Title 血管支配NO作動性神経の作用機序の解析と病態とのかかわり

Title
Author(s)
血管支配NO作動性神経の作用機序の解析と病態とのかか
わり
戸田, 昇; 岡村, 富夫; 安屋敷, 和秀; 吉田, 一秀
Citation
Issue Date
1998-03
URL
http://hdl.handle.net/10422/3654
Type
研究報告書
Rights
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Shiga University of Medical Science
血管支配 NO
作動性神経の作用機序の解析と
病態とのかかわり
(課題番号
08457028)
平成 8年
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支配はあっても極めて少ないというのがこれまでの長年の
認識であった。従って、血管径や血管抵抗の調節は交感神経
支配の緊張性によると考えられてきた。しかし、我々はイヌ
の脳動脈が非アドレナリン性、非コリン性の拡張性神経の支
9
7
5 年に専門誌に報
配を受けていることを初めて発見し、 1
5年の問、その化学伝達物質を同定出来な
告した。その後 1
9
9
0年になって、一酸化窒素 (NO) が情報伝達
かったが、 1
のメジエーターであることを示す証拠を数多く集めること
が出来た。これにより、脳動脈の拡張性神経の伝達物質が
NO であるとの結論を下し、この神経を NO 作動性神経
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研究をさらに推進し、末梢の動脈の多くにも NO作動性神経
支配が存在し、その動脈径はアドレナリン作動性収縮性神経
と NO 作動性拡張性神経の措抗的二重支配を受けていると
の結論に至った。
今回の研究では、 NO作動性神経がヒト、サルを含む霊
長類でも重要な役割を果たしているか否か、末梢神経におい
て NOの合成にどのような機序が関与するか、 lnVIVOの系で
も同神経が機能しているかどうか、循環系の病態にどのよう
に関与するかなどについて明らかにするとともに、 NO関連
の治療薬発見のきっかけをつかむことを目的とした。
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研究組織
研究代表者
戸田
昇
(滋賀医科大学医学部教授)
研究分担者
岡村
富夫
(滋賀医科大学医学部助教授)
研究分担者
安屋敷和秀
(滋賀医科大学医学部助手)
研究分担者
吉田
(滋賀医科大学医学部助手)
一秀
研究経費
平成 8年度
4， 9 0 0千円
平成 9年度
3， 0 0 0千円
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7， 900千円
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研究発表
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安屋敷和秀、吉田一秀、岡村富夫、戸田昇:摘出イヌ伏在動脈におけ
るニコチンの弛緩作用機序。第 89回日本薬理学会近畿部会、 1996.6.14
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ル大槽内投与による脳動脈血管径および、全身血圧への影響。第19回日
本高血圧学会総会， 1996.10.3-10.5
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岡村富夫、戸田恵美、吉田一秀、安屋敷和秀、戸田昇:サル網膜中
心動脈に存在する血管拡張性神経について。第90回日本薬理学会近畿
部会、 1996.10.25
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安屋敷和秀、岡村富夫、戸田昇:イヌおよび、サル脳底動脈における NO
作
動性神経の機能的役割。第6回循環薬理研究会、 1996.12.7
戸田
昇:血管拡張性NO
作動性神経機能の多様性について。第 6回循環薬理研
究会(特別講演)、 1996.12.7
岡村富夫、安屋敷和秀、戸田昇:ヒト子宮動脈における拡張性神経につ
いて。第26回日本心脈管作動物質学会、 1
9
9
7
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.1
岡村富夫、木村俊夫、戸田昇:イヌ子宮および腸骨動脈における拡張性
神経支配。第70回日本薬理学会年会、 1
9
9
7
.3.22-3.25
安屋敷和秀、岡村富夫、戸田昇:ニホンザルにおけるー酸化窒素合成酵
素阻害薬の昇圧作用機序。第70回日本薬理学会年会、 1997.3.22-3.25
白石亨、藤岡秀行、岡村富夫、戸田昇:摘出イヌ肝動脈におけるこコ
チン及びノルアドレナリンの弛緩機序。第91回日本薬理学会近畿部会、
1997.6.20
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9
岡村富夫、安屋敷和秀、戸田昇:サル脳動脈における神経性アセチルコ
リンによる N O作動性神経機能の抑制。第 20回日本高血圧学会総会、
1997.10.30~ 11
.1
田中敏樹、安屋敷和秀、藤岡秀行、岡村富夫、戸田昇:ブタ脳動脈
におけるー酸化窒素 (NO)作動性神経による弛緩反応とその調節。第 92
回日本薬理学会近畿部会、 1997.11
.14
戸田
昇:血管支配副交感神経に関する新しい考え。第 71回日本薬理学会年会
(会長講演)、 1998.3.23-3.26
出版物
Toda，
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岡村富夫、戸田昇:
脳血管と脳血管作動物質。
脳と循環 2(
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戸田昇，安屋敷和秀，岡村富夫:
NO産生とカルシウム括抗薬.
