Anno XXV - N. 1 - Marzo 2014 - sped. A. P. - 70% - DCB Modena e 5,16
La
Colposcopia
in Italia
SICPCV
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Colposcopia
in Italia
La
Organo Ufficiale della
Società Italiana
di Colposcopia
e Patologia
Cervico Vaginale
ANNO XXV - N. 1
Marzo 2014
Comitato di Redazione
Direttore Responsabile
Fausto Boselli
Comitato Scientifico
Carinelli Silvestro (Milano)
Chiossi Giuseppe (Modena)
Fidelbo Melchiorre (Catania)
Gallia Laura (Asti)
Giunta Antonio (Partinico, PA)
Tortolani Francesca (Modena)
Visci Paolo (Pescara)
Sommario
Lo screening del cancro del collo
dell’utero nel mondo
Carlo A. Liverani Protocolli diagnostici delle masse annessiali
F. Sopracordevole, F. Mancioli
Rubriche
Ricordando Aldo Vecchione
21
3
Accreditamento professionale in colposcopia e fisiopatologia
del tratto genitale inferiore
a cura della SICPCV
31
Notiziario della società 32
Annuncio congresso nazionale SICPCV
20
Studio Multicentrico sulle VaIN
28
Coordinamento Editoriale
Perino Antonio (Palermo)
Peroni Mario (Ascoli Piceno)
Piccoli Roberto (Napoli)
Redazione
41043 Casinalbo (Mo)
Via Brescia, 5
Tel. 059 551685
Fax 059 5160097
Autorizzazione del Tribunale
di Ascoli Piceno
Iscr. al Reg. Stampa n. 196
del 14-03-1983
Stampa/Pubblicità
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Strada Provinciale 14, 230
Savignano sul Panaro (Mo)
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Proprietario
Società Italiana di
Colposcopia e Patologia
Cervico Vaginale
Via dei Soldati, 25
00186 Roma
Finito di stampare nel mese di
Marzo 2014
4
SICPCV
1
2
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
SICPCV
Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
affiliata alla International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)
Consiglio Direttivo
Presidente
Aldo Vecchione ()
Vice Presidenti
Antonio Frega Giancarlo Mojana Roberto Zarcone
Segretario Generale Tesoriere
Fausto Boselli
Segretario Aggiunto
Stefano De Martis
Consiglieri
Maggiorino Barbero Paolo Cattani Andrea Ciavattini
Carlo Penna Paolo Scirpa Francesco Sopracordevole
Revisori dei Conti
Emanuela Sampugnaro
Alberto Biamonti Fabrizio Fabiano
Revisori dei Conti supplenti
Maria Antonietta Bova Marco Palomba
Comitato Scientifico
Componenti
Andrea Amadori, Alberto Agarossi, Carmine Carriero,
Paolo Cristoforoni, Rosa P. De Vincenzo, Gian Piero Fantin,
Maria G. Fallani, Bruno Ghiringhello, Carlo A. Liverani,
Ankica Lukic, Giovanni Miniello, Daria Minucci,
Antonio Perino, Giancarlo Petricone, Sergio Votano
SICPCV
CLaolposcopia
in Italia
Ricordando Aldo Vecchione
Il 24 aprile del 2013, è venuto a mancare, prematuramente,
Aldo Vecchione, Presidente in carica della nostra Società.
La Sua scomparsa ha lasciato un vuoto culturale e affettivo, incolmabile, tra i colleghi e gli amici che hanno
avuto il privilegio di conoscerlo.
Ora riposa accanto alla mamma Eleonora nel suo paese
natio, Lauro.
Aldo Vecchione nasce a Lauro, nel 1936, da mamma Eleonora e da papà Francesco. Di papà Francesco aveva un
ricordo di profonda stima e ammirazione, anche, per
un episodio di cui fu artefice durante la seconda guerra
mondiale, quando in qualità di vice questore di Modena, aiutò a sfuggire alla deportazione un folto numero
di ebrei. In un articolo di un giornale locale viene, infatti, definito “il Perlasca dei modenesi” e per questo, a
Modena, gli è stata dedicata una strada.
Aldo Vecchione, per il lavoro del padre, vive a Modena
per circa 15 anni, dove porta a termine le scuole medie
secondarie per poi ritornare nella Sua amata Campania.
Trasferitosi a Napoli si laurea in Medicina e Chirurgia
nel 1963. Frequenta come allievo interno nell’Istituto
di Anatomia Patologica dell’Università di Napoli, per
poi trasferirsi nella Clinica Ostetrica e Ginecologica
dell’Università di Bari diretta dal Professor Giuseppe
Valle, come assistente volontario e responsabile della
Cito-Istopatologia.
Quando poi Giuseppe Valle si trasferisce da Bari alla
Facoltà di Medicina e Chirurgia di Roma “la Sapienza”
lo segue e allestisce in Clinica Ostetrica la sezione di
Cito–Istopatologia.
In questo periodo Aldo Vecchione prosegue il suo percorso accademico conseguendo le due specializzazioni in Oncologia e in Anatomia Patologica e Tecniche di
Laboratorio e nel 1972 la libera docenza in Patologia
Ostetrica e Ginecologica.
Completa, successivamente, il suo ciclo accademico
prima come professore associato, poi come professore
ordinario di citopatologia e infine di oncologia medica.
Nel 2001 è tra i fondatori della II Facoltà di Medicina
e Chirurgia dell’Università degli Studi di Roma “la
Sapienza”della quale assume l’incarico di primo Preside per due mandati.
Nel 2006 ritorna nella sua amata Campania per ricoprire
il prestigioso incarico di Direttore Scientifico dell’Istituto
Nazionale dei Tumori di Napoli “Pascale”, fino al 2012.
È nota la sua vita professionale, meno lo sono le sue
passioni, prima fra tutte la vela, sport in cui ha conseguito vari successi come testimoniano i numerosi premi ottenuti; nel 2001, consegue il titolo di campione
italiano di vela d’altura a Napoli.
Delineare una personalità così complessa è difficile.
Aldo Vecchione è stato, sotto molti aspetti, un vero e
proprio precursore. Lo è stato, per esempio, quando,
giovane assistente, a fianco del prof. Valle, insigne maestro di ginecologia e direttore della Clinica ginecologica di Bari ha sentito la necessità di completare la Sua
preparazione instaurando contatti con l’estero in quegli anni in cui mille difficoltà si sovrapponevano a chi
voleva migliorare il suo status accademico o quando in
contrasto con l’ufficialità accademica è riuscito ad imporre una nuova disciplina, extra anatomia patologica e
più clinica: la citopatologia.
Per questo, come ricorda il Prof. Lucio Palombini è stato
considerato una sorta di eretico dell’anatomia patologica. D’altro canto non poteva essere diversamente, per
chi era nato nella stessa terra di Giordano Bruno.
Ricordando Aldo Vecchione mille sono le sfumature
emotive che affollano la mente, soprattutto quelle che
appartengono alla quotidianità: un apprezzamento o
un rimprovero, la festosità di una cena, un momento di
complicità, un sorriso.
L’uomo austero, autorevole e apparentemente distaccato diventava brillante, simpatico e persino affettuoso.
La Sua carica di vitalità, di entusiasmo e la Sua generosa disponibilità culturale infondeva, soprattutto nei giovani, l’energia
necessaria per la realizzazione dei progetti di studio.
Il Suo insegnamento ci guiderà per sempre, pertanto
vorremmo chiudere il suo ricordo, pensandolo ancora
vicino a noi, felice, sornione, sarcastico, spensierato, al
timone della sua barca con il vento tra i capelli mentre
guarda l’orizzonte infinito e sogna, sogna.
Con l’affetto di sempre
Antonio Frega, Ankica Lukic, Alberto Biamonti,
Giancarlo Petricone, Paolo Scirpa, Sergio Votano
3
4
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Lo screening del cancro
del collo dell’utero nel mondo
Carlo A. Liverani
Responsabile Centro di “Oncologia Ginecologica Preventiva”, Clinica Mangiagalli di Milano
La Colposcopia in Italia Anno XXV – N. 1 – Marzo 2014 - pagg. 04 - 20
Introduzione
T
utte le donne del mondo, indipendentemente dal
loro orientamento sessuale, devono essere considerate candidate allo screening per il cancro del
collo dell’utero. Occorre però sapere che in qualunque
popolazione, con qualunque programma di screening
e con qualunque test utilizzato, ci saranno sempre alcuni casi di lesioni neoplastiche e preneoplastiche cervicali che non saranno rilevate; nessun test è perfetto e
i vantaggi e gli svantaggi devono essere attentamente
soppesati in ciascuna realtà locale, quando si decide
quale o quali test adottare.
Progettare un programma di screening per il cancro
cervicale include:
1. definire la politica di screening (scelta del test di
screening);
2. determinare il gruppo di età bersaglio;
3. determinare l’intervallo di screening fra due risultati normali del test;
4. stabilire strategie di controllo e trattamento per i
casi positivi allo screening;
5. prendere in considerazione la variazione del rischio basale nella popolazione bersaglio e la storia
naturale della malattia.
Ovviamente i costi del programma di screening hanno
un’estrema importanza e pertanto le varie strategie di
screening devono adattarsi alle risorse delle realtà locali.
Un aspetto decisamente sottovalutato è invece rappresentato dalla “semplicità” delle linee guida che, dovendo
necessariamente essere rivolte a tutti gli operatori sanitari e non esclusivamente agli esperti di settore, hanno
l’obbligo di poter essere facilmente ricordate ed applicate. Questo per evitare, da un lato un inutile spreco di
risorse e dall’altro un inevitabile aumento dei sovratrattamenti (con tutti i danni che comportano a livello di ansia, fertilità di coppia, recidiva/persistenza della malattia,
sovraccarico delle strutture di secondo livello, etc.).
Accuratezza del test di screening
La sensibilità della citologia convenzionale, spesso riportata di poco superiore al 50%, in alcuni studi è risultata superiore all’80% (1,2). In uno studio giapponese
che aveva come soglia le lesioni squamose intraepiteliali di basso grado, la sensibilità del Pap test nel rilevare il
cancro cervicale è risultata del 94,7% (3). Globalmente
la sensibilità del Pap test varia dal 50% all’80%, mentre
la specificità dal 70% al 90%. Moltissimi studi hanno
valutato i test di biologia molecolare (HPV test) nello
screening primario (4). La sensibilità dell’HPV test è stata spesso valutata per le lesioni CIN 2 o peggiori (5); ma
se viene valutata su lesioni CIN 3 o peggiori, l’HPV test
ha sensibilità paragonabile a quella della citologia convenzionale. In ogni caso il maggiore rilevamento di CIN
non porta ad una riduzione assoluta nell’incidenza dei
cancri invasivi, data l’elevata probabilità di non progressione (6). Sia la specificità che il valore predittivo positivo sono inferiori per l’HPV test rispetto al Pap test.
La combinazione di Pap test e HPV test ha mostrato
una maggiore sensibilità rispetto alla citologia, ma una
minore specificità (l’aumentata sensibilità riflette l’inclusione di lesioni regressive e non implica che possa
ridurre la mortalità per cancro cervicale). In particolare
in uno studio olandese, l’incidenza di lesioni CIN 3 o
peggiori era più alta del 70% con la combinazione di
HPV test e Pap test rispetto al Pap test di screening a livello basale, ma al round successivo il numero di casi di
CIN 3 e cancri invasivi si invertiva nei due gruppi: cioè
il numero totale di CIN 3 e di cancri invasivi non differiva fra i due gruppi (7). In due studi italiani, anche se
una lesione CIN 2 o peggiore veniva rilevata più spesso
con la combinazione di Pap test e HPV test rispetto al
solo Pap test, il valore predittivo positivo era inferiore
con il metodo di combinazione (8,9). Per quanto riguarda l’HPV test con triage citologico, uno studio svedese
ha mostrato che l’aumentata incidenza di lesioni CIN
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
2 diagnosticate allo screening iniziale non era seguita
da una riduzione statisticamente significativa di lesioni CIN 2 ad uno screening successivo. Quindi, benché
l’HPV test aggiunto alla citologia aumenti la sensibilità,
è noto che le lesioni possono regredire spontaneamente (10): aumentare il rilevamento di CIN non fa altro che
incrementare le sovradiagnosi, dato che appunto la
maggior parte delle lesioni minori regredisce (nell’arco
di 10 anni, le CIN 1 e 2 regrediscono in misura rispettivamente dell’87.7% e dell’82.9%; d’altro canto, le CIN 1
e 2 progrediscono ad una lesione peggiore rispettivamente nel 9.9% e nel 32.0%) (11).
Nello studio indiano che per primo ha valutato la riduzione della mortalità per cancro cervicale nel braccio
HPV test rispetto al braccio Pap test, la riduzione di
mortalità del 48% nel gruppo HPV test va interpretata
con molta cautela: lo studio ha diversi limiti (nonostante i cancri cervicali siano stati rilevati maggiormente nel
gruppo Pap test rispetto al gruppo HPV test, non c’è
stato alcun decremento di cancri invasivi e morti nel
gruppo Pap test; dato lo scarso livello di screening in
India, poche donne avevano una storia precedente di
screening; il fumo e l’utilizzo dei servizi sanitari non
erano chiari; le differenze nell’incidenza di cancro cervicale nei quattro gruppi considerati non sono state
prese in considerazione) (12).
Al contrario, nel famoso studio ARTISTIC, combinando
il primo e il secondo round la proporzione di donne
con lesioni CIN 3 o peggiori era simile nel gruppo Pap
test e nel gruppo Pap test + HPV test; inoltre nel rilevare
lesioni CIN 3 o peggiori, la sensibilità della citologia su
strato sottile è risultata lievemente superiore rispetto a
quella dell’HPV test con triage citologico o del Pap test
con triage con HPV test (13).
Infine la sensibilità non deve essere sopravvalutata (14).
Come sopra riportato, meno di un terzo delle lesioni
di alto grado progredisce a cancro (11,15,16), mentre gli
abusi di test eccessivamente sensibili sono ben documentati (17,18,19). Negli Stati Uniti, circa un quarto dei
medici utilizza i test sia per la ricerca degli HPV ad alto
rischio che per quelli a basso rischio; circa il 60% dei
medici impiega il co-test (Pap test + HPV test) al di sotto dei 30 anni di età; vi è un diffuso utilizzo dei test in
donne affette da lesioni di alto grado; il co-test viene
ripetuto annualmente o ogni due anni. Tutte queste
abitudini sono assolutamente errate. Non possiamo più
permetterci di effettuare test che non offrono benefici
alle nostre pazienti (18).
La seguente lista non deve essere considerata esaustiva,
