Liriche. pdf free - PDF eBooks Free | Page 1

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Raccogli…
Raccogli la luce del sole,
l’acqua del mare,
il profumo del vento.
Raccogli le stelle
del tuo firmamento.
Raccogli il sorriso ed il pianto
di chi hai accanto.
Raccogli le parole d’amore,
gli incontri inattesi,
i segreti del cuore.
Raccogli le note
che guidano i passi della tua danza.
Raccogli i ricordi
che colmeranno il vuoto
della lontananza
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Gli scenari della fertilità umana
tra ambiente e società
Gli scenari della fertilità umana
tra ambiente e società
Carlo Foresta
Alberto Ferlin
Andrea Lenzi
Andrea Garolla
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Prima edizione: febbraio 2014
ISBN 978 88 6787 184 1
© 2014 cleup sc
“Coop. Libraria Editrice Università di Padova”
via G. Belzoni 118/3 – Padova (t. 049 8753496)
www.cleup.it
www.facebook.com/cleup
Tutti i diritti di traduzione, riproduzione e adattamento,
totale o parziale, con qualsiasi mezzo (comprese
le copie fotostatiche e i microfilm) sono riservati.
Immagine di copertina: Children Walking on Railroad Tracks © Peter Frank.
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INDICE
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INDICE
LA LUNGA STRADA DEL PAZIENTE ANDROLOGICO
DALL’INFANZIA ALL’ADULTO
Il criptorchidismo: epidemiologia e patogenesi
A. Ferlin, A. Garolla, C. Foresta. ..................................................................................13
Il criptorchidismo: le conseguenze nell’adulto
Y. Duca, R.A. Condorelli, E. Vicari, C. Campagna, L. Mongioì, S. La Vignera,
A.E. Calogero...................................................................................................................19
La disforia di genere negli adolescenti: la necessità di un protocollo di assessment
condiviso e la proposta del protocollo AGIR
D. Dèttore................................................................................................................. 27
Orientamento sessuale e disturbi d’identità di genere in epoca adolescenziale.
Il punto di vista dell’endocrinologo
C. Manieri, S. Einaudi, A. Fisher......................................................................................35
Il varicocele: epidemiologia e clinica
F. Ferro..............................................................................................................................41
Varicocele in età pediatrica – il trattamento: quale e quando
C. Esposito, M. Iaquinto, M. Escolino, I. GiurinI, F. Turra, M.P. Cerulo,
J. Petrone, R. Esposito, A. Farina, A. Savanelli, A. Settimi........................................49
Alterazioni della spermatogenesi: mito o realtà?
F. Pallotti, I. Ionni, R. Conte, A. Palumbo, F. Lombardo, A. Lenzi, L. Gandini. ...........55
Nuove prospettive di preservazione della fertilità in epoca adolescenziale
E. Magnani, S. Vezzani, M.L. Monzani, S. Belli, E. Kara, M. Simoni, D. Santi............59
La terapia ormonale: quale, come e quando
M. Giaccardi, N. Di Iorgi, M. Maghnie. ..........................................................................67
La sindrome di Klinefelter. Il follow-up adolescenziale della funzione testicolare
G. Russo, A. Di Lascio......................................................................................................75
Quando e come trattare e come preservare la fertilità
G. Accardo, D. Esposito, F. Barbato, A. Di Lettera, D. Pasquali..................................83
La sindrome di Klinefelter nell’adulto: non solo fertilità
R. Selice, A. Di Mambro, M. Ghezzi, N. Caretta, B. Tarantini, D. Pizzol,
A. Ferlin, C. Foresta. .................................................................................................. 87
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INDICE
La funzione gonadica nell’adolescente obeso
R. Cannarella, A.E. Calogero, R. Condorelli, E. Vicari, S. La Vignera. ....................99
Manifestazioni cliniche delle alterazioni endocrine nel bambino obeso
S. Bernasconi, P. Lazzeroni, S. Merli, C. Sartori.........................................................115
L’obesità prepuberale e adolescenziale: le conseguenze nell’adulto
M. Calanchini, F. Quintarelli, M. Caprio, A. Fabbri....................................................121
I bambini nati da Procreazione Medicalmente Assistita
R. Fadini, C. Brigante, M. Mignini Renzini....................................................................125
LE INSIDIE DELLA FERTILITÀ NELLA DONNA
Le alterazioni della fase ovulatoria
A.M. Paoletti, M. Orrù, M. Pilloni, M.F. Marotto, B. Piras, V. Corda,
M.N. D’Alterio, M. Indelicato, S. Cornacchia, C. Puletti, M. Neri,
E. Batzella, G.B. Melis..................................................................................................137
Eziopatogenesi dei miomi uterini
G.B. Melis, B. Piras, M. Pilloni, M.F. Marotto, M. Orrù, S. Cornacchia,
C. Puletti, M. Neri, E. Batzella, A.M. Paoletti...........................................................147
La chirurgia mini invasiva nel trattamento dei miomi in prospettiva della fertilità futura
V. Carbone, G. Monterossi, G. Scambia, F. Fanfani......................................................153
Endometriosi e infertilità
P. Litta.............................................................................................................................157
Terapia medica: certezze, incertezze e prospettive
R. Seracchioli, E. Geraci................................................................................................161
GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA
TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
Eiaculazione precoce: disagio comportamentale o patologia?
D. Mollaioli, G. Ciocca, E. Limoncin, G.L. Gravina, S. Di Sante, E. Carosa,
A. Lenzi, E.A. Jannini......................................................................................................167
Sport e sessualità: dal bene al male
L. Di Luigi, M. Sansone, P. Sgrò, V. Renzelli, A. Lenzi, F. Romanelli. ........................173
Dieta e sesso: dal buono al cattivo
M.I. Maiorino, E. Della Volpe, G. Bellastella, K. Esposito.......................................183
Selenio e fertilità maschile
G. Tirabassi, A. Lenzi, G. Balercia............................................................................... 187
Ruolo del trasporto dello Zinco nello studio della fertilità maschile: dalle cellule
germinali allo spermatozoo
C. Foresta, A. Garolla, I. Cosci, M. Menegazzo, M. Ferigo, V. Gandin,
L. De Toni........................................................................................................................193
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INDICE
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Nutraceutica e riproduzione: la vitamina D
V. Palumbo, D. Esposito, A. Topa, A.A. Sinisi. ...............................................................203
Sessualità e riproduzione: dal sacro al profano
G. Senofonte, A.C. Cefaloni, A. Petrozzi, M. Tenuta, R. Conte, I. Ionni,
A. Lenzi, F. Lombardo.....................................................................................................209
Sport e riproduzione: dal bene al male
D. Ferone, U. Goglia, M. Boschetti, D. Malpassi, F. Cocchiara, F. Minuto................213
Sport e riproduzione maschile: dal bene al male
F. Romanelli1, V. Renzelli1, M. Sansone2, A. Lenzi1, P. Sgrò2, L. Di Luigi2. .................219
Funzione testicolare e metabolismo osseo – non solo testosterone
A. Ferlin, L. De Toni, M. Ferigo, M. Ghezzi, D. Pizzol, C. Foresta.............................229
Strategie cliniche attuali e futuribili
F.M. Ubaldi, E. Gravotta...............................................................................................239
Si possono migliorare le percentuali di gravidanza nella PMA? Definizione
