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Scientific Institute San Raffaele
Convegno
La Nascita Prematura ,17 Novembre 2014
Prevenzione e management del parto
pretermine
Dr Paolo Cavoretto MD PhD
Centro di diagnosi prenatale
Unità operativa Ostetricia e Ginecologia
Ospedale San Raffaele, Milano
Direttore Prof Massimo Candiani
[email protected]
Scientific Institute San Raffaele
Overview e definizioni
EPOCA GESTAZIONALE
Preterm < 37 wks
Term 37- 42 wks
Estremely preterm < 28+0
Very preterm 28+0-31+6
Moderate preterm 32+0-33+6
Late Preterm 34+0 - 36+6
Early Term 37+0 - 38+6
Full Term 39+0 - 41+6
Postterm ≥ 42
Blencowe et al Lancet 2012; Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Health Statistics. VitalStats.
http://www.cdc.gov/nchs/vitalstats.htm. [August 26, 2011].
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Epidemiologia
N =32,150
4.1%
4.0
%
3.0
2.0
2%
1.0
1.2%
0.7%
0
<30 wks
Iatrogeno
30-33 wks
33-37wks
Spontaneo
Bull World Health Organ 2010
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Epidemiologia ed outcome
8
Percentage of live births
<2500g
7
4
3
<2000g
2
<1500g
1
0
1980 1990 2000 2010
Year
50
Handicap rate
%
40
75
5
OPCS
Death rate
%
6
1950 1960 1970
100
30
50
20
25
0
10
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
Gestation (wks)
0
23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
Gestation (wks)
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La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi
1.
2.
3.
4.
Attivazione prematura dell’asse ipotalamoipofisi-gonade materno o fetale (sindromi
ansioso-depressive o post-traumatiche- aumento
CRH-ACTH-estrogeni-prosteglandine)
Esagerata risposta infiammatoria (infezione
genitale e sistemica- TLR/NFkB, od ipoperfusione
pacentare)
Abruptio (emorragia deciduale)
Distensione uterina patologica (gemellarita,
polidramnios)
Sostanze uterotoniche e proteasiche che
danneggiano le membrane e lo stroma cervicale
RACCORCIAMENTO CERVICALE
Precursori ostetrici del parto prematuro
Lobel M 1992; Aoumakis E 1997; Lipkind HS 2010; Wadhwa PD 1993; Berkovitz GS 1983; Sheiner E 2009;
Goldenberg RL 2000; Medzhitov R 2010; Turan OM 2011; Lockwood CJ1999
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La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi
Romero R, 2013
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Infezione intrauterina
Vie di accesso potenziale per le infezioni
Accesso
dei
endouterina.
microrganismi
alla
cavità
Attivazione delle membrane
Colonizzazione del liquido amniotico della
placenta e del feto (Fetal Inflammatory response
syndrome FIRS)
Corionamniosite acuta (IL-6; IL-8) oppure cronica
(CXCL9-10-11- attivazione chemiotassi)
Attivazione del miometrio
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Infezione intrauterina: “amniotic sludge”
Romero R, 2008
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Prevenzione del parto prematuro
Primaria – indirizzata a tutte le donne con finalità di ridurne la prevalenza
Secondaria – indirizzata a tutte le donne (in particolare quelle ad alto rischio) con finalità di diagnosi precoce e
trattamento
Terziaria – indirizzata alle pazienti con parto prematuro in atto ed ai loro neonati con finalità di riabilitazione & terapia
Prevenire = agire sui molti fattori di rischio (non tutti con lo stesso “peso”)
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Prediction & prevention of Preterm Delivery <33 weeks
Screening by maternal history & cervical length at 23 wks
OR
Obs history Nullipara
>37 wks
24-32 wks
33-36 wks
1.0
0.7
3.7
2.7
Cervical surgery
1.3
Short interpregnancy interval
Cigarette smoking
1.45
2.2
Detection rate (%)
70
75%
70
65%
57%
50
40
30
20
10
30%
30%
30%
30 wks
32 wks
0
0
10
20
30
40
50
Cervical length (mm)
To et al 2005
80
60
50
1.0
1.2
1.2
Risk (%)
White
Black
Asian
N=39,284
60
1.0
1.3
1.1
40
20-30
<20
>30
90
30
Ethnicity
1.0
1.1
1.1
20
Body Mass (kg/m2)
20-35
<20
>35
10
Age (yrs)
False +ve 5%
100
0
Characteristic
60
28 wks
History
+ Cervical length
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Cervice corta
Screening cervicometrico
Pro & Contro
(nel primo e
nel secondo trimestre)
Werner EF 2011
Berghella 2013
Greco et al 2012
Heath et al 1998
Cervice normale
Congenita
(espos. al DES)
Cervice corta
Chirurgica
(Conizzazione)
Hoesli IM, 2003
Insufficienza
cervicale
Via finale comune di diversi processi patogenetici
Infezione
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Prevenzione del parto prematuro
Provvedimenti potenzialmente efficaci
Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione
1.
