Nuove indicazioni per la
prevenzione della
malaria nel viaggiatore
Federico Gobbi
Delphi study 2006 – TropNet
Response to scenarios
(prophylaxis YES, NO, UNCERTAIN)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
yes
no
uncertain
2006:
A 3 speed
Europe?
Mean of “Yes”
6-8
8-10
10-12
Linee guida attuali
P
P
Response to scenarios in 2006 and in 2011
(“yes” to prophylaxis)
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
YES 2006-1
YES 2011
Confronto tra linee guida
Delphi scenarios
India SE
Asia
Viva
x
Afric
a
Amazo
n
Guideline
Experts
WHO/CDC 2011
14
8
France HCSP
2011
13
8
11
8
13,5
7
6,5
6
UK HPA 2007
Sweden/DK
2011
Italy SiMeT
2003
Germany DTGSwitzerland BfG
Austria 2011
Perché?
1. Gli esperti hanno difficoltà ad aderire
a linee guida più restrittive?
2. Le linee guida non sono adeguate
alla realtà?
Linee guida italiane
Il gruppo
Il percorso
Identificazione
“zone grigie”
2 rounds di
risposte on line
Riunione/discussio
ne
Suddivisione
stesura capitoli
Riunione/discussio
ne
Stesura pre-finale
Discussione on
line
Stesura finale
e
presentazione
Risk / Benefit Assessment
for Malaria prophylaxis
Severity
Toxicity
Efficacy
Prophylaxis
Attack rate
Malaria
courtesy Ron Behrens
Prima + seconda scelta
Chemio1^
profilassi
scelta
Area geografica
Note
AFRICA SUB-SAHARIANA
-Eritrea (rischio nelle aree < 2200 m, ad Asmara non vi è
malaria)
-Etiopia (rischio nelle aree < , ad Addis Abeba non vi è
malaria)
-Mauritania (rischio soltanto nella parte meridionale del Paese)
-Kenya (a Nairobi il rischio è minimo, la malaria non è
presente nelle aree > intorno al monte Kenya)
-Senegal (rischio più basso durante la stagione secca, gennaiomaggio)
-Zimbabwe (malaria presente nelle aree < , soprattutto da
novembre a giugno, rischio minimo a Harare e Bulawayo)
Angola, Benin, Burkina Faso, Burundi, Camerun,
Ciad, Comore, Congo, Costa d’Avorio, Eritrea,
Etiopia, Gabon, Gambia, Ghana, Guinea, Guinea
Bissau, Guinea Equatoriale, Kenya, Liberia,
Madagascar, Malawi, Mali, Mozambico,
Mauritania, Niger, Nigeria, Rep. Centroafricana,
Rep. Dem. Congo, Rwanda, Sao Tomé e Principe,
Senegal, Sierra Leone, Somalia, Sudan, Sud
Sudan, Tanzania (eccetto Zanzibar) , Togo,
Uganda, Zambia, Zimbabwe
AFRICA SUB-SAHARIANA
Zanzibar, Mafia, Pemba, Gibuti
SUD AMERICA
-no rischio in capitale a Gibuti
-rischio più elevato da ottobre a maggio nel resto di Gibuti
C
Diagnosi ESBT
E-D
C
-rischio nullo lungo la fascia costiera
C
E-D
-Argentina (rari casi di malaria nel nord-ovest del Paese)
-Paraguay (rari casi nella zona orientale del Paese ottobremaggio)
D
Guyana, Guyana francese, Suriname
SUD AMERICA
Argentina, Brasile (fascia costiera a sud di
Fortaleza), Ecuador, Paraguay, Perù (eccetto
regione amazzonica), Venezuela (parte
occidentale)
2^
scelta
Prima + seconda scelta
Destinazione
Durata del soggiorno
Stagione
Itinerario
Sistemazione
Fattori individuali
Fisiologici, patologici, tollerabilità
Aderenza
Disponibilità
Ecc.
Farmaci non disponibili in Italia
Chiarire e aggiornare le “zone
grigie”
•
•
•
•
•
•
Stagionalità
Isole Africa occ.
India
Sudest Asiatico
Amazzonia
Scelta del farmaco
•
•
•
•
•
•
•
Gravidanza
Sovrappeso
Soggiorni brevi
Soggiorni lunghi
Se non profilassi
Test diagnostici rapidi
P.vivax
Statement on malaria prevention
in travellers
A
Awareness
B
Bite prevention
C
Chemoprophylaxis
D
Diagnosis
E
Emergency Stand-by treatment
Valutazione rischio/beneficio
Tossicità
Profilassi
Efficacia
Tasso di attacco
Gravità
Malaria
Il costo e gli effetti collaterali di qualsiasi farmaco antimalarico devono essere
bilanciati con il rischio reale della malattia (e delle sue conseguenze)
Side effects during malaria
chemoprophylaxis
The only double-blind, randomized controlled trial that compared all
current malaria-prophylactic regimens and associated adverse
events in 623 travelers found that:
• Mild to moderate adverse events
–
–
–
–
chloroquine and proguanil
mefloquine
doxycycline
atovaquone-proguanil
45%
42%
33%
32%
• Severe adverse events (that interfered with daily activity):
–
–
–
–
chloroquine plus proguanil
mefloquine
atovaquone and proguanil
doxycycline
12%
11%
7%
6%
Schlagenhauf, P. 2005. PDQ travellers malaria. BC
Decker, London, United Kingdom.
