29/01/14 Capitolo 15 Il catabolismo del glucosio Copyright © 2013 Zanichelli editore S.p.A. Capitolo 15 Una panoramica della glicolisi Conce& chiave 15.1 • La glicolisi consiste nella degradazione del glucosio a piruvato e utilizza, al contempo, l’energia rilasciata dal processo per sintetizzare ATP a partire da ADP + Pi. • La sequenza di 10 reazioni della glicolisi è suddivisa in due fasi: un investimento iniziale di energia a cui fa seguito un recupero di energia. 1 29/01/14 La glicolisi Capitolo 15 Una panoramica della glicolisi Punto di verifica 15.1 • Cosa accade nelle due fasi della glicolisi? • Quante molecole di ATP sono investite e quante recuperate per ogni molecola di glucosio che entra nella via glicolitica? • Paragonate gli stati di ossidazione del glucosio e del piruvato. Spiegate perché la glicolisi genera NADH. Capitolo 15 Le reazioni della glicolisi Conce& chiave 15.2 • Le 10 tappe della glicolisi possono essere descritte in base ai loro substrati, prodotti e meccanismi enzimatici. • Gli enzimi glicolitici catalizzano reazioni di fosforilazione, di isomerizzazione, di scissione di legami carbonio-carbonio e di deidratazione. • L'ATP viene consumato nelle tappe 1 e 3, ma viene rigenerato nelle tappe 7 e 10; la resa netta è di 2 molecole di ATP prodotte per ogni molecola di glucosio. • Nella tappa 6 vengono prodotte 2 molecole di NADH per ogni molecola di glucosio. 2 29/01/14 Reazione 1: l'esochinasi utilizza la prima molecola di ATP Fosforilazione mediata dal Mg2+ Cambio conformazionale indotto dal substrato Esochinasi di lievito PDBids 1IG8 and 3B8A 3 29/01/14 Reazione 2: la fosfoglucosio isomerasi Reazione 3: la fosfofruttochinasi utilizza la seconda molecola di ATP Reazione 4: l'aldolasi converte il FBP a 6 atomi di carbonio in GAP e DHAP a 3 atomi di carbonio 4 29/01/14 Reazione 5: la trioso fosfato isomerasi (TIM) Fine della I fase La prima fase della glicolisi Reazione 6: la GAPDH forma il primo intermedio “ad alta energia” 5 29/01/14 Reazione 7: la fosfoglicerato chinasi (PGK) produce la prima molecola di ATP La struttura bilobata della PGK ricorda quella dell'esochinasi Fosfoglicerato chinasi di lievito (PGK) PDBid 3PGK Reazione 8: la fosfoglicerato mutasi (PGM) interconverte tra loro il 3PG e il 2PG 6 29/01/14 Reazione 9: l'enolasi forma il secondo intermedio “ad alta energia” Scheda 15.2: Il 2,3-BPG influenza la capacità di trasportare l'ossigeno degli eritrociti Scheda 15-2: il 2,3-BPG influenza la capacità di trasportare l'ossigeno degli eritrociti 7 29/01/14 Reazione 10: la piruvato chinasi (PK) produce la seconda molecola di ATP Diagramma di processo del meccanismo di reazione della PK Diagramma di processo del meccanismo di reazione della PK 8 29/01/14 L'idrolisi del PEP La seconda fase della glicolisi Capitolo 15 Le reazioni della glicolisi Punto di verifica 15.2 • Scrivete le reazioni della glicolisi, comprensive di formule di struttura degli intermedi e dei nomi degli enzimi che catalizzano le diverse reazioni. • Riassumete le tipologie dei meccanismi catalitici coinvolti. I cofattori sono richiesti da ciascun enzima della via glicolitica? • Spiegate la logica chimica della conversione del glucosio a fruttosio prima della scissione dello zucchero in due molecole operata dall'aldolasi. • Perché si ritiene che la trioso fosfato isomerasi sia cataliticamente perfetta? • In cosa differisce la fosforilazione catalizzata dalle chinasi rispetto a quella catalizzata dalla GAPDH? 9 29/01/14 Capitolo 15 Le reazioni della glicolisi Punto di verifica 15.2 • Quali sono i composti a elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico che sono sintetizzati durante la glicolisi? • Spiegate la logica chimica nel deidratare il 2fosfoglicerato prima del trasferimento del suo gruppo fosforico. • Spiegate in che modo l'accoppiamento chimico delle reazioni endoergoniche con quelle esergoniche è utilizzato per produrre ATP durante la glicolisi. • Quali prodotti della glicolisi sono molecole ridotte che la cellula può ossidare per recuperare energia libera? Capitolo 15 La fermentazione: il destino anaerobico del piruvato Conce& chiave 15.3 • Il NADH, un substrato della GAPDH, deve essere riossidato per consentire alla glicolisi di proseguire. • Nel muscolo il piruvato viene ridotto a lattato per riossidare il NAD+. • I lieviti decarbossilano il piruvato producendo CO2 ed etanolo in un processo che richiede TPP come cofattore. Destino metabolico del piruvato 10 29/01/14 La fermentazione omolattica Meccanismo d'azione dell'LDH Le cellule di lievito e la fermentazione alcolica 11 29/01/14 Le 2 reazioni della fermentazione alcolica Capitolo 15 La fermentazione: il destino anaerobico del piruvato Punto di verifica 15.3 • Descrivete i tre possibili destini del piruvato. • Paragonate la fermentazione omolattica e la fermentazione alcolica in termini di prodotti e di cofattori richiesti. Capitolo 15 La regolazione della glicolisi Conce& chiave 15.4 • Gli enzimi che catalizzano reazioni con grandi variazioni negative di energia libera funzionano da punti di controllo del flusso. • La fosfofruttochinasi, il principale punto di regolazione della glicolisi nel muscolo, è inibita allostericamente dall'ATP e attivata dall'AMP e dall'ADP. • Il ciclo del substrato permette alla velocità della glicolisi di rispondere velocemente ai cambiamenti richiesti. 