Pagina 1 Vol. 81 - Quaderno I / 2010 ISSN 0392 - 4203 PUBLISHED FOUR-MONTHLY BY MATTIOLI 1885 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NA TURAL SCIENCES OF PARMA - F INITO DI STAMPARE NEL MARZO 2010 QUADERNI POSTE ITALIANE S.P.A. - SPED. IN A. P. - D.L. 353/2003 (CONV IN L. 27/02/2004 N. 46) ART. 1, COMMA 1, DCB PARMA 8:28 Cod. 903759 5-03-2010 Deposito AIFA: 03/03/2010 00-Cop Quad I-2010 Now free on-line www.actabiomedica.it Gastroenterologia: Case Reports sulle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali XVI parte Listed in: Index Medicus / Medline, Excerpta Medica / Embase 01-indice-board Quad I-2010 8-03-2010 10:57 Pagina 1 INDEX Quaderno I/2010 Mattioli 1885 spa - Strada di Lodesana 649/sx Loc. Vaio - 43036 Fidenza (Parma) tel 0524/892111 fax 0524/892006 www.mattioli1885.com DIREZIONE GENERALE Direttore Generale Paolo Cioni Vice Presidente e Direttore Scientifico Federico Cioni Vice Presidente e Direttore Sviluppo Massimo Radaelli DIREZIONE EDITORIALE Editing Manager Anna Scotti Editing Valeria Ceci Foreign Rights Nausicaa Cerioli Gastroenterologia: Case reports sulle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali - XVI parte 3 5 9 Foreword Review Federico Cioni Il trattamento delle patologie infiammatorie dell’intestino in età pediatrica Case Reports Fabrizio Montagnese, Stefano Villani, Laura Tessieri Un caso di rettocolite ulcerosa di difficile gestione 12 Alessandra Coli Uso del beclometasone dipropionato nella pancolite ulcerosa: descrizione di un caso steroidoresistente 19 Roberto Lorenzetti, Salvatore Campo, Cesare Hassan, Angelo Zullo, Francesca Stella, Sergio Morini Terapia a lungo termine della colite collagenosica con beclometasone dipropionato orale. Descrizione di due casi clinici 23 Armando Dell’Anna, Luigi Gemello, Antonio Negro Uso del beclometasone dipropionato in un caso di stenosi anastomotica post-attinica in esiti di resezione anteriore per neoplasia del retto EXECUTIVE COMMITEE OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA 26 Claudia Randazzo, Ivana Bravatà, Maria Cappello Beclometasone dipropionato nella malattia di Crohn lieve-moderata: esperienza clinica retrospettiva di un singolo centro PRESIDENT Almerico Novarini VICE-PRESIDENT Silvia Iaccarino PAST-PRESIDENT Maria Luisa Tanzi GENERAL SECRETARY Maria Luisa Tanzi TREASURER Luigi Roncoroni MEMBERS Giorgio Zanzucchi Giorgio Cocconi Angelo Franzè Enrico Cabassi Patrizia Santi 30 Rinaldo Pellicano, Raffaello Sostegni, Carlo Sguazzini, Stefania Reggiani, Marco Astegiani Una rara localizzazione del morbo di Crohn: la mucosa nasale MARKETING E PUBBLICITÀ Marketing Manager Luca Ranzato Project Manager Natalie Cerioli Resposabile Distribuzione Massimiliano Franzoni Responsabile Area ECM Simone Agnello Inserto centrale staccabile “Il Punto… in breve” 01-indice-board Quad I-2010 8-03-2010 10:57 Pagina 2 ACTA BIO MEDICA Atenei parmensis founded 1887 O F F I C I A L J O U R N A L O F T H E S O C I E T Y O F M E D I C I N E A N D N AT U R A L S C I E N C E S O F PA R M A f r e e o n - l i n e : w w w. a c t a b i o m e d i c a . i t EDITOR IN CHIEF Maurizio Vanelli - Parma, Italy DEPUTY EDITOR Marco Vitale - Parma, Italy ASSOCIATE EDITORS Carlo Chezzi - Parma, Italy Roberto Delsignore - Parma, Italy Guglielmo Masotti - Parma, Italy Almerico Novarini - Parma, Italy Giacomo Rizzolatti - Parma, Italy EDITORIAL BOARD Fernando Arevalo - Caracas, Venezuela Judy Aschner - Nashville, TN, USA Michael Aschner - Nashville, TN, USA Alberto Bacchi Modena - Parma, Italy Salvatore Bacciu - Parma, Italy Cesare Beghi - Parma, Italy Sergio Bernasconi - Parma, Italy Stefano Bettati - Parma, Italy Corrado Betterle - Padova, Italy Saverio Bettuzzi - Parma, Italy Mauro Bonanini - Parma, Italy Antonio Bonati - Parma, Italy Antonio Bonetti - Parma, Italy Loris Borghi - Parma, Italy David A. 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Vaio 43036 Fidenza (PR), Italy Tel. ++39 0524 892111 Fax ++39 0524 892006 E-mail: [email protected] 02-foreword 8-03-2010 10:59 Pagina 3 ACTA BIOMED 2010; 81; Quaderno di Gastroenterologia I: 3 © Mattioli 1885 F O R E W O R D Questo è il primo numero del 2010 dei Q uaderni di Gastr oenterologia di A cta BioMedic a, ormai una realtà nel panorama delle riviste di interesse medico-scientifico. I lettori continuano ad appr ezzare la qualità dei casi pubblic ati, dando soddisfazione a c hi lavor a per rendere questa r ivista sempre migliore e nel lo stesso tempo spronando tutti noi a pr oseguire in questa avventura anche per l’anno che ci è davanti. In questo numer o, abbiamo raccolto sei c asi clinici che si focalizzano essenzialmente sull’utilizzo del beclometasone dipropionato nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, con, in più, due articoli che aggiungono nuo vi c asi di successo del la ter apia sia nella colite collagene a lungo termine, sia nell’enterite attinic a, dove abbiamo sempr e più co nferme dell’efficacia del farmaco. Nell’inserto centrale, segnaliamo un caso di pancolite ulcerosa attiva e con severità endoscopica in cui il beclometasone ha permesso l’in- duzione della remissione in un paziente resistente agli steroidi sistemici: questo apre nuove prospettive in un caso in cui l’uso del beclometasone non risulta espressamente indicato. Inoltre, nel numero dei casi di MICI, presentiamo un caso di utilizzo del bec lometasone dipropionato in una rettocolite di difficile gestione, un r eport r etrospettivo di uso nel la malattia di Crohn e una interessante quanto rara descrizione della gestione di una malattia di Crohn con localizzazione nasale. Con l’augurio di essere riusciti a mantenere vivo il Vostro interesse, Vi augur iamo buo na lettur a e Vi diamo appuntamento al nuovo Quaderno. Dott. Silvio Danese Divisione di Gastroenterologia Istituto Clinico Humanitas IRCCS in Gastroenterologia, Milano 03-Istruzioni gastroent 5-03-2010 8:38 I S T R QUADERNI Pagina 4 P E R G L I A U T O R I A C TA B I O M E D I C A - G A S T R O E N T E R O L O G I A U Z I O N I DI Acta Bio Medic a è la r ivista ufficiale della Società di Medicina e Scienz e Naturali di Parma. I Quaderni di Acta Bio Medica dedicati alla Gastroenterologia pubblicano principalmente case-reports, saranno inserite occasionalmente reviews e lavori originali dedicati a quest’area della Medicina. I dattiloscr itti de vono essere accompagnati da una r ichiesta di pubblic azione e da una dichiarazione firmata degli autori che l’articolo non è stato inviato ad alcuna altr a rivista, né che è stato accettato altr ove per la pubblicazione. Tutti i lavori sono soggetti a revisione e si esortano gli autori ad essere concisi. I manoscritti dovranno essere inviati a: Dr.ssa Anna Scotti Quaderni Acta Bio Medica - Gastroenterologia c/o Mattioli 1885 S.p.A. Strada di Lodesana 649/sx, Loc. Vaio - 43036 Fidenza [email protected] Tel. 0524/892111 - Fax 0524/892006 Il FRONTESPIZIO deve contenere: • Un titolo informativo conciso • Nome/i del/degli Autore/i • Dipartimento o Istituto dove è stato condotto il lavoro • Nome e indir izzo dell’autore a cui de ve essere inviata la corr ispondenza relativa al manoscr itto. Deve essere indicato inoltre numero di telefo no, fax ed indirizzo e-mail • Un running title di non più di 40 caratteri COME SCRIVERE UN CASE REPORT La caratteristica chiave del case report è quella di aiutare il lettore a riconoscere e a tr attare un pr oblema simile, se mai dovesse ripresentarsi. Utilizzare un linguaggio chiaro e senza ambiguità, per presentare il materiale in modo che il lettore abbia una chiara visione di: -cosa è successo al paziente -la cronologia di questi eventi -perché il trattamento è stato eseguito in base a quei deter minati concetti. Cosa descrivere? Osservare e pensare alla pratica clinica, vi sono molti casi rari o insoliti che possono meritare una descrizione. La rarità non è però di per se stessa motivo sufficiente di pubblic azione, il c aso de ve esser e speciale e av ere un “messaggio” per il lettore; può servire a fornire la consapevolezza della condizione in modo tale che la diagnosi possa essere più facile in futuro o come una linea di trattamento possa essere più adatta di un’altra. Il ruolo dei case report è di stabilire un specie di “precedente giudiziario” per malattie relativamente rare. Un altro gruppo è quello dei casi associati a condizioni inusuali, anche sconosciute, che possono avere priorità diverse nel loro trattamento. Come descrivere? Titolo: Il titolo do vrebbe essere corto, descrittivo e c apace di attir are l’attenzione. Se il titolo di un c ase report contiene troppi dati il lettor e potrebbe avere la sensazio ne che esso abbia spiegato tutto quel lo che c’è da sapere. Introduzione: Solitamente si tende a scr ivere una breve storia della malattia, ma questo materiale può essere inserito nella discussione. Il report può cominciare semplicemente con la descrizione del caso. Descrizione del caso: Il report deve essere cronologico e descrivere adeguatamente la pr esentazione, i r isultati dell’esame c linico e quel li degli accertamenti prima di andare avanti e descr ivere l’evoluzione del paziente. La descrizione deve essere completa, accentuare le caratteristiche positive senza oscurarle in una massa di r ilievi negativi. Considerare quali domande potrebbe fare un col lega e assicur arsi che vi siano r isposte chiare all’interno del report. Le illustrazioni possono essere utili. Discussione del caso: Lo scopo principale della discussione è di spiegare come e perché sono state prese le decisioni e quale insegnamento è stato r ecepito da questa esperienza. Possono essere necessari alcuni riferimenti bibliografici ad altr i c asi, bisogna e vitare tuttavia di pr odurre una r eview. Lo scopo de ve essere di definir e e dettagliar e il messaggio per il lettor e. Il case report renderà chiaro come un caso analogo dovrebbe essere trattato in futuro. REVIEWS- LAVORI ORIGINALI Articoli originali: comprendono lavori che offrono un contributo nuovo o frutto di una consistente esperienza, anche se non del tutto originale, in un determinato settore. Devono essere completi di Riassunto e suddivisi nelle seguenti par ti: Introduzione, Obiettivi, Materiale e Metodi, Risultati, Discussione e Conclusioni. Nella sezione Obiettivo deve essere sintetizzato con chiarezza l’obiettivo del lavoro, vale a dire l’ipotesi che si è inteso verificare; nei Metodi va r iportato il co ntesto in cui si è svolto lo studio (Ospedale, Centro Specialistico…), il