Organometallic News, 48-53 (2013) トピックス レニウム化合物を用いる有機合成反応の開拓 岡山大学大学院自然科学研究科化学生命工学専攻 髙井和彦 はじめに 化学において「もの」の性質を考えるときの一 番 のよりどころはやはり周 期 表 です。１１０余 の 元 素がありますが、放 射 性 元 素や有 毒 な元 素 を除 くと、その数 は８０といったところでしょうか。 そのほとんどは金属であり、また有機合成に使 われています。でもよく見 るとその使 われ方 に は濃 淡 があります。ここで取 りあげるのは、うす いほうの元素、レニウムの化合物です。 レニウムは安 定 な元 素 の中 で最 後 に発 見 さ れた元素 です。正式にはドイツのノダック、タッ ケとベルクが1925年にコルンブ石に含まれてい るのを確 認 しました。ちなみに元 素 名 はライン 川のラテン語名 Renus に因んでいます。今年 の第 93春 季 年 会 で第 ４回 化 学 遺 産 に認 定 さ れたこともあり 1 、この元素が後の東北帝国大学 総長である小川正孝によって分離され、ニッポ ニウムとよばれるはずだったことをご存じの方も おられることと思います。レニウムはマンガンの 下にあり７族ですが、両者の間に人工元素のテ クネチウム（43番元素）があり、そこに間違って アサインされたことが幻となった理由です。 安 定 な元 素 の中 で最 も存 在 量 が少 ないと聞 くと、価 格 は非 常 に高 いのでは、と思 われるか も し れ ま せ ん 。 金 属 粉 末 1g あ た り の 価 格 を Strem のカタログで見 ると、レニウムが$44で、 ルテニウム$78、パラジウム$90、白 金 $189、ロ ジウム$416よりは安 価 です。需 要 が多 くないこ とが一 因でしょう。しかしもちろん、化 学 反 応に は触媒で使うレベルです。 周 期 表 を見 るとレニウムのある７族 は遷 移 金 属のほぼ中央に位置しています。私は2005年 以前は、主にクロム、チタン、タンタルなどの有 機金属化合物を調製し、合成反応に使う研究 をおこなってきました 2 。これらの前周期遷移金 属は電気陰性度が比較的小さいので、それら 金属と結合した炭素は求核性をもちます。しか し、酸素との親和性が高いので、たとえばカル ボニル化合物に付加すると安定な金属アルコ キシドが生じ、その結果、金属を化学量論量用 いる反 応 となってしまいます。一方、後周期の 遷移金属では、酸素などヘテロ原子との親和性 がそれほど強くないため、様々な触媒反応が報 告されています。レニウムは７族なので、求核性 と触媒化の両方が期待できるのではないか、こ のような漠然とした期待から研究をはじめました。 レニウム化合物は、他の後周期あるいは前周 期 遷 移 金 属 と比 べると、有 機 合 成 においてあ まり使 われていませんでした。当時 は、酸化反 応や奈良坂らの Lewis 酸としての利用を除き、 炭素－炭素結合形成反応でみると、Herrmann の MeReO 3 によるメタセシスなどの触媒反応 3、 村橋らのレニウムヒドリド錯体を用いる Braise 反 応 4 など、その利用は限られていました。研究室 では求核性をキーワードとして研究を進めてい たこともあり、低原子価のレニウム錯体を用いて 反応を検討することから始めました。 １. C－H 結合活性化を基盤とする新しい反 応の開発 レニウム錯 体 を触 媒 に用 いて最 初 に見 いだ した反 応 は、芳 香 族 アルジミンとアルキンとの [3+2]型環化付加反応でした（式1） 5 。 ルテニウムやロジウム錯体を用いるC-H結合活 性化反応とは異なり、この反応ではカルボニル 酸素は配向基として働きません。イミンにすること で窒素がレニウムに配位し、反応が進行しました。 この反応は低原子価レニウム錯体のもついく つかの特 徴 を含 んでいます。第 １は、レニウム 錯体に CH 結合活性化の触媒作用があること です。この研究より前の1999年に、Hartwig が － 48 － Organometallic News, 48-53 (2013) レニウム触媒反応では、配向基としてはイミン 窒素だけが働き、カルボニル酸素は働きません。 このことを逆手にとる官能基選択的な反応を検 討しました。その結果、ケトン部位でも環化した 予想外の生成物3と4が副生しました（式3） 7。反 応系中で生じたアニリンがケトンと反応し、イミン が生じたことを示唆しています。