1063,1996年 日消外会誌 29(5):1059∼ ソマ トス タチ ン製剤 と血液凝固第 X III因 子製斉Jによる 胃癌術後膵液痩 の 1治 験例 兵庫医科大学第 2外 科 西脇 学 西岡 昭 彦 声 田 寛 宇 都宮譲二 多 田 均 膵液療 は今 日にお い て も重篤 な術後合 併症 であ り,時 には致死 的経過 を とる ことが あ る。 今 回,胃 癌術後 の膵液療 に対 してlT 分 泌抑制作用 を持 つ somatostajn analogue製剤 (サン ドスタチ ン⑥)と 組 子製剤 (フィブ ロガ ミン①)を 併用す る ことに よ り良好 な経過 を得 織修復作用 を持 つ血液凝 固第 X III因 たので報告す る。症例 は48歳,男 性.他 院 にて早期 胃癌 の診 断 にて幽門側 胃切 除,B11lroth II法 再建 を うける も,術 直後 よ り膵損傷 に起 因す る陣液療 を発症 し450m1/day∼1,800m1/dayの膵液排 出が み られ ,さ らに十 二 指腸 断端 咳開 に よるに 指腸痩 と腹腔 内出血 に よる出血性 シ ョックを併発 した。 当 へ 院 緊急搬送 され 緊急開腹止血術 の後,フ ィブロガ ミン①6V/day静 脈 内投与 とサ ン ドスタチ ン①200 ″g/day皮 下投与 を試 みた ところ,両 療 孔 よ りの排液量 は激減 し,膵 液摩 は21日目に,十 二 指腸療 は26 日目に,合 併症 を認 める こともな く急速 に治癒 させ る ことが可能 で あった。 Key words: somatostatineanalogue,pancreaticfistula, duodenalsuture insufficiency 緒 言 消化管手術後 に膵損傷 や縫 合不全 によ り発生 した膵 液療 は極 めて難治性 で あ り,高 カ ロ リー輸液 の発達 し 主訴 :心 筒部痛 家族歴 :特 記 す べ きこ とな し. 既往歴 :47歳 よ り胃潰瘍,慢 性肝 炎 にて加療 中. た現在 において も長期 臥床 を強 い られ,時 には血 管破 現病歴 :平 成 5年 2月 頃 よ り心衡部痛が あ り,近 医 綻 を きた し腹腔 内出血 を併 発す るな ど致 死 的 な経過 を の上 部消化管造影 お よび内視鏡検査 にて 胃角部後壁 に とるこ とが ある。近 年,somatostatinの 持 つ消化器 系 IIc型早期 胃癌 を指 摘 された。3月 16日に幽門側 胃切除 術 をうける も術後 ドレー ンよ り腹水 の流 出 が続 き,第 に対 す る分泌抑制作用が注 目され,そ の long acdng analogueと して SMS201‐995(Sandostatin ① )が 開発 1)。 された Sandostatin ① は消化管慶 や膵液療 の治療法 15病 日よ り血 性腹水 となった。第 30病 日に大量 出血 を として画 期 的 な治療薬 として注 目をあびだ して い る。 再度 出血性 シ ョックをきた し,当 院 に緊急搬送 となっ 創 傷 治 癒 促 進 因 子 の 血 液 凝 固 第 X III因子 (以下, た。 FXIII)製 剤 (Fibrogammin ⑥ )と somatOstatin long きた しシ ョック となった為 開腹止血術 を行 うも,翌 日 前医手術所見 :腫 瘍 は M,postに 局在 す る IIc型で acting analogue(SandOstatin )の ① 両者 を併用 す る こ 組織型 tubl,深 達度 m,stage Iで あ り幽門側 胃切 除 とは膵液慶 を安全 かつ短 期 間 に治癒 させ る理 にか なっ II法再建 を施行.肝 (Curabiltty A),結腸前 Blllroth‐ た治療法 と考 え られ る。今 回,我 々 は 胃癌術後 の腹腔 は表面 に軽 度 の凹凸がみ られ辺縁鈍 で慢性肝 炎 を呈 し 内出血 を併発 した難治性膵液慶 に対 し,両 者 を併 用 す ていた。陣 は全体 に硬化 を認 め慢性膵 炎像 を呈 してい る こ とによ り治癒 させ る ことがで きた 1例 を経験 した た。 なお,手 術操作時 に膵体部 よ り出血 を認 め止血 し ので文献 的考察 を加 え報告す る。 た との こ とで あった. 症 例 患者 :48歳 ,男 性 <1995年 12月 6日 受理>別 刷請求先 :西 脇 学 〒663 西 宮市武庫川町 1-1 兵 庫 医科大学第 2外 科 当科入院 までの経過 :術 直後 よ り左横 隔膜下 ドレー ンよ り腹水 の流 出が続 き,第 15病 日よ り血性腹水 に変 化 し,そ の流 出量 は450∼1,800m1/day,平 均 1,020m1/ daydで あ った.腹 水 中 Amylase値 は術後早期 よ り常 に約 100,000U/′と高値 を示 して お り,膵 液療 の存 在 106(1060) 胃癌術後肝液療の 1治 験例 Fig. 1 Postoperativeclinical course and the volume of exudata via abdominal drainage tubes, amylaselevels in the exudate on the other hospi. tal. 