市販直後調査 平成 26 年 9 月∼平成 27 年 3 月 使用の制限あり 2014 年 11 月改訂（第 3 版） 日本標準商品分類番号 874291 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成 ─ 抗悪性腫瘍剤 ─ ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体 OPDIVO1 Intravenous Infusion 20mg・100mg 剤 形 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 ・ 含 量 注射剤（バイアル） 生物由来製品、劇薬 処方箋医薬品：注意−医師等の処方箋により使用すること オプジーボ点滴静注 20mg １バイアル中 ニボルマブ（遺伝子組換え） 20mg/2mL 注） オプジーボ点滴静注 100mg １バイアル中 ニボルマブ（遺伝子組換え）100mg/10mL 注） 注） ：本品は注射液吸引時の損失を考慮して、過量充填されているので、実充 填量は各々 22mg/2.2mL、105mg/10.5mL である。 一 般 名 和名：ニボルマブ（遺伝子組換え） （JAN） 洋名：Nivolumab（Genetical Recombination） （JAN） nivolumab（INN） 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発 売 年 月 日 製造販売承認年月日：2014 年 7 月 4 日 薬価基準収載年月日：2014 年 9 月 2 日 発 売 年 月 日：2014 年 9 月 2 日 開発・製造販売（輸入）・ 提携・販売会社名 製 造 販 売： プロモーション提携： 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 小野薬品工業株式会社 医薬情報部 くすり相談室 TEL 0120−080−340（オプジーボ専用ダイヤル） FAX 06−6263−2969 受付時間 9：00 ∼ 17：00（土日・祝日・会社休日を除く） 医療関係者向けホームページ URL https://www.opdivo.jp/ 本ＩＦは 2014 年 11 月改訂（第 3 版）の添付文書の記載に基づき改訂した。 最新の添付文書情報は、医薬品医療機器情報提供ホームページ http://www.info.pmda.go.jp/ にてご確認ください。 IF 利用の手引きの概要 ─ 日本病院薬剤師会 ─ 1 ．医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す） がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報 を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。 医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑 をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情 報リストとしてインタビューフォームが誕生した。 昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品インタ ビューフォーム」 （以下、IF と略す）の位置付け並びに IF 記載様式を策定した。その後、医療 従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた。 更に 10 年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、 双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成 20 年 9 月に日病薬医薬情 報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では、IF を紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF 等の電磁的デー タとして提供すること（e-IF）が原則となった。この変更にあわせて、添付文書において「効 能・効果の追加」、 「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合に、改 訂の根拠データを追加した最新版の e-IF が提供されることとなった。 最 新 版 の e - I F は 、（ 独 ） 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホ ー ム ペ ー ジ （http://www.info.pmda.go.jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では、 e-IF を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して、薬価基準 収載にあわせて e-IF の情報を検討する組織を設置して、個々の IF が添付文書を補完する適正 使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評 価し、製薬企業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とすることを考え た。そこで今般、IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった。 2 ．IF とは IF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医 薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使 用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説 書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び 提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及 び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、 製薬企業から提供された IF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補 完をするものという認識を持つことを前提としている。 ［IF の様式］ ①規格は A4 版、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し、一 色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体ではこれに従 うものとする。 ② IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文を記載 するものとし、2 頁にまとめる。 ［IF の作成］ ① IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。 ② IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじ め医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」 （以下、 「IF 記載要領 2013」と略す）により作 成された IF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）か ら印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①「IF 記載要領 2013」は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、 「IF 記載要領 2013」による作成・提供は強制されるもので はない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並びに 適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される。 3．IF の利用にあたって 「IF 記載要領 2013」においては、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている。 情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。 電子媒体の IF については、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームペー ジに掲載場所が設定されている。 製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製 薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、IF の利用性を高め る必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂さ れるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等、あるいは医 薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IF の使用にあた っては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。 なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売 状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべきである。 4．利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂き たい。しかし、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業 が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載要領を受けて、 当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・表現には制約を受けざ るを得ないことを認識しておかなければならない。 また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、インターネットで の公開等も踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解 して情報を活用する必要がある。 （2013 年 4 月改訂） 目 次 Ⅰ．概要に関する項目 1 ．開発の経緯 ………………………………………………………………………………………… 1 2 ．製品の治療学的・製剤学的特性 ………………………………………………………………… 2 Ⅱ．名称に関する項目 1 ．販売名 ……………………………………………………………………………………………… 3 2 ．一般名 ……………………………………………………………………………………………… 3 3 ．構造式又は示性式 ………………………………………………………………………………… 3 4 ．分子式及び分子量 ………………………………………………………………………………… 3 5 ．化学名 （命名法）…………………………………………………………………………………… 3 6 ．慣用名、別名、略号、記号番号 ………………………………………………………………… 3 7 ．ＣＡＳ登録番号 …………………………………………………………………………………… 3 Ⅲ．有効成分に関する項目 1 ．物理化学的性質 …………………………………………………………………………………… 4 2 ．有効成分の各種条件下における安定性 ………………………………………………………… 4 3 ．有効成分の確認試験法 …………………………………………………………………………… 4 4 ．有効成分の定量法 ………………………………………………………………………………… 4 Ⅳ．製剤に関する項目 1 ．剤形 ………………………………………………………………………………………………… 5 2 ．製剤の組成 ………………………………………………………………………………………… 5 3 ．注射剤の調製法 …………………………………………………………………………………… 6 4 ．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 …………………………………………………………… 6 5 ．製剤の各種条件下における安定性 ……………………………………………………………… 6 6 ．溶解後の安定性 …………………………………………………………………………………… 7 7 ．他剤との配合変化（物理化学的変化）…………………………………………………………… 7 8 ．生物学的試験法 …………………………………………………………………………………… 8 9 ．製剤中の有効成分の確認試験法 ………………………………………………………………… 8 10．製剤中の有効成分の定量法 ……………………………………………………………………… 8 11．力価 ………………………………………………………………………………………………… 8 12．混入する可能性のある夾雑物 …………………………………………………………………… 8 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 ………………………………………… 8 14．その他 ……………………………………………………………………………………………… 8 Ⅴ．治療に関する項目 1 ．効能又は効果 ……………………………………………………………………………………… 9 2 ．