numero e il tipo di soggetti analizzati, il disegno del lo studio (r andomizzato, in doppio cieco…), il tipo di trattamento e il tipo di analisi statistic a impiegata. Nella sezione Risultati vanno riportati i risultati dello studio e dell’analisi statistica. Nella sezione Conclusioni va riportato il significato dei risultati soprattutto in funzione delle implicazioni cliniche. Review: devono essere inerenti ad uno specifico argomento e permettere al lettore uno sguardo approfondito sul tema, offrendo una panoramica nazionale ed internazionale delle ultime novità in merito. L’autore deve offrire un punto di vista perso nale basato su dati di letter atura ufficiali. Dovrà essere suddiviso in Introduzione, Discussione e Conclusione e completo di Riassunto. La bibliografia citata dovrà essere particolarmente ricca. ILLUSTRAZIONI. È r esponsabilità del l’autore ottener e il per messo (dall’autore e dal possessore dei diritti di copyright) di riprodurre illustrazioni, tabelle, ecc, da altre pubblicazioni. Stampe o radiografie devono essere chiare. Le TABELLE do vranno esser e numer ate co nsecutivamente co n numer i romani contraddistinte da un titolo. Le VOCI BIBLIOGRAFICHE dovranno essere numerate secondo l’ordine di citazione nel testo; quelle citate solamente nel le tabelle o nelle legende delle figure saranno numerate in accor do con la sequenz a stabilita dalla loro prima identificazione nel testo. La lista delle voci bibliografiche deve riportare il cognome e l’iniziale del nome degli Autori (saranno indicati tutti gli autori se presenti 6 o meno; quando presenti 7 nomi o più, indicare solo i primi 3 e aggiungere “et al.”), il titolo del lavoro, il nome della rivista abbreviato in conformità dell’Index Medicus, l’anno di pubblicazione, il volume e la prima e l’ultima pagina dell’articolo, Esempio: Fraioli P., Montemurro L., Castrignano L., Rizzato G.: Retroperitoneal Involvement in Sarcoidosis. Sarcoidosis 1990; 7: 101-105. Nel caso di un libro, si indicheranno nel medesimo modo il no me degli Autori, il titolo, il numero dell’edizione, il nome dell’Editore, il luogo di pubblicazione, il numero del volume e la pagina. Nessun addebito v errà effettuato per foto in bianco e nero. Comunicazioni personali non dovrebbero essere incluse in bibliografia ma possono essere citate nel testo tra parentesi. COPYRIGHT © 2010 ACTA BIO MEDICA SOCIETÀ DI MEDICINA E SCIENZE NATURALI DI PARMA. 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Treatment of inflammator y bowel disease in c hildhood: best available e vidence. Inflammatory Bowel Disease 2003; 9(1): 34-58. Il progressivo aumento di incidenz a e prevalenza delle malattie infiammator ie intestinali nel la popolazione generale e nei bambini in par ticolare, giustifica un rinnovato interesse nei riguardi delle strategie teraputiche più effic aci e sicur e da utlizz are in una fascia di popolazione così delicata come quella pediatrica. Introduzione Le Malattie Infiammator ie Cr oniche Intestinali (MICI) – c he includono il Mor bo di Cr ohn (MC) e la rettocolite ulcerosa (CU)– sono in drastico aumento e sempre più spesso colpisco no soggetti in età pe diatrica. L’incidenza in Italia è indic ativamente di 8-10 casi ogni 100.000 abitanti: si c alcola che oggi il 20% dei casi di MICI interessi i bambini e gli adolescenti e queste percentuali paiono destinate ad aumentare. In una recente indagine è stato evidenziato che su 100 bambini ed adolescenti aff etti da MICI, ben 70 erano i casi in cui la diagnosi er a stata effettuata negli ultimi 5 anni, mentre nei 15 anni precedenti i casi diagnosticati erano stati soltanto 30. In particolare le MICI c he si manif estano prima dei due anni di vita, costituiscono circa il 9% di tutti i casi ad esor dio pediatr ico (< 16 anni): queste for me precoci r appresentano un gr uppo di par ticolare gr a- vità, possono nasco ndere un dif etto co ngenito del le difese immunitarie e necessitano più di altre di una terapia invasiva (chirurgica e immunosoppressiva). Inoltre, sono spesso diagnosticate con ritardo perché confuse all’esordio con allergie alimentari. Presentazione clinica delle MICI in età pediatrica Nella definizio ne di MICI in età pediatr ica includiamo le due entità c liniche principali, MC e CU, ma anche la Colite Indeterminata (CI) che si caratterizza per la pr esenza nello stesso paziente di elementi clinici, endoscopici ed istologici inter medi tr a MC e CU, ed alcune for me di enter ocolite del lattante assimilabili alle MICI sul piano c linico ed endoscopico. È frequente un r itardo di diagnosi di MICI nel bambino, in relazione al l’esordio spesso subdolo , con sintomi aspecifici (r allentamento di cr escita staturale, malnutrizione) o in r elazione al la associazio ne del le MICI con altre entità cliniche o patologie su base autoimmune. Le tabelle 1, 2, 3 riassumono i sintomi gastroenterici ed extragastroenterici associati alla comparsa di MICI e le principali patologie sistemiche ad essa correlate. I bambini affetti da MICI (in particolare Crohn) hanno problemi di crescita dovuti per il 40% al lo stato infiammator io e per il 60% alla malnutr izione. Un’adeguata terapia è in gr ado di miglior are notevolmente lo stato nutrizionale e permette di normalizzare la crescita, anche se statisticamente i bambini affetti da MICI sono più bassi. 04-Cioni 5-03-2010 8:40 Pagina 6 6 Tabella 1. Sintomi gastroenterici tipici delle MICI • Continui ed in validanti dolori addominali che interferiscono con le normali attività, con obiettività positiva alla palpazione dell’addome • Diarrea cronica con emissione di sangue e muco (con o senza premiti o tenesmo) • Diarrea cronica con o senza tenesmo • Diarrea cronica notturna (con o senza sangue, con o senza tenesmo, ma con risveglio) • Rettorragia con o senza diarrea persistente Tabella 2. Sintomi associati alle MICI • Ritardo di crescita • Febbre di origine sconosciuta • Aftosi ricorrente del cavo orale • Ragadi e fissurazioni perianali • Atromialgie migranti; • fistole Tabella 3. Complicanze extraintestinali e patologie associate alle MICI • Eritema nodoso • Pioderma gangrenoso • Uveite • Irite • Episclerite • Epatite cronica attiva • Colangite sclerosante • Artrite periferica • Spondilite anchilosante. Terapia delle MICI in età pediatrica Il trattamento delle MICI ha div ersi obiettivi: indurre la remissione della malattia in fase acuta, mantenerla in fase di r emissione e prevenire le riacutuzzazioni. In età pediatrica un fisiologico sviluppo staturo-ponderale e sessuale sia in fase pr epuberale che puberale, è indicatore fo ndamentale di effic acia del tr attamento adottato, non solo perché si tratta di un obiettivo essenziale dal punto di vista c linico ma anc he perché gli indicatori di effic acia del tr attamento utilizz ati in età adulta non trovano sempre conferma in età pediatrica. Per esempio nei bambini la r emissione c linica e quella endoscopic a no n r isultano sempr e corr elate (2), F. Cioni mentre, soprattutto per la CU, non disponiamo di indici e scale di valutazione dell’attività della malattia realmente validate (3). In sintesi il gastroenterologo pediatra dovrà prestare attenzione a div ersi fattori, nell’approccio al suo paziente: prima di tutto il g oal clinico sarà no n solo indurr e e conservare la remissione della malattia, ma anche preservare il corr etto sviluppo del paziente. In secondo luogo, particolare attenzio ne andrà pr estata al la sede ed al la estensione delle lesioni: in età pediatrica le lesioni mucosali appaio no molto più diffuse al la diagnosi r ispetto a quanto si osser va nell’adulto (la pancolite per esempio è descritta nel 26% dei casi di CU pediatrica alla diagnosi, rispetto al 16% nell’adulto). Infine, vista la pr ecoce comparsa della malattia e la conseguente necessità di trattamenti presumibilmente di lunghissima durata, particolare attenzione andrà prestata al rapparto efficacia/sicurezza a lung o termine oltre che alla compliance del piccolo paziente. Fortunatamente le opzioni terapeutiche oggi disponibili sono diverse ed entr o cer ti limiti co nsentono una scelta diversificata. Nutrizione parenterale Normalmente la nutrizione parenterale (NP) è r iservata a pazienti aff etti da for me gravi di malatia o in condizioni preoperatorie. In ambito pediatrico la NP si è dimostrata effic ace nel l’indurre r emissione di c asi di Crohn intrattabile oltre che nel gar antire miglioramenti degli indici di sviluppo. Nutrizione enterale In ambito pediatr ico la nutr izione enterale si è di mostrata efficace in par ticolare nel tr attamento del MC di r ecente insorgenz a, sia in termini di mantenimento dello stato di r emissione che di miglior amento degli in dici di crescita, oltre tutto a fronte di una riduzione del ricorso ai corticosteroidi. Aminosalicilati In letteratura esistono relativamente pochi studi sull’utilizzo degli amino salicilati (sulfasalazina e mesalazina) in pediatria. I dati disponibili non mostrano differenze fra adulti e bambini in termini di farmacodinamica (46). Sul piano c linico mesalazina appare caratterizzata da un miglior rapporto costo/beneficio rispetto a sulfalazina 04-Cioni 5-03-2010 8:40 Pagina 7 Il trattamento delle patologie infiammatorie dell’intestino in età pediatrica (7,8), almeno per quanto co ncerne il tr attamento del le forme moder ate-severe di MC e CU: viceversa le due molecole appaiono tutto so mmato equivalenti nel mantenimento dello stato di remissione. In ogni caso gli studi disponibili sono ben pochi, e pur supportando l’utilizzo di mesalazina ad alte dosi no n giustificano una scelta definitiva per l’una piuttosto che per l’altra molecola. Corticosteroidi I corticosteroidi appaiono estremamente efficaci nel trattamento sia del MC che della CU, con un tasso di remissione clinica compreso fra il 60 ed il 91%, a seconda dei diversi studi. Nei bambini il rischio maggiore è quello legato al la necessità di un tr attamento a lungo termine, con possibili effetti negativi su mineralizzazione ossea e accrescimento. Da questo punto di vista la supplemen tazione con calcio e vitamina D si è dimostr ata efficace come strategia di suppor to (9). Alla luce co munque dei rischi legati al trattamento a lungo termine e del fatto che non ci so no evidenze di vantaggi off erti dalla terapia di mantenimento, l’utilizzo dei cor ticosteroidi in pediatr ia appare indicato soprattutto nel tr attamento a br eve termine della malattia in fase attiva. Fra le molecole disponibili budesonide