医薬品リスク管理計画 日本標準商品分類番号 873339 （Risk Management Plan：RMP） 本資材はRMPの一環として位置づけた資材です リクシアナの適正使用について ● 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ● 静脈血栓塞栓症 （深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 【警 告】 1． 本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の 危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立され ておらず、本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や 貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと （「禁忌」、 「用法・用量に関連する使用上の注意」、 「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項参照）。 2． 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれる おそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ち に適切な処置を行うこと （「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照）。 【禁 忌】 （次の患者には投与しないこと） 〈全効能共通〉 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等） ［出血を助長するおそれがある。］ 3. 急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］ 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び 肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉 1. 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min 未満）のある患者［使用経験がない。また、ベネフィットを上回る出血 のリスクが生じるおそれがある。］ 2. 凝血異常を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそれがある。］ 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉 高度の腎機能障害 （クレアチニンクリアランス30mL/min 未満）のある患者［使用経験が少ない。また、静脈血栓塞栓症発 症抑制効果を上回る出血のリスクを生じるおそれがある。］ 適正使用のお願い リクシアナ®錠 （一般名：エドキサバントシル酸塩水和物） は、第一三共株式会社が創製した低分子の経口抗凝固剤であり、 活性化血液凝固第X因子を直接的・選択的、かつ可逆的に阻害します。 本剤は、2011年4月に、下記の効能・効果で承認を取得し、 リクシアナ®錠15mg及び同錠30mgとして同年7月から販売 しています。 ●下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術 新たな効能取得のため、心房細動 （AF） 患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験 （ENGAGE AF-TIMI 48試験） 、及び、静脈 血栓塞栓症（VTE）患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（Hokusai-VTE試験） を実施し、これらの試験成績を用いて、 2014年9月に、下記の効能・効果の承認を取得しました。また、これらの効能・効果の追加に伴い、新たにリクシアナ®錠 60mgの承認を取得しました。 ● 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ● 静脈血栓塞栓症 （深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症） の治療及び再発抑制 リクシアナは抗凝固剤であり、主な副作用は出血です。 本剤の投与により重大な出血があらゆる組織及び器官に生じることがあり、死亡に至った症例も 報告されています。 ● 本剤の使用にあたっては、 出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断してください。 ● 本剤投与中は、 血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察して ください。 ● 異常が認められた場合には、 直ちに適切な処置を行ってください。 本冊子では、上記の2つの適応に関して、 リクシアナを処方される際の注意事項をお示ししました。 日常のご診療や患者さんへの服薬指導にお役立ていただければ幸いです。 監修 是恒 之宏 先生 村瀬病院 副院長/肺塞栓・静脈血栓センター長 中村 真潮 先生 公益財団法人心臓血管研究所 所長 山下 武志 先生 独立行政法人国立病院機構 大阪医療センター 院長 三重大学大学院 循環器・腎臓内科学 客員教授 （五十音順） 2 リクシアナ投与にあたっての注意事項 リクシアナの投与にあたって、以下のことを徹底してください。 ● 出血や出血傾向の有無を確認してください 頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血など出血している患者さんには禁忌です。 出血傾向、コントロールできない重症の高血圧症、消化管潰瘍又はその既往、糖尿病性網膜症などの ある出血する可能性が高い患者さんには慎重に投与してください。 ● 体重を計測してください 体重60kg以下：本剤 30mg1日1回経口投与してください。 体重60kg超 ：本剤 60mg1日1回経口投与してください。なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回 30mgに減量してください。 投与開始前 ● 腎機能を確認してください 腎不全 （クレアチニンクリアランス15mL/min未満） のある患者さんは禁忌です。 クレアチニンクリアランスが50mL/min以下の場合には、本剤30mg1日1回経口投与してください。 ● P糖蛋白阻害作用を有する経口剤の併用の有無を確認してください キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリンを併用する場合は、 本剤30mg1日1回経口投与してください。 その他のP糖蛋白阻害作用を有する薬剤と併用する場合は、本剤30mg1日1回経口投与することを 考慮してください。 ● 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 （非ステロイド性消炎鎮痛剤を含む） との併用については、慎重に判断してください アスピリン、 クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤及び非ステロイド性消炎鎮痛剤との併用について は、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断してください。 ● 出血や貧血等の徴候を十分に観察してください 投与開始後 本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察し、 これらの 徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行ってください。 ● 体重・腎機能を確認してください 本剤投与中も、体重・腎機能に応じて本剤の用量を調整してください。 ● 新たな併用薬剤がある場合は注意してください 本剤とP糖蛋白阻害作用を有する薬剤や、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（非ステロイド性消炎 鎮痛剤を含む）等との併用について注意してください。 服薬指導 ● 患者さんには、 十分な服薬指導をしてください 3 2つの大規模臨床試験での出血性イベント 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 〈ENGAGE AF-TIMI 48試験〉 【対象】 脳卒中の中∼高リスク （CHADS2スコア≧2点） の心房細動患者 （n=21,105） 【方法】 CHADS 2スコア（2∼3点、4∼6点）及びリクシアナの投与量の調節が必要な背景因子で層別した後、ワルファリン 注１） （INR2.0∼3.0） 群 （n=7,036） 、 リクシアナ高用量群注2） （ｎ=7,035） 、 リクシアナ低用量群注2） （ｎ=7,034） の3群に無作為化し、 2.8年間 （中央値） 追跡した。 リクシアナ高用量群では60mg、 リクシアナ低用量群では30mgを投与し、 CLCRが30∼50mL/min の患者、体重60kg以下の患者、P糖蛋白阻害薬注3）を投与されている患者には、両群とも投与量を半量に減量した。 注1） ワルファリンナトリウム （国内未承認） を使用した。 注2） 本資材では、通常用量として選択したリクシアナ高用量群のデータのみを 「リクシアナ群」 として示す。 注3） ベラパミル、 キニジン又はドロネダロン （国内未承認） 【大出血の定義】 以下の少なくとも1つを満たす臨床的に明らかな出血 • 致死的な出血 • 後腹膜、頭蓋内、眼内、髄腔内、関節内、心膜、 コンパートメント症候群を伴う筋肉内での症候性出血 • 2.0g/dLを超えるヘモグロビン低下、かつ輸血を必要とした臨床的に明らかな出血 （濃縮赤血球又は全血1単位注4）を輸血 した場合は、1.0g/dLのヘモグロビン減少と換算する。外科的処置に関連する出血は、通常の手術・処置で認められ る出血量を上回る出血とする。ヘモグロビンのデータがない場合は、ヘマトクリット値が6.0%以上低下し、輸血を必要 としたものとする） 。 注4） 1単位=約400mL 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 〈 Hokusai-VTE 試験〉 【対象】 初期治療として非経口抗凝固薬（未分画ヘパリン又は低分子量ヘパリン） を投与された急性症候性深部静脈血栓症及び 肺塞栓症患者 （n=8,292） 【方法】 （n=4,122） に無作為化。投与期間は、患者ごとに3 ヵ月以上、最長12 ヵ月として リクシアナ群 （n=4,118） 、 ワルファリン注5）群 担当医師が決定し （中央値：リクシアナ群267日及びワルファリン群266日） 、観察期間は12ヵ月間とした。 リ ク シ ア ナ 群：非経口抗凝固薬を5∼12日間投与後、 リクシアナ60mgを1日1回投与。ただし、CLCRが30∼50mL/minの患者、 体重が60kg以下の患者、P糖蛋白阻害薬 注6）を投与されている患者にはリクシアナ30mgを1日1回投与。 ワルファリン群 注5） ：非経口抗凝固薬とワルファリンを5∼12日間併用後、INR2.0∼3.0で管理。 注5 ） ワルファリンナトリウム （国内未承認） を使用した。 注6） ベラパミル、 キニジン、 ケトコナゾール （経口剤：国内未承認） 、 イトラコナゾール、 エリスロマイシン、 アジスロマイシン、 クラリスロマイシン又はドロネダロン （国内未承認） 【大出血の定義】 以下の少なくとも1つを満たす臨床的に明らかな出血 • • • • 2 g /dLを超えるヘモグロビン低下 濃縮赤血球又は全血2単位注7）以上の輸血 重要な部位の出血 （頭蓋内、脊髄内、眼内、心膜内、関節内、 コンパートメント症候群を伴う筋肉内、後腹膜） 致死的な出血 注7） 1単位=約500mL 4 国際共同第Ⅲ相試験における大出血発現率（全体集団と日本人集団） ENGAGE AF-TIMI 48試験において、全体集団の大出血年間発現率は、 リクシアナ群で2.75%、 ワルファリン群で3.43% でした。また、日本人集団での大出血年間発現率は、 リクシアナ群で3.38%、 ワルファリン群で4.03%でした。 図1 大出血年間発現率（ENGAGE AF-TIMI 48試験） 全体集団 日本人集団 （％） （％） リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n=7,012） 6.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n=336） 5.0 ワルファリン群 （n=7,012） 5.0 ワルファリン群 （n=337） 4.0 3.0 3.43 2.75 2.0 大出血年間発現率 大出血年間発現率 6.0 4.0 4.03 3.38 3.0 2.0 1.0 1.0 0 0 Giugliano RP, et al. : N Engl J Med 369 （22） ：2093 -2104, 2013 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） Hokusai-VTE試験において、全体集団の大出血発現率は、 リクシアナ群で1.4%、ワルファリン群で1.6%でした。また、 日本人集団での大出血発現率は、 リクシアナ群で0.9% （1例/106例） 、 ワルファリン群で3.9% （4例/103例） でした。 図2 大出血発現率（Hokusai-VTE試験） 日本人集団 全体集団 （％） 6.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n= 4,118） 5.0 ワルファリン群 （n=4,122） 大出血発現率 大出血発現率 4.0 3.0 2.0 （％） 1.4 1.6 6.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n=106） 5.0 ワルファリン群 （n=103） 3.9 4.0 3.0 2.0 1.0 1.0 0 0 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） ＊本試験の主要安全性評価項目は、臨床的に重要な出血 （大出血又は臨床的に重要な出血 〔大出血を除く〕 ） である。 0.9 Hokusai-VTE Investigators. : N Engl J Med 369 （15） ：1406-1415, 2013 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 5 リクシアナ投与開始前のチェックポイント 下記２つの適応症に対するリクシアナ投与開始前の確 認ポイントです。 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ● 静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制 ● 投与開始前 【用法・用量】 通常、成人には、エドキサバンとして以下の用量を1日1回経口投与する。 体重60kg以下：30mg 体重60kg超 ：60mg なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞より一部抜粋 1. 体重60kgを超える患者のうち、次のいずれかに該当する患者には、30mgを1日1回経口投与すること。 （1） キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリンの併用 （2） クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min以下 2.クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満の患者では、本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、 これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に判断すること。投与する場合は、 30mgを1日1回経口投与すること。 投与量チェック表 腎機能 クレアチニンクリアランス CL CR〔mL/min〕 体重60kg超 体重60kg以下 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤 併用していない １日1回60mg 50 ＜ CL CR １日1回 30mg CLCR ＜ 15 １日1回30mg に減量 ＊ もしくは減量することを考慮してください １日1回30mg 30≦CL CR≦50 15≦CLCR ＜ 30 併用している 本剤投与の適否を慎重に判断してください １日1回30mg 投与する場合、 本剤の投与はできません ＊P糖蛋白阻害作用を有する薬剤を併用している場合 ・1日1回30mgに減量してください キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン ・1日1回30mgに減量することを考慮してください アジスロマイシン、 クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、HIVプロテアーゼ阻害剤 （リトナビル等） 等 リクシアナ1日1回15mg経口投与する場合は、本剤30mg1日1回経口投与からワルファリンへ切り替えるときのみです。 リクシアナの下記の適応症については、禁忌、用法・用量が異なるのでご留意ください。 〔効能・効果〕 下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制 膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術 〔用法・用量〕 通常、成人には、エドキサバンとして30mgを1日1回経口投与する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞より一部抜粋 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉 ５． 腎機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがあるので、 中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min以上50mL/min未満）のある患者では、 個々の患者の静脈血栓塞栓症発現リスク及び出血リスクを評価した上で、15mg1日1回に減量する ことを考慮すること。 6 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 〈全効能共通〉 1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官に おける出血等） ［出血を助長するおそれがある。］ 3. 急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を 呈するおそれがある。］ 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉 高度の腎機能障害 （クレアチニンクリアランス30mL/min未満） のある 患者 ［使用経験が少ない。また、静脈血栓塞栓症発症抑制効果を上回る 出血のリスクを生じるおそれがある。］ 下記の項目（禁忌）に１つでも該当する場合は、本剤を投与しないでください 次の患者には慎重に投与してください □ 投与開始前 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等） 急性細菌性心内膜炎の患者 腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者 凝血異常を伴う肝疾患の患者 出血する可能性が高い患者 （出血傾向、先天性又は後天性の出血性疾患、コントロールできない重症の高血圧症、消化管潰瘍又は その既往、消化管出血の既往、胃腸管血管異形成、糖尿病性網膜症、頭蓋内出血後又は脳脊髄や 眼の手術後日の浅い患者等） □ 高度の肝機能障害のある患者 □ 腎機能障害のある患者 □ 高齢者 □ 体重40kg未満の患者 下記の薬剤との併用に注意してください □ 抗凝固剤 ヘパリンナトリウム、 ワルファリンカリウム、 エノキサパリンナトリウム、 フォンダパリヌクスナトリウム、 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等 □ 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アスピリン、 ジピリダモール、 チクロピジン塩酸塩、 クロピドグレル硫酸塩、 非ステロイド性消炎鎮痛剤等 □ 血栓溶解剤 ウロキナーゼ、t-PA製剤等 □ P糖蛋白阻害作用を有する薬剤 キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、 エリスロマイシン、 シクロスポリン □ P糖蛋白阻害作用を有する薬剤 アジスロマイシン、 クラリスロマイシン、 イトラコナゾール、ジルチアゼム、 アミオダロン塩酸塩、 HIVプロテアーゼ阻害剤 （リトナビル等） 等 ● これらの薬剤との併用により、 出血の危険性を 増大させるおそれがあります。 ● 併 用する場 合には、患 者 の 状 態を十 分に観 察 するなど注意してください。 ● 本剤の血中濃度を上昇させるとの報告があり、 出血の危険性を増大させるおそれがあります。 ● 併用する場合には、 本剤30mg1日1回経口投与 してください。 ● 本剤の血中濃度を上昇させ、 出血の危険性を増 大させるおそれがあるため、治療上の有益性と 危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と 判断される患者にのみ併用してください。 ● 併用する場合には、 本剤30mg1日1回経口投与 することを考慮してください。 7 体重の確認 リクシアナの投与開始前に、体重を計測してください（６ページ参照）。 ● 低体重の患者さんでは、 出血の危険性が増大するおそれがありますので、本剤 投与開始前 投与の適否を慎重に判断し、投与する場合は、慎重に投与してください。 ● 体重が60kg以下の患者さんに投与する場合は、 本剤30mg1日1回経口投与して ください。 ● 体重が60kg超の患者さんに投与する場合は、 本剤60mg1日1回経口投与して ください。なお、腎機能、併用薬に応じて1日1回30mgに減量してください。 リクシアナ投与中も、適宜、体重を確認してください（6ページ参照）。 国内第Ⅱ相試験において非弁膜症性心房細動患者を対象として、本剤を1日1回、12週間経口投与した結果、 リクシ アナ30mg群、 リクシアナ60mg群のいずれの投与群においても、全ての出血性イベントの発現率は、体重 60kgを超える群よりも体重60kg以下の群で高く、用量増加に伴う発現率の上昇は、体重60kg以下の群で顕著 でした。 図3 体重別の全ての出血性イベント発現率（国内第Ⅱ相試験） リクシアナ30mg群 リクシアナ60mg群 （％） 45 41.0 40 35 出血 性イベント発 現率 30 25 22.0 21.1 20 17.4 15 10 5 0 （n=38） （n=39） ≦60kg （n=92） （n=91） >60kg 承認評価資料 （後期第Ⅱ相臨床試験：非弁膜症性心房細動） 8 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 図4 体重別の大出血年間発現率（ENGAGE AF-TIMI 48試験） （％） 投与開始前 ENGAGE AF-TIMI 48試験において、体重 （60kg以下・60kg超） 別の大出血年間発現率は、 ワルファリン群では 体重60kg以下の群の方が、体重60kg超の群よりも高い傾向が認められました。