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Title 血管支配NO作動性神経の作用機序の解析と病態とのかか わり

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Title
Author(s)
血管支配NO作動性神経の作用機序の解析と病態とのかか
わり
戸田, 昇; 岡村, 富夫; 安屋敷, 和秀; 吉田, 一秀
Citation
Issue Date
1998-03
URL
http://hdl.handle.net/10422/3654
Type
研究報告書
Rights
●滋賀医科大学機関リポジトリに登録されているコンテンツの著作権は、執筆者、出
版社(学協会)などが有します。
●滋賀医科大学機関リポジトリに登録されているコンテンツの利用については、著作
権法に規定されている私的使用や引用などの範囲内で行ってください。
Shiga University of Medical Science
血管支配 NO
作動性神経の作用機序の解析と
病態とのかかわり
(課題番号
08457028)
平成 8年
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研究成果報告書
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研究代表者戸田
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訴 事 付 開 《11A時
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血管支配の遠心性神経は交感神経節後繊維(アドレナリ
ン作動性神経)であり、副交感神経(コリン作動性神経)の
支配はあっても極めて少ないというのがこれまでの長年の
認識であった。従って、血管径や血管抵抗の調節は交感神経
支配の緊張性によると考えられてきた。しかし、我々はイヌ
の脳動脈が非アドレナリン性、非コリン性の拡張性神経の支
9
7
5 年に専門誌に報
配を受けていることを初めて発見し、 1
5年の問、その化学伝達物質を同定出来な
告した。その後 1
9
9
0年になって、一酸化窒素 (NO) が情報伝達
かったが、 1
のメジエーターであることを示す証拠を数多く集めること
が出来た。これにより、脳動脈の拡張性神経の伝達物質が
NO であるとの結論を下し、この神経を NO 作動性神経
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研究をさらに推進し、末梢の動脈の多くにも NO作動性神経
支配が存在し、その動脈径はアドレナリン作動性収縮性神経
と NO 作動性拡張性神経の措抗的二重支配を受けていると
の結論に至った。
今回の研究では、 NO作動性神経がヒト、サルを含む霊
長類でも重要な役割を果たしているか否か、末梢神経におい
て NOの合成にどのような機序が関与するか、 lnVIVOの系で
も同神経が機能しているかどうか、循環系の病態にどのよう
に関与するかなどについて明らかにするとともに、 NO関連
の治療薬発見のきっかけをつかむことを目的とした。
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研 究 組 織
研究代表者
戸田
昇
(滋賀医科大学医学部教授)
研究分担者
岡村
富夫
(滋賀医科大学医学部助教授)
研究分担者
安屋敷和秀
(滋賀医科大学医学部助手)
研究分担者
吉田
(滋賀医科大学医学部助手)
一秀
研 究 経 費
平成 8年度
4, 9 0 0千円
平成 9年度
3, 0 0 0千円
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7, 900千円
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研究発表
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るニコチンの弛緩作用機序。第 89回日本薬理学会近畿部会、 1996.6.14
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本高血圧学会総会, 1996.10.3-10.5
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岡村富夫、戸田恵美、吉田一秀、安屋敷和秀、戸田昇:サル網膜中
心動脈に存在する血管拡張性神経について。 第90回日本薬理学会近畿
部会、 1996.10.25
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安 屋 敷 和 秀 、 岡 村 富 夫 、 戸 田 昇:イヌおよび、サル脳底動脈における NO
作
動性神経の機能的役割。第6回循環薬理研究会、 1996.12.7
戸田
昇:血管拡張性NO
作動性神経機能の多様性について。第 6回循環薬理研
究会(特別講演)、 1996.12.7
岡 村 富 夫 、 安 屋 敷 和 秀 、 戸 田 昇:ヒト子宮動脈における拡張性神経につ
いて。第26回日本心脈管作動物質学会、 1
9
9
7
.2
.1
岡 村 富 夫 、 木 村 俊 夫 、 戸 田 昇:イヌ子宮および腸骨動脈における拡張性
神経支配。第70回日本薬理学会年会、 1
9
9
7
.3.22-3.25
安 屋 敷 和 秀 、 岡 村 富 夫 、 戸 田 昇:ニホンザルにおけるー酸化窒素合成酵
素阻害薬の昇圧作用機序。第70回日本薬理学会年会、 1997.3.22-3.25
白石亨、藤岡秀行、岡村富夫、戸田昇:摘出イヌ肝動脈におけるこコ
チン及びノルアドレナリンの弛緩機序。第91回日本薬理学会近畿部会、
1997.6.20
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9
岡 村 富 夫 、 安 屋 敷 和 秀 、 戸 田 昇:サル脳動脈における神経性アセチルコ
リンによる N O作動性神経機能の抑制。第 20回日本高血圧学会総会、
1997.10.30~ 11
.1
田中敏樹、安屋敷和秀、藤岡秀行、岡村富夫、戸田昇:ブタ脳動脈
におけるー酸化窒素 (NO)作動性神経による弛緩反応とその調節。第 92
回日本薬理学会近畿部会、 1997.11
.14
戸田
昇:血管支配副交感神経に関する新しい考え。第 71回日本薬理学会年会
(会長講演)、 1998.3.23-3.26
出版物
Toda,
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岡村富夫、戸田昇:
脳血管と脳血管作動物質。
脳と循環 2(
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戸田昇,安屋敷和秀,岡村富夫:
NO産生とカルシウム括抗薬.