用法及び用量 ……………………………………………………………………………………… 9 3 ．臨床成績 …………………………………………………………………………………………… 10 （1）臨床データパッケージ ………………………………………………………………………… 10 （2）臨床効果 ………………………………………………………………………………………… 10 （3）臨床薬理試験 …………………………………………………………………………………… 10 （4）探索的試験 ……………………………………………………………………………………… 11 （5）検証的試験 ……………………………………………………………………………………… 14 1）無作為化並行用量反応試験 ………………………………………………………………… 14 2）比較試験 ……………………………………………………………………………………… 14 3）安全性試験 …………………………………………………………………………………… 14 4）患者・病態別試験 …………………………………………………………………………… 14 （6）治療的使用 ……………………………………………………………………………………… 14 Ⅵ．薬効薬理に関する項目 1 ．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ……………………………………………………… 15 2 ．薬理作用 …………………………………………………………………………………………… 15 （1）作用部位・作用機序 …………………………………………………………………………… 15 （2）薬効を裏付ける試験成績 ……………………………………………………………………… 15 （3）作用発現時間・持続時間 ……………………………………………………………………… 17 Ⅶ．薬物動態に関する項目 1 ．血中濃度の推移・測定法 ………………………………………………………………………… 18 （1）治療上有効な血中濃度 ………………………………………………………………………… 18 （2）最高血中濃度到達時間 ………………………………………………………………………… 18 （3）臨床試験で確認された血中濃度 ……………………………………………………………… 18 （4）中毒域 …………………………………………………………………………………………… 19 （5）食事・併用薬の影響 …………………………………………………………………………… 20 （6）母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因 ………………… 20 2 ．薬物速度論的パラメータ ………………………………………………………………………… 20 3 ．吸収 ………………………………………………………………………………………………… 21 4 ．分布 ………………………………………………………………………………………………… 21 5 ．代謝 ………………………………………………………………………………………………… 21 6 ．排泄 ………………………………………………………………………………………………… 22 7 ．トランスポーターに関する情報 ………………………………………………………………… 22 8 ．透析等による除去率 ……………………………………………………………………………… 22 Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 1 ．警告内容とその理由 ……………………………………………………………………………… 23 2 ．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）………………………………………………………… 23 3 ．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 …………………………………………… 23 4 ．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 …………………………………………… 23 5 ．慎重投与内容とその理由 ………………………………………………………………………… 24 6 ．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 …………………………………………………… 24 7 ．相互作用 …………………………………………………………………………………………… 25 （1）併用禁忌とその理由 …………………………………………………………………………… 25 （2）併用注意とその理由 …………………………………………………………………………… 25 8 ．副作用 ……………………………………………………………………………………………… 25 （1）副作用の概要 …………………………………………………………………………………… 25 （2）重大な副作用と初期症状 ……………………………………………………………………… 25 （3）その他の副作用 ………………………………………………………………………………… 27 （4）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 …………………………………………… 28 （5）基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 ………………… 29 （6）薬物アレルギーに対する注意及び試験法 …………………………………………………… 29 9 ．高齢者への投与 …………………………………………………………………………………… 29 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ………………………………………………………………… 29 11．小児等への投与 …………………………………………………………………………………… 30 12．臨床検査結果に及ぼす影響 ……………………………………………………………………… 30 13．過量投与 …………………………………………………………………………………………… 30 14．適用上の注意 ……………………………………………………………………………………… 30 15．その他の注意 ……………………………………………………………………………………… 31 16．その他 ……………………………………………………………………………………………… 31 Ⅸ．非臨床試験に関する項目 1 ．薬理試験 …………………………………………………………………………………………… 32 2 ．毒性試験 …………………………………………………………………………………………… 33 Ⅹ．管理的事項に関する項目 1 ．規制区分 …………………………………………………………………………………………… 35 2 ．有効期間又は使用期限 …………………………………………………………………………… 35 3 ．貯法・保存条件 …………………………………………………………………………………… 35 4 ．薬剤取扱い上の注意点 …………………………………………………………………………… 35 5 ．承認条件等 ………………………………………………………………………………………… 35 6 ．包装 ………………………………………………………………………………………………… 35 7 ．容器の材質 ………………………………………………………………………………………… 36 8 ．同一成分・同効薬 ………………………………………………………………………………… 36 9 ．国際誕生年月日 …………………………………………………………………………………… 36 10．製造販売承認年月日及び承認番号 ……………………………………………………………… 36 11．薬価基準収載年月日 ……………………………………………………………………………… 36 12．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 ……………………… 36 13．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 …………………………………………… 36 14．再審査期間 ………………………………………………………………………………………… 36 15．投薬期間制限医薬品に関する情報 ……………………………………………………………… 36 16．各種コード ………………………………………………………………………………………… 36 17．保険給付上の注意 ………………………………………………………………………………… 36 Ⅺ．文献 1 ．引用文献 …………………………………………………………………………………………… 37 2 ．その他の参考文献 ………………………………………………………………………………… 37 Ⅻ．参考資料 1 ．主な外国での発売状況 …………………………………………………………………………… 38 2 ．海外における臨床支援情報 ……………………………………………………………………… 38 ⅩⅢ．備考 その他の関連資料 ……………………………………………………………………………………… 39 Ⅰ．概要に関する項目 1．開発の経緯 オプジーボ点滴静注20mg/100mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））は、小野薬品工業株 式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒトPD-1 （Programmed cell death-1）に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 PD-1は、活性化したリンパ球（T細胞、B細胞及びナチュラルキラーT細胞）及び骨髄系細胞に 発現するCD28ファミリー（T細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体 である。PD-1は抗原提示細胞に発現するPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2）と結合し、リンパ球 に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1リガンドは抗原提 示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫においても切除した腫瘍組織に おけるPD-L1の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている。悪性黒 色腫では組織浸潤T細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）によってPD-L1の発現が誘 導され、転移組織においてはPD-L1の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告 もある。また、PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を 減弱させるが、抗PD-L1抗体でPD-1とPD-L1との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復する ことが示されている、等のことからPD-1/PD-1リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的なT細胞か らの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。 ニボルマブ（遺伝子組換え）は、薬理試験の結果からPD-1の細胞外領域（PD-1リガンド結合領 域）に結合し、PD-1とPD-1リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の 活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確 認されており、これらの知見から、悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待された。 悪性腫瘍患者を対象とした臨床試験について、日本では小野薬品工業株式会社が進行固形がん 患者を対象とした国内第Ⅰ相試験（ONO-4538-01）を、海外ではBMS社が進行・再発固形がん患 者を対象とした海外第Ⅰ相単回投与試験（CA209001）及び海外第Ⅰ相反復投与試験（CA209003） を実施した結果、1mg/kgの2週間隔反復静脈内投与で有効であることが示唆された。なお日本に おいて、本剤は「悪性黒色腫」を予定される効能・効果として 2013年 6月 17日に希少疾病用医薬 品に指定された（指定番号（25薬）第308号） 。 さらに、ダカルバジンによる化学療法歴を有する根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫患者 を対象とした国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02）において1mg/kgの2週間隔反復静脈内投与と同等 の血清中濃度が得られる2mg/kgの3週間隔反復静脈内投与により有効性、安全性及び忍容性が確 認され、2014年7月に「根治切除不能な悪性黒色腫」の効能・効果で製造販売承認を取得した。 −1− 2．製品の治療学的・製剤学的特性 （1）世界初のヒトPD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体である。 （2）PD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との結合を阻害し、がん抗原特異的なT細胞の増 殖、活性化及び細胞傷害活性の増強等により、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。