同様に、 リクシアナの大出血 年間発現率は、体重60kg以下の群 （リクシアナは30mgに減量） の方が、体重60kg超の群よりもやや高い傾向が 認められました。 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 6.0 大出血年間発現率 5.0 4.51 4.0 3.33 3.18 2.71 3.0 2.0 1.0 0 （n=681） （n=698） （n=6,331） （n=6,314） ≦60kg >60kg ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 Hokusai-VTE試験において、体重（60kg以下・60kg超） 別のリクシアナ群の大出血発現率は、サブグループ間で特記 すべき差は認められませんでした。 図5 体重別の大出血発現率（Hokusai-VTE試験） （％） リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 6.0 5.0 大出血発現率 4.0 2.9 3.0 2.0 1.5 1.3 1.4 1.0 0 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） （n=524） （n=519） （n=3,594） （n=3,603） ≦60kg >60kg 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 9 年齢の確認 リクシアナの投与開始前に、年齢を確認してください。 ● 高齢の患者さんでは、 出血の危険性が増大するおそれがありますので、本剤投与 投与開始前 10 の適否を慎重に判断し、投与する場合は、慎重に投与してください。 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 図6 年齢別の大出血年間発現率（ENGAGE AF-TIMI 48試験） リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 （％） 6.0 投与開始前 ENGAGE AF-TIMI 48試験において、年齢 （75歳以上・75歳未満） 別の大出血年間発現率は、 リクシアナ群及び ワルファリン群のいずれの投与群でも、75歳以上の群の方が75歳未満の群と比較して高い傾向が認められ ました。 4.83 5.0 大出血年間発現率 4.01 4.0 3.0 2.62 2.02 2.0 1.0 0 （n=4,174） （n=4,207） （n=2,838） （n=2,805） <75歳 ≧75歳 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 Hokusai-VTE試験において、年齢 （75歳以上・75歳未満） 別の大出血発現率は、 リクシアナ群及びワルファリン群の いずれの投与群でも、75歳以上の群の方が、75歳未満の群と比較して高い傾向が認められました。 図7 年齢 別の大出血発現率（Hokusai-VTE試験） （％） リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 6.0 5.0 大出血発現率 4.0 3.5 3.0 3.0 2.0 1.1 1.3 1.0 0 （n=3,558） （n=3,578） （n=560） （n=544） <75歳 ≧75歳 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 11 出血リスクの確認 以下の場合は、出血リスクを考慮して、リクシアナ投与の適否を 慎重に判断し、投与する場合は、慎重に投与してください。 投与開始前 ● 出血する可能性が高い患者 コントロールできない重症の高血圧症 頭蓋内出血後又は脳脊髄や眼の 手術後日の浅い患者 参考 抗血栓療法中の血圧上昇は頭蓋内出血 発生と関連しており、頭蓋内出血を避け るためには適切な血圧管理の重要性が 示唆されています。 糖尿病性網膜症 Toyoda K, et al. : Stroke 41 : 1440-1444,2010 出血傾向 先天性又は後天性の出血性疾患 消化管潰瘍又はその既往 消化管出血の既往 胃腸管血管異形成 参 考 抗凝固療法中の心房細動患者における出血リスクの評価方法 HAS-BLEDスコアについて 抗凝固療法中の重篤な副作用として出血があります。抗凝固療法 （主にワルファリン） 中の心房細動患者における 出血リスクを評価するため、HAS-BLEDスコアが欧州心臓病学会から提唱されています。同スコアが3点を 超えると大出血発現率が高いとされます。 評価項目 点数 H（Hypertension） 高血圧（収縮期血圧＞160mmHg） １点 A（Abnormal renal/liver function） 腎機能障害、肝機能障害 注1） S（Stroke） 脳卒中 １点 B（Bleeding history or predisposition） 出血 注2） １点 L（Labile international normalized ratio） 不安定な国際標準比（INR）注3） １点 E（Elderly） 高齢者(＞65歳） １点 D （Drugs/alcohol concomitantly） 薬 剤、アルコール 注4） 各１点 各１点 注1） 腎機能障害：慢性透析や腎移植、血清クレアチニン200μmol/L （2.26mg/dL） 以上 肝機能異常：慢性肝障害 （肝硬変など） 又は検査値異常 （ビリルビン値＞正常上限×2倍、AST/ALT/ALP＞正常上限×3倍） 注2） 出血歴、出血傾向 （出血素因、 貧血など） 注3） INR 不安定、 高値又はTTR （Time in Therapeutic Range） ＜60％ 注4） 抗血小板薬やNSAIDs併用、 アルコール依存症 Pisters R, et al. : Chest 138 : 1093 -1100, 2010 12 肝機能の確認 リクシアナの投与開始前に、Child-Pugh分類などを用いて肝機能 障害の程度を確認してください。 さんは禁忌です。 ● 高度の肝機能障害を有する患者さんでは、 凝固因子の産生が低下していること があり、出血の危険性が増大するおそれがありますので、本剤投与の適否を 慎重に判断し、投与する場合は、慎重に投与してください。 参 考 投与開始前 ● 出血の危険性が増大するおそれがありますので、 凝血異常を伴う肝疾患の患者 Child-Pugh分類（肝機能障害の重症度分類） 臨床所見・生化学検査 1 2 3 脳症 ない 軽度 ときどき昏睡 腹水 ない 少量 中等量 血清ビリルビン値（mg/dL） ＜2.0 2.0∼3.0 ＞3.0 血清アルブミン値（g/dL） ＞3.5 2.8∼3.5 ＜2.8 プロトロンビン活性値（％） ＞70 40∼70 ＜40 総スコア クラス 重症度 5∼6 A 軽度 7∼9 B 中等度 10 ∼15 C 重度 Pugh RN, et al. : Br J Surg 60 : 646-649,1973 13 腎機能の確認 リクシアナの投与開始前に、腎機能を確認してください（6ページ参照）。 ● 本剤は腎臓を介して排泄されるので、 血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大する おそれがあります。 投与開始前 ● 腎不全 （クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者さんは禁忌です。 ● クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満の場合は、 本剤投与の 適否を慎重に判断し、投与する場合は、本剤30mg1日1回経口投与してください。 ● クレアチニンクリアランスが30mL/min以上50mL/min以下の場合は、 本剤 30mg1日1回経口投与してください。 リクシアナ投与中も、適宜、腎機能を確認してください（6ページ参照）。 腎機能（クレアチニンクリアランス：CLCR ) [mL/min] リクシアナの投与 腎不全のある患者：CLCR < 15 禁忌 15 ≦ CL CR < 30 注） 本剤投与の適否を慎重に判断してください 投与する場合、1日1回30mg 30 ≦ CLCR ≦ 50 1日1回30mg 注） 高度腎機能障害 （15mL/min ≦ CLCR<30mL/min） を有する非弁膜症性心房細動患者での定常状態でのAUCとCmaxは、腎機能正常又は軽度 腎機能障害 （50mL/min ≦ CLCR） を有する非弁膜症性心房細動患者に同じ用量を投与したときと比べて、それぞれ2倍、1.6倍と推定された。 参 考 クレアチニンクリアランス （CLCR）の簡易算出法 （Cockcroft-Gault 計算式) 男性 女性 14 CLCR （mL/min） ＝ CL CR （mL/min） ＝ （140ー年齢） × 体重（kg） 72×血清クレアチニン値（mg/dL） （140ー年齢） × 体重（kg） ×0.85 72×血清クレアチニン値（mg/dL） 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 注） CLCR30mL/min未満は除外基準 （無作為割付前のスクリーニング時） 腎機能別の大出血年間発現率（ENGAGE AF-TIMI 48試験） 図8 （％） 大出血年間発現率 8.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 9.29 10.0 6.76 5.23 6.0 3.91 4.0 3.20 3.55 1.77 2.0 0 投与開始前 ENGAGE AF-TIMI 48試験において、無作為割付時のCLC（30mL/min未満 ・30mL/min以上50mL/min以下・ R 50mL/min 超 80mL/min未満・80mL/min以上） 別注）の大出血年間発現率は、ワルファリン群ではCLCR が低い 群ほど高い傾向が認められました。また、 リクシアナ群でもワルファリン群と同様の傾向が認められました。 2.52 （n=70） （n=51） （n=1,302） （n=1,305） （n=3,007） （n=3,048） （n=2,633） （n=2,608） CLCR ＜30 30≦CLCR ≦50 50< CLCR <80 80≦ CLCR クレアチニンクリアランス （mL/min） ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 Hokusai-VTE試験において、無作為割付時のCLCR （30mL/min以上50mL/min以下・50mL/min超） 別の大出血 発現率は、ワルファリン群ではCLCR が低い群ほど高かったのに対し、 リクシアナ群では群間での明らかな違いは 認められませんでした。 図9 腎機能別の大出血発現率（Hokusai-VTE試験） （％） リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 10.0 大出血発現率 8.0 6.0 4.0 4.0 2.0 1.9 1.3 1.4 0 （n=268） （n=273） （n=3,850） （n=3,849） 30≦ CLCR ≦50 50 < CLCR クレアチニンクリアランス （mL/min） ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 15 併用薬剤の確認 ① −P糖蛋白阻害作用を有する薬剤− P糖蛋白阻害作用を有する薬剤との併用に注意してください（6ページ参照）。 投与開始前 ● 本剤との併用により、本剤の血中濃度を上昇させ出血の危険性を増大させる おそれがあります。 ● キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリンと 併用する場合は、本剤30mg1日1回経口投与してください。 ● その他のP糖蛋白阻害作用を有する薬剤と併用する場合は、 本剤30mg1日1回経口 投与することを考慮してください。 併用注意 16 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤 キニジン硫酸塩水和物 ベラパミル塩酸塩 エリスロマイシン シクロスポリン 本剤の血中濃度を上昇させると の報告があり、出血の危険性を増 大させるおそれがある。 併用する場合には、本剤30mg 1日1回経口投与すること。 P 糖 蛋 白を阻 害 することにより、 本剤のバイオアベイラビリティを 上昇させると考えられる。 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤 アジスロマイシン クラリスロマイシン イトラコナゾール ジルチアゼム アミオダロン塩酸塩 HIVプロテアーゼ阻害剤 （リトナビル等） 等 本剤の血中濃度を上昇させ、出血 の危険性を増大させるおそれが あるため、治療上の有益性と危険 性を十 分に考 慮し、本 剤との 併 用が適切と判断される患者にの み併用すること。 併用する場合には本剤30mg1日 1回経口投与することを考慮する こと。 P 糖 蛋 白を阻 害 することにより、 本剤のバイオアベイラビリティを 上昇させると考えられる。 投与開始前 図10 P糖蛋白阻害作用を有する薬剤との薬物相互作用 薬剤 キニジン ベラパミル エリスロマイシン シクロスポリン ケトコナゾール注） PK 併用/ 単独の比 Ｃmax 1.85 AUC 1.77 Ｃmax 1.53 AUC 1.53 Ｃmax 1.68 AUC 1.85 Ｃmax 1.74 AUC 1.73 Ｃmax 1.89 AUC 1.87 （バーは90%信頼区間） 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 併用/リクシアナ単独の比 注） ケトコナゾール（経口剤） は国内未承認 承認評価資料 （臨床に関する概括評価） の薬物相互作用データより作図 17 併用薬剤の確認② ー血小板凝集抑制作用を有する薬剤等ー 血小板凝集抑制作用を有する薬剤等との併用に注意してください。 ● 本剤との併用により、 出血リスクが増大するおそれがあります。 投与開始前 ● アスピリンやクロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤との併用については、 治療上 の有益性と危険性を考慮して慎重に判断してください。 ● 抗血小板剤2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、 本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回 ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用してください。 ● 非ステロイド性消炎鎮痛剤との併用については、治療上の有益性と危険性を 考慮して慎重に判断してください。 併用注意 抗凝固剤 ヘパリンナトリウム ワルファリンカリウム エノキサパリンナトリウム フォンダパリヌクスナトリウム ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アスピリン ジピリダモール チクロピジン塩酸塩 クロピドグレル硫酸塩 非ステロイド性消炎鎮痛剤等 血栓溶解剤 ウロキナーゼ t-PA製剤等 18 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 これらの 薬 剤との 併 用に より、出血の危険性を増大 させるおそれがある。 併用する場合には、患者の 状態を十分に観察するなど 注意すること。 相互に抗血栓作用を増強 することが考えられる。 