第56回地域医療フォーラム がんフォーラム2 膵癌治療の最前線 別府医療センター 消化器科 五十嵐久人 膵癌は手強い 切除例の予後 切除不能例の予後 2004年の膵臓癌による死亡数は22260人と肺癌、胃癌、 大腸癌、肝臓癌についで第5位！！ 江川ら 肝胆膵 48(5) pp547−554，2004 インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 pp30−31 なぜ膵癌は手強いのか？ 多くの患者が診断時に既に切除不能な進行 例である． 切除例であっても高率に早期再発をきたす． Stageの低い段階での発見を目指す． 切除不能例や術後再発例に対する有効な非 手術療法の確立を目指す． 膵癌診療ガイドライン 推奨度 グレードA:行うよう強く勧められる グレードB：行うよう勧められる グレードC：行うよう勧められるだけ の根拠が明確でない グレードD：行わないよう勧められる 膵癌の危険因子は何か？ 膵癌発症の危険率 家族歴 膵癌 遺伝性膵癌症候群 対象群の13倍 4.46倍 合併疾患 糖尿病 慢性膵炎 遺伝性膵炎 2.21倍 相対危険度4~8倍、一般人口の10~20倍 健常人の53倍 嗜好 喫煙 約2倍 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p2 膵癌を疑うべき糖尿病 血縁者に糖尿病がない 高齢で初めて糖尿病と言われた 食欲不振のある糖尿病 血糖コントロールが急に悪くなった 血糖コントロールは良いのに体重が減っていく 急激な糖尿病（糖代謝障害）の発症や悪化は膵癌 合併を疑い、腫瘍マーカーや画像検査を行う （グレードB) インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p5 p24 膵癌の初発症状 江川ら 肝胆膵 48(5) pp547−554，2004 他に原因のみられない腰痛、腰背部痛、黄疸、体重減少は膵癌を疑い 検査を行うが（グレードB）、有症状の場合は進行癌が多い． 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p5 膵癌のスクリーニングにはどの MODALITYが良いか？ 江川ら 肝胆膵 48(5) pp547−554，2004 膵癌はUSおよびCT(造影も含む）を行い、必要に応じてMRCP, EUS, ERP, PETを組み合わせるよう強く勧められる（グレードA） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p13 注意すべき超音波所見 田中ら 肝胆膵 48(5) pp573−578，2004 主膵管の拡張（２ mm以上）や小嚢胞が膵癌の間接所見として重要である（グレードB） →すみやかにCT検査をはじめとする検査を行うことが強く勧められる（グレードA) 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p8 膵に嚢胞を見つけたら要注意 膵体尾部癌 主膵管拡張を認めたら要注意 慢性膵炎急性増悪と仮性嚢胞？ 膵頭部癌 膵癌の病期分類（JPS第5版）：T因子 Tis T1 T2 T3 T4 非浸潤癌 腫瘍径が2㎝以下で膵内に限局したもの 腫瘍径が2㎝を超え膵内に限局したもの 癌の浸潤が膵内胆管(CH)，十二指腸 (DU)，膵周囲組織(S, RP)のいずれかに 及ぶもの 癌の浸潤が隣接する大血管(PV, A)，膵 外神経叢(PL)，他臓器(OO)のいずれか に及ぶもの インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 p46 膵癌の病期分類（JPS第5版）：N因子 インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 p47 膵癌の病期分類（JPS第5版） インフォームドコンセントのための 図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 p47 膵癌に対する治療選択基準 Stage IVb 治療前診断 M ある 非手術 ない N3 or PL or A ある ない Stage I, II, III, IVa (or IVb) Stage IVa or IVb 非切除/非手術 化学放射線療法 全身化学療法 切除手術療法 インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 p48 拡大手術の最近の考え方 本邦では膵臓癌の術式に関して、拡大リンパ 節郭清・神経叢郭清を伴う 拡大手術 が積 極的に行われてきた． しかし最近本邦で行われたRCTでは拡大郭 清群が治療成績不良と判明． （グレードC） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p69 膵周囲血管合併切除の最近の考え方 門脈合併切除：長期生存が得られたのは治癒切除 が得られた場合．切除断端および剥離面における 癌浸潤を陰性にできる症例に限り適応となると考え られる．