たしかに、触媒 量のアニリンの添加で、芳香族ケトンとアクリル 酸エステルとの脱水を伴う[3+2]型環化付加反 応がおこなえることがわかりました（式4）7。 CH 結 合 活 性 化 を 経 る ホ ウ 素 化 反 応 を Cp*Re(CO)3 と光を用いておこなった報告があり ますが 6 、市 販 さ れ て い る 使 い や す い 錯 体 に CH 結合活性化の触媒作用があることは知ら れていませんでした。 環 境 調 和 型 反 応 として 多くの研究者がしのぎを削っている CH 結合 活 性 化の分 野に入 るきっかけを得 た、という意 味でも大きな一歩でした（Scheme 1）。 第２は、不 飽 和 結 合 が CH 結 合 活 性 化で 生じた CRe 結合に挿入したことです。当時知 られていたルテニウムやロジウム錯 体 を用 いる CH 結 合 活 性 化 反 応 では、活 性 化 で生 じた CM（金属）H の MH 間に不飽和結合が挿 入 すること が 報 告 され ていました。 第 ３ は、 挿 入 後に生 じた C(sp 2 )Re 結 合の炭 素に求 核 性 があり、分 子 内 環 化 反 応 が 進 行 したことで す。これらの特徴は、レニウムを用いるとルテニ ウムやロジウムとは異なる新 しい反 応が開発 で きることを期待させるものでした。 式 1の反 応 の一 般 性 を探 るため、アルキンに 代 えてアクリル酸 エステルを用 い検 討 したとこ ろ、同様に、[3+2]型環 化付加反応 が進行し、 アニリンの脱 離 を経 てエステル基 を有 するイン デンが得られました（式2）7。 Scheme 1の中間体2の C(sp 2 )Re 結合の炭 素 が求 核 付 加 反 応 するということは、レニウム 錯体による CH 結合活性化で生じた中間体1 の C(sp 2 )Re 結合の炭素にも求核性があるの ではないかと思 い、アルデヒドとの反 応 を試 み ました。その結果、付加反応するだけではなく、 環化のあとさらに脱水がおこり、イソベンゾフラ ンが生成することがわかりました（式5）8。イソベ ンゾフランは Diels-Alder 反応のよいジエン成分 なので、そのことを利用すると多置換芳香族化 合物が合成できます（式6）9。 － 49 － Organometallic News, 48-53 (2013) 窒 素 配 向 基 によりオルト位 のCH結 合 活 性 化がおこり、アルデヒドと反応しますが、環化が おこらない基 質 5を用 い、トリエチルシランを共 存 させておくと、触 媒 量 のレニウム錯 体 でシリ ルアルコールが生成することがわかりました（式 7）10。この反応は、触媒によるCH結合活性化 を経るGrignard型付加反応とみなすことができ ます。従来はハロゲン化合物から出発し、化学 量 論 量 の金 属 塩 の副 生 が避 けられなかった Grignard型付加反応が触媒反応になりました。 研 究 を進 めるうえで常 に持 っておくとよいキ ーワードがいくつかあります。たとえば、一般化、 触 媒 化 、 不 斉 、 元 素 戦 略 （ よ り 入 手 しや す い 元 素 へ）、生 成 物 の利 用 などです。レニウム錯 体 を用 いて新 反 応 を探 索 していましたが、可 能 であればより安 価 で入 手 しやすい同 族 のマ ンガンに置 き換 えたいと思 っていました。その ため、レニウムで進行した反応は必 ずマンガン でも試 していました。式 7の反 応 はマンガン錯 体でおこなうと、収率が向上しました 10。 レニウム錯体による CH 結合活性化がベン ゼン環 に結 合 している水 素 だけでなく、オレフ ィン水素でも進行することもわかりました 11。この 反応を検討する過程で、Cp レニウム錯体が微 量 副 生 することがわかり、Re 2 (CO) 10 錯 体 を用 いることで Cp レニウム錯体を one-pot で合成 する反応へと展開しました（式8）12。 O N 1 Ph + / 2Re2(CO)10 OR R = CH2CHEt nBu xylenes 150 °C, 72 h ２. C－C 結合切断を基盤とする新しい反応 の開拓 研 究 をおこなっていると、最 初 に狙 っていた こととは違 う方 向 にどんどん転 がるように進 ん でいくことがあります。この CC 結合切断を基 盤 とする一 連 の反 応 と次 の環 化 付 加 反 応 は、 さしずめその典型的な例だと言えます。 