GRANULI A volte le polveri (farmaco + eccipienti) non possono essere utilizzate direttamente nelle preparazione di capsule e compresse o nel riempimento di bustine. Le ragioni sono di natura tecnologica, in particolare molto spesso le polveri sono carenti in termini di: •Scorrevolezza; •Comprimibilità. E’ possibile superare questi problemi aumentando le dimensioni delle particelle di polveri attraverso un processo di agglomerazione definito granulazione. Tale processo trasforma le polveri in un granulato dove ciascun granulo è costituito da un aggregato di singole particelle di forma tendenzialmente sferica (la sfericità è in relazione alle diverse tecniche di granulazione). Granuli ottenuti tramite granulazione ad umido Granuli ottenuti tramite estrusione/sferoni zzazione Il processo di granulazione non solo migliora la scorrevolezza e può migliorare la comprimibilità delle polveri, ma consente di ottenere anche altri vantaggi, quali: Omogeneità: I granuli hanno caratteristiche più omogenee delle miscele di polveri di partenza (solo quelli ottenuti da tecniche ad umido) e non si va incontro a segregazione durante le successive fasi di lavorazione (questo vale per tutti i tipi di granuli); Aspetto: La colorazione durante la granulazione (solo quella ad umido) è decisamente migliore. Il colorante viene disperso nel liquido di granulazione e sarà quindi distribuito omogeneamente in tutto il prodotto; Densità: I granuli posseggono una maggiore densità versata. Questo aspetto fa si che a parità di peso il volume finale è minore e conseguentemente possono essere riempite capsule o bustine più piccole, inoltre si riempiono più facilmente le matrici delle macchine comprimitrici (migliore dosabilità rispetto alle polveri). Altro aspetto importante rispetto alle polveri è costituito dalla possibilità di poter essere più facilmente rivestiti generando forme a rilascio controllato, da utilizzare in bustine o capsule (difficilmente compresse, poiché il rivestimento potrebbe rompersi durante la compressione). La maggiore semplicità nel rivestimento è legata alla taglia maggiore e soprattutto alla forma più regolare e la superficie più liscia (come già detto la sfericità e la superficie liscia sono in relazione con le diverse tecniche di granulazione). Esistono diverse tecniche di granulazione, in relazione all’utilizzo di calore e solvente Tecniche di granulazione Granulazione a secco Granulazione ad umido Single step Multiple step (processi monofasici) (processi polifasici) High shear granlatator Granulatori a letto fluido Granulazione per fusione Estrusione/ sferonizzazione Melt granulation Layering (stratificazione) Melt estrusion GRANULAZIONE A SECCO (DRY GRANULATION) Nella granulazione a secco le particelle di polvere sono aggregate in seguito all’applicazione di elevata pressione (circa 30-70 bar). In seguito a tale pressione le singole particelle sono deformate e forzate a premere una su l’altra, generando sulla loro superficie i legami che le manterranno poi insieme (in genere forze di Van der Wals). In pratica, in questa tecnica le polveri sono compattate fino ad ottenere delle formelle larghe sottili (Slug) o lunghe e sottili (ribbon) che verranno in seguito sgretolate da apposite apparecchiature. Tali formelle possono essere ottenute tramite due processi: •Slugging Utilizza delle presse verticali o anche delle normali macchine comprimitrici montanti matrici e punzoni larghi e piatti; La formella è di forma circolare, larga e piatta. Lo slugging era una tecnica molto diffusa fino al 1970/80. Attualmente è stata quasi totalmente sostituita dalla tecnica roller compaction. •Roller compaction (compattazione tramite rulli). Roller compaction Tramoggia di carico La miscela delle polveri viene compressa in compatti tramite apparecchiature dette compattatori a rulli, costituite da due cilindri ruotanti (con superfici liscie o scanalate). La miscela di polveri da compattare viene caricata tramite un imbuto, spinta da un sistema a coclea e fatta passare tra i due cilindri che si trovano a distanza regolabile. Il materiale compresso si presenta sotto forma di scaglie (ribbons) ed è poi sottoposto a frantumazione (sgranatura) e setacciato per ottenere granuli delle dimensioni desiderate. rulli