（P.15〜 17 参照） （3）ダカルバジンによる化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の日本人悪性黒色腫 に対する奏効率は 22.9%（8/35例： 90%信頼区間［13.4, 36.2］）、全生存期間中央値は 473.0日 （90%信頼区間［276.0, －］）であった。（P.11〜13 参照） （4）国内第Ⅱ相試験の安全性評価対象 35例中、30例（85.7％）に副作用（臨床検査値異常を含む） が認められた。主な副作用（10％以上）はそう痒症11例（31.4％）、遊離トリヨードチロニン減 少8例（22.9％）、血中TSH増加7例（20.0％）、白斑6例（17.1％）、白血球数減少6例（17.1％）、 遊離サイロキシン減少 6例（17.1％）、甲状腺機能低下症 5例（14.3％）、疲労 5例（14.3％）、 AST（GOT）増加 5 例（14.3 ％）、血中 Al-P 増加 5 例（14.3 ％）、血中 CK（CPK）増加 5 例 （14.3％）、血中LDH増加5例（14.3％）、CRP増加5例（14.3％）、リンパ球数減少5例（14.3％）、 下痢4例（11.4％）、ALT（GPT）増加4例（11.4％）、γ-GTP増加4例（11.4％）、好酸球数増加 4例（11.4％）、サーファクタントプロテイン増加4例（11.4％）及び皮膚色素減少4例（11.4％） であった。（承認時） なお、重大な副作用として、1）間質性肺疾患、2）肝機能障害、肝炎、3）甲状腺機能障害、4） Infusion reactionが報告されている。（P.25〜26 参照） （5）使用成績調査（全例調査）期間中は、本剤の流通管理を行う。 （Ⅹ.管理的事項に関する項目「5． 承認条件等」の項（P.35）を参照） −2− Ⅱ．名称に関する項目 1．販売名 （1）和 名 オプジーボ点滴静注20mg オプジーボ点滴静注100mg （2）洋 名 OPDIVO Intravenous Infusion 20mg OPDIVO Intravenous Infusion 100mg （3）名称の由来 optimal（最適な）＋ PD-1 ＋ nivolumab（一般名）から命名 2．一般名 （1）和名（命名法） ニボルマブ（遺伝子組換え）（JAN） （2）洋名（命名法） Nivolumab（Genetical Recombination）（JAN） nivolumab（INN） （3）ステム モノクローナル抗体：-mab 免疫調節作用を有するヒト型モノクローナル抗体：-lumab 3．構造式又は示性式 440個のアミノ酸残基からなる重鎖 2本及び 214個のアミノ酸残基からなる軽鎖 2本が鎖間ジスル フィド結合により結合した糖タンパク質である。 4．分子式及び分子量 分子式：C6362H9836N1712O1998S42（タンパク質部分、4本鎖） 重鎖 C2154H3326N576O665S16 軽鎖 C1027H1596N280O334S5 分子量：約145,000 5．化学名（命名法） ニボルマブは、ヒトPD-1に対する遺伝子組換えヒトIgG4モノクローナル抗体であり、重鎖221番 目のアミノ酸残基がProに置換されている。ニボルマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞によ り産生される。ニボルマブは、440個のアミノ酸残基からなる重鎖（γ4鎖）2本及び214個のアミ ノ酸残基からなる軽鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約145,000）である。 6．慣用名、別名、略号、記号番号 開発記号：ONO-4538 （小野薬品工業株式会社） BMS-936558/MDX-1106（ブリストル・マイヤーズ スクイブ社/メダレックス社） 7．CAS 登録番号 946414-94-4（nivolumab） −3− Ⅲ．有効成分に関する項目 1．物理化学的性質 （1）外観・性状 無色〜微黄色の澄明又は乳白光を呈する液。微粒子をわずかに認めることがある。 （2）溶解性 該当しない （3）吸湿性 該当しない （4）融点（分解点） 、沸点、凝固点 該当しない （5）酸塩基解離定数 該当しない （6）分配係数 該当しない （7）その他の主な示性値 pH：5.5〜6.5 2．有効成分の各種条件下における安定性 試 験 保存条件 保存期間 包装形態 結 果 長期保存 5℃ 遮光 18 ヵ月 （継続中） 低密度ポリエチ レン製コンテナ 変化なし 加 速 25℃、40%RH 遮光 6 ヵ月 低密度ポリエチ レン製コンテナ 確認試験・他で不適合となった 凍 結 −20℃ 遮光 1 ヵ月 低密度ポリエチ レン製コンテナ 変化なし 熱苛酷 40℃、75%RH 遮光 6 ヵ月 低密度ポリエチ レン製コンテナ −20℃/5℃ 遮光 10 日間 低密度ポリエチ レン製コンテナ 変化なし 25℃、60%RH 室内光 1 ヵ月 低密度ポリエチ レン製コンテナ 変化なし 25℃ 高照度光 / 紫外線 4 日間 低密度ポリエチ レン製コンテナ 光に不安定であった 確認試験・他で不適合となった 凍結 / 解凍 サイクル 光安定性 確認試験・他で不適合となった 「変化なし」は規格値内での変動を示す 測定項目：性状、pH、確認試験、純度試験、PD-1 結合活性、力価及び定量法（タンパク質濃度） 、等 3．有効成分の確認試験法 ペプチドマップ：液体クロマトグラフィー 4．有効成分の定量法 タンパク質濃度：紫外可視吸光度測定法 −4− Ⅳ．製剤に関する項目 1．剤形 （1）剤形の区別、外観及び性状 本品は定量するとき、9.0〜11.0mg/mLのニボルマブ（遺伝子組換え） （タンパク質量）を含む。 販 売 名 オプジーボ点滴静注20mg オプジーボ点滴静注100mg 剤 形 注射剤（バイアル） 性 状 無色∼微黄色の澄明又は乳白光を呈する液。微粒子を認めることがある。 （2）溶液及び溶解時のｐＨ、浸透圧比、粘度、比重、安定なｐＨ域等 pH 5.5 ∼ 6.5 浸透圧比 約1.2（生理食塩液対比） （3）注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類 なし 2．製剤の組成 （1）有効成分（活性成分）の含量 販 売 名 オプジーボ点滴静注20mg ニボルマブ（遺伝子組換え）注 1） 有効成分 含量/容量注 2） （1バイアル中） オプジーボ点滴静注100mg 20mg/2mL 100mg/10mL 注 1） ：本剤は遺伝子組換え技術により、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。 注2） ：本品は注射液吸引時の損失を考慮して、過量充填されているので、実充填量は各々 22mg/2.2mL、 105mg/10.5mLである。 （2）添加物 オプジーボ点滴静注 20mg オプジーボ点滴静注 100mg 60mg 300mg 11.76mg 58.8mg 5.84mg 29.2mg 0.01576mg 0.0788mg 日局 ポリソルベート80 0.4mg 2mg pH調節剤 2成分 適量 適量 日局 D-マンニトール 日局 クエン酸ナトリウム水和物 日局 塩化ナトリウム ジエチレントリアミン五酢酸 （3）電解質の濃度 該当資料なし （参考） 本剤は添加物として、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム及びpH調節剤を含有する。 （上表参照） （4）添付溶解液の組成及び容量 添付溶解液なし −5− （5）その他 該当しない 3．注射剤の調製法 〈適用上の注意〉 （1）調製時 1）バイアルは振盪せず、激しく撹拌しないこと。 2）本剤は日局生理食塩液に希釈し、総液量は60mLを目安とする。 3）添加後は静かに混和し、急激な振盪は避けること。 4）希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後も残液は、細菌汚染のおそれがあるので 使用しないこと。 5）希釈後の最終濃度0.35mg/mL未満では、本剤の点滴溶液中の安定性が確認されていない。 6）他剤との混注はしないこと。 （2）投与経路 必ず静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。 （3）投与時 本剤は点滴静注のみとし、急速静注は行わないこと。 4．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 該当しない 5．製剤の各種条件下における安定性 （1）長期保存試験 5℃、無色ガラスバイアル/白色紙箱 期間 開始時 製剤 項目 20mg /2mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 10.3 定量（mg/mL） PD-1 結合活性（%） 98 100mg /10mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 10.0 定量（mg/mL） PD-1 結合活性（%） 103 6 ヵ月 外 観 外 観 9 ヵ月 12 ヵ月 期間 開始時 項目 10.2 93 10.2 93 10.2 94 20mg /2mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 定量（mg/mL） 10.3 PD-1 結合活性（%） 98 100mg /10mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 定量（mg/mL） 10.0 PD-1 結合活性（%） 103 外 観 （継続中） 変化なし 変化なし 変化なし 変化なし 10.0 90 1 ヵ月 外 観 60 ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 10.1 93 10.1 96 （2）加速試験 25℃、60％RH、無色ガラスバイアル/白色紙箱 製剤 15 ヵ月 3 ヵ月 6 ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 10.3 96 10.3 94 10.2 94 変化なし 変化なし 変化なし 10.1 100 −6− 10.1 95 10.1 94 10.1 92 （継続中） （3）光安定性 25℃、D65 ランプ、無色ガラスバイアル 期間 総照度 120 万 lx･hr 以上及び総近紫 外放射エネルギー 200W･hr/m2 以上 開始時 製剤 項目 20mg /2mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 定量（mg/mL） 10.3 PD-1 結合活性（%） 98 100mg /10mL 無色澄明の液・微 粒子が認められた 定量（mg/mL） 10.0 PD-1 結合活性（%） 103 変化なし＊ 外 観 10.4 96 変化なし＊ 外 観 10.1 91 ＊：確認試験・他で不適合となった 測定項目：性状、pH、確認試験、純度試験、不溶性微粒子、採取容量、PD-1 に対する結合活性、力価 競合 ELISA 及び定量法（タンパク質濃度）、等 6．溶解後の安定性 本剤100mg（1バイアル中100mg/10mL）を生理食塩液で0.35及び4.0mg/mLの濃度に調製し、室 温（24〜26℃）・室内光下で外観観察及びpH、PD-1に対する結合活性の測定を行った。 輸 液 濃度 生理食塩液 0.35mg/mL 外 観 無色澄明 変化なし 変化なし pH 6.01 5.98 6.00 PD-1 結合活性（%） 90 89 ─ 4.0mg/mL 無色澄明 変化なし 変化なし 外 観 5.97 5.97 pH ─ PD-1 結合活性（%） 91 97 ─ 生理食塩液 試験項目 開始時 6 時間 24 時間 〈適用上の注意〉 （1）調製時 2）本剤は日局生理食塩液に希釈し、総液量は60mLを目安とする。 4）希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後も残液は、細菌汚染のおそれがあるので 使用しないこと。 5）希釈後の最終濃度0.35mg/mL未満では、本剤の点滴溶液中の安定性が確認されていない。 7．他剤との配合変化（物理化学的変化） ・フィルター通過性試験 本剤100mg（1バイアル中100mg/10mL）を生理食塩液で0.35及び4.0mg/mLの濃度に調製し、室 温下にテルフュージョン輸液ポンプTE-131（滴下制御式）で50mL/時で滴下し、通過液の外観観 察及びpH、定量、PD-1に対する結合活性の測定を行った。 〔結果〕 ①テルモ（PVCフリー）フィルター付き輸液セットSP-PF356P02、②テルモ（DEHPフリー）輸 液セットTI-U355P+ファイナルフィルターPS（0.2μm）TF-NW231Hを用いて滴下から5分後以降 の影響を確認した結果、①②ともチューブ及びフィルターによる吸着や品質の変化は認められな かった。 〈適用上の注意〉 （1）調製時 6）他剤との混注はしないこと。 −7− 8．生物学的試験法 無菌試験：日本薬局方一般試験法（メンブランフィルター法）により試験を行うとき、これに適 合する。 9．製剤中の有効成分の確認試験法 等電点電気泳動法 10．製剤中の有効成分の定量法 紫外可視吸光度測定法（タンパク質定量法） 11．力価 本剤の含量は、ニボルマブ（遺伝子組換え）（タンパク質量）で表示している。 また、本剤の力価はPD-1に対する結合活性及び力価競合ELISAによって測定している。 12．混入する可能性のある夾雑物 高分子種、低分子種等 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 コアリング防止のため、針刺し時はゴム栓の中心部に針を挿入すること。 14．その他 該当しない −8− Ⅴ．治療に関する項目 1．効能又は効果 根治切除不能な悪性黒色腫 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 （1）化学療法未治療患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。 （2）本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。 （3）「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以 外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。 （解説） （1）国内第Ⅱ相試験の対象症例はダカルバジンを含む化学療法の治療歴を有する悪性黒色腫患者 であり、化学療法未治療患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していないため設定し た。 （2）本剤による術後補助療法の有効性及び安全性は確立していないため設定した。 （3）本剤の使用にあたっては、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分 に理解した上で、本剤以外の治療選択肢についても慎重に検討し、患者の選択を適切に行う 必要があるため設定した。 2．用法及び用量 通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回2mg/kg（体重）を3週間間隔で点滴静 注する。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 （1）注射液の調製法及び点滴時間（ 「適用上の注意」の項参照） 1）本剤の投与時には1回投与量として2mg/kgとなるように必要量を抜き取る。 2）本剤は、1時間以上かけて点滴静注すること。 （2）本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2又は0.22μm）を使用すること。 （3）他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。 （解説） （1）臨床試験における本剤の調製方法及び点滴時間を参考に設定した。（Ⅷ．安全性（使用上の注 意等）に関する項目「14．適用上の注意」の項（P.30）参照） 。 （2）本剤は高分子の抗体製剤であり、溶解時に激しく振盪すると凝集体が生成し、微粒子が生成 する可能性がある。また、臨床試験ではインラインフィルターを用いた投与が行われており、 本剤の投与においてインラインフィルターの使用は必須であることから設定した。 （3）他の抗悪性腫瘍剤との併用について、本剤の有効性及び安全性は確立していないため設定し た。 −9− 3．臨床成績 （1）臨床データパッケージ 試験の目的 国内試験 海外試験 安全性、 忍容性、 薬物動態 ◎国内第Ⅰ相試験 （ONO-4538-01試験） 日本人悪性腫瘍患者（17/4※例） 有効性、 安全性 ◎国内第Ⅱ相試験 （ONO-4538-02試験） 日本人悪性黒色腫患者（35例） ◎海外第Ⅰ相単回投与試験 （CA209001/MDX1106-01試験） 外国人悪性腫瘍患者（米39/10※例） ◎海外第Ⅰ相反復投与試験 （CA209003/MDX1106-03試験） 外国人悪性腫瘍患者（米306/107※例） ― ◎：評価資料 ※：悪性黒色腫患者数 （2）臨床効果 悪性黒色腫患者を対象とした国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02試験）1） ダカルバジンによる化学療法歴を有する根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者 35 例を対象に、本剤 2mg/kg を 3 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率 （RECISTガイドライン 1.1版に基づく中央判定による CR又は PR）は 22.9%（90%信頼区間： 13.4〜36.2%＊）であった。なお、事前に設定した閾値は12.5%であった。 例数 （%） 完全奏効（CR） 1 （2.9） 部分奏効（PR） 7（20.0） 安 定（SD） 15（42.9） 進 行（PD） 11（31.4） 評価不能 1 （2.9） ＊：Wilsonのスコア法を用いた近似法により求めた信頼区間。一方、二項分布の確率計算に基づく 正確法により求めた90%信頼区間は11.9〜37.5%であった。 （3）臨床薬理試験 1）国内第Ⅰ相試験（ONO-4538-01試験）2） 日本人の進行性又は再発性の悪性腫瘍患者17例を対象に、本剤（1mg/kg群：3例、3mg/kg 群：5例、10mg/kg群：6例、20mg/kg群：3例）を単回静脈内投与及び反復静脈内投与した （継続中：中間解析）。安全性について、重篤な有害事象が17例中4例（23.5％）に認められた。 重篤な副作用は10mg/kg群の1例に脱水が認められたが、治療により軽快した。試験期間中 に死亡例は報告されていない。 小野薬品工業社内資料（国内第Ⅰ相試験） 2）海外第Ⅰ相単回投与試験（CA209001/MDX1106-01試験）3） 悪性腫瘍患者39例を対象に、本剤（0.3mg/kg群：6例、1mg/kg群：6例、3mg/kg群：6例、 10mg/kg群： 21例）を静脈内投与した。安全性について、重篤な有害事象が 39例中 23例 （59.0％）に認められた。重篤な副作用は 1mg/kgの 1例に 2件（貧血、大腸炎）認められた。 試験期間中又は最終投与から30日以内に12例の死亡が認められたが、いずれも本剤との因果 関係は否定された。 小野薬品工業社内資料（海外第Ⅰ相単回投与試験） −10− 3）海外第Ⅰ相反復投与試験（CA209003/MDX1106-03試験）4） 悪性腫瘍患者306例を対象に、本剤（0.1mg/kg群：17例、0.3mg/kg群：18例、1mg/kg群： 86例、3mg/kg群：54例、10mg/kg群：131例）を2週間間隔で反復静脈内投与した。安全性 について、治験薬の最終投与後100日以内に死亡した被験者は75例（24.5％）であった。主な 死因は悪性疾患（70例、22.9％）であった。3例の被験者は、副作用である肺臓炎の発症後に 死亡した。1mg/kg群の非小細胞肺がんの1例及び10mg/kg群の大腸がんの1例はいずれも肺 臓炎の発症後、敗血症により死亡した。また、1mg/kg群の非小細胞肺がんの1例は肺臓炎及 び原疾患の進行後、呼吸不全により死亡した。重篤な有害事象は306例中159例（52.0％）に 認められ、このうち重篤な副作用は42例（13.7％）であった。最も発現頻度が高かった重篤 な副作用は肺臓炎（7例、2.3％）であり、このうち4例（1.3％）はGrade3又は4であった。 小野薬品工業社内資料（海外第Ⅰ相反復投与試験） （注）本剤の用法・用量は、 「通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回2mg/kg（体重） を3週間間隔で点滴静注する。 」である。 （4）探索的試験 試 験 名 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-02試験）1） 試験デザイン 多施設共同、非盲検、非対照試験 対 象 日本人悪性黒色腫患者 主な登録基準 ・20歳以上で、悪性黒色腫であることが組織診又は細胞診により確認され、RECIST ガイドライン1.1版に定義される測定可能病変を1つ以上有する根治切除不能なⅢ 期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者 ・原疾患に対する治療としてダカルバジンを含む化学療法の治療歴を有する患者 ・Performance Status（ECOG）が0 ∼ 1の患者 ・臨床検査値が下記の基準を満たす患者 ①白血球数が2,000/mm3 以上かつ好中球数が1,500/mm3 以上 ②血小板数が100,000/mm3 以上 ③ヘモグロビンが 9.0g/dL以上 ④AST（GOT）及び ALT（GPT）が施設正常値上限の 3.0倍以下 ⑤総 ビ リ ル ビ ン が 施 設 正 常 値 上 限 の 2.0倍 以 下（ジ ル ベ ー ル 症 候 群 の 患 者 は 3.0mg/dL 以下とする） ⑥クレアチニンが2.0mg/dL以下 ・妊娠する可能性のある女性の場合、同意取得時から治験薬最終投与後少なくとも 300日間の避妊に同意した患者 ・男性の場合、治験薬投与開始時から治験薬最終投与後少なくとも300 日間の避妊に 同意した患者、等 主な除外基準 ・食道又は直腸を原発とする悪性黒色腫患者 ・同時重複がんを有する患者 ・自己免疫疾患の合併又は慢性的あるいは再発性の自己免疫疾患の既往を有する患 者、若しくは全身性副腎皮質ホルモンや免疫抑制剤の投与を必要とする疾患を有 する患者 ・脳及び髄膜に原発巣又は転移巣を有する患者（ただし、以下のすべての基準を満た す患者については登録可能とする；①CT や MRI の検査で何らかの処置を必要と する脳浮腫の徴候を認めない、②放射線治療から 4 週間以上経過しており、放射線 治療開始前より病勢の進行が認められない、③副腎皮質ホルモンによる治療を必要 としない、④臨床症状が観察されない） ・移植療法を必要とする患者、又は移植療法の既往がある患者（自己移植を除く） ・過去に T 細胞制御を目的とした抗体療法又は薬物療法の前治療歴を有する患者 ・他の抗体製剤に対して高度の過敏反応の既往がある患者、等 試験方法 本剤2mg/kgを1日1回、3週間間隔で静脈内投与し、6週を 1サイクルとした。 本剤は生理食塩液を用いて総液量60mLに用時希釈し、0.2μmのインラインフィル ターを通して全量を約1時間かけて静脈内投与した。最短投与時間は54分と規定し、 投与時間の上限は90分以内を目安とした。 −11− 目 的 根治切除不能なⅢ期 /Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫に対する本剤の有効性及び安全性 の検討 主要評価項目 全奏効率（中央判定） 副次評価項目 全奏効率（実施施設の医師判定）、全生存期間、無増悪生存期間等 〔主要評価項目〕 ・全奏効率（中央判定） 奏効が35例中8例に認められ、全奏効率は22.9％であった。ダカルバジン単剤の臨 床試験の結果を参考に設定した閾値奏効率12.5％に対して、90％信頼区間の下限が 上回った。 全奏効率 対象者数 35 全奏効者数（％） 8（22.9） 90％信頼区間a） ［13.4,36.2］ a）WILSON法による正規近似。 抗腫瘍効果は画像中央解析機関によってRECISTガイドライン1.1版に従い判定する。 閾値奏効率を12.5％と設定した。 〔副次評価項目〕 ・全奏効率（治験実施施設の医師判定） 奏効が35例中8例に認められ、全奏効率は22.9％であった。この結果は中央判定に よる全奏効率と同様であった。 全奏効率 35 対象者数 全奏効者数（％） 8（22.9） 90％信頼区間a） ［13.4,36.2］ a）WILSON法による正規近似。 抗腫瘍効果は治験実施施設の医師によってRECISTガイドライン1.1版に従い判定する。 結 果 ・全生存期間 Kaplan-Meier法を用いて推定した全生存期間の中央値は473.0日であった。なお、 全生存期間の90％信頼区間の上限は推定されていない。 全生存期間 対象者数 35 17（48.6） 18（51.4） イベント数（％） 打ち切り例数（％） 中央値［90％信頼区間］ （日）a） 473.0［276.0,−］ 47∼527 最小値∼最大値 a）Kaplan-Meier法を用いて推定した。 （%） 100 全生存期間のKaplan-Meier曲線 イベント数：17例（48.6%） 打ち切り例数：18例（51.4%） n＝35 90 80 70 患者率 60 50 40 30 20 10 0 0 30 60 90 120 150 180 200 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510 540 （日） 期間 −12− ・無増悪生存期間 Kaplan-Meier法を用いて推定した無増悪生存期間の中央値は、中央判定で169.0日、 治験実施施設の医師判定で184.0日であった。 無増悪生存期間 判定 中央判定b） 医師判定c） 35 35 20（57.1） 18（90.0） 2（10.0） 23（65.7） 22（95.7） 1（4.3） 対象者数 イベント数（％） PD（％） 死亡（％） 打ち切り例数（％） 中央値［90％信頼区間］ （日）a） 最小値∼最大値 15（42.9） 12（34.3） 169.0［72.0,277.0］ 184.0［112.0,314.0］ 31∼277 31∼527 a）Kaplan-Meier法を用いて推定した。 b）抗腫瘍効果は画像中央解析機関によってRECISTガイドライン1.1版に従い判定する。 c）抗腫瘍効果は治験実施施設の医師によってRECIST1.1に従い判定する 無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線（中央判定） （%） 100 イベント数：20例 （57.1%） 打ち切り例数：15例 （42.9%） n＝35 90 80 70 患者率 結 果 60 50 40 30 20 10 0 0 30 60 90 120 150 180 200 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510 540 （日） 期間 〔安全性〕 有害事象は本剤を投与された35例すべてに認められ、副作用は30例（85.7％）に認め られた。35例中6例（15％）以上に認められた副作用は、そう痒症31.4％（11例）、遊 離トリヨードチロニン減少22.9％（8例）、血中甲状腺刺激ホルモン増加20.0％（7 例）、白血球数減少17.1％（6例）、遊離サイロキシン減少17.1％（6例）及び白斑17.1％ （6例）であった。 データカットオフ時点において、治験期間中に死亡した被験者はいなかったが、治 験期間中に原疾患である悪性黒色腫の悪化が認められ、治験を中止し、その後追跡 調査中に死亡した被験者が1例（2.9％）認められた。本剤との因果関係は否定されて おり、副作用による死亡は認められなかった。重篤な有害事象は17例（48.6％）に認 められ、そのうち重篤な副作用は5例（14.3％）に認められた。有害事象により投与 を中止した被験者は10例（28.6％）認められ、そのうち副作用により投与を中止した 被験者は4例（11.4％）であった。 