Guideline
抗HIV治療ガイドライン
平成21年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業
HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班
2010年3月
研究分担者：鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所）
研究協力者：小田原 隆（三菱東京UFJ銀行健康センター）
研究代表者：白阪 琢磨（国立病院機構大阪医療センター）
I
はじめに
抗 HIV 治療ガイドラインは、わが国における HIV 診療を世界の標準レベルに維持することを
目的に平成 10 年度に初めて発行された。その作成は、厚生労働科学研究（旧厚生科学研究）の
一環として下記の研究班が担当し、年 1 回のアップデートを実施してきた。
平成 10 年度： 「我が国における HIV 診療ガイドラインの開発に関する研究」班
（岩本愛吉班長）
平成 11 年度： 「日本における HIV 診療支援ネットワークの確立に関する研究」班
（秋山昌範班長）
平成 12 ∼ 14 年度：「HIV 感染症の治療に関する研究」班（岡慎一班長）
平成 15 ∼ 17 年度：「HIV 感染症の医療体制の整備に関する研究」班（木村哲班長）
平成 18 ∼ 20 年度：「服薬アドヒアランスの向上･維持に関する研究」班（白阪琢磨班長）
I
平成 21 年度からは厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業「HIV 感染症及びその合併
症の課題を克服する研究」班（白阪琢磨班長）が本ガイドラインのアップデートを担当してい
る。同研究班では、現場での具体的手順を提唱する「HIV 診療における外来チーム医療マニュ
アル」の作成も行っており、最新のエビデンスに基づいて科学的に適切な治療指針を提示する
本ガイドラインと補完しあって、国内の HIV 診療に役立ててもらえるよう意図した。
は
じ
め
に
国内の HIV 感染者数は年々増加しており、もはや少数のエキスパートだけで治療を担える時
代ではなくなってきている。一方、HIV 感染症の治療は日進月歩であり、診療経験の少ない医
師が個別にその進歩をフォローすることは容易ではない。本ガイドラインは、現場で HIV 診療
に当たられる先生方が熟読することにより治療方針の意思決定が出来るようになることを念頭
に作成し、最新のエビデンスに基づくとともに、わが国の実状にも合った的確な指針を提供で
きるよう意を尽くした。この目的を達成するために、国内の多施設で HIV 診療を担っている中
堅の先生方多数に 2010 年版の改訂委員に加わっていただいた。監修いただいた白阪班長以下
班員の先生方とあわせ、深謝の意を表したい。
本ガイドラインが、わが国における HIV 感染症診療の一助となるよう、委員一同で願っている。
＜ガイドライン改訂委員（敬称略、アイウエオ順）＞
今村 顕史（がん・感染症センター都立駒込病院）
小田原 隆（三菱東京 UFJ 銀行健康センター）
潟永 博之（国立国際医療センター戸山病院）
原 健（国立病院機構南京都病院）
鯉渕 智彦（東京大学医科学研究所）
古西 満（奈良県立医科大学）
杉浦 亙（国立病院機構名古屋医療センター）
立川 夏夫（横浜市立市民病院）
外川 正生（大阪市立総合医療センター)
永井 英明（国立病院機構東京病院）
藤井 毅（東京大学医科学研究所）
山元 泰之（東京医科大学）
四柳 宏（東京大学）
2010 年 3 月
1
I
II
はじめに
2010年3月版の主な変更点
.....................................................................................4
III 抗HIV治療の基礎知識
1．HIV 感染症の自然経過 .....................................................6
2．HIV 感染症の病状を把握するためのパラメーター ................8
（1）CD4 陽性 T リンパ球数 .............................................8
（2）血中 HIV RNA 量 .....................................................8
3．HIV 感染症治療の目的 .....................................................9
I
は
じ
め
に
IV 抗HIV治療の開始時期（成人、慢性期）
1．治療開始時期と治療成績 ................................................12
（1）治療開始時期の参考となるパラメーター ..................12
（2）未治療で経過観察した場合の HIV 感染者のエイズ発症率 ...13
（3）HAART を開始した場合の HIV 感染者の生命予後 .......13
2．本ガイドラインが提唱する治療開始時期基準 ....................16
V
初回治療に用いる抗 HIV 薬の選び方
1．抗 HIV 薬選択の基本 ......................................................20
（1）十分な抗ウイルス効果のある薬剤の組み合わせ .........20
（2）初回治療として選択すべき薬剤の組み合わせ ............22
（3）副作用に関する配慮 ..............................................25
（4）内服しやすさ（服薬率の維持）への配慮 ..................26
2．わが国で実際に使用されている抗 HIV 薬と HAART の組み合わせ ..29
VII 抗 HIV 薬の作用機序と薬物動態
1．抗 HIV 薬の作用機序 ......................................................50
（1）HIV の増殖サイクル ...............................................50
（2）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （NRTI）................50
（3）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 （NNRTI）..........51
（4）プロテアーゼ阻害剤（PI）........................................51
（5）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）................................51
（6）CCR5 阻害剤 ........................................................52
2．抗 HIV 薬の投与量・投与方法 ..........................................52
3．抗 HIV 薬の代謝と薬物相互作用 .......................................52
（1）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI） ..............53
（2）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） .........53
（3）プロテアーゼ阻害剤（PI） ......................................58
（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI） ............................60
（5）CCR5 阻害剤 ........................................................61
4．抗 HIV 薬の TDM ..........................................................62
（1）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI） ..............62
（2）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） .........62
（3）プロテアーゼ阻害剤（PI） ......................................63
（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI） .............................63
（5）CCR5 阻害剤 ........................................................64
VIII 抗 HIV薬の副作用
1．乳酸アシドーシス ..........................................................66
2．代謝異常と動脈硬化性疾患 .............................................68
3．リポアトロフィー ..........................................................70
4．肝機能障害 ...................................................................71
5．腎障害 .........................................................................71
6．薬疹 .............................................................................71
7．骨壊死、骨減少症 ..........................................................72
8．中枢神経症状・精神症状 ................................................72
9．抗 HIV 薬と他剤の併用について .......................................72
IX 免疫再構築症候群
VI 治療失敗時の薬剤変更
1．「治療失敗」の定義 ........................................................34
2．「治療失敗」の原因 ........................................................36
（1）薬剤耐性ウイルスによる感染 ..................................36
（2）服薬率 .................................................................37
（3）血中薬物動態 ........................................................38
3．耐性検査（遺伝子型）の解釈と治療薬の変更 ....................38
（1）耐性検査の基礎知識 ..............................................38
（2）耐性検査（遺伝子型）の結果に基づく抗 HIV 療法の変更 ..39
4．多剤耐性症例に対する Salvage 療法 ................................43
2
1．概念・診断 ...................................................................76
2．リスク評価 ...................................................................78
3．主な免疫再構築症候群の病態 ..........................................79
（1）帯状疱疹 ..............................................................80
（2）非結核性抗酸菌症 ..................................................81
（3）サイトメガロウイルス感染症 ..................................81
（4）ニューモシスチス肺炎 ...........................................82
（5）結核症 .................................................................82
4．対応方法 ......................................................................82
（1）抗 HIV 治療開始前の対応 ........................................82
（2）免疫再構築症候群への対処 .....................................84
X
結核合併症例での抗 HIV 療法
1．疫学 .............................................................................88
2．強力な抗HIV療法（highly active antiretroviral
therapy: HAART）時代におけるAIDSと結核 ....................88
3．HIV 感染症合併結核の治療上の問題点 ..............................89
1）薬剤の副反応が起こりやすい。 ..................................89
2）rifamycin 系薬剤と抗 HIV 薬との間に薬剤相互作用がある ...89
3）免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory
syndrome: IRIS）が起こることがある ............................89
4．HIV 感染症合併結核の治療 ..............................................90
5．HAARTの開始時期 .........................................................91
6．結核の予防 ...................................................................92
XI HIV/HBV共感染者での抗 HIV 療法
1．疫学 .............................................................................94
2．HIV/HBV 共感染における HBV Genotype A(Ae) の役割 ...94
3．HIV 感染が HBV 肝炎に与える影響 ..................................95
4．抗 HBV 薬の種類 ...........................................................95
5．HIV/HBV 共感染における B 型慢性肝炎の治療適応と
治療薬の選択 ................................................................96
6．HIV 感染者における HBV ワクチン、HAV ワクチンの推奨 ...98
XIII 急性 HIV 感染症とその治療
1．臨床経過 ....................................................................112
2．治療 ...........................................................................113
XIV 小児、青少年期における抗 HIV 療法
1．小児の抗 HIV 治療において考慮すべき重要項目 ...............116
2．小児における HIV 感染症の診断 .....................................117
3．小児における HIV 感染症のモニタリング ........................118
4．抗 HIV 療法の開始時期 .................................................119
5．治療薬の選択 ..............................................................121
6．抗レトロウイルス療法の変更 ........................................127
7．変更する治療薬の内容 ..................................................128
8．思春期における抗 HIV 療法 ...........................................128
I
は
じ
め
に
XV 医療従事者における HIV の曝露対策
1．職業上曝露による HIV 感染のリスク .............................130
2．血液・体液曝露の防止 ..................................................131
3．血液・体液曝露時の対応 ..............................................131
4．曝露後抗 HIV 薬内服 ....................................................133
5．HIV 曝露後予防の経過観察 ...........................................138
6．各医療機関での確認事項 ..............................................138
XII HIV/HCV共感染者での抗 HIV 療法
1．疫学 ...........................................................................100
2．自然経過 ....................................................................101
（1）急性肝炎 ............................................................101
（2）慢性肝炎 ............................................................101
3．HIV ・ HCV 重複感染症の病態の特徴 .............................101
4．HIV 感染症と HCV 感染症との相互作用 ..........................102
5．HIV ・ HCV 感染症肝線維化の評価 ................................102
6．ALT 値が正常の場合の考え方 ........................................103
7．HAART の HCV 感染症に対する影響 ............................103
8．HAART と薬剤性肝障害 ..............................................103
9．治療にあたっての原則 ..................................................104
10．治療の実際 ...............................................................104
（1）重複感染者の HIV 感染症の治療開始基準 ................104
（2）重複感染者の HCV 感染症の治療開始基準 ...............104
（3）重複感染者の HIV 感染症治療 ................................105
（4）重複感染者の HCV 感染症治療 ...............................105
11．治療予測因子 ............................................................106
12．肝硬変に対する治療 ...................................................107
XVI 薬剤の添付文書ほか治療に際して参考となるwebサイトの紹介
................................................................................140
3
II
2010 年 3月版の主な変更点
前年度版から変更した主要な箇所には黄色のマーカーを付してある。以下に、
2010年3月版で変更・追記した主要なポイントを挙げる：
血中 HIV RNA 量の測定に現在用いられている TaqMan PCR 法は、従来のアンプ
リコア法の検出限界（50 コピー/ml 未満）値付近での、アンプリコア法の測定
値との乖離が臨床的な問題となっていた。しかし、測定に用いる検体を血清で
はなく血漿とすること、測定前に再度遠心分離を行うこと、などにより正しい
測定結果が得られることが判明した。この事情を3章で解説した。
無症候患者の治療開始時期の考え方は、AIDS を発症させないという目標から、
非 AIDS 合併症のリスクもできるかぎり減らす方向へと動いている。昨年度の
本ガイドラインでは CD4 数が 350/µl 以下の患者に対して治療開始を推奨した
が、その後のエビデンスの蓄積により、今年度版では CD4 数が 350/µl 以上の患
者に対して積極的な治療開始を推奨した。経過観察する場合には、患者に治療
開始のメリットとデメリットを十分提示すべきであり、その際の参考となる表
を作成した（表 IV-3）。CD4 数が 500/µl 以上の患者に対しては個別に判断となる
が、患者が治療を希望した場合には、治療を開始してよい。これらの根拠とな
るエビデンスを4章で整理した。
新たな抗 HIV 薬として、DRV の初回治療用製剤である 400mg 錠が加わった。初
回治療の推奨薬のキードラッグに関しては、DHHS ガイドライン 2009 年 12 月版
に準拠して、DRV+rtv、RAL を加えた。バックボーンの NRTI2 剤は、CROI
2010（San Francisco）で発表された ACTG 5202 試験の最終報告などに基づき、
ABC/3TC を推奨処方として残した。しかし、以下の 2 点に関して十分な注意が
必要であり、表 V-2 の中に記載した。(1)治療前の HIV RNA 量が 10 万コピー/ml
を越える症例では ABC/3TC よりも TDF/FTC がより強く推奨されること。（2）
DRV+rtv、RAL との併用薬としては現時点では ABC/3TC には十分なデータがな
くTDF/FTCが推奨されること。これらの理由の詳細については5章で解説した。
結核、C 型肝炎の重複感染症がある場合の治療に関して新たな章を設けた（X
章、XII 章）。これは、結核、C 型肝炎とも HIV 感染者に合併した場合にはきわ
めて重要な予後規定因子となること、各疾患の治療薬剤が抗 HIV 薬との相互作
用があること、などを重要視したためである。
「HIV の曝露対策」(XV 章)では、各医療機関の環境に応じて準備しておくべき
ポイントが少しずつ異なることへの注意を喚起し、また、曝露後予防の具体的
な薬剤選択に関してもアップデートをはかった。
その他の章にも適宜加筆・修正を行ない、内容をアップデートしている。
II
変
更
点
4
＜付＞本ガイドラインで頻繁に用いられる略語
HAART
NRTI
NNRTI
PI
unboosted PI
boosted PI
INSTI
:highly active anti-retroviral therapy、強力な抗レトロウイルス療法
:nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor、
核酸系（ヌクレオシド/ヌクレオチド）逆転写酵素阻害剤
:non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor、
非核酸系逆転写酵素阻害剤
:protease inhibitor、プロテアーゼ阻害剤
:RTV(リトナビル)を併用しないPI
:RTVを併用するPI
:integrase strand transfer inhibitor、インテグラーゼ阻害薬
薬剤名は原則としてアルファベット3文字略称で示した（表V-1）参照。
II
変
更
点
5
III
抗 HIV 治療の基礎知識
要約
• HIV 感染症は大きく 3 つの病期（急性感染期、無症候期、AIDS 期）に分けることが
できる。AIDS 期には日和見疾患に罹患する危険が生じるが、初感染から AIDS 期に至
るまでの時間は症例により異なる。
• HIV 感染症をモニターする上では、免疫状態の指標となる CD4 陽性 T リンパ球数およ
び抗ウイルス療法の治療効果の指標となる血中 HIV RNA 量が重要なパラメーターで
ある。
• 現在、標準的に行われている強力な抗レトロウイルス療法（HAART）は、HIV の増
殖を効果的に抑制し感染者の AIDS 進行を防止することができる。しかし、HAART
III
により体内からウイルスを駆逐するためには少なくとも数十年間の治療が必要と考え
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
られており、事実上治癒は困難である。
1．HIV感染症の自然経過
HIV は主として CD4 陽性 T リンパ球とマクロファージ系の細胞に感染するレトロ
ウイルスである。感染した HIV はリンパ組織の中で急速に増殖し、感染後 1 ∼ 2 週
の間に 100 万（1 × 106 ）コピー/ml を越えるウイルス血症を呈する。約半数の患者
は、この時期に発熱、発疹、リンパ節腫脹などの急性感染症状を呈する。HIV に
対する特異的な免疫反応が立ち上がってくると、ウイルスは減少するが完全には
排除されない。やがて活発に増殖するウイルスとそれを抑え込もうとする免疫系
が拮抗し、慢性感染状態へと移行する。慢性感染状態における血中の HIV RNA 量
は個々人で比較的安定した値に保たれ、この値をウイルス学的「セットポイント」
と呼ぶ（図 III-1）。血中 HIV RNA 量と HIV 感染症の進行速度（CD4 陽性 T リンパ球
の減少速度）との間には緩やかな逆相関関係があるが、患者ごとで大きなばらつ
きがあることに注意する必要がある 1, 2）。
患者の免疫機構と HIV が拮抗した状態は、これまで平均 10 年くらい持続すると
いわれてきた。この間、感染者は、ほとんど症状なく経過する（無症候期）。最近
米国では新たに感染した患者のうち 36 %が 1 年以内に後天性免疫不全症候群
（AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome）を発症したという 3）。この要因とし
て以前に比べてウイルス学的「セットポイント」が上昇している 4）、CD4 陽性 T リ
ンパ球数(以下、CD4 数)の減少が早い 5）、といった報告があり、HIV の病原性が変
化した可能性が示唆されている。しかしその一方で、これらの臨床的指標は変化
しておらず HIV の病原性変化を示唆する所見はないとする報告もあり 6, 7）、一定の
見解は得られていない。いずれにせよ、無症候期の間も HIV は増殖し続け、HIV
の主要な標的細胞である CD4 陽性 T リンパ球はほとんどの感染者で減少していく
が、減少の速度は個人差が大きい。CD4 陽性 T リンパ球は、正常な免疫能を維持す
るために必要な細胞であり、その数が 200/µl を下回るようになると細胞性免疫不全
の状態を呈し、表 III-1 に示すような種々の日和見感染症、日和見腫瘍（AIDS 指標
疾患）を併発しやすくなる。この状態が、後天性免疫不全症候群（AIDS : Acquired
Immunodeficiency Syndrome）である。抗 HIV 療法が行われない場合、AIDS 発症後
死亡にいたるまでの期間は約2年程度であるとされている。
6
図III-1 HIV感染症の臨床経過
CD4陽性Tリンパ球数(CD4数)
HIV RNA量
(ウイルス学的セットポイント)
2
4
6
2
3
4
5
6
週
7
8
9
III
10
年
急性感染期
無症候期
AIDS発症期
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
表III-1 AIDS指標疾患
A. 真菌症
1. カンジタ症（食道、気管、気管支、肺）
2. クリプトコッカス症（肺以外）
3. コクシジオイデス症 1)
4. ヒストプラズマ症 1)
5. ニューモシスチス肺炎
B. 原虫感染症
6. トキソプラズマ脳症（生後1ヶ月以後）
7. クリプトスポリジウム症（1ヶ月以上続く下痢を伴ったもの）
8. イソスポラ症（1ヶ月以上続く下痢を伴ったもの）
C. 細菌感染症
9. 化膿性細菌感染症 2)
10. サルモネラ菌血症（再発を繰り返すもので、チフス菌によるものを除く）
11. 活動性結核（肺結核又は肺外結核）1), 3)
12. 非結核性抗酸菌症1)
リンパ節以外）
D. ウイルス感染症 13. サイトメガロウイルス感染症（生後1ヶ月以後で、肝、脾、
14. 単純ヘルペスウイルス感染症 4)
15. 進行性多巣性白質脳症
E. 腫 瘍
16.
17.
18.
19.
カポジ肉腫
原発性脳リンパ腫
非ホジキンリンパ腫（a. 大細胞型・免疫芽球型、b. Burkitt 型）
浸潤性子宮頸癌 3)
F. その他
20. 反復性肺炎
21. リンパ性間質性肺炎／肺リンパ過形成：LIP/PLH complex（13歳未満）
22. HIV脳症（認知症又は亜急性脳炎）
23. HIV消耗性症候群（全身衰弱又はスリム病）
1) a: 全身に播種したもの、b: 肺、頸部、肺門リンパ節以外の部位に起こったもの
2) 13歳未満で、ヘモフィルス、連鎖球菌等の化膿性細菌により以下のいずれかが2年以内に、2つ以上多
発あるいは繰り返して起こったもの
a: 敗血症、b: 肺炎、c: 髄膜炎、d: 骨関節炎、e: 中耳・皮膚粘膜以外の部位や深在臓器の膿瘍
3) C11活動性結核のうち肺結核、
およびE19浸潤性子宮頸癌については、HIVによる免疫不全を示唆す
る症状又は所見がみられる場合に限る
4) a:1ヶ月以上持続する粘膜、皮膚の潰瘍を呈するもの
b: 生後1ヶ月以後で気管支炎、肺炎、食道炎を併発するもの
7
以上のように、HIV 感染症は大きく 3 つの病期（急性感染期、無症候期、AIDS
期）に分けることができる。急性感染期と AIDS 期の長さには比較的個体差が少な
く、無症候期の長さに大きな個体差がある。無症候期をいかにコントロールする
かということがHIV感染症の予後と密接に関係する。
2．HIV 感染症の病状を把握するためのパラメーター
（1）CD4 陽性 Tリンパ球数
CD4 数は、HIV 感染症により障害をうけた患者の免疫力を反映する重要な指標
となる。健常者の CD4 数は 500 ∼ 1,000/µl で、感染者において 200/µl 未満となると
日和見疾患のリスクが高まる。測定ごとの変動が大きいので、複数回（通常は 2, 3
回）の検査での判定が必要となる。
III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
（2）血中 HIV RNA量
わが国では血中 HIV RNA 量の測定は 2008 年以降、一般的にリアルタイム PCR 法
（TaqMan PCR 法）が用いられており、主要な外注検査会社で実施することができ
る。リアルタイム PCR 法は測定範囲が 40 ∼ 10,000,000 コピー/ml と広く、2007 年以
前に用いられてきたアンプリコア法との相関も良好とされていたが、実際に臨床
現場で使用されるようになってみると、アンプリコア法の検出限界（50コピー/ml）
に近い低 RNA 量レベルで、両者の値の不一致が生じることがあった。この相違に
関して、測定に用いる材料や保存方法などについて東京医科大学臨床検査医学講
図 III-2 年間CD4陽性Tリンパ球数の減少速度と血中HIV RNA量の関係
HIV RNA <500 (n=176)
0.25
HIV RNA: 501∼2,000 (n=157)
0.25
∆CD4=-37.3/year
HIV RNA: 2,001∼10,000 (n=308)
0.25
∆CD4=-42.8/year
0.20
0.20
0.20
0.15
0.15
0.15
0.10
0.10
0.10
0.05
0.05
0.05
0
0
-200
-150
-100 -50
0
50
0.25
0.25
0.20
0.20
0.15
0.15
0.10
0.10
0.05
0.05
0
0
-150
-100 -50
0
-150
-100 -50
0
50
-200
-150
-100 -50
0
50
HIV RNA >40,000 (n=330)
∆CD4=-48.9/year
-200
0
-200
HIV RNA: 10,001∼40,000 (n=318)
∆CD4=-45.8/year
50
∆CD4=-52.2/year
頻
度
-200
-150
-100 -50
0
50
CD4数の年間減少速度
(cells/µl)
無治療のHIV感染者を血中HIV RNA量（コピー/ml）ごとにグループ分けし、CD4陽性Tリンパ球数の年間減少速度の分布を
比較した。平均値（ΔCD4）で比較すると血中HIV RNA量が多いグループで年間減少速度が大きい傾向があるが、患者ごと
のばらつきがきわめて大きいことがわかる。Rodriguez et al., JAMA 296: 1498, 2006より作成。
8
座などで検討した結果、主に血清を冷凍輸送するケースで高頻度に乖離が発生す
ること、測定前の検体処理として再度遠心分離を行えばより正しい測定結果が得
られること、が判明した 8, 9）。これらの結果に基づき検体の取り扱いについて製造
販売元であるロシュ・ダイアグノスティックス株式会社では、以下の手順を推奨
している。
血漿 採血管内で保存／輸送した場合は、測定前に遠心操作を実施する
血清 採血管内で保存／輸送する場合は、冷凍しない
なお、この検体取り扱い手順を示した「HIV-1 RNA 検査に関するお知らせ vol.3
(平成 22 年 1 月)はウェブサイト（http://www.roche-diagnostics.jp/products/
md/index.html）から閲覧可能である。各施設において、検体の取り扱いが適切に
なされているかを確認していただきたい。
なお、推奨手順を遵守した検体で血中 HIV RNA 量が検出限界以下となっても、
体内からウイルスが消失したことにはならない。また測定ごとのばらつきの大き
な検査で 3 倍（0.5 log）以下の違いは有意な変化と考えないので、複数回の検査で
判断する必要がある。
抗 HIV 療法を行なう際には、血中 HIV RNA 量が治療効果判定のための最も重要
な指標となる。また、血中 HIV RNA 量は HIV 感染症の進行の早さ、すなわち CD4
数の減少速度とある程度の相関傾向があることがわかっている。しかし注意しな
くてはならないのは、この相関には患者ごとのばらつきが非常に大きいことであ
る。図 III-2 は、無治療の HIV 感染者を血中 HIV RNA 量ごとにグループ分けし、
CD4 数の年間減少速度の分布を比較したものである 2）。平均値（グラフ中の ∆CD4）
III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
で比較すると血中 HIV RNA 量が多いグループで減少が速い傾向があるのは確かで
あるが、患者ごとのばらつきがきわめて大きいことがわかる。例えば、血中 HIV
RNA 量が 500 コピー/ml 未満のグループでは CD4 陽性 T リンパ球の減少がほとんど
見られない患者がいる一方で、年間 100/µl 以上減少する患者もいる。未治療患者に
おける血中 HIV RNA 量はあくまでも HIV 感染症の進行の速さ予測するための因子
の一つにすぎず、定期的に CD4 数を測定して個々の症例ごとに評価をすることが
重要である。
3．HIV感染症治療の目的
無症候期においても HIV は活発に増殖し、CD4 陽性 T リンパ球をはじめとする免
疫系を破壊し続けている 10, 11）。抗 HIV 療法により HIV の増殖を十分に抑制すると、
胸腺から新たにナイーブ T リンパ球が供給され CD4 数が増加し、日和見感染症の
減少および AIDS による死亡者数の減少につながる。現在用いられている逆転写酵
素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤は、HIV の増殖サイクルを阻害する薬剤であり、
その効果判定は血中 HIV RNA 量を測定することにより行われる。一方、HIV の増
殖阻害によってどの程度免疫力が回復したかは、CD4数が指標となる。
現在標準的に行われる強力な抗レトロウイルス療法（HAART）は、強力に HIV
の増殖を抑制し患者の免疫能を回復させることが出来る。そのおかげで HIV 感染
者の生命予後は著しく改善されたが、HAART をもってしても HIV を感染者の体内
から駆逐することは容易ではない。その主な理由は、HIV の一部がメモリー T リン
パ球と呼ばれる寿命の長い細胞に潜伏感染していることにある 12）。HIV の駆逐の
ためにはこの感染細胞が消滅するまで HAART を継続する必要があり、そのために
要する期間は平均 73.4 年と推定されている（表 III-2）。このことは、HAART を開
始した HIV 感染者は事実上生涯治療を継続する必要があることを意味する。100%
9
に近い内服率を守りながら長期間の薬剤の内服を続けることは、患者の QOL の低
下、経済的負担、長期毒性の危険性など様々な問題を惹起する。現行の抗 HIV 治
療で HIV を駆逐する（治癒させる）ことが事実上困難であるという背景のもと、
HAART の開始は、それ以上 HAART 開始を遅らせると患者の生命予後に影響を与
える時期まで待つのが 2000 年以降の流れであった。しかし、最近になって、HIV
の増殖を許しておくことが非 AIDS 合併症（心血管疾患や肝疾患、腎疾患）のリス
クを上昇させると考えられるようになってきたことや、治療薬が以前より進歩し
たこともあり、HAARTの開始は再び早まる方向にある（次章で詳説する）
。
表III-2 HIVが潜伏感染している細胞を排除するのに要する期間1)
III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
患者
症例数
HAARTの期間
潜伏感染細胞の
半減期
潜伏感染細胞の
排除に要する期間2)
全症例
59人
45.4ヶ月
44.2ヶ月
73.4年
Blip (+) 3)
21人
53.0ヶ月
57.7ヶ月
95.8年
Blip (−) 3)
18人
62.1ヶ月
30.8ヶ月
51.2年
1)
2)
3)
10
Siliciano et al. Nature Med. 9: 727, 2003より作成
HIVの潜伏感染細胞はおおよそ106個存在すると考えられる。これが1未満になるまでの期間
10回の連続した測定で測定感度（50 copy/ml）以上のウイルス量が検出された症例をblip (+)、検出
されなかった症例をblip (−)とする
文献
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2003.
