スパコンで心臓を再現する分子の動きから心臓の拍動まで

スパコンで心臓を再現する
分子の動きから心臓の拍動まで
東京大学新領域創成科学研究科
久田俊明（研究代表者）、杉浦清了、渡邊浩志、
岡田純一、鷲尾巧、高橋彰仁、○米田一徳
「心臓を再現」すること
心臓シミュレータ “UT-HEART”
2013/3/16
©久田研究室
1
心臓は高性能ポンプ
 心臓は，全身に血液を送り出すポンプ
 1心拍で60～130mLの血液を送り出す
 しかも，全く休むことなく動き続ける
 1日で中型タンクローリー1台分（～10kL）
 一生でタンカー1隻分（約20万kL）
1心拍
1日
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一生
2
心臓は複雑で緻密な臓器
 幅広いスケールで，様々な物理現象が絡み合う。
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3
心臓シミュレーションの流れ
前処理
シミュレーション
可視化
効用
モデル生成
“UT-Heart”
マルチフィジックス
心臓シミュレータ
CT, MRI
心臓モデルトルソモデル
心臓が保有する情報の付加
例)
心筋繊維方向
2013/3/16
刺激伝導系
ポスト可視化
システム
手術計画・
効果予測
臨床への応用
PCクラスタ上で動作
診断支援・
予後予測
マルチスケール
心臓シミュレータ
基礎医学・分子生
物学の最先端研究
に活用
京のようなスパコン
を利用
投薬効果予測
創薬
難病治療支援
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4
例）心電図の再現
体表面電位分布
心臓の興奮伝播（膜電位）
心臓の拍動・血液拍出
実際の
心電図
一
致
！
2013/3/16
第2誘導
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6
今回のトピック
これから，ご紹介する部分
2013/3/16
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仮想の心臓を組み立てる
サルコメア（収縮タンパク質分子）
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9
心臓を拡大して見ると…
現
実
サルコメア
心筋細胞
分子
細胞
心筋繊維
μm
組織
臓器
mm
cm
仮
想
サルコメアを再現
心筋細胞と線維方向
を再現
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仮想心臓
層構造を再現
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サルコメアのモデル化
アクチン
T/Tユニット状態遷移モデル
仮想サルコメア
Caなし
K on [Ca]
Koff
Ca2+
Caあり
T/Tユニット
サルコメアの挙動
ミオシン
ミオシン状態遷移モデル
ミオシン・ヘッド
トロポニン
ミオシン・アーム
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Ca2+イオン
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状態遷移モデルとは
変化なし
 次の3つによって，物事の「ふるまい」を
表す。
Off状態
電灯を消す
状態
 有限個の「状態」
 ある状態から別の状態へ「遷移する条件」
 遷移した時の「動作」
off
on
スイッチが
On側にある
スイッチが
Ｏｆｆ側にある
 サルコメアのモデルにおいては，
遷移条件
 「状態」 → 物理的状態
 「遷移する条件」 → 自身や周囲の状態
によって変わる確率
 「動作」 → 物理現象（化学変化など）
On状態
電灯を点ける
変化なし
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動作
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ミオシンの確率的ふるまい(1)
この状態に留まる
アクチン
解離する
ミオシン
首を振る
ミオシン・ヘッド
 ミオシン・ヘッドは確率的にふるまう。
 T/Tユニットの状態
 周囲のミオシン・ヘッドの状態（協調性）
 統計力学的要因（Boltzmann分布）
ルーレットを回して…
2013/3/16
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ミオシンの確率的ふるまい(2)
この状態に留まる
首を振る
解離する
 それぞれの状態に遷移する確率も，現時点の
状態や周囲の状況によって刻々と変化する。
分子１つ１つの動きを再現する必要がある。
こうしたシミュレーションを一般に
「モンテカルロ・シミュレーション」と呼ぶ。
ルーレットを回して…
2013/3/16
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サルコメア・モデルの例
トロポニン
T/T ユニットモデル
トロポミオシン
Caなし
K on [Ca]
Koff
Ca2+
Caあり
ミオシン4状態モデル
非結合
結合
サルコメアが
収縮する様子
首振り前
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首振り後
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仮想の心臓を組み立てる
サルコメアから心臓へ
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ニュートンの運動方程式
質量mの物体が力Fを受けるとき，Fと同じ向
きで，Fに比例した大きさの加速度aが生じる。
𝑚𝐚 = 𝐅
F
a
m
この方程式は形や大きさがない「質点」に対
する式である。実在の物体は形がある上，力
を加えれば変形もする。
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連続体の力学
微小切片ΔV
ΔSi
面iに働く力＝ 𝝉𝑖 ∆𝑆𝑖
ΔV
τi
質量×加速度＝面に働く力の総和
Va   τ i Si
m
i
F
τ
剛性 K 
E
・・・力の変化量
任意の微小切片で，上の運動方程式が満たされるようにする。
・・・変形の変化量
固さを決める尺度：筋肉の場合は状態により変化する
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分子の動きと連続体の動き
分子モデル
細胞連続体モデル
半サルコメア
SL0 
2