ribbons granuli sgranatore Ribbons Possibili configurazioni dei rulli Granuli Eccipienti usati per la granulazione a secco Gli eccipienti sono selezionati in maniera da rendere il processo di dry granulation il più performante possibile ed i prodotti ottenuti con le migliori qualità. Essendo la granulazione a secco un processo basato su agglomerazione indotta da una pressione esterna, gli eccipienti verranno selezionati in funzione del loro comportamento in risposta alla pressione. Da questo punto di vista saranno quindi classificati come: •Plastici •Elastici (indesiderata) •Fragili (brittle) Il giusto bilanciamento di queste proprietà garantirà la migliore qualità dei ribbons e dei granuli. Gli eccipienti utilizzati per migliorare la comprimibilità della miscela di polveri nel processo di roller compaction e lavorare con opportuni volumi (specie se il farmaco ha un basso dosaggio) sono definiti filler. I filler possono essere presenti anche in quantità molto elevate. Altra categorie di eccipienti hanno lo scopo di legare (favorire la formazione di legami tra le singole particelle) le particelle primarie favorendo il processo di agglomerazione in seguito all’applicazione di pressione. Questi eccipienti sono definiti binder (leganti). Nella miscela da granulare possono anche essere presenti dei lubrificanti (per ridurre l’attrito con i rulli), agenti glidanti (migliorano la scorrevolezza nella tramoggia) e disintegranti (favorire la rottura del granulo ed eventuali compresse da esso derivate quando entra in contatto con i liquidi biologici). Questi eccipienti sono gli stessi utilizzati nella compressione diretta. N.B. Alcuni filler hanno anche capacità leganti (MCC, amido). MCC: Cellulosa microcristallina SMCC: Cellulosa microcristallina rivestita con silice colloidale Starch: Amido Tra le varie tecniche di granulazione, quella a secco è probabilmente la metodica che genera il granulato di peggior qualità. In particolare : • Il granulato che si ottiene è molto duro (a volte troppo) e conseguentemente caratterizzato da minore comprimibilità (aspetto fondamentale se il granulato è destinato alla produzione di compresse). • I granuli ottenuti sono di forma irregolare e molto lontana dalla sfericità. Conseguentemente la scorrevolezza potrebbe non essere ottimale. •L’uniformità di contenuto di principio attivo e quindi delle susseguenti forme farmaceutiche che ne deriveranno sarà essenzialmente simile a quello della polvere di partenza. Non si ha nessun miglioramento come nel caso delle altre tecniche di granulazione. •Le compresse che si ottengono sono spesso inestetiche a causa della superficie chiazzata e granulare. Nonostante la qualità dei prodotti ottenuti sia in genere più bassa rispetto alle altre tecniche di granulazione, la granulazione a secco offre però alcuni vantaggi: •Apparecchiature meno costose. •Processo più semplice. Nella roller compaction ci sono meno variabili che influenzano l’esito del processo finale, che in pratica dipende solamente dalle proprietà meccaniche delle polveri di partenza e dalla pressione (distanza tra i rulli) e velocità di compattazione •Processo più facilmente scalabile (passaggio dalla scala di laboratorio a quella industriale). Tuttavia, il vantaggio principale nell’uso della granulazione a secco è l’assenza di fasi di processo che richiedono l’impasto con solventi o l’essiccamento. Tra tutti i tipi di granulazione, quella a secco è l’unica tecnica che permette di processare principi attivi sensibili a: • Umidità. • Calore. GRANULAZIONE AD UMIDO (WET GRANULATION) Il termine granulazione ad umido indica tutta una serie di metodiche per l’agglomerazione delle polveri in granuli caratterizzate da una fase intermedia di bagnatura ed impasto delle polveri fino a formare una massa umida con proprietà idonee alla generazione dei granuli. Il processo può essere così schematizzato: A seconda della tecnica utilizzata le varie fasi possono essere ben separate o avvenire contemporaneamente (alcune o tutte). Aspetti teorici della granulazione ad umido Il processo di granulazione ad umido può essere considerato come il risultato della somma di 4 meccanismi: •Bagnatura (wetting) È la prima fase della granulazione, dove il liquido ed eventuali