日消外会誌 29巻 5号 Fig. 2 Clinical courseand changesof the volume of exudate via each abdominal drainage tubes, FXIII activity, serum amyrase levels. 000311 80038 1 1 1 1 33● 。l l l 1 3 8 1l1l↓l l l l。 l。 l。 l。 l。 。。 合Ｅ ︶ や Ｇやっｘｏ ﹂ｏ Ｏこ ヨ ｏ＞ が示 唆 された.ま た,第 14病 日よ り胃管 と Window孔 ドレー ンよ リガヽ 量 の 出血 が あ り,第 19病 日よ り Wins‐ low孔 ドレー ンか ら胆 汁 流出が認 め られた ことよ り十 漏 出部位 は確認 で きなか った。左横 隔膜 下 の ドレー ン を抜去 し,膵 後面 に ドレー ン を挿入 した.な お,十 二 指腸 断瑞 閉鎖部 の縫 合 し開部位 は癒 着 のため に左 側腹 二 指腸 断端 の縫 閉鎖部 咳開の併 発 が考 え られた。術後 腔 とは隔壁 されてお り,輸 入脚 まで誘 導 した 胃管 よ り メチ レンブル ー を注入 しWinslow孔 ドレー ン よ り良 上部消化 管造影 で は 胃空腸 吻合部 の縫 合不全 は認 め ら 好 に ドレナ ー ジが な され てい る ことを確認 す るのみ に れ なか ったが,吻 合部 か らの残 胃 にか けての背側 よ り とどめた。 の圧 排 がみ られ,腹 部 CT検 査 で も左上腹 部 に残 胃 を 圧排 す る血 腫 が認 め られた。第 24病 日よ り FXIII製 剤 の投与 が行 われ ていたが軽快治癒 には至 らず ,第 30病 日に ドレー ン よ り出血 を きた しシ ョ ック となった た め,緊 急手術 が施行 された (ng。 1).膵 体部下縁 で横 行結腸 問膜 よ り出血 が認 め られ縫 合止血 を行 ったが, 膵液漏 出部位 は不明で あった。第 31病 日に再度 出血 を きた しシ ョック となったため,当 院 に緊急搬送 とな っ た。 入院時理 学所見 :搬 送時血圧測定不能.急 速大量輸 血後血圧 118/80mmHg,脈 拍 130/min,呼 吸数23/min, 限球血膜 は黄染 し,眼 験結膜 は貧血 を認 めた。腹部 は 膨 隆 し,四 肢末梢 は冷感 あ り.左 横 隔膜下 ドレー ンよ り持続 す る出血 を認 めた。 入院後経過 :当 科入院後,た だち に緊急腹部 Angio‐ graphyを 施行 した。腹腔動脈造影 で は extravasation は認 め られず,上 腸 間膜 動脈造影 で も血腫 に よる分枝 の圧排伸展 を認 め るのみで,や は り,extravasationは 確認 で きなか った。 出血部位 は不明 で ある も ドレー ン よ りの出血 が持続 す るため,緊 急開腹 となった。 手術所見 :血 腫 は残 胃か ら胃空腸 吻合部 の後面 お よ び左側 腹部 にか けて認 め られた。横行結腸 間膜 に出血 点 を認 め3/O Vicrylにて縫合止血 を行 ったが ,膵 液 の 術後 経過 :膵 後 面 の ドレー ンの腹 水 中 Amylase値 は,94,500U/′ とや は り前医同様 高値 を示 してお り, 膵液痩 の存 続 を確診 した。 さ らに,腹 水 に感 染 を伴 っ て い な い こ とお よび FXIII活 ″ 性が55%と 低 値 で あ る ー ことを確認 した。高 カ ロ リ 輸液 お よび低蛋 白血症 の 是 正 を行 う と と もに FXIII製 剤 の 投 与 を開始 し,ま た,FXIII製 剤 の組織修復作用 を補助 す る目的 で膵 外 n製 分 泌 抑 制 作 用 を 持 つ s o m a t o s t a d剤 SMS201‐ 995(Sandostatin ⑥ ) を併 用す るこ とに した。膵後面 ド レー ンの 流 出量 は,Sandostatin ①投 与 前 平均340m1/ day(180∼ 510m1/day)か ら,投 与後 にはほ とん ど流 出 がみ られ な くなった。また,十 二 指腸 断端 を ドレナ ー ジす る Winslow孔 ド レー ンの 流 出 量 も投 与 前 平 均 130m1/dayか ら投与 後平均62m1/dayと 約半分 に減 少 した (Fig.2)。 第 21病 日の痩 孔造影 を示 す (Fig。3a, b).膵 後面 ドレー ンの造影 で は細 い療 孔が形成 されて お り,Winslow孔 ドレー ンの造影 で も十 二 指腸輸入脚 が造影 され る ものの細 い痩 孔 が形成 されていた。 San‐ dostattn 併 ①用後排 液量 の激減 とともに急 速 に治癒 に 向 か い,膵 後 面 ドレー ンは投 与 後 第 21日 目に,Wins iow孔 ドレー ンは第 26日 目に抜去 で き,療 孔 は閉鎖 に 至 った。 