理研など、躁うつ病気分安定薬のリチウムの作メカニズムの部を解明

理研など、躁うつ病用気分安定薬のリチウムの作用メカニズムの一部を解明 - BIG... 1/5 ページ
2014年2月14日 Biglobeニュース
理研など、躁うつ病用気分安定薬のリチウムの作用メカニズムの一部を解明
注目ワード：⼥⼦フィギュアスケート危険なトランス脂肪酸汚染⽔再流出東京マラソン⾸相動静に非難
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理研など、躁うつ病⽤気分安定薬のリチウムの作⽤メカニズムの⼀部を解
明
マイナビニュース 2⽉14⽇（⾦）9時30分
理化学研究所(理研)は2⽉13⽇、国⽴精神・神経
医療研究センター(NCNP)との共同研究により、
躁うつ病(双極性障害)の治療に⽤いられるリチウ
ム(気分安定薬)のビタミン様物質「イノシトー
ル」を介した作⽤メカニズムの⼀端を解明し、同
時にイノシトールの合成経路がほ乳類の下顎の形
成に関わることを発⾒したと発表した。
成果は、理研脳科学総合研究センター分⼦精神科学研究チームの⼤⻄哲⽣研究員、同・
吉川武男チームリーダー、理研バイオリソースセンター(BRC) 新規変異マウス研究開発
チームの権藤洋⼀チームリーダー、国⽴精神・神経医療研究センター精神保健研究所精
神⽣理研究部の三島和夫部⻑らの共同研究チームによるもの。研究の詳細な内容は、⽶
科学雑誌「Journal of Biological Chemistry」に掲載されるに先⽴ち、オンライン版に
近⽇掲載の予定だ。
精神疾患の1つである気分障害は患者数が多く、罹患すると患者のQOL(⽣活の質)の低下
に加え、医療コストも増加するため、社会問題化している。気分障害の中でも躁うつ病
は、約1%の⼈が罹患する可能性のある⽐較的ありふれた疾患で、「うつ」状態と「躁」
状態が周期的に繰り返されることから「双極性障害」ともいう。
躁うつ病の治療に使われているのが「気分安定薬」だ(画像1)。気分障害による気分の
「波」を治療し、将来の再発を予防するために処⽅される薬剤で、リチウム製剤(⽇本で
は炭酸リチウムが使われる)に加え、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギンといっ
た抗てんかん薬も気分安定薬として使われている。バルプロ酸、カルバマゼピンについ
てもイノシトール枯渇を介して気分安定効果を発揮するとの説があるが、これらも詳細
は不明だ。なお気分安定薬は、抗うつ薬だけでは治療効果が⼗分でない難治性のうつ病
(躁うつ病とは異なり、躁状態は現れない)の患者に対しても⽤いられることもある。
世間⼀般的には、リチウムというとバッテリのイメージが強いかもしれないが、は半世
紀以上にわたって使われてきた代表的な気分安定薬だ。しかし、気分安定効果がどのよ
うな仕組みによって発揮されるのか、実はわかっていなかった。ただ、「リチウムが細
胞内の酵素の働きを抑制し細胞内の情報のやりとりを調節することが重要」とする仮説
がいくつかある。
その仮説の1つが「イノシトール枯渇仮説」だ(画像2)。ビタミン様物質「イノシトー
ル」を作り出す酵素「イノシトールモノフォスファターゼ」は、リチウムによって直接
その働きが抑制される。その結果、細胞内のイノシトールの量が減少し、この学説では
これがリチウムの薬効に重要だとしているというわけだ。ただし、最近では「GSK3(グ
リコーゲン合成酵素リン酸化酵素3)と呼ばれる酵素の働きを抑制することが重要」とす
る説も出てきており、議論になっている。
http://news.biglobe.ne.jp/it/0214/mnn_140214_0270241806.html
2014/02/20
理研など、躁うつ病用気分安定薬のリチウムの作用メカニズムの一部を解明 - BIG... 2/5 ページ
そこで共同研究チームは今回、遺伝⼦操作によりイノシトールモノフォスファターゼの
働きだけを抑えた「細胞内イノシトール枯渇マウス」を使⽤し、どのような変化が現れ
るかの研究を⾏ったというわけだ。
共同研究チームは、理研BRCが保持・管理する「遺伝⼦変異マウスライブラリー」から2
つあるイノシトールモノフォスファターゼ遺伝⼦の1つ「Impa1」に変異を持つ系統を探
索。その結果、イノシトールモノフォスファターゼの酵素活性が検出できないほど弱く
なるマウス「細胞内イノシトール枯渇マウス(T95K変異体:95番目のスレオニンというア