ma è stata compilata per fornire un panorama su quello
che è oggi lo screening del cancro del collo dell’utero
nel mondo.
EUROPA
In Europa si registrano circa 34.000 nuovi casi di cancro
cervicale ogni anno, con circa 16.000 morti per anno.
Nel breve e medio termine, lo screening per i precursori del cancro cervicale e il trattamento delle lesioni
rilevate rimarrà lo strumento più efficace per la prevenzione del cancro cervicale in Europa. La citologia
cervicale rappresenta ancora il cardine dei programmi
di screening. Secondo i dati dell’International Agency
for Research on Cancer (IARC 2005), Pap test effettuati
ogni 3-5 anni riducono l’incidenza del cancro cervicale
dell’80%: pertanto il Pap test è attualmente il test standard raccomandato per lo screening cervicale.
Lo screening è “organizzato” nei paesi nordici, nel Regno Unito, in Olanda, in alcune parti dell’Italia; “opportunistico” nei restanti paesi (con uno scarso rapporto
costo-efficacia: donne sovrascreenate e donne sottoscreenate). Il Consiglio dell’Unione Europea (che rappresenta i 27 stati membri) raccomanda:
Età
Metodo e intervalli
Inizio screening tra i 20 e i 30 anni Pap test
ogni 3-5 anni
Fine screening a 60-65 anni
(a seconda delle risorse disponibili)
Inoltre il Consiglio Europeo raccomanda un’alta qualità in tutte le fasi del programma (invito, screening,
diagnosi, trattamento delle lesioni, follow-up post-trattamento); esorta a scoraggiare lo screening opportunistico e a non introdurre nuovi programmi di screening
primario in assenza di studi di popolazione (20).
Come si comportano le varie nazioni? Nonostante le
consistenti evidenze che lo screening organizzato è
più efficiente di quello spontaneo e nonostante le raccomandazioni del Consiglio Europeo, le autorità sanitarie di otto stato membri (Austria, Germania, Francia,
Spagna, Portogallo, Belgio, Lussemburgo e Grecia) non
hanno ancora dato inizio all’implementazione organizzata a livello nazionale dello screening per il cancro
cervicale (21,22).
Germania
Attualmente il programma di screening tedesco per il
cancro cervicale (non organizzato) prevede un Pap test
annuale. Il Pap test annuale ha il potenziale di prevenire oltre il 98% dei casi di cancro cervicale e più del 99%
delle morti, risultando in un guadagno medio nell’aspettativa di vita di 3 mesi per ogni donna regolarmente sottoposta a screening. Tuttavia si è potuto constatare che
con lo screening biennale si possono ottenere gli stessi
risultati nell’aspettativa di vita (dunque i comportamenti
variano molto a discrezione del medico).
5
6
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Età
Metodo e intervalli
≥ 20 anni
Ogni anno
La copertura è intorno al 90% della popolazione (23,24).
Francia
In Francia esistono campagne di screening per quattro
dei più comuni tipi di cancro: mammella, prostata, cervice uterina e intestino. I test sono offerti gratuitamente
in determinati gruppi di età.
Il Pap test viene offerto gratuitamente a tutte le donne
di età compresa fra 25 e 65 anni e viene raccomandato anche alle donne vaccinate contro l’HPV (coerentemente con le linee guida europee). I primi due test
devono essere effettuati a distanza di un anno l’uno
dall’altro e successivamente ogni tre anni se i risultati
sono negativi (22,25).
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-65 anni
Pap test ogni 3 anni (dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
> 65 anni
No screening
Spagna
In Spagna, lo screening per il cancro cervicale non è
organizzato, seppure condotto in accordo con le raccomandazioni nazionali e internazionali. Generalmente è
raccomandato ogni 3 anni dai 30 ai 39 anni, ogni 5 anni
dai 40 ai 69 anni (22,26).
Età
Metodo e intervalli
< 30 anni
No screening
30-39 anni
Pap test ogni 3 anni
40-69 anni
Pap test ogni 5 anni
> 70 anni
No screening
Italia
In Italia si registrano circa 3.500 casi di cancro cervicale all’anno, con circa 1.100 decessi. La Direzione
Generale della Prevenzione, facente capo al Ministero della Salute, raccomanda un Pap test ogni 3
anni dai 25 ai 64 anni (quindi all’interno delle raccomandazioni europee), con l’auspicio di raggiungere almeno l’85% della popolazione bersaglio. In
realtà poi le Regioni applicano strategie differenti di
screening con attivazione totale dei programmi di
screening (come in Piemonte, Valle d’Aosta, Veneto,
Trentino, Alto Adige, Friuli-Venezia Giulia, EmiliaRomagna, Toscana, Umbria, Abruzzo Molise e Basilicata), parziale (per esempio in Lombardia: ASL di
Lodi, Mantova, Pavia, Cremona, Milano1, Bergamo,
Brescia, Valle Camonica-Sebino), o delegato alle
Province. Lo screening opportunistico è molto diffuso (28,29,30).
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-64 anni
Pap test ogni 3 anni
> 65 anni
No screening
Il GISCi (Gruppo Italiano Screening del Cervicocarcinoma) consiglia l’utilizzo dell’HPV test solo per i ceppi
ad alto rischio nel triage delle ASC-US; nel triage delle
L-SIL ma solo nelle donne con più di 35 anni; nel followup delle donne con Pap test ASC-US positive dopo un
approfondimento di secondo livello negativo per lesioni CIN 2 o superiori; nel follow-up dopo trattamento
delle lesioni CIN 2-3 (31).
In Italia, la copertura totale degli screening (organizzati
e opportunistici), si attesta intorno al 73%.
Irlanda
Lo screening cervicale in Irlanda è in accordo con le linee guida europee, secondo il seguente schema:
Età
Metodo e intervalli
Portogallo
< 25 anni
No screening
Programma non organizzato, ma coerente con le raccomandazioni europee, secondo lo schema (22,27):
25-44 anni
Pap test ogni 3 anni
45-60 anni
Pap test ogni 5 anni (purché ci siano
almeno 2 risultati negativi triennali)
> 60 anni
No screening (a meno che non sia
mai stato effettuato un test)
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-64 anni
Pap test ogni 3 anni (dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
> 64 anni
No screening
Non vengono fornite indicazioni riguardo l’HPV test
per lo screening primario (l’HPV test è previsto solo nel
follow-up post-trattamento) (22,32).
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Scozia
Età
Metodo e intervalli
Lo screening cervicale in Scozia è in accordo con le linee guida europee, secondo il seguente schema:
≥ 15 anni
Ogni anno
Età
Metodo e intervalli
< 20 anni
No screening
20-60 anni
Pap test ogni 3 anni
> 60 anni
No screening (a meno che non sia
mai stato effettuato un test)
Nessuna raccomandazione riguardo l’HPV test viene data
nello screening primario (anche in questo caso l’HPV test
è previsto solo nel follow-up post-trattamento) (33).
Regno Unito
Lo screening cervicale è in accordo con le linee guida
europee ma viene raccomandata la citologia su strato
sottile, secondo il seguente schema:
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-49 anni
Pap test ogni 3 anni (su strato sottile)
50-64 anni
Pap test ogni 5 anni (su strato sottile)
≥ 65 anni
screening solo per pazienti non sottoposte a screening dopo i 50 anni,
oppure in caso di recenti risultati
anormali del test
Lo screening mediante HPV test, da solo o in combinazione con il Pap test, non è raccomandato.
Il triage con HPV test è raccomandato per donne di età
≥ 25 anni con risultati citologici anormali in alcune circostanze (22,34).
Olanda
L’Olanda si differenzia dalle linee guida europee, dando credito allo screening primario con HPV test, secondo i seguenti algoritmi (22,36):
Età
Metodo e intervalli
< 30 anni
No screening
30-40 anni
HPV test (HPV ad alto rischio)
ogni 5 anni
40-60 anni
HPV test (HPV ad alto rischio)
ogni 10 anni
> 60 anni
No screening
L’HPV test ha senso se viene effettuato esclusivamente
per i tipi virali oncogeni, all’interno degli intervalli raccomandati. Se viene impiegato il Pap test, le linee guida olandesi raccomandano il triage con HPV test solo
per le donne di età maggiore o uguale a 30 anni che,
in alcune circostanze, abbiano un risultato citologico
anormale.
Danimarca
All’interno dei range raccomandati (22,37):
Età
Metodo e intervalli
< 23 anni
No screening
23-50 anni
Pap test ogni 3 anni
51-65
Pap test ogni 5 anni
> 65 anni
No screening
Belgio
Svezia
Programma non organizzato, ma coerente con le raccomandazioni europee, secondo lo schema (22,35):
All’interno dei range raccomandati (22,38,39):
Età
Metodo e intervalli
Età
Metodo e intervalli
< 23 anni
No screening
< 25 anni
No screening
23-49 anni
Pap test ogni 3 anni
25-64 anni
Pap test ogni 3 anni
50-60
Pap test ogni 5 anni
≥ 65 anni
No screening
> 60 anni
No screening
Lussemburgo
Programma non organizzato, senza lettera di invito. Ad
ogni donna che vive in Lussemburgo viene semplicemente offerto un consulto gratuito annuale (22).
Finlandia
Il programma finlandese di screening organizzato
per il cancro cervicale è stato implementato negli
anni ‘60. In questo periodo la Cancer Society of Finland ha istituito laboratori e personale addestrato per
7
8
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
il prelievo e la lettura del materiale. Lo screening è
in accordo con le linee guida europee. In Finlandia i
singoli comuni sono responsabili dell’organizzazione dei servizi sanitari primari. Sulla base dei decreti
governativi sullo screening, i comuni devono organizzare lo screening per il cancro cervicale ogni 5
anni per tutte le donne di età compresa fra 30 e 60
anni. Alcuni comuni iniziano lo screening a 25 anni e
continuano fino a 65 anni.
Il test di screening primario impiegato nel programma
di routine è il Pap test (22,40).
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-65 anni
Pap test ogni 3 anni
> 65 anni
No screening
Slovenia
Lo screening è opportunistico dal 1960. Coerente con le
raccomandazioni europee, secondo lo schema (22,46):
Età
Metodo e intervalli
Età
Metodo e intervalli
< 20 anni
No screening
30-60 anni
Pap test ogni 5 anni
20-64 anni
Pap test ogni 3 anni
> 64 anni
No screening
Estonia
Differente dalle raccomandazioni europee (22,41):
Grecia
Screening non organizzato. Differente dalle raccomandazioni europee (22,47):
Età
Metodo e intervalli
< 30 anni
No screening
30-55 anni
Pap test ogni 5 anni
Età
Metodo e intervalli
> 55 anni
No screening
≥ 20 anni
Pap test ogni anno
Repubblica Ceca
Differente dalle raccomandazioni europee (22,42):
Età
Metodo e intervalli
≥ 15 anni
Pap test ogni anno
Repubblica Slovacca
Coerente con le raccomandazioni europee, secondo
lo schema (22,43):
Età
Metodo e intervalli
< 23 anni
No screening
23-64 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
> 64 anni
No screening se gli ultimi tre risultati
sono negativi
Infezione da HPV in Europa
La prevalenza dei ceppi di HPV ad alto rischio in Europa
varia dal 3% (Spagna e Grecia) ad oltre il 15% (Francia,
Irlanda, Regno Unito, Belgio e Danimarca). L’HPV 16 rappresenta circa il 30% di tutti i tipi virali ad alto rischio, mentre l’HPV 18 circa il 12%. Il picco di prevalenza è ovunque
compreso fra 25 e 30 anni. Gli HPV 16 e/o 18 sono stati
rilevati nel 52%, 61% e 76% rispettivamente delle lesioni di
alto grado citologicamente rilevate, delle CIN 2-3 istologicamente confermate e dei carcinomi invasivi (48).
Nel resto del continente, al di fuori dell’Unione Europea, i programmi di screening per il cervicocarcinoma
non si discostano molto da quelli finora esaminati, con
qualche differenza.
Islanda
Programmi nazionali basati sulla citologia sono iniziati
negli anni ’60 (22,49).
Ungheria
Età
Metodo e intervalli
In Ungheria muoiono circa 4.500 donne all’anno per
cancro cervicale. Le raccomandazioni seguono quelle
europee, secondo lo schema (22,44,45):
< 20 anni
No screening
20-39 anni
Pap test ogni 2 anni
40-69
Pap test ogni 4 anni
> 69 anni
No screening
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Norvegia
Nonostante l’alta adesione allo screening spontaneo,
nel 1995 in Norvegia è stato introdotto un programma
di screening organizzato (con spedizione di lettere di
invito a tutte le donne che non erano state sottoposte a
Pap test negli ultimi tre anni) (22,50).
Età
Metodo e intervalli
< 25 anni
No screening
25-69 anni
Pap test ogni 3 anni
> 69 anni
No screening
Svizzera
La Confederazione Elvetica raccomanda genericamente un Pap test ogni 3 anni per tutte le donne.
Età
Metodo e intervalli
Non specificata
Pap test ogni 3 anni
La Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia (SSGO)
suggerisce un Pap test annuale a partire da un anno
dopo l’inizio dell’attività sessuale. Lo screening è opportunistico (22,51).
Turchia
In Turchia lo screening è in gran parte opportunistico.
La copertura è solo del 20% (22,52).
Età
Metodo e intervalli
< 30 anni
No screening
30-65 anni
Pap test ogni 5 anni
> 65 anni
No screening
Israele
In Israele non c’è un programma nazionale di screening. Lo screening è opportunistico: viene consigliato
un Pap test ogni 3 anni dopo l’inizio dell’attività sessuale, nelle donne ad alto rischio (22,53).
Età
Metodo e intervalli
Non specificata
Pap test ogni 3 anni
FEDERAZIONE RUSSA
In Russia il cancro del collo dell’utero rappresenta ancora la seconda causa di morte per cancro nelle donne.
Il 70% di tutti i cancri sono diagnosticati in stadi avanzati o molto avanzati. Come in Bulgaria e in Romania, non
esiste un programma di screening organizzato, ma il
Ministero della Salute raccomanda lo screening secondo gli standard dell’OMS e dell’Unione Europea. Tuttavia la copertura non supera il 30% delle donne (inoltre
il 25% delle pazienti sottoposte a screening non viene
informata dei risultati del test) (54).
Uno studio ha riportato una prevalenza di HPV ad alto
rischio nel 13% delle donne, con riscontro di anomalie
citologiche in circa il 10% delle donne (55).
STATI UNITI D’AMERICA
Le linee guida americane sono le più articolate, indubbiamente validate da sufficiente evidenza scientifica