in for mulazione or ale appare c aratterizzato da un buon rapporto rischio-beneficio. Antibiotici Alcuni antibiotici (metr onidazolo, claritromicina e ciprofloxacina) si sono dimostrati efficaci nel trattamento del MC negli adulti,ma mancano evidenze che la stessa efficacia si confermi anche nei bambini. Probiotici L’utilizzo di pr obiotici (in pr imis Lactobacillus casei) sembra risultare efficace nel modific are il microambiente intestinale con benfici effeti sul decorso delle MICI. Nei bambini l ’utilizzo dei pr obiotici si è dimostr ato in grado di indurre aumento delle IGA e di migliorare il decorso clinico di forme da lievi a moderate di MC in fase attiva. Ciò ne fa un possibile str umento terapeutico di supporto da utlizz are soprattutto in ter apia di mantenimento. Azatioprina e 6-mercaptopurina 6-mercaptopurina ed il suo pr ofarmaco azatioprina sono immunomodulatori usati co n discreta efficacia nei 7 soggetti adulti aff etti da MICI r efrattari al tr attamento convenzionale. L’efficacia e la relativa sicurezza di questo tipo di trattamento appaiono confermate anche nei bambini, consentendo fra l’altro una r iduzione della somministrazione di cor ticosterodi, anche nei c asi di MICI di recente diagnosi (10). Ciclosporina La ciclosporina è un immunosoppressivo utilizzabile come terapia di attacco in alternativa o in aggiunta alla azatioprina e alla 6-mercaptopurina, in casi selezionati di CU refrattaria a trammenti convenzionali. La letteratura pediatrica disponibile è relativa soprattutto all’utilizzo di cic losporina in associazio ne con corticosteroidi ad alte dosi in soggetti refrattari al trattamento standard con steroidi ed alla nutrizione parenterale. Il trattamento si è dimostrato relativamente efficace, garantendo una tem poranea remissione anche se la maggior parte dei soggetti trattati ha dovuto comunque essere sottoposta a colectomia ad un anno (11). Un trial condotto in soggetti aff etti da MC di r ecente diagnosi, non ha dimostrato particolari benefici rispetto al trattamento convenzionale con steroidi (12). Metotrexate L’utilizzo di metotrezate in soggetti pediatrici affetti da ar trite reumatoide giovanile è ben documentato e conferma la r elativa sicurezza di impieg o di questo far maco. Meno dati sono invece disponibili relativamente al trattamento delle MICI, anche se nei pochi studi disponibili metotrexate si è dimostrato efficace nel trattamento del MC, consentendo fra l’altro di ridurre la somministrazione di corticosteroidi (13). In attesa di ulteriori conferme questo tipo di tr attamento dovrebbe essere utilizzato solo in c asi selezionati di MC r eftrattari ai tr attamenti convenzionali. Biologici Fra gli anticor pi anti Tumor Necrosis Factor alfa (i cosidetti biologici), infliximab è cer tamente la molecola più nota e quella per la quale si sono fino ad ora accumulate più evidenze di efficacia, nei confronti sia del la CU che del MC. Infliximab è un vero e proprio “disease modifier”, attivo nei confronti delle citochine proinfiammatorie che giocano un ruolo etiopatogenetico fondamentale nel la c ascata di e venti c he co nducono al l’instaurarsi 04-Cioni 5-03-2010 8:40 Pagina 8 8 delle MICI. Dal punto di vista clinico si è dimostrato efficace nel tr attamento delle MICI refrattarie in pazienti sia adulti che pediatrici (14,15), anche se tutt’ora mancano tr ial c linici r andomizzati di estensio ne sufficente a chiarire ogni r esiduo dubbio sul l’effettivo r apporto r ischio/beneficio di questi far maci e sopr attutto se la lor o somministrazione possa consentire di evitare il ricorso alla terapia corticosteroidea. Nuove prospettive terapeutiche In aggiunta ai trattamenti convenzionali e più diffusi a base di cor ticosteoridi, aminosalicilati e az atioprina/6-mercaptopurina, la r icerca far macologica sta mettendo a disposizione del gastroenterologo pediatra nuove molecole, che necessitano però di ulteriori studi prima di poter essere inserite a pieno tiolo in far macopea. Farmaci come la talidomide (16), il tacrolimus (17) e l ’ormone del la cr escita (18) so no già stati oggetto di studi pilota in soggetti pediatrici affetti da MICI, mentre fino ad oggi i far maci biologici, infliximab a par te, sono stati studiati solo in soggetti adulti r efrattari a ter apie convenzionali e no n su pazienti di nuo va osser vazione. La necessità di ulteriori studi di questo tipo, condotti anche in ambito pediatr ico, è oggi r iconosciuta dalla FDA Pediatric Rule (19). Anche se la conduzione di studi farmacologici su bambini non è scevra di rischi, nondimeno questa strada appare l’unica via percorribile per ampliare in futur o l ’armamentario ter apeutico a disposizio ne del gastroenterologo pediatra. Bibliografia 1. Escher JC et al. Treatment of inflammator y bowel disease in chlidhood: best available e vidence. Inflammatory Bo wel Di sease 2003; 9(1), 34-58. 2. Beattie RM, Nicholls SW, Domizio P, et al. 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De Santis”, Genzano (Roma), Servizio di Endoscopia Digestiva Introduzione Il caso clinico che abbiamo riportato riguarda una giovane paziente affetta da una severa rettocolite ulcerosa, di difficile gestio ne, per la no n responsività agli steroidi e agli imm unosoppressori, per la comparsa di evento avverso al farmaco biologico (scrofola tubercolare), per la presenza di formazioni polipoidi estese per un lungo tratto di colon, anemizzazione severa al termine del tr attamento, con comparsa di displasia m ucosale per cui è stata sottoposta a colectomia totale con ileo-rettoanastomosi. Note anamnestiche Paziente di 36 anni, nega patologie inter nistiche degne di nota, nega interventi chirurgici pregressi. Da circa 5 anni la paziente ha una diagnosi di rettocolite ulcerosa. Caso clinico All’esordio la malattia si è manifestata con numerose evacuazioni di f eci poltacee associate al l’emissione di sangue r osso vivo, mucorrea, dolori addominali ai quadranti inferiori, e calo ponderale. La colonscopia completa effettuata nel dicembr e 2005 evidenziava mucosa iperemica, ulcerata con formazioni pseudopolipose a losanga anc h’esse iperemiche ed ulcerate con estensione per circa 10 cm dal sig- ma al discendente e prossimalmente fino all’ascendente , alternandosi a mucosa normale. L’ileoscopia retrograda non mostrava alterazioni della mucosa dell’ultima ansa ileale. L’esame istologico delle numerose biopsie effettuate evidenziava un quadro di rettocolite ulcerosa in fase attiva, in assenza di displasia. Gli esami ematoc himici mostr avano leucocitosi neutrofila, anemia sideropenica, aumento degli indici di flogosi. Inizialmente la paziente, in regime di ricovero, ha intrapreso terapia con mesalazina per os e topic a, antibiotico-terapia e ster oidi per via endo venosa, ottenendo la remissione del quadro clinico. Successivamente, diminuendo pr ogressivamente la terapia steroidea, ha presentato una r iacutizzazione della sinto matologia no n r iuscendo più ad ottener e una r emissione co mpleta se no n per per iodi molto brevi. Per tale motivo a settembr e 2006 ha intr apreso terapia con immunosoppressori (azatioprina 2 mg/Kg) con iniziale beneficio, ma di breve durata. Nell’aprile 2007, la paziente è stata sottoposta, pertanto, a trattamento con farmaci biologici (Infliximab 5 mg/kg). Al sesto mese di terapia, nonostante gli esami per la ricerca del micobatterio tubercolare risultassero negativi, la paziente ha pr esentato come evento avverso un quadr o di scr ofola tuber colare c aratterizzato da iperpiressia ele vata, tumefazioni linfo nodali del c avo ascellare destro e del l’emitorace omolaterale con cute sovrastante r osso-violacea. La diagnosi di TBC è emersa a seguito di esame istologico di biopsia eff ettuata su linfo nodo laterocervicale. La paziente è stata 05-Montagnese 5-03-2010 8:42 Pagina 10 10 sottoposta a ter apia co n Iso niazide, Rifampicina ed Etambutolo, previa sospensione del farmaco biologico, con risoluzione del quadro infettivo. La paziente ha ottenuto una buo na r emissione clinica della rettocolite ulcerosa, ma un peggioramento del quadro mucosale dato che all’ultima colonscopia di co ntrollo (ottobr e 2008), a par tire da 35 cm dal margine anale si repertavano comunque numerose formazioni aggettanti il lume colico , di aspetto pseudopolipoide e a losanga c arnacea, fino alla flessura splenica stenotizz anti il lume. Nei poc hi tr atti linear i la mucosa e videnziava ulcer azioni m ultiple co n m uco e sangue, mentre nella norma appariva la mucosa dei restanti tratti esplorati fino al ceco e all’ultima ansa ileale. L’esame istologico delle numerose biopsie effettuate evidenziava, su un campione prelevato nel sigma, un quadro compatibile con adenoma tubulare e displasia di grado lieve-moderata. Dopo un per iodo di relativo benessere la paziente ha pr esentato una r ipresa del quadro clinico con rettorragia imponente e consensuale anemizzazione severa progressiva (HGB 5 mg/dl). È stata quindi posta indic azione alla terapia chirurgica. La paziente v enne, pertanto, sottoposta a co lectomia con ileo-rettoanastomosi e confezionamento di Pouch ed ileostomia temporanea (novembre 2008). Successivamente è stata r icanalizzata co n miglior amento del quadro clinico e scomparsa dell’anemia. Dopo 3 mesi dall’intervento, al co ntrollo endoscopico, si è e videnziato un quadr o di infiammazio ne con ripresa della malattia a livello del moncone rettale residuo, in assenza di pouc hite. La paziente ha eff ettuato terapia con mesalazina (1 clisma la sera, pari a 4 gr, per tre settimane, successivamente 1 clisma la sera, pari a 2 gr, di mantenimento) e bec lometasone diproprionato (1 clisma la sera, pari a 30 mg, per 4 settimane, ripetibile a cic li), con r emissione c linica e guar igione endoscopica della mucosa. F. Montagnese, S. Villani, L. Tessieri co alter nante. I pr incipali sinto mi inc ludono diarr ea, sanguinamento, mucorrea e dolor e addominale o sintomi sistemici in caso di gravita’ moderata-severa. Puo’ presentare manif estazioni extr a-intestinali a c arico della cute (eritema nodoso, ipoderma gangrenoso), degli occhi (episclerite, uveite), delle articolazioni (artropatia acuta, sacroileite, spondilite anc hilosante). Nel 3-5% dei pazienti è descr itta un ’associazione co n la colangite sc lerosante(1). Le co mplicanze loc ali co mprendono l’emorragia massiva, il megacolon tossico, la perforazione intestinale, la formazione di pseudopolipi e il cancro del colon (2). Avendo avuto altr i