2.
3.
Cessazione del fumo di sigaretta, evitare utilizzo di stupefacenti (in particolare cocaina)
Ridurre la fatica fisica e lo stress psicologico occupazionale
Interventi sulla nutrizione: aumentare il consumo di pesce, di acidi grassi ω3 ed evitare
l’iponutrizione
Evitare brevi intervalli intergestazionali (6 mesi)
4.
Trattamenti medici e chirurgici
1.
2.
3.
Inibizione del travaglio prematuro con tocolisi e somministrazione di glucocorticoidi
Prevenzione, diagnosi e trattamento della batteriuria asintomatica e di altre infezioni (es malaria)
Cerchiaggio cervicale o pessario cervicale
Ottimizzare i trattamenti di ART
Ridurre la prevalenza della gemellarita e gravidanza plurima (singolo embrio transfer)
Provvedimenti con dubbie prove di efficacia
Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione
1.
2.
3.
4.
Ottimizzazione del peso corporeo
Riposo a letto ed ospedalizzazione
Astinenza sessuale
Intensificazione dei controlli prenatali, Supporto sociale e riduzione dello stress
Trattamenti medici e chirurgici
1.
2.
3.
4.
Trattamento delle pelviperitoniti ed infezioni pelviche e della parodontopatia
Screening e trattamento della contrattilita uterina
Utilizzo profilattico di farmaci tocolitici ed antibiotici
Supplementazione con ormone tiroideo, e progesterone nel primo trimestre
Piano di assistenza perinatale WHO, 2012
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Dietary -3 FA supplementation studies
Olsen, 1986
104 g of increased birth weight/4-day
increase in gestational length
Olsen, 1991
increase in gestation (5.7 days) with a
20% increase in erythrocyte n-3/n-6 ratio
Olsen, 1992
(RCT)
gestation was significantly prolonged (4
days) with a fish oil supplement (920 mg
of DHA and 1.3 g of EPA per day)
starting from the 30th week of
pregnancy
Williams, 1995
Borod, 1999
Olsen, 2000
(RCT)
n-3 FA was 7.6 times lower in women
with preeclampsia: an increase in n-3/n6 FA ratio was associated with a 46%
reduction of the risk
DHA-enriched eggs (205 mg of
DHA/day without EPA): fewer preterm
infants
Il travaglio è scatenato dalle prostaglandine
-3 e dall’attivazione dell’asse ipotalamicoipofisario-adrenergico (HPA)
-6
-3
linoleic acid
linolenic acid
 6 desaturase
n-6
2-PG
2-LT
fish oil supplement ( 920 mg of DHA and
1.3 g of EPA per day): reduction of the
risk of preterm delivery from 33% to 21%.
elongase
block of
the
synthesis
of
labor induction
Reality: -3 FA supplementation reduces the risk of preterm birth
n-3
EPA
DHA
3-PG
3-LT
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Prevenzione del parto prematuro: Progesterone
In pazienti con precedente parto prematuro
Antiprogestagens
Progesterone (Pessary
100mg/night) at 24-34 wks
60
30
%
25
58%
50
28.5%
20
40
30
23%
20
10
18.6%
15
10
30
55.0%
13.8%
30
26%
36.3%
2
0
20
19.4%
10
11.4%
2.8%
0
0
Placebo
Mifepristone 200 mg
Days 1 and 2
Frydman R 1992
Antiprogestinici al termine:
maturazione cervicale e
aumento x3 probabilita di
travaglio
36%
40
5
0
Treatment: 132/500 (26%)
Control:
189/352 (36%)
OR (95% CI) 0.47 (0.35-0.63)
%
PTD
50
40
%
60
%
PTD
Bishop score<4 (Unripe cervix)
17 OH progesterone (IM) at 2036 wks
<37wks
Fonseca et al 2003
<34wks
<37wks
Meis et al 2003
<32wks
10
Treatment:
132/500
(26%)
Control:
189/352
(36%)
OR (95%Control
CI) 0.47 (0.35Progesterone
0.63)
0
Progesterone
•
Dimezza incidenza del parto prematuro
•
Riduce indicednza di contrazioni uterine
•
Migliora l’efficacia dei ß-mimetici
<37wks
17 a-hydroxyprogestorene: Papiernik
1970; Yemini 1985; LeVine
1964;Johnson 1985; Meis 2003
Vaginal progesterone: Fonseca et al,
2003
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Progesterone vs placebo
In pazienti con cervice corta
Progesterone Placebo
n=125
n=125