dell’embrione con il maggior potenziale d’impianto
L. De Santis.....................................................................................................................241
Si possono migliorare le percentuali di gravidanza nella PMA? Definizione
dell’embrione con il maggior potenziale d’impianto
B. Iussig, L. Dusi, L. Buffo, A. Ciconte, F.M. Ubaldi, L. Rienzi...................................245
COMUNICAZIONI ORALI
Isolamento, caratterizzazione e microincapsulamento di cellule del Sertoli di suino
neonato ottenute da una colonia “specific pathogen free”: possibili applicazioni
G. Luca, M. Calvitti, F. Mancuso, I. Arato, G. Falabella, A. Bufalari,
G. Lombardi, A. Di Meo, V. De Monte, D.F. Cameron, F. Fallarino, C. Lilli,
C. Bellucci, E. Tresoldi, T. Baroni, M.C. Aglietti, M. Bodo, R. Calafiore................251
Caratterizzazione funzionale piastrinica in pazienti con disfunzione erettile organica
su base arteriosa
G. Burgio, R. Condorelli, A.E. Calogero, S. La Vigner..............................................255
Pentraxine (PTX3): Possibile marcatore diagnostico e prognostico nelle dispermie
associate a varicocele
R. Lanzano, A. Morello, S. Di Martino, C. Maiello, G. Lanzano...............................265
I ROS prodotti dai leucociti sono la principale causa di danni al DNA negli spermatozoi
umani eiaculati
A.M. Lobascio, M. Terribile, M.G. Minasi, E. Greco....................................................267
Identificazione di recettori olfattori nel plasma seminale e sullo spermatozoo
studio preliminare
D. Milardi, G. Grande, C. Colussi, F. Vincenzoni, I. Messana, L. De Marinis,
M. Castagnola, R. Marana, A. Pontecorvi...................................................................271
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INDICE
La risposta al trattamento con FSHr a basse dosi e supplementi multicomponente
(acido d-aspartico versus l-citrullina/l-carnitina) in uomini infertili
con ipogonadismo ipofunzionale normogonadotropo: studio retrospettivo
G. Peluso, L. Filice, G. Arena, N. Gallo, F. Linori-Marrelli, C. Perri,
G. Morrone.....................................................................................................................275
Effetti del trattamento con myo-inositolo sul liquido seminale in pazienti con varicocele
di II-III grado ed in pazienti che presentano viscosità aumentata
F. Scarselli, E. Iovine, M. Terribile, V. Zazzaro, T. Riccio, E. Cursio, M. Barberi,
M.G. Minasi, E. Greco....................................................................................................281
Effetti del polimorfismo -211G/T del gene FSHB sui livelli ormonali e sui parametri
seminali di pazienti infertili
L. Tamburino, N. Barone, V. Tomaselli, R. Condorelli, L. Cimino, E. Vicari,
S. La Vignera, A.E. Calogero........................................................................................285
Sistema dopaminergico e riproduzione: studio di espressione dei recettori D2-like
in spermatozoi umani ed effetto di agenti dopaminergici sulla motilità
F. Cariati, C. Pivonello, M. Sarnataro, G. Coppola, C. Alviggi, M. Galdiero,
M.C. De Martino, C. Salzano, P. Vitale, L. Maioine, A. Colao, R. Pivonello............289
Caratterizzazione molecolare della mutazione R31C di GNRH1 associata a una forma
dominante di ipogonadismo ipogonadotropo congenito
L. Maione, J. Bouligand, F. Albarel, P. Bouchard, T. Brue, R.P. Millar,
A. Guiochon-Mantel, J. Young, A. Colao, R. Pivonell ..............................................295
Descrizione di un caso di Sindrome di Klinefelter con Epilessia a Tipo di Assenza
e revisione della letteratura
C. Torniero, M.M. Mancardi, G. Prato, M.G. Baglietto, M. Elia. .............................301
Studio osservazionale sul contraccettivo ormonale contenente Estradiolo Valerato
e Dienogest in formulazione quadrifasica: accettabilità, effetto favorevole
sulla composizione corporea e sullo stato psicologico
M.E. Malune, M.F. Fais, M. Neri, P. Fancello, M. D’Alterio, V. Corda,
M. Orrù, M. Pilloni, M.F. Marotto, B. Piras, A.M. Paoletti, G.B. Melis..................307
Caratteristiche della “mestruazione”, della pressione arteriosa e dei sintomi psicologici
in corso di sei cicli di trattamento con il contraccettivo ormonale a base
di E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg
M. Neri, V. Corda, M.E. Malune, S. Cornacchia, C. Puletti, M. Indelicato,
M.F. Fais, M.N. D’Alterio, M.F. Marotto, M. Zirone, M. Orrù, G.B. Melis,
A.M. Paoletti..................................................................................................................313
Stress ed endometriosi: ruolo del training autogeno nelle psicoterapie di supporto
G. De Mori.......................................................................................................................319
Studio osservazionale sul contraccettivo ormonale a base di estradiolo (E2) 1.5 mg/
nomegestrolo (NOMAC) 2.5 mg in formulazione monofasica: accettabilità,
effetto favorevole sulla composizione corporea e sui parametri antropometrici
V. Corda, M.E. Malune, M. Neri, M.F. Fais, S. Cornacchia, P. Fancello,
E. Batzella, M. Orrù, M. Pilloni, M.F. Marotto, M. Zirone, B. Piras,
A.M. Paoletti, G.B. Melis..............................................................................................323
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INDICE
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Studio del muco cervicale mediante tecniche di proteomica basata su spettrometria
di massa ad alta risoluzione ed interattomica in silico
G. Grande, D. Milardi, F. Vincenzoni, A. Pompa, A.L. Astorri, E. Fruscella,
A. Biscione, I. Messana, M. Castagnola, L. De Marinis, A. Pontecorvi,
G. Scambia, R. Marana...................................................................................................327
Disfunzioni sessuali in donne con diabete mellito tipo 1 e tipo 2
R. Mazzilli, J. Elia, N. Imbrogno, M. Delfino, O. Bitterman,
A. Napoli, F. Mazzilli.....................................................................................................333
Studio della qualità del seme nel soggetto giovane in diverse macroaree
della regione Campania
G. Coppola, F. Cariati, L. Maione, M. Galdiero, C. Salzano, P. Vitale,
F. Garifalos, D. Menafra, A. Colao, R. Pivonello.......................................................339
Studio epidemiologico sull’osteoporosi postmenopausale
E. Batzella, E. Cabiddu, S. Lello, L. Minerba, V. Corda, M. Abis, M. Pilloni,
M. Orrù, A. Serra, A.M. Paoletti, G.B. Melis..............................................................345
Prevenzione e contrasto della violenza contro le donne: aspetti socio-culturali,
percorsi integrati interistituzionali
A. Torrisi, A. Agnello, M. Boselli, S. Bortolami, R. Torrisi, C. Visentini,
F. Vasoin, G.B. Nardelli. ...............................................................................................351
L’acido d-aspartico stimola la steroidogenesi Leydigiana attraverso la modulazione
del signalling dell’LH
M. Ferigo, L. De Toni, A. Lenzi, C. Foresta. .................................................................361
Prevenire patologie e disabilità congenite attraverso strategie di comunicazione efficaci
L. Marchetto, R. Bortolus, C. Castellani, A.E. Tozzi, F. Lalatta,
P. Mastroiacovo, B. Rusticali........................................................................................363
Effetto della progesteronemia pre triggering sul pregnancy rate nei transfers
con diverso timing
S. Piccolo, M. Cervi, G. Fuggetta, F. Tomei, V. Adamo, R. Tozzoli, M. Manno. .........367
Influenza del progesterone sul tasso di impianto in cicli di fecondazione in vitro a fresco:
esperienza multicentrica
M. Cattoi, P. Dal Rì, A. Lühwink, M. Franchi, C. Costantini, S. Zaffagnini...............371
