα μέσα αναισθησίας ήταν η από του
στόματος χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων αιθανόλης (υπό μορφή αλκοολούχων ποτών μεγάλης
περιεκτικότητας σε αιθανόλη), οπίου ή κάνναβης. Δεν είναι, λοιπόν, ανεξήγητη η βραδύτατη
πρόοδος της χειρουργικής προ της ανακαλύψεως των αποδεκτών γενικών αναισθητικών. Εκτός
της απουσίας γενικών αναισθητικών, η έλλειψη γνώσης της φυσιολογικής λειτουργίας των
διαφόρων οργάνων του σώματος, καθώς και οι επιμολύνσεις των (χειρουργικών) τραυμάτων προ
της εισαγωγής της αντισηψίας ήταν επί πλέον λόγοι για την τόσο βραδεία εξέλιξη της
χειρουργικής κατά την προ του 1850 περίοδο. Έτσι, σήμερα μπορεί να υπερηφανεύεται η
Φαρμακοχημεία για την αποφασιστική συμβολή της στην πρόοδο της χειρουργικής, με την
ανακάλυψη γενικών αναισθητικών και αντιμικροβιακών φαρμάκων.
Πάντως, ακόμη και τα σημερινά γενικά αναισθητικά δεν είναι από τα ασφαλέστερα φάρμακα,
έτσι, τόσο κατά, όσο και μετά τη χρήση τους απαιτείται μεγάλη προσοχή. Το εύρος ασφαλείας των
φαρμάκων αυτών δεν είναι πολύ ικανοποιητικό, δόση 2-3 φορές μεγαλύτερης της συνήθους
αποτελεσματικής δόσης μπορεί να προκαλέσει το θάνατο.
2. Στάδια γενικής αναισθησίας
Κατά την πρότυπη αναισθησία, που επιτυγχάνεται με διαιθυλαιθέρα, διακρίνονται τέσσερα στάδια
α) Στάδιο επαγωγής (φλοιώδες στάδιο): Αρχίζει με τη χορήγηση του αναισθητικού, τελειώνει στην
απώλεια της συνείδησης. Κατ’ αυτό, τα ανώτερα κέντρα του φλοιού καταστέλλονται,
εμφανίζονται αναλγησία και υπνηλία, όχι όμως απώλεια συνείδησης. Αναισθησία που φθάνει
μέχρι το στάδιο αυτό χρησιμοποιείται μερικές φορές στη μαιευτική και σε μικρές επεμβάσεις.
β) Στάδιο διέγερσης: Αρχίζει με την απώλεια της συνείδησης. Κατ’ αυτό, η κατασταλτική
επίδραση επί των ανωτέρων κέντρων απομακρύνεται, και εκδηλώνεται το υποσυνείδητο. Οι
αντιδράσεις του ατόμου ποικίλλουν, πολλές φορές οδηγούν σε παραλήρημα. Το στάδιο αυτό θα
πρέπει να παρέρχεται όσο το δυνατόν γρηγορότερα.
γ) Στάδιο χειρουργικής αναισθησίας: Κατά το στάδιο αυτό επέρχεται κατάργηση των
αντανακλαστικών και ελάττωση του μυικού τόνου. Το στάδιο αυτό διαιρείται σε τέσσερα επίπεδα
αναισθησίας, που διακρίνονται με βάση την αυξανόμενη μυοχάλαση και την καταστελλόμενη
αναπνοή. Σχεδόν όλες οι χειρουργικές επεμβάσεις γίνονται στο στάδιο αυτό.
δ) Παράλυση του προμήκους: Αρχίζει με την καταστολή της αναπνοής, τελειώνει με καρδιακή
ανεπάρκεια και θάνατο. Χαρακτηρίζεται από την καταστολή των ζωτικών λειτουργιών του
προμήκους. Πλην σπανίων περιπτώσεων, το στάδιο αυτό πρέπει να αποφεύγεται.
4
Ανάνηψη: Αν το αναισθητικό απομακρυνθεί και αποκατασταθεί η αναπνοή πριν σταματήσει η
καρδιά, τότε η ανάνηψη επέρχεται κατά φορά αντίστροφη από αυτήν που ακολουθεί η
αναισθησία, και ο οργανισμός αναλαμβάνει πάλι τις κανονικές του λειτουργίες.
Με την εφαρμογή προαναισθητικής αγωγής, χρήση άλλων βοηθητικών μέσων στη σύγχρονη
αναισθησιολογία και τα σύγχρονα γενικά αναισθητικά τα περιγραφέντα στάδια δεν γίνονται όλα
σαφώς διακριτά.
Τα στάδια, άρα και το βάθος της αναισθησίας, προσδιορίζονται με τον έλεγχο ορισμένων
φυσιολογικών δεικτών. Οι σπουδαιότεροι απ’ αυτούς είναι: Μυικός τόνος, μέγεθος (διαστολή) της
κόρης του οφθαλμού, κινήσεις βολβών του οφθαλμού, αντανακλαστικά του κερατοειδούς,
λαρυγγοφαρυγγικά αντανακλαστικά.
3. Διάκριση γενικών αναισθητικών
Τα γενικά αναισθητικά διακρίνονται σε δύο κατηγορίες, Τα αέρια ή πτητικά υγρά, που
χορηγούνται από το αναπνευστικό σύστημα και εισέρχονται με τον εισπνεόμενο αέρα, συνήθως με
ειδική συσκευή και πλήρη έλεγχο αναισθητικού και οξυγόνου, και τα χορηγούμενα ενδοφλεβίως.
Τα τελευταία είναι ποικίλης σύνθεσης τα οποία χορηγούνται δια (βραδείας) ενδοφλεβίου
εγχύσεως.
4. Ιδιότητες ιδεώδους γενικού αναισθητικού.
Για να είναι χρήσιμο στην κλινική πράξη, ένα γενικό αναισθητικό πρέπει να είναι ελεύθερο
συνοδών δευτερευουσών ανεπιθυμήτων ενεργειών και να έχει ευρύ περιθώριο ασφαλείας. Επίσης,
να μην είναι ερεθιστικό, να στερείται δυσάρεστης οσμής και γεύσης, να επάγει αναισθησία
γρήγορα και ευχάριστα, το στάδιο της επαγωγής και η ανάνηψη να είναι σύντομα και να μην
συνοδεύονται από δυσάρεστα συμπτώματα, όπως ναυτία και πονοκέφαλο. Επί πλέον, (το δι’
εισπνοής χορηγούμενο) να είναι εύκολο στη χρήση, να αναμιγνύεται με τον αέρα ή το οξυγόνο
χωρίς κίνδυνο δημιουργίας εύφλεκτου ή εκρηκτικού μίγματος, και η ισχύς του να είναι αρκετά
μεγάλη, ώστε το ποσό του χορηγουμένου αέρα ή οξυγόνου να είναι αρκετό για να αποφεύγεται η
ανοξία. Για τον ακριβή έλεγχο του βάθους της αναισθησίας, πρέπει το αναισθητικό να δρα
γρήγορα και να απομακρύνεται επίσης γρήγορα. Πρέπει ταυτοχρόνως να προκαλεί ικανοποιητική
αναλγησία, πλήρη μυοχάλαση και να μην αυξάνει την τριχοειδή αιμορραγία. Τέλος, πρέπει να μην
είναι εύφλεκτο, να είναι σταθερό κατά τη φύλαξή του και στα καυστικά αλκάλια, να διατίθεται
καθαρό και φθηνό.
Φυσικά, είναι δύσκολο μια ένωση να έχει όλες αυτές τις ιδιότητες. Σε όσο περισσότερες
ανταποκρίνεται τόσο καλύτερο είναι.
5
5. Απορρόφηση, κατανομή και απομάκρυνση πτητικών γενικών αναισθητικών, και κινητική
αυτών.
Το πτητικό γενικό αναισθητικό φθάνει με την εισπνοή στον κυψελιδικό χώρο, μόνο ή σε μίγμα με
άλλο αναισθητικό, και πάντα μαζί με αέρα ή οξυγόνο. Ακολούθως εισέρχεται στην κυκλοφορία
και από αυτήν στους ιστούς και στα όργανα, Καθώς η χορήγηση του αναισθητικού συνεχίζεται, οι
συγκεντρώσεις του στο αίμα πλησιάζουν γρήγορα αυτές του κυψελιδικού χώρου. Στη συνέχεια, η
συγκέντρωση του αναισθητικού στους ιστούς πλησιάζει αυτή του αρτηριακού αίματος. Όργανα με
μεγάλη αιμάτωση, όπως ο εγκέφαλος, γρήγορα αποκτούν υψηλές συγκεντρώσεις του
αναισθητικού. Το βάθος της αναισθησίας είναι συνάρτηση της ποσότητας του αναισθητικού.
Οι χρόνοι επαγωγής και ανάνηψης προσδιορίζονται από την ταχύτητα μεταβολής της
συγκέντρωσης του αναισθητικού στον εγκέφαλο, πράγμα που καθορίζεται αποφασιστικά από τη
διαλυτότητα του αναισθητικού στο αίμα. Παράγοντες που καθορίζουν το ποσό του αναισθητικού
στο αίμα και στους ιστούς είναι ο κυψελιδικός αερισμός, ο ρυθμός ροής αίματος στους πνεύμονες,
η διαλυτότητα του αναισθητικού στο αίμα και στους ιστούς και ο ρυθμός ροής του αίματος στον
εγκέφαλο.
Βασιζόμενοι στο συντελεστή κατανομής των γενικών αναισθητικών ανάμεσα στο αίμα και στον
αέρα, τα συνήθως χρησιμοποιούμενα αναισθητικά κατατάσσονται στα ισχυρά διαλυόμενα στο
αίμα (μεθοξυφθοράνιο), μέτριας διαλυτότητας (αλοθάνιο, ενφθοράνιο, ισοφθοράνιο) και μικρής
διαλυτότητας (πρωτοξείδιο του αζώτου, δεσφθοράνιο). Το πολύ αιμοδιαλυτό μεθοξυφθοράνιο
παρουσιάζει βραδεία επαγωγή της αναισθησίας και βραδεία ανάνηψη απ’ αυτή. Ακριβώς το
αντίθετο συμβαίνει με το Ν2Ο. Αυτό γρήγορα φθάνει σε συγκεντρώσεις κορεσμού (αφού
διαλύεται λίγο στο αίμα), με αποτέλεσμα γρήγορη μεταφορά του στον εγκέφαλο.
Επειδή τα ποσά των γενικών αναισθητικών που απομακρύνονται από δέρμα, ούρα, σάλιο και
δάκρυ είναι αμελητέα, δεν γίνεται παραπέρα λόγος γι’ αυτές τις οδούς εξόδου των γενικών
αναισθητικών. Αντιθέτως, ο κύριος όγκος αυτών απομακρύνεται δια των πνευμόνων με την
εκπνοή. Όταν διακοπεί η χορήγηση του αναισθητικού, αρχίζει η απομάκρυνση του φαρμάκου, και
οι παράγοντες που ελέγχουν την πρόσληψη λειτουργούν τώρα κατά την αντίθετη κατεύθυνση.
Αναισθητικά με μεγάλη αιμοδιαλυτότητα απομακρύνονται βραδέως από το αίμα, με συνέπεια
βραδεία ανάνηψη. Αντιθέτως, δυσδιάλυτες στο αίμα ενώσεις, όπως το Ν2Ο απομακρύνονται από
το αίμα και εκπνέονται γρήγορα, ώστε έχουμε ταχεία ανάνηψη. Ενώσεις της τελευταίας αυτής
κατηγορίας χρειάζονται στη σύγχρονη επείγουσα χειρουργική.
6. Χορήγηση πτητικών γενικών αναισθητικών.
Χρησιμοποιούνται ειδικές συσκευές αναισθησίας στις οποίες, με σύστημα ροομέτρων, ρυθμίζεται
επακριβώς το ποσό των αερίων αναισθησίας. Πολλές φορές υπάρχει ειδικός εξαερωτής για τα
6
πτητικά υγρά γενικά αναισθητικά, καθώς και ειδική ρύθμιση του χρησιμοποιουμένου αέρα ή,
συνηθέστερα, οξυγόνου. Ακόμη, υπάρχει σύστημα ύγρανσης με νερό, καθώς και σύστημα
παγίδευσης του εκπνεομένου CO2, με παγίδες νατρασβέστου (CaO/NaOH), καθώς το σύστημα
συνήθως είναι κλειστό και το αέριο μίγμα ανακυκλώνεται. Πάντως, οι συσκευές είναι
εφοδιασμένες με ασφαλιστικές βαλβίδες ελευθέρωσης του αερίου μίγματος στο περιβάλλον, εάν
χρειαστεί.
ΑΕΡΙΑ ΚΑΙ ΠΤΗΤΙΚΑ ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ (ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΟ
ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ)
1. ΔΙΑΙΘΥΛAIΘΕΡΑΣ
Θειικός αιθέρας, Diethylether, Ether, Ether éthylique, Ether sulfurique
CH3CH2-O-CH2CH3
C4H10O, M.B. 74,1
Σύνθεση
1. Μέθοδος Williamson
C2H5-O-C2H5 + NaCl
C2H5ONa + C2H5Cl
Η μέθοδος αυτή είναι γενική εργαστηριακή, χρήσιμη κυρίως για μικτούς αιθέρες.
2. Αφυδάτωση αιθανόλης με πυκνό H2SO4
[C2H5OH2+ HSO4-]
ό
H, κεν
C 2H 5O
- H 2O
(C2H5)2SO4
CH2=CH2 + H2SO4
C2H5OSO3H + H2O
o
170
C
2H
13 5 OH
0o
,
-14
0o
C2H5OH + H2SO4
H
C2H5-O-C2H5+ H2SO4
2 SO
4
CH2=CH2
Παρατηρήσεις στη μέθοδο 2: Το θειικό οξύ προστίθεται στην αιθανόλη εν ψυχρώ και κατόπιν το
μίγμα θερμαίνεται. Η αιθανόλη πρέπει να βρίσκεται σε περίσσεια. Η θερμοκρασία να μην
υπερβαίνει τους 140ο, σε μεγαλύτερες θερμοκρασίες σχηματίζεται και αιθυλένιο. Η αντίδραση
βαθμιαία επιβραδύνεται και τελικά σταματά, διότι σχηματίζεται νερό, που αραιώνει το θειικό οξύ,
αλλά και το H2SO4 βαθμιαία ανάγεται προς H2SO3.