casi analoghi, il caso clinico da noi pr esentato e videnzia quanto , a volte , possa esser e complessa la gestio ne dei pazienti aff etti da r ettocolite ulcerosa refrattaria a ter apia medica convenzionale con immunosoppressori (3). Il successivo utilizzo dei farmaci biologici, notoriamente effic aci nel la malattia di Crohn (4), utilizzati da tempo anc he nelle RCU refrattarie, determina frequentemente un miglior amento clinico temporaneo con scarsa o assente guarigione mucosale, per cui si do vrebbe stimolare una r evisione cr itica sulla reale efficacia di questi farmaci nella retto-colite ulcerosa refrattaria. Nel caso specifico la paziente ha pr esentato eff etti col laterali impor tanti al far maco (5), ha ottenuto una temporanea remissione clinica, con successiva r ecrudescenza sinto matologica ed un pr ogressivo peggioramento mucosale (6). La comparsa di formazioni pseudopolipoidi per estesi tr atti colici, con aspetti displasici (7) e la grave anemizzazione successiva, ci ha costretto a porre l’indicazione chirurgica (8). Dal momento che è stato risparmiato un breve tratto di retto, ai fini anastomotici, si è r eso necessario un tr attamento longterm con mesalazina (9,10) e bec lometasone diproprionato (11,12), in for mulazione topic a, per do minare le riacutizzazioni nel moncone rettale (13). Da circa 1 anno la paziente sta bene ed è in fase di remissione clinica della proctite. Discussione Bibliografia La colite ulcer osa è una malattia infiammator ia cronica a carico del colon che colpisce gli strati piu’ superficiali della parete intestinale co n esordio classicamente a c arico del r etto e possibile estensio ne a tutto il colon in senso caudo-craniale, con andamento clini- 1. Das, K.M., Vecchi, M and Sakemaki, S. A shared and uniqueepitope on human colo n, skin and biliar y epithelium detectedby a mo noclonal antibody . Gastroenterology 98:464, 1990 2. Stange EF, Travis SPL, Geboes K, et al. European Consen- 05-Montagnese 5-03-2010 8:42 Pagina 11 11 Un caso di rettocolite ulcerosa di difficile gestione sus on the diagnosis and management of ulcerative colitis:definitions and diagnosis. J Crohn’s Colitis 2008, 2, 1-23. 3. Kim DU, Kim YH, et al. The efficacy of low dose azathioprine/6-mercaptopurine in patients with inflammator y bowel disease. Hepatogastroenterology.2009 S epOct;56(94-95) :1395-402. 4. 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Fabrizio Montagnese E-mail: [email protected] 06-Coli 8-03-2010 11:00 Pagina 12 ACTA BIOMED 2010; 81; Quaderno di Gastroenterologia I: 12-14 C © MATTIOLI 1885 A S E R E P O R T Uso del beclometasone diproprionato nella pancolite ulcerosa: descrizione di un caso steroidoresistente Alessandra Coli U.O. Medicina Generale V, AOUP- Pisa Caso Clinico M.F., maschio di 48 aa, giunge per la prima volta nel f ebbraio 2009 al l’ambulatorio del le malattie infiammatorie croniche intestinali per una r ivalutazione terapeutica di pancolite u lcerosa ster oidoresistente diagnosticata in altra sede nel 2006. L’anamnesi familiare, fisiologica e patologic a remota risultavano negative ed il paziente no n risultava consumatore di alcol e fumo; da circa un anno er a ricoverato in regime di DH presso la U.O. di andrologia per la diagnostica di infertilità legata ad oligospermia. La terapia in atto al momento della nostra valutazione era rappresentata da mesalazina per os (800 mg 3 volte/die), metilprednisolone per os (16 mg/die) da cir ca 6 mesi senza apprezzabili benefici e con discreti effetti collaterali (eruzione acneiforme al volto e al dorso , rialzo pressorio ed aspetto cushingoide del volto). Al mo mento del la visita il paziente pr esentava diarrea ematic a (6-8 sc ariche al dì), esame obiettivo dell’addome nella norma con modesta dolorabilità alla palpazione della fossa iliac a sinistra, PAO omerale 180/100 mmHg . Gli esami ematoc himici e videnziavano modesta leucocitosi neutrofila (12.480/mm3), incremento degli indici di flog osi ( VES 41 mm/1h e PCR 33.08 mg/L), elevati valori di calprotectina fecale (380 mg/Kg v.n. < 50) e glicemia basale (110 mg/dl) con Hb glicata pari a 6.2. Il Clinical Activity Index (CAI) risultava di 5 (attività lie ve-moderata) ed il Ma yo scor e endoscopico (pancolonscopia eseguita il 28/02) r isultava par i a 3 (Figura 1). Vista la r efrattarietà al la ter apia in corso v eniva incrementato il dosaggio degli ster oidi (40 mg/die) e variata la via di somministrazione (intramuscolare) ma il peggioramento degli effetti collaterali secondari alla terapia con steroidi (comparsa di scompenso glicometabolico, tremori distali, irritabilità ed insonnia) ci costrinse a sospendere la ter apia. La soluzione chirurgica (colectomia) fu r ifiutata dal paziente e per tanto fu proposta terapia con beclometasone alla dose di 10 mg per os e per via topic a al la dose di 3 mg/die (apr ile 2009). Dopo circa 2 settimane il paziente r iferiva miglioramento del quadro clinico con riduzione del CAI a 2. Dopo 8 settimane dal l’inizio del tr attamento con beclometasone il paziente v eniva nuo vamente sottoposto a controllo endoscopico (F igura 2) c he mostra- Figura 1. Aspetto endoscopico del sigma al la prima visita 06-Coli 8-03-2010 11:00 Pagina 13 Uso del beclometasone diproprionato nella pancolite ulcerosa: descrizione di un caso steroidoresistente Figura 2 . Aspetto endoscopico del sigma al pr imo co ntrollo dopo terapia con BDP va solo edema m ucoso e sporadiche piccole erosioni a livello dell’emicolon sinistro. Gli indici biochimici risultavano nettamente migliorati (GB 7200/mm 3; VES 42 mm/1H; PCR 1.82 mg/L; calprotectina f ecale 60 mg/Kg). L’equilibrio glicometabolico era rientrato nella norma (Hb glic ata 5.1%) co me pur e la pr essione ar teriosa sistemic a (130/85 mmHg). Veniva quindi deciso il decalage del beclometasone orale dalla dose di 10 mg/die a 5 mg/die per ulteriori sei mesi e successivamente a 5 mg a gg alterni per ulteriori due mesi fino a co mpleta sospensio ne (di cembre 2009). Veniva mantenuta la ter apia orale con mesalazina 2.4 gr/die e la ter apia topic a quotidiana con beclometasone 3 mg per i primi 6 mesi e poi (dall’ottobre 2009) con mesalazina 4 gr a gior ni alterni. Ai periodici controlli clinici (l’ultimo del 14 gennaio 2010) il paziente er a costantemente in r emissione clinica (2 evacuazioni/die con emissione di feci ben formate senza tracce ematiche). 13 forma orale che topica (anche in associazione). Tuttavia l ’utilizzo degli ster oidi “convenzionali” è gr avato da un ampio spettro di effetti collaterali (effetti metabolici, sul sistema ner voso centrale, oculari, dermatologici, muscoloscheletrici, emodinamici ecc.) c he ne rende controindicata l’assunzione per lunghi periodi. I cosiddetti steroidi di “seconda generazione” o “a bassa biodisponibilità” come il bec lometasone diproprionato, rappresentano una nuo va c lasse di cor ticosteroidi sviluppata con lo scopo di ottenere un’alta attività antinfiammatoria topic a (so vrapponibile a quel la degli steroidi tradizionali) ed una bassa biodispo nibilità sistemica (gr azie al metabolismo di pr imo passaggio epatico) e di conseguenza effetti collaterali assai limitati. L’efficacia della somministrazione rettale del beclometasone è ampiamente dimostrata (1,2); la efficacia della preparazione orale a r ilascio controllato (che permette il r ilascio a liv ello del tenue e del colo n per valori di pH endoluminali <6) è di più r ecente acquisizione ma ormai validata (3,4). Nel nostro caso, il paziente con pancolite ulcerosa divenuta steroidoresistente aveva assoluta necessità di modificare la strategia terapeutica sia per la sc arsa efficacia del trattamento sia per gli effetti collaterali; si è preferito evitare farmaci immunosoppressori (azatioprina, metotrexate) e biologici (infliximab) co me r ichiesto dal paziente ed il rifiuto dell’opzione chirurgica ci aveva indotto a scegliere il beclometasone sia per la buona tollerabilità che per l’efficacia terapeutica. L’evidente miglior amento c linico, endoscopico e bioumorale mantenutosi anc he ai successivi co ntrolli conferma che la for mulazione orale di bec lometasone dipropionato rappresenta una valida alternativa sia per la induzione della remissione che per il tr attamento a medio-lungo termine di pazienti affetti da colite ulcerosa estesa ad attività lie ve-moderata. 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Camillo-Forlanini, Roma 1 2 Introduzione La colite collagenosica, che con la colite linfocitica fa par te del gr uppo del le “coliti micr oscopiche”, rappresenta una causa relativamente comune di diarrea cronica non ematica, particolarmente nel sesso femminile, con un picco di incidenz a intor no ai 65 anni (1,2). Caratteristica di questa patologia è l ’assenza di lesioni del la m ucosa colic a r ilevabili al l’esame endo scopico, per cui è necessar io effettuare prelievi bioptici multipli per ottenere la diagnosi (3). All’esame istologico si r ileva tipic amente la pr esenza di un ispessimento dello strato di collagene subepiteliale (>10 µm) ed un incremento della quota di linfociti nel la lamina propria. L’etiologia del la colite col lagenosica r imane ancora indefinita. Tuttavia, sono state for mulate varie ipotesi tra cui quella genetica, un’alterata risposta mucosale ad agenti luminali, ed un’origine autoimm une (2). Inoltre, l’insorgenza della malattia è stata corr elata al l’assunzione di numer osi far maci quali lansopr azolo, ranitidina, carbamazepina, simvastatina ed, in particolare, FANS e tic lopidina (4). Caratteristicamente, nei c asi associati al le terapie farmacologiche, la sospensione del far maco abitualmente co mporta la regressione della sintomatologia entro pochi mesi (4). Al contrario, nei casi in cui no n venga individuato un potenziale agente causale la malattia tende a presentare un andamento cr onico-ricorrente che può incider e negativamente sulla qualità di vita e r ichiedere terapie a lungo termine. Sebbene l ’efficacia del bec lometasone dipr opionato (BDP) orale sia stata dimostrata nella colite ulce- rosa (5,6), i dati sull’effetto di questo farmaco nelle coliti microscopiche sono ancora scarsi. Caso clinico 1 Una paziente di 58 anni (MM) è giunta al la nostra osservazione nell’Ottobre 2006 per la persistenza, da oltr e 1 anno , di una sinto matologia c aratterizzata da diarr ea (3-4 e vacuazioni/die di f eci liquide senz a sangue né muco) e dolor i addominali diffusi. Non presentava anemia (Hb 13.8 g/dl), gli indici di flogosi erano