まとめ 本剤2mg/kgの3週間間隔の反復静脈内投与において、日本人の悪性黒色腫患者に対する有効性及び 安全性を検討した結果、標準的な治療を終え実質的な治療法が存在しない根治切除不能なⅢ期/Ⅳ 期又は再発の悪性黒色腫患者に認められた全奏効率、全生存期間の中央値、無増悪生存期間の中央 値は、未治療の悪性黒色腫患者を対象とした臨床試験におけるダカルバジン単剤の同値を数値的に 上回っておりかつ忍容であったことから、根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期又は再発の悪性黒色腫患者に 対して、本剤は臨床的有用性を有すると考えられた。 治験実施施設 11施設（日本） 小野薬品工業社内資料（国内第Ⅱ相試験） −13− （5）検証的試験 1）無作為化並行用量反応試験 該当資料なし 2）比較試験 該当資料なし 3）安全性試験 該当資料なし 4）患者・病態別試験 該当資料なし （6）治療的使用 1）使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験） 本剤使用患者全例を対象とした使用成績調査を実施予定。 2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 該当しない −14− Ⅵ．薬効薬理に関する項目 1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 なし 2．薬理作用 （1）作用部位・作用機序 ニボルマブは、ヒトPD-1 に対する抗体であり、PD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2と の結合を阻害し、がん抗原特異的な T細胞の増殖、活性化及び細胞傷害活性の増強等により、 腫瘍増殖を抑制すると考えられる。5） （2）薬効を裏付ける試験成績 1）ヒトPD-1に対する結合親和性（in vitro） 実験材料 濃度 測定法 結果 ヒ ト PD-1Fc 融 合 タンパク質 16.7 ∼ 267 nmol/L 表面プラズモン 共鳴法 ヒ トPD-1Fcに 対 す る 解 離 定 数（KD値）は 3.06nmol/Lであった。 ヒ ト PD-1 強 制 発 現 CHO 細胞 0.0049 ∼ 10 μg/mL 活性化ヒトT細胞 0.0028 ∼ 6 μg/mL フローサイト メトリー法 ヒト PD-1/CHO 及び活性化ヒト T 細胞の細 胞膜上に発現する PD-1 に対する結合量は濃 度に応じて増加し、50％結合濃度（EC50 値） は そ れ ぞ れ 1.66nmol/L 及 び 0.64nmol/L で あった。 2）ヒトPD-1とヒトPD-1リガンド（PD-L1及びPD-L2） との結合に対する阻害作用（in vitro） 実験材料 ヒ ト PD-1 強 制 発 現 CHO 細胞 ヒトPD-L1Fc及び ヒトPD-L2Fc融合 タンパク質 濃度 0.005 ∼ 10 μg/mL 測定法 フローサイト メトリー法 結果 ヒト PD-1 とヒト PD-L1Fc 及びヒト PD-1 と ヒト PD-L2Fc との結合をいずれも阻害し、 そ の 50％ 阻 害 濃 度（IC50 値）は そ れ ぞ れ 1.04nmol/L 及び 0.97nmol/L であった。 3）各種動物の活性化リンパ球に対する交差反応性（in vitro） 実験材料 ラット、ウサギ及 びサルの活性化リ ンパ球 濃度 5μg/mL 測定法 フローサイト メトリー法 結果 ラット及びウサギの活性化リンパ球に結合 せず、サルの活性化リンパ球に結合したこ とより、サルの活性化リンパ球に対する交 差反応性が示された。 4）サルPD-1に対する結合親和性（in vitro） 実験材料 濃度 測定法 結果 サ ル PD-1 タ ン パ ク質 67 ∼ 333 nmol/L 表面プラズモン 共鳴法 サ ル PD-1 に 対 す る KD 値 は 3.92nmol/L で あり、ヒト PD-1Fc に対する KD 値と同程度 であった。 5）T細胞のアロ抗原反応に対する作用（in vitro） 実験材料 ヒ ト CD4 陽 性 T 細胞及びヒト単球 由来樹状細胞 濃度 0.0005 ∼ 50 μg/mL 測定法 3Hチミジン取 り込み法及び ELISA法 −15− 結果 濃度に応じて T 細胞の増殖及び IFN-γ産生 を増強した。 6）抗原特異的T細胞の免疫応答に対する作用（in vitro） 実験材料 濃度 サイトメガロウイ ルス（CMV）既感 染者の末梢血単核 細胞（PBMC） 0.0001 ∼ 30 μg/mL 測定法 ELISA法 結果 濃度に応じて CMV 感染細胞抽出液で刺激 した CMV 既感染者 PBMC からの IFN-γ産 生を増強した。 7）HBsAg、SKMel及びDNP-Ficollを接種したサルの免疫応答に対する作用（in vivo） 動物種 投与方法 静脈内 カニクイザル 投与量 結果 10mg/kg HBsAg に対する遅延型過敏症免疫反応の増 強、SKMel に対する抗体価の上昇が認めら れたが、DNP-Ficoll に対する免疫反応の増 強作用は認められなかった。 HBsAg：B 型肝炎ウィルス抗原，SKMel：ヒト悪性黒色腫細胞 SKMel DNP-Ficoll：2,4-dinitrophenyl-Ficoll 〈参考：がん抗原特異的 T 細胞の免疫応答に対する作用（in vitro）〉6） ニボルマブは、悪性黒色腫抗原ペプチド（gp100及び/又はMART-1）のワクチン接種を受け た悪性黒色腫患者のT細胞を悪性黒色腫抗原（gp100又はMART-1）で刺激した際のがん抗原 特異的 T細胞の活性化を増強し、gp100又は MART-1を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株 （526mel及び624mel）に対する細胞傷害作用を増強した。 ①悪性黒色腫抗原再刺激T細胞の増殖に対するニボルマブの増強作用 悪性黒色腫抗原特異的CD8陽性T細胞数 40 Fold Difference 30 20 ＊ 10 ニボルマブ＋ 悪性黒色腫抗原 コントロール抗体＋ 悪性黒色腫抗原 ニボルマブ＋ コントロール抗原 ○は個別値を示し、横線は平均値を示す Fold Difference：コントロール抗体を添加したときのT細胞数に対する比 ＊：p＜0.003（vs コントロール抗体群、両側t検定） 試験方法 悪性黒色腫抗原（gp100-2M 及び / 又は MART-27L）のワクチン接種を受けた悪性黒色腫患者 11 例の PBMC から接着性単球及び CD3 陽性 T 細胞を調製した。接着性単球から分化誘導した樹状 細胞には、悪性黒色腫抗原（gp100-2M 及び / 又は MART-27L、終濃度 10μg/mL）又はコント ロール抗原を取り込ませ、CD3 陽性 T 細胞にはニボルマブ（終濃度 10μg/mL）又はコントロー ル抗体を取り込ませて、11 日間共培養した。悪性黒色腫抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞数をフロー サイトメトリー法により測定した。 −16− ②悪性黒色腫抗原再刺激T細胞の細胞傷害活性に対するニボルマブの増強作用 ＊ LU/107 Effector Cells 10000 6000 ＊ 4000 ＊ ＊ 2000 ＊ 症例1 +MART-27L 症例2 +gp100-2M A-375 624mel 526mel A-375 624mel 526mel A-375 624mel 0 526mel ＊ 症例3 +gp100-2M ■ ニボルマブ＋悪性黒色腫抗原 □コントロール抗体＋悪性黒色腫抗原 ■ ニボルマブ＋コントロール抗原 LU/107 Effector Cells：107個のCD8陽性T細胞あたりの細胞傷害活性 ＊：p＜0.05（vs コントロール抗体群、両側t検定） 試験方法 悪性黒色腫抗原（gp100-2M 及び/又は MART-27L）のワクチン接種を受けた悪性黒色腫患者 3 例 の PBMC から接着性単球及び CD3 陽性 T 細胞を調製した。接着性単球から分化誘導した樹状細 胞には、悪性黒色腫抗原（gp100-2M 及び/又は MART-27L、終濃度 10μg/mL）又はコントロー ル抗原を取り込ませ、CD3 陽性 T 細胞にはニボルマブ（終濃度 10μg/mL）又はコントロール抗 体を取り込ませて、18 日間共培養した。次に、CD8 陽性 T 細胞と 51Cr を取り込ませたヒト悪性 黒色腫細胞株 526mel、624mel 又は A-375 を共培養し、細胞傷害活性の指標として培地中に放出 された 51Cr 量を測定した。 （3）作用発現時間・持続時間 該当資料なし −17− Ⅶ．薬物動態に関する項目 1．血中濃度の推移・測定法 （1）治療上有効な血中濃度 該当資料なし （2）最高血中濃度到達時間 日本人悪性腫瘍患者に本剤1〜20mg/kgを1時間以上かけて単回静脈内持続投与したときの最高 血中濃度到達時間は1.0〜9.0時間（中央値）であった。2） （3）臨床試験で確認された血中濃度 1）単回投与 日本人悪性腫瘍患者に本剤1〜20mg/kgを1時間以上かけて単回静脈内持続投与したときの血 清中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。全身クリアランス（CL）は投与量間で 概ね同様の値を示し、分布容積（Vss）は体重あたりの血漿量（約 50mL/kg）に近い値を示 した。2） （μg/mL） 10000 血清中ニボルマブ濃度 1mg/kg 3mg/kg 10mg/kg 20mg/kg 100 10 1 0 72 144 216 288 360 432 504 時間（hr） （平均値＋標準偏差、1mg/kg：n=3、3mg/kg：n=5、10mg/kg：n=6、20mg/kg：n=3） 日本人悪性腫瘍患者における単回静脈内持続投与の薬物動態パラメータ 投与量 1mg/kg（n=3） 3mg/kg（n=5） 10mg/kg（n=6） 20mg/kg（n=3） Cmax（μg/mL） 24.4±4.5 68.8±10.9 192±36 214±68 Tmax（hr） 3.0（1.0-9.0） 1.0（1.0-3.0） 3.0（1.0-9.0） 9.0（3.0-25） AUC0 -504 （μg･hr/mL） 4950±580 12300±4500 43900±7200 67400±15500 （hr） 360±10 320±170 520±270 410±230 （day） 15±0 13±7 21±11 17±9 CL（mL/hr/kg） 0.127±0.020 0.210±0.152 0.126±0.027 0.206±0.143 Vss（mL/kg） 64.6±6.7 69.7±10.2 83.6±27.4 96.8±12.1 T1/2 平均±標準偏差、Tmax：中央値（範囲） −18− 〈参考：外国人データ〉 また、海外第Ⅰ相試験（CA209001）において、外国人悪性腫瘍患者に本剤0.3〜10mg/kgを1 時間以上かけて単回静脈内持続投与したとき、血清中ニボルマブの消失半減期（T1/2）は17 〜25日であった。ニボルマブの消失及び分布は、用量に依らず同様であった。3） 外国人悪性腫瘍患者における単回静脈内持続投与の薬物動態パラメータ 投与量 0.3mg/kg（n=6） 1mg/kg（n=6） 3mg/kg（n=5） 10mg/kg（n=21） Cmax（μg/mL） 6.7（21.6） 16.0（32.1） 60.0（27.6） 196.3（19.5） Tmax（hr） 3.0（1.0-6.8） 1.9（1.0-7.0） 3.1（1.0-5.0） 1.6（0.9-7.0） AUC0 -2016 （μg･hr/mL） 970（47） 3244（62） 13909（44） 55324（39） 投与量 0.3mg/kg（n=3） 1mg/kg（n=4） 3mg/kg（n=5） 10mg/kg（n=19） T1/2（day） 18.9±7.05 17.0±2.36 17.0±4.70 24.8±7.22 CL（mL/hr/kg） 0.13（16.93） 0.17（29.80） 0.19（42.66） 0.13（28.42） Vz（mL/kg） 82.8±27.19 99.6±23.04 112.7±39.50 109.4±26.70 幾何平均値（変動係数％） 、Tmax：中央値（範囲） 、T1/2 及びVzは平均 ±標準偏差 2）反復投与 日本人悪性黒色腫患者に本剤2mg/kgを3週間に1回反復静脈内持続投与したときの投与終了 時の血清中濃度及びトラフ濃度の推移を以下に示す。投与終了時の血清中濃度及びトラフ濃 度は投与18週以降概ね一定に推移し、投与18週目には定常状態に達した。1） （μg/mL） 80 （平均値＋標準偏差） 70 血清中ニボルマブ濃度 60 50 40 30 20 10 静脈内持続投与終了時の血清中濃度 トラフ濃度 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 時間（週） （注）本剤の用法・用量は、 「通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回2mg/kg（体重） を3週間間隔で点滴静注する。 」である。 （4）中毒域 該当資料なし −19− （5）食事・併用薬の影響 〔食事の影響〕 該当しない 〔併用薬の影響〕 該当資料なし 〈参考〉 ヒト型モノクローナル抗体である本剤の主な消失経路は蛋白質代謝であると推定され、チトク ロームP450（CYP）や他の薬物代謝酵素の基質、誘導薬又は阻害薬との併用により、本剤の薬 物動態は影響を受けないと考えられた。また、本剤はヒト PD-1に対する抗体医薬品であり、 CYPを初めとする薬物代謝酵素を介して消失する薬剤と相互作用を引き起こす可能性は低いと 考えられたことから、薬物動態学的薬物相互作用に関する試験は実施しなかった。 （6）母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因 NONMEM ＊による母集団薬物動態解析には、静脈内持続投与の2-コンパートメントモデルを用 いた。日本人悪性腫瘍患者52名（悪性黒色腫患者39名含む）と外国人悪性腫瘍患者343名（悪 性黒色腫患者 116名含む）の計 5028時点の血清中濃度を解析に用いた。