7
3. Αφυδάτωση ατμών αιθανόλης με Al2O3, με θέρμανση και πίεση
C2H5OH
Al2O3
C2H5-O-C2H5 + H2O
300o
Κάθαρση
Ο αιθέρας, κυρίως μετά την παρασκευή του με τη μέθοδο 2, πλένεται διαδοχικά με αραιό διάλυμα
NaOH, νερό, αποστάζεται και ξηραίνεται υπεράνω CaCl2. Τελείως άνυδρος αιθέρας λαμβάνεται
με ξήρανση με μεταλλικό νάτριο και φύλαξη υπεράνω αυτού.
Ιδιότητες
Άχρωμο, ευκίνητο υγρό, χαρακτηριστικής οσμής, καυστικής γεύσης, ελαφρύτερο του νερού (d
0,72), πτητικό (σ.ζ. 34,6ο), αδιάλυτο στο νερό (ο αιθέρας διαλύει 1,5% νερό, και το νερό διαλύει
7,5% αιθέρα). Αναμιγνύεται με οργανικούς διαλύτες και έλαια. Διαλύει Ι2, Br2, HgCl2, πολύ λίγο S
και Ρ.
Χημικά είναι σταθερό σώμα. Ο αιθέρας βαθμιαία διασπάται από ισχυρά οξέα, κυρίως ΗΙ:
C2H5-O-C2H5
HI
C2H5OH
HI
C2H5I
H2O
C2H5I
Το οξυγόνο του αέρα βαθμιαία οξειδώνει τον αιθέρα, κυρίως με την παρουσία φωτός και
υγρασίας, και δίνει υπεροξείδια (κυκλικά και μη), π.χ.
O
C2H5-O-C2H5
H3C
CH
O
O
O
CH3-C-O-CH2CH3 και
H
CH2 CH3
-C
2H
5 OH
CH3
*
CH
O
O
C2H5-O-O-C2H5, CH3-CH-O-O-CH-CH3
OH
OH
O
H3C CH
O
*
x
Για την αναγωγή τους, ο αιθέρας κατεργάζεται με FeSO4 ή H2SO4+Zn. O Cu εμποδίζει το
σχηματισμό υπεροξειδίων του αιθέρα.
Ο αιθέρας, λόγω της ηλεκτρονικής του δομής, παρουσιάζει πολύ ασθενή βασικό χαρακτήρα και
σχηματίζει άλατα οξωνίου με πυκνά οξέα:
C2H5OC2H5 + H2SO4
+
- H2O
πυκνό [C H -O-C
2 5
2H5] HSO4
H
C2H5OC2H5 + H2SO4
Τα άλατα αυτά υδρολύονται παρουσία ύδατος.
Κεκαθαρμένος αιθέρας (Purified ether, Ether rectifié)
Ο κοινός αιθέρας, εφ’ όσον έχει παρασκευασθεί με μέθοδο που χρησιμοποιεί θειικό οξύ, πλένεται
διαδοχικά με αραιό διάλυμα NaOH, νερό, αποστάζεται και ξηραίνεται με CaCl2 (σ.ζ. 34,6o, d
0,716).
8
Χρήσεις
Χρησιμοποιείται ως διαλύτης στη φαρμακευτική και στη χημεία. Ο συνδυασμός δύο αλκυλίων
ενωμένων δια μέσου ενός αδρανούς ατόμου οξυγόνου προσδίδει στον αιθέρα αξιόλογη διαλυτική
ικανότητα. Ο αιθέρας είναι καλό εκχυλιστικό μέσο, διότι είναι καλός διαλύτης πολλών οργανικών
ενώσεων, ενώ διαλύει μόνο λίγες ανόργανες ενώσεις, δεν αναμιγνύεται με το νερό και
διαχωρίζεται ευκρινώς ως ανώτερη στιβάδα, είναι πολύ πτητικός, έτσι απομακρύνεται εύκολα από
ένα εκχύλισμα με απόσταξη σε θερμοκρασία τόσο χαμηλή, ώστε να αποφεύγεται διάσπαση
θερμοευαισθήτων ουσιών. Πάντως, έχει και αρκετά μειονεκτήματα, διότι δεν είναι απολύτως
αδιάλυτος στο νερό, έτσι σημαντική ποσότητά του χάνεται κατά τη διαδικασία της εκχύλισης.
Είναι πολύ πτητικός, εύφλεκτος και οι ατμοί του, επειδή είναι βαρύτεροι από τον αέρα (κατά 2,5
φορές), μαζεύονται στην επιφάνεια του εργαστηριακού πάγκου και μπορούν εύκολα να
αναφλεγούν. Προσοχή απαιτεί, επίσης, το γεγονός ότι, σε επαφή με τον αέρα, οξειδώνεται προς μη
πτητικά υπεροξείδια, που μένουν ως υπόλειμμα κατά την εξάτμιση του διαλύτη και μπορούν να
εκραγούν βίαια κατά την απόσταξη μέχρι ξηρού, ενώ ο οξειδωμένος αιθέρας μπορεί να οξειδώσει
ευαίσθητα σε οξείδωση προϊόντα που εκχυλίζονται σ’ αυτόν κατά την εκχύλιση.
Υπεροξείδια μπορούν να ανιχνευθούν στον αιθέρα με προσθήκη σε δείγμα αυτού
υδατοαιθανολικού διαλύματος ΚΙ και ελαφρά οξίνιση (με αραιό θειικό οξύ), οπότε λαμβάνεται
κίτρινη χροιά.
Αιθέρας για αναισθησία (Αναισθητικός αιθέρας, Ether anesthétique)
Λαμβάνεται με καθαρισμό του κοινού αιθέρα, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, αλλά κατά την
απόσταξη δεν λαμβάνεται περισσότερος από τα 9/10 του όγκου. Ο αιθέρας αυτός περιέχει μικρά
ποσά γαλλικού προπυλεστέρα ή υδροκινόνης ως συντηρητικά. Ο αιθέρας αυτός δεν πρέπει να έχει
όξινο pH.
Δράση-Χρήσεις-Δόση
Προκαλεί γενική αναισθησία με καλή μυοχάλαση. Ο αιθέρας δεν είναι πια το συχνότερα
χρησιμοποιούμενο γενικά αναισθητικό, αν και στο παρελθόν εχρησιμοποιείτο για μεγάλη ποικιλία
επεμβάσεων. Χορηγείτο σε μίγμα 6% με αέρα στην αρχή, και 3% μετά, ή σε μίγμα με Ν2Ο.
Πλεονεκτήματα του αιθέρα ως γενικού αναισθητικού: Προκαλεί μυοχάλαση και παρουσιάζει
συνέργεια με την τουβοκουραρίνη, οπότε ελαττώνεται σημαντικά η απαιτούμενη για μυοχάλαση
δόση της δεύτερης. Προκαλεί καλή αναλγησία, δεν είναι ηπατοτοξικός, δεν ευαισθητοποιεί την
καρδιά στις κατεχολαμίνες.
Μειονεκτήματα του αιθέρα ως γενικού αναισθητικού: Είναι ερεθιστικός των αναπνευστικών οδών,
προκαλεί σιελόρροια και αύξηση των εκκρίσεων των βρόγχων. Μετεγχειρητικά, μερικές φορές
9
προκαλείται ναυτία και έμετος. Είναι εύφλεκτος, και οι ατμοί του με αέρα σχηματίζουν εκρηκτικό
μίγμα.
Λίγες φορές χρησιμοποιείται ως μέσο καθαρισμού και αντισηψίας, Παλαιότερα προσετίθετο σε
υγρά για εντριβές, λίγες φορές χρησιμοποιήθηκε σε αποχρεμπτικά-αντιβηχικά μίγματα.
Φύλαξη σε μικρές, σκοτεινόχρωμες, τελείως γεμάτες φιάλες.
Τύχη στον οργανισμό
Από το αναπνευστικό απορροφάται ακαριαία και ποσοτικά. Παρουσιάζει υψηλό συντελεστή
κατανομής μεταξύ αίματος και αέρα. Πάνω από 90% αποβάλλεται με την εκπνοή. Ίχνη του
βρίσκονται σε ούρα, γάλα, ιδρώτα. Οι κύριοι μεταβολίτες του είναι C2H5OH, CH3COOH και CO2.
Πάντως, ελάχιστο ποσό οξειδώνεται στον οργανισμό. Περνά εύκολα τον πλακούντα, και με την
πλακούντια κυκλοφορία φθάνει στο έμβρυο στις ίδιες συγκεντρώσεις με αυτές της εγκύου.
2. ΔΙΒΙΝΥΛAIΘΕΡΑΣ
Divinyl ether
CH2=CH-O-CH=CH2
C4H6O, M.B. 70
Σύνθεση
2ClCH2CH2OH
H2SO4
O(CH2CH2Cl)2
πυκνό
2KOH
τήγμα ή
CH2=CH-O-CH=CH2 + 2KCl+ H2O
πυκνό διάλυμα
Ιδιότητες
Πολύ πτητικό υγρό, σ.ζ. 28ο, ελαφράς ρόδινης χροιάς και οσμής αιθέρα. Αδιάλυτο στο νερό,
διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες. Εύφλεκτο, εκρηκτικό, αποχρωματίζει διάλυμα Br2. Υδρολύεται
σχετικά εύκολα σε όξινο περιβάλλον, δίνοντας ακεταλδεΰδη:
O
+
CH2=CH-O-CH=CH2
H
H
+
H
2[CH2=CH-OH]
CH2=CH-O-CH=CH2
+
-H
H
2CH3CH=O
Οξειδώνεται και πολυμερίζεται εύκολα προς ζελατινώδες σώμα. Στον προς αναισθησία
βινυλαιθέρα προσετίθετο αιθανόλη (4%) με σκοπό επιβράδυνση της ταχείας εξάτμισης του αιθέρα
αυτού, που προκαλούσε συμπύκνωση υδρατμών προς πάγο στις συσκευές αναισθησίας.
Χρήσεις
Ισχυρό αναισθητικό (7 φορές ισχυρότερο του αιθέρα) με ευχάριστο στάδιο επαγωγής. Εύκολα
οδηγεί στο 4ο στάδιο αναισθησίας (μειονέκτημα), αλλά και η ανάνηψη είναι εύκολη, χωρίς ναυτία
και έμετο. Δεν είναι ερεθιστικό των αναπνευστικών οδών, είναι, όμως, ηπατοτοξικός.
10
Χρησιμοποιήθηκε για μικρής διάρκειας αναισθησία, σε μίγμα με Ν2Ο.
3. ΦΘΟΡΟΞΕΝΙΟ
Fluoroxene, Fluoromar
CF3CH2-O-CH=CH2
C4H5F3O, M.B. 126,2
2,2,2-τριφθοροαιθυλο-βινυλαιθέρας, 2,2,2-τριφθοροαιθοξυ-αιθυλένιο
Σύνθεση
CF3CH2OH
K
CF3CH2O- K+
CF3CH2O- K++ HC CH
CF3CH2OCH=CH K+
H2O
CF3CH2OCH=CH2
KOH
Ιδιότητες
Άχρωμο, διαυγές, πτητικό υγρό, σ.ζ. 43ο,ελαφράς ευχάριστης αιθερικής οσμής. Πολύ λίγο διαλυτό
στο νερό (4ml διαλύονται σε 222 ml H2O), διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες. Εύφλεκτο εάν
βρίσκεται σε μίγμα με περισσότερο από 4% σε οξυγόνο.
Δράση-Χρήσεις
Ισχυρό γενικό αναισθητικό, δεν προκαλεί μυοχάλαση, προκαλεί καλή αναλγησία. Δεν είναι
ερεθιστικό των αναπνευστικών οδών, δεν ευαισθητοποιεί την καρδιά στις κατεχολαμίνες. Έχει
αναφερθεί τοξική δράση σε ήπαρ και καρδιά.
4. ΜΕΘΟΞΥΦΘΟΡΑΝΙΟ
Methoxyflurane, Penthrane
CHCl2CF2-O-CH3
C3H4Cl2F2O, M.B. 165
2,2-διχλωρο-1,1-διφθοροαιθυλο-μεθυλαιθέρας, 2,2-διχλωρο-1,1-διφθορο-1-μεθοξυαιθάνιο
Σύνθεση
KOH
CHCl2CHF2 + CH3OH ή BIP*
CHCl2CF2-O-CH3
(*BIP=Βασική ιοντοαναταλλακτική ρητίνη)
Κατά την αντίδραση παράγεται ως παραπροϊόν CCl2=CF-O-CH3, που απομακρύνεται με Ο3,
υπεροξείδια ή άλλα οξειδωτικά μέσα, οπότε λαμβάνονται διάφορα προϊόντα οξείδωσης, που
απομακρύνονται εύκολα. Ακολουθεί απόσταξη.
11
Ιδιότητες
Άχρωμο, διαυγές, ευκίνητο υγρό, ευχάριστης οσμής φρούτων, σ.ζ. 105ο, d 1,422, σταθερό στον
αέρα. Δεν είναι εύφλεκτο, ούτε εκρηκτικό, δεν διασπάται από τη νατράσβεστο. Λίγο διαλυτό στο
νερό, διαλυτό στους οργανικούς διαλύτες.