materiali in esso disciolti si distribuiscono nei materiali in polvere. I materiali solubili vengono disciolti, mentre le particelle di quelli idrofili ma insolubili sono ricoperte dal liquido. •Coalescenza (growth) Le particelle di polveri umide aderiscono le une alle altre a formare i granuli. •Consolidamento In seguito all’azione degli elementi agitanti i granuli sono soggetti a forze di compattazione che ne determinano la riduzione degli spazi interni e conseguentemente il consolidamento. •Rottura (breakage) Man mano che il granulo si asciuga è sempre più soggetto all’azione delle forze di attrito che ne possono determinare la rottura. Questi meccanismi coesistono in tutti i processi di granulazione ad umido, anche se la loro importanza relativa è relativamente differente. Ad esempio, nella granulazione a letto fluido prevale la fase di wetting mentre nella granulazione ad alta velocità la fase predominante è quella del consolidamento. La buona riuscita di un processo di granulazione, tramite i meccanismi appena visti, dipendi essenzialmente da: •Materiali di partenza; •Liquido di granulazione; •Rapporto Liquido/polvere (rapporto di bagnatura); •Parametri operativi. Liquido di granulazione Si tratta da una soluzione acquosa o idroalcolica contenente dal 5 al 15% di polimeri aventi capacità addensanti (idrocolloidi) che possono essere di origine naturale (gelatina, amido, gomme arabica..), di natura semisintetica, (idrossipropil metilcellulosa, idrossietil metilcellulosa, metilcellulosa,…) o sintetica (polivinil pirrolidone). Possono essere utilizzate anche soluzioni abbastanza concentrate di zuccheri (glucosio, saccarosio). Si tratta in pratica di una soluzione collante in maniera da favorire la coalescenza delle singole particelle. I polimeri che vengono disciolti nel liquido di granulazione sono definiti leganti (binders). Essa deve possedere indiscusse capacità bagnanti, ma anche un certo potere solvente, nei riguardi della polvere da granulare ed in particolare dell’attivo. Eventuali sostanze sciolte vengono così ripartite omogeneamente nel granulato finale, inoltre ri-cristallizzano durante l’essiccamento generando dei ponti solidi tra le particelle che compongono i granuli migliorandone le proprietà meccaniche. L’aggiunta di alcol favorisce la solubilizzazione di attivi poco solubili e riduce il tempo di essiccamento. Materiali di partenza Affinchè le polveri possano essere bagnate ed innescare il processo di coalescenza, i materiali che li compongono devono possedere affinità (ma non sciogliersi) per il liquido di granulazione, che deve poter spandersi sulle particelle primarie ed anche essere assorbito al loro interno. In questa situazione le particelle possono aggregare tra loro a formare granuli o persino impasti (per un eccesso di liquido di granulazione). Materiali con queste caratteristiche (per liquidi di granulazione di natura acquosa o idroalcolica) sono l’amido o la cellulosa microcristallina. In genere vengono aggiunti anche dei materiali solubili quali zuccheri (lattosio, sucrosio) o polioli (mannitolo, sorbitolo). Questi materiali si sciolgono in parte nel liquido di granulazione e ricristallizzano durante l’essiccamento, aumentando la durezza (ma anche la fragilità) dei granuli. Il rapporto tra gli eccipienti “insolubili” e quelli solubili e il loro quantitativo dipende dalla quantità e dalle caratteristiche dell’attivo da granulare. Nei materiali di partenza possono essere contenuti anche tutti gli eccipienti necessari alla funzionalità dei granuli sia quando usati come forma farmaceutica che come intermedi nella preparazione di compresse, quali disgreganti, coloranti, edulcoranti, tensioattivi, ecc. La bagnabilità della miscela di polveri da granulare può essere migliorata con l’aggiunta di sostanze ad azione tensioattiva. Rapporto di bagnatura (rapporto liquido di granulazione/polveri) È un parametro fondamentale poiché una certa miscela di polveri sarà in grado di generare granuli solamente quando viene aggiunta una certa quantità di liquido di granulazione. Per una data formulazione il rapporto di bagnatura sarà dipendente anche dalla tecnica di granulazione. Ad esempio per la formulazione placebo costituita da 50% lattosio e 50% MCC con liquido