INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE INFORMAZIONE AI MMG SULL’USO APPROPRIATO DEGLI IPP eAppendice 1 – Spesa per farmaci antipertensivi In parallelo alle aree terapeutiche incluse nel Progetto, il Coordinamento ha deciso di monitorare per confronto quella degli antipertensivi, nella quale nell’ASL di Milano sono proseguiti gli interventi informativi e formativi già in atto da molti anni (la prima Pillola di BPC a fine 2002 riguardava proprio tale area terapeutica, cui è stato dedicato negli anni di gran lunga il maggior numero di schede), ma non è stato attuato alcun intervento specifico nelle altre ASL che si sono avvicendate nel Progetto. Il monitoraggio ha confermato il buon risultato costante dell’ASL di Milano (nonostante la spinta alla prescrizione di antipertensivi più costosi sia forte e continua da parte di tante strutture specialistiche) e l’assenza di qualunque effetto nelle altre ASL, come atteso. Per l’area Antipertensivi l’ASL di Milano da anni aveva conquistato un’ottima posizione a livello regionale, ed è rimasta sempre in 1a posizione in tutti gli anni dal 2009 (-7,8% vs media Regione) al 2012 (-9,1%). Ad es.: Se la spesa pesata procapite 2011 dei residenti ASL di Milano per antipertensivi fosse stata • pari alla media lombarda, l’ASL avrebbe speso nel 2011 5,2 ml di € in più • “ “ “ Italiana, “ “ “ “ “ 12,4 ml di € in più. Se la suddetta spesa pesata procapite 2012 fosse stata • pari alla media lombarda, l’ASL avrebbe speso nel 2012 4,2 ml di € in più • “ “ “ Italiana, “ “ “ “ “ 10,3 ml di € in più. (NB: il minor differenziale rispetto al 2011 è anche in relazione alla riduzione generale di spesa per principi attivi via via genericati). Questi ingenti “ricavi fittizi” (o “costi figurativi cessanti”, confermati nel 2013, dopo la chiusura del Progetto) non trovano riscontro nelle altre ASL lombarde. eAppendice 2 – Risorse impiegate nel Progetto Le analisi dei dati di consumo e spesa, attuate dall’ASL di Pavia per conto delle ASL partecipanti, si sono basate sul software Sfera, distribuito alle ASL per iniziativa del Ministero della Salute; l’ASL di Milano ha tenuto il coordinamento generale del Progetto. Questo è stato in origine rivolto a quattro ASL: oltre a Milano e Pavia, Cremona e Monza-Brianza, poi uscite dal Progetto e sostituite in itinere dall’ASL di Lecco. Responsabile tecnico-scientifico il Direttore SC Educazione Appropriatezza ed EBM dell’ASL di Milano. Budget erogato da AIFA e Regione Lombardia per l’intero svolgimento (17-9-‘09 – 31-12-‘12): € 242.000. Operatori dedicati al progetto (per altro non a tempo pieno): 1 dirigente medico di SC, 1 dirigente medico, 1 responsabile amm.va, 1 biblioteconoma, 1 medico consulente e 1 amministrativo dedicato per l’ASL di Milano; 1 ingegnere biomedico (per il monitoraggio mensile degli indicatori), 1 medico e una farmacista dirigenti per l’ASL di Pavia. A questi si sono aggiunti, con impegno inferiore, dirigenti medici e farmacisti dei Dipartimenti Cure Primarie, dei Servizi Farmaceutici e dei Distretti delle ASL coinvolte, e rappresentanti della Medicina Generale, soprattutto per l’ASL di Milano. 1 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE eAppendice 3 – Soddisfazione del target La soddisfazione di MMG e pazienti rispetto a materiali informativi, strategie ed esiti è stata rilevata annualmente in modo formale con questionari concordati, destinati a MMG testimoni privilegiati, nominati dalle rispettive OO.SS. rappresentative della Medicina Generale nell’ASL di Milano, per il monitoraggio del Progetto Pillole. Si riporta la sintesi dell’ultimo anno di rilevazione, attuata, per conto delle Organizzazioni indicate, da: - un MMG Coordinatore nazionale per Medicinsieme - due MMG nominati da FIMMG (uno anche nel Direttivo CSeRMEG) - una MMG nominata