III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識
11
IV
抗HIV治療の開始時期（成人、慢性期）
本章は、慢性期の成人HIV感染者に対する初回治療について記述している。治療失敗例については第VI章
を、急性HIV感染症については第XIII章を参照されたい。
要約
• 2009 年版の本ガイドラインでは、推奨する抗 HIV 治療の開始時期を「CD4 陽性 T リ
ンパ球数が 350/µl より低い段階」としたが、最近の抗 HIV 治療の長期成績に関する
知見や、抗 HIV 薬の安全性および忍容性の改善などの点から、2010 年版では CD4 陽
性 T リンパ球数が 350/µl より多い段階での治療開始を積極的に推奨する。
• B 型肝炎合併例で B 型肝炎ウイルスの抗ウイルス療法が必要な症例、HIV 関連腎症合
併例、妊婦では、CD4 陽性 T リンパ球数に関わらず抗 HIV 治療の開始の適応がある。
IV
• HIV 感染症診断時に CD4 陽性 T リンパ球数が 350/µl 以下の症例、AIDS 発症している
症例は、条件が整い次第、抗 HIV 治療を開始する。
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
1．治療開始時期と治療成績
前章で述べたように、現在の抗 HIV 薬による治療では HIV を駆逐するためには
数十年間治療を継続する必要があると考えられており（表 III-2）、それ以前に治療
を中断すれば HIV は再増殖し治療前の状態に戻ってしまう。このことは、治療開
始が必要な段階に到った場合、患者はほぼ生涯にわたって治療を継続する必要が
あることを意味し、それに伴う QOL の低下、経済的負担、治療薬による副作用な
ど様々な問題が生じる。したがって、いつ治療を開始すべきかについては、“治療
効果”という正の側面と“副作用”などの負の側面とのバランスをどのように考
えるかにより決定されねばならない。“治療効果”の指標となるのは、エイズ発症
阻止と生命予後の改善である。以下にこの 2 点に関して、過去の臨床統計から明ら
かとなったエビデンスを示す。
（1）治療開始時期の参考となるパラメーター
慢性期の無症候性 HIV 感染症患者に対して治療開始時期を決める重要なパラメ
ーターは、CD4 陽性 T リンパ球数（以下、CD4 数）と HIV RNA 量である。前章で
解説したように、HIV RNA 量と CD4 数の減少速度はある程度の相関はあるが、患
者ごとのばらつきが大きい（図III-2）
。
治療開始時の血中 HIV RNA 量について、10 万コピー/ml 以上の群は 10 万コピー
/ml 未満の群に比較して治療後の生命予後が低下することが 3 つのグループから報
告されている 1-3)。しかしながら、患者を治療開始時の CD4 数によって 200/µl 以上
の群に限定すれば、血中 HIV RNA 量が 10 万コピー/ml 以上と未満の群の生命予後
に統計学的な有意差は得られていない 4)。この報告では、血中 HIV RNA 量を 5 万コ
ピー/ml および 20 万コピー/ml でも分けて解析しているが、いずれも生命予後に有
意差は認められていない。
12
HIV 感染症の病態が「CD4 陽性 T リンパ球を中心とする免疫の破綻」であること
から、現在、開始基準としては CD4 数がより重要視されている。最新の海外のガ
イドライン（DHHSガイドライン 5)、European AIDS Clinical Society(EACS)ガイドラ
イン 6)、International AIDS Society (IAS)-USA Panelガイドライン 7)でも第一のパラメ
ーターはCD4数である。
なお、CD4 数を治療開始時期の参考にするのはあくまで無症候性 HIV 感染症患
者に対してであり、AIDS 発症例では条件が整い次第、CD4 数に関わらず抗 HIV 治
療を開始する。
（2）未治療で経過観察した場合の HIV 感染者のエイズ発症率
Mellors らは、抗 HIV 療法を行っていない HIV 感染者が 3 年後に AIDS 発症（AIDS
指標疾患発症、表 III-1 参照）する頻度を、フォローアップ開始時の CD4 数と血中
HIV RNA 量ごとに分けて解析している 8)。表 IV-1 に示すように、3 年後の AIDS 発
症リスクは CD4 数が少ないほど高く、血中 HIV RNA 量が多いほど高い。3 年後の
AIDS 発症リスクが 30 ％を越えるのは、CD4 数が 350/µl 以下、あるいは血中 HIV
RNA量55,000コピー/ml以上の患者群である。
IV
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
表IV-1 未治療患者が3年後にエイズ発症する頻度（％）
CD4陽性Tリンパ球数（/mm3）
ウ
イ
ル
ス
量
>750
750-501
500-351
350-201
<200
<1.5K
ND
3.7
ND
ND
ND
1.5K-7K
2
2
2
ND
ND
7K-20K
3.2
8.1
8.1
8.1
ND
20K-55K
9.5
16.1
16.1
40.1
40.1
>55K
32.6
32.6
42.9
64.4
85.5
Mellors et al. Science 272: 1167, 1996より作成
ND：データなし、
ウイルス量：RT-PCR法（10-3コピー/ml）
ピンクの欄はエイズ発症率 が 30%以上の組み合わせを示す
（3）HAART を開始した場合の HIV 感染者の生命予後
これまでの主要なコホート研究では、治療開始時の CD4 数が 200/µl 未満の患者
では、200/µl 以上の患者に比べて死亡率が高いことが一貫して示されている 1, 2, 4)。
この点に関する日本のデータとしては、HRD 共同調査協議会が行った 3,357 名の
HIV 感染者のデータがある（図 IV-1、HIV 感染症治療薬共同使用成績調査 12 年次
報告書、日本アルトマーク社）9)。CD4 数が 200/µl 未満と 200/µl 以上群とでは生存
率に有意差が認められる。350/µl 未満と 350/µl 以上の群とで有意差は認めないが、
本調査の 3,357 名は前治療のある症例および 2 剤以下の抗 HIV 療法を含むこと、年
次ごとに症例数が少なくなっていることに留意をする必要がある。
治療開始後の生命予後を左右する要因として、HAART 後の CD4 数の回復の程度
が挙げられる。Moore らによれば、治療開始後の CD4 数の回復は、開始前の CD4
数が 350/µl 以上と未満の群とで明確な差異があり、CD4 数が 200 ∼ 349/µl で治療を
開始した症例では、CD4数が正常域まで回復することは期待できない（図IV-2）10)。
長期間の患者予後を考えた場合、日和見疾患以外の感染症や種々の悪性腫瘍のリ
スクを非感染者と同じレベルに保つためには、正常に近い CD4 数が必要になる可
能性がある。これを指示する証拠としてこれまでエイズとの関連が明らかでなか
13
図 IV-1 HAART開始時のCD4数と生存率
100
95
生 90
存
率
(%)
85
治療開始時CD4数
500以上(n=232)
350以上500未満(n=362)
200以上350未満(n=776)
100以上200未満(n=676)
100未満(n=1065)
80
IV
75
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
0
1
2
3
4
5
6
7
8
HAART後の年数
わが国のHIV感染者3,357名(1997年4月~2009年3月)の抗HIV療法開始時CD4陽性Tリンパ球
数と生存率の関係を示したもの(HIV感染症治療薬共同使用成績調査12年次報告書、日本アルトマ
ーク社より一部改変)。治療開始時のCD4数が不明の症例は除外してある。本解析では、群ごとの患
者背景(前治療歴の有無など)や治療内容(2剤以下の抗HIV療法の構成比など)による影響は考慮して
ない。治療開始時のCD4数350前後において群間に有意な差を認めなくなっているが、観察期間後
期では、打ち切り(転院等による追跡不能例、生存しているが調査終了により追跡ができない例など)に
より各群の症例数が少なくなったこと等が要因として考えられる。
図 IV-2 HAART開始時のCD4数と治療後のCD4数の推移
900
CD4陽性Tリンパ球数（/µl）
800
HAART開始時のCD4陽性Tリンパ球数
< 200/µl
201-350/µl
> 350/µl
700
600
500
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
HAARTの期間（年）
1年以上HAARTを行いウイルス量が400コピー/ml未満の280症例を平均1,430日（3663,500日）フォローした。Moore et al. Clin. Inf. Dis. 44: 441, 2007より作成。
14
った悪性腫瘍の発生が HIV 感染者で健常人より多く発生し、比較的高い CD4 数に
おいてもこれが当てはまることを示す報告が相次いでいる 11-13)。その中には肛門癌
や肝癌のようにウイルス感染が病態に密接に関連する腫瘍ばかりでなく、ウイル
ス感染とは無関係と思われる肺癌、胃癌、腎癌、メラノーマ、白血病、ホジキン
病なども含まれている。このことは、CD4 陽性 T リンパ球を十分に回復させないと
悪性腫瘍の発生リスクが上昇し、患者予後を不良にする可能性を示唆している。
さらに、HIV 感染者では肝疾患、虚血性心疾患、腎疾患の合併またはそれに起
因する死亡が健常者よりも多く見られ、その頻度が CD4 数 200 ∼ 350/µl の患者では
CD4 数 350/µl 以上の患者よりも有意に高いことが 4 つの大規模なコホートにおいて
証明された 14-19)。なかでも、SMART 試験 19)は、無作為割付の前向き臨床試験だっ
たことから、有意な差が証明されたことが重視されている。これらの事実から、
HAART は以前よりは早期に（多い CD4 数で）開始し、より高い CD4 数を保つこと
や HIV の増殖を抑えておくことが患者の長期予後にとって好ましいであろうと考
えられるようになってきた 20, 21)。実際に、HAART 後に CD4 数を 500/µl 以上に維持
できた患者は健常者と同じ生命予後を得ることも報告されている 20)。また現実的
な問題として、副作用が少ない飲みやすい抗 HIV 薬が導入され長期内服が容易に
なったことや 22)、HAART実施による血中HIV RNA量減少が性感染効率を低下させ
HIV の蔓延阻止効果が期待できることも 23)、より早期の HAART 開始を支持してい
る。
治療開始基準となる CD4 数を決めるための理想的な方法は、ある CD4 数の値を
定めて、その数値より多い段階で治療を開始する群と、それを下回る段階まで治
療しない群と分けた無作為化比較試験を行うことであるが、上述の SMART 試験の
ほかにはこれまでのところそのような無作為化臨床試験の結果が明らかにされた
ことはない。
無作為化された比較研究ではないものの、対照群を設定した国際共同コホート
研究(NA-ACCORD)の解析が 2009 年に報告され 24)、CD4 数が 351-500/µl の時点で治
IV
抗
Ｈ
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開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
療開始した群と、CD4 数が 350/µl 以下になるまで治療開始を遅らせた患者 6278 人
を比較したところ、後者のほうが死亡率が高かった（相対危険度： 1.69、95 ％信
頼区間:1.26-2.26）。さらにこの報告では、CD4 数が 500/µl を基準値として同様の観
察を行っている。CD4 数が 500/µl を超える状態で治療を開始した患者群と 500/µl 以
下になるまで治療を遅らせた患者群との調整死亡率は、後者で有意に高かった
（相対危険度： 1.94、95 ％ CI ： 1.37-2.79）。別のコホート研究(ART-CC)を解析した
報告でも 25)、治療開始を CD4 数が 251-350/µl になるまで遅らせた群は、351-450/µl
で治療開始した群よりもAIDS発症率および死亡率が高かった（相対危険度：1.28、
95 ％信頼区間:1.04-1.57）。しかし、この報告では、CD4 数が 450/µl を超える患者で
は治療開始のメリットを示すことはできず、治療開始を CD4 数が 351-450/µl になる
まで遅らせた群と 451-550/µl で開始した群とでは AIDS 発症率・死亡率は同様であ
った（相対危険度0.99、95％CI：0.76−1.29）
。
注目すべきことは、これらのコホート研究で明らかになった死亡原因の大部分
が、肝疾患、腎疾患、心疾患や AIDS 指標疾患ではない悪性腫瘍など、いわゆる非
AIDS 関連疾患であったことである。この結果は、HIV 感染者の生命予後を改善す
るためには AIDS 発症を阻止するだけでは不十分であることを示唆する。現在、無
作 為 国 際 臨 床 試 験 （ Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment(START),
NCT00867048）において、開始時の CD4 数が 500/µl 以上の群と、現時点のガイド
ラインの推奨基準群との比較試験が開始されており、結論が注目されている
(http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867048)。
15
2．本ガイドラインが提唱する治療開始時期基準
上記の過去のエビデンスと 2009 年 12 月 1 日版の米国 DHHS のガイドライン 6)を参
考にして、表 IV-2 に本ガイドラインが提唱する抗 HIV 治療の開始の目安を示す。
CD4数を基準として、350/µl以下、351∼500/µl、500/µlより多い場合の3つに分け、
それぞれの段階での治療に対する考え方を記した。
HIV 感染症の診断時にすでに CD4 数が 350/µl 以下の症例および AIDS 発症してい
る症例は抗 HIV 治療を開始する。例外として、HIV 感染症の急性期で CD4 数が今
後増加する可能性がある症例では、ニューモシスチス肺炎の予防等を行い抗 HIV
治療は行わず慎重に CD4 数の回復を待つことも可能である。また、ニューモシス
チス肺炎やクリプトコッカス髄膜炎など重篤なエイズ指標疾患を合併する症例で
は、その治療を優先させる必要がある。抗 HIV 治療を開始して細胞性免疫の回復
が得られるまでには少なくとも 1 ∼ 2 ヶ月を要する。その間に抗 HIV 治療の副作用
が出現し、日和見感染症の治療の障害となるようでは本末転倒の結果となる。エ
イズ指標疾患のうち結核や非結核性抗酸菌症は抗 HIV 治療を開始後に免疫再構築
症候群を合併する頻度が高いので（IX 章参照）、状況が許せば 1 ∼ 2 ヶ月日和見疾
患の治療を先行させた方が抗 HIV 療法を順調に開始できる。しかし、急性の日和
IV
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
表IV-2 抗HIV治療の開始時期の目安
1．AIDS発症していない場合（注1、2）
（1）CD4陽性Tリンパ球数が500/µlより多い
結論が出ておらず、個々の患者ごとに判断。患者が積極的な治療を希望すれば、開
始を考慮する。
（2）CD4陽性Tリンパ球数が351/µl∼500/µl
治療開始が勧められるが、慎重に経過観察しても良い。
経過観察する場合は治療開始のプラス要素とマイナス要素（表IV-3）を十分に検討
すること。
（3）CD4陽性Tリンパ球数が350/µl以下
治療を開始する。
注1：治療開始にあたっては、服薬アドヒアランスの確保が重要である
注2：感染早期でCD4陽性Tリンパ球数の回復が期待できる場合は、経過観察しても良い
2．AIDS発症している場合
治療を開始する（注1, 2）
注1：エイズ指標疾患が重篤な場合は、その治療を優先する必要のある場合がある
注2：免疫再構築症候群が危惧される場合は、エイズ指標疾患の治療を先行させる
表IV-3 CD4数が350/µl より多い無症候性患者に対する治療開始の是非を判断する要素
・ 以前よりも飲みやすく、効果も安定した薬剤の組み合わせが存在する。
・ CD4数が低下してから治療を開始する場合よりも、十分なCD4数の増加が
期待でき、免疫機能の維持/改善が図れる。
プラス要素
・ 悪性リンパ腫や結核、帯状疱疹などのCD４数が比較的高い状態でも発症す
る日和見疾患やHIV関連疾患の発症を抑制できる可能性がある。
・ 体内でのHIV増殖を放置しておくと、総死亡率が上昇したり非AIDS指標疾
患（心疾患、肝疾患、腎疾患など）の発症率が増加したりするという報告があ
る。
・ 性行為等によるHIVの二次感染（他者への感染）のリスクを減少させられる。
マイナス要素
・ 抗HIV薬の長期毒性が不明である。
・ アドヒアランスが悪い場合は薬剤耐性ウイルスを生じさせる可能性がある。
・ 生涯に渡る服薬での飲み疲れが生じる可能性がある。
16
見感染症合併例についてもできるだけ早期の治療開始が好ましいとする報告もあ
り 26)、この点の判断は専門医の意見を参考にすることが望ましい。
CD4 数が 351-500/µl の無症候性患者でも積極的に治療開始が勧められる。慎重に
経過観察してもよいが、表 IV- 3 に示すように治療開始のプラス要素とマイナス要
素を提示し、十分に相談した上で行うことが望ましい。CD4 数が 500/µl より多い患
者では、前述した 2 つの大規模コホート研究の報告で結論が分かれており、個々の
患者ごとに判断することとした。患者が積極的に治療開始を希望すれば開始を考
慮する（ただし、500/µl より多い患者に治療を開始する場合には、後述する医療費
減免措置を受けられない可能性があるので留意する）。
また、B 型肝炎合併例で B 型肝炎の抗ウイルス療法が必要な症例、HIV 関連腎症
の合併例、妊婦では、CD4 数に関わらず抗 HIV 治療を開始する適応がある。さら
に、C 型肝炎合併例や心血管系疾患リスクの高い例でも CD4 数に関わらず早期治
療を考慮すべきだとしているガイドラインもある 7)。これらの場合にも、患者が治
療開始の準備ができていることが確認できれば、治療を開始してよい。
治療開始に際しては、服薬率遵守の重要性を教育することや医療費減免のため
の社会資源の活用方法などについても指導しておく必要がある。この点に関する
情報は、厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業「HIV 感染症及びその合
併症の課題を克服する研究」班が作成した「HIV 診療における外来チーム医療マ
ニュアル」、関東甲信越 HIV/AIDS 情報ネットが作成している「制度の手引き」が
参考になる。ともにホームページからダウンロード可能であるので参照されたい
27, 28)
IV
抗
Ｈ
Ｉ
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治
療
の
開
始
時
期
︵
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、
慢
性
期
︶
。
文献
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IV
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
18
21. Jaen, A., A. Esteve, J. M. Miro, C. Tural, A. Montoliu, E. Ferrer, M. Riera, F. Segura,
L. Force, O. Sued, J. Vilaro, I. Garcia, A. Masabeu, J. Altes, B. Coltet, D. Podzamczer,
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ズ対策研究事業「HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究」班）：
http://www.haart-support.jp/manual/index.htm
IV
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
開
始
時
期
︵
成
人
、
慢
性
期
︶
19
V
初回治療に用いる抗 HIV 薬の選び方
要約
• 十分な抗ウイルス効果を得るには、NRTI 2 剤＋ NNRTI 1 剤、NRTI 2 剤＋ PI 1 剤（少
量 RTV 併用）、NRTI 2 剤＋ INSTI 1 剤、いずれかの組み合わせを選択する。具体的な
薬剤の選択に際しては、薬剤の大きさ、錠剤数、食事との関連、副作用などの点から
患者に最も適したものを選び、服薬率 100 ％を目指す。
• 服薬率を維持するためには、1 日 1 回投与の処方が有利であり、今後新規に治療を開
始する症例には積極的に選択すべきである。
• 本章では、日本の HIV 感染症の専門医たちが実際にどのような抗 HIV 薬およびその組み合
V
わせを選択しているかについて最新の情報を記載した。診療経験の少ない医師は、専門医
がどのような薬剤を選択しているかを理解し、自身での選択の参考にしていただきたい。
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
1．抗HIV薬選択の基本
2010年3月の時点で、日本では7種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、
4 種類の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、8 種類のプロテアーゼ阻害
剤（PI）、1 種類のインテグラーゼ阻害剤（INSTI）、1 種類の侵入阻害剤が承認され
ている（表 V-1）。2009 年版の本ガイドラインとの違いは、DRV の初回治療用の製
剤である 400mg 錠が新たに承認されたことである。現在では、これらの抗ウイル
ス薬を 3 ∼ 4 剤組み合わせて併用する「強力な抗レトロウイルス療法」（HAART）
が HIV 感染症の治療の標準となっている。抗 HIV 薬の中で HIV を抑制する効果が
より強力な薬剤を「キードラッグ」、キードラッグを補足しウイルス抑制効果を高
める役割をもつ薬剤を「バックボーン」と呼ぶが、それぞれの分類に関して明確
な定義はない。現在は、バックボーンを NRTI2 剤とし、キードラッグを 1 剤（薬剤
によっては rtv を併用）とする組み合わせが一般的である。しかし、今後新たな作
用機序を有する薬剤が開発されたり、既存薬剤の新たな効果が認められたりすれ
ば、このような分類が変化する可能性がある。具体的にどの薬剤をキードラッグ
およびバックボーンとして選択するかについては、以下に示すように抗ウイルス
効果、副作用、内服しやすさを考慮して決定する。
（1）十分な抗ウイルス効果のある薬剤の組み合わせ
Bartlett らは、1994 ∼ 2004 年に結果が公開された HAART の臨床試験で、参加者
が初回治療患者に限定され、1 つの治療メニュー（arm）に 30 名以上が参加し、24
週以上フォローアップが行われたものの治療成績の集計した 1)。図 V-1 に示すよう
に、HAART 開始後 48 週目の血中 HIV RNA 量が 50 コピー/ml 未満となる患者の割合
が高かったのは、キードラッグが NNRTI か、少量 RTV を併用した PI（boosted PI）
を含む HAART であった。新たな作用機序(インテグラーゼ阻害作用)を持つ RAL の
初回治療患者に対するウイルス抑制効果については、EFV 群との第Ⅲ相の無作為
比較試験の結果、EFV群に対する非劣性が報告されている(STARTMRK試験)2)。
また、NRTI を使用せずに、キードラッグである LPV/r と EFV の 2 剤のみを投与
した臨床試験が報告されている 3)。これによれば「LPV/r + EFV の 2 剤」群のウイ
20
ルス抑制効果は「NRTI 2 剤＋ EFV」群と同等であったが薬剤耐性ウイルスの出現
率が高く、結果としてキードラッグ 2 剤併用をもってしても、従来の「NRTI2 剤＋
キードラッグ1剤」群を凌駕することはできなかった。
表V-1 日本で承認されている抗HIV薬（2010年3月現在、承認時期順）
一般名
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
ジドブジン
ジダノシン
ラミブジン
サニルブジン
ジドブジンとラミブジンの合剤
アバカビル
テノホビル
アバカビルとラミブジンの合剤
エムトリシタビン
エムトリシタビンとテノホビルの合剤
商品名
略称
承認時期（日本）
レトロビルカプセル
ヴァイデックスECカプセル／錠
エピビル錠
ゼリットカプセル
コンビビル錠
ザイアジェン錠
ビリアード錠
エプジコム錠
エムトリバカプセル
ツルバダ錠
AZTまたはZDV
ddI
3TC
d4T
AZT+3TCまたはCBV
ABC
TDF
ABC+3TCまたはEPZ
FTC
TDF+FTCまたはTVD
1987年11月
1992年 7月
1997年 2月
1997年 7月
1999年 6月
1999年 9月
2004年 4月
2005年 1月
2005年 4月
2005年 4月
NVP
EFV
DLV
ETR
1998年12月
1999年 9月
2000年 5月
2009年 1月
非ヌクレオシド型逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
ネビラピン
ビラミューン錠
エファビレンツ
ストックリンカプセル／錠
デラビルジン
レスクリプター錠
エトラビリン
インテレンス錠
プロテアーゼ阻害剤（PI）
インジナビル
サキナビル
ネルフィナビル
リトナビル
ロピナビル（少量リトナビル含有）
アタザナビル
ホスアンプレナビル
ダルナビル
クリキシバンカプセル
IDV
インビラーゼカプセル／錠
SQV-HGC
ビラセプト錠
NFV
ノービア・ソフトカプセル／リキッド
RTV
カレトラ錠／リキッド
LPV/r
レイアタッツカプセル
ATV
レクシヴァ錠
FPV
プリジスタ錠（300mg）
DRV
プリジスタナイーブ錠（400mg） DRV
1997年 4月
1997年 9月
1998年 3月
1999年 9月
2000年12月
2004年 1月
2005年 1月
2007年11月
2009年 8月
インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
ラルテグラビル
アイセントレス錠
RAL
2008年 6月
侵入阻止薬
マラビロク
シーエルセントリ錠
MVC
2009年 1月
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
図V-1 HAARTのキードラッグと治療成績
80
60
治
療
成 40
績
(%)
20
0
PI
NRTI
BPI
NNRTI
過去に実施された53種類のHAARTの臨床試験について、キードラッグと治療成績（開始48週目
に血中HIV RNA量が50コピー/ml未満の症例の割合）を比較した（Bartlett et al., AIDS 20:
2051, 2006より）。PI：プロテアーゼ阻害剤、NRTI：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のみ、BPI：
ブーストしたプロテアーゼ阻害剤、NNRTI：非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤。
21
（2）初回治療として選択すべき薬剤の組み合わせ
このような背景から、初回治療として推奨されるHAARTは「NRTI 2剤+ NNRTI
1剤」、「NRTI 2剤 + 少量RTV併用したPI 1剤」
、「NRTI 2剤＋INSTI 1剤」のいずれ
かとなる。表 V-2 に本ガイドラインが提唱する「初回治療として選択すべき抗 HIV
薬の組み合わせを示す。海外のガイドラインと一部異なる点もあり、以下にその
内容を解説する。
2008 年 11 月 3 日版以降の米国の DHHS ガイドラインでは、推奨される「NRTI 2
剤」は、TDF/FTC 合剤のみとなった。その前のバージョンの DHHS ガイドライン
では ABC+3TC も推奨 NRTI であったが、2008 年版からは代替薬になっている。
ABC が DHHS ガイドラインの推奨薬からはずれた理由は大きく分けて 3 つある。
(1)TDF/FTC と比較して抗ウイルス効果が劣る可能性（特に治療前のウイルス量が
10 万コピー/ml 以上の場合）、(2)虚血性心疾患が増加する可能性、(3)重篤な過敏症
が生じうる可能性、である。
ABC/3TC 群と TDF/FTC 群を比較した ACTG 5202 試験では、治療前のウイルス量
10 万コピー/ml 以上の患者では ABC/3TC 群の方が TDF/FTC 群よりもウイルス学的
治療失敗に至るまでの期間が有意に短いことが報告された 4)。同試験において治療
前のウイルス量 10 万コピー/ml 未満の患者では、ウイルス学的治療失敗に至るまで
の期間は同等であった 5)。別の報告（HEAT 試験）では、治療前のウイルス量 10 万