nella norma (PCR: 3 mg/dl) ed i test sier ologici di celiachia erano negativi. La paziente non riferiva alcuna terapia prima dell’insorgenza della sintomatologia. Nel Maggio 2006, la paziente av eva effettuato, presso un altro centro, una colonscopia risultata negativa, mentre l ’esame istologico del la m ucosa colic a aveva evidenziato una “colite cronica aspecifica” per la quale le era stata prescritta terapia con mesalazina 2.4 gr/die sospesa di sua iniziativa dopo circa 3 settimane. Considerata la persistenz a del quadr o c linico e per escludere una patologia del l’ileo terminale, la paziente è stata sottoposta, nel Novembre 2006, ad una ileocolonscopia. L’esame non ha evidenziato significative alterazioni macroscopiche della superficie mucosa. Durante l’indagine sono stati eff ettuati prelievi bioptici multipli nell’ileo distale ed in tutti i segmenti colici. L’esame istologico ha e videnziato “cripte eumorfe a co ntenuto m ucinico co nservato co n infiltr ato linfogranulocitario nel cor ion e pr esenza di e vidente ispessimento dello strato collagene subepiteliale; si as- 08-Lorenzetti 5-03-2010 8:47 Pagina 20 20 socia distacco focale dell’epitelio”. È stata quindi posta diagnosi di “colite collagenosica” ed è stato iniziato un trattamento con mesalazina or ale 2.4 gr/die e colestiramina (4 g/die) che la paziente ha seguito per circa 6 mesi, con scarso beneficio. Nel Luglio 2007, pertanto, è stata pr escritta per la pr ima volta ter apia con BDP orale 5 mg/die per 3 mesi. La paziente, tuttavia, non ha effettuato la visita di co ntrollo programmata dopo 3 mesi ed ha proseguito di sua iniziativa il trattamento per cir ca 6 mesi. Nel Gennaio 2008 la paziente è tornata al la nostr a osser vazione pr esentando al vo r egolare (1 sc arica/die di f eci formate), normalità degli esami ematici ed un incr emento po nderale di 5 kg . Considerata la r egressione della diarrea è stata co nsigliata l’interruzione della terapia. Dopo 2 mesi la paziente è tor nata di nuo vo nel nostro ambulatorio per una recidiva della sintomatologia diarroica insorta a distanza di 5 settimane dalla sospensione del tr attamento con BDP. È stato di nuo vo prescritto il farmaco alla dose 5 mg/die per 3 mesi e nel Giugno 2008 è stata eff ettuata una nuo va ileocolo nscopia in occasione della quale è stata confermata l’assenza di alterazioni macroscopiche ed all’esame istologico e stata evidenziata la regressione delle lesioni precedentemente descritte. Il trattamento è stato pr oseguito alla dose di 5 mg a gior ni alterni per 3 mesi al termine dei quali è stato effettuato il dosaggio del cortisolo ematico mattutino c he non risultava aumentato rispetto ai valor i di r iferimento (4.96 µ G/dL). Nel Settembre 2008 è stata iniziata una ter apia di mantenimento con BDP 5 mg 2 volte la settimana continuata per circa 1 anno. In occasione dell’ultima visita ambulatoriale (Agosto 2009) la paziente r iferisce alvo regolare ed assenza di effetti collaterali del farmaco. Caso clinico 2 Una paziente di 63 anni ( TN), è giunta alla nostra osservazione nel Giugno 2008 per una sintomatologia, presente da oltr e 4 mesi, caratterizzata da diarrea (4-5 sc ariche/die di f eci liquide), distensione addominale e dolenzia ai quadr anti inf eriori del l’addome. Sono stati eff ettuati esami ematici, compresa la sierologia per mor bo celiaco, risultati tutti nel la norma. La paziente è stata sottoposta ad ileocolo nscopia R. Lorenzetti, S. Campo, C. Hassan, A. Zullo, F. Stella, S. Morini che e videnziava una modesta distorsio ne del patter n vascolare sotto mucoso nel colo n destr o co n diagnosi istologica di “colite collagenosica” basata sulla presenza di un diffuso ispessimento del lo strato di collagene subepiteliale. È stato intr apreso un tr attamento co n BDP orale alla dose di 10 mg/die per 2 mesi in seguito al quale si è ottenuta la co mpleta regressione della sintomatologia. Si è deciso , quindi, di pr oseguire il trattamento alla dose di 5 mg/die per 3 mesi al ter mine dei quali è stata eff ettuata una ileocolo nscopia di controllo con biopsie multiple che ha evidenziato il ritorno alla normalità istologica della mucosa colica. È stato effettuato il dosaggio del cortisolemia che ha evidenziato valori nella norma. Nel Novembre 2008 è stato pr escritto un dosaggio di 5 mg di BDP a gior ni alterni per 6 mesi e successivamente 5 mg due volte al la settimana. La paziente ha eff ettuato fino al S ettembre 2009 le visite programmate ogni 3 mesi r iferendo normalità dell’alvo e pieno benessere. Discussione In passato, il trattamento della colite col lagenosica e linfocitica si è basato su dati aneddotici e su studi osservazionali in cui so no stati utilizzati, tra gli altri, il prednisolone (7), il subsalicilato di bismuto (8), la mesalazina, la colestir amina (9) ed i pr obiotici (10, 11). Tuttavia, gli studi che ne hanno valutato l ’efficacia, essendo o di piccole dimensio ni o no n co ntrollati, non hanno fornito evidenze consistenti (12). Al contrario, l’efficacia della budesonide orale, sia nell’indurre la remissione (13-15) c he nel mantenimento a lung o termine (16, 17), è stata dimostrata in studi r andomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Gli incoraggianti risultati ottenuti in questa patologia, che interessa la m ucosa colic a gener almente in tutta la sua estensione, appaiono particolarmente interessanti ma, per alcuni aspetti, sorprendenti. Infatti, in base all’esperienza nelle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, il far maco sembr erebbe esplic are la sua attività antinfiammatoria topica soltanto nell’ileo e parzialmente nel colon destro, tanto che secondo le linee guida eur opee di tr attamento ne viene pr aticamente esc luso l ’impiego nella colite ulcer osa (18). Al 08-Lorenzetti 5-03-2010 8:47 Pagina 21 21 Beclometasone dipropionato orale in 2 casi di colite collagenosica A B Figura 1. Quadro istologico relativo al caso 1 prima (A) e dopo ter apia con BDP (B) contrario, il BDP, un altro steroide ad azio ne topic a, presenta verosimilmente una migliore e più estesa distribuzione colica rispetto ai tradizionali corticosteroidi (19) c he spiegher ebbe la sua effic acia dimostr ata anche nelle loc alizzazioni distali nel la colite ulcer osa (6). In una recente casistica italiana retrospettiva è stata e videnziata l ’efficacia del BDP nel l’indurre la r emissione clinica del la colite linfocitic a, come tr attamento sia di prima che di seconda linea (20). Non esistono segnalazioni in letteratura riguardanti l’impiego del DBP orale nella colite collagenosica. Nel primo caso clinico, il BDP è stato intr odotto dopo il fal limento terapeutico di altri farmaci (mesalazina e colestiramina) inducendo una pronta remissione clinica mantenuta durante il trattamento per oltre 6 mesi. Alla sospensione del farmaco, tuttavia, si è verificata una r ecidiva dopo 5 settimane. Questo è in accordo co n quanto osser vato negli studi co ntrollati con la budeso nide (21), anche dopo tr attamenti prolungati (17). Per tale motivo si è deciso di pr oseguire oltre 12 mesi la ter apia con BDP utilizzando una frequenza di somministrazione progressivamente ridotta. Questo trattamento, utilizzato empiricamente nel primo caso, è stato poi utilizz ato in manier a schematizzata nel secondo caso in cui il dosaggio iniziale è stato di 10 mg/die e le r iduzioni di frequenza di somministrazione successiv e so no state pr ogrammate a 2 e dopo 3, 6 e 12 mesi. In entrambi i c asi il tr attamento a lungo termine non ha comportato l’insorgenza di effetti collaterali sistemici ed i valor i della cortisolemia sono r imasti nel la nor ma. Questo co nferma la bassa biodisponibilità del BDP legata al metabolismo pr es- soché completo al pr imo passaggio epatico c he segue l’assorbimento intestinale. Un altro aspetto importante che emerge nei due casi da noi osservati è che in entrambi il trattamento ha determinato non solo la risoluzione della sintomatologia, ma anche la r egressione delle lesioni istologiche (Figg. 1A, 1B). Conclusioni Gli steroidi ad azione non sistematica rappresentano una efficace opzione terapeutica per il trattamento del le coliti micr oscopiche. Alla luce del la nostr a esperienza il bec lometasone dipropionato sembr a essere efficace nella colite col lagenosica sia nel l’indurre la r emissione c linica c he nel mantenimento a lung o termine. Inoltre, i dati istologici hanno dimostrato che questo farmaco è in gr ado di indurre anche la regressione istologic a. Considerato il suo limitato assor bimento sistemico, il trattamento con il bec lometasone diproprionato sembr a esser e tol lerato e sicur o anc he per trattamenti a lungo termine. Tuttavia, per confermare questi dati e per stabilir e la dur ata del tr attamento ed i dosaggi ottimali so no necessari studi pr ospettici controllati. Bibliografia 1. Chande N, Driman DK, Reynolds RP. Collagenous colitis and lymphocytic colitis: patient characteristics and c linical presentation. Scand J Gastroenterol 2005;40:343-7. 08-Lorenzetti 5-03-2010 8:47 Pagina 22 22 2. Nyhlin N, Bohr J, Eriksson S, Tysk C. Systematic review: microscopic colitis.Aliment P harmacol Ther 2006; 23:1525-34. 3. Harewood GC, Olson JS, Mattek NC, Holub JL, Lieberman DA. 