da SNAMI - un MMG Segretario regionale Lombardia per SMI (già Responsabile nazionale formazione) N° iscritti (media x medico) 1.548 N° di assistiti che hanno ricevuto ≥1 Pillole di ES nell’anno: 115 per medico Ritiene le Pillole di ES per l’assistito: distribuzione dei 5 rispondenti di consultabilità media 1 medio/alta 4 di comprensibilità media 1 medio/alta 4 adeguate a un livello culturale medio/basso 1 medio 3 Come ha usato il materiale educativo fornito: raccomandazioni a pazienti selezionati 5 e consegnare a richiesta 3 medio/alto 1 l’ho consegnato con specifiche disponibile in sala d’attesa, da Ritiene che strumenti educativi come Pillole di ES siano di utilità: per sostenere il counseling medico medio/alta 5 per sostenere la motivazione del paziente media 3 medio/alta 2 E’ interessato a usarle ancora? Si 5 Suggerimenti: proseguire 5 2 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE VACCINO VIVO DELL’HERPES ZOSTER Vaccino virale - J07BK02 Zostavax® Sanofi Pasteur MSD 0,65 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile – uso sottocutaneo Costo una dose: 192,40 €. Classe di rimborsabilità: C Registrazione centralizzata europea (19 maggio 2006) Classificazione AIFA: 29 aprile 2010 Indicazioni terapeutiche Prevenzione dell’herpes zoster (HZ) e della nevralgia post-erpetica (PHN) associata all’HZ in soggetti di età pari o superiore ai 50 anni1. Il vaccino va somministrato come singola dose per iniezione sottocutanea, preferibilmente nella regione deltoidea. Ogni singola dose (0,65 ml) contiene non meno di 19.400 unità formanti placca. Non è indicato per la prevenzione dell'infezione primaria da varicella e per il trattamento dello zoster o della nevralgia post-erpetica, e non va usato nei bambini e negli adolescenti1. Il nostro giudizio Zostavax® è proposto per stimolare una maggiore immunità nei confronti del virus della varicella-zoster prevenendo l’insorgenza dell’HZ e della nevralgia post-erpetica negli anziani. In base agli studi condotti la vaccinazione si è dimostrata di efficacia preventiva molto limitata, specie nei soggetti più a rischio. Punti chiave L’HZ è una malattia causata dal varicella-zoster virus (VZV), lo stesso responsabile della varicella solitamente della prima infanzia, che, quiescente nell’organismo, può riattivarsi e provocare lesioni a grappolo di tipo vescicolare, a volte accompagnate da dolore localizzato (nevralgia post-erpetica) perdurante anche mesi o anni dopo la guarigione della zona lesa. Altre complicazioni dell’HZ si osservano soprattutto in soggetti molto anziani (herpes oftalmico, in particolare) e nei pazienti immunodepressi (disseminazione con interessamento viscerale). L’incidenza annuale dell’HZ aumenta con l’età, superando 10 casi per 1000 soggetti a partire da 70 anni. Zostavax® è un vaccino erpetico vivo proposto per stimolare un’eventuale immunità ridotta nei confronti del VZV, in tal modo proteggendo l’organismo dalla sua riattivazione e dalla nevralgia post-erpetica che può fare seguito. Il dossier di valutazione clinica del vaccino contro l’HZ si basa essenzialmente su uno studio di confronto verso placebo in 38.546 soggetti anziani di oltre 60 anni2. Un secondo studio condotto su 22.439 persone di età compresa tra 50 e 59 anni ha determinato l’estensione delle indicazioni a questa popolazione3. Entrambi gli studi sono stati sponsorizzati dall’industria produttrice del vaccino. In entrambi gli studi2,3 il vaccino si è dimostrato più efficace del placebo nel prevenire lo sviluppo dell’HZ, con una riduzione del rischio relativo superiore al 50% nei soggetti di età ≥ 60 anni2 e quasi del 70% in quelli di età compresa tra 50-59 anni3. In termini di riduzione di rischio assoluto di insorgenza di HZ tra i due gruppi di confronto, la differenza è invece molto piccola, pari a 0,6% - 0,7% a