医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。《2015年1月》選択的SGLT2阻害剤－2型糖尿病治療剤－ダパグリフロジンプロピレングリコール錠この度、フォシーガ錠5mg・10mgの【使用上の注意】を、厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知により改訂を行いました。また、「重要な基本的注意」の項の自主改訂を行いましたので、ご連絡申し上げます。なお、新しい添付文書を封入した製品をお届けするのに日数を要すると存じますので、すでにお手元にございます製品のご使用に際しましては、ここにご案内申し上げます改訂内容及び最新の添付文書（2015年1月改訂）をご参照下さいますようお願い申し上げます。記１．改訂箇所（１）行政指導による改訂（厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知・「慎重投与」の項に「脱水を起こしやすい患者」を追記致しました。・「重大な副作用」の項に「脱水」を追記致しました。（２）自主改訂・「重要な基本的注意」の項の文言を一部変更致しました。２．改訂内容（１）行政指導による改訂（厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知改訂後（下線部は追記箇所） 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) (2) （略） (3) 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）［本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意（3）」及び「重大な副作用」の項参照）］ (4) (5) （略） 1. 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 2) （略） 3) 脱水（頻度不明）：脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。（「慎重投与」及び「重要な基本的注意（3）」の項参照） 4. 平成27年1月）平成27年1月）改訂前慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）該当項目なし副作用 (1) 重大な副作用該当項目なし該当項目のみ記載＜改訂理由＞国内において本剤との関連を否定できない重篤な脱水症例が報告され、一部の症例では脱水に引き続き脳梗塞等の血栓・塞栓症を発現した症例が報告されました。本剤を含むSGLT2阻害剤においては、薬剤の利尿作用による体液量の減少が懸念されることから、「重要な基本的注意」の項に記載し注意喚起を行っておりましたが、本剤発売後に重篤な脱水症例が報告されたことを踏まえ、本剤服用後の脱水とそれに引き続き発現するおそれのある血栓・ 4 頁から 5 頁に改訂後の「使用上の注意」等の全文を記載していますので、併せてご参照下さい。 -1- 塞栓症に注意いただくため、「重大な副作用」の項に「脱水」を追記し、注意喚起を行うことと致しました。また、血糖コントロールが極めて不良な患者や高齢者等の「脱水を起こしやすい患者」では、特に脱水の発現に留意する必要があることから、「慎重投与」に設定し、注意喚起することと致しました。以下に国内で報告された脱水関連事象と脳梗塞を発現した症例の概要を紹介致します。［症例概要］（国内自発報告）性・年齢患者使用理由（合併症）副作用 1日投与量投与期間 5mg 男・ 2型糖尿病 50代（胆嚢ポリー 43日間プ、高血圧）経過及び処置口渇、頻尿、多尿、脳梗塞本剤投与12年前本剤投与開始本剤投与15日目本剤投与42日目本剤投与43日目（投与中止日）日時不明中止13日後中止14日後中止21日後中止58日後 2型糖尿病と診断された。身長 173cm、体重 85kg 家族歴：父親・糖尿病、叔父・くも膜下出血。 2型糖尿病に対し本剤（5mg/日）追加投与開始。頻尿、口渇、多尿を訴えていた。午後4時頃、夏場、野外での農作業中に、左足の動きが悪く、左下肢の脱力を自覚し、引きずるようになった。起床時より左上肢にも症状が広がっていたため、午前中に病院受診。受診時、左上下肢の不全麻痺がみられた。握力（右）：29kg、握力（左）：19kg。右きき。左片足立ち不可、言語明瞭。膝蓋腱反射：左亢進、アキレス腱反射：rt=lt、二頭筋腱反射： rt=lt、三頭筋腱反射：rt=lt、意識正常。脳梗塞疑いとして、他院に救急搬送し、脳卒中科緊急入院。グリメピリド、アログリプチン安息香酸塩、ボグリボース、本剤にて入院時HbA1c:7.3%であった。意識レベルは清明で、血圧：187/82mmHgと高値を認めているほか、神経学的症状として歩行可、左片足立ち不可、左顔面感覚異常があった。頭部MRIにて、橋右下部内側梗塞を認め、脳幹梗塞であり、フォシーガは中止した。症状増悪の可能性もあるため数日はNCU管理とし、アルガトロバン水和物、エダラボン、補液にて加療開始。入院中に糖尿病内科に併診にて、高血圧、糖尿病の内服コントロールを行っており、1600kcal、塩分6g制限にて栄養指導を実施。概ね経過良好。心機能評価等も行ったが特に異常は指摘できなかった。糖尿病、高血圧による脳血管の動脈硬化が強いことが強く疑われた。血糖は良好に移行し、内服薬を減量、ミチグリニドカルシウム水和物／ボグリボース配合錠1錠×3回/日(食直前)にてまずまずの血糖のコントロールが得られていた。（血糖は朝104mg/dL、昼 141mg/dL、夕128mg/dL、眠前147mg/dL）リハビリにてやや左に傾く傾向はあるが、自立歩行可のため、自宅退院。処方薬：クロピドグレル 75mg × 1 回 / 日朝食後、カプトプリル 12.5mg×1回/日朝食後、アムロジピン5mg×2回/日朝夕食後、ミチグリニドカルシウム水和物／ボグリボース配合錠1錠×3回/日食直前。頻尿、口渇、多尿は回復。不全麻痺もなく、患者は「自分では、脳梗塞発現以前の状態に戻った感じがする」と話した。既往歴、医薬品副作用歴、薬剤以外の併用療法：なし。 -2- 臨床検査値収縮時血圧拡張期血圧 HbA1c （mmHg）（mmHg）（%）血糖（mg/dL）握力（kg）投与開始 14日前 147 93 9.0 231 （朝食後90分）－投与43日目（投与中止日） 187 82 7.3 投与 15日目 126 80 8.3 168 （空腹時血糖）－－右:29, 左:19 中止 28日後 101 61 6.6 113 （朝食後120分）－中止 63日後 117 70 6.2 131 （朝食後150分）－併用薬：ボグリボース、エナラプリルマレイン酸塩、アムロジピンベシル酸塩、アログリプチン安息香酸塩、グリメピリド：発現日（２）自主改訂改訂後（下線部は追記箇所） 2. 