ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO E ASSISTENZIALE PER I PAZIENTI AFFETTI DA SARCOMA Vittorina Zagonel U.O. C Oncologia Medica 1 Maria Cristina Montesco U.O. Diagnostica di Melanomi e Sarcomi Giovanni Scarzello U.O. C Radioterapia Carlo Riccardo Rossi U.O. C Melanoma e Sarcomi dei Tessuti Molli 2 I sarcomi sono tumori rari di origine mesenchimale, con incidenza globale intorno a 3-5 casi/100.000 abitanti/anno. I sarcomi possono insorgere in qualsiasi area anatomica, anche se in oltre la metà dei casi sono colpiti gli arti. Sotto il termine di sarcomi delle parti molli sono raggruppati più di 50 tipi istologici diversi con caratterizzazioni biologiche specifiche e comportamenti distinti. L’approccio multidisciplinare integrato è la migliore garanzia di qualità e di efficienza del percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale per i pazienti affetti da sarcoma. Tale approccio permette oggi un trattamento personalizzato sulle caratteristiche istologiche della malattia, e sulle condizioni specifiche del singolo individuo. Il gruppo multidisciplinare dedicato al trattamento dei sarcomi dello IOV, in collaborazione con l’AOU di Padova e Ulss 16, garantisce ai pazienti affetti da sarcoma un approccio multidisciplinare lungo tutto il percorso di diagnosi e cura. Il paziente che giunge all’osservazione dell’Istituto Oncologico Veneto con diagnosi di sarcoma accertato o in fase di accertamento è valutato presso l’ambulatorio di Prime Visite per i Sarcomi. La prima visita oncologica sarà dedicata a: - Anamnesi e valutazione clinica completa. È essenziale che il paziente porti alla visita tutta la documentazione clinica recente in suo possesso, compresi i referti anatomo-patologici, le lettere di dimissione, nonché i dischetti degli accertamenti radiologici eseguiti al di fuori dello IOV; − Programmazione di esami ematochimici e strumentali per la definizione dell'estensione di malattia (stadio) − Comunicazione al paziente riguardo la diagnosi e la prognosi della malattia − Proposta delle opzioni e obiettivi del trattamento antitumorale che potrà essere eventualmente integrato alla radioterapia, all’intervento chirurgico, a trattamenti locali e ad altre opzioni (se informazioni già disponibili); − Sequenza dei trattamenti, possibili effetti indesiderati e modalità per la prevenzione ed il trattamento, con eventuale già acquisizione del consenso informato per la terapia (se trattamento già definito) − Programmazione degli appuntamenti successivi con i recapiti telefonici, fax, e-mail per consentire di contattare il personale medico e/o infermieristico di riferimento durante il trattamento. − Valutazione geriatrica multidimensionale (VGM) per i pazienti di età superiore a 70 anni. − Invio relazione di sintesi al medico di famiglia. 3 Gli esami richiesti per definire lo stadio della malattia sono: - TAC torace addome completo con mezzo di contrasto iodato (MdC); - Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della parte specifica del corpo coinvolta dalla malattia (es. gamba, braccio, arto superiore…) con gadolinio; - Scintigrafia ossea e radiografie mirate dello scheletro (in presenza di dolori scheletrici) - TAC cerebrale (in presenza di disturbi neurologici); - Ecografie mirate. Il campionamento bioptico necessario per un’adeguata tipizzazione istologica e preliminare a qualsiasi trattamento, è ottenuto mediante: - Agobiopsia percutanea TAC-guidata - Biopsia linfonodale o di massa esterna - Biopsie incisionali o escissionali Il materiale ottenuto con tale prelievo potrà servire anche per eseguire indagini molecolari, che possono essere utili nella definizione diagnostica. Per i pazienti con diagnosi istologica di sarcoma eseguita in altra sede, viene richiesta la revisione dei preparati istologici. Il programma terapeutico, personalizzato per ogni singolo paziente, tiene conto sia alle caratteristiche della malattia (istotipo, dimensione e sede del tumore, coinvolgimento linfonodale e sedi di eventuali metastasi) che delle condizioni del paziente (età, indipendenza funzionale, comorbidità, farmaci concomitanti etc.) e viene definito nell’ambito della discussione multidisciplinare. ISTOPATOLOGIA La diagnosi finale dovrà essere stilata attenendosi ad appropriati e concreti criteri morfologici, codificati dalla letteratura internazionale ed uniformi per quanto concerne l’inquadramento classificativo-terminologico. Per la classificazione si raccomanda di utilizzare la classificazione del 2012 dell’OMS “The WHO classification of Tumors of Soft Tissue and Bone”. In accordo con i protocolli nazionali ed internazionali nel referto istopatologico devono essere riportati oltre alla diagnosi: - Grado istologico - Stato dei margini - Necrosi - Classe di rischio secondo la classificazione proposta da Fletcher per i GISTs - Stato degli eventuali linfonodi presenti 4 - Risultato delle metodiche ancillari Grado istologico Stabilita la diagnosi di sarcoma la più importante informazione che il patologo può fornire al clinico é costituita dal grado istologico. Per i tumori delle parti molli non esiste un sistema di grading universalmente accettato. I sistemi più noti sono proposti dalla French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group (FNCLCC) e dal National Cancer Institute. Il sistema di gradazione francese è quello maggiormente utilizzato e sembra essere il più riproducibile oltre che correlare meglio con la prognosi. Nell’applicazione del grado istologico bisogna tener conto di alcuni limiti e seguire alcune regole: - Il grado istologico non è sostitutivo della diagnosi - Il grado istologico deve essere valutato solo su tumori primitivi non chemio- o radiotrattati - Il grado istologico deve essere valutato solo su materiale rappresentativo - Il grado istologico non è applicabile a tutti i tipi di sarcoma. Infatti, non devono essere gradati i tumori a malignità intermedia, e non sono ritenuti gradabili alcuni rari sarcomi (sarcoma alveolare delle parti molli, sarcoma epitelioide, e sarcoma a cellule chiare) - Per alcuni istotipi, quali ad esempio, il tumore maligno delle guaine nervose periferiche il grading non appare di valore prognostico. - Per alcuni sarcomi l’istotipo definisce la prognosi (il liposarcoma ben differenziato/tumore lipomatoso atipico è per definizione un tumore a basso grado non metastatizzante; invece PNET, rabdomiosarcoma alveolare ed in genere i tumori a piccole cellule rotonde sono tumori ad alto grado) Stato dei margini Deve essere riportato lo stato dei margini: intralesionale, marginale (< 2cm), ampio (> 2cm) e riportata la distanza in mm per ogni margine inferiore ai 2cm. Necrosi Deve essere riportata la presenza o meno di necrosi ed è consigliabile esprimerne la percentuale in relazione alla massa tumorale. 