BARBARA GRASSI GlaxoSmithKline Europa GIUSEPPE RECCHIA GlaxoSmithKline Italia ANTONIO DEL SANTO SERGIO SCACCABAROZZI Roche Italia ALESSANDRA SPIRITO ERMELINDA GRAZIANO Pfizer Italia LOREDANA BERGAMINI SARA CAZZANIGA Janssen-Cilag Italia CRISTINA LUPINI GIOVAN BATTISTA LEPROUX Bristol-Myers Squibb Italia SILVIA MICHELAGNOLI MARCO SCATIGNA Sanofi Italia FLORE LA TOUR TAMARA CORROCHER AstraZeneca Italia SANDRA SILVESTRI STEFANIA GERMANI Eli Lilly Italia ELENA OTTAVIANELLI ALESSANDRA ALOE Merck Serono Italia CONTACT PERSON: BARBARA GRASSI UN ESEMPIO DI COLLABORAZIONE PRO-COMPETITIVA NEL SETTORE FARMACEUTICO DELLO SVILUPPO CLINICO: IL CASO TRANSCELERATE In un contesto di progressivo avanzamento delle conoscenze scientifiche, e in un contesto sociale in cui la richiesta di salute della popolazione deve tener conto della sostenibilità del sistema, la scoperta e lo sviluppo del farmaco rappresentano una condizione necessaria per realizzare i fini della medicina. La sperimentazione clinica del farmaco è la fase probabilmente più critica e sicuramente più costosa dell’intero processo di ricerca (fig. 1). L’evoluzione dei processi di R&D in termini globali e la crisi economica e finanziaria che interessa da alcuni anni molti paesi stanno modificando la situazione competitiva dei paesi per quanto riguarda la sperimentazione clinica; l’attrattività a livello Paese diviene oggi un fattore critico per la realizzazione di tale attività. In questo contesto, l’Italia è un Paese più debole degli altri maggiori paesi europei sia in termini di competitività infrastrutturale che attrattività. È necessario pertanto identificare, sviluppare e implementare nuove soluzioni in grado di consentire il recupero dell’attrattività e della competitività del nostro Paese per la sperimentazione clinica del farmaco, opportunità irrinunciabile di crescita culturale e di accesso all’innovazione. GlaxoSmithKline Europa FIGURA 1 PROCESSO DI RICERCA Pre-human/Pre-clinical Il caso TransCelerate TransCelerate BioPharma Inc�. è una società no profit che si è costituita nel 2012 con il concorso di diverse aziende farmaceutiche e biotech: ad oggi, 19 aziende sono affiliate a TransCelerate1. La missione della società consiste nella definizione di soluzioni condivise per accelerare e rendere più efficiente lo sviluppo clinico dei farmaci in modo che sempre più medicinali innovativi possano essere resi disponibili ai pazienti. L’innovazione principale del modello risiede nel fatto che le aziende affiliate lavorano insieme per lo sviluppo di queste soluzioni con un dispendio di risorse evidentemente inferiore rispetto a crearsele da sole e con una qualità in linea di principio superiore visto che risultano dal concorso di know how ed esperienza allargati, rappresentativi dell’intero settore e non di una singola azienda. Inoltre, le soluzioni produrranno significative efficienze tali da portare ad una loro ampia applicazione e ciò si tradurrà in ovvi vantaggi in termini di semplificazione dei processi e dei sistemi per i centri sperimentali e gli sperimentatori ed in ultima analisi per i pazienti che partecipano agli studi clinici. TransCelerate e di conseguenza le aziende affiliate non operano in maniera isolata, ma sono fortemente connesse agli stakeholders del settore quali agenzie regolatorie (FDA, EMA), accademia, CRO, patient advocacy groups ed ad altre iniziative quali Innovative Medicine (IMI), Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) etc. 24,8% 8,1% Phase I 12,8% Phase II 36,7% Phase III Clinical trials (5,6) 1 Abbvie, Allergan, Inc., Astellas Pharma Inc., Approval 6,1% Pharmacovigilance 9,5% Uncatagorised (1,9%) 16 Phase IV AstraZeneca, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cubist Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, EMD Serono, Inc. (a subsidiary of Merck KGaA, Darmstadt, Germany), Forest Research Institute (a subsidiary of Forest Laboratories, Inc.), GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Medgenics, Inc., Pfizer, the Roche Group, Sanofi, Shionogi & Co., Ltd. and UCB 5 sono ad oggi le iniziative TransCelerate in corso: 1. RISK BASED MONITORING (RBM): l’obiettivo è lo sviluppo di una metodologia per il monitoraggio degli studi clinici basata sull’identificazione, analisi, quantificazione e gestione dei rischi. In estrema sintesi, questa metodologia costituisce un’alternativa più efficiente rispetto al tradizionale modello di monitoraggio “fisso” (ossia identica frequenza di monitoraggio per tutti gli studi, per l’intera durata dello studio, per tutti i centri sperimentali, 100% di source data verification (SDV) e focalizzazione delle attività