体重、年齢、性別、人 種、肝機能、腎機能、血中アルブミン値、ECOG Performance Status、LDH、CRP、総リンパ 球数、投与量、がん種と本剤の薬物動態パラメータの関係を評価したところ、本剤のCL（L/hr） に有意な影響を及ぼす共変量として体重、性別、血中アルブミン値及びCRPが選択された。ま た、中心コンパートメントの分布容積V1（L）に有意な影響を及ぼす共変量として体重及び性 別が選択された。体重がV1に及ぼす影響については、わずかではあるものの個体間変動を超え た影響があるため、本剤を体重あたりの用量で投与することの妥当性が示された。体重がV1に 及ぼす影響以外については、いずれの影響もCL及びV1の個体間変動（42.0％及び24.9％変動係 数）の範囲内であり、限定的なものと考えられた。7） ＊ NONMEM（Nonlinear Mixed Effect Model）はカリフォルニア大学サンフランシスコ校の the NONMEM Projectが開発した解析ソフトである。 2．薬物速度論的パラメータ （1）解析方法 薬物動態パラメータはノンコンパートメントモデル解析により算出した。 （2）吸収速度定数 該当しない （3）バイオアベイラビリティ 該当しない （4）消失速度定数 該当資料なし （5）クリアランス 日本人悪性腫瘍患者に本剤1〜20mg/kgを1時間以上かけて単回静脈内持続投与したときの全身 クリアランス（CL）は0.126〜0.210mL/hr/kgであった。2） （6）分布容積 日本人悪性腫瘍患者に本剤1〜20mg/kgを1時間以上かけて単回静脈内持続投与したときの定常 状態分布容積（Vss）は64.6〜96.8mL/kgであった。2） −20− （7）血漿蛋白結合率 該当資料なし 3．吸収 該当しない 4．分布 （1）血液― 脳関門通過性 該当資料なし （2）血液―胎盤関門通過性 該当資料なし 〈参考〉 妊娠サルに胎児器官形成期から分娩まで、ニボルマブを週 2回静脈内投与したとき、分娩後 14 日の母動物及び出生後14日の出生児の血清中にニボルマブが検出されたことから、ニボルマブ は母動物の胎盤を通過して胎児に移行することが示唆された。8） （3）乳汁への移行性 該当資料なし 〈参考〉 本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgG4は乳汁中へ移行することが報告さ れているため、本剤も同様に移行する可能性が考えられた。 （4）髄液への移行性 該当資料なし （5）その他の組織への移行性 該当資料なし 〈参考〉 雌雄サルにニボルマブを1〜50mg/kgで単回静脈内投与したときの定常状態分布容積（Vss）は 0.0460〜 0.0707L/kgであり、サルの血漿容積（0.0448L/kg）と同程度であることから、ニボル マブは主に循環血液中に分布することが示唆された。 5．代謝 （1）代謝部位及び代謝経路 該当資料なし 〈参考〉 ニボルマブの代謝に関する検討は実施されていないが、ニボルマブはヒト型モノクローナル抗 体（IgG4）であることから、生体内ではペプチド及びアミノ酸に分解されると考えられた。 （2）代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種 該当資料なし （3）初回通過効果の有無及びその割合 該当しない −21− （4）代謝物の活性の有無及び比率 該当資料なし （5）活性代謝物の速度論的パラメータ 該当資料なし 6．排泄〈外国人データ〉 （1）排泄部位及び経路 該当資料なし 〈参考〉 ニボルマブの排泄に関する検討は実施されていないが、ニボルマブは内因性IgG抗体と同様に ペプチド及びアミノ酸に分解された後に排泄される、又は生体内の蛋白質やペプチドに再利用 され取り込まれると考えられた。 （2）排泄率 該当資料なし （3）排泄速度 該当資料なし 7．トランスポーターに関する情報 該当資料なし 8．透析等による除去率 （1）腹膜透析 該当資料なし （2）血液透析 該当資料なし （3）直接血液灌流 該当資料なし −22− Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 1．警告内容とその理由 1．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を 持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから 投与すること。 2．間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、 呼吸困難、咳嗽、疲労等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。ま た、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切 な処置を行うこと。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照） 1．本剤の使用に際しては、治療上の有益性と危険性について十分に検討する必要があることか ら、本剤についての十分な知識とがん化学療法の経験を持つ医師が使用すべきと考え注意喚 起した。なお、治療開始に先立ち、患者又はその家族に対しては、副作用発現の可能性も含 め、本剤の治療による有効性と危険性について十分に説明し、理解を得た上で同意を得る必 要があるために注意を喚起した。 2．本剤の海外臨床試験において、本剤投与後に間質性肺疾患を発症し、死亡に至った症例が報 告されており、間質性肺疾患により一層の注意喚起を行うために設定した。 2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （解説） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者では、重篤なアレルギー反応を呈する可能性があ ることから、薬剤を使用する上での一般的な注意として禁忌とした。 3．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 （1）化学療法未治療患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。 （2）本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。 （3）「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤 以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。 （解説） Ⅴ．治療に関する項目「1．効能又は効果」の項（P.9）参照。 4．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 （1）注射液の調製法及び点滴時間（ 「適用上の注意」の項参照） 1）本剤の投与時には1回投与量として2mg/kgとなるように必要量を抜き取る。 2）本剤は、1時間以上かけて点滴静注すること。 （2）本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2又は0.22μm）を使用すること。 （3）他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。 （解説） Ⅴ．治療に関する項目「2．用法及び用量」の項（P.9）参照。 −23− 5．慎重投与内容とその理由 （1）自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者〔自 己免疫疾患が増悪するおそれがある。〕 （2）間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者〔間質性肺疾患が増悪するおそれが ある。（「警告」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）〕 （解説） （1）免疫に関連すると推察される副作用（甲状腺機能低下症、乾癬、下痢及び大腸炎等）が認 められており、自己免疫疾患の増悪報告があることから、本剤の投与に際しては自己免疫 疾患の現病歴及び既往歴に十分注意する必要があることから慎重投与とした。 （2）重篤な間質性肺疾患の副作用報告があり、本剤の投与に際しては間質性肺疾患の現病歴及 び既往歴に十分注意する必要があることから慎重投与とした。 6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 （1）Infusion reaction として、発熱、悪寒、そう痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難等 があらわれることがあるので、本剤の投与は重度の Infusion reaction に備えて緊急時に 十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に Infusion reaction があらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタ ルサインを測定するなど、患者の状態を十分に観察すること。なお、Infusion reaction を 発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。 （「重大な副作用」の項参照） （2）間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸 困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、 必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。（「警告」、「慎重投与」、 「重大な副作用」の項参照） （3）甲状腺機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期 的に甲状腺機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4等の測定）を実施すること。本剤投与中に 甲状腺機能障害が認められた場合は、適切な処置を行うこと。（「重大な副作用」の項参 照） （解説） （1）本剤の投与後に Infusion reaction が発現することがある。Infusion reaction は、通常初回 の投与中又は投与後1時間以内に発現するが、2回目以降の投与に起因して発現することも ある。Infusion reaction は致死的な転帰に至る場合があり、本剤の投与に際してはInfusion reaction の徴候に十分注意する必要があることから注意を喚起した。 （2）本剤の投与後に重篤な間質性肺疾患が発現することがある。間質性肺疾患は致死的な転帰 に至る場合があり、本剤の投与に際しては間質性肺疾患の徴候の確認等、観察を十分に行 う必要があることから注意を喚起した。 （3）本剤の投与後に甲状腺機能障害が発現することがある。甲状腺機能異常はホルモン検査値 が異常値を示していたとしても無症候性の場合があり、また疲労などの自覚症状ががん患 者に一般的に認められる症状と類似している。本剤との関連の有無により対処法が異なる ため、鑑別診断が重要であることから注意を喚起した。 −24− 7．相互作用 （1）併用禁忌とその理由 該当しない （2）併用注意とその理由 薬剤名等 生ワクチン 弱毒生ワクチン 不活化ワクチン 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 接種したワクチンに対する過度な免疫 応答に基づく症状が発現した場合には 適切な処置を行うこと。 本剤のT細胞活性化作用によ る過度の免疫反応が起こるお それがある。 （解説） 本剤を投与された患者における生ワクチン、弱毒生ワクチン又は不活化ワクチンの有効性及び 安全性への影響に関するデータは得られていないが、本剤のT細胞活性化作用により、過度の 免疫反応に基づく症状発現の可能性は否定できないことから注意を喚起した。 8．副作用 （1）副作用の概要 国内第Ⅱ相試験の安全性評価対象35例中、30例（85.7％）に副作用（臨床検査値異常を含む） が認められた。主な副作用（10％以上）はそう痒症 11例（31.4％）、遊離トリヨードチロニ ン減少 8例（22.9％）、血中 TSH増加 7例（20.0％）、白斑 6例（17.1％）、白血球数減少 6例 （17.1％）、遊離サイロキシン減少 6例（17.1％）、甲状腺機能低下症 5例（14.3％）、疲労 5例 （14.3％）、AST（GOT）増加 5例（14.3％）、血中 Al-P増加 5例（14.3％）、血中 CK（CPK） 増加5例（14.3％）、血中LDH増加5例（14.3％）、CRP増加5例（14.3％）、リンパ球数減少5 例（14.3％）、下痢4例（11.4％）、ALT（GPT）増加4例（11.4％） 、γ-GTP増加4例（11.4％） 、 好酸球数増加4例（11.4％）、サーファクタントプロテイン増加4例（11.4％）及び皮膚色素減 少4例（11.4％）であった。 （承認時） （解説） 日本人の悪性黒色腫患者を対象に実施した国内第Ⅱ相試験において、本剤投与中に発現した副 作用の一覧を「（4）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧」（P.27）に示す。 （2）重大な副作用と初期症状 1） 間質性肺疾患 間質性肺疾患（2.9％）があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常 （捻髪音）等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、 胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を 中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。