favore dei vaccinati sui non vaccinati2,3. Analogo discorso vale per l’insorgenza della nevralgia post-erpetica (PHN). La riduzione del rischio relativo di manifestazione di tale condizione è risultata superiore al 65% nei soggetti vaccinati rispetto ai trattati con placebo, mentre la riduzione del rischio assoluto è assai modesta, inferiore all’1%. Le percentuali riferite alla riduzione del rischio assoluto stanno a significare che, complessivamente, circa il 99% dei soggetti sottoposti a vaccinazione non ottiene alcun beneficio in termini di insorgenza della forma erpetica, in quanto i soggetti vaccinati non avrebbero comunque l’infezione oppure vanno incontro a questa nonostante la copertura vaccinale. Di norma, l’efficacia protettiva assicurata dai vaccini è in genere simile a quella che segue alla malattia. I vaccini contro polio, tetano, Haemophilus influenzae tipo B, morbillo, parotite, rosolia, epatite B, varicella infantile proteggono oltre il 95% dei bambini che hanno completato il calendario previsto. In base ai risultati dei due studi2,3 presentati per la registrazione del vaccino vivo dell’HZ, relativamente alla capacità protettiva dimostrata, si deve entrare in un ordine di idee del tutto diverso, dal momento che l’efficacia contro l’insorgenza di HZ è molto piccola, pari a 0,6% (studio SPS) e 0,7% (studio ZEST) per anno, a favore dei vaccinati sui non vaccinati. Una considerazione simile si può fare in merito all’effetto della vaccinazione anti-zoster sull’incidenza di nevralgia post-erpetica, dal momento che oltre il 99% dei soggetti vaccinati non riceve nessun beneficio. 3 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE Background L’HZ è una malattia causata dal VZV, lo stesso responsabile dell’infezione primaria da varicella. Dopo tale infezione, il virus non viene eliminato dall’organismo, ma rimane quiescente (in genere per tutta la vita) nei gangli sensitivi delle radici dorsali del midollo spinale e dei nervi cranici, e può riattivarsi, probabilmente quale conseguenza di una ridotta efficacia dell'azione esercitata dalla immunità cellulo-mediata4. Se ciò avviene, si manifestano lesioni a grappolo di tipo vescicolare, solitamente nell’area toracica, a volte accompagnate da dolore localizzato, anche se le manifestazioni possono comparire in altre zone dell’organismo, variabili da soggetto a soggetto, dato che tendono a manifestarsi lungo il decorso del ramo nervoso sensoriale del ganglio in cui i virus erpetici erano rimasti latenti. Il rash può durare qualche settimana prima di scomparire e, dopo la sua guarigione, può persistere nella zona lesa una forma algica per mesi o per anni4. Tale complicanza è definita nevralgia posterpetica, caratterizzata da dolore spontaneo o provocato da movimenti banali e da alterazioni della sensibilità a livello dell’area della cute innervata. Questo disturbo appare molesto, talora intenso ed intollerabile, ed è frequente motivo di frustrazione per il paziente e per il medico perché, una volta comparso, è di difficile controllo4. Altre complicazioni dell’HZ si osservano soprattutto in soggetti molto anziani (herpes oftalmico, in particolare) e nei pazienti immunodepressi (disseminazione con interessamento viscerale). L’incidenza annuale dell’HZ aumenta con l’età: 2 casi per 1000 nei soggetti con meno di 50 anni; 5,6 per 1000 dai 50 ai 69 anni; 10,5 per 1000 tra 70 e 79 anni; 11,1 per 1000 dopo gli 80 anni e in caso di immunodepressi. L'incidenza è molto più alta nei pazienti con infezione da HIV o con neoplasie. La nevralgia post-erpetica è più frequente in età avanzata (6% dei casi prima dei 65 anni, 22% dopo i 75)4. Il vaccino erpetico vivo (Zostavax®) è proposto per stimolare un’eventuale immunità ridotta nei confronti del VZV, in tal modo proteggendo l’organismo dalla sua