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Fazzi, Lecce Introduzione La localizzazione distale del c ancro del retto obbliga ad un tr attamento preliminare con r adioterapia (RT) mir ata, onde ottener e un eff etto r iduttivo sul la massa neoplastica, nella presunzione di una successiva terapia chirurgica radicale. La R T co nsiste nel l’uso di r adiazioni ad alta energia collimate sulla massa neoplastica, nel tentativo di ottener e distruzione delle cellule tumorali preservando, se possibile, le cellule native degli organi irradiati. Nell’ultimo decennio sono stati conseguiti grandi progressi nel la tecnic a di so mministrazione del la RT con fasci ester ni, grazie al la dispo nibilità di sistemi computerizzati in gr ado di attuar e una r icostruzione TAC tridimensionale del bersaglio e degli organi cr itici da “risparmiare”. Con l’utilizzo di tali metodic he e co n l’ausilio di opportune sc hermature, le tossicità col laterali acute sono r elativamente co ntrollate. Tuttavia il pr oblema della proctite attinica è ben lungi dal l’essere risolto. La tossicità acuta da tr attamento r adiante inizia generalmente a manifestarsi a partire dalla terza settimana di tr attamento, e cir ca il 60% dei pazienti r ichiede un trattamento farmacologico. Gli effetti tardivi della RT appaiono strettamente legati alla tecnica radioterapica ed alla dose somministrata e può manifestarsi in un ampio lasso di tempo che va da 3-4 mesi a cir ca 3 anni dal termine del trattamento. La sinto matologia più fr equente è r appresentata dalla rettorragia saltuaria (10-20% dei pazienti), mentre l ’evento più gr ave r iguarda la necr osi del la parete del retto, per fortuna riscontrabile solo nell’1% dei casi. Nel me zzo di questi due estr emi c linici si col loca tutta una serie di lesioni della parete del retto, che possono coinvolgere uno o più strati parietali e che possono diversamente evolvere nel tempo. Una delle possibili evoluzioni, certamente esito di ulcer e, fatti emor- Tabella 1. Valutazione della tossicità acuta e tardiva della RT sulle mucose Grado Tossicità acuta Tossicità tardiva 0 Nessun effetto Nessun effetto 1 Dolore debole che non richiede terapia medica Leggera atrofia e secchezza 2 Mucosità a chiazze, possibile suppurazione infiammatoria con produzione di siero e sanguinamento. Dolore moderato ed uso di analgesici Moderata atrofia e telangectasia Poco muco 3 Mucosità confluente fibrinosa. Forte dolore. Uso di narcotici Atrofia rilevante con completa secchezza 4 Ulcerazione, emorragia e necrosi Ulcerazione 5 Morte legata agli effetti da raggi Morte legata agli effetti da raggi 09-dell'anna 5-03-2010 8:49 Pagina 24 24 A. Dell’Anna, L. Gemello, A. Negro Caso clinico Figura 1. Beclometasone dipropionato - formula chimica ragici localizzati e necr osi parziali, è il co nsolidarsi di fatti stenosanti più o meno impor tanti a c arico del tratto irradiato. Utile per il trattamento dello stato infiammatorio immediato dopo irradiazione e residuo, in caso di sub stenosi del retto operato, si è dimostrato il beclometasone dipropionato. G.L. è un paziente masc hio, di anni 64, con diagnosi di ADK del r etto effettuata nel dicembr e 2007 con colonscopia (polo inferiore della lesione alla prima diagnosi a 7 cm. dal margine anale). Prima di pr ogrammare l ’intervento chirurgico, il paziente fu sottoposto ad un cic lo completo di r adiochemioterapia. Nell’aprile 2008 la pr ima colo nscopia di co ntrollo post R T e videnziò l ’effetto r iduttivo del trattamento sul volume del la neoplasia: infatti il polo inferiore era misurabile a 12 cm. dal margine anale. Il paziente fu dunque sottoposto ad inter vento di “Resezione anteriore del retto con anastomosi colo-retta- Caratteristiche generali del farmaco Il Beclometasone dipropionato è un potente corticosteroide ad azione topica utilizzato soprattutto nel trattamento del le malattie infiammator ie cr oniche dell’intestino. Il farmaco è in grado di raggiungere, per progressione retrograda, la mucosa intestinale interessata dalla patologia, esercitando la pr opria azione antinfiammatoria localmente. L’azione antinfiammatoria è intensa e pr olungata e r isulta dose-dipendente; non esplica attività sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. L’effetto sistemico del far maco è pr aticamente nullo, anche nella via di so mministrazione orale. Dopo trattamento topico per via r ettale, la concentrazione plasmatic a di bec lometasone r isulta inf eriore a 1 ng/ml; dunque l ’assorbimento sistemico è estr emamente ridotto, questo soprattutto a causa della rapida inattivazione del farmaco a livello epatico. La principale via di eliminazio ne è quel la fecale, con eliminazione urinaria di circa il 10%. Il farmaco si è dimostrato estremamente sicuro, non ha determinato alcun caso di morte, né importanti effetti collaterali, anche a dosaggi elevati. Figura 2. Stenosi serrata Figura 3. Dopo tre mesi di trattamento 09-dell'anna 5-03-2010 8:49 Pagina 25 Uso del beclometasone dipropionato in un caso di stenosi anastomotica post-attinica in esiti di resezione anteriore 25 Conclusioni La gestione di questo complesso caso di evoluzione stenosante post-attinic a in c ancro del r etto operato, dimostra la gr ande utilità del Bec lometasone dipropionato nella riduzione della componente flogistica del la par ete colic a. Infatti solo l ’introduzione del BDP SR 3 mg in terapia ha permesso di modificare lo stato mucoso e di r endere transitabile un tratto colico ad alto rischio di stenosi definitiva. Bibliografia Figura 4. Dopo sei mesi di tr attamento le ter mino-terminale e colosto mia di pr otezione a monte. Una rettoscopia di controllo eseguita nel gennaio 2009 e videnziava l ’anastomosi colo-r ettale a 3 cm. dall’ano, stenotica, infiammata e non transitabile dallo strumento; si procedeva per tanto a dilatazio ne pneumatica con CRE 12/18; veniva contestualmente avviata terapia con Mesalazina gel rettale da 4 grammi, una somministrazione al dì. Al successivo co ntrollo (mar zo 2009), l’anastomosi r isultava ancor a infiammata, ma tr ansitabile; si evidenziava invece una se vera infiammazione mucosa con edema substenosante , appena prossimalmente all’anastomosi. Occorre puntualizzare come un paziente di questo tipo possa avere diverse motivazioni per mostrare il quadr o segnalato: stenosi plastic a nel la sede dell’anastomosi che ha risposto al trattamento di dilatazione p neumatica, colite post-attinic a da tossicità acuta e cr onica di ter apia r adiante, proctosigmoidite da div ersione f ecale essendo il paziente por tatore di colostomia escludente di protezione. A questo punto veniva introdotto in terapia il Beclometasone dipropionato sospensione rettale da 3 mg, una somministrazione al dì, in associazione alla Mesalazina già av viata. Ai successivi co ntrolli (maggio, settembre e dicembr e 2009), il quadro infiammator io r isultava nettamente r idotto e lo str umento poteva transitare attraverso la sub stenosi. Attualmente il paziente è in ter apia con BDP SR 3 mg a gior ni alterni ed è in attesa di ricanalizzazione con chiusura della colostomia. 1. www.cancer.org. homepage American Cancer Society. 2. www.cancer.gov homepage National Cancer Institute. 3. Babb. Radiation pr octitis: a r eview. Am J Gastr oenterol 1996; 91: 1309-11. 4. Moore ME, Magrino TJ, Johnstone PAS. Rectal bleeding after Radiation therapy for prostate cancer: endoscopic evaluation. Radiology 2000; 217: 215-8. 5. Denton A, Forbes A, Andrevev J, Maher EJ. Non surgical interventions for late radiation proctitis in patients who have r eceived r adical r adiotherapies to the pel vis. Cochrane Database Syst Rev 2002; (1): CD003455. 6. Denton A, Andreyev J, Forbes A, Maher J. Non surgical interventions for late radiation proctitis in patients who have received radical radiotherapy to the pelvis. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2009 (Status in this issue: Unchanged). 7. 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L’uso degli ster oidi a bassa biodispo nibilità sistemica, ottenuta soprattutto attraverso il metabolismo epatico di primo passaggio (4), costituisce una valida alter nativa ai CS sistemici per il potenziale vantaggio di ridurre l’incidenza di effetti collaterali riducendo la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il beclometasone dipropionato (BDP) è un altr o CS c aratterizzato da potente attività antinfiammator ia topic a e bassa biodisponibilità sistemica, la cui efficacia è stata dimostrata nella colite ulcer osa (UC) (5), mentre pochi dati sono disponibili nella MC (6, 7). Obiettivi Scopo di questo studio è quel lo di presentare l’esperienza retrospettiva di un singolo centro nel trattamento co n BDP del la malattia di Cr ohn ad attività lieve-moderata. Materiali e metodi Il pr incipale cr iterio di inc lusione è stato una diagnosi definita di MC ad attività lie ve-moderata. L’attività di malattia è stata definita seco ndo il Crohn’s Disease A ctivity Index (CD AI); sono state valutate r etrospettivamente le c artelle di 14 pazienti ambulatoriali adulti di entrambi i sessi con un CDAI score >150 e <450 seguiti pr esso l’Ambulatorio dedicato alle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali del la U.O.C. di Gastr oenterologia ed Epatologia. La diagnosi di MC er a stata posta seco ndo i c lassici criteri clinici, endoscopici, istologici e radiologici. Sono stati registrati per ogni paziente all’inizio della terapia con BDP, a 8 settimane, a 6 e a 12 mesi i parametri clinico-demografici, i reperti all’esame obbiettivo e l ’attività del la MC sul la base del CD AI. Sono stati registrati i seguenti dati ematoc himici: emocromo completo, funzione renale ed epatic a, VES, proteina C reattiva (PCR), elettroforesi delle sieroproteine. Tutti i pazienti hanno r icevuto tr attamento co n BDP alla posologia di 5 mg due volte al gior no (ore 8-15) per un mese e una volta al gior no per il mese successivo. L’andamento clinico è stato valutato a due mesi, a sei e dodici mesi. Una risposta clinica al trattamento con BDP è stata definita dal la riduzione di almeno 70 punti del CDAI score al baseline o da una riduzione del CDAI <150 punti dopo 8 settimane di trattamento. I pazienti che presentavano una risposta clinica, senza tuttavia raggiungere la remissione, ricevevano ulteriore ciclo di terapia con BDP (10 mg/die per un mese e 5 mg/die per un altro mese). Sintomi clinici della MC e indici bioumor ali di flogosi (VES, PCR) sono stati considerati come parametri di efficacia secondaria della terapia. Tutti i pazienti er ano già in tr attamento co n mesalazina 2.4 gr/die. I pazienti 10-randazzo 5-03-2010 8:51 Pagina 27 27 BDP nella malattia di Crohn: nostra esperienza trattati con immunomodulatori sono esclusi dalla valutazione. Risultati Sono stati valutati pr esso il nostr o centro 14 pazienti non consecutivi con MC lieve-moderata. Le caratteristiche c liniche dei pazienti so no descr itte nel la Tabella 1. Durante i co ntrolli ambulator iali di fol low-up, dopo 8 settimane otto pazienti (57.2%), 3/3 dei pazienti co n loc alizzazione colic a e 5/11 co n loc alizzazione ileo-colic a, presentavano un CD AI <150 (r emissione), mentre in sei pazienti (42.8%) si è osser vato un miglior amento c linico (r iduzione CD AI scor e ≥70). Il CDAI score (valori medi) si è r idotto da 226 a 139.6 dopo 8 settimane di tr attamento con BDP. Il valore medio del la PCR si è r idotto da 3.4 a 0.83. Il BDP è stato ben tollerato: non si è osservato nessun evento avverso. Un anno dopo la sospensione del BDP sei pazienti (42.8%) erano ancora in remissione, mentre otto (57.2%) hanno presentato una ricaduta; quattro p resentavano u n’attività c linica lie ve di MC Figura 1. Decorso dei 14 pazienti con MC trattati con BDP Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti Età (anni) media (range) 41.3 (18-71) Sesso M F Localizzazione colica ileo-colica Pattern infiammatorio stenosante fistolizzante Attività lieve (CDAI 150-220) moderata (220-450) Precedente terapia CS si no VES (mm/h) media (range) 34.3 (15-96) PCR (mg/Dl) media (range) 3.4 (1-12) 8 6 3 11 9 1 4 10 4 9 5 (CDAI < 210) per cui hanno r icevuto un secondo ciclo di trattamento con BDP (10 mg/die per un mese e 5 mg/die per un altro mese), mentre quattro hanno richiesto ter apia co n CS per la maggior e se verità del quadro clinico (CDAI >320) (Figura 1) ed hanno contestualmente iniziato ter apia con immunosoppressore (azatioprina). 