なお, ド レー ン周囲 の皮膚 に も全 経過 を通 し て,廃 爛,皮 膚炎 な どを生 じる ことはなか った。平成 1 9 9 6 + 5H 107(1061) Fig. 3 a: Fisterographyof the pancreaticfistula showsno visualization of the panct'eaticduct. b: Fisterography of the duodenal fistula shows visualization of the duodenal cavity, but no effuluenceof the gastrog raphin to the abdominal cavity. 7 0 % り。で あ る。血 液凝 国第 X I I I 子 因 は, D u c k e r t ら4 ) に よって その欠乏患 者 にお ける創傷 治癒不全 が報 告 され て以 来, 創 傷 治癒 促 進 因子 として 注 目 され, a b t t n , abronectin,collagen,22‐ 架橋 さ plasrnin inhibitorを せ ibttn matrixを形成 す る ことめで線維芽細胞 の足場 とな り創傷 治癒初期段 階 に関与 す る ことが確認 されて い る。 しか し,創 傷治癒 障害 には多数 の局所 因子 や全 身性 因子 が 複雑 に関与 してお りD,特 に膵液療 や消化 管療 においては膵液 や膵 液 を含 む消化管 内容液 の流 出 が創傷 治癒 の遷延因子 として大 き く関わ って い る。 そ こで,膵 液療 をよ り早期 に治癒 させ るた めに膵 外分泌 抑 制 作 用 を も つ 薬 剤 と し て, 最 近, β ・ adrenergic agonistの terbutaline6)7)ゃ , somatostatin analogue (Sandostatin )① 1)が注 目されて きて い る。今 回,我 々 は Sandostatinと FXIII製 剤 の 両者 の併 用 に よって, 重篤 な合併症 を併発 した膵液療 を安全 かつ急速 に治癒 させ る ことが可能 で あった。膵液療 に対 しては膵 外分 泌抑制 が,十 二 指腸痩 に対 しては加 えて胆汁分泌 抑制, 十 二 指腸 液分 泌抑 制 が 効 果 的 に作 用 した と考 え られ た。 Crowth hormon release inhibiting factorと して 発見 された somatostatinは,消 化器 系 に対 して も,多 くの活性 を持 つ こ とが知 られ て い る.内 分 泌 系 で は gastrin, secretin, VIP, pancreatic polypeptide, insulin,glucagonの分泌抑待J作用 いが ,外 分泌系で は 胆汁 や 胃酸,pepttnの 分泌抑制作用,膵 酵素,膵 液 中 重炭酸 の分泌 抑制作用,消 化管上皮 での電解質,水 分 泌抑制作 用 な どが知 られ て い る。 さ らに 胃,小 腸,胆 襲 の運動 抑制作用や,腹 腔動脈,腸 問膜動脈,門 脈 の 血流減少 作 用 も知 られ て い るの1の .半 減期 が長 く,副 作 ①開 発 1 ) によ りs o m a t o s ‐ 用 も少 な い S a n d o s t a t i n の 7年 5月 現在 自覚症状 もな く経過観察 中であ る。 考 察 膵液療 は,膵 癌手術症例 や 胃癌 に対 す る拡大 手術 が t a d n は A c r o m e g a l y 以 外 に消化器 外科領 域 にお い て も多 くの臨床 応 用 が な され てお り, そ の適 応 は g a s ‐ t r i n o m a , W D H A s y n d r o m e , c a r c i n o i d な どの n e u r ― 行 われてい る現 在,各 種術 式 の改 良や縫合糸の開発 に oendocrine tumorや膵液療 ,消 化管療,さ らには消化 もかかわ らず,決 して皆無 となった わ けで はない。膵 管 出血,分 泌性下痢,Dumping症 候群 ,短 腸症候群, 膵炎 な ど多岐 にわた ってい る1の(Table la).術 後膵液 療 に対 して は Lewisら 11)が 有効例 を報 告 して以 来,欧 米 において膵液療 の治療 に利用 されて きたが 1り ,本 邦 において も,報 告例 がみ られ るようになって きた 13)141 液療 は再手術 の適応 とな る ことは少 な く,保 存 的療法 に頼 らざるを得 な いが ,長 期間 の臥床 ,絶 飲食,高 カ ロ リー輸液 や,療 孔周囲 の皮 膚炎,大 量 の膵 液喪失 な どの多 くの問題 を含 んでお 9治 療 に難渋 す るこ とも少 な くな い。 