コピー/ml 以上と未満の患者群間で 96 週時点でのウイルス量 50 コピー/ml 未満達成
率に有意差はなかった 6)。これらの結果の解釈にあたっては、両試験の主要評価項
目が異なること、併用薬が異なること（ACTG 5202試験ではEFVまたはATV rtvで
あるが HEAT 試験では LPV/r）、などを勘案する必要がある。一方、ABC の使用に
より虚血性心疾患が増加する可能性については、2008 年に発表された D:A:D 試験
で心筋梗塞との関連が指摘され 7)、より長期にわたる解析でも増加することが報告
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
表V-2 初回治療として選択すべき抗HIV薬の組合せ
A欄、B欄から1つずつ選んで組み合わせる
A欄（キードラッグ）
B欄（バックボーン）
NRTI 2剤
NNRTIかPI（rtv-boosted）かINSTI
＊1
推 NNRTI EFV
＊2
奨 PI
ATV +rtv
DRV+rtv
INSTI
NNRTI
代 PI
替
TDF/FTC ＊3
推
＊4
奨 ABC/3TC
注1）血中HIV RNA量が10万コピー/mlを超
える症例ではTDF/FTCをより強く推奨する。
注2）DRV+rtv, RALを用いる場合の併用薬と
して、ABC/3TCは十分なデータがないため、
TDF/FTCをより強く推奨する。
RAL (BID)
NVP ＊5 (BID)
LPV/r (BID)
FPV+rtv (QDまたはBID)
＊6
SQV +rtv
(BID)
AZT/3TC (BID)
代 注3）DRV+rtv, RALを用いる場合の併用薬と
替 して、ABC/3TCは十分なデータがないことに
注意する。
◎妊婦では、LPV/r+ AZT/3TCが推奨される
薬剤の略称は表V-1を参照、+rtv: 少量のRTVを併用、/rtv: 少量rtvを含む合剤。
BID: 1日2回内服。QD: 1日1回内服。BIDと表記していないものはQD。
＊1 EFVは妊娠初期又は妊娠する可能性が高い女性には使用しない。
＊2 ATVはプロトンポンプ阻害剤内服者には使用しない。
＊3 TDFは腎機能障害のある患者や、腎機能障害をもたらす薬剤を併用しなければならない患者、腎機能障
害をもたらす合併疾患を有する患者には注意を要する。
＊4 HLA-B*5701を有する患者（日本人では稀）ではABCの過敏症に注意を要する。ABC投与により心
筋梗塞の発病リスクが高まるという報告がある。
＊5 NVPは、中等度∼高度の肝障害のある患者には使用しない。治療前のCD4数250/μl以上の女性お
よびCD4数400/μl以上の男性に対しては避ける。
ABCとの併用時には、
両方に薬剤が治療開始後数週間以内に過敏症が生じる恐れがあることに注意する。
＊6 SQV+rtvは、ABC/3TCとの組合せでは十分なデータがない。
22
された 8)。だが、ACTG 5202試験やHEAT 試験では、TDF/FTCとの比較において明
らかな虚血性心疾患の増加は指摘されていない。未だ明確な結論は得られておら
ず、今後の結論を待つ必要がある。
欧米では ABC 内服患者の数％に過敏症がみられ、この ABC 過敏症と HLA
*
B 5701 の間に強い相関関係があるため、米国 DHHS ガイドラインにおいては、
ABC/3TC 合剤の使用に当たってはあらかじめ患者の HLA を調べ、HLA B*5701 陽
性者にはこれを使用しないことを推奨している。しかし、この相関は白人、ヒス
パニック、タイ人において統計学的に有意であるが黒人においては有意差がなく、
ABC 過敏症を規定する因子が他にも存在することが推測されている 9 ) 。HLA
B*5701 のアレル頻度は欧米において 2 ∼ 8 ％と高いが、東アジアでは 1 ％以下（日
本人は 0.1 ％ 10)）と頻度が低い。そのため、東アジア人において HLA B*5701 アレ
ルの有無と ABC 過敏症の発症頻度の関係を統計学的に検定した報告はなく 11)、現
時点では日本人を含む東アジア人において両者の相関関係は不明と言わざるを得
ない。参考になる情報としては、Sun らが ABC を投与した台湾人 337 名を調査し、
ABC 過敏症の診断基準に合致する 3 症例は全例が HLA B*5701 陰性であったと報告
している 12, 13)。また、ABC を投与された 337 症例中 1 例が HLA B*5701 陽性で、こ
の症例は EFV によると思われる皮疹を発症したが、診断基準上は ABC 過敏症の診
断基準に合致しなかった（「ABC 過敏症を除外できず」に該当）。一方、Yoshino ら
は ABC を処方した 88 症例（86 名が日本人）を調査し、ABC 過敏症が疑われた症例
は 4 名であったが全例 HLA B*5701 陰性であったと報告している 14)。したがって、
V
初
回
治
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に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
日本人を含む東アジア人では、過去に報告されたABC過敏症は全てHLA B*5701陰
性ということになり、あらかじめHLA B*5701の有無を調べておいてもABC過敏症
の頻度を減らすことは困難と推測される。以上の事実から、本ガイドラインでは
人種として東アジア人に属する日本人の場合は ABC 過敏症の危険が低いと判断す
る。
一方、TDF/FTC は尿細管障害などの腎機能障害が生じることがある 15, 16)。TDF
投与と腎機能障害に関する最近の報告では、Gallant らが TDF 投与群と他の NRTI 服
用群を 24 ヶ月まで比較し、GFR の減少には有意差がなかった 17)。一方で、別なほ
ぼ同期間の観察においては、TDF 投与群の方が有意に GFR が低下したと報告され
ている 18)。日本人 63 人を対象とした Kinai らの報告では、96 週の観察で TDF 投与群
ではGFR が17 ml/min/1.73 mm2 減少し、他のNRTI使用群との差は有意であった 19)。
上述した ACTG5202 試験では、併用薬が ATV+rtv の場合に、TDF/FTC 群では
ABC/3TC 群より CCr（クレアチニンクリアランス）が有意に低下したという 5)（併
用薬が EFV の場合には両群で差は認められていない）。抗 HIV 薬の中で TDF のみが
腎機能障害をもたらすわけではないが、もともと腎機能障害を有する患者、腎機
能障害をもたらす薬剤を併用しなければならない患者、腎機能障害を生じうる合
併疾患を有する場合には、TDFの投与に関して十分な注意が必要である。
これらの事実をふまえ、本ガイドラインにおいては推奨される NRTI として、
TDF/FTC だけでなく ABC/3TC を加えた（表 V-2）。強調したいことは、TDF/FTC と
ABC/3TC のそれぞれの特徴を理解し、十分に患者背景を把握した上で選択しなけ
ればならないということである。特に、前述のように血中ウイルス量が 10 万コピ
ー/ml 以上の症例と虚血性疾患の危険因子を有する症例での ABC/3TC の選択は慎重
に行うべきである。
抗 HIV 薬の服用は長期間にわたることから、ウイルス抑制効果は同等であって
も、長期内服の副作用や薬剤の飲みやすさという点が薬剤選択の際に重要な要素
となる。本ガイドラインでは、2009 年 12 月版の DHHS ガイドラインに準拠して、
これまで PI の推奨薬となっていた LPV/r と FPV+rtv を代替薬とした。その主な理由
として、LPV/r は脂質代謝異常等の副作用が比較的多く、強い点であり、FPV+rtv
23
はブーストする目的で用いられている rtv の内服量である。RTV のブースト量
200mg/日と 100mg/日とを比較すると、前者の方が消化器系の副作用が多く、代謝
異常をもたらす可能性が高い。FPV は、rtv 200mg/日併用だけでなく 100mg/日併用
でも使用は可能だが、100mg/日併用の抗ウイルス効果を判断するための大規模な
比較試験が現時点では存在しないため、代替薬とした。最も新しく承認された PI
である DRV の初回治療患者に対するウイルス抑制効果は、LPV/r 群との第Ⅲ相の
無作為比較試験の結果、LPV/r 群に対する非劣性が報告されており(ARTEMIS 試
験)20)、1 日 1 回の内服（QD）でよいことと考え合わせ推奨薬とした。（なお、現時
点では、初回治療患者に対する DRV の量は 1 日 800mg(400mg 錠を用いる)であり、
治療経験者に対しては1日1200mg(300mg錠を用いる)であることに注意する。
）
今回新たに推奨薬となった DRV と RAL に組み合わせるバックボーンは、これま
での臨床試験（ARTEMIS20), STARTMRK2)）の結果に基づき、TDF/FTCを推奨する。
現時点では、DRV rtv + ABC/3TC、RAL + ABC/3TC という組み合わせは十分なデ
ータがないためである(AZT/3TC との組み合わせに関しても同様。表 V-2 の注 2)と
注 3)に記載)。腎機能障害がありバックボーンとして ABC/3TC を選択せざるを得な
い場合には、十分な併用データの蓄積がある他のキードラッグを用いることが望
ましい。
ガイドラインの「初回治療に選択する抗 HIV 薬の組み合わせ」は 2 段階に分類さ
れ、効果・安全性・認容性などのエビデンスがより明確な「推奨療法」と、それ
に準じる「代替療法」よりなる。処方経験の少ない医師はできるだけこれらの中
から抗 HIV 薬の組み合わせを選択するのが良い。もし表 V-2 以外の組み合わせを選
択せざるを得ない場合でも、少なくとも表 V-4 に示す治療は行ってはならない。表
V-3 は、「推奨療法」から選択できる 6 通り（EFV, ATV+rtv, DRV+rtv, RAL のいず
れかと TDF/FTC、あるいは EFV, ATV+rtv のいずれかと ABC/3TC）の HAART メニ
ューを、合剤の使用を前提とし実際に患者が 1 日に何個の錠剤（カプセル）を内服
することになるかが理解しやすいようにして列挙したものである。服薬回数と食
事制限の有無も含めて処方選択の参考にしていただきたい。副作用に関して次項
V-1-3 を、服薬率の維持に関して次項 V-1-4 を参照の上、患者に最適と思われるも
のを選択することになる。本章の「V-2 わが国で実際に使用されている抗HIV薬と
HAART の組み合わせ」では、より具体的にわが国の HIV 診療にたずさわる医師た
ちが最近どのような組み合わせを好んで選んでいるかの情報を示したので、これ
も参考にしていただきたい。
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
表V-3 推奨療法のHAARTのイメージ
組み合わせ
24
服薬
回数
食事
制限
1日の
錠剤数
EFV
+
TDF/FTC
1
なし
2
EFV
+
ABC/3TC
1
なし
2
ATV rtv +
TDF/FTC
1
食直後
4
ATV rtv +
ABC/3TC
1
食直後
4
DRV rtv +
TDF/FTC
1
食直後
4
RAL
TDF/FTC
2
なし
3
+
１日に内服する錠剤
表V-4 行ってはならない抗HIV療法
初回治療に選択すべきでない薬剤、
またはその組み合わせ
薬 剤
IDV, IDV+rtv, SQV, NFV, DRV,
単剤のRTV, DLV, d4T+3TC, TDF+ddI,
AZT+3TC+ABC
理 由
錠剤数が多い、効果が不十分、副作用が強い
など
全ての治療において、行ってはならない抗HIV治療
理 由
治 療
NRTI単剤または2剤による治療
短期間の効果しかない、現在この治療が
奏功している場合は例外
NRTI 3剤による治療（AZT+3TC+ABC,
TDF+AZT+3TCを除く）
効果が不十分
以下を含むHAART；
ATV+IDV, d4T+ddI, NNRTI2剤,
3TC+FTC, d4T+AZT,
妊娠第1期妊婦または妊娠の
可能性が高い女性でのEFV, 妊婦でのNFV
副作用、併用効果がない、拮抗する、錠剤数
が多く効果が弱い、など
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
米国DHHSガイドラインより一部改変
（3）副作用に関する配慮
抗 HIV 治療は比較的副作用が多くみられ、軽微なものも含めると「どの組み合
わせを選んでも何らかの副作用が生じる」というのが実際のところである。した
がって、どの組み合わせを選択しても何らかの副作用が生じる可能性が高いとい
うことを前提のもとに、個々の患者の臨床症状、検査所見、性格、職業、体質を
考慮し、それらが予想される副作用とバッティングしない組み合わせを選ぶのが
ポイントである。例えば、EFV はめまいなどの精神神経症状が強いため、精神疾
患の病歴のある患者や職業上危険な作業を行う患者などには慎重に投与する、な
どの配慮が必要である。表 V-5 は主な抗 HIV 薬について、発生頻度の高い副作用と
稀だが重篤な副作用を発生時期順にまとめたもので、治療開始時に必ず説明をし
ておく必要のあるものである。個々の薬剤の副作用の詳細については、本ガイド
ライン巻末に示した医薬品機構の web サイトから各薬剤の添付文書をダウンロー
ドして参照していただきたい。
これらの副作用はその出現時期に特徴があり、開始直後から生じる消化器系の
副作用や開始 1-2 週でみられる一過性の皮膚症状は、多くの場合服薬を継続しても
軽快ないしは消失する（ABC の過敏症は例外）。表 V-5 では、副作用ごとにその点
に関するおおよその時間的目安を記載した。予期せぬ（説明を受けていない）副
作用が出現すると、患者は不安になり服薬を中断しがちである。予想される副作
用、その出現時期と持続時間について事前に十分に説明を行えば、多くの副作用
を克服し HAART にうまく「のせる」ことができる。また、副作用が生じた場合に
外来で頻繁に相談できる体制をとった上で HAART を開始することが望ましい。仕
事に差し支えが生じないように休みの日から服薬を開始することや、仕事の比較
的忙しくない時期に開始する工夫も大切である。また、副作用が軽減しない場合
は積極的に他の薬剤への変更を考慮し、服薬率の低下を防ぐことも必要である。
25
表V-5 主な抗HIV薬の副作用の特徴
しばしばみられる副作用の出現時期と持続時間
抗HIV薬
直後から生じ、徐々
に軽減していく＊
稀だが重篤な副作用
開始後1∼3週に 開始後１ヶ月以上してから生じ、 開始1週から 開始後1ヶ月以上し
一過性に生じる
持続する
3週で生じる
てから生じる
3TC
乳酸アシドーシス
過敏症
ABC
AZT
胃腸症状、頭痛
d4T
ddI
V
胃腸症状、特に下痢
骨髄抑制
乳酸アシドーシス
高脂血症、
リポアトロフィー
末梢神経障害
乳酸アシドーシス
末梢神経障害
乳酸アシドーシス
FTC
乳酸アシドーシス
TDF
乳酸アシドーシス
腎障害
EFV
精神神経症状
皮疹（26％）
高脂血症
皮疹（14.8％）
NVP
初
回
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療
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抗
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Ｉ
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薬
の
選
び
方
乳酸アシドーシス
肝障害
ETR
胃腸症状
皮疹（16.9％）
ATV
胃腸症状
高Bil血症（持続）
皮疹（21％）
FPV
胃腸症状
皮疹（20-27％） 高脂血症、
リポアトロフィー
LPV/r
胃腸症状
高脂血症、
リポアトロフィー
NFV
胃腸症状、特に下痢
高脂血症、
リポアトロフィー
DRV
胃腸症状
皮疹（約10％）
高脂血症、
リポアトロフィー
高脂血症、
リポアトロフィー
米国DHHSガイドライン、添付文書などを参考にした
＊多くは2∼3週で軽減する、ATVの高Bil血症は持続する
（4）内服しやすさ（服薬率の維持）への配慮
抗 HIV 薬は剤形が大きいものや 1 回に内服する薬剤数の多いものが多い上に、
種々の副作用を伴う。つまり、内服しづらい薬剤なのであるが、また一方で内服
率を維持しないと薬剤耐性ウイルスが誘導され治療に失敗することも事実である。
治療成功のために何％の服薬率が要求されるかについては、これまで種々の報告
がされている。Paterson らは HAART を開始した症例で、血中 HIV RNA 量が 400 コ
ピー/ml 未満を達成できたか否かを服薬率ごとに検討した結果で、服薬率が 95 ％を
下回ると十分な治療成績が得られないことを示している（図 V-2）21)。しかし、こ
の報告の対象者は新規に治療を開始した者ばかりではなく、また HAART メニュー
は RTV を併用しない PI（unboosted PI）を含む組み合わせに限定されていることに
注意する必要がある。Bangsberg らは、NNRTI を含む HAART と unboosted PI を含む
HAART で比較し、治療成功のためには unboosted PI のほうがより高い服薬率が必
要であることを示している（図 V-3） 2 2 ) 。また、Gross らは RTV を併用する PI
（boosted PI）、unboosted PI、NNRTI を含む HAART の 3 群で解析し、服薬率が 95 ％
を下回った場合に治療失敗となるハザード率は unboosted PI > NNRTI > boosted PI
であることを示している（図 V-4）23)。これらの結果を総合すると、服薬率の観点
からは、boosted PIを含むHAARTが最も失敗しにくく、NNRTIを含むHAARTが中
間、unboosted PI を含む HAART が最も失敗しやすいということになる。もちろん、
個々の症例・ HAART メニューにおいてベストの結果を得るためには、100 ％の服
薬率を目指すべきことは言うまでもない。
26
図V-2 服薬率と抗HIV療法の成功率の関係（１）
100
78.3%
75
治
療
成
功 50
率
(%)
45.4%
33.3%
28.6%
25
17.9%
0
> 95%
90%-94.9%
80%-89.9%
70%-79.9%
< 70%
服薬率
新規治療および治療経験者を含む81症例で、
RTVを併用しないプロテアーゼ阻害薬を含むHAART
を行った場合の治療成功率（開始4ヶ月目にHIV RNA量が400コピー/ml未満）と服薬率の関係を
みたもの。Paterson et al. Ann Intern Med. 133: 21, 2000より作成。
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
図V-3 服薬率と抗HIV療法の成功率の関係(2)
100
NNRTI
80
治
療
成
功
率
single PI
60
40
(%)
20
0
94%-100%
74%-93%
54%-73%
0%-53%
服薬率
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を含むHAARTを施行した53例（ ）とRTVを併用
しないプロテアーゼ阻害薬を含むHAARTを施行した56例（ ）で、治療成功率（開始
4ヶ月目にHIV RNA量が400コピー/ml未満）と服薬率の関係をみたもの。
Bangsberg D. Clin. Inf. Dis. 43: 939, 2006より作成。
図V-4 服薬率と抗HIV療法の成功率の関係(3)
2.00
1.92
単変量解析
1.75
ハ
ザ
ー
ド 1.50
率
1.66
多変量解析
1.58
1.47
1.28
1.25
1.05
1.00
single PI
752人
NNRTI
631人
boosted PI
251人
初回治療開始例で、HIV RNA量が2回1,000コピー/mlを越えた場合を治療失敗と定義した
ときに、服薬率が95%未満の症例が治療失敗となるハザード率を示す。
Single PI：RTVを併用しないHAART、NNRTI：NNRTIを含むHAART、
boosted PI：RTVを併用したHAART。
Gross et al. 13th CROI abstract #533, 2006より作成。
27
服薬率を維持するためのポイントは、用量・用法すなわち錠剤数、内服回数、
食事の制限である。いかに強力な抗 HIV 作用をもつ薬剤でも内服する錠剤数が増
えると服薬率が低下し、治療成績の悪化につながる。また、服薬に際し食事の制
限を受ける薬剤も、服薬率の低下につながる。食後に服用しなければならない薬
剤を選択する場合は、患者が規則正しい日常生活を送っているかどうかを確かめ
ておく必要がある。食事時間がまちまちであると、内服率を維持することがしば
しば困難である。服薬回数に関しては、少ないほど服薬率の維持に有利と考えら
れる。実際、1 日の服薬回数についての患者の意識調査では、多くの HIV 感染者が
1 日 1 回内服に興味を示していることが示されている 24)。患者の QOL の維持のため
には 1 日 1 回投与の HAART が望ましいことは明白である。ただし、現時点で 1 日 1
回内服の HAART が同じ薬剤の 1 日 2 回内服の HAART よりも治療成績が良いという
エビデンスはない。1 日 1 回内服と 2 回内服での服薬率の差を調査した 4 つの後ろ向
き解析では、1 回内服の方が服薬率が悪い傾向にあるという報告 25)、逆に良い傾向
にあるという報告 26)、差がないという報告 27, 28) が入り乱れている。服薬不良者が1
日 1 回投与の HAART をより多く望んだ可能性などがあり、明確な結論を得るため
には前向きの比較試験の結果を待つ必要があるが、注意を要する報告である。ま
た、一定の期間に 1 日 1 回内服の処方を 1 回飲み忘れるのと、1 日 2 回内服の処方を
（連続してではなく）2 回飲み忘れるのでは、服薬率は同じ計算になるが薬物動態
に与える影響が前者の方が大きくなることを危惧する向きもある 29)。1 日の内服回
V
初
回
治
療
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る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
数に関わらず服薬率100％を目指すことが基本である。
HAART 開始にあたっては、患者に服薬率の維持の重要性をよく説明し、実際に
内服する薬剤の数、大きさ、服薬回数、食事との関連などに十分納得して頂いた
上で HAART を開始しなければならない。初診時すでに HAART 開始の適応がある
症例でも、服薬指導に 2∼3ヶ月を費やしても多くの場合何ら問題はない。むしろ、
性急に HAART を開始して服薬率が守れないことの方が憂慮すべき状況である。初
回治療に失敗しウイルスが耐性化すれば、次に選択する HAART は初回のものより
飲みづらい組み合わせとならざるを得ない。服薬率を維持するために重要と思わ
れるポイントを、HAART 開始前後の早い時期と 1 ヶ月以上経過してからの時期に
分けて表 V-6 に箇条書きにした。厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業
「HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究」班では、「HIV 診療における外
来チーム医療マニュアル」を作成して服薬率維持のために医療従事者に必要なポ
表V-6 服薬率を保つための工夫
＜服薬開始前∼開始後1ヶ月＞
1. 初回治療を成功させることの重要性、
服薬率の重要性を説明する
2. 1日に内服する薬剤の実物を見せ、
錠剤数・回数・食事制限について納得して頂く
3. 予測される副作用の種類、
出現時期、
経過を説明する
4. 体調がおかしければいつでも電話で相談可能であることを教える
＜服薬後1ヶ月以上してから＞
1. 受診ごとに何回飲み忘れがあったかを聞く
by 医師、
看護師、
薬剤師
2. 副作用に関する問診
QOLに影響するようなら他剤への変更を考える
3. 飲み忘れる原因を分析し、
工夫を考える
・外出時薬を持って行くのを忘れる
・飲酒して帰宅すると、
内服するのを忘れて寝てしまう
・内服したかどうかわからなくなる
・休日昼まで寝ていて朝の薬が飲めない、
など
28
イントを提供している 30)。また、班ホームページでは、患者の服薬支援のための
メールサービス「忘れちゃだメール」というユニークなサービスを行っており、
服薬遵守が困難な症例にお勧めいただくのも良い方法である。
2．わが国で実際に使用されている抗HIV薬とHAARTの組み合わせ
前項で抗 HIV 薬の選択に関する基本原則を説明したが、最終的には複数の組み
合わせの中からどれかを選択することになるので、経験の少ない医師にとっては
その意思決定に常に不安を伴う。そこで本項では、HIV 診療の経験のある医師が
実際にどのような薬剤を選択しているかについて、わが国の実態を紹介する。
図 V-5 は、日笠らが毎年行っている「服薬援助のための基礎的調査」からのデー
タで、初回治療に処方された HAART メニューの抗 HIV 薬の組み合わせを示してい
る 31)。好んで使われる薬剤の組み合わせが、時代ととともに変化していることが
わかる。最近は NRTI については TDF+FTC または ABC+3TC が、NNRTI と PI につ
いては EFV または ATV+rtv または LPV/r が頻用されている。これらの組み合わせは
表 V-2 に示した「初回治療に選択すべき抗 HIV 薬の組み合わせ」の通りの処方であ
り、わが国の医師がガイドラインに沿った標準的な HIV 診療を行っていることを
示している。各組み合わせの頻度は 2007 年以降ほぼ同様であるが、2010 年は RAL
と DRV+rtv が初回の推奨処方に加えられたため、今後再び変化していく可能性が
ある。
「ガイドライン」とは今わかっている範囲で最も良いと思われる治療方針を示す
もので、明日以降も最も良いかどうかはわからない。もっと良い治療法が開発さ
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
図V-5 わが国で初回HAARTメニューの変化
調査対象：東京HIV診療ネットワーク、関西HIV臨床カンファレンス←
→全国の拠点病院
100％ −
その他
21.7％
80％ −
その他
42.5％
その他
30.4％
その他
26.7％
その他
28.4％
ABC+3TC+LPV/r
60％ −
40％ ー
TDF+FTC+FPV+r
ABC+3TC+LPV/r
TDF+3TC+EFV
TDF+FTC+LPV/r
TDF+FTC+LPV/r
TDF+3TC+ATV+r
TDF+FTC+EFV
ABC+3TC+ATV+r
TDF+FTC+ATV+r
TDF+FTC+EFV
TDF+FTC+LPV/r
ABC+3TC+ATV+r
ABC+3TC+ATV+r
TDF+FTC+EFV
TDF+FTC+EFV
TDF+FTC+ATV+r
TDF+FTC+ATV+r
TDF+FTC+ATV+r
2007年
n=335
2008年
n=307
2009年
n=753
TDF+3TC+EFV
20％ −
ZDV+3TC+LPV/r
ZDV+3TC+EFV
0％ −
TDF+3TC+ATV+r
d4T+3TC+LPV/r
ZDV+3TC+LPV/r
2005年
n=267
2006年
n=343
東京HIV診療ネットワーク、関西HIV臨床カンファレンスに関連する医療機関に加え、全国の拠点病院に対して2009年6月にアン
ケート用紙を送付し、2008年4月∼2009年3月の間に新規にHAARTを開始された症例について調査した。日笠ら「服薬援助の
ための基礎的調査」
（2009年 日本エイズ学会、抄録番号O34-174）より作成。
29
れれば、すぐに改訂される。抗 HIV 薬は今後もより効果が強く、より飲みやすく、
より副作用が少ない薬剤の開発が予想される。さらに、どの薬剤を組み合わせる
のが良いのかに関しても新しいデータが蓄積されていく。したがって、推奨薬剤
は頻繁に変更されており、処方薬剤は時代によって図 V-5 に示すとおり大きな変動
がある。この中の 2009 年のデータもある程度まとまった症例数の処方状況として
提示できる最新のものであるが、これすらも集計時の定点観測であって既に過去
であることを認識して頂きたい。
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V
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薬
の
選
び
方
30
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highly active antiretroviral therapy: a 5-year follow-up analysis with correction for the
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
31
bias induced by missing data in the treatment maintenance phase. J Acquir Immune
Defic Syndr 41:477-85. 2006.