2
FMH ,i
τ S
ミオシンの腕が縮む
2013/3/16
フィラメント間のすべり
SL0  
S連続体内のミオシンの腕の
 L
FMH ,i

総仕事量
A  SL0 / 2 i
2
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線維方向に縮める
連成！
 
SL
連続体の仕事量
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3スケールの連成計算
T間での仕事量の整合性
均質化法
（非圧縮に近い連続体）
血液の拍出
 架橋運動
 協調性
 サルコメア長依存性
 収縮力の分布
 Cleavage planeでの
すべり
Δt=5μs
ΔT=2.5ms
収縮力の分布
分子レベルの現象
細胞レベルの現象
臓器レベルの現象
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スパコンで心臓を再現する
スパコンで何が分かるか
2013/3/16
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「京」でのシミュレーション例
Endo（内）
収縮力
Mid（中）
Epi（外）
15000
アームの数
圧力 (Pa)
Endo
Middle
Epi
10000
5000
0
40 60 80 100 120
左心室容積 (ml)
左心室圧容積ループ
2013/3/16
0
5
ミオシンアームの伸び [nm]
アームの伸びの分布
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サルコメア
細胞集合体モデル内の2000個のうちの１つ
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「京」の利用により可能になったこと(1/2)
従来の現象論的アプローチ
巨視的な観測結果に基づくモデル化
巨視的な観測結果
臓器スケール連続体モデル
心室壁と血流の連成
Hillの関係式
張力
平均化モデル
収縮力
Log10[Ca2+]
カルシウムイオン濃度
張力
短縮速度-張力関係
変形
短縮速度
巨視的な観測結果に基づいているため，微視的には平均化されている。
つまり，分子レベルでの正確な再現はできない。
2013/3/16
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「京」の利用により可能になったこと(2/2)
分子の素過程から出発するアプローチ
分子間相互作用を考慮し
１つ１つの分子の動きを再現
アクチン
細胞スケールの連続体モデル
臓器スケール連続体モデル
心室壁と血流の連成
Ca2+
収縮力
ミオシン
統計力学的法則に基づく
変形
均質化法
巨視的な観測結果
Hillの関係式
張力
張力
自然に再現できる！
2013/3/16
短縮速度-張力関係
Log10[Ca2+]
カルシウムイオン濃度
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短縮速度
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例）肥大型心筋症
原因不明の心肥大
正常
マクロ現象としての
突然死
累
積
生
存
率
（
％
）
Braunwald’s Heart Disease 7th ed.
Elsevier Saunders
２つを繋ぐメカニズムは不明
Watkins H et al. New Engl J Med 1992
「京」で解明できるか！？
0
20
40
60
Braunwald’s Heart Disease 7th ed.
Elsevier Saunders
細胞の錯綜配列
80(歳）
ミクロ現象としての
分子レベルでの異常
Braunwald’s Heart Disease 7th ed.
Elsevier Saunders
Braunwald’s Heart Disease 7th ed.
Elsevier Saunders
A.D.A.M Interactive physiology
2013/3/16
ミオシンの構造と変異部位
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まとめ
心臓は複雑で緻密なメカニズムを持つ
未だに分からないことも多い
分子レベルから心臓全体を再現することは，
その解明に繋がる
「京」以上のスパコンがあれば，基礎医学・分
子生物学と臨床医学の橋渡しとなれる（かも）
2013/3/16
©久田研究室
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共同研究者
東京大学医学部付属病院
永井良三、山下尋史、今井靖、藤生克仁、假屋太郎、
保田壮一郎
富士通（株）
門岡良昌、細井聡、渡邉正宏、平原隆生、山﨑崇史、
岩村尚、中川真智子、畠中耕平、Vladimir
Chalupecky、安宅正、中西誠、
松永浩之（富士通九州システムズ）
2013/3/16
©久田研究室
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