di monitoraggio principalmente on site) e rappresenta un modello “variabile e dinamico” laddove la frequenza di monitoraggio, le attività di monitoraggio e il livello di SDV differiranno per centro sperimentale e nel corso dello studio (come risultante dal piano di identificazione, analisi, quantificazione e gestione dei rischi definito prima della partenza dello studio) e le attività di monitoraggio saranno una combinazione di attività on site ed off site (= da remoto) (fig. 2). Questo diverso approccio al monitoraggio è stato originariamente suggerito da FDA ed EMAb sulla base dell’evidenza che il tradizionale approccio “fisso” non è stato negli anni di per sé evidenza di garanzia di qualità degli studi clinici ed è poco efficiente: viceversa, incrementare le attività di monitoraggio o ridurle sulla base di indicatori di rischio e valori soglia attraverso sistemi e processi che consentano di comparare l’andamento di tutti i centri che partecipano ad uno studio a livello globale ed identificare così gli outliers consentirebbe di identificare/gestire in maniera più efficace ed efficiente i rischi e le criticità ed assicurare in ultima analisi un livello superiore di qualità degli studi clinici, nell’ottica della salvaguardia della sicurezza dei pazienti. Un assunto operativo di RBM è la capacità di lavorare in-stream da parte di tutti gli attori della filiera, a cominciare dal centro sperimentale che deve inserire i dati nei sistemi subito dopo aver effettuato la visita del paziente, per arrivare al Promotore che deve osservare e analizzare i dati in tempo reale allo scopo di indirizzare le attività di monitoraggio là dove ce n’è bisogno. La metodologia TransCelerate si struttura in diverse fasi a cominciare dalla identificazione dei rischi associati al programma di sviluppo clinico ed al protocollo di studio così come dall’identificazione dei dati e dei processi critici. Questa attività viene effettuata da un team di lavoro multidisciplinare. La documentazione di come i rischi vengono gestiti durante lo studio si ottiene attraverso l’utilizzo di un piano integrato di Quality and Risk Management. Vengono quindi definiti degli indicatori di rischio (risk indicators), che possono essere sia comuni sia specifici per protocollo o programma di sviluppo clinico, i quali vengono utilizzati per identificare le aree dove occorre concentrare l’attenzione. L’attività di monitoraggio risulta in una combinazione di attività on site, off site e monitoraggio centrale, variabili a seconda dei rischi dello studio. Le attività di TransCelerate per RBM hanno condotto ad un importante risultato con la pubblicazione del position paper di TransCelerate e degli strumenti applicativi (vedi sito web TransCelerate): prima della loro pubblicazione, questi documenti sono stati condivisi con FDA ed EMA, la qual cosa ha consentito di includere il feedback delle agenzie. I primi studi clinici con RBM hanno avuto inizio nel secondo trimestre 2013. È importante sottolineare che il piano di implementazione di RBM sarà graduale e prevede una fase pilota da parte delle aziende per testare il nuovo modello, prima della sua applicazione su larga scala a tutti gli studi clinici. 2. SITE QUALIFICATION TRAINING (SQT): l’obiettivo è di sviluppare e stabilire un modello per semplificare i processi di training GCP (Good Clinical Practices) per i centri sperimentali per mezzo del quale le aziende affiliate possano riconoscere e fare affidamento sul training effettuato da una di loro. Il rilascio di un certificato “GCP training TransCelerate” consentirà il mutuo riconoscimento con notevole semplificazione e rilascio di efficienza sia per i centri sperimentali che per le aziende affiliate. Inoltre, sempre nell’ottica delle semplificazione e dell’efficienza, le aziende affiliate potranno optare per utilizzare templates standard per la raccolta del curriculum vitae dello sperimentatore. Altre iniziative pianificate in quest’area hanno la finalità di catturare simili efficienze attraverso lo sviluppo di processi per determinare più facilmente i requisiti comuni del centro sperimentale (Site Profile form) ai fini della fattibilità dello studio. Molte aziende affiliate hanno già cominciato ad utilizzare le soluzioni sviluppare dall’iniziativa SQT e ci si attende un incremento dell’utilizzo e dell’adozione di questi strumenti nel 2014 parallelamente all’ingresso di nuove aziende in TransCelerate. L’iniziativa SQT varerà nuovi progetti di site qualification e training nel 2014. 