di granulazione acqua il rapporto ottimale di bagnatura sarà: •Granulazione in High shear mixer = 0.65 circa (ossia per ogni gr di polvere è necessario 0.65 gr di acqua) •Pellettizzazione per estrusione/sferonizzazione = 0.8 circa Se viene aggiunto troppo poco liquido la granulazione avverrà con fatica e gli eventuali granuli formati saranno molto fragili (è probabile che alla fine si riotterrà polvere). Se viene aggiunto troppo liquido la polvere sarà così coesiva che si impasterà totalmente senza granulare (si forma uno o più ammassi di grandissime dimensioni). Per ulteriore aggiunta si otterrà una sospensione di polvere nel liquido di granulazione. L’interazione tra particelle fini e liquido di granulazione nella formazione dei granuli è spiegabile in termini di capillarità. La capillarità è l'insieme dei fenomeni dovuti alle interazioni fra le molecole di un liquido e un solido alla loro interfaccia (superficie di separazione). Le forze in gioco che si manifestano in tale fenomeno sono: Coesione-Forza attrattiva tra le particelle di liquido. Adesione-Forza attrattiva tra le particelle di liquido e solido. Per particelle insolubili, ma che presentano affinità con il liquido (bagnabilità), le forze di adesione saranno paragonabili con quelle di coesione. La presenza di liquido sulla superficie di una particella fa si che quando questa viene in contatto con altre particelle, il liquido tenderà a spandersi anche su queste generando un “ponte liquido” tra le due particelle che le tiene unite tramite forze di capillarità (la concavità nel ponte liquido riportato a fianco è indice dell’elevata adesività. Infatti le particelle di liquido tentano di interagire con la maggior area possibile di solido, trattenendo le due particelle con una forza maggiore). Per solidi non bagnabili o poco bagnabili le forze coesive prevalgono su quelle attrattive; i ponti liquidi non si formano o sono molto labili e di conseguenza non si ha coalescenza. In relazione alla quantità di liquido aggiunta ed ai ponti liquidi formati si possono distinguere 4 diverse fasi: Pendolare- In seguito alla prima aggiunta di liquido di granulazione si formano i primi ponti liquidi tra le particelle. Funicolare-Continuando ad aggiungere liquido i ponti liquidi si allargano a legare più particelle contemporaneamente. In questa fase ai ha un aumento della resistenza dei granuli (consolidazione). Capillare- Per ulteriore aggiunta di liquido i ponti riempiono tutto lo spazio vuoto. In questa fase la coesione del granulo è massima. Gocciolina (suspension)- Se si continua nell’aggiunta di liquido questo diviene il componente principale del sistema, che non sarà più costituito da una massa più o meno umida ma da un sistema liquido in cui è dispersa della polvere. In questa situazione non è più possibile ottenere granuli. Le varie fasi sono in relazione anche con la crescita del granulo: La formazione del nucleo avviene per blanda agglomerazione di particelle isolate o piccoli agglomerati bagnati dalla soluzione legante (fase pendolare). Il mescolamento che si ha nel corso dell’operazione di granulazione contribuisce a consolidare i granuli e a mantenerli uniti. Inoltre si osserva l’agglomerazione sia di particelle ancora isolate con nuclei già formati, sia l’associazione di due o più nuclei (fase funicolare). Nella fase di crescita, i granuli più grossi si rompono per ricombinarsi con piccole particelle mentre i grossi granuli possono allo stesso tempo formarsi per fusione tra altri granuli, a prescindere dalla loro taglia (fase capillare). Il processo di bagnatura può essere monitorato on line se si dispone di elementi impastanti/granulanti il cui sforzo può essere registrato (è il caso dei granulatori ad alta velocità). Tale parametro può rappresentare lo sforzo di torsione o l’energia assorbita, ed è normalmente definito come power consuption. Funicolare Pendolare Capillare Sospensione L’incremento di sforzo si osserva solo nelle fasi di crescita (pendolare e gocciolina). L’incremento di sforzo alla fine della fase capillare indica l’inizio dell’agglomerazione di tutta la massa interna. Nella fase S1 non c’è abbastanza liquido per formare i primi ponti liquidi. Vantaggi della granulazione ad umido •Omogeneità della