また,膵 液 の流 出 によって倉」 傷治癒 の遷延 を きた し,腹 腔 内感染 か らの敗血症 や,血 管破綻 に よ る腹腔 内出血 を併 発 し致死 的経過 を とる こ ともあ る。 近 年,膵 液療,消 化管慶 や縫 合不全 の治療薬 として FXIII製 剤 が 繁 用 され て い るが そ の有 効 率 は約 本例 で は Sandostatin ① 投 与後,流 出量 の激減 のた め に腹水 中ア ミラー ゼ値 の経過 は追 えず,流 出膵液量 の み しか経過 を追 えなか ったが,術 後膵液療状 態 の患者 にお け る Sandostatin ① の膵外分 泌 に対 す る影 響 も報 されてお り,膵 告 液量,ア ミラー ゼ,重 炭酸,蛋 自分 胃癌術後膵液療 の 1治 験例 108(1062) Table 1 a : Therapeuticapplicationof somatostatin analogue Functioning gut tumor Gl bleeding Secretory diarrhea Pancreatic a intestinal fistulas Inhibits releaseof growth hormone Inhibits release and action of peptides/ amines Decreases mesenteric and potal blood flow; inhibits acid secretion Inhibits intestinal secretion and transit time Inhibits gastric, intestinal, pancreatic,and bile secretion and motility Dumping syndrome Inhibits vasoactive peptide and amines; prevent massive fluid secretion into intestinal lumen Short bowel syndrome Pancreatitis Increases transit time, resulting in improved absorption Inhibits pancreatic enzyme secretion b I Changes of laboratory data and clinical lindings under the treatment with somatostatin analosue. lntra Liver function post GOT (KUI 52 GPT (KUI 78 24 24 LDH (M′ T,Bil (mg/dli UI 34 42 5号 した膵仮性婁胞 に対 す る投与 の試 み もなされ てお りそ 1ゆ また の有効性 が報 告 され てい る1の 。 ,縫合糸 や手 術手 技 の進歩 した現在 において も,決 して皆無 になった と はい えな い膵頭十 二 指腸切 除術 後 の膵管空腸 縫合不全 Proposed mechanism of therapeutic action Acromegaly 日消外会誌 29巻 の防止 な ど,膵 液痩 に対 す る予防的投与 な どに も臨床 応用 で きる もの と思われ,消 化器外科領域 にお けるそ の有効性 の拡大 が期待 され る。 文 献 1 ) B a u e r ヽV , B r i n e r U , D o e p f n e r ヽ V e t a l i S M I S 201-995: A very potent and selective octape、 ptide analogue of sOmatostatin with pro10nged action Life Sci 31:1133--1140, 1982 2) 上 川康 明, 折 田薫三 : 消 化 管術 後 の創傷 治癒 障害 子 製 剤 ( フ ィプ ロガ 例 に対 す る血 液 凝 固第 X I I I 因 ミン) の使 用効 果。新薬 と臨 4 1 : 6 3 2 - 6 4 7 , 1 9 9 2 杉 山 貢 , 土 屋 周 二 , 天 野 富薫 ほか : 消 化 管 吻合部 療 孔 に対 す る血 液 凝 国 第 X I I I 因 子 製 剤 (フ ィプ ロ ガ ミン) の効 果 . 外 科診療 3 2 : 4 3 4 - 4 2 2 , 1 9 9 0 Duckert F,Jung E,Shmerling DH:A hitherto undescribed congenital haemorrhagic diathesis probably due to flbrin stabirizing factor deiciency Thromb Diath Haemorrh 5: 179-一 301 326 259 3 0 1 4 0 _ 8 ALP (BUNI 7 6 6 7 3 _ 6 LAP (GRUI 387 390 212 186, 1960 林 四 郎 , 市 川 英幸 : 組 織 修復 促 進 お よび阻 害 因 子. 