Analisi retrospettiva delle aneuploidie e degli outcomes clinici in relazione ai parametri
di valutazione seminale in 151 cicli di Preimplantation Genetic Screening (PGS)
D. Cimadomo, L. Rienzi, A. Capalbo, F.M. Ubaldi.........................................................377
Età e gravidanze: i dati del centro pubblico di PMA di I° livello in Calabria
G. Peluso, L. Filice, G. Arena, L. Cianni, N. Gallo, G. Chiodo,
F. Linori-Marrelli, C. Perri, G. Morrone.....................................................................381
Studio esplorativo inter genere delle caratteristiche psicoaffettive di coppie
che si sottopongono a Procreazione Medicalmente Assistita
S. Salcuni, D. Miconi, S. Zaffagnini, R. Di Paola, A. Grillo, S. Tavano.....................385
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INDICE
Pentraxin: possible marker of the oocyte development
R. Lanzano, C. Maiello, C. Costanzo, A. Morello, A. Lanzano..................................389
Polimorfismo Asn680Ser (N680S) del recettore per FSH (FSHR) ed IVF: studio pilota
per la definizione di protocolli di stimolazione genotipo-dipendenti
D. Leali, F. Rossetti, F. Facchetti, S. Metraglia, E. Vicari, C. Lapucci,
M. Romano, E. Pasinetti, D. Gatti, A. Muciaccia. ........................................................391
Lo status androgenico come fattore predittivo di metabolismo e funzione sessuale
nel giovane maschio: uno studio nella popolazione Campana
C. Salzano, M. Galdiero, F. Cariati, G. Coppola, P. Vitale, D. Menafra,
F. Garifalos, A. Colao, R. Pivonello.............................................................................395
Effetti della supplementazione di Mio-inositolo + Acido α-lipoico in donne normopeso
con Sindrome dell’ovaio policistico già sottoposte ad un precedente ciclo di PMA
con supplementazione di solo Mio-inositolo
I. Marcucci, A. Sebastianelli, L. Caponecchia, G. Leto, P. Bonanni, P. Salacone,
C. Fiori, R. Sacchetto, F. Forte, N. Pacini, G. Sorrenti, R. Rago................................403
Effetto del fumo sull’outcome riproduttivo in donne sottoposte a cicli di fecondazione
assistita
A. Sebastianelli, L. Caponecchia, I. Marcucci, P. Salacone, C. Fiori,
R. Sacchetto, P. Bonanni, N. Pacini, G. Sorrenti, R. Rago....................................413
Spermatozoi selezionati con birifrangenza e MSOME hanno una ridotta frammentazione
del DNA
A. Garolla, I. Cosci, M. Menegazzo, M. Ghezzi, R. De Palo, A. Bottacin,
B. Sartini, A. Bertoldo, C. Foresta...............................................................................419
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LA LUNGA STRADA DEL PAZIENTE ANDROLOGICO
DALL’INFANZIA ALL’ADULTO
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IL CRIPTORCHIDISMO: EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI
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Il criptorchidismo: epidemiologia e patogenesi
A. FERLIN, A. GAROLLA, C. FORESTA
Università degli Studi di Padova, Dipartimento di Medicina & Servizio per la Patologia della
Riproduzione Umana, Padova
INTRODUZIONE
Per criptorchidismo (dal greco kryptos e orchis “testicolo nascosto”) si intende l’assenza di
uno o entrambi i testicoli nella borsa scrotale alla nascita con arresto lungo il fisiologico tragitto
di discesa dall’addome. Si tratta quindi di una definizione clinica piuttosto che di una diagnosi
eziologica. Sebbene il criptorchidismo sia spesso considerato una patologia di lieve entità, in
realtà esso rappresenta l’anomalia congenita più frequente dell’apparato urogenitale ed è il più
importante fattore di rischio per infertilità e tumore del testicolo in età adulta. Una diagnosi
precoce ed una corretta gestione del testicolo criptorchide sono pertanto soprattutto necessari
per preservare la fertilità, eseguire un corretto counselling e follow-up del paziente e per ridurre
il rischio di trasformazione neoplastica dei testicoli e l’eventuale insorgenza di ipogonadismo.
Il criptorchidismo è bilaterale in un terzo dei casi e monolaterale nei due terzi. I testicoli
criptorchidi vengono classificati in base alla loro posizione lungo il tragitto di discesa (sede
addominale alta/bassa, sede inguinale, sede soprascrotale, sede alto scrotale), e vengono quindi
distinti dai testicoli ectopici, che sono localizzati al di fuori della fisiologica via di discesa. Tuttavia, nella pratica clinica e per indirizzare la terapia risulta utile anche una semplice distinzione
tra testicoli palpabili e non palpabili e tra forme bilaterali e monolaterali. Una condizione particolare è rappresentata dall’assenza di uno o entrambi i testicoli, condizione nota come anorchia
o sindrome del testicolo evanescente.
Il criptorchidismo può essere un’anomalia isolata o più raramente si può associare ad altre
malformazioni dell’apparato uro-genitale o può far parte di sindromi genetiche più complesse. Il
criptorchidismo alla nascita va anche distinto dal testicolo retrattile (testicolo normalmente disceso
alla nascita, che risale in canale inguinale e può essere riportato in sede scrotale manualmente da
dove risale per riflesso cremasterico), dal criptorchidismo acquisito (testicolo normalmente disceso
alla nascita e poi risalito in canale inguinale da dove non è più riposizionabile manualmente nello
scroto) e dal testicolo mobile (testicolo non criptorchide alla nascita, che si muove facilmente
per effetto del muscolo cremastere fuori dal sacco scrotale ma vi ritorna altrettanto facilmente).
Tabella 1. Classificazione dei difetti di posizione testicolare.
Criptorchidismo congenito
Assenza di uno o entrambi i testicoli nello scroto
Testicolo in ascensore (ascending testis Testicolo non criptorchide alla nascita o testicolo criptorchide
disceso spontaneamente e poi risalito stabilmente in canale
o criptorchidismo acquisito)
inguinale (difficile manipolazione).
Gliding testis
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Appena sotto l’anello inguinale esterno e posizionabile manualmente solo in sede alto scrotale, da dove risale immediatamente
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GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
Testicolo retrattile o alto scrotale
In posizione scrotale alta, posizionabile manualmente in sacca
scrotale, dove può rimanere per un certo periodo, e retrattile in
sede alta per riflesso cremasterico
Testicolo mobile o migrante
In posizione scrotale, risale in canale inguinale spontaneamente
(riflesso cremasterico, rapporti sessuali, freddo, etc) o con
manipolazione e ritorna in sacca scrotale spontaneamente o
con manipolazione.
Testicolo in sede
In posizione scrotale, che non risale mai in canale inguinale
nemmeno per riflesso cremasterico o con manipolazione
Figura 1. Classificazione del criptorchidismo (arresto lungo il normale tragitto di discesa testicolare) e
dell’ectopia testicolare (posizionato fuori dal normale tragitto di discesa).
EPIDEMIOLOGIA
Il criptorchidismo interessa circa il 3-5% dei bambini nati a termine ed il 9-30% dei pretermine. Pertanto in Italia, dove ogni anno vi sono circa 300.000 nati a termine e 200.000 pretermine, si possono ipotizzare dai 25.000 ai 75.000 casi all’anno. Circa la metà dei testicoli
criptorchidi alla nascita discende spontaneamente nei primi mesi di vita, soprattutto nei nati pretermine, e pertanto la prevalenza del criptorchidismo ad un anno di vita è circa il 1-2%. Anche il
basso peso alla nascita è un importante fattore di rischio per criptorchidismo e la prevalenza nei
nati con peso inferiore a 2.5 kg è di circa il 20-25%. La discesa spontanea si verifica in genere
entro i 4-6 mesi di vita e la terapia dei testicoli criptorchidi non dovrebbe pertanto iniziare prima
del quarto-sesto mese. Tuttavia, è altrettanto importante non intervenire troppo tardi, perché la
compromissione della funzione spermatogenetica, e quindi della fertilità, è correlata con l’età
dell’intervento.