Δράση-Χρήσεις
Το μεθοξυφθοράνιο είναι από τα ισχυρότερα γενικά αναισθητικά. Συγκέντρωση 0,25-1% στον
εισπνεόμενο αέρα διατηρεί χειρουργική αναισθησία. Το στάδιο επαγωγής είναι σχετικά αργό και η
ανάνηψη μακρά. Αυτό οφείλεται στη μεγάλη διαλυτότητά του στο αίμα. Θεωρείται ότι το
μεγαλύτερο μειονέκτημα του μεθοξυφθορανίου είναι η υψηλή λιποδιαλυτότητά του, που μπορεί,
όμως, να αποβεί και μεγάλο πλεονέκτημα, καθώς παραμένει στα λιπώδη διαμερίσματα του
οργανισμού επί μακρόν, παρέχοντας έτσι ηρεμία και αναλγησία κατά τη μετεγχειρητική περίοδο,
λόγω ανακατανομής. Παρουσιάζει, λοιπόν, και αναλγητικές ιδιότητες. Μπορεί να προκαλέσει
ικανοποιητική αναλγησία σε δόση μικρότερη της αναισθητικής. Χρησιμοποιείται σε επεμβάσεις
που χρειάζονται μακράς διάρκειας αναισθησία, καλή μυοχάλαση και αναλγησία, π.χ. μαιευτική
και με αυτοχορήγηση κατά την περίοδο των ωδινών. Από το 2010, σε ορισμένες χώρες,
κατατάσσεται μεταξύ των μέσων για την αρχική αντιμετώπιση του πόνου λόγω οξέος τραύματος,
καθώς και σε σύντομες επώδυνες διαδικασίες όπως αλλαγή επίδεσης τραύματος ή σε μεταφορά
τραυματία. Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος είναι σπάνιοι. Ίσως, ως χλωριωμένο προϊόν, να
ευαισθητοποιεί την καρδιά στις κατεχολαμίνες και να είναι ηπατοτοξικό. Ακόμη, μπορεί να
προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια, πιθανώς λόγω ελευθέρωσης F-. Αντενδείκνυται η χρήση του από
άτομα που υποφέρουν από κίρρωση του ήπατος ή άλλες ασθένειες ήπατος και νεφρών. Προκαλεί
μύση καθ’ όλη τη διάρκεια της αναισθησίας.
Κυκλοφορεί σε διαφανείς φιάλες και περιέχει 0,01% ΒΗΤ (2,6-δι-t-βουτυλο-4-υδροξυτολουόλιο)
ως αντιοξειδωτικό.
Τύχη στον οργανισμό
Μέρος της ένωσης υφίσταται αναγωγική αφαλογόνωση:
CH3O-CF2CHCl2
CH3O-CF2COOH + Cl-
F- + HOOC-CHCl2
HOOC-COOH
Το 19% του αναισθητικού αποβάλλεται αμεταβόλιστο κατά τις επόμενες δέκα ημέρες μετά τη
χορήγηση. Στο διάστημα αυτό, τα ποσοστά οργανικών φθοροενώσεων, ιόντων φθορίου και
οξαλικού οξέος είναι 29%, 8% και 7%, αντιστοίχως.
12
5. ΕΝΦΘΟΡΑΝΙΟ
Enflurane, Ethrane
CHClF-CF2-O-CHF2
C3H2ClF5O, M.B. 184,5
2-χλωρο-1,1,2-τριφθοροαιθυλο-διφθορομεθυλαιθέρας
Σύνθεση
CF3CHBrCl
CH3ONa
(αλοθάνιο)
CH3O-CF2CHBrCl
Cl2, hν
CHCl2-O-CF2CHBrCl
HF, SbCl3 ή
SbF3, SbCl5
CHCl2-O-CF2CHFCl
Ιδιότητες
Διαυγές, άχρωμο, πτητικό υγρό, σ.ζ. 56,6ο. Δεν αναφλέγεται, λίγο διαλυτό στο νερό (0,28%, το
νερό σ’ αυτό, 0,13%), διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες. Χημικά, είναι εξαιρετικά σταθερή ένωση.
Δράση-Χρήσεις
Προκαλεί γρήγορα αναισθησία, με βραχεία επαγωγή και γρήγορη ανάνηψη, χωρίς διέγερση. Σε
μεγάλες συγκεντρώσεις προκαλεί καρδιακή καταστολή και διέγερση του ΚΝΣ. Δεν
ευαισθητοποιεί την καρδιά στις κατεχολαμίνες. Υπάρχουν υποψίες για νεφροτοξικότητα, που
αποδίδεται
στην
ελευθέρωση
μικρών
ποσοτήτων
φθοριούχων.
Ωστόσο,
νεφροτοξική
συγκέντρωση φθοριούχων είναι μεγαλύτερη των 40 μΜ, που δεν παρέχεται από το ενφθοράνιο.
Πάντως, πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από χρόνιους νεφροπαθείς, και από άτομα που
υποφέρουν από σπασμούς νευρικής αιτιολογίας, έστω κι αν φαίνονται μόνον ως ανωμαλίες στο
ΗΕΓ. Κατά την ανάνηψη συχνά εμφανίζεται ρίγος.
Το ενφθοράνιο είναι από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα πτητικά γενικά αναισθητικά, δεν
χρησιμοποιείται, όμως, για αναισθησία παιδιών.
Δόση-Μορφές
Επαγωγή επιτυγχάνεται με συγκεντρώσεις 2,0-4,5% σε Ο2 ή Ο2 + Ν2Ο. Χειρουργική αναισθησία
εμφανίζεται εντός 10 min και διατηρείται με συγκέντρωση 0,5-3,0%. Υγρό σε φιάλη 125 και 250
ml.
Τύχη στον οργανισμό
Το 80% του εισπνεομένου ενφθορανίου αποβάλλεται με τον εκπνεόμενο αέρα αναλλοίωτο. Από
το υπόλοιπο, μέχρι 10% μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα Ρ450. Εάν τα ένζυμα αυτά
ευρίσκονται σε επαγωγή, το παραπάνω ποσοστό μπορεί να αυξηθεί. Τα ταυτοποιημένα προϊόντα
μεταβολισμού είναι CHF2O-CF2COOH και F-. Το σχετικά μικρό ποσοστό φαρμάκου που
μεταβολίζεται οφείλεται στο ότι η απουσία Br στο μόριο, η παρουσία Cl και F, καθώς και του
αιθερικού Ο προσδίνουν στο μόριο χημική σταθερότητα. Επί πλέον, ο συντελεστής κατανομής
13
μεταξύ λίπους και αέρα είναι μικρότερος συγκριτικά με αυτόν αρκετών αλογονωμένων γενικών
αναισθητικών, έτσι εγκαταλείπει το λιπώδη ιστό ταχύτερα, ώστε, κατά τη μετεγχειρητική περίοδο,
να υφίσταται βιομετατροπή για βραχύτερο χρόνο και σε λιγότερο ποσοστό.
6. ΙΣΟΦΘΟΡΑΝΙΟ
Isoflurane
CF3CHCl-O-CHF2
C3H2ClF5O, M.B. 184,5
1-χλωρο-2,2,2-τριφθοροαιθυλο-διφθορομεθυλαιθέρας
Σύνθεση
CF3CH2OH
HF, SbCl3 ή
SbF3, SbCl5
(CH3)2SO4
KOH
CF3CH2OCH3
CF3CH2OCHF2
Cl2, hν
Cl2, hν
CF3CH2OCHCl2
CF3CHClOCHF2
Ιδιότητες
Διαυγές, ελαφράς οσμής, πτητικό υγρό, σ.ζ. 48,5ο, δεν αναφλέγεται, διαλύεται σε οργανικούς
διαλύτες, πρακτικά αδιάλυτο στο νερό. Είναι ισομερές του ενφθορανίου και πολύ σταθερή ένωση.
Δράση-Χρήσεις
Από τα καλύτερα και ευρύτερα χρησιμοποιούμενα πτητικά γενικά αναισθητικά. Παρουσιάζει
γρήγορη επαγωγή αναισθησίας και ταχεία ανάνηψη. Προκαλεί καλή μυοχάλαση, έτσι περιορίζεται
πολύ η δόση των απαιτουμένων μυοχαλαρωτικών. Επειδή προκαλεί και χάλαση των λείων μυών
των βρόγχων, ενδείκνυται για γενική αναισθησία ασθματικών. Ελαττώνει την ενδοκρανιακή
πίεση, τη ροή του αίματος στο ΚΝΣ και το μεταβολισμό αυτού, γι’ αυτό προτιμάται σε
νευροχειρουργικές επεμβάσεις. Δεν παρουσιάζει νεφρο- και ηπατο- τοξικότητα. Αυτό αποδίδεται
στη χημική του σταθερότητα.
Αποφεύγεται η χρήση του σε εγκύους επί τοκετού, διότι χαλαρώνει το μυομήτριο, επιβραδύνει τον
τοκετό και παρεμποδίζει την αιμόσταση.
Δόση-Μορφή
Στην αρχή, μέχρι 3% (σε οξυγόνο), προκαλεί χειρουργική αναισθησία σε 7-10 min, η οποία
διατηρείται ακολούθως με συγκεντρώσεις 1-2,5%. Υγρό, σε φιάλες των 100 ml.
Τύχη στον οργανισμό
Μόνο το 0,2% του ισοφθορανίου που εισέρχεται στον οργανισμό μεταβολίζεται. Τα πολύ μικρά
-
-
ποσά CF3COO και F που εμφανίζονται ως προϊόντα μεταβολισμού του ισοφθορανίου δεν είναι
14
ικανά να προκαλέσουν αισθητή βλάβη νεφρών και ήπατος κάτω από συνθήκες γενικής
αναισθησίας. Το ποσοστό μεταβολισμού, 0,2%, είναι πολύ μικρότερο από αυτό των άλλων
αλογονούχων γενικών αναισθητικών (ενφθοράνιο, 2,4%, αλοθάνιο 15-20%). Για τους λόγους
αυτούς, το ισοφθοράνιο θεωρείται το ασφαλέστερο γενικό αναισθητικό της κατηγορίας. Σπανίως,
πάντως, είναι δυνατό να προκαλέσει υπερπυρεξία, όπως και τα άλλα γενικά αναισθητικά.
7. ΔΕΣΦΘΟΡΑΝΙΟ
Desflurane
CHF2-O-CHFCF3
C3H2F6O, M.B. 168
Διφθορομεθυλο-1-φθορο-2,2,2-τριφθοροαιθυλαιθέρας
Σύνθεση
(CH3)2SO4
CF3CHFOH
KOH
CF3CHFOCH3
Cl2, hν
CF3CHFOCHCl2
HF, SbCl3 ή
SbF3, SbCl5
CF3CHFOCHF2
Ιδιότητες
Υγρό, διαυγές, ερεθιστικής οσμής σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες του 6%, πτητικό, σ.ζ. 23,5ο,
πολύ λίγο διαλυτό σε νερό, αίμα και ιστούς. Είναι ένωση πολύ σταθερή, δεν αναφλέγεται, είναι
σταθερή στα καυστικά αλκάλια, δεν διαβρώνει μέταλλα και πλαστικά.
Δράση-Χρήση
Η αντικατάσταση ενός ατόμου χλωρίου (ισοφθοράνιο) από ένα άτομο φθορίου (δεσφθοράνιο)
καθιστά την τελευταία ένωση πτητικότερη, λιγότερο διαλυτή στο αίμα (πλησιάζει τη διαλυτότητα
του Ν2Ο) και δέκα φορές σταθερότερη χημικά. Η αναισθητική του ισχύς βρίσκεται μεταξύ αυτών
ισοφθορανίου και Ν2Ο. Έτσι, παρουσιάζει ταχεία επαγωγή χειρουργικής αναισθησίας και ταχεία
ανάνηψη (50% του χρόνου μετά τη χορήγηση ισοαναισθητικής δόσης ισοφθορανίου), πολύ μικρή
τοξικότητα, άρα καθίσταται κατάλληλο ιδιαιτέρως για χειρουργικές επεμβάσεις εξωτερικών
ασθενών. Πλην των παραπάνω διαφορών, οι φαρμακολογικές ιδιότητες του δεσφθορανίου είναι
παρόμοιες αυτών του ισοφθορανίου.
Σπανίως, όταν χορηγείται σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες του 6%, λόγω του προκαλούμενου
ερεθισμού, μπορεί να επέλθει λαρυγγόσπασμος. Προς αποφυγή αυτού δεν συνιστάται
συγκέντρωση άνω του 6%, εφαρμόζεται διασωλήνωση και αρχίζει η αναισθησία με ενδοφλέβια
χορήγηση άλλου αναισθητικού.
Τύχη στον οργανισμό
15
Το δεσφθοράνιο είναι η λιγότερο μεταβολιζόμενη ένωση από την ομάδα αυτή (το 1/10 του
ισοφθορανίου, δηλαδή 0,02%). Ο κυριότερος, ελάχιστος πάντως, μεταβολίτης είναι CF3COOH.
Δεν ενδείκνυται η χρήση του σε άτομα με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.
8. ΣΕΒΟΦΘΟΡΑΝΙΟ
Sevoflurane
(CF3)2CH-O-CH2F
C4HF7O, M.B. 200,1
Φθορομεθυλο-2,2,2-τριφθορο-1-(τριφθορομεθυλ)αιθέρας
Διφθορομεθυλο-1,1,13,3,3-εξαφθορο-2-(φθορομεθοξυ)προπάνιο
Σύνθεση
(CF3)2CHOCH3
Cl2, hν
(CF3)2CHOCH2Cl
KF ή
BrF3
(CF3)2CHOCH2F
Ιδιότητες-Δράση
Πτητικό υγρό, σ.ζ. 58,50ο, πολύ λίγο διαλυτό σε νερό, αίμα και ιστούς, με ισχυρή αναισθητική
δράση, γρήγορη επαγωγή και ανάνηψη, με καλά ελεγχόμενη αναισθησία. Είναι λιγότερο
ερεθιστικό της αναπνευστικής οδού απ’ όσο το δεσφθοράνιο. Όμως, μεταβολίζεται 100 φορές
περισσότερο από το ισοφθοράνιο, δίνοντας (CF3)2CΗCOOH. Περίπου 3% της ένωσης
μεταβολίζεται στον οργανισμό, ως εκ τούτου, αυξάνουν τα ιόντα φθορίου στον οργανισμό, καθώς
και η δυνατότητα για ηπατο- και κυρίως νεφροτοξική δράση.
(CF3)2CHOCH2F
HF + (CF3)2CHOH
(CF3)2CHO-γλυκουρονίδιο
Επί πλέον, το σεβοφθοράνιο δεν είναι σταθερό στα καυστικά αλκάλια (παγίδες CO2). Μεταξύ των
προϊόντων διάσπασης υπάρχει και αλκένιο που παρουσιάζει νεφροτοξική δράση σε επίμυες.
Παραμένει άγνωστο ακόμη ποιά είναι η δράση του στους ανθρώπους.