最 新 医 3 7 : 2 7 8 - 2 8 4 , 1 9 8 2 Jochi RJ,Nahrwold D」 : Inhibition of human Blood sugar(mg/dl) Senseof fullness, Abdominal cramp Local envthema and induration pancreatic secretion by terbutaline as potential agent for treating patients with pancreatic ( 一 ) ( 一 ) ( 一 ) ( 一 ) ( 一 ) IIstula Surg Gyneco1 0bstet 160: 109--114,1985 ( 十) 7) 長 見 晴彦, 回 村 勝 洋 , 山 本 岡」 史 ほか : 消 化 管縫 合不 全 に対 す る t e r u b u t a l i n e の臨床 効 果 につ いて。 島 根 医 11:58-61,1991 泌 量 す べ て に対 す る著 明 な抑 制 効 果 が 示 され て い ゆ.Sandostatin はその半減期 が約 100分で あ り1ち る】 ⑥ Lembcke B, Creutzfeldt W, Schieser S et al: Effect of the somatostatin analogue Sandstatin 投与 方法 として は 1回 100μ g, 1日 3回 皮下 注投与 が 1め 10, 2回 ていたが 投与 で充分 な効 果 を得 る 報告 され 9)本 こ とが で きる よ うで あ り 例 で も 2回 投 与 を行 っ (SNIS201‐995) on gaStrOintestinal, pancreatic た。また,Sandostatin には ⑥ 副作用 として耐 糖能異常, 腹 満感 ,腹 痛,局 所疼痛や イ レウスな どが 報告 され て い るが,重 篤 な合併症 は認 め られてお らず",今 回の症 tatin and its analogs in the treatment of surgi‐ 例 において も,門 脈血流低下 に よる肝機能 障害 や,高 血糖 ,腹 満感,腹 痛 は認 め られず,一 週性 の注射部位 発赤,疼 痛 を認 めたのみで あった (Table lb). Sandostatin と ① Fibrogammin ⑥の併 用 は,組 織修 復遷延 因子 の除去 と組織修復 因子 の増強 を同時 に組 み 合わ せ るため,膵 液痩 や消化管療 ,縫 合不全 に対 して きわ めて有効 な治療法 で ある と考 え られ る.膵 疾患領 の′ 域 において は,近 年,Sandostatin ① 慢性膵炎 に合併 and biliary function and hormone release in normal lnen Digestion 36:108-124, 1987 MIuivihill S,Debas HT: The use of sOmatos‐ cal disorders Surgery 100:467--476, 1986 Debas HT: Somatostatin t physiologic and clinical potential Viewpoints on Dig Dis 20:13 --16, 1988 L e w i s E , T s a i S , V i n i k A t gacting somatostatin analogue(SNIS201‐ 995)in the management of a patient 、 vith a benign lnsulin‐ s ecreting adenoma of the pancreas and a postoperative pancreatic nstula. Scand 」 GastrOentero1 21:217--222, 1986 Prinz RA,Pickleman J,Hoffman JP: Treat‐ T h e r o l 1 9 9 6 年5 月 109(1063) ment of pancreatic cutaneous IIstula with a 16)Nubiola P, Badia JM, Martinez RF et al: somatostatin ana10glle Am J Surg 155:36- Treatment of 27 postOperative enterOcutaneous 42, 1988 istulas 、 vith the 10ng half‐life somatostatin 木暮道彦,寺島信也,今野 修 ほか :肝 頭十二 指腸 切除後 の膵空腸部縫合 不全 に対 し,somatostatin analogue Sふ江S210-995 7ヽnn Surg 210:56-58, analogueが 有効 であ=)た 1例 。日消外会誌 25: 2540--2544, 1992 藤本康 二,酒井知昭,松末 智 ほか :術 後膵液療 に 17)山 科 哲朗 ,丸 山 裕 ,木 田雅也 ほか :膵 仮性慶 胞 に 対 しソマ トスタチ ンア ナログが奏効 した 1例 。 