L’incidenza del criptorchidismo sembra essere aumentata negli ultimi decenni, soprattutto in alcuni paesi, probabilmente come conseguenza dell’esposizione a fattori ambientali con
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IL CRIPTORCHIDISMO: EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI
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attività simil-ormonale, soprattutto di tipo estrogenico e/o anti-androgenico. Questi dati epidemiologici sarebbero in accordo con un simile incremento anche dell’incidenza di tumore
del testicolo, infertilità maschile ed ipospadia e hanno portato all’ipotesi di una sindrome da
disgenesia testicolare, conseguenza di un alterato sviluppo gonadico durante la vita fetale per
cause ambientali e/o genetiche. In Italia, la prevalenza del criptorchidismo nei nati a termine
sembra essersi ridotta da un 4.3% negli anni 1978-1987 al 2.7% negli anni 1988-1997. Tuttavia,
la prevalenza ad un anno si è mantenuta simile (1.5% nella prima decade e 1.2% nella seconda
decade).
CENNI DI EMBRIOLOGIA
La discesa del testicolo dalla sua posizione originaria in prossimità del rene fino alla borsa
scrotale durante la vita fetale è un complesso meccanismo che richiede l’interazione di fattori
anatomici, meccanici ed ormonali. Si distinguono due fasi principali, quella trans-addominale
(tra la 10a e la 23a settimana gestazionale), che porta il testicolo in prossimità dell’orifizio inguinale interno, e quella inguino-scrotale (tra la 26a-28a settimana fino alla nascita), che porta il
testicolo nella sua posizione definitiva nella borsa scrotale omolaterale.
In questo processo giocano un ruolo fondamentale due legamenti: il legamento sospensore
craniale (CSL), che connette la gonade alla parete addominale posteriore, ed il gubernaculum
(o legamento genito-femorale caudale), che connette il testicolo e l’epididimo all’anello inguinale interno. La discesa del testicolo è regolata da due ormoni principali prodotti dalle cellule
di Leydig, il testosterone e l’Insulin-like factor 3 (INSL3), aiutati dall’ormone anti mulleriano
(AMH) prodotto dalle cellule di Sertoli e dal calcitonin-gene related peptide (CGRP) prodotto dal nervo genito-femorale. Durante la fase trans-addominale il testicolo rimane vicino alla
futura regione inguinale grazie anche all’allargamento della cavità addominale e alla pressione
viscerale. Il CSL regredisce mentre il gubernaculum si sviluppa soprattutto nella sua porzione
caudale e protrude nel sacco scrotale in formazione. In tal modo il testicolo viene mantenuto
in prossimità dell’anello inguinale interno. Durante la fase inguino-scrotale il gubernaculum si
ritrae ed il testicolo può attraversare il canale inguinale.
Il testosterone, sotto l’azione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli, oltre ad essere il principale ormone per lo sviluppo in senso maschile del feto e per il corretto sviluppo degli organi
genitali esterni, è il maggior attore della fase inguino-scrotale della discesa testicolare grazie
alla sua azione principalmente sul CSL ed in parte sul gubernaculum. L’INSL3 invece controlla
la differenziazione del gubernaculum ed è quindi il maggior responsabile della fase trans-addominale. L’AMH provoca la regressione dei dotti di Muller.
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GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
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A
Parete addominale posteriore
B
Regressione CSL
CSL
Epididimo e dotto
deferente
Testicolo
T
AMH
S
L
INSL3
Canale inguinale
Gubernaculum
Gubernaculum in
crescita
Parete addominale (anello inguinale)
Fase trans-addominale “INSL3-dipendente”
C
D
Anello inguinale
GFN
T
Testicolo
Testicolo
Scroto
Gubernaculum in
regressione
Gubernaculum
completamente regredito
Fase inguino-scrotale“androgeno-dipendente”
Figura 2. Schema della discesa testicolare. La differenziazione del testicolo dalla gonade indifferenziata in
presenza del cromosoma Y (A) porta alla produzione di AMH dalle cellule di Sertoli (S) e di testosterone
e INSL3 dalle cellule di Leydig (L) (B). L’effetto diretto e indiretto (attraverso il nervo genitofemorale,
GNF, ed il CGRP) di questi due ormoni principalmente sul legamento sospensore craniale (CSL) e sul
gubernaculum è alla base del processo bifasico di discesa testicolare. La regresisone del CSL è sopratutto
sotto il controllo del testosterone, mentre l’INSL3 agisce principalmente sul gubernaculum (B) sul quale
agiscono in misura minore l’AMH ed il testosterone, verosimilmente atraverso il nervo genitofemorale ed
il CGRP (C-D).
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IL CRIPTORCHIDISMO: EPIDEMIOLOGIA E PATOGENESI
17
EZIOPATOGENESI
Le cause del criptorchidismo sono molteplici, ma nella maggior parte dei casi non si riscontrano fattori eziologici certi. I fattori di rischio più importanti sono rappresentati dalla prematurità e dal basso peso alla nascita, ma sembrano avere un ruolo anche il diabete in gravidanza ed il fumo.
Si riconoscono cause meccaniche, ormonali, genetiche ed ambientali. Le anomalie anatomiche sono frequenti e includono l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, la brevità del
funicolo spermatico. Le cause ormonali sono da ricondurre prevalentemente ad un’ipogonadismo
ipogonadotropo, ma non sono frequenti. Tuttavia alcuni Autori sostengono che tutti i bambini
criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo. Le cause genetiche riguardano
mutazioni dei geni che codificano per il recettore degli androgeni, per l’INSL3 o il suo recettore,
o anomalie cromosomiche, tra le quali la più frequente è la sindrome di Klinefelter (cariotipo
47,XXY). Le cause genetiche sono più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale e non si
associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita. In generale circa il 5-10% dei casi
di criptorchidismo isolato (non associato ad altre anomalie dell’apparato urogenitale) sono da
attribuire a cause genetiche.
Il criptorchidismo può anche far parte del corteo sindromico di molte malattie genetiche
complesse, la cui incidenza è comunque molto bassa. Sono stati ipotizzati diversi fattori ambientali,
soprattutto sostanze ad azione estrogenica o anti-androgenica e anti-INSL3, ma attualmente non
ci sono chiare prove di un loro ruolo nella patogenesi del criptorchidismo nell’uomo, a differenza
di quanto osservato sperimentalmente negli animali da laboratorio.
Tabella 2. Cause principali del criptorchidismo.
Idiopatico
Fattori di rischio maggiori
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Cause endocrine: non sono frequenti, • ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di
ma alcuni Autori sostengono che tutti i
Kallmann, altri difetti genetici)
bambini criptorchidi abbiano un certo • ipogonadismo ipergonadotropo
grado di ipogonadismo relativo
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GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
18
Cause genetiche: circa il 5-10% dei • monogeniche:
casi non associati ad altre anomalie
mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)
dell’apparato uro-genitale; più frequenti
mutazioni del gene per il recettore degli androgeni
nei casi di criptorchidismo bilaterale,
mutazione del gene per il recettore dell’LH
non si associano a discesa spontanea
dei testicoli dopo la nascita
• cause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:
sindrome di Klinefelter
maschio 46,XX
sindrome da insensibilità agli androgeni
sindrome di Down
sindrome di Noonan
sindrome di Beckwith-Wiedemann
sindrome di Prader-Willi
FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)
del 22q11.2
del 1p36
Fattori materni
• diabete
• fumo
• alcool
• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o anti-androgenica in gravidanza
Anomalie anatomiche (frequenti)
• impervietà del canale inguinale
• ernia inguinale
• brevità del funicolo spermatico
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Abaci A, et al. Epidemiology, classification and management of undescended testes: does medication
have value in its treatment? J Clin Res Pediatr Endocrinol 2013;5:65-72.
Bay K, et a. Testicular descent: INSL3, testosterone, genes and the intrauterine milieu. Nat Rev Urol
2011;8:187-96.
Ferlin A, et al. Genetic alterations associated with cryptorchidism. JAMA 2008;300:2271-6.
Foresta C, et al. Role of hormones, genes, and environment in human cryptorchidism. Endocr Rev
2008;29:560-80.