5 Risultato delle metodiche ancillari. Nel referto devono essere riportati i risultati delle colorazioni immunoistochimiche, e di ogni metodica molecolare applicata Parametri opzionali sono da considerasi, l’indice mitotico, la presenza di invasione vascolare, la presenza di infiltrato, infiammatorio, le caratteristiche dei margini. STADIAZIONE Per la stadiazione di questi tumori viene impiegato il sistema sviluppato dall’AJCC, in cui ciascuno stadio risulta dalla valutazione dei seguenti fattori. T: è il risultato della combinazione tra le dimensioni del tumore (>/< 5 cm) e la profondità di localizzazione dello stesso. Vengono definite “superficiali” le lesioni che non interessano nella loro crescita la fascia muscolare superficiale, mentre sono “profonde” le lesioni che la invadono o quelle sottostanti. Per convenzione, tutti i sarcomi che si sviluppano nel retroperitoneo o nei visceri sono da considerarsi profondi. Vengono considerate profonde anche la maggior parte delle lesioni del distretto cervico-faciale e quelle endotoraciche. N: nei SPM l’interessamento dei linfonodi regionali è un evento raro, ma con prognosi infausta. La prognosi dei pazienti con malattia N1 è infatti sovrapponibile a quella dei pazienti con malattia metastatica a distanza. G: esprime il grado di differenziazione istologica della neoplasia, a cui viene dato un punteggio crescente da 1 a 3 o 4 a seconda del sistema di classificazione utilizzato (v. sezione Patologia). Poiché questo fattore è una variabile biologica di tipo continuo, può essere talora difficile assegnarle un punteggio arbitrario. Tumore primitivo (T) Tx tumore primitivo non valutabile T0 nessuna evidenza di tumore primitivo T1 tumore primitivo < 5 cm: T1a = superficiale T1b = profondo T2 tumore primitivo > 5 cm T2a = superficiale T2b = profondo 6 Linfonodi regionali (N) Nx linfonodi regionali non valutabili N0 assenza di metastasi nei linfonodi regionali N1 metastasi nei linfonodi regionali Metastasi a distanza (M) Mx metastasi non valutabili M0 non evidenza di metastasi a distanza M1 presenza di metastasi a distanza Grado istopatologico (G) Gx non valutabile G1 ben differenziato G2 moderatamente differenziato G3 scarsamente differenziato [G4 indifferenziato] STADI I G1-2 T1a-b T2a-b N0 M0 II G3-4 T1a-b T2a N0 M0 III G3-4 T2b N0 M0 IV ogni G ogni T N1 M0 ogni G ogni T N0 M1 TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA Il trattamento di prima scelta per un SPM limitato alla sola sede locale, che può essere integrato con chemioterapia e/o radioterapia (RT), è la chirurgia. Obiettivo della chirurgia è ottenere margini sicuri e di qualità, evitando possibili danni funzionali ed estetici. La qualità della chirurgia viene definita sulla base del margine più prossimo ai limiti della neoplasia. 7 ARTI I criteri che orientano la strategia chirurgica sono in stretta correlazione con caratteristiche proprie del tumore, ed in particolare: - dimensioni - situazione anatomica - grading. Scopo primario dell'intervento chirurgico è di ottenere margini chirurgici negativi. Classicamente si distinguono le seguenti procedure. Biopsia incisionale L’incisione deve essere eseguita in modo da permettere successivamente la completa escissione della precedente cicatrice. Nella maggior parte dei casi la sua direzione può essere parallela ai fasci dei muscoli sottostanti. Se si posizionano drenaggi, questi devono fuoriuscire dall’incisione bioptica piuttosto che attraverso altre incisioni, per evitare eventuali contaminazioni del tramite di uscita. E’ sempre necessaria un’emostasi accurata. Chirurgia intralesionale E’ eseguita all’interno della massa tumorale e solo una parte di essa viene asportata; residui macroscopici del tumore vengono lasciati in sede. Non ha significato terapeutico dal punto di vista oncologico. Resezione marginale Exeresi della massa tumorale rasente alla pseudocapsula. Da sola non è considerata un trattamento adeguato (recidive locali nel 90% dei casi), anche se può essere una necessità per la salvaguardia delle strutture anatomiche circostanti, di importanza vitale per l’arto. Bisogna sempre associare terapie complementari (perfusione ipertermico antiblastica [PIA] e radio- chemioterapia). Ampia escissione locale Exeresi del tumore, di una porzione di tessuto muscolare sano contiguo dello spessore di almeno 1-2 cm e di tessuto fasciale o avventiziale macroscopicamente indenne. Deve inoltre comprendere tutte le possibili aree contaminate dai precedenti interventi (cicatrici, tramiti dei drenaggi, ematomi). E' essenziale non violare il letto tumorale, controllando con biopsia i margini sospetti, e delimitare con 8 clips metalliche l'area di exeresi per facilitare l'eventuale RT post-operatoria. L’escissione ampia è considerata sufficiente per i sarcomi superficiali < 5 cm, trattati in maniera adeguata. Negli altri casi va associata alla RT, poiché nel 50% dei casi si verifica la recidiva locale. Lo svuotamento linfonodale va associato alla escissione ampia solo se i linfonodi risultano istologicamente infiltrati dal tumore. Escissione radicale (Compartimentectomia) Viene rimosso l'intero compartimento anatomico (aponevrosi, muscoli, nervi e vasi) che ospita il tumore. E’ considerata trattamento adeguato per i tumori ad alto grado intracompartimentali, anche se le recidive locali dopo tale intervento si verificano nel 15% dei pazienti. Amputazione Raramente indicata dopo l’avvento di trattamenti neoadiuvanti quali la Perfusione IpertermicoAntiblastica (PIA) con TNF e l’utilizzo di radio- e chemioterapia, le indicazioni all’amputazione sono limitate ai casi con frattura patologica, recidiva di malattia dopo trattamento multimodale o in cui la funzione residua dell’arto si preveda essere insufficiente dopo un intervento chirurgico conservativo. Amputazione non è sinonimo di chirurgia adeguata per i sarcomi ma può essere marginale, ampia o radicale a seconda del piano attraverso cui passa. Per definizione, il livello di amputazione si colloca prossimalmente all’articolazione vicina alla neoplasia. Qualora sia necessario, possono essere eseguiti i seguenti tipi di amputazione. a. Al di sotto del ginocchio, al terzo medio-superiore di gamba, comprendendo sia la tibia che il perone. Può essere indicata in particolare per i sarcomi del piede, data la scarsa tolleranza di questo distretto per la RT. b. Al di sopra del ginocchio, a qualsiasi distanza dal piccolo trocantere, con resezione di tutti i maggiori gruppi muscolari della regione. c. Disarticolazione dell’anca. Comporta l’asportazione completa dell’arto inferiore con resezione dei muscoli che si inseriscono a livello dell’anca. Può essere utile per i tumori del terzo medio e inferiore della coscia. d. Emipelvectomia. Comporta la resezione completa dell’arto inferiore e della emipelvi con disarticolazione dell’articolazione sacro-iliaca e della sinfisi pubica. Vengono asportati tutti i muscoli dell’arto inferiore, tranne l’ileo-psoas, preservando un lembo posteriore di cute e sottocute per ricoprire il moncone. E’ stata introdotta una variante tecnica, per agevolare la riabilitazione post-operatoria, in cui l’osso iliaco viene interrotto al di sotto del solco dello sciatico, con conservazione dei muscoli della natica. Non è però applicabile per i tumori localizzati in tale sede. 9 Un’altra variante è la cosiddetta emipelvectomia interna, che consiste nell’asportazione del cingolo pelvico, con conservazione dell’arto inferiore omolaterale. E’ indicata nei tumori localizzati all’ala iliaca. e. Emipelvectomia allargata. In caso di sarcomi dell’ala iliaca che non consentono la disarticolazione della stessa dal sacro, la