nel loro sforzo di ottenere la massima costo-efficacia,
ma sicuramente complesse nella gestione pratica. Le
raccomandazioni hanno un “Grading” a 5 gradi (“A”
quando il beneficio è elevato, “B” quando è moderato,
“C” quando è basso, “D” quando gli svantaggi superano i vantaggi, “I” quando le evidenze scientifiche non
sono ancora sufficienti per determinare l’equilibrio fra
benefici e danni) ed una qualità dell’evidenza a 3 livelli
(“elevata”, “moderata”, “bassa”).
Le raccomandazioni sono condivise dall’American Cancer Society (ACS), dall’American Society for Colposcopy
and Cervical Pathology (ASCCP), dall’American Society for
Clinical Pathology (ASCP). La U.S. Preventive Services Task
Force (USPSTF), che è la più rigorosa nella formulazione
delle linee guida, ha elaborato un documento separato
che sostanzialmente ricalca le medesime raccomandazioni (56,57,58).
Il co-test (Pap test + HPV test) viene proposto solo nelle donne di età compresa fra 30 e 65 anni, a patto che
venga rispettato l’intervallo di re-screening di 5 anni.
Questo approccio viene definito “preferibile” per ACS/
ASCCP/ASCP, mentre viene definito “accettabile” per la
USPSTF.
L’HPV test come unico test di screening (cioè da solo
senza il Pap test) non è raccomandato.
Uno studio recente è stato condotto per verificare la
strategia ideale per lo screening del cancro cervicale,
che dovrebbe appunto offrire la massima sensibilità
per ridurre al minimo il rischio di non diagnosticare la
malattia, unitamente alla massima specificità per ridurre al minimo i casi falsi positivi (59). Questa analisi ha
riguardato 34.254 donne di età ≥ 30 anni, estrapolate
dallo studio ATHENA (Addressing the Need for Advanced
HPV Diagnostics), con età media di 44.7 anni. L’8,4% delle donne era positivo all’HPV e il 5,7% aveva un Pap test
anormale.
Sono state messe a confronto 10 differenti strategie di
screening. Quelle più attraenti dal punto di vista dell’analisi “benefici” versus “danni”, sono risultate le quattro
strategie che prevedevano l’uso dell’HPV test con geno-
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
tipizzazione per HPV 16/18 (due delle quali in co-test con
il Pap). Le due strategie che sembrerebbero ottimizzare
l’equilibrio fra sensibilità e specificità sono il co-test con
genotipizzazione e triage con Pap LSIL (strategia n. 5) e
l’HPV test con genotipizzazione e triage con Pap ASCUS (strategia n. 9). Quest’ultima ha portato ad una riduzione del 50% del numero dei test di screening richiesti,
oltre ad essere lievemente più sensibile e richiedere un
pò meno colposcopie per rilevare una lesione CIN 3 o
superiore. In conclusione, secondo gli autori, impiegare
nello screening primario una strategia che preveda l’impiego dell’HPV test con triage delle donne HPV-positive
mediante una combinazione di genotipizzazione per
HPV 16/18 e citologia, fornirebbe un buon equilibrio
fra l’ottenimento di massima sensibilità e specificità, limitando il numero degli invii a colposcopia. Tuttavia è
doveroso ricordare che lo studio in questione è un’ana-
lisi post-hoc (lo studio ATHENA aveva un altro obiettivo);
inoltre era impossibile sapere quante lesioni di alto grado o superiori mancate all’arruolamento per un dato test
sarebbero state diagnosticate allo screening successivo
o durante il follow-up; infine non tiene minimamente
conto dei costi. Non ultimo bisogna nuovamente sottolineare che l’aderenza alle raccomandazioni per il
follow-up è essenziale, altrimenti crollano i presupposti
dell’intero algoritmo. Queste strategie risultano pertanto
un pò troppo articolate, di difficile applicazione pratica
nel contesto di ciò che è l’atteggiamento dei medici, così
come anche dell’effettiva comprensione da parte delle
pazienti.
La prevalenza globale in USA degli HPV ad alto rischio è
di circa il 23%. La prevalenza per gruppi di età è risultata: 35% fra 14 e 19 anni, 29% fra 20 e 29, 13% fra 30 e 39,
11% fra 40 e 49, 6.3% fra 50 e 65 (60).
Età
Metodo
< 21 anni
(Grado D)
No screening (in caso di esito Pap test ASC-US: non fare HPV test)
21-29 anni
(Grado A)
Pap test ogni 3 anni
Attenzione:
- Se ASC-US HPV positivo o Pap ≥ LSIL: inviare a colposcopia (tranne
che fra 21 e 24 anni, dove è raccomandato Pap test dopo 1 anno)
- Se Pap negativo o ASC-US HPV negativo: ripetere Pap test dopo 3 anni
30-65 anni
in donne che desiderano
meno controlli
(Grado A)
Co-test (cioè Pap test + HPV DNA test) ogni 5 anni
Attenzione:
- Se ASC-US HPV negativo: ripetere co-test dopo 3 anni
- Se ASC-US HPV positivo o Pap ≥ LSIL: inviare a colposcopia
- Se HPV positivo con Pap negativo: co-test dopo 1 anno; se dopo 1 anno
co-test negativo: ripetere co-test dopo 3 anni
Pap ≥ ASC-US o HPV positivo: inviare a colposcopia
In alternativa: genotipizzazione per HPV 16 o 16/18 (se negativi
ripetere co-test dopo 1 anno; se positivi inviare a colposcopia)
- Se co-test negativo: ripetere co-test dopo 5 anni
30-65 anni
nelle donne che preferiscono più controlli
(Grado A)
Pap test ogni 3 anni
Attenzione:
- Se ASC-US HPV positivo o Pap ≥ LSIL: inviare a colposcopia
- Se Pap negativo o ASC-US HPV negativo: ripetere Pap test dopo 3 anni
> 65 anni
(Grado D)
No screening, in presenza di pregresso screening adeguato (cioè almeno due
risultati negativi negli ultimi 10 anni, con almeno uno negli ultimi 5)
Nelle donne con anamnesi positiva per lesioni CIN 2 o peggiori:
continuare screening di routine per almeno 20 anni
Dopo isterectomia totale
(Grado D)
No screening
(si deve intendere: donne senza cervice uterina e senza una storia di lesioni
CIN 2 o peggiori negli ultimi 20 anni, o senza storia di cancro da sempre)
Dopo vaccinazione anti-HPV
Raccomandazioni in base all’età
(per adesso esattamente come nelle donne non vaccinate)
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
CANADA
Nel 2011 sono stati registrati circa 1.300 nuovi casi di cancro cervicale in Canada (con circa 350 morti). Non c’è stata
riduzione della mortalità per cancro della cervice uterina
in Canada dal 1970 ad oggi nelle donne di età compresa
fra 20 e 24 anni (cioè dall’inizio dello screening) (61).
Le raccomandazioni seguono un “Grading” più semplice rispetto a quelle USA, con solo 2 gradi: “forte” oppure “debole”; viceversa la qualità dell’evidenza si articola
in 4 livelli: “elevata”, “moderata”, “bassa”, “molto bassa”. Le raccomandazioni sono le seguenti:
Intervalli triennali costituiscono il giusto bilanciamento fra
il piccolo potenziale d’incremento dei benefici ottenibili con intervalli più brevi e il maggior potenziale di danni
derivanti dall’aumento dei test e delle procedure legati a
screening più frequente. Lo screening mediante HPV test,
da solo o in combinazione con il Pap test, non è raccomandato (in quanto le evidenze sul suo effetto sulla mortalità e incidenza del cancro invasivo sono insufficienti).
Anche le linee guida canadesi premettono che lo screening organizzato è più efficace dello screening opportunistico. La sensibilità e la specificità della citologia su strato
sottile e di quella convenzionale sono similari. Un aumento oppure una riduzione dello screening, possono risultare appropriati per donne con differenti profili di rischio.
Queste raccomandazioni non sono applicabili a donne
con sintomi di cancro cervicale o pregressi risultati anormali dei test di screening; donne cui sia stata asportata in
toto la cervice uterina; donne immunodepresse per HIV,
trapianti d’organo, chemioterapia, o utilizzo cronico di
corticosteroidi; donne con ridotta aspettativa di vita così
che non possano trarre benefici dallo screening. Infine
si raccomanda affinché i clinici siano consapevoli di valori, preferenze, fedi di ogni singola donna.
Età
Metodo e intervalli
Grado raccomandazione /
Qualità evidenza
< 20 anni
No screening
Forte / Elevata
20-29 anni:
20-24 anni
25-29 anni
No screening
Pap test ogni 3 anni
Debole / Moderata
Debole / Moderata
30-69 anni
Pap test ogni 3 anni
Forte / Elevata
> 70 anni
No screening se almeno tre Pap test negativi
consecutivi negli ultimi 10 anni. Altrimenti:
continuare screening fino ad avere 3 risultati
negativi consecutivi
Debole / Bassa
AMERICA LATINA E CARAIBI
I programmi di screening nell’America Latina e nei Caraibi non hanno avuto successo in molte situazioni e
l’incidenza e mortalità per cancro del collo dell’utero
rimangono elevate (22,62). In molti paesi, anche dopo
l’introduzione dei programmi di screening, incidenza
e mortalità per cancro cervicale non si sono modificate, perché la copertura dello screening nelle aree rurali
è inadeguata. In Messico per esempio, il programma
di screening è opportunistico e il Pap test veniva raccomandato annualmente in tutte le donne dai 20 ai 69
anni. Tuttavia, le infrastrutture e le risorse sono sufficienti per soddisfare i bisogni di meno di un quarto della popolazione (realisticamente lo screening potrebbe
essere offerto ogni 5 anni). Ne risulta una grande variabilità nella copertura a livello nazionale: per esempio
nelle aree rurali meno del 30% delle donne sono sotto-
poste a screening. Manca uno sforzo per coordinare il
programma di screening attraverso un’organizzazione
centrale, nel chiamare, richiamare e seguire le donne
screenate (63).
In Colombia, il programma nazionale partito nel 1991
mira ad offrire il Pap test a più del 60% delle donne e a
garantire il follow-up al 90% delle donne screenate. In
Costa Rica il Pap test è disponibile dagli anni ’70 a livello
nazionale e veniva inizialmente consigliato annualmente a partire dai 15 anni. Un progetto nella provincia di
Guanacaste che ha coinvolto più di 9.000 donne fu uno
dei primi ad avere riportato che l’HPV test aveva sensibilità maggiore rispetto al Pap test (88% versus 78%), ma
minore specificità (89% versus 94%) (64).
A Cuba, il prelievo del Pap test viene eseguito da un’infermiera nello studio del medico di famiglia. Anche qui
non è stata però osservata una riduzione dell’incidenza e della mortalità per cancro della cervice uterina,
dall’introduzione del programma.
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Si riportano le principali differenze nei vari paesi (62):
Forse è proprio in questi paesi che potrebbe aver più
senso utilizzare i test di biologia molecolare a minori
intervalli di re-screening, unitamente all’implementazione di strategie vaccinali contro i più frequenti ceppi
di HPV. Embricare prevenzione primaria e prevenzione
secondaria rappresenta indubbiamente il mezzo più
efficace per abbattere il cervicocarcinoma, così come
gran parte della patologia HPV-correlata.
Paese (anno d’inizio)
Età
Metodo e intervalli
Argentina (1997)
35-64 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Bolivia (1988)
25-49 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Brasile (1968)
25-59 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Cile (1987)
25-64 anni
Pap test ogni 3 anni
Colombia (1991)
25-69 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Costa Rica (1995)
> 20 anni
Pap test ogni 2 anni
Cuba (1968)
25-59 anni
Pap test ogni 3 anni
Repubblica Dominicana (1993)
25-59 anni
Pap test ogni anno
(dopo due risultati negativi consecutivi semestrali)
Ecuador (1996)
35-64 anni
Pap test ogni 5 anni
El Salvador (2002)
30-59 anni
Pap test ogni2 anni
Guatemala (2004)
25-49 anni
Pap test ogni 3-5 anni
(dopo tre risultati negativi consecutivi annuali)
Haiti
Nessun programma di screening
Honduras (?)
25-59 anni
Jamaica
Nessun programma di screening
Messico (1974)
25-64 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Nicaragua (2003)
25-59 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo tre risultati negativi consecutivi annuali)
Panama (?)
> 15 anni
Pap test ogni 3 anni
Paraguay (2002)
25-69 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo tre risultati negativi consecutivi annuali)
Peru (2000)
30-49 anni
Pap test ogni 3 anni
Porto Rico (1960)
> 15 anni
Pap test (intervallo non specificato)
Trinidad e Tobago (?)
20-59 anni
Pap test ogni 3 anni
(dopo due risultati negativi consecutivi annuali)
Uruguay (1994)
Su appuntamento
Venezuela (1996)
25-64 anni
Isole Caraibiche (?)
Screening opportunistico (dati non pubblicati)
AUSTRALIA
Le raccomandazioni Australiane sono molto semplici
ed efficaci. Il primo Pap test viene proposto fra i 18 e
Pap test ogni anno
Pap test ogni 3 anni
i 20 anni, oppure 1-2 anni dopo l’inizio dell’attività sessuale (a seconda di quali dei due eventi si verifica più
tardivamente) (65).
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Età
Metodo e intervalli
20-69 anni
Pap test ogni 2 anni
> 70 anni
No screening
(a discrezione del curante, se i risultati precedenti sono normali)
Lo screening mediante HPV test, da solo o in combinazione con il Pap test, non è raccomandato.
In uno studio mirato a determinare la frequenza dei tipi
di HPV in donne che avevano un Pap test anormale, i
genotipi prevalenti sono risultati l’HPV 16 (35.1%), l’HPV
31 (12.6%), l’HPV 51 (11.1%), l’HPV 52 (9.9%) e l’HPV 18
(8.5%). Il tipo 16 è stato l’unico a mostrare un aumento
significativo nella prevalenza con l’aumentare della severità del grado istologico o citologico della lesione. Le
infezioni da HPV multiple diminuivano significativamente con l’età. Tuttavia questo studio non può considerarsi
rappresentativo della popolazione generale (66).
NUOVA ZELANDA
Il programma di screening è stato istituito nel 1990 (67):
Età
Metodo e intervalli
< 20 anni
No screening
20-69 anni
Pap test ogni 3 anni
> 70 anni
No screening
INDIA
L’India ha il maggior numero di pazienti con cancro cervicale al mondo (una donna su 5 affetta da cancro della cervice uterina nel mondo è indiana). Nonostante l’esistenza di
linee guida nazionali, la copertura dello screening in India