riattivazione e dalla forma dolorosa che può fare seguito a tale malattia. Efficacia Il dossier di valutazione clinica iniziale del vaccino contro l’HZ si basa essenzialmente su uno studio verso placebo in soggetti anziani di oltre 60 anni2. L'estensione delle indicazioni è stata ottenuta con un secondo studio verso placebo in persone di età compresa tra 50 e 59 anni3, e due studi di immunogenicità. Gli studi sono stati sponsorizzati dall’industria produttrice del vaccino. Shingles Prevention Study2 in persone di età uguale o superiore ai 60 anni L’efficacia e la sicurezza del vaccino è stata valutata nel Shingles Prevention Study (SPS), studio clinico preregistrazione in doppio cieco condotto in 22 centri sperimentali degli Stati Uniti tra il novembre 1998 e il settembre 2001; il follow-up mediano è stato di 3,13 anni. Nello studio sono stati arruolati 38.546 soggetti di età ≥ 60 anni immunocompetenti, con pregressa infezione da varicella2. A 19.254soggetti è stato somministrato il vaccino (una sola dose), mentre a 19.247il placebo (vedi Tabella 1). I due gruppi di trattati erano omogenei per quanto riguarda la distribuzione per età (età media 69 anni), razza e sesso (59% maschi). Il 95% dei soggetti ha completato lo studio2. Dato che è stato impiegato un virus vivo attenuato, sono stati esclusi dallo studio i soggetti immunodepressi, con precedente storia di HZ, neoplasie, in trattamento cronico con corticosteroidi, con aspettativa di vita inferiore a cinque anni. Per la sperimentazione sono stati impiegati 12 lotti di vaccino, la cui potenza stimata variava da 18.700 a 60.000 unità formanti placca (PFU) per dose. Ciò sta a significare che la potenza minima del vaccino sperimentale era almeno 14 volte la potenza del vaccino contro la varicella (circa 1.350 PFU), in relazione al suo utilizzo in soggetti anziani, necessitanti di una maggiore stimolazione per produrre un’adeguata risposta immunitaria cellulo-mediata2. Gli end point presi in considerazione per valutare l’efficacia del vaccino sono stati: l’insorgenza di HZ nei vaccinati e nei non vaccinati; l’incidenza del dolore post-erpetico persistente per più di 90 giorni dopo l'insorgenza del rash cutaneo nei due gruppi di pazienti; il peso della forma dolorosa erpetica da sopportare, misurata secondo la scala composita BOI (Burden of Illness) specifica per l’herpes, aggregante incidenza, gravità e durata del dolore acuto e cronico da HZ in un periodo di follow-up superiore a 6 mesi2. I risultati all’incidenza di HZ nei gruppi placebo e sottoposti a vaccinazione nei tre anni di follow-up e il numero di pazienti da trattare per gruppi di età per anno al fine di evitare un’insorgenza erpetica sono riportati nella Tabella 1 sottostante5. 4 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE Tabella 1*. Effetto della vaccinazione sull’incidenza di HZ, riduzione del rischio relativo ed assoluto di HZ e numero di pazienti/anno da trattare per evitare un caso di HZ nello studio SPS2 (descrizione nel testo) Gruppo vaccinati Gruppo placebo Gruppi Soggetti Casi Incidenza Soggetti Casi Incidenza RRR RRA NNT/ media/anno media/anno di età (%) (%) anno x x 1000 1000 persone persone Tutti 19.254 315 5,42 19.247 642 11,12 51,2% 1,7% 175 (1,6) (3,3) 60-69 10.370 122 3,9 10.356 334 10,79 63,9% 2,1% 146 anni (1,2) (3,2) ≥ 70 anni 8.884 193 7,18 8.891 308 11,5 37,6% 1,2% 231 (2,2) (3,4) *Adattata e modificata da Tabella 2 di Oxman MN et al N Engl J Med 2005; 352:2271-84 RRR = riduzione del rischio relativo; RRA = riduzione del rischio assoluto; NNT = numero di pazienti/anno da trattare al fine di evitare un’insorgenza erpetica Come si può osservare, nell’arco di 42 giorni dalla vaccinazione si sono avuti 315 casi di HZ nei soggetti trattati con vaccino (1,6%), pari alla media di 5,42 casi per 1000 persone/anno, rispetto