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 図11 血小板凝集抑制作用を有する薬剤併用の有無別の大出血年間発現率 （ENGAGE AF-TIMI 48試験） 投与開始前 ENGAGE AF-TIMI 48試験において、大出血年間発現率は、 リクシアナ群、 ワルファリン群のいずれの投与群に おいても、アスピリンや抗血小板薬、NSAIDsといった薬剤を併用している群の方が、薬剤を併用していない群に 比べて高い傾向が認められました。 （％） 10.0 大出血年間発現率 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 8.0 6.00 6.0 4.95 4.02 3.87 4.0 2.13 2.66 2.60 3.33 3.25 3.71 3.87 2.55 2.0 0 （n=4,376） （n=4,386）（n=2,636） （n=2,626）（n=6,512） （n=6,494) （n=500） （n=518） （n=5,923） （n=5,804）（n=1,089） （n=1,208） 無 有 無 アスピリン併用 有 無 有 NSAIDs併用 アスピリン以外の抗血小板薬併用 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 Hokusai-VTE試験において、大出血発現率は、 リクシアナ群、 ワルファリン群のいずれの投与群においても、アス ピリンや抗血小板薬、NSAIDsといった薬剤を併用している群の方が、薬剤を併用していない群に比べて高い 傾向が認められました。 図12 血小板凝集抑制作用を有する薬剤併用の有無別の大出血発現率 （Hokusai-VTE試験） （％） 10.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 大出血発現率 8.0 6.4 6.0 3.8 4.0 2.0 0 1.1 1.7 1.6 1.4 1.5 （n=3,750） （n=3,776） （n=368） （n=346） （n=4,061） （n=4,075) 無 有 アスピリン併用 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 無 1.8 （n=57） （n=47) 有 アスピリン以外の抗血小板薬併用 1.2 1.4 2.6 2.1 （n=3,559） （n=3,540） （n=559） （n=582） 無 有 NSAIDs併用 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 19 他の抗凝固剤からリクシアナへの切り替え方法 他の抗凝固剤からリクシアナへの切り替えの際は、下記の図を参考に、 患者さんの状態に応じて行ってください。 投与開始前 ビタミンK拮抗剤（ワルファリン） リクシアナ ワルファリン投与 中止 ワルファリン PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療 域の下限以下になったことを確認した後、 可及的速やかにリクシアナの投与を開始 抗凝固剤未投与 リクシアナ ワルファリンから本剤に切り替える場合は、 ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の 下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始してください。 外国人での検討で、 ワルファリンナトリウム （国内未承認） を反復経口投与し、PT-INRが2.0∼3.0となるように調整後、 ワルファリン最終投与の24時間後にリクシアナ60mg 1日1回投与に切り替えたとき、 リクシアナ投与1時間後にPT-INRは投与前の2.31 （算術平均） から3.83まで上昇しましたが、24時間後にはプラセボ群と同程度 （1.81） まで 低下しました。なお、薬物動態学的な相互作用は認められませんでした。 未分画ヘパリン リクシアナ 持続静注中止4±1時間後に リクシアナの投与を開始 未分画ヘパリン 4±1時間 リクシアナ 未分画ヘパリンから本剤へ切り替える場合は、持続静注中止4±1時間後に本剤の投与を開始してください。 他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外） リクシアナ 次回の投与が予定される時間から リクシアナの投与を開始 他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外） リクシアナ 他の抗凝固剤 （ワルファリン及び未分画ヘパリン以外） から本剤へ切り替える場合は、次回の投与が予定される時間から本剤 の投与を開始してください。 健康成人にリバーロキサバン又はアピキサバンを3日間投与後、本剤単回投与に切り替えたときのプロトロンビン時間 （PT） 、APTT又は抗FXa活性への影響は、本剤反復投 与4日目と同程度でした。同様に、ダビガトランから本剤に切り替えたときのAPTTは、ダビガトラン反復投与3日目と同程度でした。 20 適応特有の注意事項 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び 再発抑制」 に対し本剤を投与する場合は、下記に注意してください。 や血栓摘除術が必要な患者では、本剤は血行動態安定後に投与してください。 ● 本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）がなされた後に投与して ください。 投与開始前 ● ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用 静脈血栓塞栓症の急性期への初期治療とリクシアナへの切り替え リクシアナへの切り替え （20ページ参照） 静脈血栓塞栓症発症 急性期への適切な初期治療 注） （ヘパリン投与等） リクシアナ 急性期 注） Hokusai-VTE試験では、低分子量ヘパリン （日本では未分画ヘパリン） を5∼12日間投与した後、 リクシアナに切り替えました。 21 リクシアナ投与開始後のチェックポイント リクシアナ投与中は、腎機能や出血の徴候を確認してください。 ● プロトロンビン時間-国際標準比 （PT-INR） や活性化部分トロンボプラスチン時間 （APTT） 等の通常の凝固能検査は、 本剤の薬効をモニタリングする指標とはならない ので、臨床症状を十分に観察してください。 確認項目 リクシアナの投与 体重 □ 60kg 以下 1日1回30mg 腎機能（クレアチニンクリアランス：CLCR ) [mL/min] 投与開始後 □ 腎不全のある患者：CLCR < 15 □ 15 ≦ CLCR < 30 □ 30 ≦ CLCR ≦ 50 禁忌 本剤投与の適否を慎重に判断してください 投与する場合、1日1回30mg 1日1回30mg 出血徴候 （血液一般検査・便検査等） □ □ 血算 （ヘモグロビン値及び血小板数） 便潜血 必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検 査を実施してください。 臨床的に問題となる出血又は出血の増悪がみられた場合には、投与を中止して ください。 自覚的症状・他覚的所見 22 □ 出血の症状 （鼻出血、皮下出血、歯肉出 血、血尿、喀血、吐血、血便等） □ 異常な出血の徴候（吐き気、めまい、麻 痺、 視力障害、腹痛、胸痛、呼吸困難等） 患者さんには出血の症状及び徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導 してください。 臨床的に問題となる出血又は出血の増悪がみられた場合には、投与を中止して ください。 