miscela di polveri e quindi dell’unità di dosaggio finale (specie se l’attivo è solubile nel liquido di granulazione); •Granulato di forma sferoidale avente, di conseguenza, ottima scorrevolezza; •Consente di migliora la comprimibilità dei materiali. Infatti la porosità del granulo, la sua coesività (è in genere ricoperto dai materiali leganti) ed una certa umidità residua favoriscono il processo di compressione; L’aumento di comprimibilità non sempre è osservato. •Consente una buona ripartizione di farmaci a basso dosaggio attraverso la loro dissoluzione nel liquido bagnante; •Riduce notevolmente il problema della generazione di polvere nell’ambiente di lavoro ed il rischio di contaminazioni crociate; •In alcuni casi può accelerare la velocità di dissoluzione di principi attivi idrofobici; •Permette di mascherare eventuali variazioni delle proprietà delle materie prime (l’utilizzo di coloranti solubili o disperdibili nel liquido di granulazione permette una colorazione molto efficace). Svantaggi della granulazione ad umido •Il processo non è idoneo per attivi sensibili al calore (fase di essiccamento) ed all’umidità (fase di impasto). •Il processo può risultare abbastanza complesso e richiede quindi una notevole esperienza da parte dell’operatore (formulazione, scelta dei parametri operativi). GRANULAZIONE AD UMIDO- PROCESSI POLIFASICI Nei processi polifasici ogni fase della granulazione ad umido è condotta in apparecchiature differenti, ognuna specifica per quel singolo step. Rispetto alle tecniche monofasiche il processo è più lungo ed i granuli sono caratterizzati da forma più irregolare, tuttavia le apparecchiature sono meno specifiche e costose. Le tre fasi fondamentali sono: Mescolamento ed impasto Si utilizzano i miscelatori a corpo fisso già visti nella miscelazione delle polveri. Le polveri vengono prima miscelate e poi trasformate in una massa umida aggiungendo il liquido di granulazione. Granulazione Si utilizzano dei macchinari (granulatori) che forzano la massa umida ad attraversare delle reti di taglia opportuna, ripartendola in granuli. Essiccamento I granuli umidi vengono essiccati tramite metodi statici (stufe) o dinamici (letto fluido). Letto fluido Nell’essiccamento a letto fluido i granuli sono sospesi in una corrente di aria calda. L’intimo contatto e l’elevata aria superficiale a disposizione (l’aria è in contatto con tutta la superficie del granulo) garantisce un essiccamento molto efficace, in tempi brevi ed anche a a temperature non eccessivamente elevate. Il flusso di aria deve essere tale da sospendere le particelle senza però trasportarle troppo in alto, dove potrebbero appiccicarsi ai filtri. Il letto fluido è una macchina molto versatile, oltre all’essiccamento di polveri e granuli consente anche di granulare e rivestire forme farmaceutiche quali granuli o compresse (con l’utilizzo di appositi moduli). GRANULAZIONE AD UMIDO- PROCESSI MONOFASICI Nei processi monofasici tutte le fasi della granulazione ad umido avvengono in un’unica apparecchiatura. In pratica si carica la polvere e si scarica il granulo essiccato. Al momento, le due metodologie più diffuse sono: Granulazione in granulatori ad alta velocità (High shear granulation) Granulazione a letto fluido (Fluid bed granulation) Granulazione ad alta velocità Il granulatore ad alta velocità è costituito da un contenitore cilindrico, chiuso da un coperchio e sul fondo del quale è presente una pala rotante detta “impeller” che ha il compito di impastare la polvere con la soluzione legante facendola rotolare sulle pareti del contenitore. All’interno del contenitore è presente anche un frantumatore detto “chopper” che è costituito da una lama rotante (ruota ad alta velocità) ed ha il compito di rompere gli agglomerati troppo voluminosi. Il liquido di granulazione è aggiunto tramite uno spruzzatore/ nebulizzatore. E’ possibilità lavorare a temperatura controllata (nello spessore delle pareti si può far passare acqua calda) e anche pressione ridotta (camera di lavoro ermetica accoppiata ad una pompa da vuoto), consentendo anche l’essiccamento della granuli. Top-driven vertical high shear granulator UltimaGral 150 (Nera Pharma system). The top view of a bottom-driven impeller with a horizontal