a 642 casi nei soggetti trattati con placebo (3,3%), pari a 11,12 per 1000 persone/anno (p <0,001). La riduzione del rischio relativo tra i due gruppi risulta pertanto del 51,2% a favore del vaccino (IC 95%: da 44,2% a 57,6%)2. La riduzione del rischio assoluto è riportato in tabelle (1,7%)In questo caso, l’NNT (numero pazienti da trattare) è uguale a 175, vale a dire che, mediamente per anno, si evita un caso di HZ ogni 175 persone di età superiore a 60 anni sottoposte a vaccinazione5. Nei soggetti di età ≥70 anni sottoposti a vaccinazione si evita, ogni anno, un caso di HZ ogni 231 persone vaccinate5. A proposito di RRR – RRA – NNT: ciò che il medico deve ricordare Riduzione del rischio relativo (RRR): è la riduzione proporzionale della percentuale di eventi sfavorevoli osservati in una popolazione di soggetti trattati con placebo (o con altro farmaco di confronto) rispetto a quella osservata con il farmaco in studio. Il calcolo è semplice e si ottiene dividendo la differenza tra le due incidenze per l’incidenza di eventi del gruppo di confronto e moltiplicando per 100. Nei tre anni di follow-up dello studio SPS si sono avuti 315 casi di HZ tra i 19.254 soggetti vaccinati, pari all’1,6%, e 642 casi tra i 19.247 trattati con placebo, pari al 3,3%. Si ha pertanto: 3,3 – 1,6/3,3 x 100 = 51,1%, il che significa che la RRR dell’herpes nel gruppo trattato con il vaccino rispetto al gruppo placebo è di oltre il 50%. Riduzione del rischio assoluto (RRA): è la differenza aritmetica tra la percentuale di eventi sfavorevoli che si manifestano nel gruppo di soggetti trattati con placebo (o altro farmaco di confronto ) rispetto alla percentuale di eventi insorti nei pazienti sottoposti al farmaco indagato. Nello studio SPS la differenza percentuale assoluta di eventi erpetici nel gruppo trattato con placebo (3,3%) e nel gruppo trattato con il vaccino (1,6%) risulta uguale a 1,7%. Ciò significa che su 1000 pazienti vaccinati, si sono avuti 17 casi in meno di herpes nell’arco di tre anni di follow-up (in media, 5,6 per anno) rispetto ai soggetti non vaccinati. NNT: è il numero di soggetti che bisogna trattare per evitare un evento sfavorevole (in inglese, Number-Needed-toTreat). E’ il reciproco della differenza tra l’incidenza di eventi nel gruppo placebo (di controllo) e l’incidenza di eventi nel gruppo vaccinato, moltiplicando il risultato per 100. Nel caso dello studio SPS, dal momento che si devono vaccinare 1000 soggetti ultrasessantenni per prevenire in tre anni 17 herpes zoster (media: 5,6 per anno), significa che si previene un tale evento sfavorevole ogni 58 soggetti trattati (1000/17); se la media annuale di casi di insorgenza di herpes è risultata pari a 5,6, bisogna allora trattare 175 soggetti per evitare un evento sfavorevole. In conclusione: NNT/anno = 175; NNT a 3 anni = 58. L’incidenza della nevralgia post-erpetica nei gruppi placebo e sottoposti a vaccinazione nei tre anni di followup dello studio SPS sono riportati in Tabella 2 di seguito riportata5. 5 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE Tabella 2*. Effetto della vaccinazione anti-zoster sull’incidenza di nevralgia post-erpetica, riduzione del rischio relativo ed assoluto di insorgenza della forma nevralgica, numero di pazienti/anno da trattare per evitare un caso di nevralgia nello studio SPS2 (descrizione nel testo). Gruppo vaccino Gruppo placebo Gruppi Soggetti Casi Incidenza Soggetti Casi Incidenza RRR RRA NNT media/anno media/anno di età (%) (%) anno x x 1000 1000 persone persone Tutti 19.254 27 0,46 19.247 80 1,38 66,5% 0,27% 1087 (0,14) (0,41) 60-69 10.370 8 0,26 10.356 23 0,74 65,7% 0,14% 2083 anni (0,077) (0,22) ≥ 70 anni 8.884 19 0,71 8.891 57 2,13 66,8% 0,43% 704 (0,21) (0,64) *Adattata e modificata da Tabella 3 di Oxman MN et al N Engl J Med 2005; 