3. SHARED INVESTIGATOR PORTAL: si tratta di un portale che fungerà da interfaccia tra il centro sperimentale ed il Promotore per un determinato studio clinico contenente/abilitante comunicazioni di studio, gestione documentale, accesso ai sistemi di studio collegati etc. Questa interfaccia web consentirà alle aziende affiliate di utilizzare un’unica tipologia di portale, con notevole semplificazione per i centri sperimentali che non dovranno più quindi imparare ad utilizzare e gestire i numerosi portali delle aziende. La soluzione è ancora in via di sviluppo e non operativa allo stato attuale. 4. DATA STANDARDS: l’iniziativa è svolta in partnership con CDISCc e l’obiettivo è quello di sviluppare data standards applicabili all’industria che possano supportare lo scambio e la sottomissione di dati e meta-dati di ricerca clinica. Standard data per l’asma e la malattia di Alzheimer sono stati pubblicati recentemente e sono disponibili sul sito CDISC. Numerosi altri progetti per il diabete, endpoint cardiovascolari, epatite C e sclerosi multipla sono in corso. 5. COMPARATOR DRUGS: l’obiettivo è di allestire un network rapido ed affidabile di approvvigionamento dei farmaci di confronto per gli studi clinici tra le aziende affiliate che si impegnano a metterli a disposizione reciprocamente. Il network si è costituito ed è operativo dall’ottobre 2013. Dall’ottobre 2013 ci sono state 7 transazioni di prodotto attraverso il network per un valore totale di 4 milioni di sterline. 17 RISK ASSESSMENTS CRITICAL DATA AND PROCESSES Complet Risk QUALITY AND RISK PLAN Define at Assessment Categorization Toll (RACT) MONITORING PLAN (MP) Develop Integrated the Program Level Quality and Risk Management Plan (IQRMP) Reassess at the Protocol Level RACT Indicators Quality by Design (QbD) Template standard per i protocolli clinici Network di sperimentatori per popolazioni di studio speciali Registro degli sperimentatori 244 Roche 129 Pfizer 125 GlaxoSmithKline 111 Activities Off-site, and Central Monitoring Activities A novembre dello scorso anno (2013) TransCelerate ha annunciato 3 nuove iniziative tese alla soluzione di alcune problematiche relative all’esecuzione degli studi clinici. Queste nuove iniziative rappresentano una continuazione dello scopo e degli obiettivi dei progetti iniziali di TransCelerate, i quali hanno già prodotto importanti benefici non solo per le aziende affiliate, ma anche per gli sperimentatori ed i pazienti che partecipano agli studi clinici. Novartis Execute Monitoring Define On-Site, IQRMP FIGURA 2 TRANSCELERATE METHODOLOGY FOR RISK-BASED MONITORING RISK INDICATORS ON-SITE MONITORING ACTIVITIES COMPANION GUIDE BUBBLE = TOOLS Inoltre, a complemento delle nuove iniziative, TransCelerate ha annunciato una serie di estensioni dei primi progetti con l’obiettivo di capitalizzare su ulteriori aree di miglioramento per l’efficienza degli studi clinici. TransCelerate svilupperà un modello per semplificare i processi di Site Qualification and Training. Per aumentare il valore del Comparator Network, TransCelerate allargherà lo scopo per includere prodotti per il cieco degli studi: prodotti attivi e placebo, devices e prodotti commerciali bulk. Le aziende italiane affiliate a TransCelerate si sono riunite per la prima volta l’11 luglio 2013 nella sede di GSK a Verona. Delle 16 aziende affiliate in quel momento (luglio 2013), 13 sono rappresentate in Italia e 9 di queste hanno partecipato alla riunione. Analizzando i dati dell’Osservatorio Nazionale delle Sperimentazioni Cliniche (11° Rapporto Nazionale) si può concludere che le aziende italiane affiliate a TransCelerate rappresentino il gruppo di aziende che svolge la maggior parte delle sperimentazioni cliniche nel nostro Paese (fig.3). BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Bristol Myers Squibb 76 1. http://transceleratebiopharmainc.com/ Sanofi-Aventis 76 2. Guidance for Industry-Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring, FDA, August2013 http://www.fda.gov/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ default.htm; Reflection paper on risk based quality management in clinical trials, EMA, 2011 http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Scientific_guideline/2 011/08/WC500110059.pdf Boehringer Ingelheim 71 Lilly 67 MSD Italia 61 Bayer 60 AstraZeneca 48 Janssen-Cilag 41 Amgen Gruppo Merck 18 Define Risk MONITORING EXECUTION 3. http://www.cdisc.org/ 40 35 Gruppo Abbott 31 Gruppo UCB 28 Novo Nordisk 28 Astellas 27 Celgene 27 FIGURA 3 SPERIMENTAZIONI PER PROMOTORE PROFIT SC:2.333 AIFA -11° Rapporto Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali in Italia - 2012 I primi 20 su 354 Promotori profit (5,6%) rappresentano il 57,9% delle sperimentazioni
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