resezione è estesa fino al corpo vertebrale dell’ala del sacro. f. Al di sotto del gomito: per sarcomi della mano e del polso. g. Al di sopra del gomito: per tumori dell’avambraccio. h. Resezione extra-articolare di spalla (sec. Tikhoff-Lindberg). Prevede l’asportazione in blocco della scapola, dell’omero prossimale e del terzo distale di clavicola. E’ indicata nei tumori della parte prossimale del braccio. i. Amputazione interscapolo-toracica. E’ riservata per i tumori della spalla e della parte prossimale del braccio. Comporta l’amputazione dell’intero arto superiore con scapola e clavicola. j. Scapulectomia. Trova indicazione per i tumori della regione scapolare. Può talora essere un’alternativa all’amputazione interscapolo-toracica o all’intervento di Tikhoff-Lindberg. PARETE TORACICA E ADDOMINALE I sarcomi che insorgono in questi distretti sono talora di difficile trattamento a causa del ridotto spessore dei tessuti che ricoprono muscoli, coste e cartilagini, e quindi per i problemi connessi con un’adeguata ricostruzione. L’ampia escissione locale con margini istologicamente negativi è l’obiettivo chirurgico da perseguire. Poiché nella maggior parte dei casi è richiesta la resezione completa a tutto spessore della parete, la ricostruzione della soluzione di continuità può richiedere soluzioni complesse, quali lembi mio-cutanei o innesti protesici, per ristabilire l’integrità funzionale della parete. DISTRETTO CERVICO-FACIALE I sarcomi di questo distretto sono relativamente poco frequenti ed interessano soprattutto la popolazione pediatrica. L’approccio standard è rappresentato dalla resezione marginale di necessità associata a RT postoperatoria, visto che molto spesso non è possibile ottenere un margine di exeresi ampio a causa della contiguità con strutture nobili, quali l’orbita, la carotide e la base cranica. In genere la prognosi dei tumori di questo distretto è peggiore di quella degli arti. 10 TRATTAMENTO CHIRURGICO INIZIALE INADEGUATO Un intervento chirurgico iniziale intralesionale (con residuo di malattia di tipo macroscopico) nelle sedi riportate sopra non è sanabile con la sola RT e va radicalizzato, possibilmente entro 90 giorni. Esistono inoltre degli errori di conduzione dell'intervento chirurgico: 1) scelta di una via di accesso chirurgica che violi il compartimento; 2) vie di accesso oblique o trasversali che non rispettino il campo chirurgico; 3) utilizzo di anestesia locale che può creare dei tramiti con l'ago nei tessuti sani circostanti. In tutte queste situazioni si rende necessaria la radicalizzazione e la successiva RT. RETROPERITONEO In questi tumori, il principale fattore che influenza la prognosi è rappresentato dalla possibilità di eseguire un’exeresi chirurgica completa. Quando questa strada è percorribile la prognosi dipende dal grading della lesione, dall'istotipo, dall'età del paziente, dallo stadio della malattia e dalla localizzazione (addome superiore o inferiore). Il tasso di resecabilità varia a seconda che il tumore sia primitivo o recidivo. In caso di tumore primitivo è possibile eseguire una resezione completa in oltre la metà dei casi (60-80%). Invece, nelle recidive locali (che si verificano nel 30-85% dei pazienti) una chirurgia radicale può essere eseguita in circa la metà dei casi, con una sopravvivenza media stimata intorno al 50% a 5 anni dalla recidiva (la prognosi è differente a seconda dell'istotipo, migliore per i liposarcomi, e del numero di localizzazioni). I pazienti con recidiva locale hanno a fronte di un aumentato rischio di sviluppare ulteriori riprese di malattia locale una sopravvivenza sovrapponibile a coloro che hanno un sarcoma retroperitoneale primitivo. L’escissione completa è considerata il trattamento standard ed implica generalmente la resezione di organi e strutture adiacenti al tumore, che devono essere compresi nell’exeresi non solo se infiltrati dal tumore, ma anche se ne rappresentano il limite per ottenere la radicalità chirurgica. Tuttavia lo spazio retroperiotoneale non consente una chirurgia compartimentale e sono rari i casi in cui l’asportazione del tumore possa essere effettuata con margini ampi. Quindi la chirurgia dei SPM retorperitoneli è per definizione marginale e non recuperabile con un re-intervento; pertanto la RT adiuvante deve essere considerata. Inoltre, la chirurgia multiviscerale di principio per giungere ad una maggiore radicalità può essere un'opzione proponibile. Complessivamente il tasso di recidiva locale dopo exeresi è intorno al 40-50%, il che giustifica un approccio aggressivo e la sperimentazione di terapie adiuvanti loco-regionali (IORT, RT). Ripetuti interventi sono la norma nella storia naturale della malattia. La chirurgia di riduzione di massa (debulking) può essere giustificata solo in alcuni casi, con intento puramente palliativo (decompressione di visceri ecc.). Tumori con infiltrazione massiva dei grossi vasi retroperitoneali e della radice del mesentere non sono 11 considerati resecabili, anche se molto spesso il giudizio finale di resecabilità può essere emesso solo al tavolo operatorio. TERAPIA ADIUVANTE. Dopo la chirurgia, a seconda del rischio di ripresa di malattia (diametro, sede di malattia, coinvolgimento di linfonodi, grado di differenziazione tumorale), può essere indicato un trattamento radioterapico adiuvante post-operatorio e, a volte, anche chemioterapico (ved. tabella I). TERAPIA NEO-ADIUVANTE. In pazienti selezionati con malattia localmente avanzata non operabile può essere preso in considerazione un trattamento di tipo combinato. La chirurgia viene preceduta dalla chemioterapia e radioterapia (ved. Tabella II). La radioterapia può essere eseguita prima o dopo l’intervento chirurgico, in seguito a valutazione multidisciplinare del singolo caso. In alternativa questi pazienti possono anche eseguire perfusione ipertermico-antiblastica loco regionali, seguita da asportazione dell’eventuale residuo tumorale. Per i pazienti con tumori inoperabili degli arti, l’approccio più moderno e recentemente condiviso in alternativa all’amputazione, è rappresentato dalla PIA con TNF associato a melphalan. La PIA consiste nel mettere l’arto chirurgicamente in circolazione extra-corporea somministrando i farmaci antiblastici per 60 minuti a 40.5 °C. Dopo 4-6 settimane si procede ad exeresi della massa neoplastica previa rivalutazione diagnostica locale (TC/RMN). In questo modo è stato possibile eseguire una chirurgia conservativa nell’85% dei casi in pazienti altrimenti da amputare, con necrosi tumorale completa in circa il 30% dei casi. Considerando anche le amputazioni eseguite per complicanze locoregionali a lungo termine o per recidiva, è stato dimostrato che complessivamente circa il 70% dei pazienti sottoposti a PIA conserva l'arto. Tabella I: Trattamento adiuvante Indicazione Regime Durata Pazienti ad alto rischio* Epirubicina 60 mg/m2 giorni 1,2 q21 per 3-5 cicli *sarcomi di grado elevato, di Ifosfamide 3 gr/m2 gg 1,2,3 diametro maggiore di 5 cm o Mesna 3 gr/m2 gg 1,2,3 situati in sedi profonde. Con profilassi con G-CSF Generalmente in regime di ricovero 12 Tabella II:Trattamento Neoadiuvante Indicazione Pazienti Regime con localmente avanzata malattia Epirubicina 60 mg/m2 