9. ΧΛΩΡΟΦΟΡΜΙΟ
Chloroform, chloroforme
CHCl3
M.B. 119,4
Τριχλωρομεθάνιο
Σύνθεση
Εργαστηριακή
16
CCl3CHO H2O + NaOH
CHCl3 + HCOONa + H2O
Βιομηχανικές
1) Εφαρμογή της αλοφορμικής αντίδρασης
CH3CH(OH)R
+ MOCl
ή CH3COR
υποχλωριώδες
R=αλκύλιο
CHCl3 + RCOOM
άλκαλι
Το υποχλωριώδες συνήθως είναι, για το χλωροφόρμιο, η χλωράσβεστος, ενώ για τα παράγωγα
ιωδίου ή βρωμίου (ιωδοφόρμιο, βρωμοφόρμιο) υποαλογονώδη αλκάλια. Αυτά παρασκευάζονται
από ιώδιο ή βρώμιο και NaOH, ή με ηλεκτρόλυση διαλύματος NaX (X=Cl, Br, I).
Απλουστευμένα, η σειρά των αντιδράσεων με χλωράσβεστο έχει ως ακολούθως:
α) Με αιθανόλη:
2CH3CH2OH + 2ClCaOCl → 2CH3CHO + 2CaCl2 + 2H2O (οξείδωση)
2CH3CHO + 6ClCaOCl → 2CCl3CHO + 3CaCl2 + Ca(OH)2 (αλογόνωση)
2CCl3CHO + Ca(OH)2 → 2CHCl3 + (HCOO)2Ca (αλκαλική διάσπαση του δεσμού μεταξύ των
ισχυρά οξειδωμένων C)
β) Με ακετόνη
2CH3COCH3 + 6ClCaOCl → 2CCl3COCH3 + 3CaCl2 + 3Ca(OH)2
2CCl3COCH3 + Ca(OH)2 → 2CHCl3 + (CH3COO)2Ca
Μπορεί να σχηματιστεί και CCl3COCCl3, οπότε:
CCl3COCCl3 + Ca(OH)2 → 2CHCl3 + CaCO3
2) Μερική αναγωγή τετραχλωράνθρακα
CCl4 + H2 → CHCl3 + HCl
Παράδειγμα λήψης του απαιτουμένου υδρογόνου: Από ερυθροπυρωμένο σίδηρο και υπέρθερμους
υδρατμούς:
3Fe + 4H2O → Fe3O4 + 4H2
Ιδιότητες
Άχρωμο υγρό, «γλυκίζουσας» οσμής, γεύσης πολύ καυστικής, βαρύ (d=1,45), πτητικό (σ.ζ. 61ο).
Διαλύεται λίγο στο νερό (1:200), δεν αναφλέγεται. Υδρολύεται πολύ αργά σε ζέον άλκαλι:
CHCl3 + 4KOH → HCOOK + 3KCl + 2H2O
(Η αντίδραση αυτή βαίνει κατά 78%, οι αντίστοιχες του CH2Cl2 και του CCl4 βαίνουν μόνον κατά
7% και 15%).
17
Κάτω από ιονικές συνθήκες, κατά την αλκαλική διάσπαση του χλωροφορμίου, σχηματίζεται
διχλωροκαρβένιο, γι’ αυτό παρατηρούνται οι παραπάνω διαφορές μεταξύ χλωροφορμίου,
διχλωρομεθανίου και τετραχλωράνθρακα:
Cl
H
C
Cl
HO-
Cl2C + HCl
Cl
Το παραπάνω καρβένιο φαίνεται ότι είναι το δραστικό ενδιάμεσο στην αντίδραση Reimer-Tieman:
OH
OH
CHO
+ CHCl3 + 3NaOH
+ 2H2O + 3NaCl
Το χλωροφόρμιο παρουσιάζει ασθενή όξινο χαρακτήρα. Έτσι, ανταλλάσσει το πρωτόνιο αυτού με
δευτέριο:
D2O
HO- CCl3
DO-H2O
CHCl3
CDCl3
Για τον παραπάνω λόγο αντιδρά σε αλκαλικό περιβάλλον με την ακετόνη για να δώσει τελικά 2τριχλωρομεθυλο-2-προπανόλη, ήπιο τοπικό αναισθητικό και καλό αντισηπτικό-συντηρητικό.
H3C
H3C
H3C
C O + -CCl3
H3C
H3C
H+
C O-
C OH
H3C
CCl3
CCl3
Ο σχηματισμός του καρβανιόντος -CCl3 διευκολύνεται με σταθεροποίηση λόγω συντονισμού. Μ’
αυτόν επιτυγχάνεται επέκταση της στιβάδας ηλεκτρονίων σθένους του χλωρίου σε δεκάδα, με
συμμετοχή των κατά τα άλλα κενών d-τροχιακών:
Cl-
Cl
Cl
C-
Cl
Cl
Cl
Cl
C
Cl
-
C
Cl-
Cl
Cl
C
Cl
Αυτό, φυσικά, δεν μπορεί να συμβεί με πολυφθοριωμένους υδρογονάνθρακες, διότι το φθόριο δεν
έχει τα απαιτούμενα d-τροχιακά. Στο λόγο αυτό οφείλεται και η αξιοσημείωτη σταθερότητα, π.χ.
του αλοθανίου (CF3CHBrCl), σε όξινη και αλκαλική υδρόλυση.
Σε παρουσία φωτός ή θέρμανσης, το χλωροφόρμιο οξειδώνεται από το οξυγόνο του αέρα:
Cl
O
ν
,h
2
CHCl3 O
2,h
H O C Cl
Cl
ν
-HCl
1/2
Cl
H O O C Cl
O CCl2
O2
,Cl
H
-
CO2 + Cl2 + HCl
Cl
Παρέχει χαρακτηριστικά την ισονιτριλική αντίδραση:
18
CHCl3 + C6H5NH2 + 3KOH
C6H5-N C + 3KCl + 3H2O
Η αντίδραση αυτή έχει μεγάλη αναλυτική χρησιμότητα, διότι και το χλωροφόρμιο, αλλά και η
ανιλίνη ή άλλες πρωτοταγείς αμίνες, μπορούν να ανιχνευθούν από την οσμή, καθώς τα ισονιτρίλια
έχουν εντονότατη και εξαιρετικά δυσάρεστη οσμή, είναι από τα πλέον δύσοσμα σώματα.
Με βρασμό με φελίγγειο υγρό, το χλωροφόρμιο δίνει κεραμέρυθρο ίζημα οξειδίου του χαλκού:
CHCl3
HO-HCl
Cl2C
H2O, HO-
HCOO-
2Cu++
-CO3=
Cu2O + H2O
-2HCl
Καθαρισμένο χλωροφόρμιο (Chloroforme rectifié): Μετά την παρασκευή του, το χλωροφόρμιο
πλύνεται με θειικό οξύ, νερό και ξηραίνεται υπεράνω χλωριούχου ασβεστίου.
Χλωροφόρμιο για αναισθησία (Chloroforme anesthetique): Μετά την παρασκευή του, το
χλωροφόρμιο πλύνεται διαδοχικά με θειικό οξύ, διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου και νερό.
Ξηραίνεται με χλωριούχο ασβέστιο και προστίθεται μικρή ποσότητα (~ 1%) αιθανόλης, για να
δεσμεύει το τοξικό φωσγένιο που τυχόν θα σχηματιστεί:
COCl2 + C2H5OH
-HCl
ClCOOC2H5
C2H5OH
-HCl
C2H5COOC2H5
Έλεγχος καθαρότητας:
Φυσικές σταθερές, νερό, αιθανόλη (όχι περισσότερη από 1%, προσδιορίζεται με προσθήκη
περίσσειας διχρωμικού καλίου, οπότε η αιθανόλη οξειδώνεται προς οξικό οξύ. Η περίσσεια του
οξειδωτικού ευρίσκεται με προσθήκη γνωστής ποσότητας ΚΙ, οπότε ελευθερώνεται Ι2, που
προσδιορίζεται ογκομετρικά με θειοθειικό νάτριο), τετραχλωράνθρακας, άλλες οργανικές ενώσεις.
Χρήσεις:
Είναι ισχυρό γενικό αναισθητικό. Χρησιμοποιήθηκε εκτενώς στο παρελθόν. Ευαισθητοποιεί την
καρδιά στις κατεχολαμίνες. Είναι ηπατοτοξικό, κυρίως διότι μεταβολίζεται στο ήπαρ και
σχηματίζει εξαιρετικά τοξικό ενδιάμεσο, ·CCl3, ελεύθερη ρίζα που αρχίζει σειρά αλυσσιδωτών
αντιδράσεων με αποτέλεσμα λιπιδική υπεροξείδωση, λιπωδη εκφύλιση και νέκρωση του ήπατος.
Το χλωροφόρμιο είναι πολύ καλό διαλυτικό μέσο, χρησιμοποιείται ευρέως ως διαλύτης. Στη
χρήση του, όμως, απαιτείται προσοχή λόγω της ηπατοτοξικότητάς του.
Διατηρείται σε σκοτεινόχρωμες, γεμάτες φιάλες.
19
10. ΑΛΟΘΑΝΙΟ
Halothane
CF3CHBrCl
M.B. 197,4
2-Βρωμο-2-χλωρο-1,1,1-τριφθοροαιθάνιο
Σύνθεση
CCl2=CHBCl
CF3CH2Br
HF, SbCl3
CF3CH2Cl
130o
Cl2, 380o
-HCl
Br2, 450o, -HBr
CF3CHBrCl
Ιδιότητες
Άχρωμο, διαυγές υγρό, χαρακτηριστικής οσμής χλωροφορμίου, πτητικό υγρό, σ.ζ. 50 ο, βαρύ, d
1,87, με γλυκιά, καυστική γεύση. Είναι λίγο διαλυτό στο νερό, διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες.
Δεν αναφλέγεται σε μίγμα με οξυγόνο. Παρουσία φωτός διασπάται αργά. Σταθεροποιείται με
θυμόλη 0,01%, ως αντιοξειδωτικό. Παρουσία υγρασίας διαβρώνει πολλά μέταλλα, εκτός από Cr,
Ni και Ti. Είναι αρκετά σταθερό στη νατράσβεστο.
Έλεγχος καθαρότητας
Φυσικές σταθερές, οξύτητα, αλκαλικότητα, χλωριούχα, βρωμιούχα, πτητικά συστατικά, θυμόλη
(όχι περισσότερη από 0,01%).
Δράση - Χρήσεις
Το αλοθάνιο αποτελεί από τα πρώτα επιτυχή παραδείγματα ειδικής προσπάθειας για σύνθεση
γενικών αναισθητικών πτητικών, σταθερών, μη αναφλέξιμων, καλύτερων από τα μέχρι τότε
(1960) υπάρχοντα. Είναι από τα σχετικά ασφαλή, ισχυρά (3-4 φορές ισχυρότερο του αιθέρα).
Επάγει γρήγορα χειρουργική αναισθησία με σχετικά σύντομη ανάνηψη. Το αλοθάνιο δεν προκαλεί
ικανοποιητική μυοχάλαση και αναλγησία μόνο του. Ελαττώνει την αρτηριακή πίεση,
ευαισθητοποιεί ελαφρά την καρδιά στις κατεχολαμίνες, αυξάνει την ενδοκρανιακή πίεση,
ελαττώνει την αιμάτωση του ήπατος και εμποδίζει τη δράση του κυτοχρώματος Ρ450. Προκαλεί
χάλαση του μυομητρίου, έτσι, επιτρέπεται η χρήση του σε εγκύους μακρά του χρόνου του
τοκετού. Δεν επιτρέπεται, όμως, κατά τον τοκετό, διότι τον επιβραδύνει. Δεν είναι καλό
αναλγητικό, δεν σταματά την αιμορραγία και έχει μικρή ηπατοτοξική δράση. Η φυσική ανάνηψη
αναφέρεται ότι εμφανίζεται γρήγορα, αλλά οι νοητικές λειτουργίες δεν αποκαθίστανται πλήρως
για μερικές ώρες, έστω και μετά από βραχεία αναισθησία. Σπανιότατα (1/100.000), δύο έως πέντε
ημέρες μετά την χρήση αλοθανίου εμφανίζεται σε ενήλικες, ακόμη σπανιότερα σε παιδιά, βαρεία
ηπατική δυσλειτουργία που καταλήγει σε ηπατική νέκρωση και θάνατο σε 60% των
20
προσβληθέντων. Αυτό αποδίδεται σε χημικώς δραστικά ανοσογενή προϊόντα. Η αθρόα εμφάνιση
τοξικού προϊόντος ή μεταβολίτη που μπορεί να προκαλέσει ανοσολογική αντίδραση, ίσως είναι ο
κύριος παράγοντας πρόκλησης «ηπατίτιδας αλοθανίου».
Αντενδείξεις
Ταυτόχρονη χορήγηση κατεχολαμινών ή φαινυτοΐνης αυξάνει την ηπατοτοξικότητα του
αλοθανίου. Αντενδείκνυται σε ηπατοπάθειες, εγκυμοσύνη, ακτινοβολίες, θεραπεία με ινσουλίνη,
εργονοβίνη ή ωκυτοκίνη.
Δόσεις - Μορφή
Με Ο2 (ή Ο2 και Ν2Ο) σε συγκέντρωση 1-4%, για διατήρηση της αναισθησίας, 0,5-1,5%. Σε
φιάλες 125 και 250 ml. Φυλάγεται σε καλά κλεισμένους περιέκτες που προστατεύουν από φως και
υγρασία, κατά προτίμηση από ειδική ύαλο, σε δροσερό χώρο. Πρέπει να χορηγείται πάντα από τον
αρχικό του περιέκτη.
Τύχη στον οργανισμό
Ποσοστό 60-80% αποβάλλεται αναλλοίωτο με την εκπνοή στις πρώτες 24 ώρες. Το μισό του
υπολοίπου αποβάλλεται, επίσης αναλλοίωτο, κατά τις επόμενες λίγες εβδομάδες. Όμως, το
υπόλοιπο 50% αυτού που έμεινε, δηλαδή 10-20% της συνολικής δόσης, μεταβολίζεται στο ήπαρ
με τη δράση του κυτοχρώματος Ρ450. Βρωμιούχα και χλωριούχα ελευθερώνονται από το
αλοθάνιο, αλλά λίγα μόνο φθοριούχα βρίσκονται ελεύθερα, διότι ο δεσμός C-F είναι πολύ
σταθερότερος των C-Cl και C-Br (η ενέργεια δεσμού C-F είναι πολύ μεγαλύτερη). Οι κύριοι
μεταβολίτες που απαντούν στα ούρα είναι CF3COO-, Cl-, Br-, H+, CF3CH2Cl, CF2=CHCl και
προϊόντα σύζευξης του τριφθοροξικού οξέος.