日 18)酌 Iorali GA,Braverman DZ,Shemesh D et al: 消外会誌 27:2253-2257,1994 太田哲生,永 川宅和,ヰ野達夫 ほか :SMS 201-995 e)の膵 外 分 泌 機 能 に対 す (somatostatin ana10gュ る影 響 を観 察 し えた 畔凄 患 者 の 1 例 . 胆 と膵 12:785--787, 1991 1989 対 す る Somatostatin analogue投 与 の 試 み.胆 と 停軒 15:599-603,1994 Succettful treatment of pancreatic pseudocysts with a somatostatin analogue and catheter drainage Am J GastrOentero1 86:515-518, 1991 A Case of Postoperative Pancreatic Fistula after Distal Gastrectomy Cured by the Somatostatin Analogue and FXIII Manabu Nishiwaki, Hiroshi Ashida, Hitoshi Tada, Akihiko Nishioka and Joji Utsunomiya Sr:cond Department of Surgery, Hyogo College of Medicine Pancreatic fistula is;a severe postoperative complication, and it may be fatal. We experienced a case in which administratior. of factor XIII and a somatostatin analogue (Sandostatin@)was very effective against the pancreatic fistula after distal gastrectomy for gastric cancer. A 48-year-old man received distal gastrectomy with Billroth-Il reconstruction under a diagnosis of early gastric cancer at another hospital. Pancreatic fisl.ula due to the intraoperative pancreatic injury developed postoperatively. The pancreatic fistula persi;ted with an amylase-rich effluent of 450-1800 ml/day. moreover, a duodenal fistula caused by rupture of the duodenal stump and hemorrhagic shock due to itraabdominal bleeding were secondary caused by the pancreatic fistula. He was admitted to our hospital with hemorrhagic shock. a surgical hemostatic procedure was performed, in which an injured portion of the pancreas was not detected. Postoperalively, combined therapy with intravenous administration of factor XIII (6 V/daV) and subcutaneous administration of Sandostatin@ (200 pS/day\ was attempted. Fistula outputs was markedly reduced. The pancreatic fistula closed on the 21st day, and the duodenal fistula closed on the 26th day after administration of Sandstatin@ was started. Combined therapy with factor XIII and somatostatin analogue is a reasonable and effective therapeutic method. Reprint requests: Manabu Nishiwaki Second Department of Surgery, Hyogo College of Medicine 1-1, Mukogawa-cho, Nishinomiya, 663 JAPAN
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