giorni 1,2 Durata q21 per 3 cicli Ifosfamide 3 gr/m2 gg 1,2,3 Mesna 3 gr/m2 gg 1,2,3 Con profilassi con G-CSF Generalmente in regime di ricovero FOLLOW-UP Non vi sono in letteratura dati sufficienti per indicare uno specifico atteggiamento clinico-strumentale per il follow-up dei pazienti affetti da SPM. Il grado del tumore primitivo, associato alle dimensioni e alla sede sono gli elementi utili per definire il rischio di recidiva di un paziente. I pazienti ad alto rischio (alto grado, dimensioni maggiori di 5 cm e localizzazione profonda) possono sviluppare una recidiva entro 2-3 anni dalla diagnosi, mentre nei pazienti a basso rischio la ripresa di malattia si presenta dopo intervalli maggiori. Le modalità più frequenti di recidiva sono la sede del sarcoma primitivo e lo sviluppo di malattia a distanza (nella maggior parte dei casi il polmone per i SPM degli arti e del tronco ed il fegato per i SPM retroperiotoneali). Pertanto le indagini diagnostiche utilizzate nel followup hanno lo scopo di valutare queste sedi in particolare. Vengono comunemente impiegate la radiografia del torace, l’ecografia epatica, la TC del torace e dell’addome superiore, la TC o la RMN dell’arto colpito. Anche l’ecografia delle parti molli si è dimostrata molto accurata nella diagnosi precoce delle recidive locali, soprattutto per i tumori superficiali. L’intervallo proposto per le visite di controllo e le indagini diagnostiche post-trattamento è di 4 mesi per i primi due anni e di 6 mesi nei tre anni successivi. Successivamente è indicato un controllo clinico-strumentale annuale per i successivi 5 anni. Tuttavia è opportuno adeguare lo schema di follow-up al singolo contesto clinico tenendo presente in particolare lo stadio della malattia. A scopo orientativo riportiamo il seguente schema: a - valutazione loco-regionale (tumori ad alto e basso grado): * superficiali: Ecografia delle parti molli ogni 4-6 mesi; * profondi: TC/RMN ogni 4-6 mesi; b – ricerca delle metastasi a distanza: * a basso grado: Rx torace ogni 12 mesi; * ad alto grado: TC torace + addome superiore ogni 4-6 mesi. Fino ad ora non è stato dimostrato con sicurezza un impatto del follow-up sulla prognosi dei pazienti affetti da SPM, tuttavia, sembra che l’asportazione chirurgica radicale di recidive locali o di metastasi a distanza aumenti la sopravvivenza. 13 RADIOTERAPIA La RT riveste fondamentale importanza in queste patologie in quanto permette, associata alla chirurgia, di ottenere risultati simili a quelli dell’approccio chirurgico radicale demolitivo pur eseguendo interventi di tipo conservativo. Vi è consenso sul fatto che la RT sia di regola effettuata postoperatoriamente. Modalità di RT diverse dalla postoperatoria classica possono essere utilizzate presso istituzioni con esperienza specifica, in quanto attualmente non esistono evidenze definitive in favore di modalità diverse da quella convenzionale. Il razionale d’uso della RT si basa su due principi, supportati da trials clinici: localizzazioni tumorali microscopiche possono essere sterilizzate da adeguate dosi di RT e quindi interventi chirurgici più limitati possono essere programmati in caso di terapia combinata. Comunque la RT non può sostituire una chirurgia inadeguata. L'attuale ruolo della RT post-operatoria è prevalente dopo chirurgia ampia o chirurgia marginale non migliorabile nei sarcomi di grado intermedio o elevato soprattutto se di diametro maggiore di 5 cm o situati in sedi profonde. La RT adiuvante può trovare spazio anche nei sarcomi a basso grado ma di grosso volume, sopratutto in sedi critiche o profonde o con margini non radicalizzabili. In alcuni istotipi particolari ad aggressività limitata, quali il liposarcoma ben differenziato ed il dermatofibrosarcoma protuberans l'indicazione alla RT rimane comunque limitata, e va discussa nell'ambito di un gruppo multidisciplinare. Nei pazienti con tumori trattabili con resezione marginale, si può procedere all’impianto intraoperatorio di vettori per brachiterapia, che potrà essere successivamente praticata singolarmente o in associazione con RT esterna. Non esistono attualmente studi randomizzati di comparazione fra le due tecniche, che hanno comunque entrambe dimostrato di migliorare i risultati della chirurgia. Si utilizza generalmente la tecnica dei tubi plastici su un piano singolo, posizionati sul letto operatorio, limitato da clips radioopache, immediatamente dopo la rimozione della neoplasia. Il caricamento delle sorgenti radioattive avviene fra la 5° e la 10° giornata. La dose erogata ai punti di riferimento, con le tecniche a basso rateo di dose è solitamente di 15-20 Gy in caso di margini di exeresi negativi e di 25 Gy con margini positivi. La brachiterapia ad alto rateo di dose permette di erogare dosi superiori grazie al vantaggio radiobiologico del frazionamento; inoltre, non richiedendo ricovero in ambiente protetto, può essere eseguita ambulatorialmente o in regime di Day-hospital. La RT convenzionale dovrà iniziare entro 2 settimane dalla rimozione dei vettori. Nei casi con tumori avanzati, o nei quali la chirurgia potrebbe esitare in residui macroscopici o comportare importanti sacrifici anatomici, è preferibile, indipendentemente dallo stadio, un trattamento radiante preoperatorio, associato o meno a chemioterapia, che potrà essere completato dopo l’intervento con brachiterapia o RT con fasci esterni. In questo caso la RT preoperatoria sarebbe 14 applicata su una neoplasia non manipolata chirurgicamente e quindi potenzialmente meglio ossigenata, permettendo una decremento di dose che non compromette il controllo locale, inoltre con questa tecnica il volume trattato viene sensibilmente ridotto, con intuibile vantaggio riguardo agli effetti collaterali. Un trattamento radiante esclusivo, con intento radicale potrà essere preso in considerazione solo in caso di controindicazioni assolute all’intervento o rifiuto del paziente. DOSE, VOLUME E TECNICHE DI RADIOTERAPIA I principi generali della RT possono essere organizzati, per chiarezza, riferendosi a 3 siti maggiori di possibile localizzazione: estremità, tronco e retroperitoneo. Estremità Il volume bersaglio viene determinato dopo una precisa definizione radiologica del tumore, del compartimento muscolare di insorgenza e dei suoi limiti anatomici; nel caso di RT postoperatoria si utilizzano anche la descrizione dell’intervento e le clips lasciate in sede dal chirurgo. Si ritiene adeguato un margine minimo di 5 cm attorno al letto tumorale nel caso di trattamento postoperatorio, in quanto margini superiori non hanno dimostrato di migliorare il controllo locale, mentre margini inferiori hanno significativamente aumentato il numero delle recidive (6.8% vs. 59.6% 70 ). I limiti del campo non dovranno comunque superare le barriere naturali alla diffusione, come i piani ossei o fasciali. La cicatrice chirurgica dovrà essere compresa nel campo e ricevere l’intera dose, assieme ai siti di drenaggio. Allo scopo di prevenire pesanti effetti collaterali a lungo termine, è richiesta particolare attenzione per evitare l'irradiazione della completa circonferenza dell'arto o dell’articolazione, pur mantenendo un sufficiente margine di sicurezza in tessuto sano. Per questi