352:2271-84 Anche per questo end point, si osserva una riduzione percentualmente elevata del rischio relativo a favore dei soggetti vaccinati (RRR = 66,5% nell’intera popolazione, IC 95% 47,5 - 79,2), mentre la riduzione del rischio assoluto (RRA:0,27%) è molto piccola2 e bisogna vaccinare 1087 soggetti (NNT) per evitare una nevralgia posterpetica5. Allo stesso modo si possono calcolare gli NNT di questo end-point nei due gruppi di età 60-69 anni e ≥ 70 anni5. Infine, il vaccino ha ridotto significativamente (61,1%, p <0.001) l’incidenza, la gravità e la durata del dolore associati alla riattivazione dell’infezione nei gruppi di vaccinati e non vaccinati. Il punteggio del peso della malattia secondo la scala BOI è risultato 2,21 nel gruppo vaccinati rispetto a 5,68 del gruppo placebo. Anche in questo caso la riduzione di oltre il 60% è quella del rischio relativo2. ZEST (Zostavax Efficacy & Safety Trial) studio in persone di età tra 50 e 59 anni3,6 Lo studio ZEST ha valutato l’efficacia e la sicurezza del vaccino zoster in 22.439 persone di età compresa tra 50 e 59 anni, con storia di varicella o residenti in un’area di varicella endemica, di cui metà assegnata a trattamento con una dose singola di vaccino contro l'herpes zoster, l’altra a placebo. I criteri di esclusione erano praticamente gli stessi dello studio SPS3. L’end-point primario di efficacia era costituito dall’incidenza, nei gruppi vaccinati e placebo, dell’infezione erpetica, definita come numero di casi di herpes zoster per 1000 persone anno di follow-up dopo vaccinazione. La durata massima del follow-up è stata di 2 anni, con una mediana di 1,3 anni3. Nel corso di questo breve periodo di tempo, si è avuto un numero minore di casi di herpes zoster statisticamente significativo nel gruppo vaccinato: 30 casi pari a 2 persone su 1000 per anno, rispetto a 99 casi nel gruppo placebo, pari a 6,6 per 1000 persone anno3. In altri termini, si è osservata una percentuale del 69,8% (IC 95% 54,1-80,6) inferiore di rischio di infezione erpetica nei vaccinati rispetto ai non vaccinati. Questo valore si riferisce alla riduzione del rischio relativo (RRR), mentre la riduzione del rischio assoluto (RRA) è 4,6%. Ciò significa che su 1000 soggetti sottoposti a vaccinazione, 4,6 non andranno incontro all’infezione erpetica nell’arco di 1,3 anni della durata dello studio (0,46%). In questo caso l’NNT a 1,3 anni è pari a 217, a 1 anno 282. Lo studio inoltre dimostra che, rispetto al placebo, il vaccino non ha recato beneficio in oltre il 99,5% dei vaccinati. Lo studio ZEST non ha preso in considerazione l’incidenza e la durata della nevralgia post-erpetica. Immunogenicità del vaccino anti-zoster Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate in 1395 soggetti di un sub-studio SPS7. Dopo 6 settimane dalla vaccinazione, si è osservata una maggiore risposta immunitaria VZV specifica nei vaccinati rispetto al placebo, che si è ridotta significativamente nell’anno successivo, restando relativamente stabile negli ulteriori due anni1. Nell’ambito dello studio ZEST3,6 le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate in una sottocoorte composta dal 10% dei soggetti arruolati, scelti a caso (1136 tra i vaccinati e 1133 del gruppo placebo). Anche in questa indagine, rispetto al placebo, si è osservata una maggiore risposta immune varicella-zoster virus specifica a 6 settimane dalla vaccinazione1. In altri due studi di immunogenicità, condotti rispettivamente su 367 e 763 persone, il potere immunogeno del vaccino non è apparso differente nella fascia di età 50-59 anni e nelle persone di oltre 60 anni8. Va tenuto presente che i correlati immunitari cellulari e umorali di protezione da zoster nei pazienti precedentemente infettati da varicella non sono ben stabiliti, e nessuno è stato accettato come