Hutson JM, et al. Cryptorchidism. Semin Pediatr Surg 2010;19:215-24.
Lee PA, et al. Cryptorchidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:210-216.
Ritzén EM. Undescended testes: a consensus on management. Eur J Endocrinol 2008;159 Suppl
1:S87-90.
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IL CRIPTORCHIDISMO: LE CONSEGUENZE NELL’ADULTO
19
Il criptorchidismo: le conseguenze nell’adulto
Y. DUCA, R.A. CONDORELLI, E. VICARI, C. CAMPAGNA, L. MONGIOÌ, S. LA VIGNERA,
A.E. CALOGERO
Università di Catania, Dipartimento di Scienze Mediche e Pediatriche, Sezione di Endocrinologia,
Andrologia e Medicina Interna, Catania
INTRODUZIONE
Il criptorchidismo è la più frequente malformazione del tratto urogenitale maschile alla
nascita. Esso è definito come la mancata o incompleta discesa del testicolo dalla regione lombare
allo scroto durante la vita fetale. Interessa il 2-4% dei nati a termine e il 20-30% dei prematuri (1).
Durante il primo anno di vita, i bambini criptorchidi non presentano disfunzione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-testicolo e nessuna alterazione nella biosintesi di testosterone (2). In epoca
pre-puberale e, soprattutto, post-puberale i livelli di LH ed FSH dipendono dalla produzione di
testosterone ed inibina B, che a loro volta riflettono l’istopatologia testicolare. I livelli plasmatici di FSH aumentano generalmente nei maschi con oligozoospermia grave e microrchidismo
(volume testicolare <12 ml). I livelli plasmatici di LH e testosterone sono generalmente normali,
anche se i valori basali e al picco di LH dopo stimolo con GnRH sono leggermente superiori alla
media, suggerendo una lieve disfunzione delle cellule di Leydig (3).
Il criptorchidismo rappresenta un noto fattore di rischio per testiculopatia primitiva ed è
causa di alterazioni della spermatogenesi associata a complicazioni a lungo termine di tipo funzionale (infertilità) e/o degenerativo (neoplasie testicolari) (4). La percentuale di complicanze
a lungo termine (infertilità e neoplasie testicolari) varia in base alla regione in cui alloggia il
testicolo, alla mono- o bilateralità del criptorchidismo e all’età in cui il paziente viene sottoposto
all’orchidopessi (5).
INFERTILITÀ
Il criptorchidismo è incluso tra le patologie testicolari primitive che causano infertilità
maschile di tipo secretorio. Si calcola che circa il 20% dei pazienti che si sottopongono all’orchidopessi alla pubertà siano a rischio di infertilità anche dopo tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) (6). Tutti gli Autori sono concordi nell’affermare che i bambini affetti
da criptorchidismo bilaterale che non vengono trattati in età precoce sono candidati a divenire
infertili in età adulta. Inoltre, la maggior parte degli Autori afferma che la probabilità di diventare
infertili è inversamente proporzionale al timing dell’orchidopessi (7-9).
Studi di follow-up hanno registrato un tasso di infertilità ampiamente variabile nei pazienti
con pregresso criptorchidismo bilaterale (28.5-82%) o monolaterale (62-74%) (8, 10). Sembrerebbe, pertanto, che il criptorchidismo non sia, nella maggior parte dei casi, in grado da solo di
determinare infertilità. È stata ipotizzata la presenza di fattori predisponenti genetici, ormonali
(testosterone, alterazioni genetiche dell’insulin-like factor 3) e ambientali (11). Il “marcatore”
dello stato di fertilità sembra essere rappresentato dalla presenza di spermatogoni di tipo Ad al
momento dell’orchidopessi (10); quindi la biopsia testicolare, eseguita durante l’intervento di
orchidopessi, può fornire informazioni utili a predire la futura fertilità (12).
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20
GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
L’infertilità è associata ad un quadro anatomopatologico testicolare particolarmente compromesso che può essere già osservato nei giovani criptorchidi (8, 10, 13): 0 spermatogoni Ad
e <0.2 cellule germinali/sezione tubulare trasversa (v.n. >2 cellule germinali/sezione tubulare
trasversa). Secondo alcuni studi (10, 13), il suddetto quadro anatomopatologico correla in maniera significativa con:
• una ridotta produzione nemaspermica (in media 8.9 x 106 spermatozoi/eiaculato), 25 volte
inferiore rispetto al gruppo di controllo (criptorchidi che mostrano alla biopsia testicolare
eseguita al momento dell’orchidopessi spermatogoni Ad in entrambi i testicoli);
• azoospermia nel 20% dei casi.
Un altro pattern istopatologico che può essere frequentemente osservato nelle biopsie dei
testicoli criptorchidi è l’atrofia testicolare mista, definita come la contemporanea e sincrona
presenza in proporzioni variabili di tubuli seminiferi che presentano una normale e progressiva
maturazione spermatogenetica delle cellule germinali e di tubuli affetti da sindrome a sole cellule del Sertoli. In uno studio condotto su 18 pazienti che si sono sottoposti a biopsia testicolare
durante l’orchidopessi e successivamente in età adulta (14), le alterazioni della spermatogenesi
osservate nelle biopsie prepuberali sono state classificate come tipo I (modeste alterazioni),
tipo II (ipoplasia germinale) e tipo III (ipoplasia germinale severa). Le alterazioni della spermatogenesi rilevate nell’adulto sono state suddivise in lesioni del compartimento ad-luminale o
del compartimento basale dei tubuli seminiferi, confrontando le biopsie prepuberali con quelle
postpuberali dello stesso paziente. Gli Autori hanno riportato che il quadro istopatologico responsabile più frequentemente di infertilità è quello dell’atrofia testicolare mista, che corrisponde al
tipo III con spermatogenesi incompleta e lesioni più gravi dell’epitelio germinale. Le lesioni di
tipo III, legate ad un quadro di atrofia testicolare mista, determinano la prognosi peggiore anche
nei programmi di PMA (14). Dall’altro lato, una situazione istopatologica meno grave è quella
descritta da Bergada e collaboratori (15) e verificata in un altro sottogruppo di pazienti con pregresso criptorchidismo, che avvalorerebbe i risultati di uno studio retrospettivo (16) condotto su
142 pazienti con pregresso criptorchidismo (71.8% trattati con orchidopessi prima dei 10 anni
di età), che si sono sottoposti a ricerca di spermatozoi mediante biopsia (TESE) tra il 1995 e il
2005, durante programmi di PMA mediante intracytoplasmatic sperm injection (ICSI). In questo
studio, il recupero nemaspermico, considerato buono, è risultato pari al 65%. Gli Autori quindi
concludono dicendo che fattori predittivi per il successo del recupero nemaspermico sono: a)
valori normali di FSH; e b) volume testicolare >10 ml (16). Un recente studio ha confermato che il
criptorchidismo monolaterale è associato ad una fertilità normale se trattato precocemente (prima
dei 36 mesi di vita); mentre la prognosi peggiora nei soggetti con criptorchidismo bilaterale (17).
Questi ultimi presentano in età adulta, rispetto ai controlli, livelli di FSH più elevati, un volume
testicolare ridotto e alterazioni del liquido seminale (17, 18). Tuttavia, non è ancora certo che
interventi in epoca ancora più precoce (prima dei 12 mesi di vita) migliorino ulteriormente la
prognosi riproduttiva. I dati in tal senso sono discordanti (18, 19).
Modelli sperimentali di criptorchidismo hanno dimostrato che l’insulto termico testicolare
causa una forma reversibile di oligozoospermia o azoospermia, dovuta alla ridotta espressione di
molecole associate alle tight junction. Tuttavia, la permeabilità della barriera emato-testicolare
risulterebbe completamente ripristinata dopo appena 10 giorni dalla rimozione dell’esposizione
a ipertermia (20).