12 29/01/14 Variazioni di energia libera standard e reali delle reazioni glicolitiche Diagramma delle variazioni di energia libera La PFK è il principale punto di controllo del flusso della glicolisi nel muscolo PFK di E. coli PDBid 1PFK 13 29/01/14 La PFK è regolata allostericamente Cambiamenti allosterici nella PFK Bacillus stearothermophilus PDBids 4PFK e 6PFK In un sistema all'equilibrio due enzimi diversi catalizzano la reazione diretta e quella inversa 14 29/01/14 Il ciclo del substrato regola la PFK Il ciclo del substrato: il flusso glicolitico è basso nel muscolo a riposo Il ciclo del substrato: il flusso glicolitico è elevato nel muscolo in attività 15 29/01/14 Capitolo 15 La regolazione della glicolisi Punto di verifica 15.4 • Quali enzimi glicolitici sono potenziali punti di controllo del flusso? • Descrivete i meccanismi che controllano l'attività della fosfofruttochinasi. • Perché l'ATP da solo non è un efficace regolatore allosterico dell'attività enzimatica? • Qual è il vantaggio metabolico del ciclo del substrato? Qual è il suo costo? Capitolo 16 La gluconeogenesi Conce& chiave 16.4 • Il fegato e il rene possono sintetizzare glucosio da lattato, piruvato e amminoacidi. • La gluconeogenesi è per larga parte l'inverso della glicolisi, in cui la reazione della piruvato chinasi è sostituita dalle reazioni della piruvato carbossilasi e della fosfoenolpiruvato carbossichinasi. Le reazioni della fosfofruttochinasi e dell'esochinasi sono sostituite da reazioni catalizzate da fosfatasi. • La glicolisi e la gluconeogenesi sono reciprocamente regolate tramite effetti allosterici, fosforilazioni e cambiamenti della velocità di sintesi degli enzimi. I precursori non saccaridici del glucosio devono essere convertiti in ossalacetato 16 29/01/14 Glicolisi e gluconeogenesi a confronto Glicolisi e gluconeogenesi a confronto Glicolisi e gluconeogenesi a confronto 17 29/01/14 La conversione del piruvato a PEP La reazione catalizzata dalla piruvato carbossilasi La reazione catalizzata dalla PEP carbossichinasi (PEPCK) 18 29/01/14 Biotina e carbossibiotinil-enzima Il cofattore biotina Il gruppo prostetico del carbossibiotinil-enzima 19 29/01/14 I cicli del substrato nel metabolismo del glucosio Il F2,6P attiva la PFK e inibisce la FBPasi Formazione e degradazione del F2,6P 20 29/01/14 Gli eventi metabolici che collegano una bassa [glucosio] con la gluconeogenesi nel fegato Capitolo 16 La gluconeogenesi Punto di verifica 16.4 • Quali sono i substrati della gluconeogenesi? Qual è il ruolo degli acidi grassi nella gluconeogenesi? • Descrivete le reazioni della gluconeogenesi. Quali di queste non sono condivise dalla glicolisi? • Qual è il costo energetico netto per sintetizzare una molecola di glucosio a partire da due molecole di piruvato? • Quali sono i potenziali punti di controllo della gluconeogenesi? • Descrivete il ruolo del fruttosio-2,6-bisfosfato nel regolare la gluconeogenesi e la glicolisi. Capitolo 15 La via del pentosio fosfato Conce& chiave 15.6 • La via del pentosio fosfato è costituita da tre fasi in cui viene prodotto NADPH, i pentosi vengono isomerizzati e gli intermedi glicolitici sono recuperati. • Questa via fornisce NADPH per le biosintesi riduttive e ribosio-5-fosfato per la biosintesi dei nucleotidi nella quantità richieste dalla cellula. 21 29/01/14 La via del pentosio fosfato La G6PD produce la prima molecola di NADPH La 6-fosfogluconato deidrogenasi produce la seconda molecola di NADPH 22 29/01/14 Scheda 15.4: La carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) Scheda 15.4: La carenza di G6PD Scheda 15.4: La carenza di G6PD 23 29/01/14 Scheda 15.4: La carenza di G6PD Scheda 15.4: La carenza di G6PD La relazione tra glicolisi e via del pentosio fosfato 24 29/01/14 Capitolo 15 La via del pentosio fosfato Punto di verifica 15.6 • Scrivete l'equazione complessiva della via del pentosio fosfato. • Riassumete le reazioni di ciascuna fase della via. • Confrontate le reazioni catalizzate dalla transchetolasi e dalla transaldolasi in termini di substrati, prodotti, meccanismi e richiesta di cofattori. • In che modo cambia il flusso della via del pentosio fosfato in risposta alla richiesta di NADH o di ribosio-5fosfato? 25
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