motivi è di fondamentale importanza la scelta di un opportuno posizionamento dell’arto e la sua immobilizzazione per mezzo di appositi mezzi di contenzione. Nel trattamento preoperatorio sono considerati sufficienti margini di 3 cm, e postoperatoriamente sarà previsto un “boost” per i pazienti con residui microscopici o con margini in tessuto sano insufficienti. Queste neoplasie richiedono alte dosi erogate con fotoni ad alta energia, preferibilmente da acceleratori lineari di 4-6 MV. Acceleratori lineari ad energia superiore potrebbero comportare un sottodosaggio dei tessuti superficiali. In caso di tumori superficiali, moderatamente infiltranti, è permesso l'impiego di elettroni di energia tale da comprendere il volume bersaglio entro l'isodose dell'80%; in questo caso può essere necessario l'impiego di "bolus". Il trattamento preoperatorio è previsto fino a una dose totale di 45 Gy in 25 frazioni giornaliere di 180 cGy per 5 giorni alla settimana. I pazienti con residui all’intervento riceveranno un “boost” con lo 15 stesso frazionamento fino a una dose totale di 63-65 Gy. La RT postoperatoria verrà somministrata fino a 45 Gy su un campo che copre il compartimento anatomico di insorgenza, quindi si procederà con un campo limitato al letto tumorale con adeguati margini fino a una dose totale di 63-65 Gy. Dosi inferiori sono state proposte da vari Autori, ma attualmente possono essere applicate solo in protocolli di studio 68 69 75 76 . La brachiterapia può trovare indicazioni soprattutto se applicata intraoperatoriamente. Il tasso di recidiva locale dopo chirurgia + brachiterapia varia dallo 0 al 24%. Sarcomi non operabili richiedono dosi superiori ai 75 Gy, con un campo limitato al solo volume tumorale senza margini dopo i 60Gy. Sono previsti per tutti i pazienti lo studio dosimetrico su planimetria TC e la successiva simulazione di terapia; i punti di riferimento della dose saranno calcolati secondo le norme standard ICRU. Sono necessari ulteriori studi per poter comprendere se le moderne tecniche di trattamento, che consentono una miglior copertura dei volumi bersaglio, a prezzo di costi elevati e di tempi-macchina impegnativi, possano avere un significativo beneficio clinico attraverso la riduzione della tossicità a lungo termine. Tronco e capo-collo In queste sedi, vista la possibilità di ricostruzione chirurgica con lembi, è fondamentale il posizionamento di clips durante l’intervento per demarcare i limiti del letto tumorale. Poiché nel tronco i volumi bersaglio sono comunemente superficiali, spesso è consigliabile un trattamento radiante su ampi volumi con campi tangenziali fino ai classici 45 Gy, seguito dal “boost” con un campo diretto di elettroni, fino alla dose totale di 63-65 Gy. Questa tecnica può permettere un notevole risparmio di dose alle strutture profonde. In caso di localizzazioni primitive al capo-collo dovranno essere comprese nel campo di irradiazione iniziale le stazioni linfonodali regionali, anche se negative alla stadiazione. La RT sui linfonodi sarà omessa in caso di svuotamento latero-cervicale con istologia negativa. Nei tumori parameningei senza segni di erosione della base cranica o di interessamento dei nervi cranici, il limite superiore dei campo comprenderà completamente la base cranica; in quelli con segni di erosione della base cranica o di interessamento dei nervi cranici, il limite superiore del campo comprenderà la base cranica con un margine di 2 cm; non è richiesta l'irradiazione profilattica dell'intero encefalo. Nei pazienti con tumore parameningeo e liquor positivo o diffusione meningea viene presa in considerazione la possibilità di irradiazione cranio-spinale. La dose suggerita è di 35 Gy, con frazioni di 160 cGy, seguita da boost di 10-15 Gy sui residui. Il controllo locale della malattia dopo chirurgia e RT adiuvante è pari al 47%, nel caso del capo collo, 16 mentre nel caso del tronco è superiore all’80%. Retroperitoneo La RT postoperatoria è erogata con finalità di migliorare il controllo locale. Purtroppo, le vaste aree da trattare con rischio di danni attinici sugli organi circostanti inducono all'uso di dosi ridotte che ne limitano l'efficacia. Anche se non sono stati pubblicati studi randomizzati che ne comprovino la superiorità, in questa sede è normalmente preferito il trattamento radiante preoperatorio per 3 motivi fondamentali. In primo luogo la localizzazione retroperitoneale permette una precisa definizione radiologica del volume tumorale, facilitando la scelta del target e l’elaborazione del piano di cura. E’ da tenere presente inoltre che tessuti mobili adiacenti al tumore potrebbero essere dislocati durante l’intervento, richiedendo volumi di trattamento maggiori. In secondo luogo, la morbidità della RT preoperatoria è inferiore perché l’importante massa del tumore primitivo spinge in periferia i tessuti sani, che possono essere quindi in gran parte esclusi dal campo radiante. Infine, una risposta del tumore alla RT può semplificare le procedure chirurgiche, permettendo asportazioni radicali non effettuabili alla diagnosi. Nella RT dei tumori retroperitoneali deve essere prestata la massima attenzione alla tolleranza e alla localizzazione di reni, fegato e intestino tenue. La dose preoperatoria prevista è di 45 Gy in 25 frazioni. La chirurgia è programmata entro le 4 settimane dalla fine del trattamento; al momento dell’intervento sarà presente il radioterapista, per definire assieme al chirurgo il volume del “boost” che permetterà di raggiungere una dose totale di 63-65 Gy. Nel caso in cui il paziente giunga all’osservazione dopo l’intervento, la RT presenterà sicuramente maggiori difficoltà perché spesso è impossibile un’esatta definizione del letto tumorale se non in presenza di un adeguato numero di clips. In questi casi i campi sono solitamente sagomati sulla base delle indagini radiologiche alla diagnosi ed i limiti di tolleranza dei tessuti sani comportano dosi totali non superiori a 50-55 Gy. La RT intraoperatoria (IORT) potrebbe trovare indicazioni in caso di letti tumorali particolarmente ampi, anche se non esiste evidenza certa della sua efficacia. FRAZIONAMENTO La massima cura deve essere posta per evitare interruzioni non indispensabili. A tale scopo saranno predisposte per tempo le terapie di supporto, che si prevede possano divenire necessarie (es. antiemetici, antiedemigeni, nutrizione parenterale, fattori di crescita ecc.). Normalmente la quantità di midollo osseo emopoietico compresa nel campo di irradiazione è ridotta. Per questo motivo non dovrebbe essere necessario sospendere la RT per tossicità emopoietica, correlata all’eventuale chemioterapia precedente o concomitante e non al trattamento in atto. 17 Un’interruzione può rendersi necessaria in caso di febbre non controllata con conta granulocitaria inferiore a 750/mmc. Fino ad 1 settimana l’interruzione non comporta modifiche del programma terapeutico; se compresa fra 1 e 2 settimane determinerà l'aggiunta di 1 seduta al piano iniziale, se fra 2 e 3 settimane di 2 sedute, intervalli superiori alle 3 settimane comporteranno l'aggiunta di 4 sedute. DOSE DI TOLLERANZA DEGLI ORGANI CRITICI Reni 15-18 Gy fegato (intero volume) polmoni (bilateralmente) midollo