chopper (Diosna). Top-driven vertical high shear granulator GMX 10 (Vector corporation). Granulazione a letto fluido Si utilizza un letto fluido come quello già visto per l’essiccamento dei granuli, sostituendo il piatto forato con uno specifico inserto per la granulazione/ pellettizzazione detto “rotor” (in realtà rotor è il nome dell’inserto sviluppato da una ditta, ma ormai è di uso comune per identificare questi tipi di inserto). A differenza del normale piatto del letto fluido, il piatto per la granulazione non è forato per cui l’aria penetra nella camera di granulazione solamente tramite lo spazio tra il piatto e le pareti. Durante il processo il piatto ruota spingendo la polvere verso le pareti esterne (forza centrifuga), dove incontra il flusso d’aria diretto verso l’alto che solleva le particelle facendole ricadere verso il centro del piatto. Si genera un moto tipo corda (rope-like motion) quando viene attorcigliata. La soluzione legante viene spruzzata da un ugello posto lateralmente (questa posizione dell’ugello è definita tangential spray) nella camera di granulazione. In alternativa si può granulare anche con il piatto normale e l’ugello posizionato in alto (spruzzo dall’alto verso il basso, configurazione definita top spray). Esistono anche configurazioni intermedie costituite da ugello in posizione top-spray ed inserto rotor (come ad esempio la tecnologia SpinFlow™ della Glatt). Granuli o Pellets ? Molto spesso si ascoltano i termini granuli e pellets associati a tecniche differenti, altre vengono invece utilizzati come sinonimi. In generale consideriamo i due termini equivalenti, poiché entrambi indicano dei prodotti che sono il risultano di un processo di agglomerazione. Come regola generale è utilizzato il termine granuli per prodotti caratterizzati da bassa sfericità, come nel caso dei prodotti ottenuti per granulazione a secco, granulazione ad umido con processi polifasici, high shear mixer o fluid bed granulation nella configurazione top spray. E’ invece solitamente utilizzato il termine pellets (o beads) per prodotti caratterizzati da elevata sfericità, come nel caso dei prodotti ottenuti tramite l’utilizzo di un piatto rotante ad azione sferonizzante (fluid bed granulation nella configurazione tangential ed inserto rotor o nell’estrusione/sferonizzazione) o tramite la tecnica del powder layering. Letto fluido top spray Letto fluido inserto “rotor” High shear granulation Estrusione sferonizzazione Per ciò che riguarda l’utilizzo, in genere maggiore è la sfericità e maggiore è la densità. Prodotti altamente sferici sono idonei all’utilizzo in capsule o bustine, inoltre sono più semplici da rivestire. Prodotti meno densi sono invece più idonei al processo di compressione. GRANULAZIONE AD UMIDO- ESTRUSIONE/SFERONIZZAZIONE L’estrusione/sferonizzazione è un processo polifasico di agglomerazione spesso considerato come una tecnica a parte, poiché i singoli macchinari impiegati sono caratteristici e peculiari. E’ la tecnica d’elezione per la preparazione dei pellets, tanto che spesso il processo viene definito pellettizzazione e non considerato come una agglomerazione in umido. In realtà è una agglomerazione in umido a tutti gli effetti, che consta di 5 fasi distinte: 1.Miscelazione 2.Impasto 3.Estrusione 4.Sferonizzazzione 5.Essiccamento L’estrusore classico (a vite) è costituito da un cilindro orizzontale al cui interno si muovono una o due coclee (viti senza fine che possono essere co-rotanti o contro-ratanti). Il liquido di granulazione è aggiunto di continuo così come la polvere, nella parte iniziale dell’estrusore. Coclee Filiera Il movimento delle viti provvede ad impastare la polvere con il liquido ed a trasportare la massa umida versa la parte terminale dell’estrusore, dove viene forzata a attraversare una filiera con fori di opportuno diametro (che sarà simile al diametro finale dei pellets). Dall’estrusore si ottengono degli “spaghetti” umidi, (definiti estrudato) con diametro pari a quello dei fori della filiera. Oltre all’estrusore a vite esistono anche estrusori a cilindri o a pistone (questo tipo è utilizzato solo a scopo di ricerca e sviluppo). Gli spaghetti umidi vengono trasformati in pellets tramite l’utilizzo di una apparecchiatura chiamata