血管と内皮 8
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.
6
研究業績の要約
我々の研究室では、脳血管における一酸化窒素 (NO) 作動性神経
の発見以来同神経の生理的役割について検討を加えてきた。その成
果は最近の R
eviewにまとめている(論文 1
) 。今回は、脳動脈にお
ける NO作動性神経の機能をより詳細に分析するとともに、その他
の動脈と陰茎海綿体の機能調節における NO作動性神経の関与を m
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oと lnVIVOの系で明らかにした。
L 脳動脈と NO作動性神経
これまでの研究で、 NO を介する脳動脈の弛緩反応には細胞外
2+の細胞内への流入が必須で、あること、 C
2+流入には N型チャネ
Ca
a
ルが関与することを薬理学的措抗薬を用いて明らかにしてきた。細
a2+は神経性 NO合成酵素 (
n
N
O
S
) を活性化して L-アルギ
胞内 C
ニンからの NO の産生を促進する。この際カルモジ、ユリンの存在が
必要であることを、カルモジュリン阻害薬を用いたこれまでの研究
a2+とカルモジ、ユリンが nNOS
で証明した。このたびの実験では、 C
の活性化にどのようなかかわりをもつかを検討するために、 C
a2+/
カルモジ、ユリン依存性蛋白リン酸化酵素 1
1(
C
a
/
C
M-PKII)の阻害
薬を用いて神経刺激反応への影響を観察した。同酵素阻害薬 KN62
と HDBA処置は NO作動性神経刺激による弛緩反応と組織サイクリ
) 。このことは同酵素を介する蛋
ック GMP増加を抑制した(論文 2
NOSの活性化に必要で、あることを示唆する新しい
白のリン酸化が n
成果である。その他の蛋白リン酸化酵素である A キナーゼ, G キナ
ーゼおよび C キナーゼの活性化ないし不活性化をひきおこす物質の
添加は、 NO作動性神経刺激の効果を変化しなかったことから、
Ca/CM-P
K
I
I以外の酵素によるリン酸化は NO合成に関与しない
と考えられる。
nNOSは血管作動性腸管ペプチド (VIP)やコリンエステラーゼ
と共に副交感神経細胞や同神経繊維に存在することが、組織学的検
査により示されている。このことは、 NO作動性神経の機能をアセチ
ルコリンや VIPが修飾する可能性を示唆している。サルの脳動脈条
片で、 NO作動性神経刺激によって引き起こされる弛緩反応は、アセ
7
チルコリンのみならずエゼリン(コリンエステラーゼ阻害薬)によ
り抑制されアトロビン処置によって増強される。 NOの作用はこれら
の処置により影響をうけなかったことから、コリン作動性神経より
遊離されるアセチルコリンが、 NO作動性神経での N Oの合成または
遊離を阻害すると考えられる(論文 3)。薬理学的な分析によって、
アセチルコリンが作用するシナプス前受容体のサブタイプは M2 と
結論された。一方、 VIPはN O作動性神経の機能を変化しない。
その他、 N O作動性神経刺激による脳動脈拡張反応は H
ypoxia
によって抑制されること、この作用には N
a+-H+
交換系による細胞内
pHの変化が関与することを結論した(論文 4) 0 Ca2+措抗薬で、あ
2+の細胞内流
るフルナリジンは、平滑筋だけでなく神経における Ca
入を阻害することによって頭蓋内外の動脈の N O作動性神経機能を
抑制することから、この作用が本薬物の偏頭痛治療効果の機序の一
) 0 Hypercapniaは脳血管を
つである可能性を示した(論文 5と 6
強く拡張するが、その機序については知られていなしミ。脳動脈の NO
作動性神経を介する拡張反応が H
ypercapniaによって増強されるこ
とが,その機序の一部である可能性を示した(論文 7) 。
2
. 陰茎海綿体と NO作動性神経
摘出イヌ陰茎海綿体標本の支配神経を電気的に刺激すると、一
過性の軽度の札縮ののち弛緩反応が観察される。十アドレナリン受
容体遮断薬の処置は月丸縮を消失し弛緩を増大した。この弛緩反応は
N O合成酵素阻害薬の処置によって消失し、アルギニン投与によっ
て回復したことより、 N O作動性神経刺激の結果と結論される。こ