è disastrosa, con grandi disuguaglianze socio-economicoculturali. Lo screening è opportunistico e l’onere della prevenzione del cancro cervicale è sulle spalle delle donne: le
conoscenze specifiche sullo screening per il cancro cervicale rappresentano pertanto un elemento critico nel determinare la partecipazione allo screening (68).
COREA
Il programma di screening è stato istituito nel 1999 (69):
Età
Metodo e intervalli
≥ 30 anni
Pap test ogni 2 anni
CINA
Benché oggi in Cina ci siano diversi eccellenti programmi per lo screening del cancro del collo dell’utero
nelle grandi città, questi programmi riguardano solo
una minima parte dell’intera popolazione cinese. Per
raggiungere una riduzione significativa dell’incidenza
del cancro cervicale invasivo e delle morti per cancro,
dovrebbe essere istituito un programma di screening
organizzato sulla popolazione, in grado di recuperare
tutte le donne a rischio in un paese di un miliardo e
mezzo di abitanti. Si è calcolato che per un approccio
convenzionale, occorrerebbero almeno 20 anni per istituire le infrastrutture e preparare un numero sufficiente di tecnici. È stato pertanto deciso di implementare le
nuove tecnologie, che potrebbero essere realizzate in
un paio d’anni, così da consentire lo screening cervicale ad almeno un terzo della popolazione bersaglio nel
minor tempo possibile (70).
GIAPPONE
In Giappone, il gruppo di ricerca per le linee guida
nello screening del cancro, supportato dal Ministero
della Salute e del Welfare Giapponese, raccomanda i
seguenti 6 programmi di screening:
1. gastrofluorografia, per il cancro dello stomaco
2. ricerca del sangue occulto nelle feci, per il cancro
colorettale
3. una combinazione di radiografia del torace ed esame citologico dell’espettorato (nei fumatori), per il
cancro del polmone
4. Pap test, per il cancro della cervice uterina
5. una combinazione di esame clinico e mammografia, per il cancro della mammella
6. markers per i virus dell’epatite, per il carcinoma
epatocellulare
Il cancro della cervice uterina è l’undicesima causa
principale di morte per cancro nelle donne in Giappone. Nel 2008, si sono verificate 2.486 morti per cancro
cervicale, corrispondenti all’1,8% del numero totale di
morti per cancro in Giappone.
Le raccomandazioni hanno un “Grading” a 5 gradi come in
USA (“A” e “B” sono gradi che indicano quando le raccomandazioni sono valide per programmi di screening sia di
massa che opportunistici, “C” quando le raccomandazioni non sono valide per gli screening di massa, “D” quando
le raccomandazioni non sono valide né per gli screening
di massa né per quelli opportunistici, “I” si riferisce ai metodi di screening in cui non si hanno sufficienti evidenze)
ed una qualità dell’evidenza addirittura ad 8 livelli (sulla
base del tipo di studio: disegno, qualità, consistenza dello
studio). Sono state valutate cinque metodiche di screening
del cancro cervicale (tre delle quali con HPV test), dopo
avere preso in considerazione 3.450 articoli pubblicati dal
Gennaio 1985 all’Ottobre 2007. Dopo sistematica revisione della letteratura, sono stati selezionati 161 articoli e ne
sono stati confermati 66. I risultati di 33 studi sono stati giudicati soddisfacenti e l’evidenza scientifica sufficiente per
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CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
valutare l’effetto dello screening mediante citologia convenzionale. L’accuratezza della citologia su strato sottile è
risultata equivalente a quella della citologia convenzionale.
Benché HPV test e metodi di combinazione abbiano mostrato un’elevata sensibilità, nessuno studio ha valutato la
riduzione della mortalità da cancro cervicale. Nello screening di massa, così come nello screening opportunistico, si
raccomanda la citologia convenzionale o su strato sottile,
data una sufficiente evidenza scientifica (grado B). Lo screening del cancro cervicale mediante l’uso dell’HPV test
da solo o in associazione al Pap test, non è raccomandato
nello screening di massa, data un’insufficiente evidenza
scientifica (grado I). Dall’anno 2003, lo screening in Giappone è così effettuato:
Età
Metodo e intervalli
> 20 anni
Pap test ogni 2 anni
Dato il diverso sistema sanitario in Giappone rispetto
ad altri paesi e le limitazioni dello studio indiano, non
è stato ritenuto opportuno modificare le attuali raccomandazioni. Per ridurre la mortalità da cancro cervicale
in Giappone, occorre piuttosto migliorare l’adesione ai
programmi di screening e l’appropriatezza della gestione delle lesioni rilevate (71).
Nel contempo uno studio retrospettivo su 3.804 donne di
età ≥ 20 anni seguite per 5 anni (dal 2005 al 2010), ha valutato come i tassi di incidenza di anormalità citologiche, CIN
e cancro cervicale, variano a seconda dell’età. Al di sotto
dei 40 anni circa il 5% delle donne aveva un risultato anormale al Pap test, circa il 3% una CIN e lo 0.5% sviluppava
una CIN entro due anni. Nelle donne di età compresa fra
40 e 49 anni, meno del 4% aveva un’anomalia citologica
entro due anni e circa il 5% entro tre anni. Nel gruppo fra
50 e 59 anni, meno del 2% aveva un’anomalia citologica
entro due anni e circa il 3% entro tre anni. Nel gruppo 4049 anni circa il 2% sviluppava una CIN nel secondo e terzo
anno, mentre nel gruppo 50-59 anni circa l’1% sviluppava una CIN nel secondo e terzo anno. Lo 0,1% sviluppava
CIN nel gruppo 40-49 anni entro tre anni, mentre nessuna
del gruppo 50-59 anni sviluppava CIN entro tre anni. Nelle
donne di 60 anni e oltre, meno del 3% aveva un risultato
anormale al Pap test, meno dello 0.5% sviluppava una CIN
entro 5 anni e nessuna sviluppava un cancro nello stesso
periodo. Secondo i risultati di questo studio, l’autore propone la seguente modifica (72):
Età
Metodo e intervalli
20-40 anni
Pap test ogni 2 anni
40-59
Pap test ogni 2-3 anni
≥ 60 anni
Pap test ogni 5 anni
Le linee guide giapponesi saranno revisionate nel 2015.
AFRICA
Il cancro cervicale è la seconda causa più comune di
morte per cancro nell’africa sub-Sahariana. Circa una
donna su 41 svilupperà questa forma di cancro nel corso
della propria vita. Il Pap test rappresenta la più conosciuta forma di prevenzione secondaria. Programmi di screening organizzati, anche in quei paesi dove lo screening
non è ottimale, hanno ridotto significativamente l’incidenza del cancro cervicale in gran parte del mondo. Ci
sono pochi esempi di programmi di screening in paesi
meno sviluppati. Il successo dei programmi dipende da
un buon tasso di adesione da parte delle donne ad alto
rischio; il miglior fattore predittivo dell’alto rischio è l’età.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) supporta il concetto di ridurre il numero di Pap test per donna
nella vita, a favore di più donne nella popolazione, con
meno Pap test. L’OMS ha raccomandato un minimo di
un Pap test adeguato nella vita per le donne di età superiore ai 35 anni. Su questa base, il Dipartimento della Salute propone 3 Pap test nel corso della vita, con un intervallo di 10 anni fra l’uno e l’altro, a partire da non prima
dei 30 anni. Questa politica riflette il miglior tentativo di
ridurre l’incidenza e la mortalità per cancro cervicale di
oltre il 60% con le risorse disponibili. Le donne di 30 anni
ed oltre saranno sottoposte a screening per tre volte in
successione, mediante Pap test (73).
Le linee guida nazionali in Sudafrica propongono il Pap
test: vengono offerti tre Pap test gratuiti nel corso della
vita. Donne sottoposte a screening per la prima volta a
55 anni o oltre, avranno solo un test se il primo è risultato normale. Una donna con Pap test inadeguato deve
nuovamente essere sottoposta a screening; se anche
il secondo Pap test risultasse inadeguato, la paziente
deve essere immediatamente inviata ad un servizio
competente. Se una donna richiede più di tre test, il costo deve essere sostenuto da lei (74).
Tuttavia, poiché lo screening tradizionale per il cancro
cervicale mediante Pap test è troppo costoso per la maggior parte dei paesi in via di sviluppo, l’ispezione con acido acetico (VIA = visual inspection with acetic acid) o con
soluzione di Lugol (VILI = visual inspection with Lugol’s iodine), essendo meno dipendente da infrastrutture, è stata proposta come una possibile alternativa di screening.
Diversi studi nell’Africa sub-Sahariana hanno dimostrato
che i metodi di ispezione visiva, associati al trattamento con crioterapia dei casi positivi allo screening, sono
efficaci nello screening primario (75-78). Tuttavia queste
tecniche sono soggettive e richiedono un buon livello
di esperienza e un elevato standard qualitativo per ottenere guadagni sostanziali nella prevenzione del cancro
cervicale nello screening di routine (79). Molta speranza
è stata pertanto riposta nell’impiego di metodiche che
utilizzano l’HPV test (80). Un test di screening più oggettivo e riproducibile sarebbe appunto costituito dal rile-
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in Italia
SICPCV
vamento del DNA dell’HPV con test molecolari, che si
sono dimostrati più sensibili della citologia cervicale nel
rilevare lesioni precancerose sia nella popolazione HIVnegativa che in quella HIV-positiva (81).
Una curiosità riguarda una giovane ricercatrice, la dott.
sa Karen Yeates, co-direttrice dell’Office of Global Health Care della Queen’s University, che – in collaborazione con Olola Oneko del Kilimanjaro Christian Medical Centre for Reproductive Health – ha implementato
una tecnica che prevede l’utilizzo dei telefoni cellulari
di ultima generazione. Il suo progetto ha ricevuto un
grant di 100.000 dollari (Rising Stars in Global Health from
Grand Challenges Canada) (82). Dato che in Tanzania c’è
pochissimo accesso al Pap test, anche perché non ci
sono abbastanza patologi in grado di leggere i risultati,
il 93% delle donne circa non ha mai ricevuto un Pap
test. Il metodo usato attualmente per lo screening del
cancro cervicale in Tanzania è il VIA: questa metodica,
nelle giuste mani e dopo training adeguato, ha mostrato un buon tasso di rilevamento di cancri cervicali.
La “cervicografia” è invece una metodica che unisce il
metodo VIA con la fotografia: l’upload dell’immagine
su schermo consente l’ingrandimento di alcuni dettagli e permette di formulare una diagnosi di sospetto
(83). Questa tecnica è stata utilizzata soprattutto negli
Stati Uniti e in Gran Bretagna a partire dagli anni ‘80.
L’idea della Yeates è stata proprio quella di coniugare
il metodo VIA con la foto ottenuta tramite un telefono
cellulare dotato di macchina fotografica di alta qualità.
L’operatore applica alla foto un numero identificativo e
lo invia istantaneamente al medico esperto, che risponderà se quella cervice è normale o anormale. Se si dovesse dimostrare che il metodo funziona, verrà richiesto un grant di un milione di dollari.
Conclusioni
Mentre nei paesi in via di sviluppo lo screening è assente o comunque effettuato con pochi test nel corso della
vita (per esempio 3 Pap test a distanza di 10 anni l’uno
dall’altro a partire dai 30 anni di età) oppure con metodiche che consentano lo “screen and treat” immediato (come il metodo VIA associato alla crioterapia), nei
paesi industrializzati il test di screening principalmente
adottato è quasi ovunque ancora oggi il Pap test, con
cadenza biennale o triennale. Si raccomanda di non
introdurre nuovi programmi di screening in assenza di
studi popolazione ben condotti. Si raccomanda altresì
che lo screening sia organizzato (e non opportunistico). È molto importante mantenere un’elevata qualità in
tutte le fasi del programma (invito, screening, diagnosi,
trattamento delle lesioni, follow-up post-trattamento).
Le adolescenti non devono rientrare nel programma di
screening. Queste raccomandazioni non sono applicabili a donne sintomatiche, o con pregressi risultati anormali dei test di screening, pazienti immunodepresse,
donne sottoposte ad isterectomia totale. Infine lo screening va sospeso dopo i 65-70 anni di età. A questo proposito tuttavia, è di fondamentale rilevanza considerare come le caratteristiche della società moderna siano
profondamente mutate nel corso degli ultimi decenni,
con donne che modificano i propri comportamenti
sessuali dopo i 40-50 anni, prolungano l’attività sessuale anche oltre i 70 anni, hanno una maggiore aspettativa
di vita, tutti fattori che devono indurre a riconsiderare
la sospensione dello screening cervicale; inoltre del
tutto recentemente è stato dimostrato come la citologia
cervicale sia in grado potenzialmente di rilevare anche
altre forme di cancro, come quello dell’endometrio e
dell’ovaio, appannaggio di un’età tendenzialmente più
avanzata rispetto a quella del cervicocarcinoma (84).
PAP TEST e HPV TEST
Molti medici non hanno sufficienti conoscenze sull’epidemiologia dell’infezione da HPV, il suo legame causale
con il cancro cervicale e la gestione dei test (85). Una
delle conseguenze di questa situazione è la comune
richiesta di HPV test inutili e potenzialmente dannosi,
che portano ad enormi aumenti dei costi sanitari e ad
ansietà nella popolazione. Test inappropriati aumentano i costi senza offrire benefici e risultano in potenziali
sovratrattamenti delle donne (86).
Un ottimo documento pubblicato di recente fornisce
una visione panoramica chiara e concisa su quello che
ogni operatore sanitario dovrebbe oggi conoscere sul
papillomavirus, così da essere in grado di offrire una
consulenza univoca ai pazienti (87). L’interpretazione
di un risultato HPV positivo implica infatti la conoscenza della storia naturale dell’infezione da HPV (88). Una
donna HPV positiva con Pap test negativo dovrebbe
ripetere entrambi i test dopo un anno. In realtà l’esperienza clinica quotidiana mostra come troppo spesso le