10-randazzo 5-03-2010 8:51 Pagina 28 28 Discussione Abbiamo trattato 14 pazienti con MC lieve-moderata con BDP alla dose standard di 10 mg per 4 settimane e 5 mg per altre 4 settimane. L’end-point primario considerato è stata la r emissione c linica senz a necessità di CS. Abbiamo considerato una sottopopolazione specifica di pazienti (MC lieve-moderata) per i quali le attuali linee guida raccomandano come trattamento di pr ima linea budeso nide o CS (1). I pazienti con localizzazione colica erano recidivati sotto mesalazina. L’efficacia del la ter apia co n CS nei var i trial clinici è r isultata compresa tra il 60% e il 92% a seconda del tipo di dosaggi e del la durata del tr attamento. L’elevata effic acia è tuttavia co ntrobilanciata da eff etti col laterali di se verità var iabile e dal la fr equente insorgenza di cor tico-resistenza o cor tico-dipendenza. Negli ultimi anni so no stati co mpiuti numerosi studi per individuare nuovi corticosteroidi con la stessa efficacia terapeutica ma con migliore profilo di sicurezza. Il BDP pr esenta una azio ne antinfiammatoria topica, mentre la sua attività sistemica è limitata dal la bassa biodispo nibilità. Ha il vantaggio di minori effetti collaterali sistemici r ispetto ai CS tr adizionali, grazie al metabolismo di pr imo passaggio che segue l ’assorbimento dal tr atto gastr ointestinale inferiore. È dispo nibile una for mulazione or ale di BDP (compresse gastroresistenti a r ilascio modificato), rivestito da un film acido-r esistente che previene la dissoluzione nello stomaco e ne permette il rilascio a livello dell’ileo distale e del colon prossimale a valori di pH ² 6. Sono stati condotti diversi studi per valutare l’efficacia del BDP per via orale nella colite ulcerosa (5), mentre pochi dati e co ntrastanti sono disponibili nella MC. In uno studio r etrospettivo (6) è stato valutato che in 34 pazienti con MC ileale o ileocecale, ad attività lie ve-moderata o in r emissione, il BDP al dosaggio di 5-10 mg/die è effic ace e sicur o nell’indurre e mantenere la remissione in quanto dopo 6 mesi di ter apia la r emissione stabile si ottene va nel 66.7%. Nella nostra esperienza il BDP è r isultato efficace co me ter apia di pr ima linea, con r aggiungimento della remissione (CDAI <150) nel 57.2% dei pazienti trattati a 8 settimane. Come già dimostratola Astegiano et al. L’ulteriore prosecuzione del trattamento oltre le 8 settimane consentiva di ottenere tas- C. Randazzo, I. Bravatà, M. Cappello si di remissione maggiori. Inoltre il 42.8% dei pazienti ha mantenuto la r emissione a 12 mesi. Tutti i pazienti che presentavano una localizzazione colica della MC (21.4%) hanno ottenuto a 8 settimane la r emissione clinica, mantenendola anche dopo 12 mesi. Il BDP ha mostrato un buon profilo di sicurezza: nessun paziente ha presentato effetti collaterali sistemici. La nostra scelta di utilizz are il BDP è stata motivata dalle c aratteristiche far macocinetiche, dalla buo na tollerabilità, dalla nota effic acia nella CU (8) e dal la probabile miglior e distr ibuzione a liv ello colico r ispetto alla budesonide. Conclusioni I nostri dati confermano l’efficacia del BDP nel la induzione della remissione della MC ad attività lieve-moderata (6, 7). La risposta è favorevole sia nei pazienti con localizzazione ileo-cecale che colica. La formulazione orale del BDP r appresenta una alter nativa efficace e sicura ai CS per il trattamento della MC lieve-moderata, anche a loc alizzazione colic a, senza r ischio di effetti collaterali di tipo sistemico. Bibliografia 1. Travis SPL, Stange EF, Lémann M, et al. European evidence based co nsensus o n the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut 2006; 55: i16i35. 2. Faubion WA, Loftus E V, Harmsen WS, Zinsmeister A, Sandborn WJ. The natural history of cor ticosteroid therapy for inflammator y bo wel disease: a populatio n-based study. Gastroenterol 2001; 121: 255-260. 3. Plevy SE. Corticosteroid-sparing treatments in patients with Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1607-1617. 4. Harris DM. Some properties of beclomethasone dipropionate and related steroids in man. Postgrad Med J 1975; 51: 2025. 5. Campieri M, Adamo S, Valpiani D, et al. Oral beclometasone dipropionate in the tr eatment of extensive and lef t-sided active ulcerative colitis: a multicentre randomised study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1471-80. 6. Astegiano M, Pagano N, Sapone N, et al. Efficacy and safety of or al bec lomethasone dipr opionate for ileal or ileal-r ight colon Crohn’s disease of mild-to-moder ate activity or in r emission: Retrospective study. Biomed P harmacother 2007; 61: 370-376, 10-randazzo 5-03-2010 8:51 Pagina 29 29 BDP nella malattia di Crohn: nostra esperienza 7. Tursi A, Giorgetti GM, Brandimarte G. Elisei W, Aiello F. Beclometasone dipr opionate for the tr eatment of mild-tomoderate Cr ohn’s disease: an open-label, budesonide-controlled, randomized study. Med Sci Monit 2006; 12: P12932. 8. Sandborn WJ, Feagan BG. Review article: mild to moderate Crohn’s disease – defining the basis for a ne w evidence-ba- sed alg orithm. Aliment P harmacol Ther 2003; 18(3): 26377. Indirizzo per la corrispondenza: Dott.ssa Claudia Randazzo E-mail: [email protected] 11-Pellicano 5-03-2010 8:52 Pagina 30 ACTA BIOMED 2010; 81; Quaderno di Gastroenterologia I: 30-32 C © MATTIOLI 1885 A S E R E P O R T Una rara localizzazione del morbo di Crohn: la mucosa nasale Rinaldo Pellicano1, Raffaello Sostegni2, Carlo Sguazzini1, Stefania Reggiani1, Marco Astegiano1 S.C.D.U. Gastro-Epatologia, Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista (Molinette), Torino 1 S.C. Gastroenterologia, A.O. Mauriziano, Torino 2 Introduzione Il morbo di Cr ohn (CD) è una malattia infiammatoria cronica ad e ziologia ignota c he colpisce pr evalentemente l ’intestino (1), ma ogni organo del l’apparato digerente può esserne coinvolto (2). La localizzazione al di fuori del tratto gastroenterico è considerata un evento eccezionale. Caso clinico E. P., maschio, nato nel 1959, aveva all’anamnesi patologica remota una paresi facciale a frigore occorsa all’età di 27 anni e cr isi ipertensive perdurate per mesi, etichettate come neurovegetative, documentate nei 3 anni successivi. Nel 1990, in seguito ad epigastr algie persistenti e di ele vata intensità, fu sottoposto ad endoscopia del tratto digestivo superiore (EGDS), durante la quale fu riscontrata la presenza di ulcera gastrica. La lesione fu trattata con farmaci H2-antagonisti a dose piena per 6 settimane senza beneficio sintomatico e quindi con farmaci inibitori della pompa protonica a dose piena per 4 settimane , ma al ter mine di tale per iodo la lesio ne non dimostrò regressione. Fu quindi proposta l’aggiunta di sucr alfati. Qualche mese dopo , in seguito ad emorragia digestiva dal la medesima sede (F igura 1), il paziente fu sottoposto a gastr oresezione con gastrodigiuno-anastomosi su ansa al la Roux. L’istologia diagnosticò “ulcera gastrica con gastrite periulcerosa, gastrite cronica granulomatosa e linfonodi reattivi”. Nel 1991, a seguito della comparsa di diarrea con rettorragia ed importante anemizzazione, E. P. fu nuovamente ricoverato. Mediante colonscopia fu rilevata a livello del cieco e del colo n ascendente “stenosi per un’estensione di 15 cm associata ad ulcer e af toidi”, inoltre si documentò “substenosi” dell’ileo distale. Alla dimissione fu posta diagnosi di CD a localizzazione gastro-ileo-colica e fu inviato alla nostra attenzione. L’anno successivo, vista la riattivazione del CD, fu intrapreso trattamento con corticosteroidi per via orale con un’impostazione “a scalare” (prednisone partendo da 50 mg/die per os e sc alando di 5 mg ogni 10 giorni). Al termine di tale ciclo, fu mantenuto un trattamento di mantenimento a lungo termine con mesa- Figura 1 . Ulcera gastr ica sanguinante del paziente descr itto con localizzazione di CD a tutto l ’apparato gastroenterico 11-Pellicano 5-03-2010 8:52 Pagina 31 31 Morbo di Crohn del naso lazina (800 mg per 3 volte al gior no per os). Dopo 1 anno, in seguito ad addo me acuto per per forazione tamponata dell’ultima ansa ileale con ascesso pericecale, fu sottoposto in urgenz a ad “emicolectomia destra più resezione dell’ileo terminale (80 cm) e ileo-traverso anastomosi latero-laterale isoper istaltica”. All’istologico risultò un quadro di “ulcere multiple, sclerosi e infiltrazione infiammator ia tr ansmurale, linfadenite cronica multinodulare con aspetti granulomatosi”. Nel periodo successivo il paziente no n ebbe gio vamenti sintomatici, con persistenza di episodi di diarrea, algie localizzate pr evalentemente ai quadr anti addo minali inferiori e poliar tralgie del le gr andi ar ticolazioni, per cui fu reintrodotta terapia corticosteroidea per via orale associata a cic li di cipr ofloxacina (pr ednisone partendo da 50 mg/die per os e scalando di 5 mg ogni 10 giorni fino a 10 mg/die, dosaggio che continuò ad assumere per circa 7 mesi). In concomitanza con tali eventi comparve epistassi, che persistette per oltre 5 mesi, con episodi di r ilevo clinico seguiti da anemizz azione. Le indagini emocoagulative dimostrarono parametri nella norma e gli esami strumentali (radiografia dei seni par anasali e tomografia computerizzata del massiccio facciale) evidenziarono un ispessimento mucoso ben delimitato alla base del seno mascel lare sinistro sul quale fur ono effettuate biopsie. Queste rilevarono “mucosa rivestita da epitelio squamoso stratificato, tipica sede di iperplasia acantosica e ipercheratosi, sottostante corion infiltrato in superficie da elementi di flogosi aspecifica, evidenza di aspetti granulomatosi”. Fu posta diagnosi di CD a localizzazione nasale. Nel giugno 1994, per lo sviluppo