L’infertilità indotta dal criptorchidismo può essere conseguente ad un’alterata mini-pubertà
(21), definita come un breve periodo durante la prima infanzia in cui si ha un picco di gonadotropine necessario ad indurre lo sviluppo e la trasformazione dei gonociti in spermatogoni Ad (8,
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IL CRIPTORCHIDISMO: LE CONSEGUENZE NELL’ADULTO
21
9, 13, 21-24). Questa fase è insufficiente ed inadeguata in circa il 50% dei testicoli criptorchidi
situati in regione inguinale e nel 90% di quelli che si trovano in regione intraddominale (21). I
bambini criptorchidi con alterata mini-pubertà sviluppano infertilità nonostante un trattamento
chirurgico andato a buon fine e temporalmente appropriato. Alcuni Autori hanno ipotizzato che
il diminuito numero di cellule germinali in questo gruppo di pazienti possa essere il risultato di
un’incontrollata attività transposonica, capace di indurre instabilità genomica e apoptosi delle
cellule germinali. Una mini-pubertà normale sembrerebbe essenziale per lo sviluppo di un sistema
endogeno di difesa mediato dal silenziamento transposonico (25). Al fine di correggere le alterazioni della mini-pubertà, alcuni Autori hanno dimostrato che una terapia di 5 mesi a giorni alterni
con un analogo del GnRH (buserelin) prima dei 6 anni di età non inibisce la secrezione endogena
di gonadotropine e assicura livelli più alti di LH alla fine del trattamento (24), ma soprattutto
determina un aumento nel numero di cellule germinali rispetto ad un gruppo di controllo costituito
da pazienti che si sono sottoposti alla sola orchidopessi (8, 9, 13, 21-23). Un altro studio, che ha
valutato gli effetti della somministrazione del GnRH (spray nasale) prima dei 24 mesi di età, non
ha evidenziato differenze statisticamente significative tra parametri seminali e livelli ormonali di
pazienti e controlli, mentre il volume testicolare (considerato come predittore di spermatogenesi)
è risultato ridotto nei pazienti che hanno ricevuto la terapia ormonale rispetto ai controlli (18).
Una recentissima revisione della letteratura conclude che, essendo il tasso di paternità normale negli uomini con storia di pregresso criptorchidismo unilaterale trattati con la sola chirurgia,
vista la scarsa efficacia del trattamento ormonale nel produrre la discesa testicolare, considerati
i costi elevati e i potenziali effetti collaterali, il trattamento ormonale non dovrebbe più essere
raccomandato nei pazienti affetti da criptorchidismo unilaterale (26). Tuttavia, Hadziselimovic
fa notare che, quando i pazienti a più alto rischio di infertilità (quelli con perdita degli spermatogoni Ad alla biopsia testicolare) ricevono trattamento con analogo del GnRH, si ottengono
spermiogrammi normali nell’86% dei casi (27), e che più di un terzo dei soggetti del gruppo ad
alto rischio di infertilità sviluppa azoospermia (8/21) (14) mentre nessuno (0/50) degli uomini
con la stessa patologia testicolare che ricevono trattamento con buserelin dopo l’orchidopessi
diviene azoospermico. L’autore dunque conclude dicendo che il trattamento ormonale dovrebbe
continuare ad essere altamente raccomandato nei bambini che, pur essendo stati sottoposti con
successo ad orchidopessi, rimangono ad alto rischio di infertilità (valutato biopticamente) (28).
In conclusione, nonostante gli effetti del criptorchidismo sullo sviluppo testicolare e la
fertilità siano stati studiati ampiamente, l’unica certezza allo stato attuale è che circa il 90% dei
pazienti con criptorchidismo bilaterale sviluppa azoospermia. Le altre varianti del criptorchidismo
(tra cui, in primis, il criptorchidismo monolaterale) continuano a mostrare un tasso di fertilità e
paternità imprevedibile (29).
NEOPLASIE TESTICOLARI
Il tumore testicolare è la neoplasia solida più comune tra i giovani maschi e colpisce l’1%
dei soggetti tra i 15 e i 34 anni di età (Fig. 1). Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio
maggiore associato con le neoplasie testicolari a cellule germinali (seminomi, SEM; neoplasie
non seminomatose, NSEM).
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GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
Figura 1. Incidenza e mortalità del tumore testicolare per fasce d’età. Dati del registro italiano
tumori 2006.
Nei testicoli criptorchidi, i tumori a cellule germinali hanno un’incidenza 3-7 volte più elevata
Nei testicoli
criptorchidi,
a cellule
germinali
un’incidenzaeffettuato
3-7 volte più
rispetto
ai testicoli
normalii tumori
(30). Un
recente
studiohanno
caso-controllo,
su 6593 casi di tumo
elevata
rispetto
ai
testicoli
normali
(30).
Un
recente
studio
caso-controllo,
effettuato
su
6593
Figura 1. Incidenza
e mortalità
del tumore
testicolare
per fasce
registroun
italiano
2006. di 3.1
testicolare
a cellule
germinali
registrati
tra il 1964
e ild’età.
2008,Dati
hadel
rivelato
oddstumori
ratio (OR)
casi di tumore testicolare a cellule germinali registrati tra il 1964 e il 2008, ha rivelato un odds
per il criptorchidismo, di 2.41 per l’ipospadia, di 1.37 per l’ernia inguinale e di 2.19 per le altre
ratio (OR) di 3.18 per il criptorchidismo, di 2.41 per l’ipospadia, di 1.37 per l’ernia inguinale e
malformazioni
genitali. Nessuna
associazione
è stata trovata
tra tumori
testicolari
a cellule gemin
di
2.19 per le altre malformazioni
genitali.
Nessuna associazione
è stata trovata
tra tumori
testie altre
malformazioni
(nonmalformazioni
genitali) (31).
Una
metanalisi
ha metanalisi
riportato ha
risultati
colari
a cellule
geminali e altre
(non
genitali)
(31). Una
riportatosimili al succitato
studio,simili
calcolando
un studio,
rischiocalcolando
relativo un
di rischio
2.9 per
i pazienti
di sviluppare neoplasia
risultati
al succitato
relativo
di 2.9 criptorchidi
per i pazienti criptorchidi
di
sviluppare rispetto
neoplasia alla
testicolare
rispetto alla
popolazione
testicolare
popolazione
generale
(32).generale (32).
L’istotipo
più
comune
di
tumore
a
cellule
germinali
riscontrato
nei testicoli
è il
L’istotipo più comune di tumore a cellule germinali
riscontrato
neicriptorchidi
testicoli criptorchidi
è il
seminoma.
Il
seminoma
classico
deriva
da
una
lesione
intratubulare
(carcinoma
in
situ,
CIS)
che
seminoma. Il seminoma classico deriva da una lesione intratubulare (carcinoma in situ, CIS) che
secondo alcuni autori potrebbe svilupparsi già in utero dalle cellule germinali primordiali (PGS)
secondo alcuni autori potrebbe svilupparsi già in utero dalle cellule germinali primordiali (PGS) o
o dai gonociti precoci. Le cellule neoplastiche rimaste quiescenti durante l’infanzia, inizierebbero
gonociti
Le cellule
neoplastiche
rimaste
quiescenti
l’infanzia,
inizierebbero a
adai
proliferare
allaprecoci.
pubertà sotto
l’influenza
di fattori come
le gonadotropine
ed ildurante
testosterone
(33).
alla pubertà sotto
di fattori
come le differenziati.
gonadotropine ed il testosterone (33). I
Ilproliferare
seminoma spermatocitico,
invece,l’influenza
si ritiene derivi
da spermatogoni
seminoma
spermatocitico,
ritiene derivi
da spermatogoni
differenziati.
