TECNOLOGIA E INNOVAZIONE NELLA TERAPIA TIROIDEA Approfondimen9 a cura di Diego Fornasari • Yue CS, et al. Pharmacokine9cs and poten9al advantages of a new oral solu9on of levothyroxine vs. other available dosage forms (Arzneimi(elforschung 2012;62:631-‐6) • Pabla D, et al. A compara9ve pH-‐dissolu9on profile study of selected commercial levothyroxine products using induc9vely coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-‐10) LEVOTIROXINA LA STORIA La via orale rappresenta una delle vie preferite per la somministrazione di farmaci per facilità e non invasività 1950 Innovazione 2010 Estensione 2014 FORMULAZIONE LIQUIDA ORALE CAPSULE SOFT GEL Polveri o granuli che devono essere addizionati con adatti eccipienti per favorirne compressione, disaggregabilità, compattezza e ottenimento di volume adeguato: Preparazioni liquide che contengono il principio attivo dissolto in solventi: - - Riempite con liquido o con soluzioni viscose. La pesatura è l'unica fase della preparazione in cui le sostanze sono allo stato di polvere e vengono poi addizionate con eccipienti liquidi, vegetali o minerali: COMPRESSE lattosio monoidrato amido di mais magnesio stearato gelatina croscarmellosa sodica acqua purificata glicerolo etanolo - glicerolo LEVOTIROXINA COMPRESSE DIFFICILE PERSONALIZZAZIONE Circa il 40% dei pazienti con ipotiroidismo in trattamento sostitutivo con levotiroxina in compresse non raggiunge il proprio target terapeutico. Quali i fattori critici coinvolti? Forma farmaceutica Differente bioequivalenza delle preparazioni tiroxiniche. Per approfondire: • • http://www.sifweb.org/docs/sif_position_paper_farmaci_equivalenti_ott2010.php http://www.societaitalianadiendocrinologia.it/item/399-levotiroxina.html Assunzione di alimenti • • • Tipologia di cibo introdotto (per es. caffè) Timing di assunzione pH gastrico Altri fattori • • Patologie gastriche che alterano la secrezione gastrica Interferenze farmacologiche (per es. i PPI sul pH gastrico che interferisce sulla biodisponibilità del farmaco) Piccole variazioni della biodisponibilità del farmaco possono causare il mancato raggiungimento del target terapeutico NUOVE FORMULAZIONI Soluzione orale La levotiroxina in formulazione liquida orale è direttamente assorbita, senza dover passare attraverso la fase di disgregazione e dissoluzione della compressa. Ciò comporta: • • • Minore interferenza con il pH gastrico e il cibo Maggiore velocità di assorbimento Minore variabilità nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco INNOVAZIONE Capsule molli (soft gel) Le capsule di gelatina contengono una soluzione acquosa di levotiroxina che, rispetto alle compresse, presenta alcuni vantaggi: • • • • Profilo di dissoluzione più costante Minor interferenza con il pH gastrico Maggiore velocità di assorbimento Dosaggi intermedi Le caratteristiche delle nuove formulazioni permettono di raggiungere il target terapeutico in un maggior numero di pazienti LEVOTIROXINA GOCCE ORALI PREMESSA Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6) Le caratteristiche farmacocinetiche della levotiroxina assunta per via orale incidono sulla sua biodisponibilità e quindi sull’efficacia terapeutica La disponibilità di nuove formulazioni caratterizzate da un assorbimento rapido e più costante può rappresentare un vantaggio clinico per il paziente Il confronto delle caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di levotiroxina permette di scegliere la forma farmaceutica adeguata per il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico Analisi di 4 studi di confronto disegnati per valutare la farmacocinetica e i possibili vantaggi di tre differenti formulazioni di levotiroxina: • formulazione liquida (gocce orali) • compresse • capsule molli LEVOTIROXINA GOCCE ORALI RISULTATI Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6) Le concentrazioni plasmatiche di T4 dopo assunzione di una singola dose di levotiroxina in gocce orali raggiungono i valori massimi in tempi più rapidi rispetto alle compresse e alle capsule molli (studio clinico randomizzato su volontari sani) 70 Concentrazioni di T4 (ng/ml) Viene assorbita più velocemente 60 50 40 30 20 Formulazione liquida orale 10 Capsule molli Compresse 0 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (ore) (Modificata da Fig. 2) LEVOTIROXINA LEVOTIROXINALIQUIDA GOCCE ORALI CONCLUSIONI Yue CS, et al. Pharmacokinetics and potential advantages of a new oral solution of levothyroxine vs. other available dosage forms (Arzneimittelforschung 2012;62:631-6) Benefici per il paziente La formulazione liquida orale consente di raggiungere più rapidamente la concentrazione massima di T4 nel plasma (Cmax) rispetto alle compresse Il paziente potrebbe assumere cibi e altri farmaci in tempi più brevi dopo l’assunzione di levotiroxina in gocce orali LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI PREMESSA Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) Levotiroxina