spinale 30 Gy 12,6 Gy 40-44 Gy CONTROLLO DI QUALITÀ La descrizione dell’intervento, le radiografie di simulazione, i piani di trattamento e la documentazione radiologica diagnostica che ha determinato il volume bersaglio saranno rivisti dal Gruppo Veneto interdisciplinare per lo studio e la cura dei SPM dell’adulto in tutti i casi di recidiva locale. TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Gli obiettivi principali del trattamento di pazienti con localizzazioni a distanza di sarcoma sono ridurre o posticipare l'insorgenza dei sintomi legati alla malattia, migliorare la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza. Il trattamento di elezione per questi pazienti è la chemioterapia sistemica. IL polmone è l’organo più frequentemente coinvolto come sede metastatica a distanza. Terapia di prima linea La scelta del trattamento (tipo di farmaci, dosaggi e intervalli fra le somministrazioni, utilizzo di altre risorse terapeutiche) viene stabilito in base a: - storia ed estensione della malattia oncologica - caratteristiche istologiche - rischio di recidiva - presenza e intensità di sintomi legati alla malattia - condizioni generali e autonomia funzionale del paziente - comorbidità - terapie farmacologiche concomitanti 18 - risposta e tolleranza ai trattamenti precedenti Sulla base delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al trattamento, sono possibili più linee di terapia con farmaci chemioterapici o biologici o trattamenti loco regionali. La terapia è essenzialmente basato sulla combinazione di epirubicina associata ad ifosfamide, anche se tale combinazione ha dimostrato ottenere un maggiore percentuale di risposte obiettive, senza tuttavia impattare sulla sopravvivenza globale. Pertanto per pazienti in condizioni non ottimali, la doxorubicina come singolo agente, alla dose di 75mg/m2, può essere valida alternativa terapeutica. I pazienti eseguono generalmente 4 cicli con controllo TC della risposta fino a 6 cicli totali se rispondono alla terapia. Successivi controlli ogni 2 mesi con visita ed esami ematologici controlli radiologici 4 mesi (ved. Tabella III). In caso di progressione o recidiva, si utilizzano protocolli di seconda linea, a seconda dell’istotipo e della risposta alla terapia precedente: per l’istotipo LIPOSARCOMA il farmaco più indicato è la trabectedina; per il LEIOMIOSARCOMA la gemcitabina, deticene, docetaxel, trabectedina oppure pazopanib; per il TUMORE GUAINE NERVOSE PERIFERICHE il carboplatino ed etoposide; per il SARCOMA SINOVIALE l’ifosfamide in infusione continua, la trabectedina, oppure il pazopanib; per l’ANGIOSARCOMA il paclitaxel settimanale oppure la gemcitabina (ved. Tabella III). Tabella III:Trattamento della malattia avanzata Indicazione Regime 1° linea Doxorubicina 75 mg/m2 giorno 1 Durata Fino a 6 cicli Epirubicina 60 mg/m2 giorni 1,2 (schedula q21) Ifosfamide 3 gr/m2 gg 1,2,3 Mesna 3 gr/m2 gg 1,2,3 Con profilassi con G-CSF Generalmente in ricovero 2 Doxorubicina peghilata liposomiale 50 mg/m giorno 1 Fino a 6 cicli in pazienti anziani o per controindicazione all’utilizzo (schedula q28) di antraciclina convenzionale 1° linea paz. pretrattati in adiuvante ved. schemi 2° linea 19 2° linea 2 o Dacarbazina 400 mg/m g 1,2 Fino a 6 cicli (schedula q21) successive 2 Dacarbazina 500 mg/m e Gemcitabina 1800 mg/m 2 Fino a 6 cicli (schedula q14) 2 Gemcitabina 900 mg/m g 1,8 Fino a 6 cicli 2 Docetaxel 100 mg/m g 8 (schedula q21) Gemcitabina 1000 mg/m2 g 1,8 Generalmente 6 cicli (schedula q21) Ifosfamide in infusione continua 14 g/m 2 infusione in 14 giorni tramite pompa elastomerica e Generalmente 6 cicli (schedula q28) catetere venoso centrale Paclitaxel 80 mg/m2 g 1,8, 15 Generalmente 6 cicli (schedula q28) 2 Trabectedina 1,5 mg/m g1 Sino a progressione infus.continua 24h in catetere venoso centrale o tossicità (schedula q21) Pazopanib 800 mg/die Sino a progressione o tossicità per os, continuativo Carboplatino AUC 4 Fino a 6 cicli Etoposide 100 mg/m2 giorni 1,2,3 (schedula q21) generalmente in ricovero Durata del trattamento. La durata del trattamento è variabile e dipende dal tipo di farmaco utilizzato, dalla compliance del paziente e dalla risposta ottenuta. Alcuni farmaci possono essere somministrati fino a progressione o a tossicità inaccettabili (trabectedina, pazopanib), altri invece vengono somministrati 6 cicli (antraci cline; gemcitabina + docetaxel). Al temine della chemioterapia il paziente prosegue controlli e, alla progressione ulteriore, può a volte ricevere anche una terza o ulteriore linea di chemioterapia. Valutazione della risposta. Nei pazienti in trattamento chemioterapico per la malattia avanzata vengono eseguite visite cliniche con esami ematochimici a cadenza mensile; la valutazione della risposta con TAC (o con lo stesso esame radiologico eseguito nel corso della stadiazione basale) va effettuata ogni 3 mesi. 20 I criteri di valutazione della risposta sono basati sia sulle dimensioni delle lesioni (RECIST) che sulla densità lesioni (CHOI), quest’ultimi soprattutto per pazienti con GIST o pazienti trattati con farmaci anti-angiogenici. Effetti Indesiderati. I farmaci utilizzati nel trattamento sistemico dei sarcomi possono manifestare effetti indesiderati diversi, la cui intensità e durata varia da soggetto a soggetto. Il medico oncologo nel momento in cui prescrive il trattamento, oltre ad acquisire il consenso, informa il paziente del tipo di terapia, dei risultati attesi e dei possibili effetti indesiderati ed i rimedi da adottare a domicilio per prevenirli. Saranno inoltre forniti i recapiti telefonici, fax, e-mail per contattare il personale medico e/o infermieristico di riferimento nel caso di bisogno. Altri trattamenti per la malattia avanzata. Pazienti con uno o pochi siti di malattia metastatica (soprattutto se a sede polmonare), con risposta duratura al trattamento sistemico, possono essere valutati per resezione chirurgica, con intento di radicalità oncologica. In caso di assenza di malattia dopo l’intervento, non è indicata ulteriore terapia. Alcuni pazienti eseguono anche trattamenti radioterapici (trattamenti antalgici per lesioni scheletriche, o per compressione midollare da localizzazioni vertebrali destruenti), interventi chirurgici o trattamenti loco-regionali (radiofrequenze o crioterapia su lesioni epatiche, tessuti molli, ossee, polmonari). Pazienti con lesioni scheletriche diffuse e sintomatiche possono essere sottoposti a somministrazione mensili di bisfosfonati (acido zoledronico o pamidronato), in associazione a terapia orale con vitamina D, previa Rx ortopantomografia basale ed eventuale valutazione odontoiatrica o maxillo-faciale per la prevenzione dell’osteonecrosi mandibolare. FIBROMATOSI AGGRESSIVA La fibromatosi aggressiva, definita anche tumore desmoide, è una rara forma di neoplasia mesenchimale dall’incerto comportamento biologico. Nella maggior parte dei casi si tratta di malattia a insorgenza sporadica, mentre una piccola percentuale può insorgere in un quadro si sindrome eredofamiliare (es. mutazione del gene APC nella sindrome di Gardner, associata alla poliposi adenomatosa familiare). Le sedi più frequenti sono le aponeurosi dei muscoli periferici, i muscoli della parete