シングルユースシステムを用いたバイオ医薬品製造に関する公開討論会シングルユースシステムを用いて製造されるバイオ医薬品の品質確保の課題 1st October, 2014 武田薬品工業グローバル治験薬品質保証部奥村剛宏なぜ製造設備にシングルユースシステムを導入するのか？ • 初期投資の費用を削減し、建設期間を短縮する • 設備メンテナンスを削減できるため、設備のダウンタイム、メンテナンスコストが減少する • 施設にFlexibilityをもたせ、幅広いスケール、製造ライン、製法に対応できる • CIP/SIPを省略し、製造時間の短縮、洗浄バリデーションおよびエネルギーコストを削減できる • 製品間の交差汚染を防止する 1 シングルユースシステムが製造や製品品質に影響を及ぼすリスクの要因は？ • • • 抗体医薬品は、生物材料を起源としたものであり、生産プロセスに変動要因が多く、複雑で変化しやすい性質をもっている。また、抗体医薬品は低分子と異なり、構造上不均一性を防ぐことはほとんど不可能であるため、構造・組成、性質、生物活性などの特性解析から製品を評価するシングルユースシステムはプラスチック製であり、これら製品由来の物質が製造や製品品質に影響を及ぼす可能性があるシングルユースシステムがバイオ医薬品の安全性、品質、生産性に影響を及ぼすリスク要因は？ – – – – – – – 2 バイオバーデンエンドトキシン異物不溶性微粒子 Extractable/Leachable 完全性 BSE/TSE シングルユースシステムが製造や製品品質に影響を及ぼすリスクの要因は？－続き • リスク要因が製造や製品にどのような影響を及ぼすのか？バイオ医薬品の品質評価だけでは評価できない – 製造プロセスへの影響（培養不良など）？ – 製品特性の同等性？ • 一方、製造プロセスで、これらの因子が取り除かれ、リスクが軽減できることもある • シングルユースシステムが及ぼす影響は、品質試験だけでなく、その特性や製造プロセスを含めた評価が必要である 3 シングルユースシステムにおけるリスクは何か？ • サプライヤーに依存するシングルユース製品の品質確保 – 理化学的・微生物学的品質試験はすべてサプライヤーのみで実施されている – γ線照射後の無菌状態を保持するため、一重あるいは二重袋で梱包されており、中の状態が確認しづらく、使用直前まで製品状況を確認できない – 洗浄を実施しないReady to use製品では、異物管理はサプライヤーに依存する • 複数のサプライヤーの製品から構成される複雑な製造ライン – カスタマーごとに仕様が異なるいくつものアッセンブリ品かつ複数のサプライヤーの製品を組み合わせている • Extractable/Leachableによる製品安全性への影響 – サプライヤーで持つ製品ごとのExtractableデータベース – 複数のサプライヤーからの部品で構成されており、製品および製造プロセスは企業独自となるため、Leachableが予測不能 • シングルユース製品の破損や漏れに伴う製品の漏えい – サプライヤーの品質管理体制 – カスタマイズ時のデザイン – 輸送時の梱包形態、ユーザーのハンドリングおよびオペレーション • 4 サプライヤーに依存するシングルユース製品の供給体制シングルユースシステム導入に際して考えるべきポイントは？ • シングルユースシステムを製造するサプライヤーの評価 • 購入するシングルユースシステムの品質 • シングルユースシステムを使用する製造プロセスからの評価デザイン仕様（URS) – 生産能力、除去能力納入 • 製造したバイオ医薬品の品質組み立て、設備変更サプライヤーQualification 品質規格品質契約受入試験製造水運転、Eng.run E/L評価製品試験 Eng.run 出荷 5 シングルユースシステムとサプライヤーの現状その他シングルユース製品を受け入れる場合の注意点は？ • アッセンブリ品は、構成部品の多さ、納入に時間を要することから、新しい製品をすぐに入手することができない。そのため、企業としてシングルユースの安全在庫は必ず手元に確保しておく（カスタマイズ品は最低数ヶ月は必要になる） • サプライヤーに製品品質を依存するところが多い。しかし、大手サプライヤー製造工場は海外であるため、円滑なコミュニケーションには、日本法人や代理店と信頼関係を構築する – – – – 6 担当者とは直接情報共有できる機会を設ける納入に立ち会うシングルユース品の取り扱いの指導をうける日本法人を通して製造工場へフィードバックを行ってもらうサプライヤーのQualification • 製造プロセスに使用するシングルユース製品をリスト化 – 構成するシングルユース製品、サプライヤー、製造サイトを特定 • サプライヤーのQualification – 複数のサプライヤーの多くの製品から構成されるため、すべてのサプライヤー・製造サイトをOn-site auditするのは時間とコストを要する。 – 2ndサプライヤーはOn-site auditができないケースもある – 製品品質に直結するシングルユース製品の品質、特性などのうち、サプライヤーに依存する項目を特定し、リスク評価を行う。 • • • • • 7 アッセンブリ品の仕様発注と納入 Qualification（Questionnaire, On-site audit）ーリスク評価に基づいて決定品質契約供給能力、BCP(複数工場) サプライヤーのリスク評価適切なサプライヤー管理によるシングルユース製品の品質確保のために・・・ • すべてのシングルユース製品をリストアップ • 品質特性（エンドトキシン、バイオバーデン、不溶性微粒子、完全性、異物）、入手性、使用される製造プロセス、シングルユースと製品との接触などについてリスク分析、数値化（事業継続性、事業経験などビジネス観点も重要） – 過去の経験、プロセスの理解度に基づいてRPNの計算式、判定基準を設定 – 製造部門のみで実施するのではなく、SME(製造、エンジニア、QC等）とQAを含むチームで検証。必要に応じて社外専門家を活用 • RPNの高いものを特定例）培養工程のシングルユースバッグ：無菌性保証、アッセンブリ中のフイルタが異物確認できない例）精製工程のシングルユース品：微生物や微粒子を後工程で除去できない • 適切なサプライヤー管理を行なう 8 サプライヤーへの技術訪問、監査で確認すべきこと • 通常の監査項目： – 品質システム全般（ISOまたはGMP基準） – 製造エリア・倉庫等のレイアウト、グレード、環境管理 • サプライヤーとして – 事業継続計画（Business Continuity Plan）加えて、アッセンブリ製品の製造サイトについては以下の事項をOn-siteで確認 (マニュアル組み立てであるため、規格試験だけでは完全に品質保証できない） • 仕様を設定、変更するシステム • ラインクリアランスの手順と記録（異物混入、間違った組み立ての防止） • アッセンブリ作業の工程管理、記録、作業者の教育および適格性評価 • 工程管理による製品品質の保証- 異物、完全性試験、滅菌 • ガンマ線滅菌の手順、validation • ベンダーQualificationのシステム（ガンマ線滅菌業者を含む） • 輸送方法の検証方法(アッセンブリ品は壊れやすい） • E/L試験施設（外部委託が多い）のデータ信頼性 9 品質契約 • 製造に影響を与える製品のサプライヤー/製造サイトと品質契約を締結する • 日本法人、代理店との売買契約があるため、その契約との整合性をはかる • 品質契約に盛り込むべき項目は... – – – – – – – 10 品質基準（ISO9001, GMPなど）製品規格・仕様製造に影響する因子（γ線照射時間など）記録管理、文書管理監査変更管理とカスタマーへの通知方法 (γ線照射時間苦情と回収シングルユースシステムの規格化と受入製品規格 • 製造プロセス、製品品質に大きく影響を与えるシングルユースシステム（アッセンブリ、バック）については規格を設定し、管理する。 • アッセンブリ品については、仕様書を作成し、サプライヤーと共有し、また、規格書にも盛り込む。受入試験 • 受入れ時（梱包状態）と使用前（実際の製品）の2段階による確認を実施する。 • 受入試験時の検査項目 – 外観（破損等ないか）、 – Certificate of Release/Productの確認 – 滅菌済みインジケーターの確認（同梱の場合）など • 使用前の検査項目 – 図面との照合 – アッセンブリの接続状態の確認 11 設備のQualificationとEng.run 設備、製造プロセスとしての評価 • 個々のシングルユースが期待される設備であることを評価する – 固定設備（たとえばステンレススチール）と同じような評価が望ましい – しかし、IQ/OQと同じモノが使用されるわけではない... • プロセスを通して仕様にあった設備になっているかを保証する。 – 水運転、Eng.runによる製造プロセス全体としての評価要求仕様（URS) 図面作成 DQ IQ OQ 水運転・Eng. run 12 Extractable/Leachable評価のアプローチ • • • • • • 製造ラインは複数のサプライヤーの複数のシングルユース製品で構成される場合がある。製造プロセスは企業独自、あるいは製品独自のものである。サプライヤーの情報でE/Lを特定するのは難しい。製造プロセスごとにE/L発生のリスクを評価し、製造ラインで発生する可能性を総合的に評価する。 E/L発生のリスク要因は？補完データとしてワーストケースを想定したモデル液でのExtractables試験、毒性評価を実施する。課題点： • 原料中に含まれる成分が明らかにされない場合が多く、E/Lの成分同定が困難 • E/L試験や毒性評価の方法はサプライヤーによって異なる。複数を組み合わせる場合は、企業が評価方法を判断している • 自社データが多いサプライヤーのみの組み合わせや1社限定の仕様となっている 13 Process Flow for Roadmap for Extractables and Leachables Evaluation Initiate Extractables and Leachables Evaluation リスクの高い製造プロセスの特定 Start process risk assessment 0. Single-use System identification 1. Location in process 2. Nature of product fluid (pH, polarity etc.) 3. Surface area 4. Contact temperature 5. Contact time Start