Alcuni studi
indicano che ilinvece,
rischio disineoplasia
è maggiore
nel criptorchidismo
bilaterale
rispetto
a
quello
unilaterale
e
che
esiste
una
correlazione
diretta
tra
la
posizione
del
testicolo bilaterale rispetto
Alcuni studi indicano che il rischio di neoplasia è maggiore nel criptorchidismo
criptorchide,
il
tempo
di
permanenza
della
gonade
al
di
fuori
della
sacca
scrotale
e
l’incidenza
quello unilaterale e che esiste una correlazione diretta tra la posizione del testicolo criptorchide, i
di tumori a cellule germinali. Il rischio di degenerazione neoplastica è maggiore nei testicoli
tempo di permanenza della gonade al di fuori della sacca scrotale e l’incidenza di tumori a cellule
situati in sede addominale rispetto a quelli localizzati in sede inguinale (34, 35); mentre uno
germinali. Il rischio di degenerazione neoplastica è maggiore nei testicoli situati in sede addomin
studio svedese ha dimostrato che il tasso di incidenza di neoplasia è più che raddoppiato nei
rispettosottoposti
a quelliadlocalizzati
indopo
sedei inguinale
(34,a35);
uno
studio
svedese ha dimostrato ch
pazienti
orchidopessi
13 anni rispetto
quellimentre
operati in
epoca
prepuberale
il tasso
di incidenza
(5.4%
vs 2.23%)
(36). di neoplasia è più che raddoppiato nei pazienti sottoposti ad orchidopessi dop
Nonostante
la chirurgia
notevolmente
il rischio di neoplasia,
in alcuni
casi(36).
tumori a
13 anni
rispetto
a quelli riduca
operati
in epoca prepuberale
(5.4% vs
2.23%)
cellule
germinali
si
sviluppano
in
testicoli
riportati
precocemente
in
sede
scrotale,
suggerendo
Nonostante la chirurgia riduca notevolmente il rischio di neoplasia, in alcuni casi tumori a cellule
germinali si sviluppano in testicoli riportati precocemente in sede scrotale, suggerendo la possibil
esistenza di mutazioni epigenetiche permanenti nel testicolo con pregresso criptorchidismo (37).
Anche fattori ambientali, come l’insulto termico e l’esposizione a distruttori endocrini, potrebber
giocare un importante ruolo nel determinismo delle neoplasie testicolari nei pazienti criptorchidi.
Da alcuni anni la letteratura ha introdotto il concetto di sindrome da disgenesia testicolare (TDS)
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definita come la contemporanea presenza di una o più delle seguenti anomali 19/02/2014
uro-genitali:
IL CRIPTORCHIDISMO: LE CONSEGUENZE NELL’ADULTO
23
la possibile esistenza di mutazioni epigenetiche permanenti nel testicolo con pregresso criptorchidismo (37). Anche fattori ambientali, come l’insulto termico e l’esposizione a distruttori
endocrini, potrebbero giocare un importante ruolo nel determinismo delle neoplasie testicolari
nei pazienti criptorchidi.
Da alcuni anni la letteratura ha introdotto il concetto di sindrome da disgenesia testicolare
(TDS), definita come la contemporanea presenza di una o più delle seguenti anomali uro-genitali:
criptorchidismo, ipospadia, infertilità e neoplasia testicolare (38). Questa nuova entità nosografica
suggerirebbe l’esistenza di un disordine embrionale capace di determinare un sovvertimento
dello sviluppo gonadale durante la vita fetale. La TDS presenta un rischio particolarmente alto
di degenerazione neoplastica della gonade, specialmente nei pazienti con fenotipo alla nascita
complesso (criptorchidismo ed ipospadia) e nei pazienti che presentano complicanze a lungo
termine, come infertilità e/o pregresse neoplasie testicolari (39). Inoltre, il rischio è ancora più
elevato se la sindrome si associa a fattori genetici (OR = 3.8 se il padre del paziente è affetto
da neoplasia testicolare; OR = 7.6 se lo è il fratello) (40) e ambientali (esposizione a distruttori
endocrini come inquinamento, pesticidi, ftalati; fumo di sigaretta della madre). L’espressione
testicolare finale risulterebbe quindi dall’interazione tra l’alterato sviluppo embrio-fetale della
gonade e le influenze ambientali pre- e/o post-natali (41). Dall’altro lato, l’origine fetale della
neoplasia testicolare è supportata dall’associazione con fattori di rischio clinici e biologici (basso
peso alla nascita, malformazioni urogenitali congenite) (39, 42, 43).
Il criptorchidismo, non solo è un fattore di rischio accertato per neoplasia testicolare, ma i
pazienti con tumori a cellule germinali e anamnesi positiva per criptorchidismo presentano una
prognosi peggiore. Nei pazienti con pregresso criptorchidismo, infatti, il tasso di recidiva posttrattamento, chirurgico e/o radioterapico, è più elevato (50% vs 13.3% in caso di neoplasie non
seminomatose in stadio I) (44). Il periodo libero da malattia sembra, inoltre, essere più breve (45).
Durante il follow-up post-orchidopessi, accanto alla valutazione clinica, un importante ruolo
adiuvante è giocato dall’ecografia scrotale. Oltre a fornire informazioni sull’ecostruttura e l’ecotessitura ipoecogena del testicolo precedentemente criptorchide e identificare eventuali masse
solide, essa può rivelare la presenza di aree di microlitiasi. La prevalenza di microlitiasi nei testicoli
criptorchidi riportata nei diversi studi risulta variabile (3-10%), senza differenze significative
tra criptorchidismo congenito e acquisito (46, 47). La microlitiasi non deve comunque essere
considerata un reperto infrequente e necessita di uno stretto monitoraggio in quanto il rischio di
trasformazione neoplastica di queste aree è significativo (48-50), come confermato dai numerosi
report in letteratura. Alcuni autori suggeriscono, pertanto, una sorveglianza ecografica annuale
(46), mentre ancora nessun consenso vi è in letteratura sull’utilità degli esami bioptici in soggetti
ad alto rischio come i pazienti con pregresso criptorchidismo (51, 52).
CONCLUSIONI
La diagnosi e la chirurgia precoce rimangono il più importante intervento capace di ridurre
l’impatto negativo del criptorchidismo sulla fertilità e sull’incidenza di tumori a cellule germinali,
mentre la biopsia testicolare sembrerebbe l’unica procedura diagnostica capace di identificare
soggetti a rischio di futura infertilità e/o possibili candidati al trattamento con l’analogo del GnRH.
Sfortunatamente i risultati degli studi circa la biopsia pubblicati in letteratura sono influenzati da
bias di selezione che derivano dalla contemporanea presenza di testicoli criptorchidi non responsivi alla terapia ormonale che successivamente vengono sottoposti ad orchidopessi e di testicoli
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GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
criptorchidi che non sono stati sottoposti a terapia ormonale, ma direttamente trattati con terapia
chirurgica. È, inoltre, impossibile compiere un’analisi quantitativa diretta della spermatogenesi
in quei soggetti che hanno ottenuto la discesa testicolare per messo di un trattamento medico
perché i risultati clinici-anatomici ottenuti in questi pazienti non sono semplicemente cosmetici
come quelli ottenuti mediante la sola orchidopessi. Di conseguenza, i risultati a lungo termine del
trattamento possono essere valutati solamente attraverso l’analisi del liquido seminale, associata
alla valutazione dei parametri spermatici di secondo livello (compattazione della cromatina,
frammentazione del DNA nemaspermico, marker di apoptosi precoce), ed il monitoraggio ecografico. Quest’ultimo risulta indispensabile per evidenziare eventuali lesioni da sottoporre ad
esame bioptico in caso di sospetta patologia neoplastica. Particolare attenzione va posta alle aree
di microlitiasi testicolare, le quali, nonostante i pareri discordanti in letteratura, sembrerebbero
presentare un rischio di degenerazione neoplastica significativo.
BIBLIOGRAFIA
La Vignera S, et al. Cryptorchidism and its long-term complications. Eur Rev Med Pharmacol Sci
2009;13:351-6.