sferonizzatore. Lo sferonizzatore è costituito da un disco rotante orizzontale (piatto), con superficie ruvida, posizionato all’interno di un cilindro. Tra piatto e pareti è presente una sottile fessura attraverso la quale viene fatta “flussare” dell’aria, sia per impedire che la parte più fine del prodotto possa cadere al di sotto del piatto sia per indurre il movimento a spirale (di tipo rope-like) delle particelle (risultato della forza di centrifuga e del flusso d’aria verticale). Il movimento a spirale fa si che il materiale caricato passi un gran numero di volte sul piatto. L’azione delle forze di attrito determina la trasformazione del spaghetto in pellets. In funzione della plasticità della massa umida (formulazione + rapporto di bagnatura) oltre ai pellets (condizioni ottimali) si possono ottenere agglomerati (massa troppo bagnata) o cilindri arrotondati e dunbell (massa troppo secca o poco plastica). STRATIFICAZIONE-LAYERING Consiste nella deposizione (stratificazione) di materiale (in genere polimero ed attivo) sulla superficie di nuclei preformati (in genere chiamati neutri poiché costituiti da solo eccipiente). Il processo è simile al rivestimento di compresse o granulati (si usano le stesse apparecchiature), con l’unica eccezione che l’attivo è contenuto nel rivestimento, che conseguentemente sarà molto più spesso. I nuclei preformati sono costituiti principalmente da zuccheri (sugar sphere) e sono acquistati tali e quali o preparati con altre tecniche. Liquido di rivestimento Solvente+polimero+ attivo (sciolto o sospeso) Strato di farmaco Neutro polimero + Il calore evapora il solvente essiccando lo strato di polimero e farmaco Il layering è eseguito tramite: Letto fluido Con ugello di spruzzo in modalità Top Spray (ugello sopra il letto di polvere)o Bottom Spray (ugello sotto il letto di polvere), utilizzando anche l’inserto Wurster (colonna centrale). Top spray Bassina Bottom spray con colonna Wurster GRANULAZIONE PER FUSIONE Metodo simile in tutto e per tutto alla granulazione ad umido, con l’eccezione che l’impasto non è ottenuto impastando la polvere con un solvente ma impastando la polvere con un materiale fuso. La miscela di polvere contiene uno o più materiali basso-fondenti (in genere poli-etilenglicoli, PEG), per riscaldamento sotto agitazione i componenti a basso punto di fusione si sciolgono e si impastano con il resto della polvere, per essere poi granulati o estrusi. Il prodotto finale è ottenuto in seguito a raffreddamento dei granuli. Al momento il processo è generalmente condotto tramite: •Granulatore ad alta velocità (melt granulation); •Estrusore (melt extrusion). Le tecniche per fusione sono particolarmente interessanti nella lavorazione di farmaci poco solubili. Infatti, sono stati sviluppati nuovi eccipienti basso-fondenti solubili in acqua ma con porzioni idrofobe, i quali, quando si trovano allo stato fuso, solubilizzano sostanze poco solubili che vengono poi disperdere uniformemente nella massa da granulare. Se la solubilità permane anche allo stato solido si formano sistemi definiti dispersioni solide che garantiscono un miglioramento della biodisponibilità in seguito a somministrazione orale. UTILIZZO DEI GRANULI IN CAMPO FARMACEUTICO I granuli sono preparati essenzialmente per: •Preparazione di compresse. In questo caso si tratta di un intermedio di produzione necessario se le polveri non posseggono le proprietà tecnologiche idonee (soprattutto scorrevolezza e comprimibilità) al processo di compressione. •Per il riempimento di capsule o bustine. Nel caso di capsule il granulo viene ingerito tale e quale, mentre per le bustine il granulato va preventivamente disperso/disciolto in acqua. In questi ultimi casi, oltre ai granulati con formulazione classica, possono essere utilizzati i: •Granulati effervescenti; •Granulati a rilascio modificato (o rilascio modificato); Granulati a rilascio modificato Il termine rilascio modificato indica una forma farmaceutica da cui il farmaco viene rilasciato (e conseguentemente assorbito) sia in funzione delle sue caratteristiche chimicofisiche che in funzione delle caratteristiche tecnologiche della forma farmaceutica. Il fattore determinante il profilo di assorbimento è la velocità di liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica. Nel caso dei granulati, i tipi di rilascio modificato più diffusi sono: •Forme a rilascio prolungato Il rilascio del farmaco avviene più lentamente rispetto a quello delle forme convenzionali (velocità di rilascio del farmaco lenta). •Forme a rilascio ritardato Il rilascio del farmaco è ritardato rispetto a quello delle forme convenzionali (il rilascio non inizia quando la forma farmaceutica entra in contatto con i fluidi biologici). Es. forme farmaceutiche gastroresistenti. Granulati a rilascio modificato Granulati rivestiti Granulati matriciali I granuli preformati vengono rivestiti con una membrana che controlla il rilascio. Il rivestimento avviene tramite letto fluido o bassina (processo simile al layering). Gli eccipienti che costituiscono il granulo determinano anche il controllo del rilascio. Sono preparati miscelando tali eccipienti insieme all’attivo ed ad altri eccipienti prima della granulazione. Membrana polimerica Matrice polimerica Attivo Granulati effervescenti I granulati effervescenti contengono componenti a reazione acida (solitamente acido citrico e tartarico) e carbonati o bicarbonati in grado di reagire rapidamente, in presenza di acqua, liberando anidride carbonica. In ambiente acquoso la reazione è : Bicarbonato di sodio Acido citrico Citrato di sodio I vari componenti vanno miscelati nelle giuste proporzioni; 1 mole di acido citrico ogni 3 moli di bicarbonato di sodio (1 gr di Ac. Cit. ogni 1,2 gr di NaHCO3) ed 1 mole di acido tartarico ogni 2 moli di bicarbonato di sodio (1 gr di Ac. Tar.. ogni 1,1 gr di NaHCO3) L’aspetto più critico dei granulati effervescenti è il contenuto di umidità. Infatti, la presenza di acqua innesca la reazione effervescente consumando i reagenti prima dell’utilizzo. Per questo motivo vanno conservati in contenitori ben chiusi, contenenti nel tappo sostanze essiccanti. Per la conservazione sono ritenute ideali una temperatura inferiore ai 25°C ed un umidità inferiore al 25%. Anche il processo produttivo deve avvenire in condizioni ambientali controllate. I granulati effervescenti possono essere prodotti per: •Granulazione a secco; •Granulazione ad umido In questo caso il bicarbonato e le sostanze acide vanno granulate separatamente, ben essiccate e poi miscelate insieme. Alternativamente si può granulare tutto insieme, controllando accuratamente l’aggiunta di acqua (una parte dei componenti verrà inevitabilmente consumata). In questi casi l’uso di una soluzione idro-alcolica aiuta a tenere la reazione sotto controllo (reazione più lenta). Il granulato può essere usato come tale o per la preparazione di compresse effervescenti. L’utilizzo dei granulati effervescenti (così come quello delle compresse effervescenti), viene utilizzato quando ha vantaggi rispetto alle forme di dosaggio solide tradizionali: •Somministrazione più semplice da deglutire rispetto a compresse e capsule, specie per bambini. •Quando è necessaria una rapida disgregazione della forma farmaceutica. •Naturalmente in molti casi la produzione è legata a scelte di tipo commerciale. I granulati effervescenti presentano anche dei limiti: •Processo di produzione più complesso (richiede un maggior controllo dei parametri ambientali). •Possibili problemi di incompatibilità dovuti alla presenza di acidi e basi. •Scarsa comprimibilità degli eccipienti necessari per l’effervescenza ( che tra l’altro devono essere presenti in una certa quantità) e conseguentemente produzione di compresse fragili. CONTROLLI DEI GRANULATI Sul granulato ottenuto si eseguono gli stessi controlli descritti a proposito delle polveri, in particolare: •Taglia particellare (sempre il metodo dei setacci, che può essere accompagnato anche da analisi al microscopio). •Forma particellare •Scorrevolezza •Camprimibilità (se destinati alla produzione di compresse) •È inoltre necessario il controllo di uniformità di distribuzione del principio attivo all’interno del granulato stesso (si prendono dei campioni casuali e si misura la quantità di attivo tramite HPLC-UV). •Nel caso dei granulati a rilascio modificato va verificato il profilo di rilascio o l’eventuale gastroresistenza (test di dissoluzione).
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