ミノ酸がリジンに変化)」が発⾒された。
なお理研では、「突然変異誘発剤(エチルニトロソウレア:ENU)」の投与によって、ラン
ダムに染⾊体に遺伝⼦変異が⼊った(主に⼀塩基の置換)マウス系統が多数保持されてお
り、そこから効率的に特定の遺伝⼦に変異を持つものを発⾒できるシステムが整えられ
ている。システムは「RGDMS(RIKEN ENU-based gene-driven mutagenesis syste
m)」と命名されており、研究者からの依頼による特定遺伝⼦変異系統の探索と分与を⾏
う仕組みだ。
まず、成⻑後の細胞内イノシトール枯渇マウスの⾏動を観察したところ、野⽣型マウス
と⽐較して動きが活発になり、「概⽇リズム」が延びることが発⾒されたのである(画像
3・4)。概⽇リズムとはヒトを含めた動物が持つ活動に関するほぼ24時間周期のことで、
ヒトは通常24時間より⻑いが、マウスは短い。
概⽇リズムが延びるのは、リチウムの投与でも起きることで、リチウムを投与した正常
マウスと、細胞内イノシトール枯渇マウスの双⽅が、類似の⾏動変化を起こすことか
ら、気分安定薬としてのリチウムの働きが、イノシトールモノフォスファターゼの働き
を抑えることによるものであると推察されたというわけだ。
続いて、妊娠中の⺟マウスから出産直前(胎⽣18.5⽇)の段階で細胞内イノシトール枯渇
マウスを取り出して調べたところ、下顎がほとんど形成されていないことが判明(画像
5)。顎の形作りがダイナミックに起きる胎⽣14.5⽇の段階でも、下顎の形成不全をはっ
きり観察できることから、下顎の形成の初期段階で何らかの異常が起こっていることが
わかった。
細胞内イノシトール枯渇マウスを妊娠中の⺟マウスにイノシトール溶液を飲ませたとこ
ろ、その異常は回復した。これらのことから、顎の形成異常は、Impa1遺伝⼦の変異に
よる細胞内イノシトールの減少のためだと結論付けた。この知⾒は顎の形成に対するイ
ノシトールの役割を⽰した最初の成果だ。
通常の遺伝⼦破壊⽅法であるノックアウトの⼿法では、多くの場合、遺伝⼦を含む染⾊
体の⼤きな領域が⽋損していたり、外部から別の遺伝⼦の断⽚が挿⼊されていたりする
ことで、別の遺伝⼦の働きにも影響を与える懸念がある。⼀⽅、今回の細胞内イノシト
ール枯渇マウスは、1つのアミノ酸だけが変化したものなので、Impa1遺伝⼦の機能⽋損
による特異的な現象を⾒ていると明確に結論できる。
リチウムの気分安定薬としての薬効はさまざまな検証結果に基づく確かなもので、実際
に多くの患者を救ってきた。しかし、薬の有効性が発揮される量と中毒を起こしてしま
う量が近接しているため、⾎中濃度の頻繁な測定が必要だ。有効な濃度範囲を保ってい
ても、⼝の渇き、⼿の震えといった副作⽤が現れてしまう。これはリチウムが多様な作
⽤を持つ薬剤であることを⽰している。これに対し、イノシトールモノフォスファター
ゼの働き「だけ」を抑えることが可能な薬剤を開発することができれば、副作⽤の問題
を回避できる可能性があるという。
今回の研究で使⽤した細胞内イノシトール枯渇マウスは、イノシトール枯渇がどのよう
岐⾩
にして気分の安定につながるのかを分⼦レベル、神経のネットワークのレベルで理解す
滋賀
るのに役⽴つとする。こうした研究を進め、画期的な治療薬の標的の発⾒、気分障害そ
奈良県
http://news.biglobe.ne.jp/it/0214/mnn_140214_0270241806.html
和歌⼭県
2014/02/20
理研など、躁うつ病用気分安定薬のリチウムの作用メカニズムの一部を解明 - BIG... 3/5 ページ
のものの成り⽴ちの解明につなげていくとした。
その場合に、同じイノシトール枯渇で起きる顎の形態形成異常の原因を分⼦レベルで理
解することが両者に共通する分⼦メカニズム解明に迫る⼿段になると考えているとす
る。⼀連の研究がさらに加速し、効果的な治療薬の開発につながるようにするため、使
⽤したマウスは理研バイオリソースセンターから近⽇提供を開始する予定とした。
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http://news.biglobe.ne.jp/it/0214/mnn_140214_0270241806.html
2014/02/20

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