di sepsi ano-rettale, il paziente si r ecò al S aint Mark’s Hospital di Londra ove venne drenato un ascesso e fur ono posizionati 4 setoni per facilitare il drenaggio del tragitto fistoloso esistente. In tale sede fu co nfermata la diagnosi di CD e fu intr odotto trattamento con beclometasone spray (200 mcg/ml, 1 ml per seduta per 3 volte al giorno). Quest’ultimo fu co ntinuato per 5 mesi co n buo n controllo clinico delle manifestazioni ORL. Dopo un andamento intermittente della malalttia negli anni 1995-1998, il paziente si presentò al co ntrollo di marzo 1999 con peso aumentato, un numero di 3 sc ariche fecali al gior no con feci normocromiche e senz a episodi di epistassi. In tale per iodo er a stato sottoposto a trattamento continuativo con mesalazina 250 mg per 6 volte al giorno. Nello stesso anno, tuttavia, venne ricoverato per focolaio polmonare e trattato con cefalosporine per via endovenosa. Negli anni successivi le manif estazioni intestinali e nasali di CD seguir ono un andamento inter mittente, con ricorso ciclico (on demand) ai corticosteroidi e mensile all’impiego di antibiotici. Nell’aprile del 2003 il paziente v enne r icoverato in urgenz a per per forazione digiunale e sottoposto a “resezione digiunale e anasto mosi ter mino-terminale in doppio strato di minima della prima ansa digiunale e del l’ansa al la Roux sede di fistola (tr a Roux e anastomosi e un’altra fistola tr a anastomosi e pr ima ansa digiunale ); isolamento del segmento intestinale anastomotico e r esezione degli ultimi 35 cm di ileo in blocco con anastomosi e 5 cm di colo n trasverso medio; ileostomia transitoria sull’ultima ansa ileale a protezione del l’anastomosi”. All’istologico r isultò un “processo infiammator io cr onico tr ansmurale, estese ulcerazioni co n c ampi di metaplasia pilor ica, edema della sotto mucosa, peritonite, iperplasia r eattiva in linfondi per igranulari”. Qualche gior no dopo , in seguito ad emato ma e colite isc hemica perianastomotica, E.P. fu sottoposto a “resezione degli ultimi 30 cm di ileo e ileosto mia ter minale in fossa iliac a destr a”. Nei gior ni successivi sopr aggiunse insufficienz a polmonare su base infettiva (furono isolati da broncoaspirato Staphylococcus aureus, Corynebacterium species, Escherichia coli e Candida albicans), resistente a trattamenti antibiotici e antimicotici mir ati e ad ampio spettro. Il pr ogressivo deter ioramento indusse shoc k, arresto cardiaco ed exitus. Discussione Nella popolazione del nor d Italia l ’incidenza del CD è di 3.4 c asi/100.000 abitanti/anno (3). All’esordio, il concomitante coinvolgimento di piccolo e grosso intestino interessa circa il 40% dei c asi, mentre l’esclusivo inter essamento ileale è par i al 30% e quel lo del colon al 25% dei pazienti. Le restanti sedi del tratto gastr oenterico so no coin volte in per centuali co mprese tra lo 0.5 e il 5% dei c asi (4). La lesione iniziale è l ’ulcera aftoide, riconoscibile endoscopicamente come lesione puntiforme erosiva, a 11-Pellicano 5-03-2010 8:52 Pagina 32 32 fondo biancastro e margini iper emici, tendenti ad approfondirsi nel la m ucosa co n fissur e lo ngitudinali ed un aspetto “ad acciottolato” della mucosa. I granulomi sono il solo elemento sicur amente diagnostico, e sono costituiti da cel lule epitelioidi, occasionali cel lule giganti plurinucleate tipo L anghans e mantel lo linfocitario. Tuttavia, i granulomi sono riscontrabili solo nel 50% dei casi, nei rimanenti la diagnosi è posta con l’evidenza istologic a di infiammazio ne aspecific a tr ansmurale combinata con i dati clinici (2). Benché in letter atura siano descr itti casi di loc alizzazione di CD in pr essoché tutto l ’apparato digerente, le descrizioni di coinvolgimento nasale sono rare. In una r evisione del la letter atura, pubblicata nel 2004, venivano riportate 4 descrizioni di localizzazione nasale di CD (5). In questi casi la diagnosi avveniva dopo episodi di sinusite co n aspetti polipoidi, congestione nasale o stenosi nasale (5). Il coinvolgimento nasale di cui ha sofferto E. P. è ben documentato, considerando sia c he la diagnosi è stata identica nei 2 diversi centri (il nostro e quello inglese) sia il successo sul controllo sintomatico mediante l’impiego di bec lometasone. Tale descrizione è ancora più rilevante se si co nsidera che è unica nell’attività del nostr o centr o ambulator iale, che svolge annualmente tra 10.000 e 12.000 visite (6), di cui 2400 circa per malattie infiammatorie dell’intestino (7). Il messaggio che si evince da questo c aso clinico è che in pazienti con CD, il manifestarsi di ripetuti episo- R. Pellicano, R. Sostegni, C. Sguazzini, S. Reggiani, M. Astegiano di di epistassi de ve indurre a considerare nella diagnosi differenziale anche la localizzazione nasale di CD. Bibliografia 1. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009;361:2066-78. 2. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ and The Practice Co mmittee of the A merican Col lege of Gastr oenterology. Management of Chr on’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2009;104:465-83. 3. Ranzi T, Bodini P, Zambelli A, et al. Epidemiological aspects of inflammatory bowel disease in a north Italian population: a 4-y ear pr ospective study . Eur J Gastr oenterol Hepatol 1996;8:657-61. 4. Cantarini D, Carli G, Dalla Libera M, Gullini S. Aspetti clinici del morbo di Crohn. In: Gullini S, Cantarini D. Rettocolite ulcer osa e mor bo di Cr ohn. Edizioni Ferraria Libr o, Ferrara 1993 pagg 37-45. 5. Bradley PJ, Ferlito A, Devaney KO, Rinaldo A. Crohn’s disease manif esting in the head and nec k. Acta O tolaryngol 2004;124:237-41. 6. Pellicano R, Bonardi R, Smedile A, et al. Poliambulatori specialistici di gastr oenterologia: l’esperienza 2003-2006 del l’Ospedale Molinette di Torino. Minerva Medica 2007;98:19-23. 7. Astegiano M, Bresso F, Demarchi B, et al. Organisation of work teams at the gastr oentero-hepatology out patients c linic: the management of inflammator y bo wel diseases. Minerva Gastroenterol Dietol 2002;48:1-5. Indirizzo per la corrispondenza: Dr. Rinaldo Pellicano E-mail: [email protected] 07-Quartino 5-03-2010 8:46 ƒ Pagina 15 Il unto... in breve Uso del beclometasone dipropionato nella pancolite ulcerosa: descrizione di un caso steroidoresistente A. Coli 07-Quartino 5-03-2010 8:46 Pagina 16 Uso del beclometasone dipropionato nella pancolite ulcerosa: descrizione di un caso steroidoresistente • Situazione • del paziente • alla 1a visita • (febbraio 2009) • Maschio 48 anni Diagnosi pregressa: pancolite ulcerosa steroidoresistente (diagnosi del 2006) Anamnesi familiare, fisiologica e patologica: negative Ricovero in regime di Day Hospital presso la U.O. di andr ologia per la diagnostica di infertilità legata ad oligospermia (da circa un anno) • Terapia in atto: mesalazina per os -> 800 mg 3 volte/die + metilprednisolone per os -> 16 mg/die • Effetti della terapia in atto: nessun apprezzabile beneficio,discreti ef fetti collaterali (eruzione acneiforme al volto e al dorso, rialzo pressorio, aspetto cushingoide del volto) • Quadro clinico: Diarrea ematica (6-8 scariche al dì), esameobiettivo dell’addome nella norma conmodesta dolorabilità alla palpazione della fossa iliaca sinistra, PAO omerale = 180/100 mmHg, esami ematochimici = modesta leucocitosi neutr ofila, incremento degli indici di flogosi, elevati valori di calprotectina fecale e glicemia basale con Hb glicata pari a 6.2 (vedi grafico). Clinical Activity Index (CAI) = 5 (attività lieve-moderata), Mayo score endoscopico = 3 Nel nostro caso, il paziente con pancolite ulcer osa divenuta steroidoresistente aveva assoluta necessità di modificare la strategia terapeutica sia per la scarsa efficacia del trattamento sia per gli effetti collaterali. 1a Terapia → Febbraio 2009 2a Terapia → Aprile 2009 BDP 10 mg/die per os + BDP per via topica 3 mg/die 2 settimane ↑ Dosaggio steroidi = 40 mg/die Da somministrazione per os si passa a i.m. Miglioramento del quadro clinico con riduzione del CAI = 2 6 settimane Peggioramento degli effetti collaterali secondari alla terapia con steroidi: comparsa di scompenso glicometabolico, tremori distali, irritabilità, insonnia Sospensione della terapia · Controllo endoscopico: solo edema mucoso e sporadiche piccole erosioni a livello dell’emicolon sinistro · Indici biochimici nettamente migliorati · Equilibrio metabolico rientrato nella norma · Pressione arteriosa sistemica rientrata nella norma (vedi grafico) Opzione chirurgica → rifiutata dal paziente DECALAGE DEL BDP ORALE 07-Quartino 5-03-2010 8:46 Pagina 17 Terapia con STEROIDI TRADIZIONALI vs BECLOMETASONE DIPROPIONATO: confronto fra gli indici biochimici, metabolici e pressione arteriosa Leucocitosi neutrofila Paziente in terapia con metilprednisolone 12.480 Hb glicata Pressione arteriosa 6,2% 380 180/100 % 130/85 mmHg 5,1% mg/kg 1,82% 42 mm/1h n/mm3 Calprotectina fecale 33,8% mg/L 41 7.200 Paziente in terapia con BDP PCR (Proteina C VES 60 3a Terapia → Dopo 8 settimane dall’inizio del trattamento con BDP Decalage: • BDP 5 mg/die per os • + BDP topico 3 mg/die + mesalazina 2.4 g/die per os per 6 mesi 6 mesi BDP 5 mg/die per os a giorni alterni + mesalazina 4 g/die per os a giorni alterni 2 mesi COMPLETA SOSPENSIONE → Dicembre 2009 Ai periodici controlli clinici (ultimo Gennaio 2010) il paziente era costantemente in REMISSIONE CLINICA (2 evacuazioni/die con feci ben formate senza tracce ematiche) per 2 mesi L’evidente miglioramento clinico, endoscopico e bioumorale mantenutosi anche ai successivi controlli conferma che la formulazione orale di beclometasone dipropionato rappresenta una valida alternativa sia per la induzione della remissione che per il trattamento a medio-lungo termine di pazienti affet ti da colite ulcerosa estesa ad attività lieve-moderata. 07-Quartino 5-03-2010 8:46 Pagina 18 L’utilizzo degli steroidi “convenzionali” è gravato da un ampio spettro di ef fetti collaterali che ne rende contr oindicata l’assunzione per lunghi periodi. I cosiddetti steroidi di “seconda generazione” o “a bassa biodisponibilità” come il beclometasone dipropionato, rappresentano una nuova classe di corticosteroidi sviluppata con lo scopo di ottenere un’alta attività antinfiammatoria topica (sovrapponibile a quella degli steroidi tradizionali) ed una bassa biodisponibilità sistemica (grazie al metabolismo di primo passaggio epatico) e di conseguenza effetti collaterali assai limitati.
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