（「警告」、「慎重投与」、 「重要な基本的注意」の項参照） 2）肝機能障害、肝炎 AST（GOT）増加（14.3％）、ALT（GPT）増加（11.4％）、γ-GTP増加（11.4％）、Al-P 増加（14.3％）等を伴う肝機能障害（5.7％）、肝炎（頻度不明※）があらわれることがある ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を 行うこと。 −25− 3）甲状腺機能障害 甲状腺機能低下症（14.3%）等の甲状腺機能障害があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 4）Infusion reaction 発熱、悪寒、そう痒症、発疹、高血圧、低血圧、呼吸困難等を含む Infusion reaction（頻 度不明※）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた 場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。また、重度の Infusion reaction があらわれた場合には直ちに投与を中止して適切な処置を行うとともに、症状が回復する まで患者の状態を十分に観察すること。 ※：頻度不明は国内第Ⅰ相試験及び海外での報告による。 （解説） 1）間質性肺疾患 国内及び海外臨床試験において、Grade 2以上の間質性肺疾患が報告されている。間質性肺 疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこ と。 2）肝機能障害、肝炎 国内臨床試験において、Grade 3の肝障害、海外臨床試験においてGrade 3以上の肝炎が報告 されている。観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処 置を行うこと。 3）甲状腺機能障害 国内臨床試験において、Grade 2以上の甲状腺機能低下症等の甲状腺機能障害が報告されて いる。観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行 うこと。 4）Infusion reaction 海外臨床試験において、Grade2以上のInfusion reactionが報告されている。患者の状態を十 分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。また、 重度のInfusion reactionがあらわれた場合には直ちに投与を中止して適切な処置を行うとと もに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。 −26− （3）その他の副作用 以下の副作用が認められた場合には、症状にあわせて適切な処置を行うこと。 10％以上 血液及び リンパ系障害 1∼10％未満 リンパ球減少症、 好中球減少症 白血球減少症 心臓障害 徐脈 内分泌障害 頻度不明※ 貧血 心室性期外収縮 下垂体炎 眼障害 ブドウ膜炎、視力低下 胃腸障害 下痢 便秘、口内乾燥、悪心、口内炎 全身障害 疲労 J怠感、末梢性浮腫、疼痛、発熱、口渇 腹痛、嘔吐、 大腸炎 感染症及び 寄生虫 蜂巣炎、細菌性肺炎、癰、歯周炎 代謝及び 栄養障害 高カリウム血症、低カリウム血症、高 尿酸血症、食欲減退、糖尿病 脱 水、低リン 酸 血症、低カルシウ ム血症、高血糖 筋骨格系及び 結合組織障害 筋痙縮、四肢痛 関節痛、関節硬 直、関節炎 神経系障害 味覚異常、末梢性ニューロパチー 浮動性めまい 腎不全、尿細管 間質性腎炎、蛋 白尿 腎及び 尿路障害 呼吸器、胸郭 及び縦隔障害 しゃっくり、喉頭痛、口腔咽頭痛 咳嗽、呼吸困難、 後鼻漏 皮膚及び皮下 組織障害 紅斑、皮膚乾燥、 脱 毛 症、湿 疹、皮 脂 欠 乏 性 湿 疹、発 白斑、そう痒症、 尋常性白斑、 疹、斑状丘疹状皮疹、脂漏性皮膚炎、 皮膚色素減少 紅斑性皮疹、 蕁麻疹、中毒性皮疹、乾癬 そう痒性皮疹 臨床検査 血中アルブミン減少、血中クロール減少、 血中コルチコトロピン減少、血中クレアチ ニン増加、血中ブドウ糖増加、血中ナト 血中CK（CPK）増 リウム減 少、補体成分 C3 増加、尿中ブ 加、血中LDH増 ドウ糖陽性、ヘマトクリット減少、尿中血 加 、 C R P 増 加 、 陽性、ヘモグロビン減少、単球数増加、 好 酸 球 数 増 加 、 好中球数増加、酸素飽和度低下、血小 サーファクタント 板数減少、赤血球数減少、白血球数増 プロテイン増加 加、血中リン増加、補体成分 C4 増加、リ ウマチ因子増加、抗甲状腺抗体陽性、補 体因子増加、細胞マーカー増加、抗核抗 体増加、血中 CK（CPK）減少 血中尿素増加、 総蛋白減少、体 重減少、単球数 減少、好酸球数 減少、リウマチ 因子陽性、イン ターロイキン 濃度増加 ※：頻度不明は国内第Ⅰ相試験及び海外での報告による。 （解説） 日本人の悪性黒色腫患者を対象に実施した国内第Ⅱ相試験において報告された副作用（臨床検 査値の異常を含む）を記載した。なお、国内第Ⅰ相試験及び海外第Ⅰ相試験で報告された副作 用を頻度不明として記載した。 −27− （4）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 （注）MedDRA/J（ICH国際医薬用語集日本語版）Ver.16.0で作成。各副作用名はPT（基本語）で示した。 安全性評価対象例数 副作用発現症例数 （%） 副作用の種類 35 例 30 例 （85.71） 発現例数 （%） 心臓障害 徐 脈 （ 1 2.9） （ 1 2.9） 内分泌障害 甲状腺機能低下症 （14.3） 5 （14.3） 5 眼障害 ブドウ膜炎 視力低下 （ 2 5.7） （ 1 2.9） （ 1 2.9） 胃腸障害 悪 心 便 秘 下 痢 口内乾燥 口内炎 （22.9） 8 （ 2 5.7） （ 1 2.9） （11.4） 4 （ 1 2.9） （ 2 5.7） 一般・全身障害及び投与部位 の状態 疲 労 J怠感 末梢性浮腫 疼 痛 発 熱 口 渇 （25.7） 9 5 14.3） （ （ 2 5.7） （ 1 2.9） 2.9） （ 1 （ 3 8.6） （ 1 2.9） 肝胆道系障害 肝障害 （ 2 5.7） （ 2 5.7） 感染症及び寄生虫症 癰 （よう） 蜂巣炎 歯周炎 細菌性肺炎 （ 3 8.6） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） 臨床検査 AST （GOT） 増加 ALT （GPT） 増加 γ-GTP 増加 血中 Al-P 増加 血中アルブミン減少 血中クロール減少 血中コルチコトロピン減少 血中 CK （CPK） 減少 血中 CK （CPK） 増加 血中クレアチニン増加 血中ブドウ糖増加 血中 LDH 増加 血中カリウム減少 血中ナトリウム減少 血中リン増加 C- 反応性蛋白増加 尿中ブドウ糖陽性 尿中血陽性 酸素飽和度低下 赤血球数減少 ヘモグロビン減少 ヘマトクリット減少 25 （71.4） （14.3） 5 （11.4） 4 （11.4） 4 （14.3） 5 （ 2 5.7） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 2 5.7） （14.3） 5 （ 2 5.7） （ 2 5.7） （ 5 14.3） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （14.3） 5 （ 2 5.7） （ 1 2.9） （ 2 5.7） （ 2 5.7） （ 3 8.6） （ 1 2.9） 副作用の種類 血小板数減少 リンパ球数減少 単球数増加 好中球数減少 好中球数増加 好酸球数増加 白血球数減少 白血球数増加 補体因子増加 補体成分 C3 増加 補体成分 C4 増加 抗甲状腺抗体陽性 血中 TSH 減少 血中 TSH 増加 遊離トリヨードチロニン減少 遊離トリヨードチロニン増加 遊離サイロキシン減少 遊離サイロキシン増加 リウマチ因子増加 細胞マーカー増加 抗核抗体増加 サーファクタントプロテイン増加 発現例数 （％） 2 （ 5.7） （14.3） 5 （ 1 2.9） （ 2 5.7） （ 1 2.9） （11.4） 4 （17.1） 6 （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 3 8.6） （ 3 8.6） （20.0） 7 （22.9） 8 （ 2 5.7） （17.1） 6 （ 2 5.7） （ 3 8.6） （ 2 5.7） （ 2 5.7） （11.4） 4 代謝及び栄養障害 糖尿病 高カリウム血症 高尿酸血症 食欲減退 （11.4） 4 （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） 筋骨格系及び結合組織障害 筋痙縮 四肢痛 （ 3 8.6） （ 2 5.7） （ 1 2.9） 神経系障害 味覚異常 末梢性ニューロパチー （11.4） 4 （ 2 5.7） （ 2 5.7） 呼吸器、 胸郭及び縦隔障害 しゃっくり 間質性肺疾患 喉頭痛 口腔咽頭痛 （11.4） 4 （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （ 1 2.9） 皮膚及び皮下組織障害 脱毛症 発 疹 湿 疹 皮脂欠乏性湿疹 白 斑 そう痒症 乾 癬 斑状丘疹状皮疹 脂漏性皮膚炎 中毒性皮疹 蕁麻疹 皮膚色素減少 20 （57.1） （ 1 2.9） （ 2 5.7） （ 1 2.9） 2.9） （ 1 （17.1） 6 11 （31.4） （ 1 2.9） （ 2 5.7） （ 2 5.7） （ 1 2.9） （ 1 2.9） （11.4） 4 （承認時集計） −28− （5）基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 該当資料なし （6）薬物アレルギーに対する注意及び試験法 禁忌（次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （解説） 「2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） 」の項（P.23）参照 9．高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投 与すること。 （解説） 国内第Ⅱ相臨床試験における65歳以上と65歳未満での有害事象発現頻度のサブグループ解析の 結果、特に高齢者において具体的な注意喚起が必要と考えられる事象は認められなかったが、 高齢者では一般的に生理機能が低下していることが多く、医薬品による副作用が発現しやすい と考えられ、医薬品の投与にあたっては十分な注意が必要であることから注意を喚起した。 10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能 性のある婦人には投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には治療上 の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、妊娠する可能 性のある婦人には、適切な避妊法を用いるよう指導すること。〔妊娠サルを用いた出生前 及び出生後の発生に関する試験において、10mg/kgの週2回投与（AUC比較で臨床曝露 量の約23倍に相当する）により妊娠末期における胚・胎児死亡率あるいは出生児死亡率 の増加が認められたが、催奇形性は認められなかった。また、出生児の成長及び発達に 影響は認められなかった。なお、本剤は出生児の血清中で認められている。〕 （2）授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合には授乳を 中止させること。〔本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中 に移行するので、本剤も移行する可能性がある。〕 （解説） （1）妊娠サルに胎児器官形成期から分娩までニボルマブを週2回静脈内投与した結果、妊娠末期 に胚・胎児死亡率あるいは出生児死亡率の増加が認められたこと（P.33 参照）、同試験でニ ボルマブは母動物の胎盤を通過しては胎児に移行することが示唆されたこと（P.21 参照）、 及び本剤の臨床試験において妊婦に対する使用経験がなく安全性は確立していないことか ら妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことを原則とし、また、妊娠す る可能性のある婦人には適切な避妊法を用いるよう指導すること。 （2）本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgG4は乳汁中へ移行することが報 告されているため本剤も同様に移行する可能性が考えられたこと、及び本剤の臨床試験に おいて授乳婦での使用経験はなく安全性は確立していないことから、本剤投与中は授乳を 中止させること。 −29− 11．小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験が ない）。 （解説） 本剤の臨床試験において低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する使用経験がない ため、安全性は確立していない旨を記載した。 12．臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13．過量投与 該当しない 14．適用上の注意 （1）調製時 1）バイアルは振盪せず、激しく撹拌しないこと。 2）本剤は日局生理食塩液に希釈し、総液量は60mLを目安とする。 3）添加後は静かに混和し、急激な振盪は避けること。 4）希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後も残液は、細菌汚染のおそれがある ので使用しないこと。 5）希釈後の最終濃度0.35mg/mL未満では、本剤の点滴溶液中の安定性が確認されていない。 6）他剤との混注はしないこと。 （2）投与経路 必ず静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。 （3）投与時 本剤は点滴静注のみとし、急速静注は行わないこと。 （解説） （1）本剤は高分子の抗体製剤であり、溶解時に激しく振盪すると凝集体が生成し微粒子が生成 する可能性があるので、臨床試験における本剤の希釈方法、調製方法を参考に設定した。 また、希釈後溶液の長期間の安定性は確保できておらず、安定性及び無菌性の維持の観点 から使用後の残存液は廃棄し、再使用や保存を避けること。 （2）本剤の〔用法・用量〕は「通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回 2mg /kg（体重）を3週間間隔で点滴静注する。 」であり、皮下投与又は筋肉内投与しないこと。 （3）本剤は抗体製剤（注射用製剤）であるため、急速静注により重大なショック症状及び過敏 症を引き起こす危険性があることから注意を喚起した。 −30− 15．その他の注意 （1）国内外において本剤に対する抗体の産生が報告されている。 （2）サルに本剤50mg/kgを週1回、4週間反復投与した結果、脈絡叢へのリンパ球及び形質細 胞浸潤が認められたとの報告がある。 （解説） （1）本剤に対する抗体の産生による安全性及び有効性への明らかな影響は認められていない。 国内外で実施した臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告された症例が存在し ているが、その数は限られており、引き続き検討が必要と考えられる。なお、陽性であっ た症例の全身クリアランスは陰性であった症例に比べ若干高値を示したが、両者の分布は 重なっており、得られたデータから大きな差異はないと考えられた。 （2）サルにニボルマブ50mg/kgを週1回、4週間反復投与した毒性試験において、毒性所見では ないが、脈絡叢へのリンパ球及び形質細胞浸潤が認められたことを記載した。 16．その他 該当しない −31− Ⅸ．非臨床試験に関する項目 1．薬理試験 （1）薬効薬理試験（Ⅵ．薬効薬理に関する項目（P.15〜17）参照） （2）副次的薬理試験 9） 1）活性化ヒト CD4 陽性 T 細胞に対する ADCC（抗体依存性細胞性細胞傷害）作用（in vitro） ニボルマブ（終濃度0.003〜50μg/mL）を活性化ヒトCD4陽性T細胞及びヒト末梢血単核球に 添加し評価した結果、ADCC作用を示さなかった。 2）活性化ヒト CD4 陽性 T 細胞に対する CDC（補体依存性細胞傷害）作用（in vitro） ニボルマブ（終濃度0.00064〜50μg/mL）を活性化ヒトCD4陽性T細胞及びヒト補体に添加し 評価した結果、CDC作用を示さなかった。 3）ヒト全血からの抗原非依存的サイトカイン産生作用（in vitro） ニボルマブ（終濃度10及び100μg/mL）をヒト全血に添加して4、6及び24時間インキュベー トした後、上清中のサイトカイン量（IFN-γ、TNF-D、IL-2、IL-4、IL-6及びIL-10）を測定 した結果、ヒト全血からの抗原非依存的サイトカイン産生作用を示さなかった。 （3）安全性薬理試験 10,11） 1）中枢神経系に対する作用 動物種 （性、動物数） 投与量 （投与経路） カニクイザル （雌雄、各3） 10､50mg/kg 単回 （静脈内） 影響なし カニクイザル （雌雄、各5） 1､10､50mg/kg 4週間反復（静脈内） 影響なし カニクイザル （雌雄、各6） 10､50mg/kg 13週間反復（静脈内） 影響なし 動物種 （性、動物数） 投与量 （投与経路） 血圧、 心拍数及び心電図パラメータ （RR間隔、QT間隔及びQTcF） カニクイザル （雌雄、各3） 10､50mg/kg 単回 （静脈内） 影響なし 血圧、 心拍数及び心電図パラメータ （PR間隔、QRS時間、QT間隔及び QTcF） カニクイザル （雌雄、各6） 10､50mg/kg 13週間反復（静脈内） 影響なし 動物種 （性、動物数） 投与量 （投与経路） 呼吸数 カニクイザル （雌雄、各5） 1､10､50mg/kg 4 週間反復（静脈内） 影響なし ヘモグロビン酸素飽和度 カニクイザル （雌雄、各6） 10､50mg/kg 13週間反復（静脈内） 影響なし 試験項目 体温 一般状態 試験結果 2）心血管系に対する作用 試験項目 試験結果 3）呼吸系に対する作用 試験項目 （4）その他の薬理試験 該当資料なし −32− 試験結果 2．毒性試験 ニボルマブはラット及びウサギの活性化リンパ球に結合せず、カニクイザルの活性化リンパ球に 結合することから、毒性試験に用いる動物種としてカニクイザルを選択した。 （1）単回投与毒性試験 11,12） 動物種 カニクイザル 性（動物数） 投与経路 投与量 雌雄（各 3） 静脈内 1mg/kg 雄（3） 静脈内 10mg/kg 雌雄（各 5） 静脈内 1､10､50mg/kg 雌雄（各 6） 静脈内 10､50mg/kg 概略の致死量 a） ＞50mg/kg b） a） ：4 週間反復投与毒性試験の初回投与での評価 b） ：13 週間反復投与毒性試験の初回投与での評価 （2）反復投与毒性試験 11） 1）4 週間反復投与毒性試験 雌雄カニクイザル（各群5）に1、10、50mg/kgを4週間（週1回、計5回）反復静脈内投与し た結果、いずれの投与量においても死亡例は認められず、一般状態、体重、内科学的検査、 眼科学的検査、尿検査、血液学的検査、血液化学的検査、イムノフェノタイピング、甲状腺 機能検査、器官重量、剖検及び病理組織学的検査（投与部位の評価含む）において投与に起 因した変化は認められなかった。 以上より、無毒性量は雌雄とも50mg/kgと判断された。 2）13 週間反復投与毒性試験 雌雄カニクイザル（各群 6）に 10、50mg/kgを 13週間（週 2回、計 27回）反復静脈内投与し た結果、いずれの投与量においても死亡例は認められず、一般状態、体重、内科学的検査、 眼科学的検査、尿検査、血液学的検査、血液化学的検査、下垂体ホルモン濃度、器官重量、 剖検及び病理組織学的検査（投与部位の評価含む）において投与に起因した変化は認められ なかった。 本剤の薬理作用に関連して、イムノフェノタイピングでは、50mg/kgで対照群と比較して CD4陽性エフェクターメモリー T細胞、CD8陽性エフェクターメモリー T細胞及び CD8陽性 セントラルメモリーT細胞の増加が認められた。甲状腺機能検査では、50mg/kgの雌でT3 の 低値が認められたが、T4 や下垂体ホルモンの変動、甲状腺及び下垂体の器官重量や病理組織 学的検査で影響が認められなかったことから、毒性学的意義はないと判断された。 以上より、無毒性量は雌雄とも50mg/kgと判断された。 （3） 生殖発生毒性試験 8） 妊娠カニクイザル（各群16）に10、50mg/kgを胎児器官形成期から分娩まで週2回静脈内投与 し、胚・胎児発生並びに出生前及び出生後の発生に及ぼす影響を検討した結果、10mg/kg以上 で妊娠末期における胚・胎児又は出生児の死亡率の増加が認められたが、催奇形性は認められ なかった。また、出生児の成長、行動及び免疫機能に対する影響は認められなかったが、 10mg/kgで認められた死亡胎児の 1例で CD3陽性 T細胞による甲状腺の間質の炎症及び濾胞細 胞の肥大/過形成が認められた。 以上より、10mg/kg以上で死亡率が増加したことから、胚・胎児及び出生児に対する無毒性量 は10mg/kg未満と判断された。 −33− （4）その他の特殊毒性 1）遺伝毒性試験 該当資料なし 〈参考〉 本剤は抗体製剤であり、細胞膜を通過してDNAや他の染色体成分に直接作用するとは考えら れないことから、「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」（薬食審査 発0323第1号、平成24年3月23日）に基づき、遺伝毒性試験は実施しなかった。 2）がん原性試験 該当資料なし 〈参考〉 本剤は進行がん患者の治療を目的として開発した医薬品であることから、「抗悪性腫瘍薬の非 臨床評価に関するガイドライン」 （薬食審査発0604第1号、平成22年6月4日）に基づき、がん 原性試験は実施しなかった。 3）局所刺激性試験 11） カニクイザルを用いた4週間及び13週間反復投与毒性試験では、10mg/mLの投与液を週1回 又は週2回の頻度で静脈内投与したところ、投与部位及びその周囲に本剤の局所刺激性を示唆 する肉眼的及び病理組織学的な変化は認められなかった。 4）交差反応性試験（in vitro）13） ヒト及びカニクイザルの正常組織に対するFITC標識ニボルマブの組織交差反応性を免疫組織 化学染色で評価した結果、カニクイザル及びヒトのリンパ球の細胞膜にニボルマブ特異的な 陽性反応が認められた。 なお、ヒト及びカニクイザルの下垂体の内分泌細胞の細胞質に陽性反応が認められたが、ニ ボルマブは抗体製剤であり細胞膜を通過しないため、本剤がヒトの下垂体に影響を及ぼす可 能性は低いと判断された。カニクイザルを用いた 4週間及び 13週間反復投与毒性試験では、 下垂体ホルモン（TSH、ACTH、GH又は D-MSH）、下垂体の器官重量及び病理組織学的検 査において投与に起因した影響は認められなかった。 −34− Ⅹ．管理的事項に関する項目 1．規制区分 製 剤：オプジーボ点滴静注20mg オプジーボ点滴静注100mg 生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品注） 生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品注） 注）：注意−医師等の処方箋により使用すること 有効成分：ニボルマブ（遺伝子組換え） 劇薬 2．有効期間又は使用期限 使用期限：外箱に表示：20mg（12ヵ月） 、100mg（15カ月） 。（安定性試験結果に基づく） 3．貯法・保存条件 遮光、冷所（2〜8℃）保存 4．薬剤取扱い上の注意点 （1）薬局での取扱い上の留意点について 該当しない （2）薬剤交付時の取扱いについて（患者等に留意すべき必須事項等） 該当しない 患者向医薬品ガイド：有り、くすりのしおり：有り （3）調剤時の留意点について Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目「14．適用上の注意」の項（P.30）参照 5．承認条件等 〈承認条件〉 「根治切除不能な悪性黒色腫」承認時（2014年7月） 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが 集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の 背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤 の適正使用に必要な措置を講じること。 〈希少疾病用医薬品について〉 本剤は予定される効能・効果「悪性黒色腫」について希少疾病用医薬品に指定されている（平 成25年6月17日付 薬食審査発0617第1号 厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知） 。 〈流通管理等について〉 本剤は使用成績調査（全例調査）の契約締結医療機関に対して納品されるよう納入管理を行う。 〈医薬品リスク管理計画について〉 本剤の「医薬品リスク管理計画」は下記URL に公表されている。 医薬品医療機器情報提供ホームページ 「医薬品リスク管理計画（RMP：Risk Management Plan）について」 http://www.info.pmda.go.jp/rmp/rmp_index.html 6．包装 オプジーボ点滴静注20mg 2mL：1バイアル オプジーボ点滴静注100mg 10mL：1バイアル −35− 7．容器の材質 バイアル：無色透明のガラス ゴム栓：ブチルゴム 8．同一成分・同効薬 同一成分薬：なし 同 効 薬：なし 9．国際誕生年月日 2014年7月4日「国内開発」 10．製造販売承認年月日及び承認番号 オプジーボ点滴静注20mg 製造販売承認年月日：2014年7月4日 承認番号：22600AMX00768000 オプジーボ点滴静注100mg 製造販売承認年月日：2014年7月4日 承認番号：22600AMX00769000 11．薬価基準収載年月日 オプジーボ点滴静注20mg ：2014年9月2日 オプジーボ点滴静注100mg：2014年9月2日 12．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 該当しない 13．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 該当しない 14．再審査期間 10年：2014年7月4日〜2024年7月3日（希少疾病用医薬品） 15．投薬期間制限医薬品に関する情報 該当しない 16．各種コード HOT（9 桁）番号 厚生労働省薬価基準 収載医薬品コード レセプト電算コード オプジーボ点滴静注 20mg 123648401 4291427A1024 622364801 オプジーボ点滴静注 100mg 123649101 4291427A2020 622364901 販売名 17．保険給付上の注意 該当しない −36− ⅩⅠ．文献 1．引用文献 1）小野薬品工業社内資料（国内第Ⅱ相試験） 2）小野薬品工業社内資料（国内第Ⅰ相試験） 3）小野薬品工業社内資料（海外第Ⅰ相単回投与試験） 4）小野薬品工業社内資料（海外第Ⅰ相反復投与試験） 5）Wang C. et al.：Cancer Immunol. Res. in press 6）Wong R.M. et al.：Int.Immunol., 19（10）：1223, 2007 7）長谷川千尋ほか：小野薬品工業社内資料（母集団薬物動態（PPK）解析） 8）小野薬品工業社内資料（生殖発生毒性試験） 9）小野薬品工業社内資料（副次的薬理試験） 10）小野薬品工業社内資料（安全性薬理試験） 11）小野薬品工業社内資料（反復投与毒性試験） 12）小野薬品工業社内資料（単回投与毒性試験） 13）小野薬品工業社内資料（交差反応性試験） 2．その他の参考文献 −37− ⅩⅡ．参考資料 1．主な外国での発売状況 海外では承認されていない 2．海外における臨床支援情報 該当しない −38− ⅩⅢ．備考 その他の関連資料 特になし −39− OPD-I001 OP/14-11/0035/16-10
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