marker di protezione9,10. Oltre a ciò, i test di laboratorio disponibili in commercio sviluppati per valutare l'immunità al VZV wild-type non sono precisi 6 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE per la diagnosi della immunità indotta dal vaccino della varicella11. Gli studi che hanno valutato l'immunogenicità del vaccino zoster devono pertanto essere interpretati con cautela. Durata della protezione vaccinale La vaccinazione con il vaccino vivo anti-HZ non determina la protezione di tutti i vaccinati. La durata della protezione oltre 4 anni dalla vaccinazione non è conosciuta. La necessità di una rivaccinazione non è stata definita12. Sicurezza In aggiunta al monitoraggio di routine per la sicurezza effettuato per tutta la durata dello studio SPS sulla popolazione totale arruolata, è stato condotta un’indagine specifica su un sottogruppo di 6616 soggetti dello stesso studio, di cui 3345 vaccinati e 3271 trattati con placebo, al fine di registrare i possibili eventi avversi fino al giorno 42 successivo alla vaccinazione2. Le probabilità di insorgenza di uno o più eventi avversi sono risultate significativamente più elevate (p <0,05) nel gruppo dei vaccinati che nel gruppo placebo (58,1% vs 34,4%), così come le probabilità di uno o più eventi avversi gravi (1,9% vs 1,3%). Le percentuali significativamente più elevate di eventi avversi osservati tra i soggetti vaccinati rispetto ai soggetti del gruppo placebo mostrano di essere soprattutto correlate ad aumento delle reazioni nel sito di iniezione: eritema (35,8% vs 7%), dolore o dolorabilità (34,5% vs 8,5%), gonfiore (26,2% vs 4,5%), prurito (7,1% vs 1%), calore (1,7% vs 0,3%)2. Durante i primi 42 giorni, l’incidenza di un rash varicella-simile nel sito di iniezione è apparso significativamente (p <0.05) più frequente tra i soggetti vaccinati rispetto ai trattati con placebo (20 casi, 0,1% vs 7 casi, 0,04%), anche se l’incidenza di herpes zoster è risultata inferiore (7; <0.1% vs 24; 0,1%) nei soggetti vaccinati2. Una revisione caso per caso ha evidenziato che non vi erano differenze clinicamente significative negli eventi avversi gravi tra gruppo vaccinati e gruppo placebo. Tra gli eventi avversi gravi che sono stati ritenuti potenzialmente correlati al vaccino, due si sono verificati in soggetti vaccinati e tre in pazienti randomizzati a placebo. I tassi di ospedalizzazione complessivi (34% vaccinati vs 34,1% placebo) e correlati all’HZ (0,2% per ciascun gruppo) sono risultati simili. Non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità generale: 14 decessi per zoster nel gruppo vaccinato (4,1%) rispetto a 16 (4,1%) nel gruppo placebo. Gli effetti indesiderati sistemici sono stati riportati più di frequente dai soggetti vaccinati rispetto a quanti sottoposti a placebo (209 vs 160)2. Cefalea e dolore alle estremità sono stati i più frequenti1. Trasmissione Come con tutti i vaccini vivi, esiste il rischio teorico di trasmissione del virus vaccinico da individui vaccinati a suscettibili1. Controindicazioni Oltre ad una eventuale storia di ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a tracce di residui (quali per esempio neomicina), il vaccino è controindicato nelle seguenti condizioni1: o Stati di immunodeficienza primaria ed acquisita dovuti a condizioni quali: leucemia acuta e cronica; linfoma; altre patologie che coinvolgono il midollo osseo o il sistema linfatico; immunosoppressione dovuta ad HIV/AIDS; immunodeficienza cellulare. o Terapia immunosoppressiva (inclusi corticosteroidi ad alto dosaggio); tuttavia, il vaccino non è controindicato negli individui che sono in trattamento con corticosteroidi per uso topico/inalatorio o corticosteroidi sistemici a basso dosaggio o in pazienti che stiano ricevendo corticosteroidi come terapia sostitutiva, ad es. per