レニウムは周期表で第６周期に位置していま す。金属（塩）は Lewis 酸性をもちますが、下に 位 置 する金 属 ほどよりソフトになり、酸 素 や窒 素の非共有電子対だけでなく、不飽和結合の π電子との相性が増してきます。式1の反応で 三重結合が ReC 間に挿入しましたが、その前 段階としてアルキンπ電子がレニウムに配位し ます。このようなソフトな Lewis 酸性を駆動力と して用い、岩澤や茶谷らはレニウム錯体でアル キンから金 属 －カルベン種 を発 生 させ、環 化 反応に応用しています 13,14 。 一方で、我々はハードなLewis酸性を利用し た式9に示す反応を見いだしていました 15。この 反応 では、Lewis酸 の効果 により生 じたカルボ カチオン6に、1,3-ジカルボニル化合物とレニウ ム錯体から生じた求核種が付加しています。 ソフトな Lewis 酸性と1,3-ジカルボニル化合 物からの求核活性種の生成という両方の性質 を利用し、1,3-ジカルボニル化合物のアルキン への付 加 反 応 がレニウム錯 体 でおこなえない か検 討 しました。分 子 内 でのこの付 加 反 応 は 熱 で進 行 する Conia-エン反 応 として知 られて おり、2004年に Toste が金触媒を用いると温和 な条 件 下 に進 行 することを報 告 していました 16 。 また、分子 間反応としては、当時 、中村栄一 ら O のインジウム触媒を用いる反応が知られている 17 OR (8) のみでした 。レニウム錯体で試したところ、同 Re 様 に 分 子 間 反 応 が 進 行 することがわかりまし CO OC CO た（式10） 18 。 94% － 50 － Organometallic News, 48-53 (2013) この反 応 では新 たに立 体 中 心 が一 つ生 じま す。不斉というキーワードを試すためには、キラ ルなレニウム錯 体 が必 要 になります。しかし使 っている錯体には、臭素のほかは一酸 化炭 素 が配位しているだけです。そこで、一酸化炭素 と等電子構造 のイソシアニド(RNC)を添加 して、 そのあと R にキラリティーを導入しようと考え、 反 応 をおこないました。その結 果 、1,3-ジカル ボニル化合物の CC 結合が切断され、そこに アルキン三 重 結 合 が挿 入 するという予 想 外 の 反応が進行することを見つけました（式11）19。 ４員環ケトンの分子間でのCC結合切断反応 や、分 子 内 での４員 環 形 成 によるCC結 合 切 断反応は、ニッケルやロジウム錯体を用いて村 上らが報告しています20 。しかし、分子間反応で、 歪 みがほとんどない環 のCC単 結 合 が切 断 さ れ、別 の分 子 が挿 入 する反 応 は知 られていま せんでした。NMRから生成物は８員環だと推定 しましたが、最終的には誘導体の単結晶をX線 構造解析して環拡大反応を確認しました。この CC結合切断は、Scheme 2に示すように、path AあるいはBを経 由 して、途 中 で歪 みのある中 間体7が生じ、de Mayo反応と同様に、逆アルド ール反応を経由して進行したと考えています。 歪みがない環で反応が進行するのであれば、 鎖状の化合物でもおこることになります。たしか に鎖状のβ -ケトエステルを用 いても反応は進 行し、さらに高温あるいはTBAFを作用させると、 脱エタノールを伴う分子内環化により2-ピラノン が合成できることがわかりました（式12）21。なお、 モレキュラーシーブにもイソシアニドと同様 の添加効果があることがわかり、臭わないの で、当然ながら置き換わりました。 2-ピラノンもまた Diels-Alder 反応のジエンと して用 いることができるので、多 置 換 の芳 香 族 化合物へと誘導できます（式13） 22 。 ３. 新しい環化付加反応の発見 新 しい反 応 の開 発 は、いわば「置 き換 え」の ゲームです。もちろん反 応 としてうまくいくかは やってみないとわかりませんが、「置 き換 え」で きるバラエティーに富 んだ札 をどれだけたくさ ん持 っているかが反 応 開 発 のポイントとなりま す。あるときは反 応 基 質 やその部 分 構 造 であ り、また触 媒 として用 いる金 属 、配 位 子 、溶 媒 であったりします。ときには全 く別 のものを加 え ることもあるでしょう。