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31. 日笠 聡、 原 健、小島賢一、白阪琢磨．抗 HIV 療法と服薬援助のための基
礎的調査−治療開始時の抗 HIV 薬処方動向調査（2009 年）−．2009 年 日本エ
イズ学会、抄録番号O34-174。
V
初
回
治
療
に
用
い
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
32
VI
V
初
回
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療
に
用
い
る
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Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
選
び
方
33
VI
治療失敗時の薬剤変更
要約
• 抗 HIV 療法の効果が十分かどうかを判断する際に最も重要な指標は血中 HIV RNA 量
である。
• HAART 開始後に血中 HIV RNA 量が十分に低下しない場合や再上昇する場合には治療
失敗である可能性がある。ただし、間欠的な低レベル（40 ∼ 1,000 コピー/ml）の増
加（Blip）が観察される場合に、それが治療失敗であるか否かについては結論がでて
いない。
• 血中 HIV RNA 量のコントロールが不十分な場合（十分に低下しない場合や再上昇す
VI
る場合）は、薬剤耐性検査を実施する。同時に、服薬状況を丁寧に問診し正確に把握
することが重要である。
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
• 薬剤耐性検査の結果が薬剤耐性変異による治療失敗と判断される症例では、薬剤耐性
検査の結果をもとに治療変更（Salvage 治療）を考慮する。その際には、服薬の実態
の把握が重要である。服薬が適切でなかった症例では、その原因を明らかにし、変更
薬剤の選択でも考慮に入れる。治療開始には患者が適切に服薬を維持できるかを見極
めることが重要であり、開始は患者自身が服薬継続の見通しと自信が持ててからとす
る。
• 多剤耐性症例に対して Salvage 療法を導入する場合は、有効と考えられる抗 HIV 薬を
できれば 3 剤、少なくとも 2 剤用いることが強く望まれる。この際に、新たに開発さ
れた薬剤、Darunavir(プリジスタ ®)、Raltegravir(アイセントレス ®)、Etravirine(イ
ンテレンス ®)などを用いることが推奨される。
1．「治療失敗」の定義
抗 HIV 療法の効果が不十分かどうかは、ウイルス学的指標（血中 HIV RNA 量）
と免疫学的指標（CD4 陽性 T リンパ球数）に基づいて判断する 1）。特に重要なのは
ウイルス学的指標すなわち血中 HIV RNA 量であり、この値の低下が十分に認めら
ない場合や再上昇する場合には、血中HIV RNA量の変化を2∼3回確かめた上で治
療薬の変更を考慮する。
HAART の治療目標は、一般的には血中 HIV RNA 量を測定感度（現時点の商業
ベースの血中 HIV RNA 量では 40 コピー/ml）未満に維持することとされてきた。
しかし、図 VI-1 に示すように、実際の HAART 施行例では毎回の検査において常に
40 コピー/ml 未満を維持する症例ばかりとは限らず、間欠的な低レベルの血中 HIV
RNA 量の増加が少なからず見られる。このような測定感度以上で 1,000 コピー/ml
未満の HIV RNA 量の増加は「Blip」と呼ばれている。Blip は血中 HIV RNA 量のさ
らなる増加や薬剤耐性変異の出現に結びつくとする報告 2-5）と、関連がないとする
報告 6-8）が混在している。これらの報告を総括すると、明確な治療失敗に到る可能
性は、Blip の頻度が多い場合か、400 ∼ 1,000 コピー/ml の比較的大きな Blip の場合
に高くなる傾向が読み取れる。したがって、Blip の存在は必ずしも「治療失敗」を
意味するわけでなく、40 ∼ 400 コピー/ml の比較的小さな Blip が時々みられる程度
であれば、服薬率を確認しながら同じ治療の続行を選択して良いと考えられる
34
（このレベルのHIV RNA量では、ウイルス増幅が困難なため薬剤耐性検査が行えな
いという検査技術上の現実的な問題もある）。しかし、400 ∼ 1,000 コピー/ml の大
きな Blip は要注意であり、時に薬剤耐性検査を行い耐性変異の有無を確認する必
要がある（図 VI-2）。1,000 コピー/ml 以上の場合は治療失敗である可能性が高いの
で、早急に薬剤耐性検査を実施すべきである。薬剤耐性検査（ジェノタイプ）は
保険収載されており外注検査として実施できるが、保険点数が 6,000 点（60,000 円）
と高額である点に注意が必要である。
CD4 陽性 T リンパ球数は抗 HIV 療法の開始後、最初の 1 年間で平均約 150/µl 増加
するとされるが、個人差が大きく高齢者ほど増加速度は緩やかである 1）。患者によ
っては治療の早期に CD4 陽性 T リンパ球数が増加するものの、その後の上昇が鈍
化する場合もあるが、その場合、血中 HIV RNA 量が十分にコントロールされてい
れば同じ治療を継続して良い。
図VI-1 初回治療「成功」例の血中HIV RNA量の推移
(コピー/ml)
VI
2,000
血
中
ウ
イ
ル
ス
量
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
1,500
1,000
500
検出
限界
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
54 54 54 54 54 52 49 46 43 39 37 34 31 29 23 23 23 19 17 16 14 13 12 10
54 52 46 41 37 25 25 21 22 20 18 14 14 10 12 10 10 7
9
9
5
5
6
4
東京大学医科学研究所附属病院で初回治療としてHAARTを開始し、良好な経過をとる54症例
の血中HIV RNA量の推移を示す。グラフ下の数字は、上段から順に、検査回数（HAART開始
直前が第1回目、1∼3ヶ月に1回の頻度で検査を実施）、各検査ポイントの症例数、そのポイン
トでの血中HIV RNA量が50コピー/ml以上の症例数を示す。
図VI-2 血中HIV RNA量が検出感度以上の時の対応の目安
HIV RNA量を40コピー/ml未満に維持出来ない
VL 40∼399
VL 400∼1,000
VL > 1,000
時々耐性検査
すぐに耐性検査
耐性なし
耐性あり
経過観察・服薬指導
治療変更・服薬指導
VL: 血中HIV RNA量
35
2．「治療失敗」の原因
初回治療例で、服薬開始後 6 ヶ月以上経過しても血中 HIV RNA 量が 400 コピー
/ml未満にまで低下しない場合や、一旦測定感度付近まで低下した血中HIV RNA量
が再び増加する場合、その原因として以下の3点について考慮する必要がある。
（1）薬剤耐性ウイルスによる感染
細菌と抗菌薬の関係と同様に、抗 HIV 薬の使用が拡大するにつれて薬剤耐性
HIV の増加が懸念されている。耐性 HIV に感染した症例に対して、その情報を考
慮せずに抗 HIV 薬を選択しその薬剤に耐性であった場合、十分な抗ウイルス効果
は期待できず治療失敗に結びつく。米国で 1998 年から 2004 年に診断された感染早
期の未治療症例の調査では、19.7％の症例で何らかの薬剤耐性変異を有していたと
報告された 9）。同様に、ヨーロッパで 1996 年から 2001 年に診断されたもののうち、
感染早期の症例の 13.5 ％、慢性感染期の症例の 8.7 ％に耐性変異が見られた（とも
に未治療症例）10）。薬剤耐性 HIV 株は野生株に比べ増殖スピードが遅く、感染後
時間を経るにつれて血中での割合が相対的に低下する。ヨーロッパの報告で慢性
感染期の変異率が低いのは、現在の薬剤耐性検査では主要な株しか検出できない
ため頻度の低下した変異株が検出されなくなるためと考えられる。したがって、
感染早期の症例の耐性 HIV 保有率が、その時点で流行している HIV のより正確な
耐性頻度と言える。わが国の薬剤耐性 HIV の頻度に関しては、厚生労働科学研究
「薬剤耐性 HIV 発生動向のための検査方法調査確立に関する研究」班で杉浦亙主任
研究者が行った調査があり、2003 年 1 月∼ 2004 年 12 月の間に診断された未治療 576
例の薬剤耐性変異保有率は 5 ％と報告されている（表 VI-1）。薬剤のクラス別では、
NRTI 関連が 3.5 %と最も多く、次いで NNRTI 関連が 1.2 %、PI 関連が 0.9 %であっ
た。この調査は感染早期と慢性感染期の症例を併せたものであり、感染早期に限
れば耐性変異保有者は数％に達する可能性がある。このような症例では初回
HAART に失敗する危険が高くなるわけで、今後日本での耐性頻度が高くなるにつ
れて新規治療者のHAART開始前の耐性検査の必要性が増してくると思われる。
I
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
＊
表VI-1 日本の新規感染者における薬剤耐性遺伝子変異保有率（％）
NRTI
NNRTI
PI
Any
3.5
Any
1.2
Any
0.9
M41L
A62V
D67L
M184I
M184V
L210W
T215A
T215D
T215E
T215L
T215S
0.7
0.2
0.2
0.3
0.5
0.3
0.2
1.6
0.2
0.2
0.3
L100I
K103N
V106A
V108I
0.2
0.3
0.2
0.5
M46I
M46L
0.7
0.2
総計
5.0%
＊ 2003年1月∼2004年12月の間にHIV感染症と診断された未治療576例の薬剤耐性遺伝子変異保有率
（％）
を示す。厚生労働科学研究「薬剤耐性HIV発生動向のための検査方法調査確立に関する研究」班 杉浦亙主任
研究者のデータによる。
36
（2）服薬率
HAART における服薬率は、抗 HIV 治療の成否を分けるきわめて重要な因子であ
ると同時に、その正確な把握がなかなか困難な因子でもある。患者は医師に「服
薬忘れ」があることを告げるのに躊躇する場合が多いので、他の職種の医療従事
者（看護師、薬剤師、カウンセラーなど）が関与しより正確な服薬率の把握に努
めなくてはならない。
服薬率が低下し血中薬物濃度が標的トラフ値を下回れば、HIV が再増殖し治療
失敗につながるが、同じ治療失敗にも薬剤耐性 HIV を伴う場合とそうでない場合
の 2 つのパターンがある。服薬率が軽度に低下し抗 HIV 薬の血中濃度が低下すると
HIV が再増殖し，その中に薬剤耐性 HIV がある頻度で出現する。この条件下では、
不十分ながらある程度抗 HIV 薬の血中濃度が保たれるので、野生株 HIV は増殖で
きず耐性 HIV が選択的に増殖し、患者体内の野生株 HIV が耐性 HIV に置き換わっ
ていく。一方、服薬率が高度に低下している場合は薬物選択圧がかからないため
野生株 HIV も増殖が可能で、しかもその増殖スピードは耐性 HIV よりも早いため
患者体内では野生株 HIV が増殖し、耐性 HIV はほとんど出現しない。すなわち、
軽度の服薬率の低下は耐性 HIV の増殖を許し治療失敗となるのに対し、服薬がほ
とんどできてない場合には野生株 HIV の増殖が続き治療無効となる（図 VI-3）11）。
いずれも治療失敗に見えるが、前者の場合は、服薬指導をして服薬率を向上させ
ても同じ薬剤では耐性 HIV のコントロールは困難で、多くは治療変更を余儀なく
されるだろう。この場合でも、服薬状況の改善が出来れば、処方変更後に治療効
果が期待できる。一方、後者の場合は服薬率の改善が重要であり、服薬率が改善
すれば同じ処方の HAART で理論的にはコントロールできる。しかし現実には、
HAART 開始前から服薬率の重要性を説明しているにも関わらず、結果として高度
に服薬率が低下している症例では、その服薬行動を阻止する要因の解明がなされ
ない限り有効な治療効果は得られないだろう。この服薬率の維持に関しては、厚
生労働科研「HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究」班による「HIV 診
療における外来チーム医療マニュアル」が参考になる 12）。
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
図VI-3 服薬率と薬剤耐性変異出現率との関係
100
耐 80
性
変
異
出 60
現
率
︵
％ 40
︶
d4T+3TC+NFV
20
0
65
d4T+3TC+LPV/r
70
75
80
85
90
95
100
服薬率(%、ピルカウント)
653名の初回治療例を2種類のHAARTメニューに割り振り、3TC耐性変異（M184V）の
出現率と服薬率の関係をみたもの。実線はlogistic regression model、破線はlocal linear
regression modelによる解析結果。King et al. JID 191: 2046, 2005より。
37
（3）血中薬物動態
耐性変異がなく服薬率も良好と思われるにもかかわらず血中 HIV RNA 量のコン
トロールが不良な症例では、何らかの原因により抗 HIV 薬の血中濃度が治療目標
に達していない可能性について考慮する必要がある。併用している薬剤（抗 HIV
薬およびその他の薬剤）との相互作用、吸収に影響を与える因子（食事と服用時
間の関係、特定の食品、制酸剤）、抗 HIV 薬の代謝に影響を与える遺伝的背景など
がある。詳細は第VII章の7-3「抗HIV薬の代謝と薬物相互作用」を参照のこと。
3．耐性検査（遺伝子型）の解釈と治療薬の変更
薬剤耐性検査には、ウイルス遺伝子の塩基配列を調べて変異アミノ酸を見つけ
る遺伝子型解析(genotypic assay)と抗ウイルス薬の存在下でウイルスの増殖をみる
表現型解析（phenotypic assay）がある。現在日本で保険収載されている耐性検査
（HIV-1 ジェノタイプ薬剤耐性検査）は遺伝子型解析であり、本ガイドラインでは
遺伝子型の耐性検査についてのみ言及する。
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
（1）耐性検査の基礎知識
抗ウイルス薬を内服している（はずの）患者において血中 HIV RNA 量のコント
ロールが不良な場合は、薬剤耐性 HIV の出現の可能性を念頭におき薬剤耐性検査
を行う必要がある。耐性検査により治療失敗の原因を明らかにすることが出来る
し、HAART メニューを変更する際の重要な情報となる。薬剤耐性検査を行う際に
は、以下の2点を念頭におく必要がある。
・
・
耐性検査は原則として薬剤服用中に実施しなくてはならない
耐性 HIV が患者体内の HIV の 30 ％程度以上を占めないと検出されない
耐性 HIV を有する患者体内には野生型 HIV も共存している。ウイルスの増殖ス
ピードの点から見ると、薬剤の作用部分に変異が生じている耐性株の増殖スピー
ドは、野生型のそれより劣ることが多いため、薬剤中断後には野生型 HIV が耐性
HIV を凌駕して増殖する。そのため、治療中断後は耐性 HIV の頻度は次第に低下
していくことになる。一方、通常の耐性検査（遺伝子型）では野生株も耐性株も
まとめて遺伝子配列を決定するため、患者体内の HIV のうち耐性 HIV 株が約 30%
以上にならなければ耐性変異株を検出することができない。そのため、治療中止
後、つまり抗ウイルス薬の血中濃度が低下し野生型の増殖が回復した状態で耐性
検査を行い耐性変異が検出されなくとも、本当に耐性を生じていなかったのか、
耐性 HIV の比率が減少したため検出されなかったのかは判断できない。逆に、HIV
RNA 量がコントロールできていない症例の治療中の検体で耐性変異が検出されな
い場合は、その患者が薬剤を内服していなかったことが強く疑われる。
38
（2）耐性検査（遺伝子型）の結果に基づく抗 HIV 療法の変更
治療失敗時に、薬剤耐性検査の結果を参考にして薬剤変更した群と過去の治療
歴の情報のみを参考にして薬剤変更した群との比較では、前者で有意に良好な成
績が得られており 13）（図6-4）
、治療変更を考える際に耐性検査は必須である。
図VI-4 Salvage治療の効果と耐性検査
80
24
週
で
ウ
イ
ル
ス
量
４
０
０
未
満
の
割
合
（％）
p<0.05
60
40
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
20
0
(＋) (−)
耐性検査
治療失敗時に、耐性変異検査（遺伝子型）の結果をもとにSalvage治療メニューを決定
した症例と、検査結果なしに決定した症例の24週後の治療成績を比較した。
Tural et al. AIDS. 16: 209, 2002より。
耐性検査（遺伝子型）では、HIV 逆転写酵素およびプロテアーゼのどのアミノ
酸部位に変異が起きているかという結果が表示される（図 VI-5）。また、これまで
の耐性 HIV 株の薬剤感受性のデータの蓄積から、これらのアミノ酸変異と各薬剤
の耐性の程度の間には図 VI-6 に示すような関係が明らかになっており 14）、この情
報から耐性検査結果を解釈することになる。以下に耐性変異とその解釈の例をあ
げる（なお、例2と例4については図VI-7のデータも参照）
。
＜例1＞ 逆転写酵素の41番のアミノ酸がL（ロイシン）に変異
→ AZT と d4T に軽度の耐性、TDF と ABC と ddI に耐性に寄与、3TC
とFTCは影響を受けない
＜例2＞ 逆転写酵素の184番のアミノ酸がV（バリン）に変異
→ 3TC と FTC に対しては高度の耐性となるが、AZT と d4T と TDF
に対してはむしろ感受性が増強する
＜例3＞ 逆転写酵素の103番のアミノ酸がN（アスパラギン）に変異
→ NNRTI である NVP と EFV に共通して高度耐性、NRTI は影響を
受けない
＜例4＞ プロテアーゼの30番のアミノ酸がN（アスパラギン）に変異
→ NFVに高度耐性となるが、その他のPIはほとんど影響を受けない
39
遺伝子型耐性検査のやっかいな点は、アミノ酸変異が蓄積するにつれて個々の
変異の耐性を表示した図 VI-6 からだけでは各薬剤の耐性の程度を読み取ることが
次第に難しくなることである。特に、NRTI 耐性に関連した変異の中には、ある薬
剤に対する耐性変異が他の薬剤に対する感受性を増加させるものがあり、その解
釈をさらに複雑にさせている。簡便な方法として、種々のアミノ酸変異をもつ臨
床分離 HIV 株の表現型耐性検査の結果がデータベース上で公開されており、それ
を参照することで遺伝子型耐性検査の結果を表現型（IC50）に置き換えることが
出来る(IC50 とは、HIV の増殖を 50%抑制するのに必要な抗ウイルス薬の濃度であ
る)。図 VI-7 に、変異が蓄積すると耐性の程度がどのように変化するかについての
一例を示す。図中の数字は、野生株の IC50 を 1 とした場合の患者由来 HIV 株の
IC50 の相対比（IC50 比）である。したがって 1 未満であれば感受性が増強してい
ることを示し、1 を超えて IC50 比が増加するほど薬剤耐性が増すことになる。ただ
図VI-5 薬剤耐性変異とその読み方
VI
核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異として知られ
る。当初はヴァイデックス(ddI)などの耐性変異として知ら
れていたが、
ビリアード認可以降はビリアードに対して数倍
の耐性を与える耐性変異として、注目されている。
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
codon No.
41 62 65 67 69 70 74 75 77 90 98 100 101 103 106 108 115 116 138 151 179 181 184 188 190 210 215 219 225 230
multi-NRTI
NRTIs
A.A in wild type M A K D
レトロビル (AZT)
ヴァイデックス (ddI)
ゼリット (d4T)
エムトリバ (FTC)
エピビル (3TC)
ザイアジェン (ABC)
ビリアード (TDF)
L
T
K
N
R
N
R
R
L
L
V
F
V A
L
K
K
V
V
Y
F
E
Q V Y M Y G
V
F
V
E
R
V
codon No.