改訂前重要な基本的注意 (1) (2) （略） (3) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。（「慎重投与」、「相互作用」、「重大な副作用」、「その他の副作用」及び「高齢者への投与」の項参照） (4) （以下略） 2. 重要な基本的注意 (1) (2) （略） (3) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。（「慎重投与」、「相互作用」、「その他の副作用」及び「高齢者への投与」の項参照） (4) （以下略）該当項目のみ記載＜改訂理由＞「慎重投与」の項への追記に伴い、「体液量減少を起こしやすい患者」では「特に」本剤投与後の脱水や血栓・塞栓症等の発現に注意いただく必要があるため、本文内の記載を整備致しました。 -3- 改訂後の使用上の注意 1. 2. 3. 利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。（「慎重投与」、「相互作用」、「重大な副作用」、「その他の副作用」及び「高齢者への投与」の項参照） (4) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。 (5) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。 (6) 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療を考慮すること。 (7) 投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。 (8) 尿路感染及び性器感染を起こすことがあるので、症状及びその対処方法について患者に説明すること。また、腎盂腎炎等の重篤な感染症を起こすおそれがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。（「重大な副作用」及び「その他の副作用」の項参照） (9) 本剤の作用機序により、血糖コントロールが良好であっても尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増加がみられることがある。患者の症状、血糖値等の臨床検査値を確認し、インスリンの作用不足によるケトン体増加と区別して糖尿病の状態を総合的に判断すること。 (10) インスリン分泌能が低下している患者では、糖尿病性ケトアシドーシスの発現に注意すること。 (11) 排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、それらの治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。 (12) 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。 (13) 本剤とインスリン製剤との併用における有効性及び安全性は検討されていない。 (14) 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。（「重大な副作用」の項参照） 3. 相互作用本剤は主として、UGT1A9によるグルクロン酸抱合により代謝される。（「薬物動態」の項参照）併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子糖尿病用薬糖尿病用薬との併用時には、糖尿病用薬（特スルホニルウレア剤低血糖の発現に注意するこに、インスリン製チアゾリジン系薬剤と。特に、スルホニルウレア剤又はスルホニビグアナイド系薬剤剤、速効型インスリン分泌促ルウレア剤）との α-グルコシダーゼ阻進剤、GLP-1受容体作動薬併用時には、低害剤又はインスリン製剤と併用す血糖のリスクが速効型インスリン分る場合、低血糖のリスクが増増加するおそれ泌促進剤加するおそれがある。これらのがある。 DPP-4阻害剤薬剤による低血糖のリスクを GLP-1 受容体作動軽減するため、スルホニルウ薬レア剤、速効型インスリン分インスリン製剤等泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投与し、αグルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を【禁忌】（次の患者には投与しないこと）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］【効能・効果】 2型糖尿病＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1. 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与しないこと。 2. 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。（「重要な基本的注意（2）」及び「薬物動態」の項参照） 3. 中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。（「重要な基本的注意（2）」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照）【用法・用量】通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mg1日1回に増量することができる。【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 中等度の腎機能障害のある患者（「重要な基本的注意（2）及び（3）」及び「薬物動態」の項参照） (2) 重度の肝機能障害のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。（「薬物動態」の項参照）］ (3) 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）［本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意（3）」及び「重大な副作用」の項参照）］ (4) 他の糖尿病用薬（特に、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、GLP-1受容体作動薬又はインスリン製剤）を投与中の患者［併用により低血糖を起こすおそれがある。（「重要な基本的注意（1）」、「相互作用」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照）］ (5) 次に掲げる患者又は状態［低血糖を起こすおそれがある。