Με επανειλημμένη έκθεση σε αλοθάνιο, προκαλείται επαγωγή των μικροσωμικών ενζύμων του
ήπατος, με τις αναμενόμενες, γνωστές συνέπειες.
Έχει σημειωθεί ότι σε χώρους στους οποίους η ατμόσφαιρα είναι βεβαρυμένη με αλοθάνιο, αλλά
και άλλα γενικά αναισθητικά, εμφανίζονται ποσοστιαία αυξημένα περιστατικά αποβολών επί
εγκυμοσύνης. Παρ’ όλον ότι δεν έχει επιβεβαιωθεί πιθανή τερατογόνος ή καρκινογόνος δράση
αυτών των παραγόντων, τελευταίως λαμβάνονται αποτελεσματικότερα μέτρα για περιορισμό των
«ρύπων» αυτών της ατμόσφαιρας των χώρων όπου εφαρμόζεται αναισθησία.
Το αλοθάνιο, λόγω των πλεονεκτημάτων του και των μειονεκτημάτων του, τα οποία όμως
μπορούν να εξουδετερωθούν αποτελεσματικά, με την κατάλληλη προαναισθητική αγωγή και τη
χρήση πρόσθετων μέσων (αναλγητικών, μυοχαλαρωτικών, Ν2Ο, ατροπίνης, κλπ) , αποτέλεσε το
κατ’ εξοχήν πτητικό γενικό αναισθητικό τα τελευταία 25 έτη. Όμως, η, έστω και πολύ σπάνια,
εμφάνιση ηπατοτοξικότητας και κυρίως η πολύ κακή της πρόγνωση, η ταυτόχρονη εμφάνιση των
ενφθορανίου, ισοφθορανίου και δεσφθορανίου, καθώς και η εμφάνιση αρκετά καλών ενδοφλεβίως
21
χορηγουμένων γενικών αναισθητικών έχουν συντελέσει σε σημαντική μείωση της χρήσης του
αλοθανίου τα τελευταία έτη.
11. ΚΥΚΛΟΠΡΟΠΑΝΙΟ
Cyclopropane
H2 C
CH2
CH2
M.B. 42,1
Σύνθεση
Από 1,3-διχλωρο- ή διβρωμο- προπάνιο, με ποικίλους τρόπους κυκλοποίησης, π.χ. με διαβίβαση
ατμών νατρίου σε 1,3-διβρωμοπροπάνιο ή με προσθήκη σκόνης Zn και NaI στο 1,3διχλωροπροπάνιο:
ClCH2CH2CH2Cl
Zn
NaI
H2C
CH2
+ ZnCl2
CH2
Ιδιότητες
Άχρωμο αέριο, οσμής πετελαϊκού αιθέρα, εύκολα υγροποιούμενο. Πολύ λίγο διαλυτό στο νερό,
διαλύεται σε οργανικούς διαλύτες. Εύφλεκτο, με τον αέρα αποτελεί εκρηκτικό μίγμα. Με Ι2Ο5
(ανυδρίτης το ΗΙΟ3) δίνει Ι2. Η τελευταία αυτή αντίδραση χρησιμοποιείται για ποσοτικό
προσδιορισμό του κυκλοπροπανίου:
5
H2C
CH2
+ 9 I2O5
15 CO2 + 9 I2 + 15H2O
CH2
Προσδιορίζεται επίσης με βραδεία διαβίβασή του σε προζυγισμένο πυκνό H2SO4 και εύρεση της
αύξησης βάρους του οξέος.
Το κυκλοπροπάνιο είναι χημικώς αρκετά δραστική ένωση, κυρίως λόγω των τάσεων που
υπάρχουν στο μόριο αυτού. Η χημική δραστικότητα του κυκλοπροπανίου εκδηλώνεται με την
αντίδρασή του με Br2, HBr και H2SO4:
BrCH2CH2CH2Br
Br2
H2C
CH2
HBr
CH2
H2SO4
CH3CH2CH2OSO3H
CH3CH2CH2Br
22
Οι αντιδράσεις αυτές είναι κοινές με ενώσεις με αιθυλενικό δεσμό (αλκένια). Το κυκλοπροπάνιο,
όμως, καθώς και παράγωγά του παρουσιάζουν και διαφορές από τα αλκένια, λόγου χάρη είναι
σταθερά σε όζον και KMnO4.
Έλεγχος καθαρότητας
Να μην περιέχει ακόρεστες ενώσεις (να μην αποχρωματίζει διάλυμα KMnO4). Να μην περιέχει
CO2 (να μην θολώνει διάλυμα Ba(OH)2). Να μην έχει οξύτητα, αλκαλικότητα, CO, αλογόνα.
Δράση-Χρήσεις
Ισχυρό γενικό αναισθητικό. Δεν είναι ηπατοτοξικό, ούτε ερεθιστικό των αναπνευστικών οδών.
Παρουσιάζει γρήγορη δράση και προκαλεί σημαντική αναλγησία και μυοχάλαση. Η μεταφορά του
από το αίμα στο ΚΝΣ γίνεται κυρίως με το σχηματισμό ένωσης στα ερυθροκύτταρα, ενώ δεν είναι
καθόλου διαλυμένο στο πλάσμα.
Τύχη στον οργανισμό
Αποβάλλεται σχεδόν κατά 100% αναλλοίωτο. Ελάχιστα ίχνη μεταβολίζονται τελικά σε CO2.
Τοξικότητα γενικών αναισθητικών (χορηγουμένων από το αναπνευστικό)
Γενικά, η τοξικότητα αυτών των γενικών αναισθητικών δεν είναι μεγάλη, όταν μάλιστα ληφθεί
υπ’ όψιν ότι χρησιμοποιούνται σπανίως και σε σχετικά μικρές δόσεις.
Πολλά από τα γενικά αναισθητικά, παρουσία φωτός, υγρασίας, θερμότητας, λόγω δράσης μιας
ισχυρής βάσης (παγίδες CO2, π.χ. CaO, NaOH) στο μηχάνημα αναισθησίας, αλλά και λόγω του
μεταβολισμού τους, κυρίως από το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450, δίνουν τοξικά προϊόντα,
όπως φωσγένιο, υπεροξείδια αιθέρων, F-. Προσθήκη ορισμένων υλικών (π.χ. αιθανόλης για το
φωσγένιο) διορθώνουν ή εμποδίζουν το πρόβλημα.
Το γεγονός ότι ορισμένα είναι εύφλεκτα αποτελεί σοβαρό μειονέκτημα για τα σύγχρονα
χειρουργεία, όπου υπάρχουν πολλά ηλεκτρικά όργανα. Η χρήση κλειστών μηχανημάτων για
αναισθησία δεν λύνει πλήρως το πρόβλημα.
Αναισθητικά που παρουσιάζουν σχετικά μεγάλη διαλυτότητα στο αίμα, π.χ. διαιθυλαιθέρας, έχουν
το μειονέκτημα της μειωμένης επαγωγής της προκαλούμενης αναισθησίας, και η ανάνηψη είναι
βραδεία. Αντιθέτως, κορεσμός του αίματος επιτυγχάνεται σύντομα με γενικά αναισθητικά που
διαλύονται λίγο στο νερό. Βράχυνση της επαγωγής μπορεί να επιτευχθεί με ενδοφλέβια χορήγηση
μικρής δόσης του καταλλήλου βαρβιτουρικού (προαναισθητική αγωγή).
Ο αιθέρας και μερικά ακόμη γενικά αναισθητικά ερεθίζουν τις αεροφόρους οδούς, προκαλώντας
βρογχόσπασμο, αύξηση έκκρισης βλέννας και σιέλου που μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη
23
των αεροφόρων οδών. Τα συμπτώματα αυτά οφείλονται σε διέγερση των παρασυμπαθητικών
νεύρων, έτσι η κατάσταση μπορεί να προληφθεί με χρήση ατροπίνης ή υοσκίνης.
Εκδηλώσεις όπως διέγερση, άγχος, φόβος, οι οποίες είναι συνήθεις πριν από εγχείρηση, αυξάνουν
τις κυκλοφορούσες κατεχολαμίνες. Αυτό επιτείνεται όταν το αναισθητικό έχει μακρό στάδιο
επαγωγής. Το ελάττωμα περιορίζεται με χρήση ηρεμιστικών στην προαναισθητική αγωγή, ή με
αναισθητικό με βραχεία επαγωγή. Μερικά αναισθητικά (χλωροφόρμιο, αλοθάνιο, κυκλοπροπάνιο)
ευαισθητοποιούν την καρδιά στις κατεχολαμίνες, είτε στις ενδογενείς είτε στις έξωθεν
χορηγούμενες για αιμόσταση. Η ευαισθησία αυτή μπορεί να φθάσει σε κοιλιακή μαρμαρυγή ή
αρρυθμίες, ενώ συνήθως εμφανίζεται και αύξηση της πίεσης.
Σε μεγάλες δόσεις, ο αιθέρας καταστέλλει το μυοκάρδιο. Το χλωροφόρμιο, όμως, προκαλεί
καταστολή μυοκαρδίου και αγγείων ακόμη και σε μικρές συγκεντρώσεις. Η ιδιότητα αυτή
αποτελεί σοβαρό μειονέκτημα, αν συνυπολογισθεί και η προκαλούμενη ευαισθητοποίηση στις
κατεχολαμίνες, που μπορεί να καταλήξουν σε κοιλιακή μαρμαρυγή και θάνατο. Τόσο το
χλωροφόρμιο όσο και το κυκλοπροπάνιο μπορεί να ελαττώσουν την αρτηριακή πίεση, έχουν
σημειωθεί και θάνατοι κατά την ανάνηψη μετά από χρήση κυκλοπροπανίου. Ελαφρά πτώση της
πίεσης προκαλεί και το αλοθάνιο, ελάττωμα που εξουδετερώνεται με χορήγηση μίγματος
διαιθυλαιθέρα-αλοθανίου 1:2, καθώς ο αιθέρας ανυψώνει και το αλοθάνιο μειώνει την αρτηριακή
πίεση.
Σχεδόν κανένα από τα γενικά αναισθητικά της κατηγορίας αυτής δεν προκαλεί την αναγκαία για
μεγάλη χειρουργική επέμβαση μυϊκή χαλάρωση, εκτός εάν η αναισθησία γίνει πολύ βαθειά, οπότε
καθίσταται επικίνδυνη. Αναφορικά με την πρόκληση μυοχάλασης, το Ν2Ο και το κυκλοπροπάνιο
είναι τα χειρότερα, ενώ ιδιαιτέρως ο αιθέρας και λιγότερο το αλοθάνιο προκαλούν καλή
μυοχάλαση. Το ελάττωμα αυτό παρακάμπτεται με χρήση μυοχαλαρωτικών, π.χ. τουβοκουραρίνης,
των οποίων η δράση ενισχύεται από την αναισθητική δράση ενώσεων όπως ο αιθέρας και το
ενφθοράνιο.
Μετεγχειρητικές επιπλοκές, όπως έμετος και ναυτία εμφανίζονται συχνά κατά και μετά την
ανάνηψη, όμως δεν είναι σοβαρές. Κατά την ανάνηψη εμφανίζεται μερικές φορές διέγερση.
Νεφροτοξικότητα εμφανίζεται συνήθως στα γενικά αναισθητικά που περιέχουν φθόριο, μέρος του
οποίου, αναλόγως προς τη δομή του μορίου, ελευθερώνεται με τη μορφή ιόντων φθορίου.
Συσχετίζονται πολύ καλά η συγκέντρωση ιόντων φθορίου στο αίμα και η βαρύτητα νεφρικής
βλάβης. Το περισσότερο νεφροτοξικό όλων των φθοροπαραγώγων γενικών αναισθητικών είναι το
μεθοξυφθοράνιο. Προκαλεί πολυουρική νεφρική ανεπάρκεια, η οποία στα πρώτα στάδια είναι
αναστρέψιμη, ακολουθεί όμως, σε βαρύτερες περιπτώσεις, ολιγουρία, ανουρία και πλήρης, μη
αναστρέψιμη, νεφρική βλάβη. Η αρχική πολυουρία οφείλεται στην ανασταλτική δράση των
24
φθοριούχων επί του συστήματος που συντελεί στην επαναρρόφηση των ιόντων νατρίου στο τμήμα
της αγκύλης του Henle στο νεφρό. Η σχετική σειρά ελευθέρωσης φθοριούχων από το μόριο, για
μερικά φθοριούχα γενικά αναισθητικά έχει ως εξής:
CH3-O-CCl2CHF2>CHF2-O-CF2CHFCl = CH2F-O-CH(CF3)2 > CHF2-O-CHClCF3 > CF3CHBrCl,
(μεθοξυφθοράνιο)
(ενφθοράνιο)
(σεβοφθοράνιο)
(ισοφθοράνιο)
(αλοθάνιο)
CHF2-O-CF2CHFCl (δεσφθοράνιο).