pazienti siano inviate ad esame colposcopico immediato. In tale occasione i sanitari hanno il dovere di consulentare ed informare le pazienti sulla natura spesso
regressiva di uno stato HPV positivo, ma allo stesso
tempo essi stanno dicendo alla donna che:
• è infetta con un virus oncogenico
• si tratta di un tipo virale ad “alto rischio”
• non ci sono lesioni visibili
• non esiste una cura
• è un virus sessualmente trasmesso.
Le effettive incertezze sull’HPV non possono però essere risolte semplicemente attraverso la fornitura di
maggiori informazioni (89). La positività all’HPV può
15
16
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in Italia
SICPCV
anche condizionare un carico psicosociale prolungato
nelle donne, anche dopo avere garantito loro i controlli
necessari per la loro anormalità cervicale (90). Ciò è particolarmente importante quando si parla di prevenzione (91,92). Misure preventive eccessive possono portare a timori aumentati e percezione di malattia quando
non ve ne è, oltre a frustrazione dei medici per una lista
crescente di richieste impossibili da soddisfare. I clinici
inizieranno attività preventive multiple sia diagnostiche
che terapeutiche, ciascuna delle quali condurrà ad interventi con effetti dannosi ben documentati ma poco
riconosciuti. Alla fine si tendono ad attribuire malattie
e fattori di rischio a gente sana, trasformare le persone
in pazienti, senza alcuna evidenza di benefici per loro
individualmente (93).
É noto che il trattamento non è raccomandato per le neoplasie intraepiteliali di basso grado (CIN 1), sia per l’alto tasso di regressione spontanea che per la frequente
persistenza dopo trattamento (94). Tuttavia, anche per le
anomalie cervicali di basso grado, si è visto che le donne tendono a preferire strategie di trattamento attivo; è
molto difficile soddisfare le loro aspettative di follow-up
ottimale quando venga utilizzato l’HPV test nello screening primario (95). Nelle donne più giovani anche le neoplasie intraepiteliali di alto grado istologicamente confermate (CIN 2-3) hanno elevata probabilità che l’esame
istologico definitivo su escissione della cervice mostri
CIN 1 o nessuna displasia (96). L’eccesso di diagnosi conduce ad un conseguente eccesso di trattamenti.
Poiché del tutto recentemente l’HPV test ha dimostrato
di possedere sensibilità simile al Pap test ma più sovra
diagnosi (97) e poiché i risultati “falsi negativi” possono essere superiori rispetto a quanto sospettato in
precedenza (98), lo screening primario mediante HPV
test nei paesi Europei deve essere attentamente riconsiderato prima di intraprendere modifiche sostanziali ai
programmi di screening attualmente in essere. Le risorse risparmiate nei test di biologia molecolare possono
benissimo venire impiegate nell’implementazione di
strategie vaccinali contro i più frequenti ceppi di HPV,
che sono tuttora sottoutilizzate e che potrebbero includere anche i maschi oltre alle donne (99-102).
Per trovare ai test molecolari sempre nuove indicazioni,
si supporta il loro utilizzo nel follow-up dopo trattamento
per lesioni di alto grado (103,104). Dopo CIN, le strategie
di sorveglianza devono trovare un bilanciamento fra rilevamento e trattamento di lesioni persistenti o incidenti
ed abuso di test diagnostici costosi e impegnativi; dato il
grande numero di CIN 2-3 trattate, le raccomandazioni
interessano centinaia di migliaia di donne ogni anno negli
USA. Ebbene, uno studio molto ben condotto ha valutato
ben 12 differenti strategie, concludendo che aumentare
l’impiego della citologia convenzionale e della colposcopia iniziale nella sorveglianza delle donne ad alto rischio,
ridurrebbe i costi della sorveglianza post-trattamento e
fornirebbe risorse sanitarie che potrebbero essere utilizzate in maniera più produttiva per allargare l’accesso
allo screening per il cervicocarcinoma, al suo trattamento
ed alla sua sorveglianza. L’HPV test e la citologia su strato sottile aumentano i costi, ma non l’efficacia, rispetto al
Pap test (105). Un altro studio molto recente ha portato
alla conclusione che, poiché le lesioni di alto grado istologicamente comprovate dopo trattamento per CIN sono
rare, aggiungere l’HPV test al Pap test in questo gruppo di
donne non fa aumentare il rilevamento di lesioni di alto
grado, né innalza il valore predittivo negativo rispetto alla
sola diagnosi citologica (106).
I medici sono i controllori principali che decidono
quando, come e quali servizi sanitari erogare, con stime che valutano come almeno il 60% dei costi sanitari
sono determinati o influenzati dai medici. Nonostante
le enormi risorse in gioco, i medici ricevono scarsa educazione sul come gestire e amministrare risorse “finite”. Gli sprechi rappresentano da soli il 30% dei costi
sanitari globali.
Pochi medici abusano intenzionalmente o frodano il sistema sanitario nazionale, ma quasi tutti contribuiscono allo spreco (107). I test diagnostici non fanno eccezione e noi non dobbiamo cedere alle pubblicità delle
ditte produttrici.
Infine si rammenta nuovamente che non è appropriato
per i laboratori offrire HPV test mirati al rilevamento dei
ceppi virali a basso rischio in alcuna circostanza clinica. Sul
monitoraggio dei tassi dei risultati ASC-US HPV positivi si
deve basare il controllo di qualità di un laboratorio (19).
Ricordiamoci che una volta che una donna è stata etichettata con una diagnosi, ne consegue una cascata
di eventi medici, sociali ed economici, alcuni dei quali sono permanenti. Evitare test, diagnosi e trattamenti
eccessivi, non solo serve a proteggere i singoli individui da possibili danni, ma anche ad aiutare la società ad
occuparsi dei più vasti problemi sanitari in termini che
siano economicamente sostenibili (108).
So he never thinks straight
‘Bout the shape that he’s in
But it ain’t him to blame
He’s only a pawn in their game
Only a pawn in their game
The Times They Are a-Changin’ (Bob Dylan, 1964)
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bmj.f1271.
XXIX CONGRESSO NAZIONALE
Firenze – Hilton Florence Metropole
Giovedì 4 – Venerdì 5 Dicembre 2014
Corso pre congressuale
Firenze – Hilton Florence Metropole
Mercoledì 3 Dicembre 2014
L’iscrizione al Congresso è di € 55,00 corrispondenti alla quota associativa annuale alla
SICPCV. L’iscrizione è gratuita per i Soci in regola con il pagamento delle quote fino all’anno
in corso.
È prevista la presentazione di Comunicazioni libere
Sessione di Accreditamento Professionale in Colposcopia e fisiopatologia del tratto genitale
inferiore
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Tel 059 551863 - Fax 059 5160097 - e-mail: [email protected] - www.mediacomcongressi.it
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Protocolli diagnostici
delle masse annessiali
F. Sopracordevole*, F. Mancioli**
* SOC di Ginecologia Oncologica, CRO Aviano (PN)
** Clinica Ginecologica ed Ostetrica, Università Politecnica delle Marche, Ancona
La Colposcopia in Italia Anno XXV – N. 1 – Marzo 2014 - pagg. 21 - 28
Introduzione
I
l riscontro (clinico od ecografico) di una massa annessiale (di probabile origine ovarica, paraovarica
o tubarica) pone il ginecologo di fronte alla necessità di approfondimenti diagnostici atti a stabilire, con
la più alta probabilità possibile, la natura (maligna, borderline o benigna) della massa stessa. Ciò al fine di pianificare in modo corretto il successivo management,
discriminando le pazienti che possono essere gestite in
ospedali periferici da quelle che, a seguito di sospetto
per lesioni borderline o maligne, andranno indirizzate
verso centri di riferimento che abbiano la possibilità di
gestire adeguatamente il cancro dell’ovaio, sia nei suoi
stadi iniziali che avanzati, anche con esperienza di trattamenti integrati chirurgici e chemioterapici, e non da
ultimo, nei quali siano presenti patologi esperti in oncologia ginecologica.
I ritardi di diagnosi comportano che oltre il 75% dei carcinomi dell’ovaio siano riscontrati in stadio avanzato (III
e IV stadio FIGO), con disseminazione endocelomatica
o a distanza della malattia; in questi casi la sopravvivenza a 5 anni può non superare il 20-25% a seconda delle
casistiche, a fronte di una sopravvivenza di oltre l’80%
dei casi diagnosticati e trattati con malattia confinata
all’ovaio o alla pelvi. È essenziale ricordare che la prima
chirurgia adeguata ed ottimale con assenza di residuo
neoplastico (R=0) è un importante fattore prognostico che correla con la sopravvivenza della paziente. La
disseminazione di materiale neoplastico in addome
durante la chirurgia eseguita per neoplasie iniziali allo
stadio I (malattia limitata all’ovaio) può comportare un
peggioramento della prognosi.
I clinici si sono, quindi, adoperati nella ricerca di sistemi
in grado di identificare il più precocemente possibile la
patologia maligna e, in via collaterale, la patologia benigna; per quest’ultima può essere previsto un follow-up
o un trattamento chirurgico che potrà essere eseguito, previa valutazione delle caratteristiche della massa
annessiale e della paziente, negli ospedali periferici
(1). A tale scopo sono stati proposti score ecografici e
l’uso di marcatori tumorali, da soli o associati secondo
diversi algoritmi. Tali algoritmi possono essere di aiuto nell’indirizzare la paziente, tenendo però sempre
in considerazione due aspetti fondamentali: il primo è
che la certezza diagnostica nella maggior parte dei casi
è data solo dall’esame istologico definitivo, il secondo è
che il prelievo, sia esso guidato da tecniche di imaging
dall’esterno dell’addome o eseguito su una massa annessiale apparentemente integra per via laparoscopica,
è controindicato per il rischio di disseminazione endocelomatica di una eventuale malattia maligna.
Classificazione e percorso diagnostico
Le più frequenti cause di masse annessiali sono riportate in Tabella 1.
La presenza di una massa in sede annessiale può essere
riscontrata durante un controllo ginecologico di routine o in seguito all’esecuzione di tecniche di imaging
(ecografia, TAC o RMN) sia in caso di pazienti sintomatiche per problematiche pelviche che in donne asintomatiche che svolgono tali indagini per altre indicazioni;
in ogni caso il percorso diagnostico deve seguire tappe
ben definite. Si possono individuare essenzialmente
due step all’interno del percorso diagnostico come riportato in Tabella 2.:
1. valutazione ginecologica (anamnestica ed obiettiva) e valutazione ecografica (transvaginale e/o
transaddominale): possono essere dirimenti nel
suggerire la diagnosi (e di conseguenza il corretto
management della lesione) oppure possono porre
l’indicazione ad eseguire ulteriori accertamenti.
2. dosaggio dei marcatori tumorali, ulteriori tecniche
di imaging ed eventuale esplorazione chirurgica.
21
22
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Valutazione ginecologica
Un’attenta raccolta dell’anamnesi ed un’accurata visita ginecologica, pur fornendo importanti indicazioni,
sono solamente la tappa iniziale del processo diagnostico e di fatto anche valutazioni sofisticate dei sintomi
(Ovarian Cancer Sympto Index) (2) si sono dimostrate
solo in parte in grado di differenziare tra malattia maligna e benigna, considerando per quanto riguarda la
malattia maligna i casi in stadio iniziale.
Durante la visita ginecologica, da eseguire sia per via
Tabella 1. – Cause di massa in sede annessiale
Benigne
Cisti funzionali /emorragiche
PCOS
Cisti endometriosiche
Cistoadenoma
- sieroso
- mucinoso
Cistoadenofibroma /fibroma ovarico
Teratoma maturo cistico/solido
Luteoma/tecoma
Tumore di Brenner Benigno
Cisti paraovariche
Cisti /miomi intraligamentosi
Lesioni tubariche
- idrosalpinge
- pliosalpinge
Borderline Cistoadenocarcinoma borderline
- sieroso (65%)
- mucinoso (32%)
- a cellule chiare
- endometrio ide
Maligne
Epiteliali (85%)
- (cisto) adenoca. Sieroso (papillifero)
- (cisto) adenoca. Mucinoso
- (cisto) adenoca. Endometrioide
- (cisto) adenoca. a cellule chiare
- (adeno) carcinomi indifferenziati
- tumore di Brenner maligno
Germinali
- tumore del seno entodermico
- disgerminoma
- carcinoma embrionario
- teratoma maturo
Dei cordini sessuali
- tumori a cellule della granulosa
- tumori a cellule di Sertoli Leydig
Metastasi ovariche da altri tumori
vaginale che rettale, vanno valutate le seguenti caratteristiche della massa: dimensioni, consistenza, superficie, mobilità e dolorabilità. Ad esempio una massa di
discrete dimensioni, di consistenza teso-elastica, mobile e non dolente fa pensare ad una lesione benigna o
borderline, mentre una massa a superficie irregolare,
poco mobile, soprattutto se accompagnata da ascite,
indirizzerà verso una lesione maligna.
Va poi valutata l’entità e la durata di un’eventuale sintomatologia associata, che potrà indirizzare il sospetto
verso lesioni maligne (ascite, dimagrimento, disturbi
intestinali, iperestrogenismo nei tumori a cellule della
granulosa) o verso patologia tubarica (febbre, dolenzia,
associazione con disturbi minzionali e vaginali) o verso
il sospetto di una localizzazione metastatica di un altro
tumore.
Valutazione mediante tecniche di imaging
Le tecniche di imaging che possono essere utilizzate
nella valutazione di una massa annessiale sono l’ecografia pelvica, la RMN della pelvi e la TAC addominopelvica.
L’ecografia pelvica (transvaginale e/o transaddominale) nella usuale scala dei grigi, associata alla valutazione
vascolare con color doppler, è l’esame di imaging di I livello utilizzato per discriminare tra patologia benigna e
maligna. Nonostante tale tecnica si sia rivelata in grado di
Tabella 2. – Massa in sede annessiale:
percorso diagnostico
Riscontro di massa annessiale