P M
V/I
R
I
V
L
K
V/I
R
L
T
W Y/F Q/E
R
151 complex
69 ins complex
multi-nRTI
L
W Y/F Q/E
V
L
Y
M
ins R
W Y/F Q/E
R
W Y/F Q/E
N
核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性
変異として知られる。69 番目のスレ
オニン→セリンの変異を伴い 2 つのセ
リン、セリン - グリシンあるいはセリン アラニンが挿入される。
核酸系逆転写酵素阻害剤に対する耐性変異とし
て知られる。
最初 151 番目のメチオニンがグルタミン酸に置
換した後に、残りの 4 つの変異が導入され逆転
写酵素阻害剤に対して高度耐性を獲得する。
エピビルに対する耐性変異としてよ
く知られる変異である。
TAM と異なり、1 つの変異導入で
エピビル・エムトリバに対し高度の
耐性を付与する。
41 62 65 67 69 70 74 75 77 90 98 100 101 103 106 108 115 116 138 151 179 181 184 188 190 210 215 219 225 230
A.A in wild type M A K D
NNRTIs
レトロビル、ゼリットなど核酸系逆転写酵素阻害剤を使用したと
きに出現する薬剤耐性変異の一群で TAM と呼ばれる。
1 つの変異では高度耐性を示さないが変異の集積で高度耐性
を獲得する。TAM: thymidine anologue-associated mutations
T
K
L
V
F
ビラミューン (NVP)
ストックリン (EFV)
インテレンス (Etravirine)
V
I
A
G
L
K K
V
V
I
N A/M I
I
N M
I E/H/P
Y
F
E
Q V
Y M Y G
C/I
C/L/H A
C/I
L S/A
D/F/T C/I/V
S/A
I
I
A
L
T
K
P M
H
L
非核酸系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) に対する耐性変異は、１つの耐性変異の獲得により同クラスの薬剤に
対して耐性を獲得するケースが多い（交叉耐性）。
例として、181 番目のチロシンがシステインに置換すると全ての NNRTI に対して高度耐性を獲得する。
codon No. 10 11 13 16 20 24 30 32 33 34 35 36 43 46 47 48 50 53 54 58 60 62 63 64 69 71 73 74 76 77 82 83 84 85 88 89 90 93
PIs
A.A in wild type
プロテアーゼ耐性変異の特徴
40
L
V
インビラーゼ (SQV)/r I/R/V
クリキシバン (IDV)/r I/R/V
F/I
ビラセプト (NFV)
レクシヴァ(fos-APV)/r F/I/R/V
F/I/R/V
カレトラ (LPV/r)
レイアタッツ (ATV)/r I/F/V/C
I
ブリジスタ (DRV)/r
I
G K
L
D V
L
E
E M K M
I
I
I
N
I
I/L
I
I/L
I
M/R I
I
M/R/I/
T/V
I I/F/V Q
I
I
F
V
M/R I
E
G
I
F
F
I/L/V
I
Q D
V/L
I
L
I
H A G T
L
V/T S
V
V/T S/A
V
V
V/T
I/L V
V
L/V/M
I/L V/A
V
L
V/L/A/
M/T/S
L/Y L/V/M/
T/A
V
M/L
V
I/L
V
L
P
E
V
L/M/V
V V N
I
I
A/F/T/S
V
I
A/F/T
V
I
A/F/S/T
V
I
S
V
A/F/S/T
V
V/T S
V
A/F/T/S
V
A/T/F/I
V V
V/I/T/L C/S/T/A
P V
V
N
L
L
I
M
M
M
D/S
M
M
S
M L/M
V
メジャー変異：薬剤投与後最初に出現することが多い変異であり、且つ薬剤感受性に大きく影響を及ぼすもの。
マイナー変異：メジャー変異に続いて出現してくる変異であり、メジャー変異と組み合わさることにより耐性レベルを上げるもの。
図VI-6 各抗HIV薬の標的酵素のアミノ酸変異部位
逆転写酵素阻害薬
プロアテーゼ阻害薬
AZT d4T TDF ABC ddI 3TC FTC
NVP EFV ETR
41L
67NG
70R
210W
215FY
219QEN
I
44AD
69DN
69_ins
75TMA
118I
II
65R
74VI
115F
184VI
III
62V
75I
77L
116Y
151M
IV
98G
100I
101E
101P
103NS
106A
106M
30N
48VM
50V
50L
82ATFS
84VAC
90M
108I
179DE
181CIV
188L
188CH
46IL
47A
47V
53L
54VTAS
54ML
23I
24I
32I
33F
73CSTA
76V
88S
88D
190A
190S
190EQC
225H
227L
230L
236L
238TN
318F
I
II
VI
III
10IVFR
20MRIT
36IV
63P
71VTI
77I
インテグラーゼ阻害薬
RAL
143RC
143H
148HKR
155H
高度耐性
中等度耐性
軽度耐性
耐性に寄与
耐性なし
感受性増加
NFV SQV/r IDV/r fAPV/r LPV/r ATV/r DRV/r
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
IV
HIV逆転写酵素、プロテアーゼに、パネル左端に示すアミノ酸変異が生じた場合に、パネル上端の抗HIV薬に対してどのような耐性
III はTAMに付随してみられる変異を、 III I はTAMを、
が生じるかを色の濃さで表したもの。逆転写酵素（左端）のパネルでは、 はdiscrimination変異を、 IV は151Mに関連する変異を示す。プロテアーゼ（右端）のパネルでは、 II は主要な変異を、 II と
III は I に付随する変異を、IV は耐性とは無関係な多型性変異を示す。Stanford大学のHIV Drug resistance databaseを
もとに作成。
図VI-7 変異の蓄積による表現型耐性検査結果（IC50比）の変化の一例
NRTI
184V
65R
65R, 184V
41L, 215Y
41L, 215Y, 184V
41L, 215Y, 210W
41L, 215Y, 210W, 184V
AZT
0.5
0.6
0.3
25
5.3
154
7.5
d4T
0.7
1.6
1.0
1.5
1.4
2.5
2.0
TDF
0.5
2.0
1.1
2.0
1.1
3.6
1.2
ABC
3.3
3.0
7.9
1.7
5.1
3.2
6.6
ddI
1.4
2.1
3.0
1.1
1.5
1.6
1.6
3TC
200
9.0
200
1.9
200
2.9
200
PI
30N
30N, 88D
30N, 88D, 90M
30N, 54V, 88D, 90M
NFV
24
47
71
180
SQV
0.5
1.8
5.8
82
IDV
0.9
1.7
2.7
12
RTV
0.7
1.2
3.6
34
APV
0.5
0.8
1.3
2.5
LPV
0.5
0.8
1.2
-
ATV
1.8
3.0
4.0
41
Stanford大学のHIV Drug resistance databaseをもとに作成（http://hivdb.stanford.edu/）。
41
し、NRTI の場合薬物血中濃度よりも細胞内濃度の方が抗ウイルス活性に重要であ
ると考えられ、表現型検査で得られる IC50 比が必ずしも in vivo の効果を反映しな
い可能性がある。また、PI の場合は少量 RTV をチトクローム P450 阻害剤として用
い高いトラフ値を得ることができるため（いわゆる boosted PI）、IC50 比が上昇し
ても臨床的に抗ウイルス効果が持続する。この傾向は LPV/r（カレトラ）で最も顕
著で、LPV/r のトラフ値は LPV 単剤の IC50 の 70 倍以上にも達する 15）。そのため、
LPV 耐性変異の中で IC50 比が 70 倍までの変異を持つ HIV には LPV/r の抗ウイルス
効果が期待できることになる。一方、NNRTI に対する耐性変異の多くは 1 つのア
ミノ酸置換で高度耐性となることが多く、その解釈は比較的容易である。
獲得した変異のパターンから薬剤耐性のレベルを評価する方法に関しては、い
くつかの研究グループが独自のアルゴリズムを公開している。
1. スタンフォード薬剤耐性データベース（ http://hivdb.stanford.edu/ ）
2. The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (ANRS)薬剤耐性評価
( http://www.hivfrenchresistance.org/tab2003.html )
3. Rega Institute in Leuven, Belgiumの研究グループが開発したもの
などである。これらの中で、比較的簡便で広く用いられているスタンフォード薬
剤耐性データベースの使い方について述べる。
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
手順1
http://hivdb.stanford.edu/ にアクセスする。トップページ右上の「HIV db
PROGRAM」をクリックすると、薬剤耐性解析のページに切り替わる。
手順2
薬剤耐性アミノ酸変異の情報を用いる場合には、画面右上の
「ANALYSIS MUTATION LIST」をクリックする。すると、アミノ酸解析
画面に切り替わる。
手順3
アミノ酸配列のプルダウンメニューを操作して、どのアミノ酸がどのよ
うに変化したかを入力する。
手順4
画面右下にある「ANALYZE」をクリックすると、どの薬剤に耐性でど
の薬剤に感受性があるかを表示する結果画面が現れる。
（詳細は、厚生労働科学研究費「HIV 感染症の医療体制の整備に関する研究」班に
よる「HIV 薬剤耐性検査ガイドライン」 16） も参照していただくとよい。http://
www.hiv-resistance.jp/research04.htmよりダウンロード可能）
以上のことを参考に、耐性検査の結果から効果が期待できる 3 つ以上の抗 HIV 薬
を選択し Salvage 治療を行うことになる。その判断にはある程度の経験と知識が必
要であり、自信を持った選択が出来ない場合は経験豊富な医師と相談しつつ決定
するのがよい。また、抗ウイルス効果を優先させた選択になるので、Salvage 治療
で選択される HAART メニューは初回治療に比べ飲みにくい組み合わせにならざる
を得ない。耐性 HIV が出現する背景には服薬率の低下が密接に関連しているので、
100 ％近い服薬率が得られる確信がなければ安易に Salvage 治療に変更すべきでな
い。
42
4．多剤耐性症例に対する Salvage 療法
HAART の臨床導入以前に単剤投与の治療歴がある症例や、度重なる治療失敗に
よって多剤耐性となった症例には、新規薬剤による治療が必要となる。新規の PI
である Darunavir (DRV; TMC-114)や Tipranavir (TPV)、新規の NNRTI である
Etravirine (ETR; TMC-125)、インテグラーゼ阻害薬である Raltegravir (RAL; MK0518)、融合阻害薬である Enfuvirtide (ENF; T-20)、CCR5 阻害薬である Maraviroc
(MVC)などの投与が考えられる。日本においては、DRV ・ ETR ・ RAL ・ MVC が
承認済みで、ENF が研究班（「エイズ治療薬研究班」主任研究者：東京医科大学
福武勝幸教授）を通じて入手可能、TPV は公的な入手ルートがないという現状で
ある。既存の抗 HIV 薬に対し多剤耐性を獲得した HIV に対しては、これらの新薬
を取り入れた Salvage 療法が唯一の治療法であるが、このような Salvage 療法におい
ても複数の有効な薬剤を組み合わせることが肝要で、有効な薬剤を一剤だけ加え
た治療を行ってしまうと、薬剤耐性の出現を招いて治療の選択肢を狭める結果と
なりかねないことに注意を要する。
DRV は、HIV プロテアーゼの活性中心近傍のアミノ酸主鎖に結合するため、強
力な抗 HIV 作用を示し、耐性発現もしにくいことが明らかになっている 17, 18）。更
に最近、DRV は、他の PI と異なり、HIV プロテアーゼの二量体化を妨げるという
新たな作用があることも報告されている 19）。試験管内のウイルス実験のみならず、
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
PI に対する主要な耐性変異を獲得した症例に対する臨床試験（POWER study）に
おいても 20）、LPV/r 未使用で他剤による治療経験のある症例に対する臨床試験
（TITAN study）においても 21）、LPV/rを有意に上回る成績が得られている。しかし、
注意しなくてはならないのは、DRV を使った抗 HIV 療法においても、HIV RNA 量
をコントロールできない症例が数多く存在するということである。POWER study
の治療成績に影響する因子の解析において、DRV 耐性変異の数が増えると、HIV
RNA 量を検出限界以下にコントロールできる割合が減ってくることが示されてい
る（表 VI-2）。DRV 耐性変異が 1 個以下であれば 56%の症例で検出限界以下に至っ
表VI-2 VL <50copy/mlに至った割合（POWER study）
N
DRV/r
n (%) Control PI
N
n (%) P
Enfuvirtide使用の有無
有，naïve
36
21 (58%)
35
4 (11%)
<0.0001
non-naïve
有，
13
2 (15%)
15
1
無
61
27 (44%)
70
7 (10%)
<0.0001
(7%)
0.5
Primary PI mutations at Base Line
≦1
9
6 (67%)
16
3 (19%)
0.02
2
46
20 (44%)
31
5 (17%)
0.02
≧3
55
24 (44%)
74
4
(5%)
<0.0001
DRV-associated mutations* at Base Line
≦1
50
28 (56%)
53
9 (17%)
<0.0001
2
33
15 (46%)
30
2
(7%)
0.0004
≧3
27
7 (26%)
36
1
(3%)
0.006
Active ARVs in Optimised Background Regimen
0
25
5 (20%)
18
0
(0%)
0.04
1
34
17 (50%)
40
1
(3%)
<0.0001
≧2
48
27 (56%)
60
10 (17%)
<0.0001
（*DRV耐性変異：11I, 32I, 33F, 47V, 50V, 54L/M, 73S, 76V, 84V, 89V）
Clotet et al. Lancet. 369: 1169-1178, 2007より。
43
ているが、DRV 耐性変異が 3 個以上であれば 26%の症例でしか検出限界以下に至っ
ていない。このことはすなわち、効かなくなった PI をダラダラと継続投与してい
ると、プロテアーゼ領域に耐性変異が蓄積していき、その後に DRV による Salvage
療法を導入しても、十分な効果をもたらさない可能性を示唆している。また、バ
ックグラウンドの治療薬のうち、有効なものが二つ以上あれば 56%の症例で検出
限界以下に至っているが、有効なものが一つもない場合、20%の症例でしか検出限
界以下に至っていない。このことは、ウイルス学的に失敗した際に、有効な薬剤
を一剤だけ加えても十分な効果が得られないことを示しており、Salvage 療法には
少なくとも二剤以上の有効な薬剤が必要ということである。従って、既存の治療
薬全てが無効になったと考えられる症例に対しては、DRV のみを既存の治療薬と
組み合わせるのではなく、ETR や RAL も積極的に加え、複数の有効な治療薬を組
み合わせないと、DRV の耐性変異の数を増やすだけといった益々選択肢を狭める
だけの治療になりかねない。
ETR は、EFV と NVP に対し高度耐性を賦与する逆転写酵素の K103N 変異を持つ
HIV-1 に対しても有効性が期待できる新たな NNRTI で、多剤耐性症例に対する臨
床試験（DUET-1,2 study）においてもその有用性が確認されている 22, 23）。DUET
study の治療成績に影響する因子の解析においては、バックグラウンドの治療薬の
うち有効なものがないか一つの場合、ETR の有無が大きく影響し、バックグラウ
ンドの有効薬が二つまでは、有効薬が多い方が治療成績が良いが、バックグラウ
ンドの有効薬が三つ以上あっても治療成績はあまり変わらなかった（図 VI-8）。た
だし、NNRTI 耐性を持つ患者を、ETR と 2 剤の NRTI、PI と 2 剤の NRTI、の 2 群に
分けた臨床試験では、ETR 群の治療成績が劣っており、NNRTI 耐性を持つ患者に
は ETR と 2 剤の NRTI だけではなく、更に有効な治療薬が必要と考えられる 24）。
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
RAL は、初めて承認されたインテグラーゼ阻害薬であるが、その耐性症例に対す
る有用性は BENCHMRK study で確認されている 25, 26）。治療成績に影響する因子の
解析では、DRV ・ ENF との併用、特に両方併用すると治療効果が著しくあがって
いた（図 VI-9）。これらの解析結果は、Salvage 療法においては、新規薬剤を一剤ず
つ加えるのではなく、少なくとも二剤、できれば三剤を同時に導入すべきことを
示している。実際に、多剤耐性症例に対して、DRV ・ ETR ・ RAL を同時に併用し
た TRIO study では、90%の患者で VL が検出限界以下になっており、未治療患者に
HAART を導入した際とほぼ変わらない治療成績が得られている 27）。一方、RAL 登
場後、ウイルス学的失敗ではなく副作用の少なさや服用のしやすさという理由で
の治療変更例も目立っているが、LPV/r + 2NRTI療法からRAL + 2NRTIに切り替え
た SWITCHMARK 1 & 2 study では、RAL に切り替えることにより 24 週目の脂質パ
ラメータの改善は認められたものの、HIV-RNA 量 <50 コピー/ml を維持できたのは
LPV/r+ 2NRTI 療法を継続した群が 94.4 ％に対して RAL + 2NRTI に切り替えた群で
は 89.6 ％と、ウイルス学的効果の非劣性を証明できなかったと報告されている 28）。
既治療例に、副作用等の理由で薬剤変更する際には、他の薬剤との組合せが十分
に強力な組合せとなっているかに細心の注意を払う必要があると考えられる。
MVC は初めて承認された CCR5 阻害薬であるが、そのメカニズムから CCR5 指向
性 HIV-1 にのみ有効で CXCR4 指向性 HIV-1 には無効であるため、toropism assay 等
により CCR5 指向性 HIV-1 にのみ感染していることを確認のうえ、使用すべき薬剤
である 2 9 ）。指向性検査は、現在、米国の Monogram 社が独占的に行っており、
MVC の国内販売会社であるファイザー製薬に問い合わせれば、検査の出し方を教
えてもらえる。ただし、結果を得るまでには最長 4 週間の時間を要する（その結果
によってMVCを使用できる場合と使用できない場合とがある）
。
44
図VI-8 VL <50copy/mlに至った割合（DUET-1&2 study）
ETR group
Placebo group
0
バ
有ッ
効ク
薬グ
剤ラ
のウ
数ン
ド
の
1
2
3
0
20
40
60
100（%）
80
VI
Madruga JV, et al. Lancet 2007; 370:29-38.
Lazzarin A, et al. Lancet 2007; 370:39-47.
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
図VI-9 <50copy/mlに至った割合（BENCHMRK-1&2 study）
ENF DRV
n
＋ ＋ 112
65
＋ ー
166
92
ー ＋
166
92
68
80
57
69
47
60
158
ー ー 68
Placebo group
20
0
20
RAL group
40
60
Patients (%)
80
100
（%）
Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365.
45
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VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
46
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Antiretroviral-Naïve HIV+ Patients: Follow-up Beyond Two Years and Viral Load
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Zhao J, Chen J, Ryan DM, Rhodes RR, Killar JA, Gilde LR, Strohmaier KM, Meibohm
AR, Miller MD, Hazuda DJ, Nessly ML, DiNubile MJ, Issacs RD, Nguyen B, Teppler
H, BENCHMRK Study Teams. Raltegravir with optimized Background therapy for
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
47
resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 359;339-354, 2008.
26. Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, Rockstroh JK, Katlama C, Yeni P, Lazzarin A,
Clotet B, Kumar PN, Eron JE, Schechter M, Markowitz M, Loutfy MR, Lennox JL,
Zhao J, Chen J, Ryan DM, Rhodes RR, Killar JA, Gilde LR, Strohmaier KM, Meibohm
AR, Miller MD, Hazuda DJ, Nessly ML, DiNubile MJ, Issacs RD, Teppler H, Nguyen
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VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
48
VI
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更
49
VII
抗HIV 薬の作用機序と薬物動態
1．抗HIV薬の作用機序
（1）HIV の増殖サイクル
HIV は RNA ウイルスである。HIV 粒子はレセプターを介して宿主細胞（主に
CD4 陽性 T リンパ球とマクロファージ）に侵入し、宿主細胞内で HIV 自身の逆転写
酵素によって RNA から DNA に逆転写される。逆転写された DNA は宿主細胞の核
内で HIV 自身のインテグラーゼによって宿主 DNA に組み込まれる。転写・翻訳を
経て複合タンパクが形成され、最後にこの複合タンパクが HIV 自身のプロテアー
ゼ（タンパク分解酵素）により切断されて HIV の機能的タンパクが完成する。HIV
の RNA とタンパクが合わさってウイルスを構成し宿主細胞膜から出芽することに
より新たなHIV粒子が形成される。
HIV の増殖サイクルを中断させる薬剤はすべて抗 HIV 作用を持つことになるが、
正常細胞の増殖に必須のステップ（転写・翻訳など）に影響を与える薬剤は治療
薬として使用することはできない。前述の増殖サイクル中で、阻害しても正常の
細胞増殖に理論上影響を与えないステップとしては、① HIV 粒子と細胞表面レセ
プターとの結合・膜融合、②逆転写、③逆転写産物の宿主 DNA への組み込み、④
プロテアーゼによる切断が挙げられる。②のステップを阻害する逆転写酵素阻害
剤は、さらにヌクレオシド系と非ヌクレオシド系に大別される。
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
（2）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 : NRTI
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、五炭糖の 3’部分の水酸基を欠いた修飾ヌ
クレオシドである。本系統の薬剤は細胞内でリン酸化酵素によりリン酸基が付加
され活性型であるヌクレオチド型となる。これが逆転写酵素により伸張しつつあ
る HIV の DNA 鎖内に正常のヌクレオチドの代わりに組み込まれるが、五炭糖の 3’
部分の水酸基を欠いているため、次に結合すべきヌクレオチドが結合できなくな
り、ウイルス DNA はそれ以上伸長することができなくなる。2010 年 3 月現在、ジ
ドブジン（Zidovudine: AZT (ZDV), 商品名レトロビル）、ラミブジン（Lamivudine:
3TC, 商品名エピビル）、スタブジン（Stavudine: d4T, 商品名ゼリット）、ジダノシ
ン（Didanosine: ddI, 商品名ヴァイデックス）、アバカビル（Abacavir: ABC, 商品名
ザイアジェン）、テノホビル（tenofovir disoproxil fumarate: TDF, 商品名ビリアード）、
エムトリシタビン（Emtricitabine: FTC, 商品名エムトリバ）、の 7 剤が国内において
承認されている。また、ジドブジン／ラミブジンの合剤（商品名コンビビル）、ア
バカビル／ラミブジンの合剤(商品名エプジコム)、テノホビル／エムトリシタビン
の合剤(商品名ツルバダ)、も承認されている。宿主のミトコンドリア DNA 合成を
担当する DNA ポリメラーゼ γ は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を基質として
取り込む傾向を持つので、本薬剤によりミトコンドリアの増殖が障害されること
がある。ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の副作用である貧血や末梢神経障害・
乳酸アシドーシスは、ミトコンドリア障害によるものと考えられている。なお、
TDF は、ヌクレオシドがすでに 1 リン酸化された修飾ヌクレオチド構造を持ち、同
50
様に逆転写酵素阻害作用を有する。構造から厳密にはヌクレオチド系に属するが
便宜上、本薬剤もNRTIに分類されている。
（3）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 : NNRTI
自然界に存在する物質や合成化合物の中には、上記とは異なるメカニズムで逆
転写酵素阻害活性を持つものがある。化学構造や作用機序に共通点があり、一括
して非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と呼ばれている。本系統の薬剤はヌクレ
オシドの基本骨格を持たず、逆転写酵素の活性中心の近傍に結合してアロステリ
ックに酵素活性を阻害するという共通の特徴がある。2010 年 3 月現在、ネビラピン
（Nevirapine: NVP, 商品名ビラミューン）、エファビレンツ（Efavirenz: EFV, 商品名
ストックリン）、デラビルジン（Delavirdine: DLV, 商品名レスクリプター）、エトラ
ビリン（Etravirine ： ETR，商品名インテレンス）の 4 剤が承認されている。
NVP,DLV,EFV の化学構造は異なるが、逆転写酵素に結合する部位はほぼ同じであ
る。そのため 1 つの薬剤に対して耐性を獲得した HIV は、他の薬剤に対しても交叉
耐性を示すことが多い。一方、ETR は既存の NNRTI と交叉耐性が少ない。これは
ETR が flexibility を有しているために、HIV-1 の逆転写酵素に複数箇所で結合し、そ
の活性を阻害するためであるとされている 1）。
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
（4）プロテアーゼ阻害剤 : PI
HIV の機能タンパクは、まず複合タンパクとして産生され、HIV 自身のプロテア
ーゼによって特定の部位で切断されてはじめて機能を発揮する。プロテアーゼ阻
害剤は、プロテアーゼの酵素活性部位に結合しその活性を消失させる。その結果
ウイルスは完成型となれず、感染力を失う。2010 年 3 月現在、サキナビル
（Saquinavir: SQV, 商品名インビラーゼ（硬カプセル, 錠））、リトナビル（Ritonavir:
RTV, 商品名ノービア）、インジナビル（Indinavir: IDV, 商品名クリキシバン）、ネ
ルフィナビル（Nelfinavir: NFV, 商品名ビラセプト）、ロピナビル／リトナビル合剤
（Lopinavir/Ritonavir: LPV/r, 商品名カレトラ）、アタザナビル（Atazanavir: ATV, 商
品名レイアタッツ）、ホスアンプレナビル（Fosamprenavir ： FPV、商品名レクシヴ
ァ）、ダルナビル（Darunavir ： DRV、商品名プリジスタ、プリジスタナイーブ）
の 8 剤が承認されている。プロテアーゼ阻害剤には吸収の悪い薬剤や、溶解性や溶
出性を高めるために比較的多めの添加物を使用した薬剤がある。服用すべき錠剤
の数が多いものもあるが、近年発売された薬剤の 1 回服用量は比較的少ないものが
多く、1 回の総服用量も減少傾向にある。PI の多くは肝臓や小腸粘膜にある
CYP3A4 などの代謝酵素の活性を抑制し、他の薬剤の血中濃度に大きな影響を及ぼ
す。このため、プロテアーゼ阻害剤を含む HAART を行う際には、患者の服用して
いるすべての薬剤を（健康食品を含め）把握する必要がある。
（5）インテグラーゼ阻害剤 : INSTI
HIV インテグラーゼは、HIV 遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素で
あり、インテグラーゼ阻害剤は、HIV インテグラーゼの触媒活性を阻害する 2）。イ
ンテグラーゼは HIV の複製に欠かせない酵素の一つとされ、HIV 遺伝子断端を組
み込み反応の基質として活性化処理する 3’プロセッシング活性と組み込み酵素活
性の、少なくとも 2 つの酵素活性があるとされている 3）。2010 年 3 月現在、ラルテ
51
グラビル（Raltegravir: RAL, 商品名アイセントレス）が承認されている。
（6）CCR5 阻害剤