Τα αλογονούχα (κυρίως τα περιέχοντα χλώριο) γενικά αναισθητικά, όπως το χλωροφόρμιο, αλλά
και ο τετραχλωράνθρακας, είναι γνωστά για την ηπατοτοξική τους δράση. Αυτό οφείλεται σε
ελεύθερες ρίζες μεταβολίτες αυτών στο ήπαρ, όπου αρχίζουν αλυσιδωτή σειρά αντιδράσεων. Της
νέκρωσης του ηπατοκυττάρου προηγείται οξείδωση σημαντικών κυτταρικών δομών. Tα
φθοριούχα γενικά αναισθητικά, με κύριο αντιπρόσωπο το αλοθάνιο, έχουν σπανιότατη, αλλά πολύ
επικίνδυνη, εφ’ όσον επέλθει, ηπατοτοξική δράση (ηπατίτιδα αλοθανίου). Αυτή εμφανίζεται πάντα
μετεγχειρητικά, και κυρίως επί επανειλημμένης χρήσης αλοθανίου. Η μοριακή εξήγηση του
φαινομένου έχει ως εξής: Το αλοθάνιο στο ήπαρ δίνει δραστικό μεταβολίτη, ο οποίος δρα ως ξένο
και διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα προς σχηματισμό αντισωμάτων. Ο δραστικός
μεταβολίτης συνδέεται σε δομές στα μιτοχόνδρια και ακολουθεί απελευθέρωση αντισωμάτων. Σε
περίπτωση επανέκθεσης στο αλοθάνιο, προκαλείται αλλεργική αντίδραση, με εκδήλωση
ηπατοτοξικότητας. Έχουν βρεθεί στην κυκλοφορία αντισώματα εναντίον των ηπατικών
μιτοχονδρίων κατά την ηπατίτιδα αλοθανίου. Σε συνθήκες υποξίας στο ήπαρ εμφανίζονται
ελεύθερες ρίζες, μετά από μεταβολική αναγωγή του αλοθανίου, οι οποίες δυνητικά είναι
ηπατοτοξικές. Επί πλέον, κατά το μεταβολισμό του αλοθανίου σχηματίζεται στο ήπαρ, εκτός των
άλλων, και CF3COCl, το οποίο συνδέεται με μικροσωμικές πρωτεΐνες, που λειτουργούν ως ξένα,
οπότε αναπτύσσονται αντισώματα και στην αλλοιωμένη αυτή πρωτεΐνη. Τα αντισώματα αυτά
έχουν εμφανισθεί μόνο σε άτομα με ηπατίτιδα αλοθανίου. Ανάλογη δράση, αλλά ακόμη
σπανιότερη εμφανίζουν τα δεσφθοράνιο, ενφθοράνιο, ισοφθοράνιο και μεθοξυφθοράνιο, στα
οποία εμφανίζεται μάλιστα και διασταυρούμενη ευαισθησία. Η παραπάνω εξήγηση ενισχύεται
ακόμη παραπάνω από το γεγονός ότι το ενφθοράνιο και το ισοφθοράνιο, που μεταβολίζονται πολύ
λιγότερο από τα άλλα φθοροπαράγωγα αναισθητικά, παρουσιάζουν πολύ σπανιότερα ηπατοτοξική
δράση.
Κακοήθης υπερπυρεξία - υπερθερμία είναι άλλη μια σπάνια, αλλά αρκετές φορές θανατηφόρος
επιπλοκή. Αρκετά γενικά αναισθητικά, μεταξύ των οποίων και τα φθοριούχα, μπορούν να
προκαλέσουν το σύνδρομο αυτό σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Κατ’ αυτό, εμφανίζεται
έντονη μεταβολική αντίδραση των σκελετικών μυών και μη ελεγχόμενη μυϊκή σύσπαση, με
παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων θερμότητας. Το φαινόμενο αποδίδεται σε διαταραχή σύνδεσης
25
ιόντων ασβεστίου στο σαρκοπλασμικό δίκτυο. Έκθεση των μυών, π.χ., σε αλοθάνιο οδηγεί σε
ταχεία και ανώμαλη είσοδο Ca++ στο μυόπλασμα με νευρικό ερέθισμα ή αποπολωτικά φάρμακα.
Το σύνδρομο αυτό, αν δεν αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με μυοχαλαρωτικά όπως το
δανδρολίνιο, είναι εξαιρετικά επικίνδυνο.
Υπάρχει σοβαρή υπόνοια ότι γυναίκες που εκτίθενται σε μικρές ποσότητες, αλλά επί μακρό
χρονικό διάστημα σε γενικά αναισθητικά, π.χ. προσωπικό χειρουργείων, παρουσιάζουν αυξημένα
ποσοστά αποβολών και πιθανόν τα βρέφη να παρουσιάσουν ελαττωματική σωματική διάπλαση.
Ακόμη, παρουσιάζεται αυξημένη η πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου. Χωρίς αυτά να είναι βέβαια,
διότι στους χώρους των χειρουργείων παρεισφρύουν και άλλοι παράγοντες, όπως ακτινοβολία,
στρες, συνιστάται η αποτελεσματική απομάκρυνση με απαγωγή ή σάρωση ακόμη και ιχνών των
γενικών αναισθητικών.
Μοριακοί μηχανισμοί δράσης γενικών αναισθητικών
Έχουν περάσει περισσότερα από 150 χρόνια από τότε που εισήχθη η πραγματική γενική
αναισθησία στην κλινική πράξη. Στο διάστημα αυτό δοκιμάστηκαν και χρησιμοποιήθηκαν πολλά
σώματα ποικίλης δομής και χημικών ιδιοτήτων, απλά και πολυπλοκότερα μόρια, αδρανή αέρια,
π.χ. Ν2, Xe. Αυτό μαζί με άλλα γεγονότα έχουν συντελέσει σε σχετική σύγχυση και την ακόμη
μέχρι σήμερα έλλειψη της πλήρους κατανόησης της δράσης τους σε μοριακό επίπεδο.
Κοινά χαρακτηριστικά σχεδόν όλων των γενικών αναισθητικών είναι ο λιπόφιλος χαρακτήρας και
η σχετική χημική αδράνεια αυτών. Ο Γερμανός Meyer και ο Σκωτσέζος Overton, ο ένας
ανεξαρτήτως του άλλου, πρώτοι διατύπωσαν την άποψη της άμεσης σχέσης του λιπώδους
χαρακτήρα των γενικών αναισθητικών με την αναισθητική τους δράση. Αν και η θεωρία αυτή δεν
εξηγεί το μοριακό μηχανισμό δράσης, πάντως καθορίζει τον τόπο δράσης τους. Πράγματι, τα
περισσότερα γενικά αναισθητικά είναι πολύ λιπόφιλα σώματα, αν και υπάρχουν ενώσεις πολύ
υδατόφιλες, π.χ. η ένυδρη χλωράλη, που έχουν αναισθητική δράση. Με αύξηση της
λιποφιλικότητας αυτών, αυξάνεται και η αναισθητική δράση. Επίσης, η κατασταλτική δράση των
γενικών αναισθητικών είναι ισχυρότερη σε κύτταρα ιστών με μεγάλη συγκέντρωση σε λιποειδή.
Ο εγκέφαλος του ανθρώπου υπολογίζεται ότι έχει 1012 νευρώνες, οι περισσότεροι των οποίων
είναι συνδεδεμένοι μεταξύ τους, ώστε να δημιουργείται πολύπλοκο δίκτυο ικανό να επεξεργάζεται
αισθητικά ερεθίσματα, να προκαλεί συντονισμένες μυϊκές κινήσεις και να αποθηκεύει
πληροφορίες. Τα γενικά αναισθητικά δρουν επηρεάζοντας τη συναπτική μεταβίβαση στους
νευρώνες, και όχι την αξονική αγωγή. Έχοντας, όμως, απλές δομές, υποστηρίζεται ότι τα μόρια
αυτά δεν αλληλεπιδρούν ειδικά με υποδοχείς, αλλά εμποδίζουν τη συναπτική μεταβίβαση μέσω μη
ειδικών αλληλεπιδράσεων με συναπτικές μεμβράνες ή πρωτεΐνες συνδεδεμένες με αυτές. Τα
26
περισσότερα γενικά αναισθητικά ενισχύουν τη δράση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)
οδηγώντας σε αυξημένη τάση για σύνδεση του GABA με τους υποδοχείς GABAA. Άλλος στόχος
μπορεί να είναι υποδοχείς σε διαύλους ιόντων. Έχει υποστηριχθεί ότι η αύξηση της ρευστότητας
των μεμβρανών που προκαλούν τα γενικά αναισθητικά προκαλεί διόγκωση της μεμβράνης,
συμπίεση των μεμβρανικών πρωτεϊνών, έτσι, δίαυλοι ιόντων και άλλες διεγέρσιμες πρωτεΐνες δεν
μπορούν να λειτουργήσουν. Έτσι, το σύμπλοκο υποδοχέας GABAA/δίαυλος Cl- παραμορφώνεται,
και μένει ανοιχτό, εισέρχονται ιόντα χλωρίου καταλήγοντας σε συναπτική υπερπόλωση και
παρεμπόδιση της νευρωνικής πυροδότησης.
Η καταστολή είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί, εκτός της διέγερσης της ελευθέρωσης
κατασταλτικών νευρομεταβιβαστών (GABA), και με καταστολή διεγερτικών συνάψεων μέσω του
διεγερτικού L-γλουταμινικού οξέος (GLU). Νευρομεταβίβαση δια συνδέσεως του GLU στους
υποδοχείς του NMDA (Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού οξέος) προκαλεί διέγερση, και καταστολή της
οδού αυτής επιφέρει γενική καταστολή.
Μερικοί επιστήμονες θεωρούν ότι τα μόρια του αναισθητικού αλληλεπιδρούν με τις λιπόφιλες
ομάδες των πρωτεϊνών, όπως ιονικών διαύλων, εμποδίζοντας την ροή ιόντων, και όχι των
νευρωνικών μεμβρανών. Αυτό αποδεικνύεται και με χρήση φασματοσκοπικών μεθόδων (NMR,
ESR). Η αλληλεπίδραση αυτή σταθεροποιεί την τριτοταγή δομή των πρωτεϊνών και έτσι
παρεμποδίζεται μεταβολές στη διαμόρφωσή τους που είναι απαραίτητες για τη νευρωνική
λειτουργία. Υποστηρίζεται, επίσης, ότι τα γενικά αναισθητικά έχουν στόχο G-πρωτεΐνες και το
σχετικό σύστημα δευτερογενών ενδοκυτταρικών μεταβιβαστών, όπως cAMP, cGMP, και τα
σχετιζόμενα με αυτούς ένζυμα.
Το νερό, στη συνήθη θερμοκρασία, δεν είναι τελείως αποδιοργανωμένο, αλλά υπάρχει ποσοστό
αυτού οργανωμένο, όπως περίπου στον πάγο. Κάθε μόριο νερού είναι ενωμένο με άλλα τέσσερα
μόρια νερού με τη βοήθεια δεσμών υδρογόνου. Το σύστημα παρουσιάζει μορφή κανονικών
τετραέδρων, με ένα άτομο Ο ενωμένο με δύο Η με ομοιοπολικό δεσμό, και με άλλα δύο άτομα Η
μέσω δεσμού υδρογόνου. Στο σύστημα αυτό, όταν ένας δεσμός υδρογόνου σχηματίζεται, ένας
άλλος σχηματίζεται ευκολότερα, και όταν ένας δεσμός διασπάται, ένας άλλος διασπάται
ευκολότερα (η μέση διάρκεια ζωής των δεσμών αυτών είναι 10 psec). Το σύστημα είναι
εξαιρετικά ευαίσθητο, συνεχώς αποικοδομούμενο και ανασχηματιζόμενο. Έτσι, ο «παγόμορφος»
χαρακτήρας του νερού θα πρέπει να θεωρείται, από τη στατιστική έννοια, ως το μέτρο της τάξης
της δομής του νερού. Πολλά αέρια (Ν2, Ar) και ενώσεις, κυρίως λιπόφιλες, π.χ. αιθέρας,
εγκλείονται στους υπό μορφή πάγου σχηματισμούς του νερού, ώστε να σχηματίζεται ένωση
έγκλεισης. Υποστηρίχθηκε (Pauling) ότι τα αναισθητικά σχηματίζουν τις παραπάνω ενώσεις
έγκλεισης και αυτές είναι που αποκλείουν τη δίοδο των ιόντων σταθεροποιώντας τη νευρωνική
27
μεμβράνη. Κατά παραπλήσια θεωρία, (Miller), το υδατόφοβο αναισθητικό αυξάνει το βαθμό
τάξης των μορίων του νερού στο παριβάλλον της νευρωνικής μεμβράνης, χωρίς αναγκαστικά να
περιλαμβάνει το σχηματισμό ενώσεων έγκλεισης. Ουσιαστικά, υπάρχει πολύ μικρή διαφορά
μεταξύ των δύο αυτών θεωριών, διότι και οι δύο παραδέχονται ότι τα αναισθητικά ευνοούν την
«υπό μορφή πάγου» αύξηση της τάξης των μορίων του νερού που είναι συνδεδεμένα με τη
νευρωνική μεμβράνη, με αποτέλεσμα την ελάττωση της ιονικής διακίνησης, την τροποποίηση της
μεμβρανικής σταθερότητας και την αλλαγή της νευρωνικής αγωγιμότητας. Το άζωτο και τα
ευγενή αέρια δρουν ως αναισθητικά σχηματίζοντας ενώσεις έγκλεισης. Η αναισθητική ικανότητα
των ευγενών αερίων αυξάνει αυξανομένου τυο ατομικού βάρους. Έτσι, το Xe, χορηγούμενο με
20% οξυγόνο, προκαλεί καλή γενική αναισθησία. Η τάξη (οργάνωση) του νερού στη βιομεμβράνη
αυξάνεται και με ελάττωση της θερμοκρασίας. Έτσι θα μπορούσε, τουλάχιστον μερικώς, να
εξηγηθεί η προκαλούμενη αναισθησία με μείωση της θερμοκρασίας.
Μειονέκτημα της θεωρίας είναι ότι όλα τα αναισθητικά δεν σχηματίζουν ενώσεις έγκλεισης, και
ακόμη ότι, στις συνήθεις συνθήκες αναισθησίας, θερμοκρασία 37ο, οι ενώσεις έγκλεισης με τα
γενικά αναισθητικά δεν είναι σταθερές. Το τελευταίο αυτό παρακάμπτεται δεχόμενοι ότι, στο
βιολογικό περιβάλλον της δράσης των αναισθητικών, η τάξη στα μόρια του νερού σταθεροποιείται
περαιτέρω με αλληλεπιδράσεις με συστατικά μεμβρανών, όπως υδατόφοβες πλευρικές αλυσσίδες
αμινοξέων (λευκίνης, φαινυλαλανίνης) ή ακόμη με ιόντα και φορτισμένες πλευρικές αλυσσίδες
πρωτεϊνικών μορίων.
Έχουν διατυπωθεί και άλλες υποθέσεις για την εξήγηση της δράσης των γενικών αναισθητικών.
Πιθανόν συμβαίνουν αλλαγές στις σχέσεις στο χώρο διαδοχικών ενζύμων στην κυτταρική
αναπνευστική αλυσσίδα. Εδώ υπάρχουν αρκετές θεωρίες, καμμία όμως δεν είναι απολύτως
ικανοποιητική. Πολλές βιοχημικές αλλαγές παρατηρούνται κατά την αναισθησία, δεν παρέχονται
όμως από όλα ανεξαιρέτως τα αναισθητικά, ούτε είναι βέβαιο ότι οι αλλαγές αυτές είναι η αιτία
της αναισθησίας και όχι το αποτέλεσμά της.