経 験を積み、センスを磨 く ことにより、手 持 ちの切 り札 が増 えてくるので、 当たる確率が増すことになります。 － 51 － Organometallic News, 48-53 (2013) 反 応の適 用 限 界を探 るためにふつうすること は、基 質 検 討 という「置 き換 え」表 の作 成 です。 式 12の8に替 えてα位 にメチル置 換 基 がない 9を用いたところ、予想した CC 結合切断によ る10,11とともに、β-ケトエステルと末 端 アルキ ン が １ 対 ２ で 反 応 し た 12 が 得 ら れ て き ま し た （式 14）。メチル基 一 つでも予 測 できない大 き な違 いが生 じるのが化 学 で、発 見 のベースに は豊 富 な実 験 量 が必 要 な所 以 です。なお、こ の 実 験 で も レニ ウ ム に 替 え て マン ガ ン 錯 体 を 使うと収率が向上しました（式15）23。 芳 香 環 を構 築 する方 法 としてアルキンの [2+2+2]環 化 付 加 反 応 は原 子 効 率 も高 く、有 用 で すが、 異 な るア ル キ ンを 選 択 性 よ く 導 入 することは難 しい問 題 です。この反 応 ではβケトエステルと末 端 アルキンが１対 ２で位 置 選 択的に環化付加しています。 この研 究 には裏 話 があります。全 く新 しい形 式 の１対 ２環 化 付 加 生 成 物 が得 られるので、 年 会 での発 表 よりも論 文 発 表 を優 先 して研 究 を進 めていました。ところが、2008年 の年 会 プ ログラムが発 表 され、その中 に同 じ反 応 と思 え る題 目 が中 村 栄 一 研 究 室 の発 表 にあることを 知 りました 24 。予 稿 の発 表 前 なので、急 遽 、メ ールでこちらの研 究 の進 展 状 況 を伝 え、同 様 の反 応 ではないかと尋 ねたところ、やはり重 な っていることがわかりました。こちらはすぐに出 せるほど化 合 物 の分 析 データがそろっていな かったこともあり、一歩遅れて報告することにな りました。研 究 をしていると、同 時 期 に同 じ反 応 を 見 つけること は少 なくあ りません。 見 えな い相 手 と競 争 していることを想 像 するのはなか なか難しいのですが、このような経 験をすると、 自 然 と身 につくことになります。「１番 でなけれ ばだめなのですか。」という言葉が流行りました が、研究では最初と２番目で大きな差があるの は確かです。 さて、式10のレニウム触 媒を用 いるCH結 合 へのアルキンの挿入反応で、アルキンを同じsp 炭素を有する炭化水素であるアレンに換えたと ころ、新しい形式の[3+2]環化付加反応が進行 することがわかりました。触媒を検討した結果、 Re 2 (CO) 10 を 用 い る と 収 率 が 向 上 し ま し た （ 式 16） 25 。この反応は５員環上の置換基の立体配 置が決まっていることが特長です。最終的な立 体 配 置 は、この反 応 でも、いわば飛 び道 具 で ある単結晶X線構造解析で決めました。 ４. レニウム錯体をプローブとして用いる反応探索 ほかのひとと違 う道 具 をもっていると、いろい ろ試 すことで意 外 な結 果 が見 つかります。フェ ノールの Friedel-Crafts アルキル化反応をレニ ウム錯 体 を用 いて検 討 したところ、オルト位 選 択 的 にモノアルキル化 だけがおこなえることが わかりました（式17）26。 大きな研究の流れからはスピンオフの物語が 生まれます。たとえば、レトロ Claisen 反応（式 18） 27 や CH 結合活性化によるシラフルオレン 合 成 （式 19） 28 も、使 っている金 属 触 媒 が異 な ることから、一 見 、レニウムとは全 く関 係 がなさ そうな反 応 ですが、実 は最 初 はレニウム錯 体 を用いることにより見つかったものです。そのあ と種 々の錯 体 や金 属 塩 を用 いて条 件 を再 検 討 した結 果 、レニウムが看 板 から消 えました。 でも論 文 をよく見 ると、表 や脚 注 にレニウム錯 体が顔を出しています。 － 52 － Organometallic News, 48-53 (2013) 4) 5) 6) 7) おわりに ここでは論文に書かれていない、発見につな がる話 をできるだけ書 くことにしました。実 験 に 関 する細 かいところはそれぞれの論 文 を見 て いただければ幸いです。 