特別な注意が必要な場合 リクシアナの投与に関する参照ページ 他剤を併用する場合 16∼19ページをご参照ください □ リクシアナ投与中に手術や侵襲的処置等を行う場合 28、29ページをご参照ください □ リクシアナからワルファリンに切り替える場合 30、31ページをご参照ください □ リクシアナからワルファリン以外の他の抗凝固剤に 切り替える場合 30、31ページをご参照ください 投与開始後 □ 23 出血徴候の確認とその対策 リクシアナ投与中は観察を十分に行い、臨床的に問題となる出血 又は出血の増悪が認められた場合には投与を中止し、症状に応じて、 適切な処置を行ってください。 ● 重大な副作用として、 消化管出血、頭蓋内出血、眼内出血、創傷出血、後腹膜出血 等の重大な出血が、あらゆる組織及び器官に生じることがあり、死亡に至った 症例も報告されています。 参 考 最初は皮膚・粘膜・運動器の出血症状が出現することが多く、紫斑、点状出血斑、創部や穿刺部の出血・止血困難、 血腫、関節の腫れ、鼻出血、歯肉出血、過多月経などで気づき、出血部位に疼痛を伴うことがあります。出血が 進行した場合あるいは大量の場合は、ショック、貧血、心不全、意識障害などの全身性の症状が出現します。 ● 部位別の症状と検査 出血部位 自覚的症状 他覚的症状 （所見） 画像診断検査等 投与開始後 頭蓋内出血 吐き気、めまい、頭痛、項部硬直、 項 部 硬 直 、意 識 障 害 、麻 痺 、 CT、MRI など 意識障害、麻痺、視力障害、感覚 視力障害、感覚障害、腱反射 障害など。 の亢進、異常反射の出現など。 消化器系出血 食欲不振、腹痛、吐き気、腹部膨満 感などの症状があり、進行すると 大量下血や吐血がみられる。 泌尿器系出血 顕在化する前には頻尿、排尿時痛、 血尿、尿潜血 下 腹 部 痛 の 症 状 が みられ、進 行 すると肉眼的血尿が出現する。 視力障害、視野欠損 眼部出血 初期には目がかすむなどの症状が あり、進行すると視力障害が出現 する。重症の場合は失明の危険性 がある。 眼 底 検 査 な ど（ 網 膜 の 内 出血） 呼吸器系出血 血痰、咳、胸痛、呼吸困難などがあ り、進行すると喀血が出現する。 血痰、画像の異常 胸部XP、CTなど （肺出血） 便潜血陽性、血便 内視鏡（消化器出血） C T 、エ コ ー な ど（ 腹 腔 内 出血） 厚生労働省 「重篤副作用疾患別対応マニュアル 出血傾向」 平成19年6月より作成 24 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ENGAGE AF-TIMI 48試験のリクシアナ群において、0.1％以上の大出血年間発現率が認められた大出血 発現部位は、消化管、頭蓋内、眼内、肉眼的血尿／尿道、皮膚軟部組織、手術部位でした。 部位別の大出血年間発現率（ENGAGE AF-TIMI 48試験） 図13 （％） 2.0 大出血年間発現率 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n＝7,012） ワルファリン群 （n=7,012） 1.5 1.0 0.91 0.85 0.71 0.62 0.5 0.39 0.19 0.24 0.37 0.18 0.17 0.12 0.10 0.08 手術部位 皮膚軟部組織 肉眼的血尿/ 尿道 眼内 頭蓋内 下部消化管 上部消化管 0 0.52 投与開始後 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 Hokusai-VTE試験のリクシアナ群において、0.1%以上の大出血発現率が認められた大出血発現部位は消化管、 膣、頭蓋内でした。 図14 部位別の大出血発現率（Hokusai-VTE試験） （％） 2.0 大出血発現率 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） （n＝4,118） ワルファリン群 （n=4,122） 1.5 1.0 0.5 0.5 0.4 0.3 0.4 0.3 0.2 0.1 膣＊ 0.1 頭蓋内 ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） ＊膣からの出血の分母は、女性被験者数 （n=1,758） 下部消化管 上部消化管 0 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 25 出血時の対応 他 の 抗 凝 固 剤 か ら リ ク シ ア ナへの 切 り 替 え 方 法 出血が認められた場合には、適切な処置を行い、症状に応じて、外科 的止血、血液製剤（濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注）等の適切な 治療の開始を検討してください。 ● 本剤の抗凝固作用を選択的に中和する薬剤は知られていません。 ● 本剤は血液透析により除去されにくいと考えられます。 参 考 軽度の出血の場合 ● 止血処置 ● 止血が得られた場合は、 安易に休薬することなく、 適切な抗血栓療法の継続を考慮する 投与開始後 中等度∼重度の出血の場合 ● 抗血栓薬の中止 ● 止血処置 ● 適切な点滴による循環動態の安定化を図る ● 脳内出血やくも膜下出血時には十分な降圧を図る 緊急時の是正方法 緊急時の是正方法は確立していないが、専門医の指示に従って下記を考慮する ● 薬物血中濃度がピークに達する前なら胃洗浄や活性炭を投与して薬剤の吸収を抑制する ● 乾燥ヒト血液凝固第Ⅸ因子複合体製剤 （保険適応外） 、遺伝子組み換え第Ⅶ因子製剤 （保険 適応外） 、新鮮凍結血漿の投与も考慮できる 心房細動治療 （薬物） ガイドライン （2013年改訂版） より改変 26 図15 単回経口投与時の血漿中濃度推移（空腹時） (ng/mL) 300 250 150 投与開始後 血漿中濃度 200 100 50 0 0 2 4 6 8 12 24 時間 （h） 対 象： 日本人健康成人男性34例 方 法： リクシアナ30mgを空腹時に単回投与した （mean ± SD） 社内資料 （健康成人男性を対象とした単回投与試験） 27 手術や侵襲的処置等を行う場合の対応 他 の 抗 凝 固 剤 か ら リ ク シ ア ナへの 切 り 替 え 方 法 リクシアナ投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、 リクシアナ投与後 24時間以上経過した後に行うことが望ましいと考えられます。 ● 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、 緊急性と出血リスク を評価してください。 ● 本剤の投与再開は、 手術や侵襲的処置後、患者さんの臨床状態に問題がなく、出血 がないことを確認してから、可及的速やかに行ってください。 ● 必要に応じて代替療法 （ヘパリン等） の使用を考慮してください。 リクシアナ投与中に手術や侵襲的措置を行う場合 手術や侵襲的処置後、患者さんの臨床状態に 問題がなく、出血がないことを確認してから、 可及的速やかにリクシアナの投与を再開 投与開始後 リクシアナ 投与後24時間以上あける 手術や侵襲的措置 リクシアナ 参 考 抜歯又は白内障手術については、至適治療域にPT-INRをコントロールした上でのワルファリン内服、又は 抗血小板薬の内服を行っている場合は内服継続下で実施することが、 日本循環器学会等による 「循環器疾患 における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン （2009年改訂版） 」 にて推奨されています。 28 消化器内視鏡検査 / 内視鏡的粘膜生検を行う場合 ● 出血高危険度の消化器内視鏡 ポリペクトミー（ポリープ 切 除 術 ）、内 視 鏡 的 粘 膜 切 除 術 、内 視 鏡 的 粘 膜 下 層 剝 離 術 、内 視 鏡 的 乳 頭 括 約 筋 切 開 術 、内視鏡的十二指腸乳頭切除術、超音波内視鏡下穿刺吸引術、経皮内視鏡的胃瘻造設術、内視 鏡的食道・胃静脈瘤治療、内視鏡的消化管拡張術、内視鏡的粘膜焼灼術、その他 参 考 ● 通常消化器内視鏡 上部消化管内視鏡（経鼻内視鏡を含む）、下部消化管内視鏡、超音波内視 鏡、 カプセル内視鏡、内視鏡的逆行性膵胆管造影 ● 出血低危険度の消化器内視鏡 バルーン内視鏡、マーキング（クリップ、高周波、点墨など） 、消化管・膵管・ 胆管ステント留置法 （事前の切開手技を伴わない） 、内視鏡的乳頭バルーン 拡張術 ● 内視鏡的粘膜生検（超音波内視鏡下穿刺吸引術を除く） アスピリン、 アスピリン以外の抗血小板薬、抗凝固薬のいずれか1剤を服用している場合には休薬なく施行して もよい。