Delivery <34 wks 24 (19%)
Perinatal death
3 (2.4%)
Progesterone
n=235
43 (34%)
7 (5.6%)
Delivery <33 wks 21 (9%)
RDS
7 (3%)
Remaining pregnant
100
%
90
Progesterone
80
Placebo
70
60
25
26
Fonseca et al, 2007
27
28
29
30
Gestation (wks)
31
32
34
Hassan SS, 2011
RIDUZIONE DEL 50% di parto prematuro e morte perinatale
RIDUZIONE DEL 60% di RDS
L’efficacia del progesterone dipende dalla lunghezza cervicale
Placebo
n=223
36 (16%)
17 (7.6%)
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Prevention of preterm birth in women with short cervix
Cervical cerclage vs no treatment
47,123 pregnancies
at 22-24 wks
1%
470 short cervix
(<15 mm)
54%
253 randomised
Systematic review
Expectant
To et al 2004
Delivery <33 wks
Delivery wks (median)
Perinatal death
Cerclage
Cerclage
n=127
Expectant
n=126
28 (22%)
36.4
7 (6%)
33 (26%)
35.4
10 (8%)
15% reduction but not significant !
12 trials
N=3328 woman with previous PTD or short cervix
Alfirevic et al 2012
Preterm delivery
Neonatal morbidity
Perinatal deaths
Maternal symptomps
Cesarean section
Cerclage
n=127
0.80
0.95
0.78
2.25
1.19
Expectant
n=126
RR
(95%CI)
(0.69-0.95)*
(0.63-1.43)
(0.61-1.00)
(0.89-5.69)
(1.01-1.40)*
Significant reduction in PTD with some “side effects”
Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group may be beneficial
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Asymptomatic patients: Prevention of preterm birth
Screening by Cervicovaginal fFN & Antibiotic Rx of the +ve group
Fetal Fibronectin (fFN):
Produced by fetal membranes
Adhesive of membranes to decidua
Screening at 24 wks:
fFN +ve: RCT, n=703
OR 95% CI
Delivery <34 wks: DR 53%, FPR 10%
LR+ve 4, LR-ve 0.8
Delivery <37 wks
1.17 (0.80-1.70)
Delivery <32 wks
1.94 (0.83-4.52)
Meta Analysis: Honest 2002; Leitich 2003
Insufficient data to suggest its routine use: Berghella 2008
0.1 0.2 0.5
Antibiotics
Membrane
F FN
Decidua
1.0
2
5
10
Control
Screening at 21-26 wks, n=16,317; Screen +ve 6.6%
Metronidazole & Erythromycin vs placebo (10d)
Andrews 2003
• High risk for preterm delivery (n=900)
• Screening by fFN at 24 & 27 wks
• Delivery <30 wks:
Metronidazole 21%
Placebo
11%
Shennan 2006
Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial
Scientific Institute San Raffaele
Asymptomatic patients: Prevention of preterm delivery
Screening: Bacterial vaginosis
BACTERIAL VAGINOSIS: 13 RCTs, n=5,300
OR 95% CI
Delivery <37 wks
(n=5,300)
0.87 (0.741.03)
Delivery <34 wks
(n=851)
1.22 (0.672.19)
Delivery <32 wks
(n=3,565)
1.14 (0.761.74)
PPROM (n=2,578)
0.88 (0.5910
1.17)
Control
0.1 0.2 0.5 1.0 2
Antibiotics
5
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005
Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial
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Asymptomatic patients: Prediction of spontaneous preterm delivery
Multiple pregnancy: Cervical length at 22-24 wks
Singleton
Twin
Triplet
Twins
1163
Triplets
43
100
Risk of delivery <33 wks (%)
Births (%)
Reality: multiple pregnancy is a major risk factor for premature birth
75
50
25
0
24
28
32
36
40 42
Gestation (wks)
0
10 20
30
40
50
60
Cervical length (mm)
Skentou et al 2000; To et al 2001; 2005
70
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Management del parto prematuro
Ospedalizzazione
Tocolitici + Steroidi + Solfato di magnesio
Gestione del parto
Difficile distinguere tra vero e falso travaglio
Solo 15% partoriscono entro 7 giorni
ORACLE II: Kenyon et al, Lancet 2001; 357: 981-90
I tocolitici ritardano il parto di 2-7 giorni
Ma non riducono la mortalità perinatale
Gli steroidi riducono la mortalita e la morbilità
perinatale (RDS, IVH)
Cicli ripetuti potrebbero aumentare la mortalita e
ridurre la crescita fetale
Banks BA et al. AJOG 1999;181:709-17, French NP.