反応開発をおこなっていると、金を探している 鉱夫の気持ちになります。新しい鉱脈を探すとき の最も頼りになる地図は周期表です。鉱脈を見 つけるにはいろいろな方法があると思いますが、 チタンやクロムのあとにタンタルやレニウムを選ん だのは、できるだけ人のいないところを掘ってみ ようと思ったからでした。ただ、こだわりが全くない と余りにも漠然として考えが発散するので、キー ワードとして「低原子価」「炭素－炭素結合形成」 「反応の容易さ」などを念頭に置いていました。 元 素 はそれぞれ個 性 をもっているのだから、 似 ているようでも異 なる反 応 性 を示 すはずだ。 その思いをよりどころに研究を進めてきました。 今回、結 果 としてレニウムカルボニル錯 体を用 いる触 媒 反 応 をまとめた総 説 29を出 せたことで、 ひと区切りつけることができました。 この一連の研究の立役者は当時助教の國信 洋一郎博士（現 東京大学大学院薬学系研究 科准教授）であり、また、実験をおこなった共著 者の学生さんたちです。とくに、川田篤志博士、 仁科勇太博士、西 光海博士、松木 崇修士、 ポスドクの Salprima Yudha S.博士が中心となり 研究を進めてくれました。その献身的な努力に 感謝したいと思います。 （本文敬称略） 参考文献 1) 日本化学会 認定化学遺産 第018号 2) Takai, K. J. Synth. Org. Chem., Jpn. 2010, 68, 3. 3) Kühn, F. E.; Scherbaum,A.; Herrmann, W. A. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 4149. 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) 27) 28) 29) － 53 － Takaya, H.; Ito, M.; Murahashi, S.-I. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10824. Kuninobu, Y.; Kawata, A.; Takai, K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13498; Kuninobu, Y.; Tokunaga, Y.; Kawata, A.; Takai, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 202. Chen, H.; Hartwig、J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3391. Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Okaguchi, K.; Shouho, M.; Takai, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 1393; Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Shouho, M.; Takai, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2766. Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Nakagawa, C.; Takai, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12376. Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Takai, K. Tetrahedron 2007, 63, 8463. Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Takeuchi, T.; Takai, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6518. Kuninobu, Y.; Fujii, Y.; Matsuki, T.; Nishina, Y.; Takai, K. 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