T細胞の異常と慢性炎症の誘導：IL-6アンプの活性化と亜鉛シグナル自己免疫・アレルギー、メタボ、脳・精神疾患のコントロールを目標免疫発生学 (JST-CREST研究) に！１。IL-6アンプと自己免疫疾患ーT細胞=＞非免疫細胞による慢性炎症の誘導ー私たちは、IL-6の発見以来、その信号伝達を研究してIL-6信号の増強がマウスのリウマチを引き起こすことを見つけました。不思議なことにその発症には『非免疫系の細胞』へのIL-6信号の増強が重要でした。非免疫系の細胞は、IL-6信号を強く受けるとIL-7をたくさん産生してヘルパーT細胞を過剰に活性化してIL-17をたくさん出すTh17細胞になります。さらに、非免疫系の細胞は、IL-17信号を受けるとIL-6の信号が劇的に強くなり、ケモカインやIL-6自体がたくさん産生されます。この機構を『IL-6アンプ』と名付けました。最近、IL-6アンプの制御分子のゲノムワイド解析が終了して少なくとも1,000個の制御分子が同定できました。それらの内100個ほどは、自己免疫疾患はもとよりアレルギー、メタボ、神経変性疾患、精神疾患の150以上の事象に有意に関与していると報告されていた遺伝子でした。IL-6アンプは炎症の根源の機構です！私たちは多くの新たな創薬の対象となる未知の分子！！すでに50遺伝子ほどはその発現抑制がマウスの自己免疫を抑制し、患者さんの血清で有意に増加している因子もありました！２。亜鉛シグナルの解析と自己免疫との関連ー亜鉛はセカンドメッセンジャーー 2004年にIL-6信号に重要な転写因子STAT3の標的として亜鉛トランスポーターを同定し、亜鉛が細胞内信号のセカンドメッセンジャーとして機能することと言う概念『亜鉛シグナル』を提唱しまし解析を続けています。亜鉛シグナルとT細胞依存性の自己免疫の関係も追求しています。楽しく自由に！”をモットウに２つのプロジェクトが進行中です！！ 1. IL‐6アンプと自己免疫疾患ーT細胞=＞非免疫細胞による慢性炎症の誘導ー Japan PRIZE 2011 Japan PRIZE 2009 リウマチモデルの開発とIL-6アンプの発見 hIL-6 IL-6 IL-6 gp130 gp130 Jak YXXQ motif Y767P STAT3 Y814STAT3 PY905Y915- IL-17 Jak 150以上の病気関連の事象とリンク Col1+細胞 -Y759 F759 1. 他の炎症性疾患 mIL-6 自己免疫疾患 2. 細胞生存精神疾患 F759マウスは、リウマチ様の関節炎を自然発症します。 IL-6の産生の低下生存保持神経変性疾患約1,000遺伝子 IL-17A IL-6 CD4 CD4 CD4 CD4+T NF-κB Col1+細胞 STAT3 正常可溶性分子X IL-6アンプ STAT3 Col1+細胞ケモカイン/IL‐6 (pg/ml) IL-7 IL-6とIL-17の相乗効果自己免疫疾患 (F759-Arthritis, EAE) *** 60 40 *** 20 0 関節炎関節炎+抗体製剤メタボリックシンドローム 2. 亜鉛シグナルの解析と自己免疫との関連ー亜鉛はセカンドメッセンジャーー CD4+T細胞亜鉛の授受 Zn IL-2 Th17 Znt / Zip TCR complex CD4 細胞内亜鉛濃度の変化亜鉛は必須微量元素の一つであり、細胞増殖、分化、生存に必須です。生体における亜鉛欠乏は成長障害、免疫不全等を引き起こすので、亜鉛の恒常性は生体内の個々の細胞レベルで厳格にコントロールされていることが考えられます。亜鉛は免疫系の制御に重要ですが、どんなメカニズムで免疫系を調節しているのかはよく分かっていません。我々は、亜鉛がカルシウムと同様にセカンドメッセンジャー：『亜鉛シグナル』として機能していることを証明してきました。細菌の構成成分(LPS)による刺激が、適応免疫の開始に必須である樹状細胞において、亜鉛トランスポーターを介する細胞内亜鉛濃度の変化を誘導し、抗原提示機構を調節していることを証明しました。また、樹状細胞から抗原を提示されるCD4+ T細胞やアレルギーに重要なマスト細胞でも、亜鉛シグナルがサイトカイン産生やその他の機能に重要であるという結果を発表しています。さらに、亜鉛の投与により自己免疫に深く関わるT細胞群(Th17)の分化が抑制され、自己免疫疾患の病態が改善されることを発見しました。現在、亜鉛シグナルのより詳細な解析と標的分子の同定を目指し研究を行っています。 Zn 樹状細胞関連する主な業績 ¾Murakami et al. Local microbleeding facilitates IL-6– and IL-17–dependent arthritis in the absence of tissue antigen recognition by activated T cells. J. Exp. Med. 208: 103-114, 2011 ¾Murakami, M. and T. Hirano. A four step model for the IL-6 amplifier, a regulator of chromic inflammations in tissue specific MHC class II-associated autoimmune diseases. Front. Immun. 2:22. doi: 10.3389/fimmu.2011.00022 ¾Kitabayashi et al. Zinc suppresses Th17 development via inhibition of STAT3 activation. Int. Immunol. 22(5): 375386, 2010 ¾Nakagawa et al. IL-6 positively regulates Foxp3+CD8+ T cells in vivo. Int. Immunol. 22(2):129-39, 2010 ¾Sawa, et al. Hepatic Interleukin-7 Expression Regulates T Cell Responses. Immunity 30: 1, 2009 ¾Nishida et al. Zinc transporter Znt5/Slc30a5 is required for the mast cell-mediated delayed-type allergic reaction but not the immediate-type reaction. . J. Exp Med. 206: 1351, 2009 ¾Fukada et al. The Zinc Transporter SLC39A13/ZIP13 is Required for Connective Tissue Development; Its Involvement in BMP/TGF-beta Signaling Pathways. PLoS ONE 3: e3642, 2008 ¾Ogura, et al. Interleukin-17 Promotes Autoimmunity by Triggering a Positive-Feedback Loop via Interleukin-6 Induction. Immunity 29: 628, 2008. ¾Khiong, et al. Homeostatic proliferating CD4 T cells are involved in the pathogenesis of an Omenn syndrome murine model. J. Clin. Invest. 117: 1270-1281, 2007 ¾Yamasaki, et al. Zinc is a novel intracellular second messenger. J. Cell Biol. 177: 637, 2007 ¾Nishihara, et al. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+T helper cells with a minimum effect on that of Treg in the steady state. Int. Immunol. 19: 695, 2007 ¾Sawa, et al. Autoimmune arthritis associated with mutated IL-6 receptor gp130 is driven by STAT3/IL-7-dependent homeostatic proliferation of CD4+ T cells. J. Exp. Med. 203:1459 2006 ¾Kitamura, et al. Toll-like receptor-mediated regulation of zinc homeostasis influences dendritic cell function. Nature Immunol. 7: 971, 2006 ¾Yamashita, et al. Zinc transporter LIV1 controls epithelial-mesenchymal transition in zebrafish gastrula organizer. Nature 429: 298, 2004 ¾ Atsumi, et al. A point mutation of Tyr-759 in interleukin 6 family cytokine receptor subunit gp130 causes autoimmune arthritis. J. Exp Med. 196: 979, 2002 連絡は、准教授村上正晃まで。。06-6879-3881 & murakami＠molonc.med.osaka-u.ac.jp