CCR5 阻害剤は、HIV が細胞に侵入する際に利用する補受容体の C-C ケモカイン
受容体5（C-C chemokine receptor 5：CCR5）を阻害する薬剤である。HIV-1がCD4
陽性細胞に侵入する際、まずHIV-1エンベロープ糖蛋白のgp120がCD4と結合する。
続いて、gp120-CD4 複合体が CD4 陽性細胞の細胞膜上にあるヒトケモカイン受容
体の CCR5 または CXCR4 に選択的に結合し、それによって HIV-1 エンベロープ糖
蛋白の gp41 の反応を引き起こす。その結果、HIV-1 エンベロープと CD4 陽性細胞
の細胞膜が融合し、HIV-1 内容物が CD4 陽性細胞に侵入する。CCR5 阻害剤は
CCR5 に選択的に結合してその立体構造を変化させ、gp120-CD4 複合体と CCR5 の
結合を阻害することで、CCR5 指向性 HIV-1 の細胞内への侵入を阻害する。2010 年
3月現在、マラビロク（Maraviroc:MVC, 商品名シーエルセントリ）が承認されてい
る。MVC は CXCR4 指向性および CCR5/CXCR4 二重指向性 HIV-1 の細胞内への侵入
は阻害しない 4）。従って、患者の持つウイルスの指向性を検査したうえで使用する
必要がある
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
2．抗HIV薬の投与量・投与方法
抗 HIV 薬は単剤投与を行わず、3 剤以上の併用療法が原則である（例外：母児感
染予防の際のジドブジン投与など）。表 VII-1-1 から VII-1-4 に示した用法・用量は
成人に併用療法を行う際の標準的なものであるが、腎機能障害・肝機能障害のあ
る場合には減量が必要となる場合がある。プロテアーゼ阻害剤 2 剤あるいはプロテ
アーゼ阻害剤と非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の併用を行う場合、組合せに
よっては相互作用のため投与量の調節が必要となる。特にリトナビルは他のプロ
テアーゼ阻害剤の代謝を遅らせる作用が強く、リトナビルを併用する事によりプ
ロテアーゼ阻害剤の 1 日 1 回または 2 回投与が可能となる。標準的な経口剤以外に、
薬剤によっては液状製剤があり、小児への投与の際や意識障害時の経管投与にも
有用である。本邦で承認されている液剤はリトナビル、ロピナビル／リトナビル
合剤の 2 剤である。治療上これ以外の液状製剤が必要な場合には、ジドブジン注射
薬およびシロップ、ジダノシン小児用パウダー、ラミブジン液剤、スタブジン液
剤、アバカビル液剤、ネビラピン液剤、アンプレナビル液剤、ネルフィナビルパ
ウダーが、厚生労働省エイズ治療薬研究班（主任研究者：東京医科大学臨床検査
医学講座 福武勝幸、http://www.iijnet.or.jp/aidsdrugmhw/）から入手可能である。
3．抗HIV薬の代謝と薬物相互作用
プロテアーゼ阻害剤や非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、チトクローム
P450 の基質であると同時にその活性を抑制（時に促進）する作用がある。したが
って、チトクローム P450 で代謝される他の薬剤との相互作用が生じる（抗 HIV 薬
同士の相互作用については前述）。そのため、プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレ
オシド系逆転写酵素阻害剤と併用禁忌または注意とされる薬剤には、抗痙攣薬、
抗不整脈薬、スタチン系薬剤、ワーファリン、ベンゾジアゼピン系薬など多くの
52
ものがあり、使用にあたっては最新の添付文書を熟読する必要がある。抗 HIV 薬
に関しては、血中濃度測定が可能なものは適宜測定して薬剤濃度が治療域にある
ことを確認することが望ましい。厚生労働科学研究班「抗 HIV 薬の血中濃度測定
に関する臨床研究（http://www.psaj.com/）」を経由し、抗 HIV 薬の血中濃度測定を
依頼することができる。測定可能な薬剤は 2010 年 3 月現在、PI ではインビラーゼ
（SQV）、クリキシバン（IDV）、ノービア（RTV）、ビラセプト（NFV）、フォート
ベイス（SQV）、レイアタッツ（ATV）、レクシヴァ（FPV）、ロピナビル（LPV）、
ダルナビル（DRV）が、NNRTI ではストックリン（EFV）、ビラミューン（NVP）、
エトラビリン（ETR）が、NRTI ではテノホビル（TDF）が、INSTI ではラルテグ
ラビル（RAL）の測定が可能である。
健康食品や漢方薬として市販されているものの中にも相互作用を有するものが
あり（セイヨウオトギリソウ St. Johns’s Wartが代表的）、注意を要する。
VII
（1）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
NRTI は P450 の影響を受けない。本剤は主に肝臓で代謝され、その代謝物あるい
は未変化体は腎臓より排泄されるため、肝機能又は腎機能の低下している患者で
は、高い血中濃度が持続する可能性がある。特に、腎機能障害を有する患者には
注意が必要である。表 VII-1-1 に各薬剤の特徴と、成人の腎機能障害時に対する各
NRTIの減量の標準的目安を示す。
NRTI の中で抗 HIV 薬との併用による相互作用に注意しなければならない薬剤は
TDF である。TDF と ddI を併用すると、ddI の AUC が 44%、Cmax が 28%増加するた
め、患者の体重が 60Kg を超える場合は ddI の投与量を 250mg/day に、60Kg 未満の
場合は ddI の投与量を 200mg/day に減量することが推奨されている 5）。TDF と ATV
を併用すると、ATV の AUC が 25%、C min が 40%減少するため、併用する場合は
ATV300mg を RTV100mg と共に投与することが望ましいとされている 6）。また、用
量調節の必要はないとされているが、TDF と LPV/r を併用すると、LPV の AUC が
15%減少し、TDF の AUC は 34%増加するため、腎機能障害のある患者やその既往
のある患者に投与する場合は注意を要する 7, 8）。
AZT と d4T は代謝され同じチミジン系代謝産物となり臨床効果も劣ることなど
から、併用は禁忌である。
（2）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
NNRTI はいずれも P450 により代謝を受ける。このうちネビラピン（NVP）、エ
ファビレンツ（EFV）、エトラビリン（ETR）は CYP3A4 を誘導する。また EFV と
デラビルジン（DLV）は CYP3A4 を阻害し、ETR は CYP2C9･2C19 を阻害する（表
7-1-2）。本剤を後述する PI 等 P450 によって代謝される薬剤と併用した場合、薬剤
によっては組み合わせた相手の薬剤の血中濃度を低下もしくは上昇させる可能性
がある。
53
表VII-1-1 抗HIV薬の用法・用量（NRTI）
逆転写酵素阻害剤
商品名
一般名
略名
含有量
用法・用量
食事の影響
レトロビル
ジドブジン
ZDV
AZT
100mg
500∼600mgを2
∼6回に分けて投与
なし
ゼリット
サニルブジン
d4T
15mg
80mg/分2（体重
60Kg未満の場合
60mg/分2）
なし
300mg/分1または
300mg/分2
なし
20mg
エピビル
ラミブジン
3TC
150mg
300mg
VII
エムトリバ
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
ヌ
ク
ヴァイデックス
レ
オ EC
シ
ド
系
FTC
200mg
200mg/分1
なし
ジダノシン
ddI
125mg
食間
200mg
400mg/分1（体重
60Kg未満の場合
250mg/分1）
ザイアジェン
アバカビル
ABC
300mg
600mg/分2
なし
コンビビル
ジドブジン
+ラミブジン
COM
ZDV 300mg
3TC 150mg
2錠/分2
なし
エプジコム
アバカビル
+ラミブジン
EZC
ABC 600mg
3TC 300mg
1錠/分1
なし
ビリアード
フマル酸テノホビ
ルジソプロキシル
TDF
300mg
300mg/分1
なし
フマル酸テノホビ
ルジソプロキシル
+エムトリシタビン
TVD
TDF 300mg
FTC 200mg
1錠/分1
なし
ヌ
ク
レ
オ
チ
ド ツルバダ
系
54
エムトリシタビン
生物学的
利用率
血清中半減期 細胞内半減期 P-450への
影響
備考
60％
1.1h
3h
なし
「重度」腎障害（Ccr<15ml/min）の場合、
または透析実施後に
投与する場合：100mg1日3回または300mg1日1回
86％
1.0h
3.5h
なし
体重60Kg以上（1日投与量）
：Ccr（ml/min）26-50：20mgを
12時間ごと、10-25：20mgを24時間ごと
体重60Kg未満（1日投与量）
：Ccr（ml/min）26-50：:15mgを
12時間ごと、10-25：15mgを24時間ごと、透析日に投与する
場合は透析後
86％
3-6h
12h
なし
C c r（ m l / m i n ）、3 0 - 4 9：1 5 0 m g を 2 4 時 間ごと、1 5 29ml/min:150mgを1回その後100mgを24時間ごと、514:150mgを1回その後50mgを24時間ごと、<5:50mgそ
の後25mgを24時間ごと、透析日に投与する場合は透析後
92％
10h
39h
なし
C c r（ m l / m i n ）、3 0 - 4 9：2 0 0 m g を 2 日 に 1 回 、1 5 29:200mgを3日に1回、<15:200mgを4日に1回、透析日に
投与する場合は透析後
30-40％
1.6h
25-40h
なし
体重60Kg以上（1日投与量）
：Ccr（ml/min）30-59:200mg、
10-29:125mg、<10:125mg
体重60Kg未満（1日投与量）
：Ccr（ml/min）30-59:125mg、
10-29:100mg、<10:75mg
83％
1.5h
3.3h
なし
腎機能障害の場合、容量調節は不要
−
−
−
なし
Ccr<50ml/min：推奨しない
−
−
−
なし
Ccr<50ml/min：推奨しない
空腹時25％
高脂肪食摂
取時39％ 17h
10-50h
なし
Ccr（ml/min）30-49：300mg48時間ごと、10-29:300mg
週2回、末期腎疾患：300mg7日ごと、透析日に投与する場合は
透析後
−
−
−
なし
Ccr（ml/min）30-49：1錠を48時間ごと、<30:推奨しない
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
55
表VII-1-2 抗HIV薬の用法・用量（NNRTI）
逆転写酵素阻害剤
商品名
ビラミューン
一般名
ネビラピン
エファビレンツ
非 ストックリン
ヌ
ク
レ
オ
シ
レスクリプター メシル酸
ド
デラビルジン
系
インテレンス
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
56
エトラビリン
略名
含有量
用法・用量
食事の影響
NVP
200mg
400mg/分2
なし
EFV
200mg（錠）
600mg/分1
なし
600mg（錠）
DLV
200mg
1200mg/分3
なし
ETR
100mg
1回2錠
1日2回
あり
生物学的
利用率
血清中半減期 細胞内半減期 P-450への
影響
備考
>90％
20-30h
−
CYP450の 中程度の肝障害患者（Child-Pugh分類B）、重度の肝障害患者
基質、
3A誘導 （Child-Pugh分類C）には本剤を投与しない
No Data
40-55h
−
本剤1200mgを単回投与したとき、
bioavailabilityは
CYP2B6、 高脂肪食摂取後、
3A4で代謝 50％上昇。
慎重に投与。
CYP3A4の 肝機能障害患者に対する推奨用量なし、
誘導、
阻害
85％
5.8h
−
CYP3A4の 高脂肪食後の服用でAUCは26％低下。制酸剤との併用でAUC
は48％低下。
基質、
阻害
肝機能障害患者に対する推奨用量なし、
慎重に投与。
−
41±20h
−
CYP3A4、2C9、 本剤100mgを空腹時に経口投与したときの暴露量(AUClast)
2C19の基質、 は食後投与に比較して51%減少。軽食後と標準食後の服用に
3A4の誘導 薬剤の吸収の差はない。
2C9、
2C19 Child-Pugh分類AまたはBの場合、用量調節不要、Child-Pugh
分類Cの患者に関する検討は行われていない。
の阻害
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
57
（3）プロテアーゼ阻害剤（PI）
PI は主に P450 を阻害する働きを持ち、その主な対象となる分子種は CYP3A4 で
ある。PI の中で最も強く P450 を阻害する働きを持つ薬剤は RTV である。主な PI の
半減期は APV が 7.7 時間、LPV が 5 ∼ 6 時間、ATV が 7 時間と短いため、RTV の強
力な CYP3A4 阻害作用を利用し、長時間高い血中濃度を保つことで、一日一回投
与を可能としている。また、CYP3A4 はイトラコナゾール、クラリスロマイシン、
ニフェジピン、カルバマゼピン、ジアゼパムなど多くの薬剤の酸化的代謝に関与
する P450 である。PI を使用した場合、同じ分子種で代謝される併用薬の血中濃度
が上昇する可能性があるため注意を要する。RTV は現在国内で使用されている医
薬品の中で、P450 に対する阻害作用が最も強い薬剤と考えられることから、その
表VII-1-3 抗HIV薬の用法・用量（PI）
プロテアーゼ阻害剤
VII
商品名
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
一般名
略名
クリキシバン
硫酸インジナビル
IDV
インビラーゼ
カプセル 錠
メシル酸サキナ
ビル
SQV
含有量
用法・用量
食事の影響
200mg
2400mg/分3
食間
200mg
SQV2000mg+
RTV200mg/分2
食後
500mg
ノービア
・ソフトカプセル
リトナビル
RTV
100mg
1200mg/分2
食後
ビラセプト
メシル酸
ネルフィナビル
NFV
250mg
2500mg/分2
2250mg/分3
食後
レクシヴァ
ホスアンプレナ
ビルカルシウム
水和物
FPV
700mg
FPV1400mg+
RTV200mg/分2*
FPV1400mg+
RTV200mg/分1
FPV2800mg/分2
なし
カレトラ錠
ロピナビル/
リトナビル
LPV/
RTV
200mg/
50mg
4錠/分2
なし
レイアタッツ
硫酸アタザナビル
ATV
150mg
2Cap/分1
食中
食直後
300mg
DRV1200mg
+RTV200mg
/分2
食中
食直後
400mg
DRV800mg
+RTV100mg
/1分
200mg
プリジスタ
ブリジスタ
ナイーブ
58
ダルナビル
DRV
相互作用には、特に注意を払う必要がある。米国では 2010 年 2 月に冷所保存不要
の RTV 100mg 錠が承認された。また、PI は血漿蛋白結合率も高く、P 糖蛋白の基
質にもなることから注意が必要である。
国内の添付文書に記載はないが、2008 年 10 月 3 日改訂以後の DHHS ガイドライ
ンでは、治療経験のない患者に ATV と EFV を併用する場合、
ATV400mg+RTV100mg を一日一回投与することが推奨されている。また、2009 年
12 月 1 日改訂の DHHS ガイドラインでは、治療経験の有無にかかわらず、LPV/r と
EFV もしくは NVP を併用する場合、LPV/r 1000mg/250mg を一日二回に分けて投与
することが推奨されている。国内では LPV/r 100mg/25mg 錠が発売されておらず投
与量調節が困難であるため、血中濃度モニタリングを実施し、患者の状態に応じ
た用量調節を行うことが必要と思われる。
生物学的
利用率
血清中半減期
代謝・排泄
P-450への
影響
VII
備考
食事摂取後の800mg単回投与では空腹時と比べCmaxが43％、AUCが24％減少
肝硬変による軽度∼中等度の肝機能障害がある場合は、1800mg/分3 8時間ごとに投与。
1-2h
糞中:88％
尿中:1％
CYP3A4の
阻害、
基質
軽度から中等度の肝機能障害がある場合は慎重に投与。高度な肝
機能障害がある場合は投与しない。
No Data
3-5h
糞中:86.4％ CYP3A4＞
尿中:11.3％ 2D6の基質
強力な3A4、
2D6の阻害
作用あり
空腹時と食後投与の比較ではCmax、AUCとも両群間に統計的な
有意差は認められていないが、副作用を軽減するため、食後の服薬
が望ましい。
肝機能障害患者に対する投与については他のPIの項を参照。
20-80％
3.5-5h
No Data
7.7h（APV） 糞中:75％
APVはCYP *:PIの投与経験がある患者は FPV1400mg+RTV200mg/分2のみ適応
尿中:14.3％ 3A4の基質、 PIの投与経験がない患者
Child-Pugh分類の合計点数：5∼9の場合は1400mg/分2
（APV）
阻害、
誘導
Child-Pugh分類の合計点数：10∼15の場合は700mg/分2
に減量し、
注意して投与すること。
PIの投与経験がない患者、
若しくはPIの投与経験がある患者
Child-Pugh分類の合計点数：5∼6の場合は1400mg/分2+RTV100mg/分/1
Child-Pugh分類の合計点数：7∼8の場合は700mg/分2+RTV100mg/分/1
Child-Pugh分類の合計点数：10∼15の場合は700mg/分2+RTV100mg/分/1
1.5-2h
4％(SQV
単剤使用時)
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
3）
糞中:83±1％ CYP3A4の
尿中:19±3％ 阻害、
基質
65％
糞中:78.2％ CYP2C19、 500mg空腹単回投与結果を食後単回投与と比較:Cmax51％に減少、AUC41％に減少。
尿中:1.6％ 3A4の基質 軽度の肝機能障害がある場合は用量調節不要。中等度∼高度な肝機能障害がある場合は投与しない。
No Data
5-6h
糞中:83％
尿中:10％
CYP3A4の
阻害、
基質
本剤の単回投与における薬物動態を食後投与(高脂肪食、872kcal、56%が脂肪由来)
と空腹時投与とで比較したところ、CmaxおよびAUCで有意差は認められなかった。
肝機能障害患者に対する推奨用量なし、
慎重に投与。
No Data
7h
糞中:79％
尿中:13％
CYP3A4の
阻害、
基質
高脂肪食でAUCは35％増加
軽度∼中等度の肝障害のある患者には、慎重投与。中等度の肝障害患者（
Child-Pugh分類B）には、本剤の投与量を300mg/分1に減量を考慮。
重度の肝障害患者（Child-Pugh分類C）には本剤を投与しない。
肝機能障害患者のある患者にはRTVの併用を避けること。
DRV600
mg: 37%
DRV600mg
+RTV100
mg: 82%
15h
糞中:79.5% CYP3A4の
尿中:13.93% 阻害、
基質
DRV/RTV:400/100mgを食事と共に投与したときのDRVの
Cmax及びAUCは、空腹時投与と比較して約30％増加。検討した
食事の範囲内(総カロリーは240∼928Kcal)では、食事の内容に
よるDRVのCmax及びAUCに差はみられなかった。
軽度から中等度の肝機能障害がある場合は用量調節不要。高度な
肝機能障害がある場合は投与しない。
59
（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
RAL はチトクローム P450（CYP）により代謝を受ける可能性は低く（in vitro）、
主に UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）1A1 により代謝を受ける
（in vitro、in vivo）11）。PI や NNRTI とは異なり薬物相互作用の問題は少ない。ATV
はUGT1A1阻害剤であるが、本剤と併用する場合、用量調節の必要はない。
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
表VII-1-4 抗HIV薬の用法・用量(II、CCR阻害剤)
インテグラーゼ阻害剤
商品名
一般名
略名
ラルテグラビル
カリウム
RAL
一般名
略名
シーエルセントリ マラビロク
MVC
アイセントレス
含有量
400mg
用法・用量
800mg/分2
食事の影響
なし
CCR5阻害剤
商品名
60
含有量
150mg
用法・用量
600mg/分2
食事の影響
なし
（5）CCR5 阻害剤
MVC は CYP3A4 及び P 糖蛋白の基質であり、 in vitro で P 糖蛋白を阻害する
（IC50 ： 183µM）。ヒトにおける試験及びヒト肝ミクロソームと発現酵素系ミクロ
ソームにおける in vitro 試験から、MVC は主にチトクローム P450 系を介し、HIV-1
に対する効果を持たない代謝物に変換されることが示されている。また、in vitro
試験から、MVC の主な代謝酵素は CYP3A4 であり、遺伝的多型を示す CYP2C9、
CYP2D6、及び CYP2C19 の代謝への寄与は小さいことが示されている。併用薬が
MVC の薬物動態に及ぼす影響本剤は CYP3A4 及び P 糖蛋白の基質であり、これら
の酵素もしくはトランスポーターを阻害する薬剤及び誘導する薬剤により MVC の
薬物動態が変化する可能性がある。CYP3A4 又は、CYP3A4 及び P 糖蛋白を阻害す
る薬剤のケトコナゾール、RTV、SQV、LPV/r、ATV、及び DRV は、いずれも
MVC の Cmax 及び AUC を増大させた。CYP3A4 誘導薬剤の EFV、ETR 及び RFP は
MVC の Cmax 及び AUC を低下させた。MVC を CYP3A 阻害剤又は CYP3A 誘導剤と
併用する場合には、用量調整の必要があるため注意が必要である 4）。
生物学的
利用率
血清中半減期
No Data
∼9h
生物学的
利用率
血清中半減期
23-33%
14-18h
代謝・排泄
P-450への
影響
UGT1A1
なし
代謝・排泄
P-450への
影響
糞中:76%
尿中:20%
CYP3A4の MVCはCYP3A4とPgPの基質であり、併用する薬剤によって
本剤の薬物動態が変化する可能性がある。CYP3A阻害剤又は
基質
CYP3A誘導剤と併用する場合、MVCの用量調整を行う。
本剤は in vitro において、CYP3A4の活性を阻害・誘導せず、
PgPを阻害する。
本剤300 mgを高脂肪食と共に投与したとき、Cmax及びAUCは
33%低下した。
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
備考
本剤400mgを高脂肪食摂取後に単回投与したところ、空腹時
投与に比べて本剤のAUCは約19%増加した。高脂肪食摂取に
より吸収速度は遅くなり、Cmaxは約34%減少したが、C12hrは8.5
倍増加し、Tmaxは遅延した。
肝・腎機能障害のある患者に投与する場合、用量調節不要。
リファンピシンを併用する場合、
日本の添付文書では併用注意。
（参考：DHHSガイドラインでは本剤を1600mg/分2に増量することが推奨されている）
備考
61
4．抗HIV薬の TDM
近年、第一選択薬として使用される抗 HIV 薬は、いくつかの組み合わせに集約
される傾向にあるものの、抗 HIV 療法と日和見感染症治療を同時に施行する場合
や、サルベージ治療に用いられる抗 HIV 薬の組み合わせは多様である。抗 HIV 薬
の中でも NNRTI と PI はその薬物動態が相反しており、相互作用の強さは薬剤の組
み合わせだけでなく、個人間によってもその動態が大きく変動する可能性がある。
血中濃度測定の第一番目の意義は、治療効果の確認である。服薬アドヒアランス
が十分であるにも関わらず HIV-RNA 量の再上昇があった場合、服薬開始後に HIVRNA 量の十分な低下や低下速度に問題がある場合等があげられる。副作用等の有
害事象が出現した場合もTDMの対象となる。
抗 HIV 療法では多剤併用療法が行われることに加え、他の薬剤を併用する機会
も数多く見られることから、治療効果はもちろんのこと、安全性の面からも、
個々の薬物動態を十分に把握し、相互作用を理解しておくことが重要である。治
療の失敗が許されない HAART の特性を考えあわせると、治療は慎重に行われるべ
きであり、治療をより確実なものとするためにも、血中濃度測定を治療の選択肢
として考慮すべき場合がある。
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
（1）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
NRTI の治療効果は活性型の細胞内濃度と相関する事が明らかであるが、治療効
果と血中濃度との関連については、未だ明らかではない。NRTI は細胞内に入って
リン酸化された後に効果を発揮する一種のプロドラッグである。細胞側のリン酸
化酵素によって三リン酸化体に変換され抗ウイルス効果を示すため、細胞内リン
酸化酵素活性によってその効果が左右されることになる。治療効果を考えたとき
細胞内における三リン酸化体の細胞内濃度が問題となるため、血中濃度をコント
ロールし臨床的に応用する試みは行われていない。
（2）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
EFV は服用後数時間が血中濃度も高く、ふらつきなどの精神神経系副作用が高
頻度に発現するため眠前に投与することが推奨されている。薬剤の有効性を予測
するためには、薬剤の投与前血中濃度（トラフ値）での評価が有用であるが、
EFV の場合、特に外来患者における服用前すなわち眠前の採血は困難である。
EFV の血中濃度を評価する場合は、投与 12 時間前後で採血を行うことが推奨され
ている。DHHS ガイドラインでは、EFV 投与 14 時間後の推奨有効血中濃度を
1,000ng/ml（3,170nM）以上としている（表 VII-2）。EFV 血中濃度と精神神経系副
作用との関係については、4,000ng/ml(12,700nM)を超えると精神神経系副作用の発
現頻度が有意に上昇することが報告されているが 12）、必ずしも相関しないとする
報告もあり 13）、その評価は分かれている。
EFV の血中濃度は CYP2B6 の遺伝子多型と関係することが示されており、*6*6
の多型を持つ患者の血中濃度は Non-*6,*6 heterozygote と比較して 2 ∼ 3 倍高値であ
ったことも報告されている 14）。厚生労働科学研究研究班「抗 HIV 薬の血中濃度測
定に関する臨床研究（http://www.psaj.com/）」を経由し、CYP2B6 の遺伝子多型検
査を依頼することができる。
62
表VII-2 HIV-1野生株に対する目標トラフレベル
薬剤名
APV(FPV)
濃度(ng/ml)
400
IDV
100 (130nM)
LPV
1,000
NFV
800
RTV
2,100
SQV
100-250
ATV
150
EFV
1,000 (3,170nM)
NVP
3,400
（3）プロテアーゼ阻害剤（PI）
VII
現在の抗 HIV 療法では、RTV の P450 に対する強力な阻害作用を積極的に利用し、
併用する PI の血中濃度を高め、しかも長く持続させるためのブースターとして、
少量の RTV（100 mg 程度）を併用する方法が用いられている。RTV と併用する PI
の治療効果を高め、血中濃度を長く維持できるので、投与量や服用回数を減らす
ことが可能となる。
あらかじめ RTV が配合されている薬剤に、カレトラ ®（LPV/r）がある。PI の血
中濃度と薬剤耐性との間には、IQ(Inhibitory Quotient = Ctrough/IC50)値が血中濃度と抗
ウイルス効果に影響するとされ、IQ 値が大きいほど抗ウイルス効果は強く、長期
に渡って効果が持続するとされている。しかし、血中濃度が高いと副作用の問題
も発生するため、すべての PI の血中濃度を高く保つことは不可能である。LPV は
RTV を併用することによって血中濃度を比較的高く保っても副作用が発現しにく
いとされ、IQ 値を一定のレベル以上で保つことが出来る薬剤である。ATV は胃内
酸度により溶出が大きく変化する。血中濃度には個人差があることも報告されて
いる 15）ことから、ATV は血中濃度モニタリングを行いながら、慎重に治療を進め
る必要がある薬剤である。強力に胃酸分泌を抑えるプロトンポンプインヒビター
との併用は禁忌である。2010 年 3 月現在、日本の添付文書に記載はないが、米国の
添付文書では初回治療の患者で ATV300mg + RTV100mg 投与の場合、オメプラゾ
ール 20mg の投与による影響は少ないことが記載されている。2008 年 1 月 29 日改訂
以後の DHHS ガイドラインでは、初回治療の患者の場合、ATV300mg + RTV100mg
服用の 12 時間以上前であれば、オメプラゾール 20mg 以下の投与は可能とされてい
る。オメプラゾールは CYP2C19 で代謝を受ける。日本人には約 20 ％の割合で
CYP2C19 の poor metabolizer が存在し、poor metabolizer 群では有意に制酸効果が高
いことや 16）、H. pylori の除菌率が有意に高いことが報告されている 17）。米国ガイ
ドラインでは条件付ながらオメプラゾール 20mg の併用に問題ないとされている
が、日本人では併用を避けることが望ましいと思われる。
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
RAL の臨床試験（フェーズⅡ、Ⅲ）において、RAL の血中濃度が治療効果に及
ぼす影響は少なかったとされているが 18）、in vitro において濃度相関を示したとす
る報告 19）もあることから、今後の研究結果が待たれる。
63
（5）CCR5 阻害剤
MVC の血中濃度測定に関する臨床試験は限定的であるが、DHHS ガイドライン
では、薬剤耐性を持つ既治療患者に対する推奨として、MVC の推奨トラフ濃度を
>50mg/µLとしている。
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VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
64
15. Gibbons S, Robinson L, Dickinson L et al. Therapeutic drug monitoring of atazanavir in
routine clinical settings in the UK. 7th ICDTHI,14-18 Nov, 2004, Glasgow. Abstract
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Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2009 September 12-15; San
Francisco, California.