2. De Muinck Keizer-Schrama SM. Hormonal treatment of cryptorchidism. Horm Res 1988;30:178-86.
3. Toppari J, et al. Luteinizing hormone in testicular descent. Mol Cell Endocrinol 2007;269:34-7.
4. Trussel JC, et al. The relationship of cryptorchidism to fertility. Curr Urol Rep 2004;5:142-8.
5. Hirasing RA, et al. Obscurity still exists with regard to the policy in undescended testes: early operation
versus well-underpinned wait-and-see policy. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:243-5.
6. Kojima Y, et al. Future treatment strategies for cryptorchidism to improve spermatogenesis. Hinyokika
Kiyo 2007;53:517-22.
7. Charny CW. The spermatogenic potential of the undescended testis before and after treatment. J Urol
1960;83:697-705.
8. Hadziselimovic F, et al. The importance of both an early orchidopexy and germ cell maturation for
fertility. Lancet 2001;358:1156-7.
9. Hazma AF, et al. Testicular descent: when to interfere? Eur J Pediatr Surg 2001;11:173-6.
10. Hadziselimovic F, et al. Testicular histology related to fertility outcome and postpuberal hormone
status in cryptorchidism. Klin Pediatr 2008;220:302-7.
11.Foresta, et al. Role of hormones, genes and environment in human cryptorchidism. Endocr Rev
2008;29:560-80.
12. Hadziselimovic F, et al. The value of testicular biopsy in cryptorchidism. Urol Res 1984;12:171-4.
13. Hadziselimovic F, et al. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development
ad orchidopexy. Horm Res 2007;68:46-52.
14. Nistal M, et al. Bilateral prepuberal testicular biopsies predict significance of cryptorchidism-associated
mixed testicular atrophy, and allow assessment of fertility. Am J Surg Pathol 2007;31:1269-76.
15. Bergada C, et al. The cryptorchid testis. Reprod Med 1986;29:259-75.
16. Marcelli F, et al. Results of surgical testicular sperm extractions (TESE) in a population of azoospermic
patients with a history of cryptorchidism based on a 10-year experience of 142 patients. Prog Urol
2008;18:657-62.
17. Rossi V, et al. Cryptorchidism: medium- and long-term follow-up. Minerva Pediatr 2013;65:261-69.
18. Von Brakel J, et al. Fertility potential in men with a history of congenital undescended testes: a longterm follow-up study. Andrology 2013;1:100-8.
19. Canavese F, et al. Sperm count of young men surgically treated for cryptorchidism in the first and second
year of life: fertility is better in children treated at a younger age. Eur J Pediatr Surg 2009;19:388-91.
20. Liu Y, et al. Molecular basis of cryptorchidism-induced infertility. Sci China Life Sci 2010;53:127483.
1.
Foresta_2014.indd 24
19/02/2014 15:02:52
IL CRIPTORCHIDISMO: LE CONSEGUENZE NELL’ADULTO
25
21. Hadziselimovic F, et al. The importance of mini-puberty for fertility in cryptorchidism. J Urol
2005;174:1536-9.
22. Hadziselimovic F, et al. A diminished postnatal surge of Ad spermatogonia in cryptorchid infants is
additional evidence for hypogonadotropic hypogonadism. Swiss Med Wkly 2004;134:381-4.
23. Hadziselimovic F, et al. Treatment of cryptorchidism with low doses of buserelin over a 6-months
period. Eur J Pediatr 1987;146(Suppl 2):S56-8.
24. Hadziselimovic F, et al. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analogue after successful orchidopexy markedly improves the chance of fertility later in life. J Urol 1997;158:1193-5.
25. Hadziselimovic F, et al. Deficient expression of genes involved in the endogenous defense system
against transposons in cryptorchid boys with impaired mini-puberty. Sex Dev 2011;5:287-93.
26. Ludwikowski B, et al. The controversy regarding the need for hormonal treatment in boys with unilateral cryptorchidism goes on: a review of the literature. Eur J Pediatr 2013;172:5-8.
27. Hadziselimovic F. Successful treatment of unilateral cryptorchid boys risking infertility with LH-RH
analogue. Int Braz J Urol 2008;34:319-26.
28. Hadziselimovic F. The controversy regarding the need for hormonal treatment in boys with unilateral
cryptorchidism goes on: a review of the literature by B. Ludwikowski and R. González. Eur J Pediatr
2012;171:1281.
29. Mathers MJ, et al. Cryptorchidism and infertility from the perspective of interdisciplinary guidelines.
Urologe A 2011;50:20-5.
30. Thorup J, et al. What is new in cryptorchidism and hypospadias--a critical review on the testicular
dysgenesis hypothesis. J Pediatr Surg 2010;45:2074-86.
31. Trabert B, et al. Congenital malformations and testicular germ cell tumors. Int J Cancer 2013;133:1900-4.
32. Lip SZ, et al. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular
cancer in later life. Arch Dis Child 2013;98:20-6.
33. Skakkebaek NE, et al. Carcinoma-in-situ of the testis: possible origin from gonocytes and precursor
of all types of germ cell tumours except spermatocytoma. Int J Androl 1987;10:19-28.
34. Giwercman A, et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in
testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol 1989;142:998-1002.
35. Cortes D, et al. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study including data of 1,335
consecutive boys who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism.
Horm Res 2001;55:21-7.
36. Pettersson A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med
2007;356:1835-41.
37. Hutson JM, et al. Cryptorchidism. Semin Pediatr Surg 2010;19:215-24.
38. Skakkebaek NE. Testicular dysgenesis syndrome. Horm Res 2003;60 (Suppl 3):49.
39. Olsen IA, et al. Environment, testicular dysgenesis and carcinoma in situ testis. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2007;21:462-78.
40. Hemminki K, et al. Familial risks in testicular cancer ad aetiological clues. Int J Androl 2006;29:20510.
41. Skakkebaek NE, et al. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental
disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001;16:972-8.
42. United Kingdom Testicular Cancer Study Group. Aetiology of testicular cancer: association with
congenital abnormalities, age of puberty, infertility and exercise. Br Med J 1994;308:1393-9.
43. Moller H, et al. Testicular cancer and cryptorchidism in relation to prenatal factors: case-control studies
in Denmark. Cancer Causes Control 1997;8:904-12.
44. Dong P, et al. Risk factors for relapse in patients with clinical stage I testicular nonseminomatous
germ cell tumors. Med Oncol 2013;30:494.
45. Lv ZJ, et al. Clinical outcomes in patients with stage I non-seminomatous germ cell cancer. Asian J
Androl 2013;15:558-63.
46. Nicolas F, et al. Testicular microlithiasis and cryptorchism: ultrasound analysis after orchidopexy.
Prog Urol 2001;11:357-61.
Foresta_2014.indd 25
19/02/2014 15:02:52
26
GLI SCENARI DELLA FERTILITÀ UMANA TRA AMBIENTE E SOCIETÀ
47. Goede J, et al. Testicular microlithiasis in boys and young men with congenital or acquired undescended
(ascending) testis. J Urol 2010;183:1539-43.
48. Nicolas F, et al. Testicular microlithiasis and cryptorchidism: ultrasound analysis after orchidopexy.
Prog Urol 2001;11:357-61.
49. Konstantinos S, et al. Association between testicular microlithiasis, testicular cancer, cryptorchidism
and history of ascending testis. In Braz J Urol 2006;32:434-8.
50. La Vignera S, et al. Testicular microlithiasis: analysis of prevalence and associated testicular cancer
in central-eastern Sicilian andrological patients. Andrologia. 2012;44 Suppl 1:295-9.
51. Tan MH, et al. Testicular microlithiasis: recent advances in understanding and management. Nat Rev
Urol 2011;8:153-63.
52. Meissner A, et al. Clinical update on testicular microlithiasis. Curr Opin Urol 2009;19:615-8.
Foresta_2014.indd 26
19/02/2014 15:02:52

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