2剤以上を服用している場合には症例に応じて慎重に対応する。生検では、抗血栓薬服薬の有無に かかわらず一定の頻度で出血を合併する。生検を行った場合には、止血を確認して内視鏡を抜去する。止血が 得られない場合には、止血処置を行う。 投与開始後 出血高危険度の消化器内視鏡検査を行う場合は、日本消化器内視鏡学会等による 「抗血栓薬服用者に 対する消化器内視鏡診療ガイドライン」 において、 以下が推奨されています。 ● ワルファリン単独投与又はダビガトラン単独投与の場合はヘパリンと置換する。 ● アスピリンとワルファリン又はダビガトラン併用の場合には、 抗血栓薬の休薬が可能となるまで内視鏡 の延期が好ましい。内視鏡の延期が困難な場合には、 アスピリンは継続又はシロスタゾールに置換し、 ワルファリン又はダビガトランはヘパリンに置換する。 休薬なく施行可能 抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン. 日本消化器内視鏡学会雑誌 2012 ; 54 (7): 2075-2102より改変 29 リクシアナから他の抗凝固剤への切り替え方法 他 の 抗 凝 固 剤 か ら リ ク シ ア ナへの 切 り 替 え 方 法 リクシアナを投与中の患者さんにおいて、臨床上の理由により他の 抗凝固剤に切り替える必要性が生じた場合には、患者さんの状態を 十分に観察しながら適切に判断してください。 切り替えの際は、下記の図を参考に、患者さんの状態に応じて行って ください。 リクシアナ ビタミンK拮抗剤 （ワルファリン） PT- INR＊ が治療域の下限 を超えるまで 投与開始後 リクシアナ ＊ PT-INRは、 リクシアナの次回投与直前 に測定してください 半量に減量したリクシアナ もしくは、非経口抗凝固剤 （ヘパリン等） ワルファリン 本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INRが治療域の下限を超えるまでは、 本剤30mgを投与している患者では15mg1日1回とワルファリン、60mgを投与している患者では30mg1日1回とワル ファリンを併用投与してください。もしくは、本剤の投与終了後、PT-INR が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと 非経口抗凝固剤 （ヘパリン等） を併用投与してください。なお、本剤の投与終了後24時間を経過するまでは、PT-INRはワル ファリンの抗凝固作用を正確に反映しないため、PT-INRは本剤の次回投与直前に測定してください。 リクシアナ 他の抗凝固剤 （ワルファリン以外） 次回のリクシアナの投与が 予定されている時間から他 の抗凝固剤を開始する リクシアナ 他の抗凝固剤（ワルファリン以外） 本剤からワルファリン以外の他の抗凝固剤に切り替える場合は、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定される時間に 抗凝固剤の投与を開始してください。 30 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ENGAGE AF-TIMI 48試験において、試験終了後の治療方針 （治験薬からビタミンK拮抗剤への切り替え、治験 薬からビタミンK拮抗剤以外の他の抗凝固剤への切り替え） ごとの脳卒中又は全身性塞栓症の発現状況に、明ら かな差は認められませんでした。 図16 試験終了時に治験薬からビタミンK拮抗剤又は他の抗凝固剤に切り替え後30日間に発現 した脳卒中又は全身性塞栓症の年間発現率 （ENGAGE AF-TIMI 48試験） 脳卒中又は全身性塞栓症の年間発現率 （％） 6.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 5.0 4.0 3.0 2.0 1.60 1.94 1.66 1.81 1.0 0 （n=1,465） （n=1,349） 他の抗凝固剤に切り替え ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） ENGAGE AF-TIMI 48試験において、試験終了後の治療方針 （治験薬からビタミンK拮抗剤への切り替え、治験薬 からビタミンK拮抗剤以外の他の抗凝固剤への切り替え） ごとの大出血年間発現率に、明らかな差は認められませ んでした。 図17 投与開始後 （n=3,041） （n=3,138） ビタミンK拮抗剤に切り替え 試験終了時に治験薬からビタミンK拮抗剤又は他の抗凝固剤に切り替え後30日間に発現 した大出血年間発現率 （ENGAGE AF-TIMI 48試験） （％） 6.0 リクシアナ群：60mg（減量した場合は30mg） ワルファリン群 大出血年間発現率 5.0 3.62 4.0 3.0 2.81 2.72 2.50 2.0 1.0 0 （n=3,041） （n=3,138） ビタミンK拮抗剤に切り替え ワルファリン群：ワルファリンナトリウム （国内未承認） （n=1,465） （n=1,349） 他の抗凝固剤に切り替え 承認評価資料 （臨床的安全性の概要） 31 患者さんへのリクシアナの服薬指導のポイント リクシアナの投与にあたって、以下のことを患者さんに指導してください。 ● 患者さんの判断で服用を中止したり、 量や回数を変更しないよう指導して ください ● 服薬し忘れた場合は、 一度に2回分を服用しないよう指導してください 本剤を服用し忘れた場合は、一度に2回分を服用せず、直ちに本剤を1回分服用します。 次の服用まで12時間以上空けるよう指導してください。 ● 鼻出血、 皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血 の徴候が認められた場合は、主治医に相談するよう指導してください ● 新たに抗凝固剤又は血小板凝集抑制作用を有する薬剤 （非ステロイド 性消炎鎮痛剤の一般用医薬品を含む） を服用する場合は、事前に主治医 に相談するよう指導してください ● 他の診療科にかかる際は、 必ず本剤を服用していることを医師、歯科医師、 薬剤師に伝えるよう指導してください 「リクシアナ錠の患者さんカード」 を用意しておりますので、ご活用ください。 〈リクシアナ錠の患者さんカード〉 エドキサバントシル酸塩水和物 経口FXa阻害剤 を服用しています。 お名前 服薬開始日 担当医 年 月 日 病・医院名 医師名 服薬指導 32 連絡先 表 裏 重大な副作用 リクシアナの重大な副作用として、出血と肝機能障害・黄疸にご注意 ください。 ● 出血 消化管出血（1.24％）、頭蓋内出血（0.35％）、眼内出血（0.18％）、創傷出血（0.08％） 、 後 腹 膜 出 血（ 頻 度 不 明 ）等 の 重 大 な 出 血 が あらゆる組 織 及 び 器 官に生じることが あり、死亡に至った症例も報告されています。 本剤投与中は観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置 を行ってください。 ● 肝機能障害・黄疸 AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明） があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を 中止し、適切な処置を行ってください。 33 〈製品情報お問い合わせ先〉 第一三共株式会社 製品情報センター TEL：0120 -189 -132 ［受付時間 9：00∼17：30（土、日、祝祭日、当社休日を除く）］ LIX7RM0202 2016年5月改訂
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