AJOG 1999;180:114-21
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Cervical sonography in threatened preterm labor at 24-34 wks
N=510; Delivery within 7 days: 8%; 0.7% if Cx >15mm & 50% in Cx<15mm
100
80
(%)
90
Delivery within 7 days (%)
Cx >25 mm
100
80
70
Singletons
70
60
Delivery within 7 days (%)
No delivery (%)
N=21
%
90
Cx <25 mm
Twins
60
80
N=65
50
70
50
40
30
60
40
20
50
10
30
0
0-3
n=
11
4-7
8-11
n=16
n=21
12-15
16-19
20-23
n=37
n=46
n=81
Cervical length (mm)
40
>23
n=271
20
30
20
10
10
0
0
1-5 6-10 11-1516-2021-2526-30>30
0
24
Cervical length (mm)
Reality: cervical lenght predicts delivery in
thretened preterm labour
Tsoi et al 2003; Fuchs et al 2003
48
72
96
120 144 168
Time from presentation (hrs)
Scientific Institute San Raffaele
Management del parto prematuro
Bed rest : 8 RCTs, n=1,998
Hydration: 2 RCTs, n=228
Singletons
Del <37 wks (n=228)
Del <37 wks (n=1266)
Twins
Del <34 wks (n=118)
Del <37 wks (n=706)
Del <32 wks (n=110)
Delivery <34 wks (n=417)
Triplets
Del <37 wks (n=19)
Del <34 wks (n=26)
0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10
Bed rest
Control
Hobel et al 1994; Crowther et al 1989, 1990, 1991; Dodd & Crowther 2005, Madennan et al 1990; Hartikainen-Sorri et al
1990; Saunders et al 1985.
0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10
Hydration
Control
Guinn et al 1997; Helfgott et al 1994.
Reality: bed rest and hydration are not beneficial
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Profilassi con steroidi e magnesio solfato @ 23-34 wks
Profilassi RDS con steroidi
Systematic review
Neuroprotezione con magnesio solfato
Review
21 trials; N=3885 woman with 4269 infants @24-34 weeks
3 trials; N=4184 woman @24-33 weeks
RCTs - antenatal corticosteroid administration (betamethasone,
dexamethasone, or hydrocortisone) with placebo or with no treatment
given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to
deliver preterm as a result of either spontaneous preterm labour,
preterm prelabour rupture of the membranes or elective preterm
delivery.
RCTs – magnesium sulphate administration with placebo or with no treatment
given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to deliver
preterm as a result of either spontaneous preterm labour, preterm prelabour
rupture of the membranes or elective preterm delivery.
Risk Ratio (95%CI)
Neonatal death
Respiratory distress syndrome
Cerebroventricular haemorrage
Nectotizing enterocolitis
NICU admissions
Early systemic infections
0.69
0.66
0.54
0.46
0.80
0.56
(0.58-0.81)*
(0.59-0.73)*
(0.43-0.69)*
(0.29-0.74)*
(0.65-0.99)*
(0.38-0.85)*
Significant reduction in neonatal mortality and
morbility with a single course 12 mgx2 days
Roberts D 2006
Significant reduction ofcerebral palsy with a prenatal
course of 4-6 g (1-2 g/h)
Crowther, 2003; Marret, 2007; Rouse 2008; Australian
National Health and Medical Research Council, 2010
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Threatened preterm labour: prevention of delivery
Tocolytics vs placebo (11 RCTs)
Prolong pregnancy by 2-7 days
95% CI
Delivery < 48hrs
Betamimetics
0.44 (0.34-0.64)
MgSO4
0.52 (0.26-1.05)
Indomethacin
Atosiban
0.12 (0.05-0.32)
GTN
0.67 (0.47-0.95)
0.33 (0.08-1.15)
No significant difference in:
• Preterm delivery
• Perinatal death
• Neonatal sepsis
• RDS, NEC, PDA
Significant increase in maternal:
• Palpitations, tremor, headaches
• Nausea, vomiting, dyspnea
• Hyperglycemia, hypokalemia
• Chorioamnionitis, endomitritis
Contraindications to tocolisis:
• IUD, Lethal fetal anomaly
• Non-reassuring fetal status
• Severe PET, haemorrage,
infection
• Significant maternal disease
Delivery < 7 days
Betamimetics
0.65 (0.50-0.83)
MgSO4
1.54 (0.85-2.82)
Indomethacin
0.07 (0.02-0.27)
Atosiban
0.59 (0.41-0.84)
0.1 0.2 0.5
Treatment
1.0 2
5
10
Control
Read 1986; King 1988; Meyer 1990; Ferguson 1990; Bracero 1991; Kupferminc 1993;
Papatsonis 1997; Koks 1998; Garcia-velascos 1998; Crowther 2002; King 2003.