Valutazione obiettiva e anamnestica

Valutazione ecografica / marcatori

(Indici di rischio)
___________________________



Follow-up  Imaging 2° livello  Chirurgia
___________

Ospedale
Generale


Centro
di Riferimento

Diagnosi istologica
definitiva
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Tabella 3. – Classificazione delle masse annessiali secondo IOTA
Caratteristiche ecografiche predittive di malignità
(M-rules)
Caratteristiche ecografiche predittive di benignità
(B-rules)
M1 massa solida irregolare
M2 ascite
M3 > 4 strutture papillari
M4 massa solida irregolare Φ ≥ 10 cm
M5 vascolarizzazione (color score 4)
B1 uniloculare
B2 componente solida Φ ≤ 7 mm
B3 ombra acustica
B4 multiloculare liscia Φ < 10 cm
B5 no vascolarizzazione (color score 1)
Malignità
 1 o più M-rules in assenza di B-rules
Benignità
 1 o più B-rules in assenza di M-rules
Non classificabile  M-rules e B-rules contemporaneamente
distinguere con buona accuratezza tra lesioni benigne e
lesioni maligne (3), non si può non considerare che è una
tecnica soggettiva e, pertanto, dipendente dal livello di
esperienza dell’operatore. Si è sentita, quindi, la necessità di individuare dei modelli o sistemi di score che permettessero di aumentare le performances diagnostiche
da parte anche degli operatori meno esperti. A tale scopo nel 2008 il gruppo IOTA (International Ovarian Tumor
Analysis) ha proposto “dieci semplici regole per classificare le masse annessiali come benigne o maligne” sulla
base di determinate caratteristiche ecografiche (rules).
Viene posto il sospetto di malignità in presenza di uno
o più M-rules in assenza di B-rules, mentre il sospetto di
benignità viene posto in presenza di uno o più B-rules in
assenza di M-rules; nel caso in cui vi siano contemporaneamente M-rules e B-rules la massa viene considerata
non classificabile (Sensibilità 95%, specificità 91%, LR+
10.37, LR- 0.06), come indicato in Tabella 3 (4).
Dopo aver classificato, qualora possibile, la massa annessiale come lesione presumibilmente benigna, si può
tentare di definire il tipo di cisti per impostare il successivo management.
Le cisti funzionali sono transoniche, con pareti sottili inferiori a 3 mm; la presenza di echi all’interno e di
reticolazioni è caratteristica delle cisti emorragiche e
degli endometriomi: il controllo a tre mesi di distanza
permetterà di identificare gli endometriomi, che non
regrediscono, rispetto alle formazioni emorragiche
funzionali.
In caso di cistoadenomi di solito la parete è sottile, fino
a 3 mm, non vascolarizzata, sono più frequentemente
uniloculari e bilaterali; inoltre le dimensioni di quelli
sierosi sono minori rispetto a quelli mucinosi (3).
I cistoadenofibromi sono di più difficile caratterizzazione, in quanto le aree solide ed i setti anche spessi
possono mimare una lesione maligna, mentre in circa
la metà dei casi appaiono come i cistoadenomi sierosi.
In caso di dubbio queste lesioni possono essere meglio
caratterizzate dalla RMN.
In caso di teratoma le lesioni potranno apparire come
cisti, con eventualmente un nodulo periferico (nodulo
di Rokitansky), o come delle masse miste contenenti
grasso, con ombra posteriore all’ecografia, con evidenza di calcificazioni o di aree iperecogene con maggior
abbattimento del segnale (denti, ossa etc). In questi
casi il successivo iter diagnostico sarà la TAC o meglio
la RMN. La successiva asportazione, se possibile per via
laparoscopica, deve tener conto che circa il 2% di queste lesioni sono maligne; va evitata quindi la disseminazione in addome del contenuto della massa annessiale.
I tumori borderline sierosi si manifestano solitamente
con masse pluriconcamerate, con setti ed aree solide e
possono presentare impianti peritoneali. È difficile fare
una diagnosi preoperatoria corretta se non da parte
di ecografisti esperti e valutando complessivamente il
quadro clinico (modesto aumento del CA 125, giovane
età).
È importante ricordare che una cisti uniloculare semplice può dimostrare una malattia invasiva in meno
dell’1% dei casi, con un rischio che è maggiore in menopausa e in caso di cisti uniloculari a contenuto emorragico (5).
Il quadro ecografico dei tumori borderline endometriosici e a cellule chiare non è specifico, ma spesso viene posta la diagnosi ecografica di sospetto di malignità.
La presenza di masse complex con pareti delle cisti irregolari e superiori a 3 mm, con setti spessi, vegetazioni papillari anche vascolarizzate al doppler, aree solide,
sono suggestive per una neoplasia maligna. In caso di
necessità il quadro sarà completato da indagine RMN.
Per lo studio preoperatorio è indicata la RMN, mentre
per la valutazione del retroperitoneo è più indicata la
TAC. È auspicabile che la paziente venga inviata a centri
di terzo livello.
La RMN della pelvi è l’esame di scelta come secondo
livello di imaging in caso di dubbio ecografico. Nei
confronti delle lesioni maligne ha una sensibilità fino
al 97%, una specificità fino all’84% ed un’accuratez-
23
24
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
za diagnostica fino all’89%; discrimina, quindi, meglio
dell’ecografia in scala di grigi e doppler le masse di probabile natura maligna, permettendo in questo modo
di evitare chirurgie inutili. La maggiore accuratezza
diagnostica di tale tecnica deriva dalla sua capacità di
individuare correttamente cisti dermoidi, endometriomi e fibromi che talora possono essere suggestive di
malignità agli ultrasuoni (6-8)
Sono stati prodotti diversi indici, non facilmente confrontabili tra loro in relazione ai diversi parametri presi in considerazione e alla diversa valutazione di ogni
parametro, che si sono dimostrati in grado, all’interno
degli studi clinici controllati, di ottenere una sensibilità per le lesioni maligne tra il 70 ed il 100%, con una
specificità tra il 70 e l’83% (9). È stato dimostrato che la
miglior predittività viene ottenuta da ecografisti esperti in grado di esprimere una valutazione complessiva
alla fine dell’esame, piuttosto che dai modelli matematici che utilizzano score che prendono in esame i
diversi parametri ecografici, e un ecografista esperto
è in grado spesso di identificare la specifica istologia
di una massa annessiale (10). L’accuratezza diagnostica
può raggiungere l’80% per l’endometrioma, l’84% per
le cisti dermoidi, il 93% per l’idrosalpinge e l’80% per i
tumori ovarici primitivi. La possibilità di distinguere tra
lesione maligna e benigna ha raggiunto il 93% dei casi.
La diagnosi istologica di sottotipo corretta è stata fatta
nel 59% dei casi benigni, con una percentuale maggiore in premenopausa (67% dei casi) rispetto alle donne
in postmenopausa (44% dei casi), mentre nel caso di
lesioni maligne queste sono state identificate corret-
Tabella 4. – Massa in sede annessiale: percorso diagnostico con imaging
Algoritmo per la diagnostica su base
ecografica
Cisti uniloculare semplice

< 5 cm
premenop
< 1 cm
postmenop

NO follow-up

5-7 cm
premenop

ETV annuale

> 7 cm
premenop
> 1 cm
postmenop

RMN
o Chirurgia
ETV a breve
per cisti fino a
2-3 cm
???
tamente nel 48% delle donne in premenopausa e nel
44% di quelle in postmenopausa. Questi dati sono relativi ad ecografisti esperti, e non possono essere traslati
dagli studi clinici controllati alla comune pratica clinica,
dove i risultati sono sicuramente inferiori (11).
Il percorso diagnostico in base all’ecografia può essere
riassunto nell’algoritmo illustrato nelle Tabelle 4 e 5, in
parte modificato da quanto proposto dalla società dei
radiologi ed ecografisti americani (12). È evidente che
piccole formazioni transoniche semplici riscontrate in
Tabella 5. - Massa in sede annessiale: percorso diagnostico con imaging
Algoritmo per la diagnostica su base ecografica
Cisti complex

Echi uniformi
Reticolazioni
Doppler neg

Echi interni
Foci ecogeni
Ombra posteriore
Doppler neg

Setti sottili
Piccoli nodi parietali
vascolar. minima o
assente

Aree solide
Setti spessi
vascolar. interna
presente

ETV a
6-12 w

Dermoide

Cistoma benigno
o borderline

Borderline o
carcinoma ovarico

Persistenza:
Endometrioma

TAC / RMN
(presenza di grasso)