（グレードC） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p65 動脈合併切除：治療成績に寄与しないことが理由で 明らかな動脈浸潤例には積極的な動脈合併切除は 行われなくなってきている． 今泉ら 消化器画像 Vol.7 no.5 pp627−635, 2005 手術不能膵癌 遠隔転移：肝臓、肺、N3リンパ節など 腹膜播種 SMA(時にCA, CHA)などの主要動脈への浸潤 SMA, CA, CHA周囲の神経叢の浸潤が明らか 帝京大学 外科 Stage IVa症例でも根治手術が期待できるものは手術が勧められる． （グレードB） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p55 改変 正確な病期・進展度診断が必要：multi-slice CTやEUSが勧められる. （グレードB） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 改変 p19 手術不能膵癌の治療 化学放射線療法 全身化学療法（単剤・多剤併用療法） 肝転移に対する動注化学療法 一般化されていないが(研究段階も含めて） 膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法：札幌時計台病院 同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植）：九州大学 その他の免疫療法 化学放射線療法 局所進行切除不能膵癌に対する5-FU併用化学放 射線療法は有効な治療法であり、治療選択肢の一 つとして推奨される．（グレードB）：具体的なレジメに ついては一定のコンセンサスが得られていない 欧米での塩酸ゲムシタビン併用群と5-FU併用群と でのランダム化比較試験：MSTが14.5ヶ月 vs 6.7ヶ月 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 pp43−44 化学放射線療法 化学放射線療法によってdown-stagingによって 切除可能となる症例がある． 術前化学放射線療法の有用性を支持する論文は 増加傾向にあるが、長期遠隔成績を向上させるか 否かは、今後の臨床試験が必要．（グレードC) 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p77 局所進行切除不能膵癌に対する化学療法単独によ る治療は標準的治療法として推奨するだけの十分 な根拠は乏しい．（グレードC) 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p29 化学放射線療法 chemorad 3000 Chemo TX 2500 2000 1500 CA19-9 U/ml 1000 500 0 Stage IVa 膵頭部癌 H17/12 1 2 3 4 Chemoradiation: 2Gy/day x 20 days + GEM 40 mg/m2/day x 2/week Chemotherapy: GEM 1000 mg/m2/day を3投1休 全身化学療法 遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法 としては、塩酸ゲムシタビンが推奨される (グレードA） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p32 切除不能膵癌に対する塩酸ゲムシタビンは、投 与継続困難な有害事象の発現がなければ、病 態が明らかに進行するまで投与を継続する （グレードB） 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p38 全身化学療法 Burris HA 3rd, et al J Clin Oncol 15(6) 2403−2413, 1997 Gemcitabineの症状緩和作用 Burris HA 3rd, et al J Clin Oncol 15(6) 2403−2413, 1997 症状緩和効果（clinical benefit response)の評価において「有効」と 認められたのはGemcitabine群が５-FU群に比較して有意に優れていた Gemcitabineの投与方法 2回目以降の投与に対し て、投与当日の白血球数 が2000/μl未満または 血小板数が7万/μl未満 の場合は投与延期とする 一方、2クールまで基本 パターンで投与した方が 有効性が高いとして、安 易な減量は避けるべきと いう意見もある。 外来通院での継続化学療 法可能となりQOLは上昇 した． インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 p64 Gemcitabine投与の問題点 副作用：骨髄抑制、悪心・嘔吐、風邪のような 症状（発熱・頭痛・脱力感）、間質性肺炎、肝 機能障害、腎機能障害など 単独投与での奏功率は10-15%程度といまだ 十分とは言えない. 投与経過中で不応例が出現してくる. 