Angioedema Ereditario (ma non sempre …) Massimo Triggiani Dipartimento di Medicina Università di Salerno Past President SIAAIC Congresso SIAAIC Toscana, Emilia-Romagna e Marche Firenze, 11 Ottobre 2014 Massimo Triggiani, MD, PhD • Conflict of Interest Disclosure • SOBI • Shire • Viropharma • CSL Behring ANGIOEDEMA Epidermide Derma Sottocutaneo Venula ANGIOEDEMA Classification of Angioedema NO CAUSE IDENTIFICABILI RISPOSTA ALLA PROFILASSI CON ANTISTAMINICI IDIOPATICO ISTAMINERGICO IH-AAE NESSUNA RISPOSTA AD ANTISTAMINICI IDIOPATICO NONISTAMINERGICO InH-AAE DEFICIT DI C1-INH NO STORIA FAMILIARE INIZIO > 40 ANNI. DEFICIT ACQUISITO DI C1-INH C1-INH-AAE TERAPIA CON ACE-I NESSUNA ALTRA CAUSA DI ANGIOEDEMA DEFICIT DI C1-INH DEFICIT GENETICO DIC1-INH ACQUISITO ANGIOEDEMA SENZA POMFI EREDITARIO ANGIOEDEMA EREDITARIO DA CARENZA DI C1.INH C1-INH-HAE MUTAZIONI FXII ANGIOEDEMA DA FXII MUTATO FXII-HAE STORIA FAMILIARE DI ANGIOEDEMA ANGIOEDEMA EREDITARIO CON C1INH NORMALE nC1-INH-HAE C1-INH NORMALE Cicardi M et al.: Allergy, 2014: 69: 602 ANGIOEDEMA DA ACE-I ACEI-AAE Cicardi M et al, Allergy, 2014:69:602 Angioedema Ereditario da Carenza di C1-Inibitore Patofisiologia dell’Angioedema da Carenza di C1 Inibitore TRAUMA C1-INH Contact system FXII FXIIa Complement system C1 Prekallikrein HK Kinin system C42 Kallikrein Bradykinin C1rs Plasminogen C42 Bradykinin B2-R ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system Angioedema Ereditario Laryngeal Edema Initial 1h Icatibant 2h 3h 4h Occlusione completa Edema parete intestinale Raccolta Fluida Cavo Douglas TAC con/senza MdC Disegno intestinale assente Courtesy of M. Cancian ITACA ITAlian Network for C1 Inhibitor Angioedema Demografica N° Totale Maschi Femmine Viventi DecedutI 983 462 (47%) 521 (53%) 917 (94%) 63 (6%) N Media Mediana Età diagnosi N Media Mediana Tipo Angioedema 1 2 978 46 45 Età 964 28 26 859 (87%) 124 (13%) ITACA Donne Uomini Angioedema da Carenza Acquisita di C1 Inibitore LES Cugno et al. Autoimmunity Reviews 2008; 8: 156 Marker HAE I C1 INH Proteina HAE II N- AAE I AAE II N- N- N N - +++ C1 INH Attività C4 C3 N N C1Q N N anti-C1-INH - - Legenda: HAE: Angioedema Ereditario (Tipo I e Tipo II) AAE: Angioedema Acquisito (Tipo I e Tipo II) ITACA Valore di cut off (%) C4 < 100 < 75 < 50 < 25 N pts 956 951 919 712 Analisi predittività C1INH Ag Valore di cut off (%) N pts < 100 909 < 75 895 < 50 853 < 25 641 % 99,90% 99,37% 96,03% 74,40% % 94,00% 92,55% 88,21% 66,29% Analisi predittività C1 INH Functional Valore di cut off (%) N pts % < 100 854 99,88% < 75 854 99,88% < 50 848 99,18% La patofisiologia dell’HAE e il suo trattamento TRAUMA C1-INH Contact system FXII FXIIa C1-INH Complement system C1 Prekallikrein HK Kinin system C42 ECALLANTIDE C1-INH Kallikrein Bradykinin Bradykinin B2-R ICATIBANT C1rs C1-INH Plasminogen C1-INH C42 C1-INH ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor Familial history of angioedema Clinically identical to C1-INH deficiciency angioedema Normal levels of C1-INH and C4 Sometime associated with Factor XII mutations Clinical manifestations may occur spontaneously or: In pregnancy Symptoms begin in early pregnancy Continue throughout pregnancy Treatment with oral contraceptives Estrogen treatment Symptoms begin within 7–14 days Konrad B. et al. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000;356:213-7. Binkley KE, Davis A Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogendependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:546-50 19 ACE Inhibitor-Induced Angioedema Bradykinin Generation and Metabolism Maurer M et al Allergy 2011:66:1397 Effect of Stopping/Substituting ACE-I on Angioedema Persistence of Angioedema 16% Angioedema of other causes 54% 30% Disappearance after stopping ARB Disappearance of Angioedema Reduction of Angioedema Beltrami et al. J Hypertension 29: 2273-2277, 2011 Angioedema da FANS The Network of Vasoactive Mediators Endothelial Cells Thrombin Platelet-Activating Factor H1 B2 Bradikynin Plasma PAF-R Heparin H1 Serotonin H1/H3 Mast Cell- Derived Mediators (histamine, proteases) Anaphylatoxins (C3a, C5a) Tryptase H1/H3 Nerve endings H1 Neurokinins (Substance P, VIP, etc) H1 VEGF Macrophages TNF- Mast Cell-Derived Heparin Induces BK formation Oschatz C et al. Immunity,34, 258,2011 * * VEGF-C pg/ml VEGF-A pg/ml Increased Plasma Levels of VEGFs in AE * * Hereditary angioedema Idiopathic angioedema Control Loffredo S et al. unpublished * * Ang-2 pg/ml Ang-1 pg/ml Increased Plasma Levels of Angiopoietin-1 and -2 in AE Hereditary angioedema Idiopethic angioedema Control * * Loffredo S et al. unpublished Kumar et al Expert Rev Mol Med 2009; 11: 1-19 Angioedema Idiopatico Resistente agli Antistaminici • Angioedema ricorrente senza orticaria di durata superiore alle 6 settimane • Caratteristiche cliniche: • Angioedema della cute e delle mucose • Dolore/tensione più frequente del prurito • Risoluzione in 24-72 ore • Esclusione di cause allergiche • Normale livelli plasmatici di C1 inibitore e C4 • Non risposta alla prevenzione con antistaminici di II generazione (con dosaggi fino a 4X il dosaggio standard) Trattamento dell’AE Idiopatico Resistente agli Antistaminici … dopo l’Antistaminico • Acido tranexamico (Case studies) • Ciclosporina (Case reports) • Omalizumab (Case reports) • Icatibant (?) • Ecallantide (?) Angioedema: Diagnosi Differenziale Allergico (es. Anafilassi) Da Carenza di C1 INH (es. Ereditario) + - Rapida (min) Lenta (ore) 12 - 24 h 48 - 72 h Edema Laringeo +/- + Broncospasmo Frequente Assente Raro Frequente + - Triptasi C1 INH, C4 Adrenalina Antistaminici Steroidi C1 inibitore Icatibant Orticaria Insorgenza Durata Dolore Addominale Ipotensione Diagnosi Terapia Forme Rare di Angioedema Ricorrente • Sindrome di Gleich (angioedema episodico con eosinofilia) • Angioedema non-episodico con eosinofilia (NEAE) • Sindrome di Melkersson-Rosenthal (cheilite granulomatosa, uveite, paralisi faciale) • Sindrome di Clarkson (xeroderma pigmentosum, deficit visivo, sordità) • Sindrome NERDS (Noduli, Eosinofilia, Reumatismo, Dermatite, angioedema: Swelling) • Systemic Capillary Leak Syndrome (ipoalbuminemia, emoconcentrazione) • Sindromi Autoinfiammatorie (Febbre Mediterranea) Sintomi/Segni Clinici Importanti nella Diagnosi Differenziale dell’Angioedema Orticaria Sintomi addominali (dolori, vomito, diarrea) Angioedema Dispnea Artrite / Artralgia Febbre Familiarità ? Linfoadenopatia/ Epatosplenomegalia Università degli Studi di Salerno Dipartimento di Medicina e Chirurgia Angelica Petraroli Maria Bova Diomira Magliacane Roberta Parente Stefania Loffredo Sergio Poto [email protected]
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