insufficienza surrenale. o Tubercolosi attiva non trattata. o Gravidanza. Inoltre, la gravidanza deve essere evitata nel primo mese successivo alla vaccinazione1. Costo Il prezzo di vendita di una dose del vaccino vivo dell’HZ Zostavax® è di 192,40 €. In base ai dati dello studio SPS2, in una popolazione di oltre 60 anni si devono trattare 175 soggetti per evitare l’insorgenza di un caso di HZ, per una spesa complessiva di 33.670 €. In caso di soggetti di 70 anni o più, occorre vaccinare 231 individui per prevenire l’insorgenza di un caso di HZ, per una spesa complessiva di 44.444 €. Sempre secondo i dati dello studio SPS2, bisogna sottoporre a vaccinazione 1087 soggetti della popolazione totale arruolata per evitare l’insorgenza di una sola nevralgia post-erpetica, per una spesa complessiva di 209.139 €. Per ottenere lo stesso risultato in una popolazione compresa tra 60 e 69 anni, occorre trattare 2083 individui con una spesa di 400.769 €, mentre in un popolazione di oltre 70 anni si devono vaccinare 704 individui per una spesa di 135.449 €. A partire da queste considerazioni, si potrebbe affermare che questo vaccino sovverte l’idea consolidata dell’elevata cost-effectiveness della maggior parte dei vaccini, che spesso garantiscono molti decenni di vita di buona qualità a basso costo. 7 INFOFARMA 3 - 2014 APPENDICE Visto dagli altri: Arzneitelegramm: La STIKO (Ständige Impfkommission) momentaneamente non consiglia la vaccinazione. (Arznei-telegramm 2013; 44: 97-8). JCVI (Joint Committee on Vaccination and Immunisation UK): consiglia la vaccinazione con Zostavax per tutte le persone tra 70 e 79 anni. In Inghilterra la vaccinazione è stata inserita nel programma di vaccinazioni e quindi è a carico del Sistema Nazionale di Sanità. (Vaccination and Immunisation Programmes 2014/15, Version 3-June 2014, NHS England) La revue Prescrire: Negli anziani, il vaccino dell’herpes zoster mostra un modesto effetto protettivo che non sembra essere estensivo agli ultraottantenni né agli immunodepressi. Non si conosce la durata della protezione clinica. Non apporta niente di nuovo. La revue Prescrire 2012: 32: 178 Eunethta: Zostavax è più efficace del placebo nel prevenire herpes zoster. L’effetto è decrescente con l’aumentare dell’età delle persone, mentre il rischio di effetti avversi gravi sembra aumentare con l’età dei soggetti. Non è stato mostrato nessun effetto significativo riguardando la mortalità, il tasso di ospedalizzazione e HRQL. L’effetto di Zostavax per le attività quotidiane e nella riduzione del dolore non è chiaro. (Zostavax for the prevention of Herpes Zoster and postherpetic neuroalgia, Pilot ID: WP-SA-1, Eunethta, V4.0 Final version, Sept 2013) Riferimenti Bibliografici 1. Zostavax – EMA EPAR-Riassunto delle caratteristiche del prodotto – In http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000674/WC500053462.pdf. Accesso Aprile 2014 2. Oxman MN et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005; 352:2271-84 3. Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years. Clin Infect Dis 2012; 54:922-8 4. SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccine. Herpes zoster vaccines. March 2014. In http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_Background_document_Herpes_Zoster.pdf. Accesso Aprile 2014 5. SA Skootsky Live attenuated varicella-zoster vaccine: Is it worth it? UCLA Department of Medicine. 2007 In http://www.med.ucla.edu/modules/wfsection/article.php?articleid=294 6. Simberkoff MS et al; Shingles Prevention Study Group. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152:545-554 7. Levin MJ et al. Varicella-zoster virus-specific immune responses in elderly recipients of a herpes zoster vaccine. J Infect Dis 2008, 197:825-835 8. Sutradhar SC et al. 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