Tocolitici utili nella fase acuta per permettere somministrazione di steroidi .
Mancano evidenze di utilità dopo risoluzione dell’episodio acuto
Scientific Institute San Raffaele
Threatened preterm labour: prevention of delivery & complications
Antibiotics vs placebo (ORACLE I &II trials n=4,826)
Outcome: Neonatal death or chronic lung disease or
major cerebral anomaly on US before discharge
1.
2.
3.
4.
Erythromycin 250 mg
Amoxicillin 750 mg & clavulanic acid
1 and 2
Placebo
qds for 10 days
5.6%
5.0%
5.9%
5.0%
Antibiotics vs no antibiotic Cochrane
systematic review (14 trials n>8,000)
No reduction in
1. Preterm delivery
2. Perinatal mortality
3. Neonatal morbility (RDS, sepsis)
Reduction in maternal infection (chorioamnionitis,
endometritis) (RR 0.74, 95% CI 0.63-0.86)
Flenady et al 2013
No significant difference in:
• Preterm delivery
• Perinatal death
• Neonatal sepsis
Erythromycin in spontaneous preterm labour with intact
membranes was associated with an increase in functional
impairment among their children at 7 years of age (CP)
Antibiotics vs no antibiotic in PPROM
systematic review (22 trials n>6,800)
Reduction in
chorionamnionitis (RR 0.66, 95% CI 0.46-0.96)
delivery <48 h (RR 0.71, 95% CI 0.58–0.87)
neonatal infection (RR 0.67, 95% CI 0.52–0.85)
use of surfactant (RR 0.83, 95% CI 0.72–0.96)
oxygen therapy (RR 0.88, 95% CI 0.81–0.96)
early abnormal cerebral US (RR 0.81, 95% CI 0.68–0.98)
Kenyon et al 2001, 2008
Increase in NEC with amoxi-clav ac. RR 4.72, 95% CI 1.57–
14.23)
Antiobiotic is beneficial in P-PROM
Coltart CEM, Festin M; 2011
Scientific Institute San Raffaele
Controversie nella scelta della via del parto
Non ci sono evidenze sufficienti per effettuare un protocolo
evidence-based.
Nessuna differenza nella sopravvivenza e nella morbilita tra cesareo e
parto vaginale in feti cefalici di 1000 g o meno; Barret JM 1983
Maggior sopravvivenza dopo cesareo rispetto al parto vaginale in feti
cefalici di 1500 g o meno; Lee & Gould 2006
Maggior sopravvivenza dopo cesareo a 22-24 settimane rispetto al parto
vaginale; Malloy MH 2008
Propensione per parto cesareo tra 23 e 30-32 sett;
Scientific Institute San Raffaele
Progetti di ricerca attuali @ San Raffaele
1. Studio di nuovi fattori prognostici per
placentazione anomala
(parto prematuro iatrogeno)
2. Cervicometria ecografica precoce nel
primo trimestre
(parto prematuro spontaneo)
Trattamento profilattico dei pazienti a rischio
potrebbe ridurre la prevalenza della patologia
Scientific Institute San Raffaele
Conclusioni
Il concetto di prematurità va evolvendosi ma la frequenza dell’evento è in lieve progressivo aumento
Il parto prematuro è il problema centrale dell’ostetricia moderna e richiede misure di screening e di prevenzione
La predizione del parto prematuro grave è possibile con buona sensibilita e specificità
La correzione dello stile di vita, l’adeguamento nutrizionale ed il trattamento medico degli individui a rischio
(farmacologico e/o chirurgico) permettono di ridurre il rischio di parto prematuro di almeno il 50%
Il trattamento con tocolitici, steroidi e magnesio solfato in casi precoci di rischio imminente permette di
abbattere l’incidenza di complicanze e sequele
Il ruolo della ricerca è fondamentale in particolare favorendo collaborazioni multicentriche
Scientific Institute San Raffaele
“Prevention of preterm birth is primarily a knowledge gap
Care for premature babies is primarily an action gap”
Born Too Soon - The Global Action Report on Preterm Birth; World Health Organization, 2012.
Grazie
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