血管と内皮 8
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1
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.
6
研究業績の要約
我々の研究室では、脳血管における一酸化窒素 (NO) 作動性神経
の発見以来同神経の生理的役割について検討を加えてきた。その成
果は最近の R
eviewにまとめている(論文 1
) 。今回は、脳動脈にお
ける NO作動性神経の機能をより詳細に分析するとともに、その他
の動脈と陰茎海綿体の機能調節における NO作動性神経の関与を m
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oと lnVIVOの系で明らかにした。
L 脳動脈と NO作動性神経
これまでの研究で、 NO を介する脳動脈の弛緩反応には細胞外
2+の細胞内への流入が必須で、あること、 C
2+流入には N型チャネ
Ca
a
ルが関与することを薬理学的措抗薬を用いて明らかにしてきた。細
a2+は神経性 NO合成酵素 (
n
N
O
S
) を活性化して L-アルギ
胞内 C
ニンからの NO の産生を促進する。この際カルモジ、ユリンの存在が
必要であることを、カルモジュリン阻害薬を用いたこれまでの研究
a2+とカルモジ、ユリンが nNOS
で証明した。このたびの実験では、 C
の活性化にどのようなかかわりをもつかを検討するために、 C
a2+/
カルモジ、ユリン依存性蛋白リン酸化酵素 1
1(
C
a
/
C
M-PKII)の阻害
薬を用いて神経刺激反応への影響を観察した。同酵素阻害薬 KN62
と HDBA処置は NO作動性神経刺激による弛緩反応と組織サイクリ
) 。このことは同酵素を介する蛋
ック GMP増加を抑制した(論文 2
NOSの活性化に必要で、あることを示唆する新しい
白のリン酸化が n
成果である。その他の蛋白リン酸化酵素である A キナーゼ， G キナ
ーゼおよび C キナーゼの活性化ないし不活性化をひきおこす物質の
添加は、 NO作動性神経刺激の効果を変化しなかったことから、
Ca/CM-P
K
I
I以外の酵素によるリン酸化は NO合成に関与しない
と考えられる。
nNOSは血管作動性腸管ペプチド (VIP)やコリンエステラーゼ
と共に副交感神経細胞や同神経繊維に存在することが、組織学的検
査により示されている。このことは、 NO作動性神経の機能をアセチ
ルコリンや VIPが修飾する可能性を示唆している。サルの脳動脈条
片で、 NO作動性神経刺激によって引き起こされる弛緩反応は、アセ
7
チルコリンのみならずエゼリン(コリンエステラーゼ阻害薬)によ
り抑制されアトロビン処置によって増強される。 NOの作用はこれら
の処置により影響をうけなかったことから、コリン作動性神経より
遊離されるアセチルコリンが、 NO作動性神経での N Oの合成または
遊離を阻害すると考えられる(論文 3)。薬理学的な分析によって、
アセチルコリンが作用するシナプス前受容体のサブタイプは M2 と
結論された。一方、 VIPはN O作動性神経の機能を変化しない。
その他、 N O作動性神経刺激による脳動脈拡張反応は H
ypoxia
によって抑制されること、この作用には N
a+-H+
交換系による細胞内
pHの変化が関与することを結論した(論文 4) 0 Ca2+措抗薬で、あ
2+の細胞内流
るフルナリジンは、平滑筋だけでなく神経における Ca
入を阻害することによって頭蓋内外の動脈の N O作動性神経機能を
抑制することから、この作用が本薬物の偏頭痛治療効果の機序の一
) 0 Hypercapniaは脳血管を
つである可能性を示した(論文 5と 6
強く拡張するが、その機序については知られていなしミ。脳動脈の NO
作動性神経を介する拡張反応が H
ypercapniaによって増強されるこ
とが，その機序の一部である可能性を示した(論文 7) 。
2
. 陰茎海綿体と NO作動性神経
摘出イヌ陰茎海綿体標本の支配神経を電気的に刺激すると、一
過性の軽度の札縮ののち弛緩反応が観察される。十アドレナリン受
容体遮断薬の処置は月丸縮を消失し弛緩を増大した。この弛緩反応は
N O合成酵素阻害薬の処置によって消失し、アルギニン投与によっ