RMN

Staging TAC

Follow-up
o chirurgia

Follow-up
o chirurgia

Chirurgia

Chirurgia

Risoluzione:
Cisti emorragica
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Tabella 6. - Massa in sede annessiale: percorso diagnostico
CA 125 espresso da:
80 % dei TEO stadio III / IV
20 % dei TEO stadio I / II
2 % popolazione generale
- endometriosi / flogosi peritoneali
-TCG / Teratomi
- ascite neoplastica da tumori non CA125 relati
- ascite non neoplastica
- fibromatosi uterina / gravidanza
- recente chirurgia addominale
- metastasi peritoneali da altri tumori
% e livelli variabili
Bast RC, et al, NEJM 1983
Sopracordevole F et al, Min Gin 1985
Tabella 7. - Massa in sede annessiale: percorso diagnostico
HE4
Anastasi E et al, Tumor Biol 2010
Sensibilità per CA: 96.9%
87% (metanalisi 11 studi)
Lin J et al, EJ ObGyn Reprod Biol 2013
- fluttuazioni con il ciclo mestruale se < 36 anni
8% vs 29% per patologia benigna
3% vs 67% per endometriomi
8% vs 20% per cistoadenomi sierosi
8% vs 26% per fibromi uterini
1% vs 21% per cisti dermoidi
10% vs 37% per PID
vs CA 125: - falsi positivi :
Moore RG et al, AJOG 2013
Da solo: sensibilità 63.4% per distinguere masse benigne / maligne
migliori performance in postmenopausa
Karlsen MA et al, Gynecol Oncol 2012
HE4 + CA125:  sensibilità,  specificità
menopausa potranno essere indagate in relazione alla
storia clinica della paziente: se di recente comparsa rispetto ad un precedente controllo negativo è evidente
che sarà indicato il ricorso alla RMN; in caso di formazioni stabili, già note, potrà essere indicato come primo
step il follow-up ecografico associato alla valutazione
dei marcatori.
Utilizzo dei marcatori
a) CA125
L’antigene CA125 viene espresso da circa l’80% dei tumori epiteliali dell’ovaio in stadio avanzato, dal 50% circa
di quelli in stadio iniziale, ma anche dal 2% della popolazione normale e anche dall’endometriosi (sia da endo-
metrioma che da disseminazione peritoneale di noduli
endometriosici), da una parte delle lesioni neoplastiche
non epiteliali dell’ovaio (tumori a cellule della granulosa, teratomi), dalle flogosi che interessano il peritoneo,
in presenza di versamenti ascitici sia neoplastici (da neoplasie che solitamente non esprimono il CA125) che da
versamenti non neoplastici, dalla PID, dalla recente chirurgia addominale e può aumentare anche nelle donne
in gravidanza, in presenza di fibromatosi uterina, oltre
che in presenza di altri tumori coinvolgenti o meno il peritoneo, come riportato in Tabella 6 (13-15).
b) HE4
L’Human Epidydimis Protein 4 presenterebbe una sensibilità per le neoplasie ovariche superiore a quella del
25
26
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CA125, raggiungendo il 96.9% dei casi studiati (Tabella7), con meno falsi positivi (16). In una recente review
la sensibilità media su 11 studi è stata però del 74% con
una specificità dell’87% se utilizzato da solo, con un
incremento di sensibilità quando combinato con l’uso
del CA125, a spese però delle specificità, che diminuirebbe (17). Nelle donne sane di età inferiore a 35 anni
il suo livello risente di fluttuazioni statisticamente significative nelle diverse fasi del ciclo, variazioni che non
sarebbero state riscontrate in donne al di sopra dei 36
anni di età (18). Presenta rispetto al CA125 un livello
significativamente inferiore di falsi positivi: in caso di
patologia benigna (8% vs 29%), in presenza di cisti endometriosiche (3% vs 67%), cistoadenomi sierosi (8% vs
20%), fibromi uterini (8% vs 26%), cisti dermoidi (1% vs
21%) e PID (10% vs 37%) (19).
In genere viene utilizzato assieme al CA125, in quanto
non sono ancora ben stabilite le sue performances. Discrimina meglio tra donne con patologia maligna e donne sane, rispetto che tra donne con patologia maligna
e benigna (20,21). Da solo ha dimostrato una specificità
nel distinguere tra lesioni maligne e benigne del 63.4%
(22). Nel caso di donne in premenopausa con massa
pelvica i dati indicano la necessità di ulteriori studi (22).
“Indici”
Una sola metodica si è dimostrata non essere in grado
di discriminare con certezza tra lesione benigna e maligna. Per questo sono stati “costruiti” degli indici che
tengono in considerazione diversi parametri ecografici,
clinici o strumentali variamente associati, solitamente la
combinazione di uno score ecografico, dello stato menopausale della paziente, dei livelli di uno (solitamente
il CA125) o più marcatori o il loro andamento.
Tra questi ricordiamo:
a) Risk of malignancy index (RMI)
Introdotto da Jacobs (23), secondo la formula U x M x
Ca 125, in cui U è lo score ecografico, M lo stato menopausale e il livello di Ca 125 come valore assoluto
(Tabella 8). Lo score per i parametri U ed M è stato poi
variamente definito nei diversi studi, con risultati che
non risultano essere comparabili. A seconda dei diversi
“score” vengono stabiliti valori soglia in grado di dare la
miglior discriminazione tra lesioni benigne e maligne.
Questo indice risulta superiore ad una unica metodica
nel distinguere tra lesioni maligne e benigne (24). L’aggiunta della dimensione assoluta della lesione (formula
che diventa U x M x Ca 125 x S, dove S è la dimensione
della lesione), aumenta l’affidabilità della discriminazione (25). Si deve ricordare che i falsi negativi possono
raggiungere l’11-19% dei casi negli studi clinici controllati (26,27), con scarsa possibilità di diagnosticare con
certezza le lesioni borderline (27) e che gli Autori propongono questo indice come possibile discriminatore
tra le donne da inviare a laparotomia per neoplasia ovarica maligna rispetto a quelle da inviare a laparoscopia
per lesione benigna (27). A seconda di come i diversi
score pongono il valore soglia dell’index, potrà aumentare la sensibilità, ovviamente abbassando la specificità, con il vantaggio sicuramente di individuare tutte o
quasi tutte le lesioni invasive ma con lo svantaggio di
aumentare i casi falsi positivi, inviando a chirurgia casi
benigni.
È consigliabile che livelli soglia più bassi vengano utilizzati nei centri periferici, al fine di riferire ai centri di
riferimento il maggior numero possibile di casi positivi,
mentre in questi ultimi centri, su casistiche già selezionate, potrà essere utilizzata una soglia più alta, al fine di
poter stabilire le procedure chirurgiche più appropriate.
Tabella 8. – Risk of Malignancy Index (RMI: UxMxCA125)
U score
0
1
2
Numero di aspetti sospetti all’ecografia
nessuno
un aspetto
due o più aspetti
M score
1
3
Stato menopausale
Premenopausa
Postmenopausa
RMI
> 200
25-200
< 25
UxMxCA125
alto rischio:  TAC di stadi azione e invio a centro di riferimento
rischio intermedio:  RMN e rivalutazione della massa
basso rischio:  rivalutazione nell’ospedale periferico
Aree solide / ascite / multiloculazione / lesioni bilaterali sospetto
metyastatico
Con valore soglia 200: sensibilità 84-85%, specificità 77-97%
Modified Risk of Malignancy Index (MRMI): UxMxCA125xS
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
È un indice in cui l’ecografia ha una importanza preponderante: infatti, l’assenza di sospetto ecografico anche in presenza di altissimi valori di CA125 comporterà
un valore 0 dell’indice.
b) Risk of Ovarian Malignant Algorithm (ROMA)
Considera i livelli di CA125, di HE4 e lo stato menopausale
(Tabella 9). In teoria non necessiterebbe di un passaggio
ecografico della paziente e questo lo potrebbe rendere appetibile per gli screening di popolazione; ciò malgrado l’importanza dell’ecografia nella diagnostica delle
masse pelviche. Si è dimostrato più sensibile dell’RMI
nel distinguere le masse annessiali tra benigne e maligne
(93% vs 84.6%), e ugualmente avviene per i casi invasivi
“early” (stadio I e II) (85% vs 64.7% ottenuto con l’RMI)
(28). La specificità per distinguere tra lesioni benigne e
maligne raggiungerebbe l’81.5%, superiore a quella per
il RMI (22), con una capacità discriminatoria superiore a
quella dell’uso del CA125 da solo (29), che sarebbe statisticamente significativa nelle donne in postmenopausa
(29). È evidente che il ROMA potrà essere utilizzato per
stabilire la malignità o meno di tumori epiteliali dell’ovaio, ma ovviamente non avrà significato in presenza di lesioni anche maligne di origine ovarica non epiteliale. Il
valore predittivo negativo raggiungerebbe il 96-98% (30)
e secondo altri la specificità per distinguere tra massa
benigna e maligna è stata del 76% (22). È l’unico index approvato dalla Food and Drug Administration per riferire i
casi sospetti a centri di riferimento (31).
Tabella 9. - Risk of Ovarian Malignant Algorithm
(ROMA): CA125/HE4/stato menopausale
Indice predittivo:
Premenopausa:
Postmenopausa:
PI= -12+2.38xHE4+0.0626xCA125
PI= -8.09+þ1.04xHE4+0.732xCA125
Il valore dell’index ROMA
(valore predittivo viene calcolato come:
ROMA (%) = ePI / (1 + ePI ) x 100
10.8 (range 0.9–99.6)
for benign disease,
The median
32.0 (range 2.2–96.9)
ROMA value was for borderline ovarian tumors
95.7 (range 0.6–1000.0)
for ovarian cancer
Karlsen MA et al, Gynecol Oncol 2012
c) OVA1
Incorpora criteri ecografici, lo stato menopausale, i
livelli di CA125 e quattro altri marcatori provenienti
dallo studio della proteomica (30). Raggiunge fino al
96% di sensibilità, con una specificità che va dal 28
al 40 % a seconda dello stato menopausale, con un
valore predittivo negativo che raggiungerebbe il 9496% (31).
d) Risk of Ovarian Cancer Algorithms (ROCA)
È stato proposto soprattutto per lo screening, ed è costituito da una misura seriale del CA125 in combinazione con l’età della paziente; le donne che risultano
a basso rischio verranno seguite solo con CA125 ogni
anno, quelle a rischio intermedio ripeteranno il CA125
a tre mesi, quelle ad alto rischio verranno inviate ad
ecografia (32): il sistema è stato in grado di dimostrare il
40% di VPP per lesioni invasive ovariche (4/10 casi operati), mentre 2 casi erano borderline, 1 adenocarcinoma
dell’endometrio, 3 lesioni benigne.
Conclusioni
La diagnostica delle masse pelviche benigne è volta a
discriminare tra casi che necessitano solo di follow-up
o di chirurgia eseguibile con sicurezza anche in ospedali periferici e casi da inviare a centri di riferimento
per la patologia ovarica maligna. Non esiste ad oggi
un “marcatore” o un “indice” in grado di dare la sicurezza assoluta sulla scelta, ma ci si deve ricordare che
un certo numero di casi saranno falsi positivi e verranno inviati ai centri di riferimento anche in presenza di una lesione benigna, mentre altri casi saranno
falsi negativi e verranno trattati in ospedali periferici,
con il rischio di un trattamento non adeguato. È necessario seguire algoritmi che possano minimizzare
il rischio facendo però un accurato bilancio costo/beneficio, in termini economici, di utilizzo delle risorse
e di salute della paziente, tenendo presente che il rischio zero non esiste, e che una sensibilità del 100%
probabilmente comporta una specificità molto bassa,
con troppe donne inviate a chirurgia maggiore inutilmente. In ogni caso, quando si pone diagnosi di una
lesione benigna, deve essere assicurato un adeguato
follow-up al fine di evidenziare il manifestarsi di una
lesione maligna misconosciuta ed in caso di chirurgia
deve essere fatto ogni sforzo per non disseminare materiale proveniente dalla massa annessiale all’interno
della cavità addominale.
27
28
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
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strategy using the Risk of
Ovarian Cancer Algorithm
(ROCA) identifies earlystage incident cancers and
demonstrates high positive
predictive value. Cancer.
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STUDIO MULTICENTRICO SULLE VaIN 2-3
È in atto uno studio multicentrico retrospettivo osservazionale con il patrocinio della SICPCV
sulle VaIN2-3, con Centro di coordinamento presso la SOC di Ginecologia Oncologica del CRO
di Aviano; coloro che vogliono partecipare allo studio possono farlo contribuendo con un numero
minimo di 20 casi, arruolati dal 1995 in poi, contattando il Dr Francesco Sopracordevole via mail:
[email protected] per ottenere tutte le informazioni necessarie. I dati dovranno pervenire entro
il 30/06/2014.
RIASSUNTO
DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
MECLON® “20% + 4% crema vaginale”
MECLON® “200 mg/10 ml + 1 g/130 ml soluzione vaginale”
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Crema vaginale. 100 g contengono: Principi attivi: Metronidazolo 20 g; Clotrimazolo 4 g.
Eccipienti: contiene sodio metil p-idrossibenzoato e sodio propil p-idrossibenzoato. Per l’elenco
completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Soluzione vaginale. Flacone da 10 ml. 10 ml
contengono: Principio attivo: Clotrimazolo 200 mg. Flacone da 130 ml. 130 ml contengono:
Principio attivo: Metronidazolo 1 g. Eccipienti: contiene sodio metil p-idrossibenzoato e sodio
propil p-idrossibenzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA:
Crema vaginale. Soluzione vaginale.
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche: Crema vaginale. Cervico-vaginiti e vulvo-vaginiti causate da
Trichomonas vaginalis anche se associato a Candida albicans, Gardnerella vaginalis ed altra flora
batterica sensibile. MECLON® crema vaginale può essere impiegato anche nel partner a scopo
profilattico. Soluzione vaginale. Coadiuvante nella terapia di cervico-vaginiti, vulvo-vaginiti
causate da Trichomonas vaginalis anche se associato a Candida albicans, Gardnerella
vaginalis ed altra flora batterica sensibile. MECLON® soluzione vaginale può essere impiegato
anche dopo altra terapia topica od orale, allo scopo di ridurre il rischio di recidive. 4.2 Posologia
e modo di somministrazione: Crema vaginale. Somministrare profondamente in vagina il
contenuto di un applicatore una volta al giorno per almeno sei giorni consecutivi, preferibilmente
alla sera prima di coricarsi, oppure secondo prescrizione medica. Nelle trichomoniasi, maggior
sicurezza di risultato terapeutico si verifica con il contemporaneo uso di Metronidazolo per via
orale sia nella donna non gestante che nel partner maschile. Per un’ottimale somministrazione
si consiglia una posizione supina, con le gambe leggermente piegate ad angolo. Per ottenere
una migliore sterilizzazione è preferibile spalmare un pò di MECLON® crema vaginale anche
esternamente, a livello perivulvare e perianale. Se il medico prescrive il trattamento del partner
a scopo profilattico, la crema deve essere applicata sul glande e sul prepuzio per almeno sei
giorni. Istruzioni per l’uso: Dopo aver riempito di crema un applicatore, somministrare la crema in
vagina mediante pressione sul pistone, fino a completo svuotamento. Soluzione vaginale.
Somministrare la soluzione vaginale pronta una volta al giorno, preferibilmente al mattino,
oppure secondo prescrizione medica. Nella fase di attacco l’uso della soluzione vaginale deve
essere associato ad adeguata terapia topica e/o orale. L’irrigazione va eseguita preferibilmente
in posizione supina. Un lento svuotamento del flacone favorirà una più prolungata permanenza
in vagina dei principi attivi e quindi una più efficace azione antimicrobica e detergente. Istruzioni
per l’uso: Dopo aver versato il contenuto del flaconcino nel flacone, inserire la cannula vaginale
sul collo del flacone stesso. Introdurre la cannula in vagina e somministrare l’intero contenuto.
4.3 Controindicazioni: Ipersensibilità verso i principi attivi od uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego: Evitare il contatto con
gli occhi. Il consigliato impiego contemporaneo di Metronidazolo per via orale è soggetto alle
controindicazioni, effetti collaterali ed avvertenze descritte per il prodotto summenzionato.Evitare
il trattamento durante il periodo mestruale. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista
dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione: Nessuna.
4.6 Gravidanza e allattamento: In gravidanza il prodotto deve essere impiegato solo in caso di
effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull’uso di macchinari: MECLON® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare
macchinari. 4.8 Effetti indesiderati: Dato lo scarso assorbimento per applicazione locale dei
principi attivi Metronidazolo e Clotrimazolo, le reazioni avverse riscontrate con le formulazioni
topiche sono limitate a: Disturbi del sistema immunitario: Non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili): reazioni di ipersensibilità. Patologie della
cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari (frequenza <1/10.000): fenomeni irritativi
locali quale prurito, dermatite allergica da contatto, eruzioni cutanee. L’eventuale manifestarsi di