addominale, più raramente la regione mesenterica o retroperitoneale. In virtù del comportamento biologico incerto, l’atteggiamento terapeutico più comune è la chirurgia, ogniqualvolta sia possibile senza sacrificio di tessuti sani, o in alternativa si può proporre la sola osservazione, specialmente nei casi di fibromatosi della parete addominale insorte durante o subito 21 dopo una gravidanza, casi nei quali si può assistere a regressione spontanea. La radioterapia è un’opzione terapeutica che può essere proposta in taluni casi. In caso di malattia inoperabile per sede o recidiva sintomatica può essere proposto un trattamento terapia sistemico con vinorelbina e metotrexate, che sarà proseguito in base alla risposta, fino a 6 mesi. In alternativa, può essere proposto il tamoxifene orale oppure il sorafenib (off-label), ved. Tabella IV. Tabella IV: Trattamento della fibromatosi aggressiva Regime Durata Vinorelbina 20 mg/m2 giorno 1 Almeno 6 mesi Methotrexate 30 mg/m2 giorno 1 (schedula q14) Tamoxifene 20 mg/die os continuativo sino a massima risposta o tossicità GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR (GIST) I tumori stromali gastrointestinali ( GIST) sono tumori mesenchimali (ossia derivanti dal tessuto connettivo) che originano nell'apparato gastrointestinale. I GIST sono caratterizzati da morfologia a cellule fusate o epitelioidi, con espressione di c-kit (CD117) o PDGFRA nella maggior parte dei casi. I GIST si caratterizzano dal punto di vista molecolare per la presenza di mutazioni attivanti del gene KIT e, in una minoranza dei casi, del gene PDGFRA. Le mutazioni del gene KIT coinvolgono prevalentemente l’esone 11 e con minor frequenza gli esoni 9, 13, 14 e 17; mentre le mutazioni del gene PDGFRA coinvolgono prevalentemente gli esoni 12 e 18. Esistono GIST che non presentano mutazioni nè di KIT nè di PDGFRA, cosiddetti GIST “wild type”, che si presentano con maggior frequenza nei GIST che insorgono in età pediatrica e in quelli associati a sindrome NF1 (malattia di Von Recklinghuasen). Il comportamento biologico e il rischio di ricaduta dipendono dalle dimensioni della neoplasia, dal tasso di crescita (espresso dall’indice mitotico), dalla sede, dalle mutazioni (Tabella V). Tabella V: predizione del rischio di ricaduta dei GIST Dimensioni (cm) Indice mitotico GIST gastrico <2 duodeno digiuno/ileo retto nessuno nessuno nessuno nessuno molto basso basso basso basso <5 >2<5 22 >5<10 basso intermedio dati insuff dati insuff >10 intermedio alto alto alto <2 nessuno alto dati insuff alto intermedio alto alto alto >5<10 alto alto alto alto >10 alto alto alto alto >2<5 >5 La sede più frequente di disseminazione metastatica è quella peritoneale ed epatica. L’analisi mutazionale dei geni KIT e PDGFRA costituisce un parametro sia prognostico che di predizione di risposta ai farmaci inibitori dei recettori ad attività tirosin chinasica. L’intervento chirurgico è la scelta prioritaria nel trattamento dei GIST. Vi è consenso nel dare l’indicazione ad effettuare una resezione completa della neoplasia con margini liberi. Non vi è evidenza certa che un residuo microscopico, con margini positivi, si associ ad una prognosi peggiore, tuttavia una chirurgia completa, con margini liberi, rappresenta l’obiettivo terapeutico fondamentale per ridurre il rischio di recidiva. In caso di chirurgia già effettuata con margini microscopicamente positivi (R1) un secondo intervento di radicalizzazione dev’essere valutato alla luce della sua fattibilità e della necessità di ampie demolizioni. Soprattutto i GIST del retto, del duodeno e dell’esofago comportano problemi decisionali maggiori che debbono coinvolgere necessariamente il paziente. In questi casi, pure in assenza di un’evidenza formale di efficacia per quanto riguarda l’outcome finale, si può proporre una citoriduzione preoperatoria con Imatinib, perseguendo lo scopo di una chirurgia meno demolitiva. L’intervento chirurgico dev’essere condotto in modo da rendere minimo il rischio di contaminazione peritoneale. La rottura della massa con dispersione del suo contenuto, sia esso per cause naturali o per manovre chirurgiche, si associa ad una prognosi sfavorevole. Per questo, si può considerare una terapia preoperatoria nei casi in cui vi sia un rischio elevato di rottura intraoperatoria della massa tumorale, in quanto una risposta alla terapia medica preoperatoria è in grado di limitare tale evento. Per i pazienti operati per un GIST a rischio intermedio-alto vi è l’indicazione a eseguire 3 anni di terapia adiuvante post-operatoria con imatinib. Pazienti con masse voluminose inoperabili possono essere trattati con imatinib in fase pre-operatoria e poi essere sottoposti ad intervento dopo 6 mesi circa di trattamento. Imatinib andrà proseguito generalmente anche in fase adiuvante dopo l’intervento. Pazienti con malattia avanzata alla diagnosi o recidivata, sono candidati a terapia con imatinib fino a 23 progressione di malattia, con o senza interventi di metastasectomia. Alla ulteriore progressione possono ricevere sunitinib e successivamente regorafenib , ved. Tabella VI. Tabella VI: terapia dei GIST Indicazione Regime Durata Adiuvante Imatinib 400 mg/die os 3 anni 1° linea Imatinib 400 mg/die os sino a progressione o tossicità Imatinib 800 mg/die os, se mutazioni esone 9 2° linea Sunitinib 37,5 mg/die os sino a progressione o tossicità SARCOMI IN GIOVANE ETA’ (età < 25 anni) In età giovane adulta possono presentarsi diagnosi di sarcoma con istologia a maggior prevalenza in età pediatrica, e in particolare il rabdomiosarcoma e i sarcomi dell’osso: sarcoma di Ewing e Osteosarcoma. Il rabdomiosarcoma è una neoplasia dei tessuti molli molto rara, per cui le informazioni sulle caratteristiche cliniche e biologiche del tumore e sulla terapia più efficace sono limitati. Anche i sarcomi dell’osso sono neoplasie rare nell’adulto. I sarcomi di Ewing originano da cellule di origine neuroectodermica, cioè da quei tessuti che, nell'embrione, danno origine al sistema nervoso, e si localizzano prevalentemente a livello delle ossa, in particolare in quelle del bacino, della regione toracica e delle gambe, in genere al centro delle ossa lunghe; mentre l’Osteosarcoma colpisce le parti terminali di tali ossa. Per tutte queste neoplasie, nel corso degli ultimi 30 anni sono stati sviluppati programma di trattamento integrato (chirurgia, chemioterapia e radioterapia) intensivi. Questo ha progressivamente aumentato le possibilità di guarigione, anche se con risultati non sempre paragonabili a quelli ottenuti in età pediatrica, e spesso conb reliquati per la quialità della vita dei soggetti. Per i pazienti affetti da sarcoma di Ewing che non rispondono ai trattamenti standard o che ricadono dopo le terapie iniziali, è possibile utilizzare regimi intensivi di chemioterapia, seguita da reinfusione di cellule staminali autologhe, preventivamente raccolte. E’ in corso una collaborazione tra l’U.O.C. di Oncologia Medica 1 dello IOV e la Clinica di Oncoematologia Pediatrica della AOU di Padova, volta ad ottimizzare il percorso dei pazienti giovani con questi tipi di tumore e a migliorare gli outcome attraverso l’utilizzo di protocolli più intensivi e simili a quelli proposti nei pazienti pediatrici. Ai giovani pazienti, la cui aspettativa di vita è lunga, viene prospettata una valutazione specialistica volta alla preservazione della fertilità, attraverso la crioconservazione dei gameti maschili o di biopsie di tessuto ovarico. 