extractables evaluation using supplier’s data 当該プロセスで用いるSU 製品のリスク評価 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Material compatibility Conformity to “USP <88> Classification of Plastics” Surface area Contact temperature Contact time Pre-treatment steps Flushing prior to use Nature of product fluid (pH, polarity etc.) Liquid movement New risk was found? Continue to extractables and leachables evaluation Develop procedure for process specific extractables testing based on risk evaluation 1. 2. 3. 4. Identify unit operations or devices to be tested Select test fluid used Set simulated process condition Set acceptance criteria with the aid of certified toxicologist(s) or according to PQRI approach Perform process specific extractables testing 参考） BPSAのガイダンス Submit evaluation report with justification for no further testing on extractables and leachables Endorsed by CMC QA No Yes 14 For New Process/Product Essential Accordingly Endorsed by certified toxicologist(s) when appropriate Documentation of extractables data Extractable/Leachableの評価一般的な ExtractablesとLeachablesの関係 Extractables Leachables リスクアセスメントの結果、実際の製造プロセスに関して確認された ExtractablesとLeachablesの想定 Extractables 一般的なAPI 製造プロセス Leachables in actual process Process Specific Extractables Testの範囲 Extractables Leachables in actual process 15 GMPにおける対応  カスタマー側でのシングルユースシステムの規格設定、受入れ試験設定  取り扱いに関連するSOP制定（組み立て、破損時の対応手順など）  QCおよび製造作業者の教育  設備・製品の変更管理 • • • • • • サプライヤー評価設備としての評価規格、受け入れ試験の設定シングルユースを用いての製造の評価 Media fillによる無菌性保証（無菌製剤の場合）関連する手順や教育など  製品品質照査  当局とのリスク共有、薬事手続き • 定期GMP査察 • 申請書の変更手続き 16 ライフサイクルにおける品質管理 • 定期的なサプライヤー監査、サプライヤーとの信頼関係の構築 • 技術部門との継続的な情報共有 • 同一サプライヤーにおけるマイナー変更 – 前提：変更内容が開示され、サプライヤーがE/L等のデータ開示、同等性保証 => コンパラビリティスタディをしないと評価できないような変更はほとんどない？ – リスク評価を行い、同等性を検証（Eng.Run等） • サプライヤーの変更（安価品への切り替え、供給停止など） – 前提: 組成の詳細は開示されないため、従来品との同等性は判断できない。 – E/L評価法が標準化されていないため、従来品との同等性は不明 => 新規にリスク評価を実施、コンパラビリティスタディによる評価の要否を判断 – 必要に応じて薬事手続き => 申請書の記載内容が変わらなければ届出不要。定期査察で確認される。 17 今後の課題 • サプライヤー側の製品規格、試験法の標準化（特にE/L、Particle） => ユーザーの受入試験で品質確認が可能 • サプライヤー側のE/L提供データのレベル合わせ • ユーザー側での使用前完全性試験の開発 • バック以外のシングルユース製品（チューブ、コネクタなど）品質評価 • リスク評価の手法、ノウハウ 18 製薬企業メンバー • • • • • アステラス製薬株式会社笠原信夫協和発酵キリン株式会社上野浩尚第一三共株式会社矢野高広武田薬品工業株式会社奥村剛宏中外製薬株式会社磯野哲也参考） Bpsaのガイダンス Recommendations For Testing And Evaluation Of Extractables From Single-use Process Equipment, 2010 19