Side effects: quality
• Mefloquine: SNC
• Doxycycline: gastro-intestinal, skin,
vaginitis
• Atovaquone/proguanil: gastro-intestinal
Adverse events to mefloquine
•
•
•
•
•
•
•
Headache
Dizziness
Insomnia / nightmares
Anxiety / panic attacks
Dysphoria / depression
Coordination disturbances
Triggering of psychiatric
diseases
Overweight
Distribution
volume (l/Kg)
Plasma protein
binding (%)
notes
Mefloquine
20
98
X2 in RBCs
Atovaquone
8.8
>99
20-42
75
proguannil
Malarone, Scheda tecnica 2005
Lariam, Scheda tecnica 1998
IV-d
Frequency of severe CNS
adverse events attributable to
mefloquine
1: 10,000 prophylaxis
0.1%
treatment in South East Asia
0.5 - 1% treatment in Africa and Europe
Threshold between low risk (no chemoprophylaxis,)
and high risk (prophylaxis recommended)
(cases of malaria /100.000 travellers)
1
3
14
6
3
All malaria
P.falciparum
West Africa
169.00
169.00
Burma (Myanmar)
15.11
15.11
Kenya
7.34
6.11
India
5.53
1.41
Indonesia
2.43
1.15
Cambodia
0.74
0.19
Thailand
0.68
0.08
Laos
0.53
0.00
Brazil
0.46
0.46
Korea
0.21
Philippines
0.11
Malaysia
0.09
China
0.08
Vietnam
0.00
(cases of malaria
/100.000 travellers)
Delphi Study, 2011
INDICI UTILIZZATI
Casi di malaria /100.000 viaggiatori
Annual parasite incidence (API) =
a quante persone per 1000 nella popolazione
locale è stata diagnosticata una qualsiasi
forma di malaria in 1 anno
API 1 = all’1 ‰ di una data popolazione viene
diagnosticata la malaria ogni anno
INDICI UTILIZZATI
La chemioprofilassi dovrebbe essere impiegata solo in aree in cui il
rischio nella popolazione locale supera i 10 casi di malaria da P.
falciparum/1,000 abitanti/anno (AP(f)I ≥ 10)
Petersen E. Malaria chemoprophylaxis: when should we use it and
what are the options? Expert Rev Antiinfect Ther 2004;2:89–102
La chemioprofilassi dovrebbe essere impiegata solo in aree in cui il rischio
nonostante altre precauzioni sia > 10:100.000 viaggiatori
Rombo L. Who needs drug prophylaxis against malaria? My
personal view. J Travel Med. 2005;12(4):217-21
Ha senso il limite 1:100.000?
Facciamo un esempio...
•
•
•
•
Rischio malarico 1:100.000
50% P.falciparum
Rischio morte ~ 1%
20 M profilassi per impedire 1 morte (ammesso
che il farmaco sia efficace al 100%)
• Se Mf  almeno 500 effetti psicotici (alcuni
suicidi)
• Svantaggio Mf >> beneficio  no raccomandata
Cambodia. Risk ~ 1:500,000
travellers
WHO
Risk Benefit for malaria
prophylaxis for visitors to
Cambodia 2005
P Vivax
Malaria
Adverse
events
Pf 1 & 2 Pv
160,000 minor
27,000 major, 54 life
threatening
Graduazione del rischio
Popolazione
residente
API /1.000
Viaggiatori
Incidenza/100.00
0
Alto
>10
>10
Medio
1-10
1-10
Basso
<1
>1
Rischio
FARMACO
DiidroartemisininaPiperachina
Adulti 40 mg/320 mg
Bambini 20 mg/160 mg
Atovaquone-Proguanil
Adulti 250 mg/100 mg
Bambini 62,5 mg/25 mg
DOSAGGIO ADULTI
in unica assunzione, per
os, per 3 giorni
consecutivi:
36-74 kg: 3 cpr/die
(9 cpr totali)
75-100 kg: 4 cpr
(12 cpr in 3 dosi)
> non dati disponibili
4 cpr, per os, in unica
assunzione, per 3 giorni
consecutivi
(12 cpr totali in 3 dosi)
X
DOSAGGIO BAMBINI
in unica assunzione, per
os, per 3 giorni
consecutivi:
5-6 kg: ½ cpr pediatrica
7-12 kg: 1 cpr pediatrica
13-24kg: 1 cpr
25-36 kg: 2 cpr
in unica assunzione, per
os, per 3 giorni
consecutivi:
5-8 kg: 2 cpr pediatriche
9-10 kg: 3 cpr pediatriche
11-20 kg: 1 cpr adulti
21-30 kg: 2 cpr adulti
31-40 kg: 3 cpr adulti
≥ 41 kg: 4 cpr adulti
Standby Treatment
Evidence review
Claim
Evidence
Reduce risk of severe/fatal
malaria
No data
Avoids problem of