24 SARCOMI DELL’UTERO I sarcomi possono localizzarsi anche a livello uterino, rappresentando il 3-7% di tutte le neoplasie maligne dell’utero. Gli istotipi più comuni sono rappresentati dal leiomiosarcoma e dal sarcoma dello stroma endometriale. Nonostante lo stadio rappresenti il principale fattore prognostico, la correlazione con l’ outcome clinico nelle forme iniziali, soprattutto in alcuni istotipi, è scarsa. Negli stadi iniziali del leiomiosarcoma (istologia di gran lunga prevalente) la chirurgia è lo standard. L’isterectomia totale con annessiectomia bilaterale rappresenta il trattamento standard nel in stadio I. L’ovariectomia ha infatti il duplice scopo di eliminare la sintesi estrogenica nelle donne in premenopausa e di rimuovere eventuale foci tumorali. Interventi demolitivi parziali dell’utero sono proponibili solo a scopo procreativo, in casi accuratamente selezionati di donne nullipare desiderose di prole, adeguatamente informate circa l’impatto prognostico negativo che la chirurgia conservativa potrebbe avere in questo tumore. Considerata la probabilità significativa di diffusione addominale, è proponibile una stadiazione chirurgica (citologia, omentectomia e sampling linfonodale) per via laparotomica o laparoscopica. La dissezione linfonodale pelvica e lombo-aortica è raccomandata nelle pazienti con sarcoma stromale endometriale a partire dallo stadio II, nonostante manchi una dimostrazione formale di un impatto prognostico favorevole di questo tempo chirurgico in assenza di linfoadenopatie. La radioterapia adiuvante può essere seguita in casi selezionati (es. invasione del canale cervicale, vagina, parametri) sia con fasci esterni sia combinata con brachiterapia. Vi è evidenza di un vantaggio, seppur limitato, con l’utilizzo di chemioterapia adiuvante, basata su combinazioni di antraciclina e ifosfamide oppure gemcitabina e docetaxel che sono le più attive in questa malattia. Nella malattia recidivata o avanzata, se la chirurgia non è possibile, si prendono in considerazione la chemioterapia con antracicline e ifosfamide, gemcitabina e docetaxel oppure dacarbazina. Nelle pazienti con malattia metastatica che possano giovarsi della citoriduzione in termini di miglioramento della sintomatologia o di riconducibilità alla resecabilità, si deve utilizzare una polichemioterapia comprendente i farmaci più attivi (antraciclina + ifosfamide, gemcitabina e dacarbaziona, gemcitabina e docetaxel). Nei casi di malattia metastatica in cui l’obiettivo è la palliazione, è preferibile l’utilizzo di agenti singoli alla polichemioterapia. La radioterapia complementare dovrebbe essere proposta, su base individualizzata, dopo chirurgia citoriduttiva nelle pazienti con malattia localmente avanzata o in recidiva locale. Il sarcoma stromale endometriale è una neoplasia endometriale a basso grado, con caratteri istologici che ricordano la morfologia dello stroma endometriale nella fase proliferativa, e che presenta caratteristicamente espressione dei recettori ormonali per gli estrogeni e i progestinici. Per tale motivo, il trattamento standard è la chirurgia, seguito da terapia endocrina adiuvante con farmaci che 25 non abbiano azione agonista (NON tamoxifene). La radioterapia può essere proposta su base individualizzata in relazione alla presenza di fattori di rischio (es. estensione pelvica). Allo stesso modo, nella malattia avanzata l’ormonoterapia è consigliabile in prima linea, riservando la chemioterapia alle pazienti con tumori non ormonoresponsivi e dunque dopo fallimento del trattamento ormonale. PAZIENTI ANZIANI O FRAGILI Per i pazienti di età superiore ai 70 anni, alla prima visita in oncologia, viene proposta una Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM), attraverso la quale è possibile definire in modo più completo lo stato di salute del paziente, la sua indipendenza e gli eventuali bisogni socio-sanitari. L’esito della VGM permette di orientare l’oncologo nella scelta del trattamento più opportuno e stabilire il grado di tollerabilità dei trattamenti oncologici. Sono disponibili inoltre programmi di trattamento ideati specificatamente per i pazienti anziani, al fine di non escludere nessun paziente da trattamenti antitumorali potenzialmente attivi. CURE SIMULTANEE Negli ultimi anni un numero consistente di studi condotti in pazienti oncologici in fase metastatica, ha dimostrato l’utilità di associare, in modo sistematico, alle terapie antitumorali anche le cure palliative, ottenendo non solo un beneficio su tutti i parametri di qualità della vita (obbiettivo prioritario in questa fase di malattia), ma in qualche caso, anche un prolungamento della sopravvivenza. L’applicazione delle cure simultanee ha dimostrato anche di garantire il corretto setting di cura a fine vita, di migliorare la soddisfazione del paziente e di ridurre i costi e sono considerate oggi il paradigma della migliore assistenza per il malato oncologico in fase avanzata e/o metastatica. In occasione della visita in presenza di malattia metastatica, a tutti i pazienti viene somministrato il termometro del distress attraverso il quale si ha una prima rilevazione del grado di distress globale del paziente (fisico, funzionale, sociale, psicologico e spirituale). In base ad esso vengono identificati i bisogni ed avviati i percorsi istituzionali e domiciliari appropriati attraverso i colloqui psicologici, il servizio di nutrizione, la terapia antalgica e l’assistenza domiciliare in collaborazione con il MMG/distretti.La precoce attivazione dei servizi di presa in carico domiciliare, a seconda dei bisogni espressi dal paziente e dalla sua famiglia, garantiscono il più idoneo setting di cura nella fase avanzata di malattia. Pazienti sintomatici per la neoplasia avanzata, o con comorbidità grave, hanno una minor probabilità di trarre beneficio dal trattamento e una maggior probabilità che la chemioterapia possa portare ad un peggioramento della loro qualità di vita. In questa situazione è più indicato proporre un trattamento con singolo farmaco (doxorubicina liposomiale o trabectedina o 26 deticene), e attivare le terapie che possano migliorare la qualità della vita del paziente (radioterapia, cure palliative) e il controllo dei sintomi (es. dolore, anemia, stanchezza, calo di peso etc), attivando precocemente i servizi di assistenza domiciliare. Presso l’U.O.C. di Oncologia Medica 1 dello IOV sono inoltre attivi diversi protocolli sperimentali nazionali ed internazionali clinici, approvati dal comitato di bioetica, con l’utilizzo di nuovi farmaci chemioterapici o biologici. Tali studi sono disponibili per tutti i pazienti e vengono proposti sulla base dello stadio di malattia e delle caratteristiche cliniche e biologiche della malattia. Il gruppo multidisciplinare Sarcomi dello IOV partecipa inoltre alle attività di ricerca e protocolli clinici della Rete Nazionale Italian Sarcoma Group e all’EORTC sarcoma group.
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