Μερικές βιοχημικές αλλαγές που εμφανίζονται είναι:
-Αλλαγή στην οξειδωτική φωσφορυλίωση - αλλαγή στον εγκέφαλο της συγκέντρωσης ενώσεων
με φωσφορικούς δεσμούς υψηλής ενέργειας
-Επίδραση στο μεταβολισμό των ενώσεων αυτών
-Αλλαγή στην κυτταρική αναπνοή
-Ελάττωση κατανάλωσης οξυγόνου από τους νευρώνες
-Επίδραση στη βιοσύνθεση και συγκέντρωση ακετυλοχολίνης και άλλων νευρομεταβιβαστών.
28
Σχέση μοριακής δομής και αναισθητικής δράσης
Η μέχρι τελευταίως άποψη ότι η δράση των γενικών αναισθητικών είναι δομικώς μη ειδική και ότι
βασίζεται μόνο στις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, κυρίως στη λιποφιλικότητα, σήμερα δεν
γίνεται πλήρως αποδεκτή. Φυσικά, είναι μεγάλη η ποικιλία δομών με γενική αναισθητική δράση.
Η άποψη ότι το αναισθητικό αλληλεπιδρά με τη λιπιδική φάση της βιομεμβράνης δεν είναι χωρίς
αντίλογο: αυτό συμβαίνει, αλλά συνήθως σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις από εκείνες που
επιτυγχάνονται κατά τη συνήθη γενική αναισθησία. Φαίνεται ότι η δομή, εκτός της έεμεσης
δράσης, δηλ. να καθορίζει το λιπόφιλο χαρακτήρα, διαδραματίζει και άμεσο. Αναφέρθηκε ήδη ότι
οι ενώσεις αυτές αλληλεπιδρούν και με υποδοχείς, π.χ. GABAA, ή με περιοχές πρωτεϊνών διαύλων
ιόντων. Ακόμη, αρκετά χρήσιμα κλινικώς αναισθητικά, π.χ. ισοφθοράνιο, αλλά ακόμη
βαρβιτουρικά, ετομιδάτη, νευροστεροειδή) δρουν κατά διαστερεο- ή εναντιοστερεο-εκλεκτικό
τρόπο, που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι πρόκειται περί αλληλεπίδρασης με πρωτεΐνες μάλλον,
παρά με λιπίδια. Τέλος, τα γενικά αναισθητικά, αλληλεπιδρώντας ειδικά, δεν διακρίνουν μόνο
ανάμεσα στα είδη των διαύλων ιόντων που ρυθμίζουν συγκεκριμένους νευρομεταβιβαστές, αλλά
διακρίνουν ισομορφές υποδοχέων του ίδιου είδους οι οποίοι παρουσιάζουν διαφορετική κατανομή
στον εγκέφαλο.
Μερικές από τις σπουδαιότερες κατηγορίες οργανικών ενώσεων που παρουσιάζουν γενική
αναισθητική δράση, κυρίως πτητικά υγρά, είναι:
1. Κορεσμένοι αλειφατικοί υδρογονάνθρακες, αλκάνια
2. Αιθυλενικοί υδρογονάνθρακες, αλκένια
3. Ακετυλενικοί υδρογονάνθρακες, αλκίνια
4. Κυκλικοί υδρογονάνθρακες: κυκλοπροπάνιο
5. Αιθέρες: C2Η5ΟC2Η5
6. Αλογονωμένοι υδρογονάνθρακες: CHCl3, CF2CHBrCl
7. Αιθέρες με αλογονωμένα αλκύλια (συνδυασμός 5 και 6): CHF2-O-CHFCF3, CF3CHCl-O-CHF2
8. Αλειφατικές αλκοόλες, CBr3CH2OH
Αλκάνια
Είναι χημικά πολύ αδρανείς ενώσεις, διαδραματίζουν μικρό ρόλο στη Φαρμακευτική γενικά και
στη Φαρμακοχημεία ειδικότερα. (Παρ’ όλα αυτά, γίνεται χρήση στη Φαρμακευτική της υγρής και
στερεής παραφίνης, της βαζελίνης και του πετρελαϊκού αιθέρα). Τα πτητικά αλκάνια
παρουσιάζουν γενική αναισθητική δράση, που αυξάνεται με αύξηση του μοριακού βάρους. Όμως,
από το εξάνιο και άνω εμφανίζουν και διεγερτικές ικανότητες. Η τοξικότητά τους είναι αρκετά
μεγάλη, το εύρος ασφαλείας μικρό, έτσι δεν χρησιμοποιήθηκαν ως γενικά αναισθητικά.
29
Αλκένια (ολεφίνες)
Είναι χημικώς δραστικότερα από την αντίστοιχη σειρά των παραφινών. Ακολουθούν κυρίως δύο
τύπους αντιδράσεων, προσθήκης και ελευθέρων ριζών. Αναλόγως με τον τρόπο οξείδωσης και την
ολεφινική ένωση, μπορούν να ληφθούν η cis ή η trans διόλη. Η οξείδωση μέσω ελευθέρων ριζών
γίνεται σε θέση α ως προς τον διπλό δεσμό (την αλλυλική θέση), που οδηγεί σε υπεροξείδιο και
ακολούθως σε πλήθος προϊόντων:
CH=CH-CH2
O2
CH=CH-CH
OOH
Η εισαγωγή του διπλού δεσμού καθιστά τις ολεφίνες ισχυρότερα αναισθητικά. Το αιθυλένιο έχει
χρησιμοποιηθεί ως γενικό αναισθητικό. Ανεβαίνοντας όμως την ομόλογη σειρά, αυξάνεται η
τοξικότητα, κυρίως από το καρδιαγγειακό.
Αλκίνια
Λόγω της αυξημένης ενέργειας που περιέχουν είναι χημικώς αρκετά δραστικές ενώσεις.
Αναφέρεται μόνο ο όξινος χαρακτήρας του ακετυλενικού Η, ιδιότητα που παρουσιάζει και
φαρμακοαναλυτικό ενδιαφέρον. Στη σειρά των αλκινίων, η αναισθητική δράση παρουσιάζεται
ενισχυμένη, και αυξάνεται με αύξηση του μήκους της αλύσου. Όμως, μέλη μεγαλύτερα του
ακετυλενίου είναι πολύ ασταθή για να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως γενικά αναισθητικά.
Επομένως, όπως το αιθυλένιο, έτσι και το ακετυλένιο χρησιμοποιήθηκε λίγο ως γενικό
αναισθητικό, λόγω και της τοξικότητάς του, του εύφλεκτου και εκρηκτικού χαρακτήρα των
μιγμάτων του με οξυγόνο, αέρα και πρωτοξείδιο του αζώτου, έχει από καιρό καταργηθεί.
Αλεικυκλικές ενώσεις, κυκλοαλκάνια
Γενικώς, είναι ενώσεις αδρανείς. Εν τούτοις, λίγες, οι οποίες περιέχουν στο μόριό τους σημαντικά
μεγαλύτερο ποσό ενέργειας απ’ όσο θα καθόριζε ο αριθμός C και Η, παρουσιάζουν αξιοσημείωτη
χημική δραστικότητα. Για τη φαρμακοχημεία το μεγαλύτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το
κυκλοπροπάνιο, το οποίο παλαιότερα χρησιμοποιήθηκε αρκετά στη γενική αναισθησία. Η χρήση
του σήμερα είναι περιορισμένη, κυρίως διότι είναι εύφλεκτο και εκρηκτικό, πολύ επικίνδυνο σε
μίγμα του με Ο2 ή Ν2Ο.
Αλκοόλες
Η εισαγωγή ενός ΟΗ στο μόριο υδρογονάνθρακα έχει ως αποτέλεσμα τη μεγάλη αύξηση του
σημείου ζέσεως και της υδατοδιαλυτότητας της αλκοόλης. Αυτό, φυσικά, οφείλεται στους
σχηματιζόμενους δεσμούς υδρογόνου. Με την αύξηση του αριθμού των ατόμων C συμβαίνει
βαθμιαία υπερίσχυση του λιπώδους χαρακτήρα, επικράτηση δυνάμεων van der Waals και
λιποφίλων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μεγάλων, πλέον, αλκυλομάδων, σε σύγκριση με την
ανάπτυξη δεσμών υδρογόνου μέσω των υδροξυλίων (μεθανόλη, αιθανόλη, προπανόλη, μίγνυνται
30
με το νερό σε κάθε αναλογία, η βουτανόλη διαλύεται μόνο κατά 8,3% στο νερό, η πεντανόλη
2,6% και η εξανόλη μόνο 1%, ενώ οι τελευταίες αυτές διαλύονται ελεύθερα σε μη πολικούς
διαλύτες).
Η εισαγωγή υδροξυλικής ομάδας στα αλκάνια ελαττώνει την αναισθητική τους δράση. Όσο
μεγαλώνει ο αριθμός των ΟΗ μειώνεται η δράση. Η n-προπανόλη είναι αρκετά δραστική, η
προπυλενογλυκόλη (1,2-διυδροξυπροπάνιο) είναι λίγο δραστική, η γλυκερόλη σχεδόν αδρανής.
Γνωστή είναι η δράση της αιθανόλης ως κατασταλτικό-υπνωτικό, αλλά και το ένυδρο αμυλένιο
[CH3CH2-C(CH3)2-OH] παλαιότερα χρησιμοποιήθηκε ως κατασταλτικό-υπνωτικό.
Οι gem-διόλες [RCH(OH)2] δεν μπορούν να θεωρηθούν αλκοόλες, είναι ενυδατωμένες μορφές
καρβονυλικών ενώσεων. Η ένυδρη χλωράλη [CCl3CH(OH)2], προερχόμενη από ενυδάτωση της
χλωράλης [τριχλωρακεταλδεΰδης, CCl3CHO], είναι γνωστό ισχυρό αναισθητικό - υπνωτικό. Οι
gem-τριόλες, που αποτελούν ενυδατωμένη μορφή καρβοξυλικών οξέων, είναι σχετικά σταθερές
μόνο υπό τη μορφή «αιθέρων», οι οποίοι είναι οι εστέρες των ορθοκαρβοξυλικών (δηλαδή των
ενύδρων) οξέων. Έτσι, ο ορθοφορμικός αιθυλεστέρας [HC(OC2H5)3] έχει κατασταλτική δράση.
Αιθέρες
Οι αιθέρες μπορούν να θεωρηθούν ως αλκυλοπαράγωγα των αλκοολών, και ως τέτοια
παρουσιάζουν τις αναμενόμενες ομοιότητες και διαφορές σε φυσικοχημικές, χημικές ιδιότητες,
αλλά και στη βιολογική δράση. Αφού δεν μπορούν να συνδεθούν μεταξύ τους με δεσμούς
υδρογόνου,
παρουσιάζουν
πολύ
μεγαλύτερη
ο
πτητικότητα
από
τις
αλκοόλες,
π.χ.
ο
CH3(CH2)2CH2OH, μ.β. 74, σ.ζ. 113 , CH3CH2OCH2CH3, μ.β. 74, σ.ζ. 35 . Ο διαιθυλαιθέρας, ως
βάση κατά Lewis, διαλύεται στο πυκνό H2SO4, σχηματίζοντας άλας οξωνίου, που υδρολύεται με
προσεκτική αραίωση με νερό. Οι αιθέρες είναι ισχυρότερα γενικά αναισθητικά από τις αντίστοιχες
αλκοόλες, αλλά και τους υδρογονάνθρακες. Οι αιθέρες, από την αρχή της σύγχρονης
αναισθησιολογίας ο διαιθυλαιθέρας, σήμερα ως φθοριωμένα παράγωγα αυτών, χρησιμοποιούνται
ευρέως. Η εισαγωγή ακορέστων αλκυλίων στον αιθέρα αυξάνει τη δραστικότητά του, βραχύνει
την επαγωγή, επιταχύνει την ανάνηψη, αλλά αυξάνει τη χημική δραστικότητα και αστάθεια της
ένωσης, καθώς και την τοξικότητά της.
Αλογονούχα αναισθητικά μέσα
Η αλογόνωση υδρογονανθράκων ή αιθέρων είναι καλή οδός για τη λήψη βελτιωμένων γενικών
αναισθητικών. Αρχικά χρησιμοποιήθηκαν χλωρο- και βρωμο-παράγωγα, ενώ αργότερα και
ευρέως σήμερα τα φθορο-παράγωγα. Τα αλογονοπαράγωγα είναι λιγότερο ή καθόλου εύφλεκτα,
περισσότερο δραστικά χημικώς, συμμετέχοντας συνήθως σε αντιδράσεις υποκατάστασης ή
απόσπασης. Φυσικά, η απόσπαση αλογόνου από βινυλο- (-CH=CH-X) ή αρωματικά αλογονίδια ή
31
δεν λαμβάνει χώρα ή απαιτεί εξαιρετικά δραστικές συνθήκες. Αυτό οφείλεται στο συντονισμό που
σταθεροποιεί το αλογόνο στο μόριο.
Υπενθυμίζεται εδώ η αναγωγική απόσπαση αλογόνου από οργανική αλογονωμένη ένωση:
σύντηξη με μεταλλικό νάτριο (δοκιμασία Lassaigne).
Η είσοδος φθορίου σε υδρογονάνθρακα δίνει προϊόν με χαμηλότερο σημείο ζέσεως, φαινόμενο
αρκετά σπάνιο, διότι το μοριακό βάρος αυξάνεται (σ.ζ. CH3F -78ο, CH2F2 -52o, CHF3 -82o, CF4 128o, CHCl3 61o, CFCl3 24o, CHBr3 159o, CFBr3 107o). Η χημική δραστικότητα των φθοροπαραγώγων είναι μικρότερη από αυτή των άλλων αλογονοπαραγώγων. Η σταθερότητα αυτή
αυξάνεται με την αύξηση του αριθμού ατόμων φθορίου στο μόριο και δεν περιορίζεται μόνο στο
φθόριο, αλλά επεκτείνεται και σε συνυπάρχοντα στο μόριο άλλα αλογόνα. Ακόμη, ο εύφλεκτος
χαρακτήρας των υδρογονανθράκων και των αιθέρων ελαττώνεται ή εξαφανίζεται παρουσία
φθορίου, ιδίως περισσοτέρων ατόμων F. Τέλος, υπενθυμίζεται ότι τα φθοριούχα δεν
κατακρημνίζονται με AgNO3, αλλά με CaCl2 ή (CH3COO)2Pb, ως αδιάλυτα λευκά ιζήματα CaF2 ή
PbF2.