counterfeit medicine
1 case report
Use in P vivax regions
No data
Improved diagnostics using
RDT, targeted Rx
Limited data
Cost saving
No data, for individual & for
natitional use
Malaria increases with
reducing use of Phxs
Swiss experience no
increase in malaria
Stagionalità in alcune zone
Figure 2. Seasonal profile of malaria cases for the
1998/99 malaria season (Source: Department of
Health, South Africa)
Est Africa + isole
WHO
World Malaria Report
2009
REGIONE
NOTE
AB
PRIMA
SCELTA
SECONDA
SCELTA
AFRICA SUB-SAHARIANA
-No rischio in capitale a Gibuti
-Rischio più elevato da ottobre
a maggio nel resto di Gibuti
si
E-D
C
Zanzibar, Mafia, Gibuti
India
REGIONE
NOTE
ASIA SUBCONTINENTE INDIANO
Bangladesh (regione di Chittagong),
India (Assam e Orissa in particolare
nella stagione dei monsoni),
ASIA SUBCONTINENTE INDIANO
Bangladesh (eccetto regione di
Chittagong), India (eccetto Assam e
Orissa), Nepal (Terai), Pakistan, Sri
Lanka
-India (nelle zone centrali
il rischio è lievemente più
alto rispetto a quelle
settentrionali e
meridionali)
-Sri Lanka 96% P. vivax
-Pakistan 70% P. vivax
AB
PRIMA
SCELTA
SECONDA
SCELTA
si
C
E-D
si
E-D
C
Sudest Asiatico
Behrens, Malar J 2010
REGIONE
AB
PRIMA
SCELTA
SUD-EST ASIATICO
Cambogia (eccetto Phnom Penh, Angkor Wat e Tonle
Sap), Indonesia (Lombok, Sumba, Sumbaya, Timor,
Flores, Molucche, Irian Jaya), Laos (parte meridionale),
Thailandia (regioni al confine con Myanmar e Cambogia)
si
C
SUD-EST ASIATICO
Brunei, Cambogia (Phnom Penh, Angkor Wat e Tonle
Sap), Filippine, Laos (parte settentrionale), Malesia,
Vietnam, Indonesia (eccetto Lombok, Sumba, Sumbaya,
Timor, Flores, Molucche, Irian Jaya)
si
E-D
si
D
SUD-EST ASIATICO
Singapore, Thailandia (escluse regioni al confine con
Myanmar e Cambogia)
NOTE
SECONDA
SCELTA
C
Sudest Asiatico
Linee guida
Myanmar
Cambogia
Laos
Vietnam
Indonesia
API Medio
2.8
3.0
4
0.2
3.8
Incidenza
viaggiatori
11.8
1.16
1.04
0.43
3.69
WHO 2011
USA CDC 2011
UK HPA 2007
Germania DTG
2011
CH BfG 2011
Francia HCSP
2011
Italia SiMeT 2003
Sud America
 Rischio
Brasile 0.46/105
S.Am. 7.2/105
 Vedi: PAHO
Malaria report 2008
dati UK, 2008
Askling, EID 2005
REGIONE
AB
PRIMA
SCELTA
si
C
SUD AMERICA
Bolivia (regione amazzonica), Brasile (eccetto fascia
costiera a sud di Fortaleza), Colombia (regione
amazzonica),Ecuador (regione amazzonica), , Perù
(regione amazzonica), Venezuela (parte orientale)
si
E-D
SUD AMERICA
Argentina, Bolivia (eccetto regione amazzonica),
Brasile (eccetto fascia costiera a sud di Fortaleza),
Colombia(eccetto regione amazzonica), Ecuador
(eccetto regione amazzonica) Paraguay, Perù (eccetto
regione amazzonica), Venezuela (parte occidentale)
si
D
SUD AMERICA
Guyana, Guyana francese, Suriname
NOTE
SECONDA
SCELTA
C
Soggiorni di lunga durata
Buona compliance:
Counselling:
< 3 m. stay
57.0%
>3 m. stay
29.2%
•
•
•
•
Steffen, Bull WHO 1990
Protezione dalle punture
Assistenza sul posto
Primi 6 mesi
Stagione piogge
HCSP, Recommandations sanitarires
pour les voyageurs, BEH 2011
Soggiorni lunga durata: Farmaci
• Atovaquone/proguanil
• Doxiciclina vs Meflochina
Jacquerioz, Cochrane Coll, 2010
Test diagnostici rapidi
Rapido (10 minuti), facile uso (training)
Specifico per P. falciparum
Sensibilità 95 - 98 %
Non raccomandato ai viaggiatori!
P.vivax
Protezione
insetti
+
Tratt.presuntivo
WHO 2012
USA CDC 2012
UK HPA 2007
Germania DTG
2012
CH BfG 2012
Francia HCSP
2011
Italia SiMeT 2003
clorochina
AP/M/D
http://www.tropicalmed.org/

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