膵癌化学療法の実際 第3版 リノ・メディカル社 pp13-41 Gemcitabineの新しい投与法 定速静注法（FDR)：10mg/m2/minで投与するこ とによりGEMの細胞内での活性化が効率よく行わ れ、高い効果が期待できる 遠隔転移のある膵癌に対する第Ⅱ相試験 30分法 vs FDR: 1、2年生存率は9% VS 28.8%、2.2% vs 18.3%：現在米国で第Ⅲ相試 験中 Tempero M, et al J Clin Oncol 21(18) 3383−3384, 2003 nd 2 line 化学療法 上野ら 消化器画像 Vol.7 no.5 pp667−672, 2005 多剤併用化学療法 多くの薬剤がGEMと併用され、その上乗せ効果を 狙った臨床試験がなされてきている：殆どの場合 GEM単独を凌駕できていない． GEM + erlotinib（EGFR チロシンキナーゼ阻害剤）， GEM + capecitabine(経口5-FU製剤）併用療法が GEM単独より有意に良好な生存期間を示した． 上野ら 消化器画像 Vol.7 no.5 pp667−672, 2005 現在進行中の臨床試験 GEM + bevacizmab（血管新生阻害剤） GEM + cetuximab（EGFR抗体） GEM + oxaliplatin:再試験中 GEM + orathecin（経口トポイソメラーゼⅠ阻害薬） 上野ら 消化器画像 Vol.7 no.5 pp667−672, 2005 GEM + S-1:本邦で進められている． （中村ら：遠隔転移のある膵臓癌；MST 12ヶ月 奏功率 50％） Nakamura K, et al J Clin Oncol(meeting abstracts)22:4134, 2004 Gemcitabine＋経口5-FU製剤併用療法 GEMと経口5-FU製剤の相乗効果として １） 5-FUの持つthymidylate synthase阻害により，GEM のDNAへの取り込みに働くnucleotide transporterの 発現が増強される． Rauchwerger DR, et al. Cancer Res 60:6075-6079, 2000 ２） GEMの持つdeoxycytidine kinaseの阻害作用， dFdCDPのribonucleotide reductase阻害作用により 5-FUの作用が増強される． Feliu J, et al. Annals of Oncology 13:1756-62, 2002 が想定されている． Gemcitabine＋経口5-FU製剤併用療法(症例） GEM + S-1 4ヵ月後 SLX 1100 U/ml DUPAN-2 35000 U/ml SLX 182 U/ml DUPAN-2 4500 U/ml Gemcitabine＋経口5-FU製剤併用療法(症例） 治療 Span-1 2005年4月 A B C D S-1 DUPAN-2 U/ml 20000 3000 18000 2500 16000 14000 2000 12000 2005年9月 10000 1500 8000 1000 6000 4000 500 2005年11月 2000 0 2005年5月 GEM + UFT 0 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 U/ml Gemcitabine＋経口5-FU製剤併用療法(症例） 治療 A BB B/S-1 腹痛 食欲不振･倦怠感 2005年5月 140000 120000 100000 CA19-9 U/ml 80000 60000 40000 2005年12月 20000 0 2005年9月 10月 GEM + UFT 11月 12月 1月 2月 3月 術後補助全身化学療法は有効か？ 膵癌の術後化学療法の有用性を支持する報告がされてきているが今後 の臨床試験で明らかにされるべき(グレードC） ESPAC1：術後化学療法施行142例と行わなかった147例の比較では MST 20.1ヶ月 vs 15.5 ヶ月、5生率が30% vs 8%と術後化学療法 の有効性を報告 科学的根拠に基づく 膵癌診療ガイドライン 2006年度版 p84 ASCO 2005で報告されたCONCO-001の中間報告で有効性を報告 Neuhaus P, et al Proc Am Soc Clin Oncol. 24(18) Abstract No. 4013, 2005 膵周囲動脈塞栓術後動注化学療法 Stage IV膵癌102例の有効率は52%、1,2,3年生存率はそれぞれ58%、 本間ら、消化器画像 Vol 7 No. 5 PP673-684, 2005 21%、9% 手技が煩雑、保険適応でない点が問題点 同種末梢血造血幹細胞移植（ミニ移植） 縮小効果は著明だが移植後のGVHD などが制御困難：長期生存例は未だ認め られない インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膵がん 医薬ジャーナル社 pp82-87 おわりに 膵癌においては早期発見・早期治療（手術療 法）が現時点では最も良い長期成績を得る方 法である. 切除不能進行膵癌に対する集学的治療法は 近年進んできており、生存期間の延長・QOL の向上が得られてきている． 膵癌の治療成績を向上すべく 頑張って参ります 別府医療センター
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