］ 1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2) 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態 3) 激しい筋肉運動 4) 過度のアルコール摂取者 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、GLP-1受容体作動薬又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合には、これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。（「慎重投与」、「相互作用」、「重大な副作用」及び「臨床成績」の項参照） (2) 本剤投与中に、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者においては経過を十分に観察し、継続的に eGFRが45mL/min/1.73m2 未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。（「慎重投与」、「その他の副作用」及び「臨床成績」の項参照） (3) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、 -4- 1～5%未満薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子投与すること。（「重大な副作用」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照）血糖降下作用を増強血糖降下作用が増強される血糖降下作用する薬剤ことがあるので、血糖値、そのが増強される。 β遮断薬他患者の状態を十分に観察サリチル酸剤しながら投与すること。モノアミン酸化酵素阻害剤等血糖降下作用を減弱血糖降下作用を減弱させ、血糖降下作用する薬剤血糖値が上昇してコントローが減弱される。副腎皮質ホルモンル不良になることがある。甲状腺ホルモン食後の血糖上昇が加わるこアドレナリン等とによる影響に十分注意すること。併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。利尿薬本剤との併用により、利尿作利尿作用が増ループ利尿薬用が増強されるおそれがある強される。サイアザイド系利尿ため、必要に応じ利尿薬の用薬等量を調整するなど注意すること。 4. 副作用国内の臨床試験において、1012例中172例（17.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿36例（3.6%）、口渇18例（1.8%）、性器感染17例（1.7%）、尿路感染17例（1.7%）等であった。（承認時） (1) 重大な副作用 1) 低血糖：他の糖尿病用薬（特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、GLP-1受容体作動薬）との併用で低血糖があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合も、低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。（「臨床成績」の項参照） 2) 腎盂腎炎（頻度不明）：腎盂腎炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意（8）」の項参照） 3) 脱水（頻度不明）：脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。（「慎重投与」及び「重要な基本的注意（3）」の項参照） (2) その他の副作用 1～5%未満 1%未満感染症血液消化器筋・骨格系皮膚腎臓便秘、口渇頻尿腎機能障害、排尿困難、尿量増加頭痛、振戦、めまい眼乾燥眼循環器下痢背部痛発疹精神神経系生殖器 1%未満ヘマトクリット増加陰部そう痒症高血圧倦怠感、体重減少その他 5. 高齢者への投与 (1) 一般に高齢者では、生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。（「重要な基本的注意（3）」の項参照） (2) 高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後21日～90日の曝露により、出生児及び幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。］ (2) 授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［ラットで乳汁中への移行が報告されている。］ 7. 小児等への投与小児等に対する安全性及び有効性は確立していない（使用経験がない）。 8. 臨床検査結果に及ぼす影響本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG （1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清1,5-AG の検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。 9. 適用上の注意薬剤交付時： PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ 10. その他の注意国内外の臨床試験の併合解析において、全ての悪性腫瘍の発現割合は本剤群と対照群で同様であったが、膀胱癌及び乳癌では本剤群で多い傾向が認められた。しかしながら、投与開始から膀胱癌及び乳癌の診断までが短期間であったことから、いずれの腫瘍においても本剤との因果関係は確立されておらず、非臨床試験においても発癌性あるいは変異原性は認められていない。性器感染（腟カンジダ症等）、尿路感染（膀胱炎等）下線部改訂箇所 -5- この改訂内容につきましては、日本製薬団体連合会発行の「DRUG SAFETY UPDATE（DSU）医薬品安全対策情報 No.236（2015年1月発行予定）」に掲載されます。「医薬品医療機器情報提供ホームページ」（http://www.info.pmda.go.jp/）に最新添付文書並びにDSUが掲載されます。問合せ先アストラゼネカ株式会社メディカルインフォメーションセンター〒530-0011 大阪市北区大深町3番1号 0120-189-115 Fax 06-6453-7376 DI420ハ小野薬品工業株式会社医薬情報部くすり相談室〒541-8564大阪市中央区久太郎町1丁目8番2号電話 0120-626-190 -6-