effetti indesiderati comporta l’interruzione del trattamento. 4.9 Sovradosaggio: Non sono stati
descritti sintomi di sovradosaggio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
5.1 Proprietà farmacodinamiche: Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi ed antisettici
ginecologici/Associazioni di derivati imidazolici - Codice ATC: G01AF20. Meccanismo d’azione/
effetti farmacodinamici: Il MECLON® è una associazione tra Metronidazolo (M) e Clotrimazolo
(C). Il (M) è un derivato nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria e
antimicrobica. Ha effetto trichomonicida diretto ed è attivo su cocchi Gram-positivi anaerobi,
bacilli sporigeni, anaerobi Gram-negativi. Presenta attività spiccata sulla Gardnerella vaginalis.
Non è attivo sulla flora acidofila vaginale. Il (C) è un imidazolico con spettro antifungino molto
ampio (Candida, etc.). È attivo anche su Trichomonas vaginalis, cocchi Gram-positivi,
Toxoplasmi, etc. È stato documentato che l’associazione Clotrimazolo-Metronidazolo dà
luogo ad effetti di tipo additivo, pertanto essa è in grado di conseguire tre vantaggi terapeutici
principali: 1) Ampliamento dello spettro d’azione antimicrobica, per sommazione degli effetti dei
due principi attivi; 2) Potenziamento dell’attività antimicotica, antiprotozoaria ed antibatterica;
3) Abolizione o ritardo della comparsa dei fenomeni di resistenza. Studi microbiologici in
vitro hanno dimostrato che l’attività trichomonicida e antimicotica risulta potenziata quando
il (M) e il (C) sono associati nelle stesse proporzioni che sono presenti nel MECLON®. Anche
l’attività antibatterica esaminata su diversi ceppi di microorganismi è risultata elevata ed è
emerso un potenziamento di essa quando i due principi attivi del MECLON® vengono associati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche: Dalle indagini farmacocinetiche sui conigli, cani e ratti
risulta che dopo ripetute applicazioni topiche di MECLON® non si rilevano concentrazioni
apprezzabili di Clotrimazolo e Metronidazolo nel sangue. Per applicazione vaginale nella
donna il (M) e il (C) vengono assorbiti in una percentuale che varia tra il 10% e il 20% circa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza: La tossicità acuta del MECLON® nel topo e nel ratto (os) è
risultata molto bassa, con una mortalità di appena il 20% dopo 7 giorni, a dosi molto elevate
(600 mg/Kg di (C) e 3000 mg/Kg di (M), sia da soli che associati). Nelle prove di tossicità subacuta
(30 giorni) il MECLON®, somministrato per via locale (genitale) nel cane e nel coniglio, non ha
determinato alcun tipo di lesione nè locale nè sistemica anche per dosi molte volte superiori a
quelle comunemente impiegate in terapia umana (3-10 Dtd nel cane e 100-200 Dtd nel coniglio;
1 Dtd = dose terapeutica/die per l’uomo = ca. 3,33 mg/Kg di (C) e ca. 16,66 mg/Kg di (M)). Il
MECLON® somministrato durante il periodo di gravidanza per via topica vaginale nel coniglio e
nel ratto non ha fatto evidenziare alcun segno di sofferenza fetale per dosi die di 100 Dtd, nè
influssi negativi sullo stato gestazionale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti: Crema vaginale. Eccipienti: Stearato di glicole
e polietilenglicole; Paraffina liquida; Sodio metile p-idrossibenzoato; Sodio propile
p-idrossibenzoato; Acqua depurata. Soluzione vaginale. Flacone da 10 ml. Eccipienti:
Alcool ricinoleilico; Etanolo; Acqua depurata. Flacone da 130 ml. Eccipienti: Sodio metile
p-idrossibenzoato; Sodio propile p-idrossibenzoato; Acqua depurata. 6.2 Incompatibilità:
Non sono note incompatibilità con altri farmaci. 6.3 Periodo di validità: Crema
vaginale: 3 anni. Soluzione vaginale: 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per
la conservazione: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la
conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: MECLON® crema vaginale.
Tubo in alluminio verniciato internamente con resine epossidiche e fenoliche. Gli applicatori
monouso sono di polietilene. Tubo da 30 g + 6 applicatori monouso. MECLON® soluzione
vaginale. Flaconi di polietilene a bassa densità; flaconcini di polietilene; cannule vaginali
di polietilene. 5 flaconi da 10 ml + 5 flaconi da 130 ml + 5 cannule vaginali monouso.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione: Nessuna
istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A. - Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE).
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - Bologna.
8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
MECLON crema vaginale: A.I.C. n. 023703046.
MECLON soluzione vaginale: A.I.C. n. 023703059.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
11.05.1991 (GU 07.10.1991) / 01.06.2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del 27 Ottobre 2010.
20% + 4% crema vaginale, tubo da 30 g + 6 applicatori
Prezzo: € 11,50
200 mg/10 ml + 1 g/130 ml soluzione vaginale, 5 flac. 10 ml + 5 flac. 130 ml + 5 cannule
Prezzo: € 13,80
Medicinale non soggetto a prescrizione medica (SOP)
CLASSE C
RIASSUNTO
DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
MECLON® “100 mg + 500 mg ovuli”.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
Un ovulo da 2,4 g contiene:
Principi attivi: Metronidazolo 500 mg; Clotrimazolo 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA:
Ovuli.
4. INFORMAZIONI CLINICHE:
4.1 Indicazioni terapeutiche:
Cerviciti, cervico-vaginiti, vaginiti e vulvo-vaginiti da Trichomonas vaginalis
anche se associato a Candida o con componente batterica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione:
Lo schema terapeutico ottimale risulta il seguente:
1 ovulo di MECLON® in vagina, 1 volta al dì.
4.3 Controindicazioni:
Ipersensibilità verso i principi attivi od uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego:
Evitare il contatto con gli occhi. Il consigliato impiego contemporaneo di
Metronidazolo per via orale è soggetto alle controindicazioni, effetti collaterali ed
avvertenze descritte per il prodotto summenzionato. MECLON® ovuli va impiegato
nella prima infanzia sotto il diretto controllo del medico e solo nei casi di effettiva
necessità. Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:
Nessuna.
4.6 Gravidanza e allattamento:
In gravidanza il prodotto deve essere impiegato solo in caso di effettiva necessità e
sotto il diretto controllo del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari:
MECLON® non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati:
Dato lo scarso assorbimento per applicazione locale dei principi attivi Metronidazolo
e Clotrimazolo, le reazioni avverse riscontrate con le formulazioni topiche sono
limitate a: Disturbi del sistema immunitario: Non nota (la frequenza
non può essere definita sulla base dei dati disponibili): reazioni di ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto rari (frequenza
<1/10.000): fenomeni irritativi locali quale prurito, dermatite allergica da contatto,
eruzioni cutanee. L’eventuale manifestarsi di effetti indesiderati comporta
l’interruzione del trattamento.
4.9 Sovradosaggio:
Non sono stati descritti sintomi di sovradosaggio.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:
5.1 Proprietà farmacodinamiche:
Categoria farmacoterapeutica: Antinfettivi ed antisettici ginecologici Associazioni
di derivati imidazolici - Codice ATC: G01AF20. Meccanismo d’azione/effetti
codinamici: Il MECLON® è una associazione tra metronidazolo (M) e clotrimazolo
(C). Il (M) è un derivato nitroimidazolico ad ampio spettro di azione antiprotozoaria
e antimicrobica. Ha effetto trichomonicida diretto ed è attivo su cocchi Gram-positivi
anaerobi, bacilli sporigeni, anaerobi Gram-negativi. Presenta attività spiccata
sulla Gardnerella vaginalis. Non è attivo sulla flora acidofila vaginale. Il (C)
è un imidazolico con spettro antifungino molto ampio (Candida, etc.). È attivo
anche su Trichomonas vaginalis, cocchi Gram-positivi, Toxoplasmi, etc. È stato
documentato che l’associazione Clotrimazolo-Metronidazolo dà luogo ad effetti
di tipo additivo, pertanto essa è in grado di conseguire tre vantaggi terapeutici
principali: 1) Ampliamento dello spettro d’azione antimicrobica, per sommazione
degli effetti dei due principi attivi; 2) Potenziamento dell’attività antimicotica,
antiprotozoaria ed antibatterica; 3) Abolizione o ritardo della comparsa dei
fenomeni di resistenza. Studi microbiologici in vitro hanno dimostrato che l’attività
trichomonicida e antimicotica risulta potenziata quando il (M) e il (C) sono
associati nelle stesse proporzioni che sono presenti nel MECLON®. Anche l’attività
antibatterica esaminata su diversi ceppi di microorganismi è risultata elevata ed
è emerso un potenziamento di essa quando i due principi attivi del MECLON®
vengono associati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche:
Dalle indagini farmacocinetiche sui conigli, cani e ratti risulta che dopo ripetute
applicazioni topiche di MECLON® non si rilevano concentrazioni apprezzabili di
Clotrimazolo e Metronidazolo nel sangue. Per applicazione vaginale nella donna il
(M) e il (C) vengono assorbiti in una percentuale che varia tra il 10% e il 20% circa.
5.3 Dati preclinici di sicurezza:
La tossicità acuta del MECLON® nel topo e nel ratto (os) è risultata molto bassa, con
una mortalità di appena il 20% dopo 7 giorni, a dosi molto elevate (600 mg/Kg di
(C) e 3000 mg/Kg di (M), sia da soli che associati). Nelle prove di tossicità subacuta
(30 giorni) il MECLON®, somministrato per via locale (genitale) nel cane e nel
coniglio, non ha determinato alcun tipo di lesione nè locale nè sistemica anche per
dosi molte volte superiori a quelle comunemente impiegate in terapia umana (3-10
Dtd nel cane e 100-200 Dtd nel coniglio; 1 Dtd = dose terapeutica/die per l’uomo =
ca. 3,33 mg/Kg di (C) e ca. 16,66 mg/Kg di (M)). Il MECLON® somministrato durante
il periodo di gravidanza per via topica vaginale nel coniglio e nel ratto non ha fatto
evidenziare alcun segno di sofferenza fetale per dosi die di 100 Dtd, nè influssi
negativi sullo stato gestazionale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
6.1 Elenco degli eccipienti:
Eccipienti: Miscela idrofila di mono, di, tri-gliceridi di acidi grassi saturi.
6.2 Incompatibilità:
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
6.3 Periodo di validità:
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione:
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore:
10 ovuli in valve in PVC, racchiusi in scatola di cartone.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione:
Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
ALFA WASSERMANN S.p.A. - Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE).
Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - Bologna.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:
A.I.C. n. 023703010.
9.DATA DELLA PRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE:
27.11.1978 (GU 16.01.1979) / 01.06.2010.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del 27 Ottobre 2010.
100 mg + 500 mg ovuli, 10 ovuli
Prezzo: € 11,50
Medicinale non soggetto a prescrizione medica (SOP)
CLASSE C
Accreditamento professionale
in colposcopia e fisiopatologia
del tratto genitale inferiore
a cura della SICPCV
Prosegue la positiva esperienza della Società Italiana di
Colposcopia e patologia cervico vaginale (SICPCV) per
l’accreditamento professionale in colposcopia e fisiopatologia del tratto genitale inferiore. Coloro che vorranno sottoporsi a questo test di autovalutazione potranno farlo in occasione del corso di Corsi o Congressi
che ne daranno informazione. L’esame è indipendente
dallo svolgimento e dalla partecipazione al corso.
Vi potranno partecipare, volontariamente e gratuitamente, tutti i soci in regola ed in possesso dei requisiti
di idoneità. Le modalità di iscrizione e di autocertificazione sono indicate nella scheda, scaricabile dal sito
www.colposcopiaitaliana.it.
Con l’Educazione Continua in Medicina (ECM) lo specialista soddisfa i criteri obbligatori per l’aggiornamento
dal punto di vista istituzionale. Le Società Scientifiche
possono attribuire l’accreditamento in materie specialistiche. Quest’ultimo aspetto, contrariamente al primo, è
facoltativo, ma dovrebbe in futuro, diventare una caratteristica fondamentale per garantire ottimali standard di
lavoro. Con queste finalità si è impegnata la SICPCV, riuscendo così ad organizzare, come precedentemente riportato, la prima sessione d’esame per l’accreditamento.
Nel corso dell’anno, date e sedi verranno annunciate al
fine di soddisfare le esigenze di tutti i soci che ne faranno richiesta. Come modalità di valutazione della preparazione del candidato è stato scelto il metodo dei quiz. È
stato realizzato un programma computerizzato con 500
test. Il candidato dovrà rispondere a 50 di questi test, che
il computer sceglierà casualmente. Naturalmente i testi
delle domande sono protetti da una serie di password
che ne impediscono la lettura e la modifica.
Per ogni domanda sono previste 3 risposte, di cui una sola
sarà esatta. La domanda può essere formulata anche su
un’immagine colposcopica. Per superare il test e quindi
ottenere il diploma di accreditamento, bisogna rispondere ad almeno 40 quesiti sui 50 presenti. Se le risposte
esatte sono inferiori a 30 il test non è stato superato. Se
le risposte esatte sono fra le 30 e le 39, il candidato verrà
sottoposto immediatamente ad un’ulteriore verifica condotta su 30 domande. In questa ultima evenienza il test
sarà superato se le risposte esatte saranno almeno 25.
A giudicare i candidati sarà un’apposita commissione
formata da 4 membri nominati per ogni sessione d’esame dal consiglio direttivo della SICPCV. Allo specialista
che avrà superato la prova l’esame la SICPCV rilascerà
un diploma di accreditamento che avrà la validità di 3
anni. Il candidato che non supera l’esame dovrà attendere almeno 6 mesi prima di ripresentarsi. Dopo 2
esami consecutivi non superati, dovranno trascorrere
almeno 12 mesi per ripresentarsi. Si consiglia inoltre a
tutti i soci di consultare regolarmente il nostro sito web
www.colposcopiaitaliana.it.
È possibile avere ulteriori chiarimenti inviando una email a [email protected] o un fax
al numero 059/5160097.
CLaolposcopia
in Italia
SICPCV
Notiziario della Società
a cura del dr. Fausto Boselli
Le notizie e gli aggiornamenti di Corsi e Convegni saranno disponibili nel nostro sito:
www.colposcopiaitaliana.it
Per contattare la Segreteria della SICPCV potete scrivere a
[email protected]
Infine vi ricordo le modalità di iscrizione o di rinnovo
della quota associativa.
La Quota Associativa Annuale è di € 55,00.
Essa da diritto a:
• diventare Socio effettivo della S.I.C.P.C.V.;
• ricevere la rivista “La Colposcopia in Italia”;
• partecipare gratuitamente al Congresso Nazionale
annuale della Società.
Rinnovo Quota Annuale (per chi è già Socio):
• ritagliare il bollettino stampato a fianco;
• compilare, in modo leggibile, il frontespizio con i propri
dati anagrafici;
• barrare la casella che indica:
Rinnovo quota sociale;
• effettuare il versamento presso l’Ufficio Postale;
• conservare la Ricevuta.
Iscrizione alla Società (per diventare Socio):
• ritagliare il bollettino stampato a fianco;
• compilare, in modo leggibile, il frontespizio con i propri
dati anagrafici;
• barrare la casella che indica:
Nuovo Socio, Prima iscrizione;
• effettuare il versamento presso l’Ufficio Postale;
• conservare la Ricevuta;
• inviare alla Sede della Società la domanda di iscrizione,
allegando copia del versamento;
• la domanda e copia del versamento devono essere inviate al seguente indirizzo:
S.I.C.P.C.V. Via dei Soldati, 25 – 00186 Roma
• la domanda deve essere scritta su carta intestata o ricettario, occorre specificare: titolo di studio, specializzazione, telefono, attività svolta, luogo di lavoro, recapito per
la corrispondenza.
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Si ricorda a tutti i Soci di comunicare tempestivamente le
variazioni di indirizzo. La comunicazione deve essere inviata sia alla sede di Roma, sia alla Redazione della Rivista:
• S.I.C.P.C.V. Via dei Soldati, 25 – 00186 Roma
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• dr. Boselli Fausto Redazione “La Colposcopia in Italia”
Via Brescia, 5 – 41041 Casinalbo MO – tel. 059/551685 –
fax 059/5160097 – email: [email protected] (indirizzo da
utilizzare anche per la corrispondenza che riguarda la
Rivista).
Cod. MC-11-002
meclon crema vaginale
O meclon ovuli
O meclon soluzione vaginale
O
Depositato presso l’AIFA in data 08/02/2011
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