Η αντικατάσταση ατόμων υδρογόνου από χλώριο ή, σπανιότερα, βρώμιο αυξάνει την
κατασταλτική δράση του γενικού αναισθητικού, και στους υδρογονάνθρακες και στους αιθέρες.
Ελαττώνεται μέχρι εξαφάνισης ο εύφλεκτος χαρακτήρας της ένωσης. Και οι δύο αυτές ιδιότητες,
αναισθητική δράση και εύφλεκτος χαρακτήρας, ελαττώνονται καθώς ο αριθμός των ατόμων
αλογόνου αυξάνεται, αλλά για την περίπτωση του τετραχλωράνθρακα, δεν ισχύει αυτό όσον
αφορά τη δράση (δράση: CH4 < CH3Cl < CH2Cl2 < CCl4 < CHCl3, εύφλεκτο: CH4 > CH3Cl >
CH2Cl2 > CHCl3 > CCl4, το ίδιο συμβαίνει κα με την ηπατοτοξικότητα, τη μεγαλύτερη έχει ο
τετραχλωράνθρακας). Ατυχώς, τα περισσότερα χλωριούχα γενικά αναισθητικά είναι καρδιοηπατο- και νεφρο-τοξικά. Αυτό αποδίδεται σε διαδικασίες ελευθέρων ριζών, που εκκινούν από
ομολυτική σχάση δεσμών C-Cl.
Βρωμιούχες ενώσεις ποτέ δεν βρήκαν αξιόλογη εφαρμογή ως γενικά αναισθητικά, διότι, εφ’ ενός
μεν δεν είναι αρκετά πτητικές, αφ’ ετέτου είναι χημικώς αρκετά ασταθείς. Το βρωμοφόρμιο,
CHBr3, χρησιμοποιήθηκε ως κατασταλτικό του κέντρου του βήχα. Η χημική δραστικότητα του
βρωμίου στα αλκυλοβρωμίδια περιορίζεται σημαντικά με την παρουσία F στο μόριο, όπως στο
CF3CHBrCl.
Φθοριούχες ενώσεις, υδρογονάνθρακες ή αιθέρες, πλην των κατασταλτικών ιδιοτήτων τους, και
αναλόγως προς τη δομή τους, παρουσιάζουν και διεγερτική δράση. Το φθοροαιθύλιο
(CF3CH2OCH2CF3) είναι ένωση διεγερτική του ΚΝΣ, προκαλεί σπασμούς και έχει χρησιμοποιηθεί
παλαιότερα στην ψυχιατρική αντί του ηλεκτροσόκ. Η δράση αυτή εμφανίζεται μέχρι ορισμένη
δόση, άνω της οποίας παρουσιάζει κατασταλτική, αναισθητική δράση. Εφ’ όσον η λιποφιλικότητα
32
της ένωσης συνηγορεί υπέρ της κατασταλτικής δράσης της, η διαφοροποίηση αποδίδεται σε
διαφορετική κατανομή των GABAεργικών, γλουταμινικών και χολινεργικών υποδοχέων.
ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΟΔΟ
Ορισμένες ενώσεις, όταν χορηγηθούν ενδοφλεβίως, προκαλούν ύπνο, ο οποίος είναι δυνατόν να
φθάσει σε ελαφρά γενική αναισθησία, χρήσιμη για μικρές, βραχύχρονες χειρουργικές επεμβάσεις,
αλλά και για να δράσουν ως εισαγωγικά γενικά αναισθητικά, με ακόλουθη χορήγηση πτητικού
γενικού αναισθητικού από το αναπνευστικό, για μακράς διαρκείας χειρουργική επέμβαση. Η
ενδοφλέβια αναισθησία είναι ταχεία και ευχάριστη, προσφέρει ευελιξία στην δι’ εισπνοής
χορήγηση γενικού αναισθητικού και ελάττωση της απαιτούμενης δόσης. Ο συνδυασμός ισχυρού
γενικού αναισθητικού και γρήγορης έναρξης δράσης επιτρέπει ακριβέστερη ρύθμιση της δόσης.
Με τη μέθοδο αυτή τα τυπικά στάδια της αναισθησίας δεν διακρίνονται, εκτός εάν τα αναισθητικά
δοθούν εξαιρετικά βραδέως.
1. ΕΤΟΜΙΔΑΤΗ
Etomidate
CH3
CH N
N
COOC2H5
1-((R)-1-Φαιναιθυλ)-1Η-ιμιδαζολο-5-καρβοξυ-αιθυλεστέρας
C14H16N2O2, M.B. 244,3
Ιδιότητες
Στερεό κρυσταλλικό, σ.τ. 67ο. Ελάχιστα διαλυτό στο νερό, διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες. LD50
30 mg/kg (μύες, i.v.), 15 mg/kg (επίμυες, i.v.). Προσδιορίζεται ποσοτικά με άνυδρη ογκομέτρηση
με HClO4 σε CH3COOH.
Δράση - Χρήση
Υπερβραχείας διάρκειας υπνωτικό, γενικό αναισθητικό από την ενδοφλέβια οδό. Σε 0,3 mg/kg
προκαλεί χειρουργική αναισθησία διαρκείας 5 min. Δεν προκαλεί αναλγησία, μερικές φορές
προκαλεί μυϊκές συσπάσεις. Για τους λόγους αυτούς συχνά συνδυάζεται με αναλγητικό ή/και
βενζοδιαζεπίνη. Κατά την ανάνηψη, συχνά προκαλείται ναυτία και έμετος. Χρησιμοποιείται είτε
για βραχείες επεμβάσεις, είτε για να ακολουθήσει ισχυρό γενικό αναισθητικό. Συνήθως δεν
προκαλεί προβλήματα από το αναπνευστικό ή το κυκλοφορικό. Έτσι, ενδείκνυται ειδικώς σε
άτομα με καρδιαγγειακά προβλήματα. Συνδέεται με τις αλβουμίνες του αίματος κατά 70%, η
βιολογική ημιπερίοδος ζωής της (t½) είναι 2-3 min. Χορηγείται ως το δραστικό (R) ισομερές.
33
2. KETAMINH
Ketamine
Cl
NHCH3
O
(R,S)-2-(2-Χλωροφαινυλο)-2-μεθυλαμινο-κυκλοεξανόνη
C13H16ClΝO, M.B. 237,5
Σύνθεση
Cl
Cl
MgBr
CN
C
Br2
(σε CCl4)
H3C
N
O
H
C
2) H2O
υγροποιημένη
Br
Cl
θέρμανση σε
δεκαλίνη*
C
1) CH3NH2
O
O
Cl
Cl
* δεκαλίνη, σ.ζ. 190ο:
H3CHN
O
Ιδιότητες
Το υδροχλωρικό άλας, λευκή κρυσταλλική σκόνη, σ.τ. 262-263ο, η βάση, από πετρελαϊκό αιθέρα,
σ.τ. 92-93ο. Υδατικά διαλύματα του άλατος είναι όξινα (pKa 7,5, pH υδατικού διαλύματος 10%,
3,8). Το άλας διαλύεται σε νερό, αιθανόλη, λιγότερο σε απόλυτη αιθανόλη και αιθέρα. LD50 224
mg/kg (επίμυες).
Δράση - Χρήση
Η κεταμίνη εισήχθη στην ιατρική το 1962. Κατατάσσεται στον κατάλογο της Παγκόσμιας
Οργάνωσης Υγείας “Essential Drugs List”, των ελάχιστων ιατρικών μέσων για ουσιώδες σύστημα
υγείας. Χορηγείται το ρακεμικό μίγμα, παρ’ όλον ότι το (S)-ισομερές είναι δραστικότερο και
πιθανώς με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από το (R). Αν και αρκετά λιπόφιλη (η βάση),
διαλύεται επαρκώς στο νερό, ώστε να δώσει διαλύματα 10, 50 και 100 mg/ml σε φυσιολογικό ορό.
Ενδοφλέβια ένεση προκαλεί καλή χειρουργική αναισθησία σε 30 sec, που διαρκεί 10-25 min, και
βαθειά αναλγησία. Το τέλος της αναισθησίας οφείλεται σε ανακατανομή της από τον εγκέφαλο.
Έχει μεγάλο όγκο κατανομής και σύντομη κάθαρση (3,1 lit/kg και 19,1 ml/min.kg), ιδιότητες που
την καθιστούν κατάλληλη για διαρκή ενδοφλέβια έγχυση χωρίς κίνδυνο υπέρβασης της δόσης.
34
Επειδή ασκεί έμμεση συμπαθομιμητική δράση, ενδείκνυται σε άτομα επίφοβα για υπόταση ή για
βρογχόσπασμο ή σε ασθενείς με άσθμα. Χρησιμοποιείται επίσης στην επείγουσα ιατρική, σε
παγιδευμένους ασθενείς με βαρύ τραύμα.
Μερικές φορές προκαλεί έντονα όνειρα και ψευδαισθήσεις, που μπορούν να οδηγήσουν ακόμη και
σε παραλήρημα. Αυτό εμφανίζεται συχνά σε ενηλίκους, αλλά όχι σε παιδιά. Έτσι, χρησιμοποιείται
με επιτυχία για βραχείες χειρουργικές επεμβάσεις σε παιδιά κάτω των 15 ετών. Το παραπάνω
σύμπτωμα ελαττώνεται ή εξαφανίζεται επί συγχορήγησης με βενζοδιαζεπίνη. Δρα μέσω
δέσμευσης των υποδοχέων NMDA του γλουταμινικού οξέος. Με το μηχανισμό αυτό εμποδίζει
την είσοδο ιόντων ασβεστίου στο νευρώνα.
Η κεταμίνη προκαλεί έντονη αίσθηση απόσπασης από το περιβάλλον, «αναισθητικό απόσπασης».
Η αίσθηση αυτή επέρχεται και κατά την νευροληπταναλγησία, αλλά με συνδυασμό ενώσεων
(νευροληπτικού και ισχυρού αναλγητικού). Για το λόγο αυτό, κυρίως η συγγενής της
φαινυλοκυκλιδίνη (PCP) και λιγότερο η κεταμίνη χρησιμοποιούνται μη θεραπευτικά, ως
παραισθησιογόνα, ενδοφλεβίως, με εισπνοή, κάπνισμα, ακόμη και per os. Έτσι, σε ορισμένες
χώρες (ΗΠΑ, Καναδάς, Βρετανία) η κεταμίνη κατατάσσεται στα ελεγχόμενα φάρμακα. Η δράση
αυτή, φυσικά, οφείλεται στον κοινό τους μηχανισμό, την αναστολή των υποδοχέων NMDA.
Τύχη στον οργανισμό
Μεταβολίζεται κυρίως προς νορ-κεταμίνη, τελικά αποβάλλεται μετά από αρωματική υδροξυλίωση
και σύζευξη.
3. ΠΡΟΠΟΦΟΛΗ
Propofol
H3C
CH
CH3
CH
OH
CH3
CH3
2,6-Διισοπροπυλοφαινόλη
C12H18O, M.B. 178
Σύνθεση
Από φαινόλη, προπένιο και Al, με θέρμανση υπό πίεση:
OH + CH2=CH-CH3
Al,
θέρμανση,
πίεση
H3C
CH
CH3
CH
OH
CH3
CH3
35
Αρχικά σχηματίζεται φαινοξυλικό αργίλιο, στη συνέχεια ακολουθείται αντίδραση τύπου FriedelCrafs, που οδηγεί σε ορθο-υποκατάσταση με τον παρακάτω μηχανισμό:
H
H
(C6H5O)3Al
O
CH2
(C6H5O)3Al
(C6H5O)3Al
O
H
CH
CH3
O
CH
CH3
CH3
CH
CH3
CH3
Η αντίδραση γίνεται άλλη μια φορά, οδηγώντας σε 2,6-δισυποκατεστημένη φαινόλη.
Ιδιότητες
Εύτηκτο στερεό, σ.τ. 19ο. Ενδοφλέβια χορήγηση (2mg/kg) προκαλεί σύντομα γενική αναισθησία,
διάρκεια επαγωγής 4-8 min, συγκρίσιμη με αυτή του βαρβιτουρικού πεντοθάλη. Σπανίως
προκαλεί άπνοια και ακούσιες κινήσεις ή συσπάσεις μυών. Ελαττώνει την αρτηριακή πίεση.
Χορηγείται ως γαλάκτωμα , 1-2% προποφόλη, 10% έλαιο σόγιας, 1,2% λεκιθίνη αυγού, 2,2%
γλυκερόλη και 0,005% EDTA, pH 4,5-7.
LD50 50 mg/kg, i.v., 1100 mg/kg, p.o. (μύς), 42 mg/kg, i.v. (επίμυς).
Μηχανισμός δράσης - Χρήσεις
Δρα μέσω της διέγερσης GABAεργικών διαδικασιών στον εγκέφαλο, δηλαδή η δράση της μοιάζει,
χωρίς να είναι ακριβώς η ίδια, με αυτή των βενζοδιαζεπινών και των βαρβιτουρικών.
Χρησιμοποιείται στη γενική αναισθησία, ως αναισθητικό επαγωγής ή ως κύριο αναισθητικό.
Μπορεί να επαναληφθεί η χορήγησή του για μακρότερης διαρκείας αναισθησία, ή αυτή να
συνεχιστεί με πτητικό γενικό αναισθητικό ή να δίδεται μαζί με αυτό. Χρησιμοποιείται πολύ σε
μικρές χειρουργικές επεμβάσεις ή ενδοσκοπήσεις.
Τύχη στον οργανισμό
Η δράση της περατώνεται λόγω ανακατανομής, απομακρύνεται εύκολα από τον οργανισμό δια
των ούρων, κυρίως ως γλυκουρονίδιο και όξινος θειικός εστέρας:
H3C
H3C
CH
CH3
COO-
CH
CH3
O
O-SO3-
O
OH
CH
OH
OH
CH3
H3 C
Συνδέεται σε σημαντικό βαθμό με τις αλβουμίνες του αίματος.
CH
H3C
CH3

GEOSAN® - kouvidis

iuclid 5

Ενότητα 13 Επαγγελματικά Νοσήματα