è un farmaco con un ridotto indice terapeutico con i classici problemi di bioequivalenza tra i vari prodotti disponibili La dissoluzione gioca un ruolo importante nell'assorbimento e nella biodisponibilità di un farmaco e può essere determinante per la bioequivalenza Studio di confronto per valutare la dissoluzione di tre formulazioni solide: • SYN = Synthroid® in compresse 0,15 mg • GEN = Farmaco generico in compresse di levotiroxina sodica 0,15 mg • TIR = Tirosint® in capsule molli 0,15 mg LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI RISULTATI Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) Maggiore biodisponibilità È meno influenzata dal pH gastrico Capsule molli (TIR) 120 100 pH 1.2 pH 2.4 pH 4.0 pH 5.0 pH 6.0 pH 7.0 pH 8.0 80 60 40 20 0 T4 dissolta (%) 100 T4 dissolta (%) Compresse (SYN) 120 pH 1.2 pH 2.4 pH 4.0 pH 5.0 pH 6.0 pH 7.0 pH 8.0 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Tempo (minuti) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Tempo (minuti) La dissoluzione delle capsule molli è meno influenzata dalle variazioni del pH rispetto alle compresse (studio eseguito utilizzando tecniche di spettrometria di massa) (Modificata da Fig. 3) LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI RISULTATI Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) T4 dissolta (%) Dissoluzione consistente a prescindere dal pH 30 minuti 60 minuti 120 minuti 120 120 120 100 100 100 80 80 80 60 60 60 40 40 SYN GEN TIR 20 20 0 40 SYN GEN TIR 20 0 0 2 4 pH 6 8 SYN GEN TIR 0 0 2 4 pH 6 8 0 2 4 6 8 10 pH • Le capsule molli mostrano un più consistente pattern di dissoluzione nell'intero range del pH dopo 60 e 120 minuti • La percentuale di farmaco dissolto si avvicina al 100% (Modificata da Fig. 4) LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI RISULTATI Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) 120 T4 dissolta (%) Profilo di dissoluzione SYN GEN TIR 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Tempo (minuti) • Con le capsule molli la percentuale di dissoluzione di T4 raggiunge l'80% dopo 3 ore, mentre nella formulazione in compresse risulta dissolto solo il 13-20% (Modificata da Fig. 1) LEVOTIROXINA CAPSULE MOLLI CONCLUSIONI Pabla D, et al. A comparative pH-dissolution profile study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry (Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) Le capsule molli risultano meno influenzate dal pH e/o dalla presenza di surfattante Le capsule molli mostrano un più consistente pattern di dissoluzione rispetto alle compresse grazie alla presenza di T4 in soluzione La dissoluzione di T4 in compresse è influenzata dal pH gastrico e diminuisce all’aumentare del pH. Questo suggerisce una possibile interazione nei pazienti che assumono T4 in compresse e farmaci che alterano il pH come i PPI La diversa dissoluzione delle differenti formulazioni di T4 può influenzare l’assorbimento e la biodisponibilità di T4 e costituire la base delle problematiche di bioequivalenza fra i diversi prodotti disponibili VANTAGGI DELLE NUOVE FORMULAZIONI ORALI TARGET TERAPEUTICO Le capsule molli sono disponibili in 12 diversi dosaggi (13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 μg) In considerazione del più stabile e omogeneo assorbimento di tale formulazione, il clinico può adeguare il trattamento per ogni singolo paziente Il raggiungimento del target terapeutico nei pazienti con ipotiroidismo richiede una fine personalizzazione della terapia, con aggiustamenti anche minimi del dosaggio di levotiroxina L’assorbimento variabile delle compresse potrebbe compromettere la fine modulazione del dosaggio, rendendo imprevedibili le quantità di principio attivo effettivamente assorbite Le nuove formulazioni liquide orali di levotiroxina sodica consentirebbero il raggiungimento degli obiettivi terapeutici e faciliterebbero l’aderenza alla terapia dei pazienti poiché meno influenzate dai fattori che interferiscono con l’assorbimento (Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6; Pabla D, et al. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10; RCP TICHE®) VANTAGGI DELLE NUOVE FORMULAZIONI ORALI ATTENZIONE AL PAZIENTE Maggiori previsioni di raggiungere lo stato di eutiroidismo con il corretto dosaggio Maggiore stabilità in condizioni di pH gastrico modificato: l’assorbimento delle capsule molli è poco influenzato dal pH gastrico Migliore gestione della terapia: la soluzione liquida orale viene assorbita molto più velocemente delle compresse e le interazioni con cibo e bevande sono ridotte Tali vantaggi contribuiscono a una migliore aderenza alla terapia e al raggiungimento e mantenimento dei livelli di TSH nel range di normalità (Yue CS, et al. Arzneimittelforschung 2012;62:631-6; Pabla D, et al. Eur J Pharm Biopharm 2009;72:105-10) Depositato presso AIFA il 14/07/2014
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