VII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態
65
VIII
抗 HIV 薬の副作用
要約
HIV 感染症に対する治療として HAART が行われるようになり、HIV 感染症の予後は劇的
に改善した。しかし、抗 HIV 薬には副作用や薬物相互作用の強いものが多く、その使用
にあたっては細心の注意が必要である。スイスにおける抗 HIV 薬を受けた 1,000 例以上
の報告では臨床症状が 47% で、また臨床検査値の異常が 27% あったとされている 1）。
本報告がなされたのは 2001 年であり、その後もより副作用の少ない薬剤の開発承認が
すすめられてきている。しかし、一方では抗 HIV 薬の長期内服に伴う副作用が後になっ
てわかってくることもあり、現在でも治療開始および経過観察にあたっては慎重な観察
が必要である。
VIII
抗 HIV 薬を初めて使用する場合には各薬剤の添付文書に必ず目を通していただきたい。
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構（医薬品機構）のホームページにアクセスす
ることで（巻末参照）、その時点での最新バージョンの添付文書を見ることができる。
実際には各薬剤は併用して投与するので、選択した薬剤の組み合わせの副作用頻度につ
いて表 V-5 を参照されたい。
HAART が広く用いられるようになり、長期投与後に起きる様々な副作用が明らかにな
ってきた。これらの中には、頻度は少ないが致死的となり得るもの、重篤ではないが頻
度が高く患者の QOL を著しく低下させるものなどがある。以下に、実地臨床上問題とな
るこれらの副作用について項目ごとに説明を加える。
1．乳酸アシドーシス
乳酸アシドーシスは時に致死的となる代謝障害で、ヌクレオシド系逆転写酵素
阻害剤がミトコンドリアの DNA ポリメラーゼ γ 活性を阻害するために発症すると
考えられる。図 VIII-1 に示すように ddC、ddI、d4T の 3 剤が比較的強いミトコンド
リア障害を起こすことが知られている 2）。しかし、AZT 単剤使用者にも乳酸アシド
ーシスの報告がみられることから、これら「d」で始まる 3 剤以外の逆転写酵素阻
害剤にも注意が必要である。乳酸アシドーシスは 1000 患者・年あたり 1.3 人程度と
まれな合併症である。しかし、無症状の高乳酸血症は HAART 施行中の患者には比
較的多く、John M らは HAART 施行中の HIV 感染者の 18.3 ％で乳酸値が 2.5 ∼ 5.0
mmol/L（正常値0.3∼1.9 mmol/L）であったと報告している 3）。
表 VIII-1 に、文献的に報告された 90 例の乳酸アシドーシスの臨床症状を示す 4）。
これからわかるように、主な症状は悪心、嘔吐、腹痛などの非特異的なものが多
く、軽∼中等度の肝機能障害を高率に認める。乳酸値の上昇が軽度の場合、「無症
状高乳酸血症」の HIV 感染者が感冒等の他の原因で体調不良を訴えているのか、
本当に乳酸アシドーシスなのかの判断に苦慮する場合がある。乳酸値が軽度上昇
であれば（5 mmol/L 未満）HAART を継続しながら慎重に経過観察することも可能
であるが、乳酸値が高度に上昇していれば（5 mmol/L 以上）直ちに HAART を中止
することも考慮する。ただし、乳酸値が 5 mmol/L 未満でも乳酸アシドーシスの発
症はあり得る。その他、急速に進行する Guillain-Barre 症候群様の末梢神経障害
（しびれ、筋力低下）を伴う乳酸アシドーシスの報告もある 5）。
治療は、HAARTの中断と対症療法である。thiamine、 riboflavin、coenzyme Q10、
66
vitamins C、L-carnitine などの投与を行ったとする報告があるが、有効性は明確で
ない 6）。回復後に HAART を再開する場合は、比較的ミトコンドリア障害が少ない
とされる逆転写酵素阻害剤である ABC、TDF、3TC、FTC などを選択し慎重に経過
を観察するか、あるいは逆転写酵素阻害剤を含まない多剤併用療法を検討する。
図VIII-1 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のミトコンドリアに対する影響
140
120
ミトコンドリアDNA (%)
100
80
60
VIII
40
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
20
0
0.1
0.3
3
30
300
NRTI濃度（μM）
ddC
ddI
d4T
ZDV
3TC
ABC
TDF
In vitro において骨格筋細胞にNRTI各薬剤を投与し、
ミトコンドリアDNAに及ぼす影響を検討した
もの（McComsey et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 37:S30, 2004より作成）
表VIII-1 乳酸アシドーシス患者90例の臨床所見
中央値
範 囲
正常値
乳酸（mmol/L）
10.5
2.4−168.5
0.7−1.2
ｐＨ
7.2
6.67−7.42
7.35−7.45
Bicarbonate (mmol/L)
Anion gap (mEq/L)
症 状
8
1.2−26
24−29
25.5
10.0−42.0
8.0−12.0
人 数 (%)
吐き気
45 (53%)
嘔 吐
44 (52%)
腹 痛
38 (45%)
体重減少
19 (22%)
脱力感
19 (22%)
不 眠
19 (22%)
食欲不振
16 (19%)
多呼吸
13 (15%)
下 痢
18 (19%)
倦怠感
17 (18%)
腹部膨満感
15 (16%)
意識障害
12 (12%)
その他
18 (19%)
軽∼中等度の肝障害
65%(UNL 1.5−10.7)
Arenas-Pinto et al. Sex Transm Infect. 79:340, 2003より作成
67
2．代謝異常と動脈硬化性疾患
表 VIII-2 に示すように、NNRTI または PI を含む HAART を施行中の患者では、高
コレステロール血症および高中性脂肪血症の頻度が増加する。PI は一般的に脂質
代謝異常を起こしやすいが、ATV のみは例外的に脂質代謝への影響が少ない。ま
た、LPV/r および FPV/r は、DRV/r または ATV/r と比べ、血清中性脂肪値の増加が
報告されている 7-9） 一方、NRTI は脂質代謝異常の副作用は少ないが、d4T は比較
的高頻度に脂質代謝異常をおこす 10）。抗 HIV 薬が脂質代謝異常を起こす分子生物
学的機序は不明であるが、現象としては apolipoprotein B、apolipoprotein C-III、
apolipoprotein E、VLDL の増加がみられることが知られている 10）。また、HAART
施行中の患者では、インスリン抵抗性の増大に伴い糖代謝異常の頻度が増加する
ことも知られている（表 VIII-2）。これは、脂肪細胞の PPARγ 発現量が NRTI により
低下することや、glucose transporter 4 を介した糖の膜輸送が PI により障害されるこ
となどが関与していると考えられている 10）。
これらのインスリン抵抗性においては PI との関連が指摘されており、HAART の
開始後の経過中に耐糖能異常が進行し糖尿病を発症することも多い。すでに糖尿
病を合併している例などでは、PI を避け、NNRTI を基本とする組み合わせにすべ
きである。また、PI を使用せざるを得ない場合には、耐糖能障害の出現が比較的
少ないとされるATVを選択するほうがよいであろう。
HIV 感染者に対して HAART をほぼ生涯にわたって継続しなくてはならない現状
を考えると、これらの代謝異常症の合併は虚血性心疾患や脳血管障害などの動脈
硬化を基盤とする生活習慣病の増加を危惧させる。DAD（Data collection on
Adverse event of anti-HIV Drugs）調査グループの報告では、HAART の施行期間が
長いほど虚血性心疾患と脳血管障害の頻度が増加し、1 年の HAART への暴露で年
間発生率が 26 ％増加することを示している 11、12）（図 VIII-2）。また、NNRTI に比べ
VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
PI において、心筋梗塞の発生率が高いことも示している 13）（図 VIII-3）。さらに、
心筋梗塞と NRTI との関連性については、DAD 調査グループ及び SMART/INSIGHT
調査グループで検討されており 14、15）、ABC がリスクを増大する可能性が示唆され
た。一方で、54 の臨床試験における 14,683 例についての解析では ABC による心筋
梗塞リスク増加が認められなかったことも報告されるなど 16）、いくつかの関連性
を否定する報告もだされている。このように、心血管系に影響を及ぼす因子は非
表VIII-2 脂質代謝などにおよぼすHAARTの影響
各治療群におけるリスクファクター陽性の％
リスクファクター
抗HIV治療施行者
無治療
1,082人
NRTIのみ
1,898人
+ PI
7,749人
総コレステロール
（240mg/dl以上）
9.5
9.8
22.8
27.0
HDL-コレステロール
（35mg/dl以下）
35.0
24.8
19.1
27.1
中性脂肪
（200mg/dl以上）
25.9
22.7
31.8
40.0
糖尿病
1.1
2.4
3.5
2.3
高血圧
（150/100以上）
8.7
7.0
9.6
8.9
Grinspoon et al. N Engl J Med. 352: 48, 2005より作成
68
+ NNRTI
3,493人
図VIII-2 HAARTの期間と心・脳血管障害の発生頻度
12
10
患
者
千
人
あ
た
り
の
年
間
発
生
数
8
6
4
2
0
なし
＜1年
1−2年
2−3年
3−4年
4年
VIII
HAARTの期間
D'Arminio et al. AIDS. 18:1811, 2004より作成
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
A
incidence per 1000 Person-Yr
図VIII-3 NNRTI及びPI投与期間と心筋梗塞の発生頻度
10
Protease inhibitors
9
Nonnucleoside
reverse-transcriptase
inhibitors
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
Protease Inhibitors
No. of events
33
No. of person-yr
21,623
＜1
1−2 2−3 3−4 4−5
Exposure(yr)
21
8410
33
57
10,947 13,616
Nonnucleoside
Transcriptase Inhibitors
No. of events
136
59
No. of person-yr
42,013 15,866
42
47
13,476 10,204
B
64
57
13,742 10,734
37
6739
24
6172
5−6
＞6
Total
33
7576
47
7821
345
94,469
−
−
−
−
345
94,469
A djusted Relative Rate
8.0
Protease inhibitors
Nonnucleoside
reverse-transcriptase
inhibitors
4.0
2.0
1.0
0
0
＜1
1−2 2−3 3−4 4−5
Exposure(yr)
5−6
＞6
69
常に多いこともあり、現時点では特定の薬剤が原因となる確定的な結論はでてい
ない状況である。これに関しては、さらなる大規模調査による検討が必要である
が、HIV 感染症における長期治療経過において発症するリスクの高い合併症のひ
とつとして、背景に存在する高脂血症、高血圧、糖尿病、肥満、そして喫煙など
の危険因子をコントロールしていくことも重要となっているといえよう。
HAART 開始にあたっては代謝異常のリスクファクターを評価し、禁煙や肥満の
是正などの適切な生活指導を行うとともに、NRTI の中では代謝異常を起こす頻度
の高い d4T を避け、PI の中では頻度の少ない ATV を選択するなどの工夫が必要で
ある。RTV のブーストをしない ATV 単独使用では、NFV、EFV、LPV/r に比べ明ら
かに脂質代謝異常が少ないことが報告されている。また、TDF は、AZT や d4T の
ようなチミジンアナログと比べ、脂質代謝異常が少ないことが報告されている 17）。
これらの工夫によっても改善がみられない場合は、スタチン系またはフィブラ
ート系の薬剤の投与が必要である。
なお、HIV 感染症に合併する高脂血症については、米国において ACTG のガイド
ラインがだされており、それまでに集められた情報をまとめ、その対応について
理解する上での参考となるであろう 18）。
VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
3．リポアトロフィー
抗 HIV 薬を長期間内服している患者で、リポアトロフィーと呼ばれる体脂肪の
分布異常（腹部内臓脂肪の増加と、手足・顔面の皮下脂肪の減少）が生ずること
が報告されている 19、20）。明確な原因は不明であるが、脂肪細胞のミトコンドリア
DNA 量の減少が認められることから NRTI のミトコンドリア DNA ポリメラーゼ γ 活
性阻害が一因と推測されている。d4T の使用者でリポアトロフィーの頻度が高いこ
とはこの仮説と符合するが、PI の使用との関連も示唆されている。HAART 開始後
数ヶ月ほど経てから徐々に明らかとなり、報告・定義により異なるが 25 ∼ 75 ％の
症例に発症するとされる 21）。高度のリポアトロフィー例は頬のやせた特有の顔貌
になり、美容上の観点から患者には苦痛となる。
リポアトロフィーは、QOL の低下、服薬アドヒアランスに影響をもたらす有害事
象であり、その予防・モニタリングについては、米国 DHHS ガイドライン（2009 年 12
月 1 日改訂）において、チミジンアナログの回避、または AZT もしくは d4T から ABC
もしくは TDF への変更とある。Moyle らは AZT または d4T から ABC または TDF に
変更することで、脂肪量が有意に改善することを報告している 22）
。
（図VIII-4）
(a) 全身
ABC
TDF
Week 24
Week 48
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
-200
Randomisation
(b) 四肢
ABC
TDF
Week 24
Week 48
Change in fatmass (g)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
-200
Randomisation
Change in fatmass (g)
Change in fatmass (g)
図VIII-4 チミジンアナログ(ZDV, d4T)から変更後の脂肪量の推移
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
-200
Randomisation
(c) 体幹
ABC
TDF
Week 24
Week 48
ZDVまたはd4TからABCまたはTDFに変更したあとの脂肪量の推移について、DEXAを用いて計測した変化を示す。
Moyle GJ, et al. 20:2043-2050, 2006
70
4．肝機能障害
すべての抗 HIV 薬において肝機能障害を起こす可能性がある。無症候性の場合
には投与継続しても自然に改善することがあるが、トランスアミナーゼが上昇し
てきた初期には注意観察をすべきである。AZT、ddI および d4T ではミトコンドリ
ア毒性にともない肝臓の脂肪変性を伴う肝機能障害を生じる可能性があり注意が
必要である。また、B 型肝炎を合併する HIV 感染者に、HBV に対する治療薬とし
ても有効な3TC, FTC, あるいはTDFなどの投与を開始した後に、これらの薬剤を中
止した場合に重篤な肝障害を引き起こしてしまう場合がある。また、NVP では、
女性患者において肝障害を起こす率が高いという報告もある 23）。
5．腎障害
VIII
IDV においては腎結石の出現頻度が高く、十分な水分補給をすることで発生を
予防する必要がある。TDF では尿細管障害が問題となり、ファンコーニ症候群や
腎性尿崩症の報告もある。TDF の腎障害を観察する指標としては、血清クレアチ
ニンやリン、尿中の β2 ミクログロブリンなどがあげられているが、現時点では治
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
療中止などの明確な基準はわかっていない。HIV 腎症などで腎機能障害がすでに
指摘されている場合、合併疾患にて腎毒性のある他の薬剤を使用している場合、
あるいは糖尿病などで腎障害の進行が予想されるような場合には、投与を避ける
ほうがよく、やむをえず投与する際にはより注意深く経過観察をすべきである。
6．薬疹
NVP、EFV、ABC、NFV、FPV、ATV などでの報告が多い。軽度から中等度の
皮疹で悪化傾向が急速でなければ、原因となる抗 HIV 薬を継続し、必要に応じて
抗ヒスタミン薬などの対症療法を行うことで軽快することも多い。特に NFV や
EFV での発疹は、重症でなければ継続投与可能であり、経過観察のみで自然軽快
することが多いことがわかっている。しかし、発疹が熱を伴い重篤な場合、粘膜
疹を伴っている場合には、原因と思われる薬剤を即座に中止し、中止後も注意観
察を続ける必要がある。NVP は特に重篤な皮膚粘膜反応であるスティーブンス・
ジョンソン症候群や過敏反応の発生頻度が高く、投与開始時 14 日間は 200mg を 1
日 1 回投与する導入期間をおき、その後に通常量の 200mg1 日 2 回投与に増量する
こととなっている。ABC は過敏反応が問題となり、ときに重篤で致死的となる可
能性もあるため、投与開始後の副作用症状には十分に気をつける必要がある。本
剤で過敏反応が強く疑われた場合(過敏反応を疑う基準は添付文書を必ず参照する
こと)には投与を中止すべきである。過敏反応が出現した例への再投与例において、
数時間以内に致死的な反応を起こす可能性も指摘されているため、過敏反応での
中止後の再投与は行ってはならない。この ABC における過敏反応については HLAB*5701 と高い相関があり、この HLA-B*5701 の発現率に人種差があるため、欧米人
と比較して日本人では過敏反応の出現率が低いことがわかっている。
（日本人での ABC による過敏症発現率は 1.3%であったとの報告あり。Honda H et
al, 4th IAS Conference, Sydney, 2007）
71
7．骨壊死、骨減少症
骨壊死は、特にプロテアーゼ阻害薬との関連性について近年問題となってきて
いる長期投与による副作用であるが、初期に承認された PI 剤との関連がいわれて
いるものの詳細についてはまだ不明な点が多い。部位については大腿骨頭に発生
する頻度が高い。
HIV感染症患者では、一般人に比べ骨密度低下の発現が高いといわれているが 24）、
いくつかの抗レトロウイルス薬との関連についての報告もある（TDF、d4T、EFV
およびLPV/r）25）。
8．中枢神経症状・精神症状
VIII
EFV では中枢神経系の症状、精神症状が重要である。めまい、ふらつきは投与
開始早期に出現するが、軽度であれば 2 ∼ 4 週以内に自然軽快することが多い。こ
の副作用の対応のために本剤の開始時には眠前投与が推奨されている。また、こ
のような副作用の出現する可能性のある内服開始後は、運転や高所での仕事など
は避けておくほうがよい。内服開始後に夢が変化したことを自覚することも多く、
はっきりした夢、悪夢などと表現されることが多い。また長期経過の中で抑うつ
症状が出現することがあり、自殺念慮が生じた例もあることから、投与開始前に
精神科受診の既往なども確認しておくことも必要である。
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
9．抗HIV薬と他剤の併用について
エイズ合併疾患の治療を行っている状況で、抗 HIV 薬を開始せざるを得ない場
合には、両者の相互作用とともに、副作用の重複についても注意が必要である。
例えば、ガンシクロビルや ST 合剤を AZT と併用した場合の骨髄抑制、イソニアジ
ドに ddI や d4T を併用した場合の末梢神経障害、あるいはホスカルネットやペンタ
ミジン、そしてアムホテリシン B などに TDF を投与した場合の腎障害などは毒性
の重複する代表的な組み合わせである。このような場合には、必要に応じて選択
薬の変更を考慮したり、投与後により注意深い経過観察が必要とされる。
また、抗 HIV 薬、なかでも RTV あるいは LPV/r などのプロテアーゼ阻害薬は
CYP450 の阻害効果により他剤の血中濃度を上昇させ副作用を惹起する可能性が指
摘されており、併用禁忌や併用注意薬が多く、投与時にチェックが必要である。
72
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VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
73
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VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
74
VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用
75
IX
免疫再構築症候群
要約
1．免疫再構築症候群に関するエビデンスは、まだ不十分であり、今後の研究成果を待
つ必要がある。
2．免疫不全のある HIV 感染者に対して有効な抗 HIV 治療を開始後、数ヵ月以内に日和見感
染症などの疾患が発症、再発、再増悪した場合には免疫再構築症候群と考えて対応する。
3．CD4 陽性細胞数が 50/µL 以下、HIV − RNA 量が 10 万コピー/mL 以上の症例では抗
HIV 治療時に免疫再構築症候群の発症に注意すべきである。
4．免疫再構築症候群の発症頻度は、抗 HIV 治療例全体で 15 ∼ 25 ％とされている。頻
度の高い疾患は、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、サイトメガロウイルス感染症、ニュ
IX
ーモシスチス肺炎、結核症、カポジ肉腫などである。
免
疫
再
構
築
症
候
群
5．抗 HIV 治療開始前には、日和見合併症の有無を評価しておく。
6．わが国においては現在のところ、抗 HIV 治療開始が待てそうな症例では、ニューモ
シスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症の場合は 3 週間の治療終了後、非結核性
抗酸菌症、結核症の場合は、1 ∼ 2 ヵ月間の治療後に抗 HIV 治療を始めていることが
多い。しかし海外のガイドライン等では日和見感染症治療開始後早期に抗 HIV 治療を
開始することの意義が提示され始めている。
7．免疫再構築症候群への対処方法には、抗微生物薬の開始・追加・変更、NSAIDs や副
腎皮質ステロイド薬の投与がある。生命を脅かす場合や副腎皮質ステロイド薬が無効
な場合などには、抗 HIV 治療の中止を考慮する。
1．概念・診断
免疫不全が進行した状態で抗 HIV 治療を開始した後に、日和見感染症などが発
症、再発、再増悪することを経験する 1) 。これは、抗 HIV 治療を行なうと急速に
HIV-RNA 量が減少し、HIV 感染症により機能不全に陥っていた単球・マクロファ
ージ・ NK 細胞などの機能が回復することや CD4 陽性細胞が増加してくることなど
で患者の免疫能が改善し、体内に存在する病原微生物などに対する免疫応答が誘
導するために起こると考えられている 2)。このような機序が想定されていることか
ら、抗 HIV 治療開始後に認める日和見感染症などの発症、再発、再増悪は「免疫
再構築症候群（immune reconstitution syndrome ： IRS や immune reconstitution
inflammatory syndrome ： IRIS など）」と呼ばれている。過剰な免疫応答を起こす対
象抗原によって免疫再構築症候群の分類が行なわれている（表 IX-1） 3）。感染性
（unmasking）とは無治療の感染症が抗 HIV 治療後に顕在化してくる場合であり、
感染性（paradoxical）とは治療によって改善・治癒していた感染症が抗 HIV 治療後
に再増悪してくる場合である。
しかし、免疫再構築症候群の確定した診断基準は未だ存在しない。表 IX-2 には、
Shelburne ら 4）が提案した免疫再構築症候群の診断基準を示すが、これも免疫再構
築症候群の概念を理解する上では役立つが、4 番目の「上記症候は新たな感染症、
既に認識されている感染症の予測されうる臨床経過や治療の副作用では説明でき
ない」という項目を臨床的に確定することは意外に難しいこともあると考える。
また、免疫再構築症候群として認識されている疾患は日和見感染症に限定された
ものではなく、自己免疫疾患などさまざまなものが免疫再構築症候群と関連づけ
76
て報告されており 5)（表 IX-3）、今後は免疫再構築症候群の診断基準を確立するこ
とが重要な課題である。
現時点では、免疫不全のある HIV 感染者に対して新規に抗 HIV 治療を開始、も
しくは効果不十分な治療を有効な抗 HIV 治療に変更後、数ヵ月以内に日和見感染
症などの疾患が発症、再発、再増悪した場合には免疫再構築症候群と考えて対応
するのが妥当である。この際も、抗 HIV 治療が有効であることを確認すること
（血中HIV-RNA量の低下）や抗HIV薬などの副作用を除外することが必要である。
表IX-1 免疫再構築症候群の病態に関わる分類
分 類
対象となる抗原
実 例
感染性（unmasking）
増殖している微生物
クリプトコッカス髄膜炎の顕在化
感染性（paradoxical）
死滅している微生物
治療中の結核症の悪化
自己免疫
宿主の抗原
グレーヴス病
悪性腫瘍
腫瘍/発癌病原体
カポジ肉腫
その他の炎症
さまざま
刺青の過敏症、
サルコイドーシス
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
Dhasmana et al. Drugs 68: 191, 2008より引用
表IX-2 免疫再構築症候群の診断基準
1）ＨＩＶ感染陽性
2）ＨＡＡＲＴを実施
● 治療前値よりもＨＩＶ‐1 ＲＮＡ量の減少
● 治療前値よりもCD4+細胞数の増加
3）炎症反応に矛盾しない症候
4）臨床経過が以下のことで説明できないこと
● 既に診断されている日和見感染症の予測される経過
● 新たに診断された日和見感染症の予測される経過
● 薬剤の副反応
Shelburne et al. J Antimicrob Chemother 57: 167, 2006より引用
77
表IX-3 免疫再構築症候群として報告されている疾患
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
■ 抗酸菌
■ 皮膚疾患
結核症
疣贅
非結核性抗酸菌症
好酸球性毛嚢炎
■ ヘルペスウイルス
■ 消化管感染症
サイトメガロウイルス感染症
虫垂炎
単純ヘルペス
胆嚢炎
帯状疱疹
脾臓炎
EBウイルス感染症
■ ギラン‐バレー症候群
カポジ肉腫
■ 自己免疫疾患
■ 肝炎ウイルス SLE
B型肝炎
血管炎
C型肝炎
ライター症候群
■ 進行性多巣性白質脳症
関節リウマチ
■ その他のウイルス
多発性筋炎
パピローマウイルス
グレーヴス病
パルボウイルスB19
全身性脱毛症
BKウイルス
■ アレルギー反応
■ 原虫・真菌感染
刺青の過敏症
トキソプラズマ症
■ 新生物
ミクロスポリジウム症
カポジ肉腫
リーシュマニア症
悪性リンパ腫
クリプトコッカス症
非定型リンパ増殖性疾患
ニューモシスチス肺炎
■ その他
ヒストプラスマ症
無菌性骨壊死（？）
■ その他の感染症
女性化乳房（？）
バルトネラ・ヘンゼレ
サルコイドーシス
クラミジア・トラコマチス
動脈硬化（？）
Stoll et al. Curr Infect Dis Rep 5: 266, 2003を改変
2．リスク評価
抗 HIV 治療を開始する前に免疫再構築症候群の発症リスクを把握できることは、
抗 HIV 治療中の経過管理にとって有益な情報の一つとなる。French ら 6)は、免疫再
構築症候群を起こした症例は起こしていない症例に比べ、抗 HIV 治療開始時の
CD4 陽性細胞数（以下、CD4 数）が低く（88 vs 237 /µL、P=0.0001）、HIV − RNA
量が高い（5.36 vs 4.88 log10 コピー/mL、P=0.007）と報告している。厚生労働省
「HAART 時代の日和見合併症に関する研究」班（主任研究者：安岡 彰）も CD4
数が 50/µL 以下で、HIV − RNA 量が 10 万コピー/mL 以上の症例では抗 HIV 治療時に
免疫再構築症候群の発症に注意すべきである 7)としている。しかし、Robertson ら 8)
は抗 HIV 治療開始時の CD4 数や HIV − RNA 量には差がないと述べており、未だ一
定の見解は出ていない。
表 IX-4 には、免疫再構築症候群の発症に関連した臨床的因子の報告内容を示す
6)-11）
。今後のさらなるデータ集積が求められるが、表に掲げたような因子をもつ症