れまでこの神経性の反応に関与すると考えられていた VIPは、こ
の動物に関する限り関係しない。海綿体には N O合成酵素を有する
神経繊維が密に分布することが、免疫組織化学的に示された(論文
8)。陰茎動・静脈は海綿体に比べてアドレナリン作動性4
丸縮反応
が著しい(論文 9) 。サル海綿体標本でも N O作動性神経による平
滑筋弛緩反応が認めらる。サルでは、この神経以外にも弛緩反応に
関係する別の神経が存在するようである。
麻酔イヌの陰茎海綿体内圧は骨盤神経の電気刺激によって上昇
し陰茎は E
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tする。この反応は N O合成酵素阻害薬の静脈内投与に
8
よって消失し、 L
-アルギニンによって回復する。この神経刺激の効
果はアトロピンや r アドレナリン遮断薬の影響を受けないが、神経
節遮断薬処置によって消失した。海綿体組織の近くに N O作動性神
経節が存在するらしい。海綿体内に内因性 N O合成酵素阻害物質を
注射しでも、神経性弛緩反応は消失する。インポテンスの原因の一
つであるかも知れず、 N O関連物質による治療の可能性も考慮にい
れる必要があろう(論文 10) 。
3
. 末梢動脈と NO作動性神経
サルとブタの眼の毛様動脈や網膜動脈の条片標本は血管壁内神
経の刺激によって、収縮ののち拡張する。薬理学的、組織学的手法
を用いて、弛緩反応は NO作動性神経より遊離される NO を介して
ひきおこされることが証明された(論文 1
1と 1
2
) 。ブタ毛様動脈の
神経性 NO による弛緩はエゼリンにより抑制され、アトロピンによ
り増強されることから、内因性アセチルコリンが NO作動性神経終
2
)。
末に作用して NOの合成ないし遊離を阻害すると思われる(論文 1
イヌの皮膚動脈を支配している神経の刺激は、動脈収縮に続く
拡張をひきおこした。収縮反応はプラゾシン (α1・アドレナリン受
容体遮断薬)によって消失し、拡張反応は増大した。神経刺激によ
る拡張は、一部 NO合成酵素阻害薬によって抑制されたが完全に消
失することはなかった。残った拡張反応はカルシトニン遺伝子関連
ペプチド (CGRP)受容体遮断薬ないしカプサイシン処置によって消
失した。従って、皮膚動脈の神経刺激による拡張には NO作動性神
経に加えて、知覚神経より遊離される CGRPが関与すると考えられ
る(文献 1
3
)。
サルの舌動脈標本は神経刺激に応じて収縮する。この反応はプ
ラゾシンで軽度抑制されるに過ぎず、 α ,s-メチレン ATP処置に
よって弛緩に逆転する。したがって、この~x,r-f昔は主として ATP によ
るP
2
xプリン受容体の刺激によるようである。神経性弛緩反応は VIP
や CCRPを介さず、 NO作動性神経からの NO遊離によって引き起
こされる(論文 1
4
) 。サル、イヌおよびブタの舌動脈とその周辺に、
NO合成酵素を含む神経細胞と神経繊維が認められ、その多くが VIP
やコリンエステラーゼと共存することが明らかになった(論文 1
5
)。
9
この組織における VIPやアセチルコリンの機能的役割については未
だよくわかっていない。
4
. 血圧と NO作動性神経
L
-アルギ
麻酔ザルの静脈内に NO合成酵素阻害薬 (NG_ニトロ ニン、 L-NA) を注射すると、持続性の血圧上昇が認められる。 L
ーアルギニンの投与は血圧を回復する。この昇圧作用は α-受容体遮
断薬の影響を受けず、神経節遮断薬によって強く抑制される。この
ことは、 L-NAによる昇圧が Lーアルギニンから合成される NOの
産生抑制によること、その NO は主として神経に由来することを示
している(論文 1
6
)。また、 NO作動性神経が細い腸間膜動脈にも分
布し、神経由来の NO を介して血管拡張をひきおこすことを明らか
にした。血管抵抗減少への NOの貢献が示唆される。
9
6
6-1
9
6
7年に報告してきた NO作動性神経関連の業績
以上、 1
のうち、本研究費の支持により得られた主なものについて要約した。
詳しくは添付した原著論文を参照されたい。
1
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