て回復したことより、 N O作動性神経刺激の結果と結論される。こ
れまでこの神経性の反応に関与すると考えられていた VIPは、こ
の動物に関する限り関係しない。海綿体には N O合成酵素を有する
神経繊維が密に分布することが、免疫組織化学的に示された(論文
8)。陰茎動・静脈は海綿体に比べてアドレナリン作動性4
丸縮反応
が著しい(論文 9) 。サル海綿体標本でも N O作動性神経による平
滑筋弛緩反応が認めらる。サルでは、この神経以外にも弛緩反応に
関係する別の神経が存在するようである。
麻酔イヌの陰茎海綿体内圧は骨盤神経の電気刺激によって上昇
し陰茎は E
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tする。この反応は N O合成酵素阻害薬の静脈内投与に
8
よって消失し、 L
-アルギニンによって回復する。この神経刺激の効
果はアトロピンや r アドレナリン遮断薬の影響を受けないが、神経
節遮断薬処置によって消失した。海綿体組織の近くに N O作動性神
経節が存在するらしい。海綿体内に内因性 N O合成酵素阻害物質を
注射しでも、神経性弛緩反応は消失する。インポテンスの原因の一
つであるかも知れず、 N O関連物質による治療の可能性も考慮にい
れる必要があろう(論文 10) 。
3
. 末梢動脈と NO作動性神経
サルとブタの眼の毛様動脈や網膜動脈の条片標本は血管壁内神
経の刺激によって、収縮ののち拡張する。薬理学的、組織学的手法
を用いて、弛緩反応は NO作動性神経より遊離される NO を介して
ひきおこされることが証明された(論文 1
1と 1
2
) 。ブタ毛様動脈の
神経性 NO による弛緩はエゼリンにより抑制され、アトロピンによ
り増強されることから、内因性アセチルコリンが NO作動性神経終
2
)。
末に作用して NOの合成ないし遊離を阻害すると思われる(論文 1
イヌの皮膚動脈を支配している神経の刺激は、動脈収縮に続く
拡張をひきおこした。収縮反応はプラゾシン (α1・アドレナリン受
容体遮断薬)によって消失し、拡張反応は増大した。神経刺激によ
る拡張は、一部 NO合成酵素阻害薬によって抑制されたが完全に消
失することはなかった。残った拡張反応はカルシトニン遺伝子関連
ペプチド (CGRP)受容体遮断薬ないしカプサイシン処置によって消
失した。従って、皮膚動脈の神経刺激による拡張には NO作動性神
経に加えて、知覚神経より遊離される CGRPが関与すると考えられ
る(文献 1
3
)。
サルの舌動脈標本は神経刺激に応じて収縮する。この反応はプ
ラゾシンで軽度抑制されるに過ぎず、 α ，s-メチレン ATP処置に
よって弛緩に逆転する。したがって、この~x，r-f昔は主として ATP によ
るP
2
xプリン受容体の刺激によるようである。神経性弛緩反応は VIP
や CCRPを介さず、 NO作動性神経からの NO遊離によって引き起
こされる(論文 1
4
) 。サル、イヌおよびブタの舌動脈とその周辺に、
NO合成酵素を含む神経細胞と神経繊維が認められ、その多くが VIP
やコリンエステラーゼと共存することが明らかになった(論文 1
5
)。
9
この組織における VIPやアセチルコリンの機能的役割については未
だよくわかっていない。
4
. 血圧と NO作動性神経
L
-アルギ
麻酔ザルの静脈内に NO合成酵素阻害薬 (NG_ニトロニン、 L-NA) を注射すると、持続性の血圧上昇が認められる。 L
ーアルギニンの投与は血圧を回復する。この昇圧作用は α-受容体遮
断薬の影響を受けず、神経節遮断薬によって強く抑制される。この
ことは、 L-NAによる昇圧が Lーアルギニンから合成される NOの
産生抑制によること、その NO は主として神経に由来することを示
している(論文 1
6
)。また、 NO作動性神経が細い腸間膜動脈にも分
布し、神経由来の NO を介して血管拡張をひきおこすことを明らか
にした。血管抵抗減少への NOの貢献が示唆される。
9
6
6-1
9
6
7年に報告してきた NO作動性神経関連の業績
以上、 1
のうち、本研究費の支持により得られた主なものについて要約した。
詳しくは添付した原著論文を参照されたい。
1
0

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