例に抗 HIV 治療を始める場合には、免疫再構築症候群の発症に注意しながら経過
をみていく必要がある。
78
表IX-4 免疫再構築症候群の発症に関連した臨床的因子
報告者
臨床的因子
Frenchら
Shelburneら
Ratnamら
報告誌
+
●
抗HIV治療開始時のCD４ 数が低値
HIV Medicine 1,
●
抗HIV治療開始時のHIV‐RNA量が高値
2000
●
男性
AIDS 19, 2005
●
抗HIV治療でHIV‐RNA量が急速に減少
●
日和見感染症診断時に抗HIV治療が未実施
●
日和見感染症治療と抗HIV治療開始の間隔が短期間
● より若年
Robertsonら
古西ら
抗HIV治療開始時のCD４+％が低値
●
抗HIV治療開始時のCD４/８比が低値
●
日和見感染症の既往が多数
42, 2006
Clin Infect Dis
+
●
抗HIV治療開始時のCD８ 数が高値
●
抗HIV治療開始時のALTが低値
●
抗HIV治療開始時のヘモグロビンが低値
●
抗HIV治療開始時のCD４+数が50/μL以下
●
古西ら
Clin Infect Dis
●
抗HIV治療開始時のCD４+数・Hb値が低値
●
抗HIV治療開始時のHIV‐RNA量が高値
●
IX
抗HIV治療開始時のHIV‐RNA量が
10万コピー/ｍL以上
●
●
42, 2006
抗HIV治療1ヵ月後のCD４+数・ CD８+数の
増加率が高い
抗HIV治療1ヵ月後のHIV-RNA量の減少が大きい
免
疫
再
構
築
症
候
群
「HAART時代の
日和見合併症に関
する研究」平成16
年度報告書,2005
「重篤な日和見感
染症の早期発見と
最適治療に関する
研究」平成19年度
報告書,2008
3．主な免疫再構築症候群の病態
免疫再構築症候群の発症頻度は、抗 HIV 治療例全体で 15 ∼ 25 ％と報告されてい
る 4)。わが国では、抗 HIV 治療を受けた 2,018 例中 176 例（8.7%）に免疫再構築症
候群を発症していたが、施設によってその発症率には差があり（図 IX-1）、診療し
図IX-1 わが国における免疫再構築症候群の発症率
HAART症例数
施設A
33
施設B
138
施設C
803
施設D
500
施設E
169
施設F
230
施設G
100
施設H
45
2018
平均
0
5
10
15
20％
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成15年度報告書から引用
79
ている症例背景の違いなどが影響する可能性がある 12)。例えば、日和見感染症を
起こした症例に限って免疫再構築症候群の発症率をみると、7 ∼ 63 ％と高率になる
13)-19）
（表IX-5）。
頻度の高い免疫再構築症候群としての疾患は、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、
サイトメガロウイルス感染症、ニューモシスチス肺炎、結核症、カポジ肉腫など
である（図 IX-2）。以下には、厚生労働省「HAART 時代の日和見合併症に関する
研究」班（主任研究者：安岡 彰）の調査結果から得られた主な疾患の臨床像 7)に
ついて紹介する。
（1）帯状疱疹
帯状疱疹は、他の疾患に比べてCD4数が比較的高い症例でも発症することがある。
病型は、59 例中 56 例が限局型であるが、2 例が汎発型、1 例が限局型に髄膜炎を
合併しており、時に重症型の帯状疱疹となることがある。臨床症状は、一般の帯
状疱疹と類似しているが、限局型の 20 ％の症例で 38 ℃以上の発熱を伴っている点
は免疫再構築症候群の特徴かもしれない。帯状疱疹後神経痛は、6例に認めている。
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
表IX-5 日和見感染症別にみた免疫再構築症候群の発症率
日和見感染症
海外の報告
本邦の報告
8∼43％
10.2％
31∼50％
24.7％
7∼12％
報告なし
17.6∼63％
39.4％
クリプトコッカス感染症
19∼34％
報告なし
進行性多巣性白質脳症
11％
報告なし
結核症
非結核性抗酸菌症
帯状疱疹
CMV感染症
図IX-2 わが国で免疫再構築症候群としてみられた疾患
帯状疱疹
非結核性抗酸菌症
CMV感染症
ニューモシスチス肺炎
結核症
カポジ肉腫
進行性多巣性白質脳症
単純ヘルペス感染症
不明熱
クリプトコッカス症
B型肝炎
自己免疫疾患
C型肝炎
無菌性髄膜炎
0
10
20
30
40
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成15年度報告書から引用
80
50例
（2）非結核性抗酸菌症
非結核性抗酸菌症の病型は、播種型、リンパ節炎型、肺感染症型がほぼ同頻度
で認められる。肺感染症型の頻度も高いことは、注意する必要がある。
播種型・リンパ節炎型では、38 ℃以上の発熱があり、播種型の 1/3 の症例で消化
器症状、リンパ節炎型の半数の症例で疼痛を伴っている。肺感染症型の 1/2 の症例
では自覚症状が乏しく、胸部画像検査が重要である（表IX-6）
。
菌 種 が 同 定 で き た 症 例 で は 、 1 例 が Mycobacterium kansasii 、 他 の 症 例 は
Mycobacterium avium complex（MAC）であった。
（3）サイトメガロウイルス感染症
サイトメガロウイルス感染症の病型は、33 例中 26 例が眼病変であるが、網膜炎
だけでなく、硝子体炎なども認める。半数の症例では視覚障害を自覚しているが、
自覚症状がないことも多く、抗 HIV 治療開始後にも定期的な眼科フォローが必要
である。
眼病変以外に、腸炎（3 例）、肝炎（2 例）、肺炎（2 例）の病型もあり、注意が必
要である（表IX-7）。
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
表IX-6 免疫再構築症候群としての非結核性抗酸菌症の病型・症状
病型
症状
播種型
（14例）
リンパ節炎
（13例）
肺感染症
（13例）
発熱 38℃未満
1例
2例
3例
38℃以上
13例
9例
2例
4例
1例
0例
盗汗
疼痛
4例
6例
1例
消化器症状
5例
1例
1例
呼吸器症状
0例
0例
6例
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成16年度報告書から引用
表IX-7 免疫再構築症候群としてのサイトメガロウイルス感染症の病型・症状
病型
症状
眼疾患
（26例）
腸炎
（3例）
肝炎
（2例）
肺炎
（2例）
発熱 38℃未満
3例
0例
2例
1例
38℃以上
1例
2例
0例
1例
13例
0例
0例
0例
疼痛
1例
1例
0例
0例
消化器症状
1例
3例
1例
0例
呼吸器症状
0例
0例
0例
2例
視覚障害
網膜炎
19例
硝子体炎
7例
網膜浮腫
3例
ぶどう膜炎 1例
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成16年度報告書から引用
81
（4）ニューモシスチス肺炎
ニューモシスチス肺炎の病型は、全例が肺炎である。38 ℃以上の発熱があり、
咳嗽、呼吸困難などの呼吸器症状を伴っている。
気管支肺胞洗浄（BAL）を実施した症例では、グロコット染色で Pneumocystis
jirovecii のシストを認めたり、PCR 法で DNA を検出することができたが、免疫再構
築症候群では病原体を証明できないこともある。血清 β-D グルカン値は上昇するこ
とが多く、補助診断に有用である。
（5）結核症
結核症の病型は、肺感染症型、リンパ節炎型、播種型、胸膜炎型が同頻度でみ
られる。いずれの病型でも 38 ℃以上の発熱を認めることが多く、リンパ節炎型で
は疼痛を伴うことが多い（表IX-8）
。
培養検査、PCR 法、生検組織診断、ツベルクリン反応を用いて診断する。免疫
再構築症候群の診断における QuantiFERON-TB（第二世代）の有用性については未
だ明らかになっていない。
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
表IX-8 免疫再構築症候群としての結核症の病型・症状
病型
症状
肺感染症
（3例）
リンパ節炎
（3例）
胸膜炎
（2例）
播種型
（2例）
発熱 38℃未満
0例
0例
0例
0例
38℃以上
2例
2例
2例
2例
盗汗
0例
0例
0例
1例
疼痛
0例
2例
0例
1例
消化器症状
0例
1例
0例
0例
呼吸器症状
2例
0例
0例
1例
倦怠感
0例
0例
0例
1例
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成16年度報告書から引用
4．対応方法
免疫再構築症候群を回避するための方法や免疫再構築症候群の発症時の対処方
法として、エビデンスに基づいたものは確立していない。したがって、以下には
これまでの経験から考えられる対応方法について述べる。
（1）抗 HIV治療開始前の対応
抗 HIV 治療開始前には、日和見合併症の有無を評価しておくことが重要である。
有症状時には見逃すことは少ないと思われるが、免疫再構築症候群として認める
疾患は必ずしも事前に把握できていないこともあり 7)（図 IX-3）、注意が必要であ
る。胸部画像でみられた結節影が肺非結核性抗酸菌症や肺クリプトコッカス症だ
82
と後日判明する症例を時に経験する。したがって、免疫不全の進行した症例、特
に CD4 数が 50/µL 未満の症例に抗 HIV 治療を開始する前には、眼底検査、胸部レン
トゲン写真、血清診断として β-D グルカン、クリプトコッカス抗原およびサイトメ
ガロウイルス抗原は検査しておくと良い。
また、日和見感染症を未発症の場合でも CD4 数 50/µL 未満の症例には非結核性抗
酸菌症 20）、200/µL 未満の症例にはニューモシスチス肺炎の予防をすることで、病
原体抗原量を減少させ、免疫再構築症候群の発症リスクを減らすことができる可
能性がある。
抗 HIV 治療開始前に発症した日和見合併症の治療後、いつから抗 HIV 治療を始
めるかについてもはっきりした結論は出ていない。免疫再構築症候群を回避する
ためには、体内の病原体の抗原量を十分に減らしてから抗 HIV 治療を開始するこ
とが望ましいが、免疫不全の進行した症例で抗 HIV 治療開始をいたずらに遅らせ
ることは、日和見合併症の発症リスクがあり、悩ましい問題である 2)。現時点では、
ケースバイケースとなる。しかし、わが国において現在のところ抗 HIV 治療開始
が待てそうな症例では、ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症の
場合は 3 週間の治療終了後、非結核性抗酸菌症、結核症の場合は、1 ∼ 2 ヵ月間の
治療後に抗 HIV 治療を始める傾向にある。一方、進行性多巣性白質脳症やカポジ
肉腫などでは、早期に抗 HIV 治療を導入する。しかし、進行性多巣性白質脳症で
は IRIS が起こり易いので、副腎皮質ステロイド薬を併用しながら抗 HIV 治療を開
始する試みが始められている 21)。
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
一方、海外からは日和見感染症発症後も早期に抗 HIV 治療を開始することの意
義が報告され始めている。Zolopa ら 22)は、日和見感染症治療開始後 14 日以内に抗
HIV 治療を開始する早期導入群の方が抗 HIV 治療を遅らせて始める群に比べ新た
な AIDS 指標疾患の発症や死亡が有意に少なく、IRIS の発症率に差がないことを報
告している（ACTG A5164 study）。また、Tabarsi ら 23)は CD4 数 100/µL 以下の結核
合併 AIDS 症例では抗結核治療開始後 2 週間で抗 HIV 治療を開始することを勧めて
いる。
図IX-3 免疫再構築症候群を起こした疾患の既往の有無
既往あり 既往なし
帯状疱疹
非結核性抗酸菌症
CMV感染症
PC肺炎
結核症
0
20
40
60
80
100％
「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成16年度報告書から引用
83
（2）免疫再構築症候群への対処
免疫再構築症候群を発症した場合も、有効な抗 HIV 治療をできる限り継続する
ように対応することが基本である。図 IX-4 には、HIV 感染者に炎症性病態の増悪
をみた場合の考え方、対応をフローチャートで示す 5)。
免疫再構築症候群への対処方法には、その疾患自身に対する治療と過剰な炎症
のコントロールとがある。疾患が感染症である場合には、病原体の増殖がなけれ
ば、抗微生物薬の投与は不要とする考え方もある 24)。しかし、臨床的に病原体の
増殖がないことを証明することは難しく、免疫再構築症候群の病態が軽症で経過
をみることができる場合を除けば、抗微生物薬の開始・追加・変更が必要である。
炎症のコントロールの方法には、NSAIDs や副腎皮質ステロイド薬の投与がある。
副腎皮質ステロイド薬は、臓器の機能障害が重篤な場合、生命の危機がある場合、
他の方法が無効な場合などに考慮する。副腎皮質ステロイド薬の投与方法も決ま
ったものはないが、プレドニゾロン 1mg/kg/日（最大投与量 60mg ∼ 80mg）で開始
して週から月単位で減量する方法などがある 25)。
免疫再構築症候群のために抗 HIV 治療を中止することもあるが、その基準も決
まっていない。現時点では、抗 HIV 治療を継続することで免疫再構築症候群の病
態が生命を脅かす場合や副腎皮質ステロイド薬が無効な場合などに、抗 HIV 治療
の中止を考慮する。
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
図IX-4 免疫再構築症候群に関連した対応のアルゴリズム
日和見感染症または炎症性疾患の併発
HAART開始後
数週∼数ヶ月
HAART開始前
HAART開始後
1年以上経過
HAARTのウイルス学
的・免疫学的効果あり
Yes
IRISの可能性なし
（典型的な日和見感染）
・日和見感染症の治療
・明らかな日和見感染
症の治療終了まで
HAARTを開始しな
いことも考慮（IRIS
による症状の悪化を
防ぐため）
IRISの可能性あり
（特に日和見感染に
しては臨床症状が
典型でない場合）
・日和見感染症の治療
（治療は通常の内容
で行う）
・HAARTは続行
・NSAIDｓや免疫抑制
剤の使用・併用を考慮
HAARTのウイルス学
的・免疫学的効果あり
No
Yes
HAART失敗の理由は？
・アドヒアランス？
・PK？
・薬剤耐性？
IRISの可能性は低い
（特に明らかに非典型
的または自己免疫的な
発症様式では）
・日和見感染症の治療
・HAARTレジメの改
善または変更
・HAART失敗を考慮
・日和見感染症の治療
・HAARTレジメの変
更を考慮
Stoll et al. Curr Infect Dis Rep 5: 266, 2003から引用
84
免疫再構築症候群は、患者にとっては苦痛であり、医療者にとっては治療計画
の妨げとなることから、避けるべき問題と認識してきた。しかし、Park ら 26）は日
和見感染症を発症し、かつ免疫再構築症候群を発症した症例の長期予後が免疫再
構築症候群を発症しなかった症例に比べ、良好であることを報告した。
したがって、免疫再構築症候群を単純に抗 HIV 治療の副作用と位置付けてしま
うと免疫再構築症候群の真の病態を見誤る可能性もあり、今後の研究成果が注目
される。
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IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
85
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IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
86
IX
免
疫
再
構
築
症
候
群
87
X
結核合併症例での抗 HIV 療法
要約
• HIV 感染症では結核の合併リスクが高い。結核患者では HIV 検査は必須である。
• 結核合併例の治療では、
（1）薬剤の副反応
（2）rifamycin 系薬剤と抗 HIV 薬の相互作用
（3）免疫再構築症候群の合併
の 3 点に注意が必要である。
• 結核の治療開始後の HAART の開始時期については、早まる傾向にあるが、上記 3 点
X
に注意し、ガイドラインを参考に症例毎に判断する。
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
1．疫学
細胞性免疫は結核の感染防御を担っており、この機能が著しく低下する HIV 感
染症では結核の感染・発病のリスクは極めて高い。
日本の結核の罹患率は人口 10 万対 19.4（2008 年）まで低下したが、欧米先進国
の中には罹患率が 5 前後の国もあり、日本は結核については先進国の仲間入りを果
たしていない。また、HIV 感染者数は年々増加している。このような状況下では、
今後HIV感染症合併結核の症例が増加する可能性が高い。
結核患者における HIV 感染症の合併頻度については、抗 HIV 抗体陽性率が結核
患者全体では 3.2 ％、HIV 感染症が疑われなかった症例では 1.0 ％、粟粒結核では
28.6 ％という報告がある 1)。このデータは結核患者も HIV 感染者も多い東京地区の
データであることを認識しておかなければならないが、結核患者に遭遇した場合、
HIV検査を積極的に行うべきであろう。
2．強力な抗HIV療法（highly active antiretroviral therapy: HAART）時代におけるAIDSと結核
HAART が導入されてから HIV 感染症の予後は著明に改善し、AIDS 関連疾患の
減少と HIV 感染者の死亡率の減少が認められている。また、HAART は HIV 感染症
における活動性結核の合併リスクを減少させたという報告もみられる 2)3)。
HIV 感染症合併結核症例に対して HAART を行うことにより予後の改善が得られ
たかという点についての報告は今のところ多くない。Girardi ら 2)によれば、HIV 感
染症合併結核症例に対して抗 HIV 療法を行わなかったかあるいは抗 HIV 薬を 1 剤し
か投与しなかった群の死亡についての hazard ratio を 1 とした場合、抗 HIV 薬を 3 剤
投与した群では 0.14 であり、有効な HAART を行った場合、HIV 感染症合併結核例
の生存率は著明に改善したという。しかし、すでに HAART を行っていた患者に結
核を合併した場合は、むしろ予後不良であったという。
88
3．HIV 感染症合併結核の治療上の問題点
HIV 感染症合併結核の治療行う上で注意すべき点としては、主に以下の 3 点が挙
げられるが、両者の治療を並行して行う場合の薬剤の多さが患者の負担になる場
合もある。
1）薬剤の副反応が起こりやすい。
HIV 感染症では薬剤の副反応が起こりやすく、細心の注意を払う必要がある。
特に、抗結核薬では皮疹と肝障害の副作用が多い。抗結核薬と抗 HIV 薬を同時に
内服する場合は両者の副反応を生じる可能性が高く、原因薬剤の同定が困難とな
るだけでなく、すべての治療を中断せざるを得ない状況に追い込まれることがある。
2）rifamycin 系薬剤と抗HIV薬との間に薬剤相互作用がある。
X
rifamycin 系薬剤（rifampicin(RFP)、rifabutin(RBT)、rifapentine）は肝臓と腸管に
おいて cytochrome P450（特に CYP3A4）の誘導作用が強い。CYP3A4 により代謝さ
れるプロテアーゼ阻害薬や非核酸系逆転写酵素阻害薬の血中濃度は、rifamycin 系
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
薬剤と併用することにより著しく低下し、抗 HIV 作用は低下する。したがって、
プロテアーゼ阻害薬および非核酸系逆転写酵素阻害薬と rifamycin 系薬剤との併用
は注意が必要である。
結核の治療中に上記 2 系統の抗 HIV 薬を開始する場合は、RFP よりも CYP3A4 の
誘導が弱い RBT を用いる事が多かったが、CDC 9) は RFP と efavirenz との併用を可
能としたため選択肢が増えた。
インテグラーゼ阻害薬である raltegravir（RAL）は主に UDP-glucuronsyl
transferase 1A1（UGT1A1）によるグルクロン酸抱合によって代謝される。RFP は
強力な UGT1A1 誘導剤であり、併用すると RAL の血漿中濃度が低下する可能性が
ある。RFP と併用する場合、RAL を倍量すなわち 800mg 1 日 2 回投与にすると
AUC、Cmax は維持されるので併用禁忌とはならないが、トラフ値が低値となる可
能性があることを知っておかなければならない 4)。
Rifamycin系薬と抗HIV薬の併用方法については、表X-1を参照されたい。
3）免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome: IRIS）が起こることがある。
結核治療中に早期に HAART を開始した場合、結核の一時的悪化をみることがあ
る 5)。症状・所見としては高熱、リンパ節腫脹、胸部 X 線所見の悪化（肺野病変お
よび胸水の増悪）などが見られる。この反応は細胞性免疫能が回復し、生体側の
反応が強くなったために引き起こされると考えられている。IRIS は CD4 陽性リン
パ球数（以下、CD4 数）が低いほど、HAART の開始が早いほど発症しやすく、結
核の治療を開始後、2ヵ月以内にHAARTを始めた場合に高率に見られる 6)。
IRIS と診断された場合は抗結核薬の変更は必要ないが、症状が強い場合は抗炎
症剤や短期の副腎皮質ステロイドの投与、重症例では抗 HIV 薬の中止が必要にな
ることがある。
89
表X-1 抗HIV薬とrifamycin系薬剤との併用12）
抗HIV薬
rifabutin(RBT)との併用
rifampicinとの併用
rtvブーストあり
プロテアーゼ
阻害薬（PI）
IDR+rtv
不可
SQV+rtv
不可
LPV/r
不可
RBT 150mg隔日または週3回
ATV±rtv
不可
FPV+rtv
不可
DRV+rtv
不可
rtvブーストなし
FPV
RBT 150mg毎日または300mg週3回
不可
X
IDV
RBT 150mg毎日または300mg週3回
IDV 1000mg8時間毎（RTVブーストを考慮）
不可
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
NFV
RBT 150mg毎日または300mg週3回
NFV1250mg 1日2回
不可
EFV
RBT 450-600mg1日1回または600mg週3回
（PIと併用しない場合）
EFV 600mg1日1回、
体重＞60kgではEFV 800mgという意見あり
ETR
投与量調整する必要なし
不可
NVP
投与量調整する必要なし
不可
RAL
投与量調整する必要なし
RAL 800mg1日2回
（トラフ値が低値になる可能性あり）
MVC
強力なCYP3A4誘導薬あるいは阻害薬と
併用しないときは、
MVC300mg1日2回。
強力なCYP3A4阻害薬と併用するときは、
MVC150mg1日2回。
併用は勧められないが、
併用するときは
MVC600mg1日2回。強力なCYP3A4阻
害薬と併用するときはMVC300mg1日2
回。
非核酸系
逆転写酵素
阻害薬（NNRTI）
インテグラーゼ
阻害薬
CCR5
受容体拮抗薬
4．HIV感染症合併結核の治療
感受性菌であれば、非 HIV 感染者における結核と同様に抗結核薬によく反応す
る。治療法としては、isoniazid (INH)、RFP、pyrazinamide (PZA)、ethambutol (EB)
（あるいは streptomycin）の 4 剤を 2 ヵ月間投与し、その後 INH、RFP の 2 剤を 4 カ月
継続して、全治療期間を 6 カ月とする、いわゆる短期療法でよいとされている 7)。
しかし、6 カ月治療では再発率が高く、治療期間を延長した方がよいという報告が
あり 8) 適切な治療期間について検討が必要であると指摘している。臨床的に効果の
遅い症例や 3 カ月以上結核菌の喀痰培養が陽性の症例では治療期間を 3 か月間延長
すべきである。
多剤耐性菌の場合は予後不良であるが、感受性の残った薬剤とニューキノロン
製剤などを用い、長期の治療が必要となる。
結核の治療と HAART を同時に行う場合は、RFP による結核の治療中であれば
efavirenzを用い、RBTによる結核治療中であればPIを用いる方法が主流である 7) 9)。
90
5．HAART の開始時期
結核の診断がついたときに、すでに以前より HAART を行っている患者では、
HAART がウイルス学的に有効であれば抗 HIV 薬はそのまま継続し、結核の治療を
開始する。ただし、HAARTの内容により、rifamycin系薬との相互作用に注意する。
HAARTがウイルス学的に有効でなければ中止し、結核の治療を優先する。
結核の診断がついた時点で抗 HIV 薬の投与を行っていない症例については、結
核の治療を優先する。結核の治療を失敗した場合、死に至る可能性があるためだ
けでなく、周囲への二次感染を引き起こし、多剤耐性結核菌の出現をもたらす可
能性があるからである。
結核の治療開始後に新たに HAART を開始する場合は、【3．HIV 感染症合併結核
の治療上の問題点】で示した 3 点についての配慮が必要であり、いつから HAART
を開始すべきか悩む症例が多い。HAART の開始時期について、evidence の明確な
推奨はない。
HAARTの開始時期はCD4数により以下の3つに分けられる。
（1）CD4 数が極めて少ないために、日和見感染症の合併を防ぐためにもできるだ
け早急に始める。
（2）CD4 数に余裕があり、2 カ月間、結核の治療を行い、その後 HAART を開始す
る。2 カ月後では PZA が終了し薬剤数が減り、さらに IRIS が起こりにくくなり、
HAARTを開始しやすくなる。
（3）CD4数が多いので結核の治療が終了してからHAARTを開始する。
この 3 パターンを分ける CD4 数の基準が、表 X-2 のように種々のガイドラインで
異なり 7)10)11)12)、HAART の開始時期に苦慮する。HAART を開始する時期が早まる
X
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
傾向にある昨今では、結核合併例でも早めに HAART を開始することが勧められる
、抗結核薬の副作用やその他の合併症のために予定通り HAART を開始できな
い例や IRIS で対応に苦慮する例が多いのが実情である。最終的には症例毎の判断
が必要である。
が 7)12)
表X-2 結核合併AIDS症例におけるHAARTの開始基準
WHO 200710)
BHIVA 200511)
CDC, NIH, IDSA,
DHHS 20097)12)
結核の治療を開始し、結核の治療にたえられることがわかれば、早期に開始
CD4数
＜200/µl
2週∼8週の間
＜100/µl
できるだけ早期に
＜100/µl
2週間後開始
結核の導入療法終了（8週）以降の維持期に開始
CD4数
200∼350/µl
8週以降の維持期
100∼200/µl
できるだけ早期に or
8週後まで待ってもよい
100∼200/µl
8週後開始
200∼350/µl
8週以降の維持期
結核の治療を開始し、結核の治療終了後にART開始
CD4数
＞350/µl
＞200/µl
＞350/µl
91
6．結核の予防
米国では HIV 感染者に対してはツベルクリン反応（ツ反）を行ない、硬結が
5mm 以上を陽性とし、結核の感染ありとした。これらの患者では活動性結核を合
併しているかどうかの精査を行ない、活動性結核がない場合は INH の予防投与
(300mg/日 9 ヵ月間)を行なうとしている 7)。本邦では BCG の施行例も多く、HIV
感染者におけるツ反の評価は難しい。
しかし、結核感染診断法としてリンパ球のインターフェロン γ 産生能を測定する
方法（QuantiFERON-TB 第 2 世代）が普及し、HIV 感染症合併結核例での有用性が
示唆されている。免疫機能が著しく低下した症例では陽性コントロールにも反応
しなくなり判定不可例が出る可能性があるが、エイズ合併結核 13 例 13)では、判定
不可例は 1 例、陽性率 76.9%とツ反の 15.4%に比較し感度は有意に高く、HIV 感染
症においても有用と思われる。今後はこの検査をツ反に替えて用い、結核感染の
有無を判断すべきであろう。
X
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
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X
結
核
合
併
症
例
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
93
XI
HIV/HBV 共感染者での抗 HIV 療法
要約
1. HIV 感染者が HBV に共感染した場合、HBV 感染症の病期進展は速やかとなり、肝硬
変、肝癌への進展が早いことが判明している。このため HBV 単独感染よりも早期の
HBV 治療が求められる。
2. HIV と HBV に対する抗ウイルス療法薬には、双方に対して抗ウイルス効果を示す薬
剤がある。そのため双方の疾患の病態を把握せず、不用意にそれぞれの疾患に対する
単一薬剤による治療を開始すると、HIV あるいは HBV の耐性株を招来する可能性が
ある。
XI
3. HBV 治療の適応がある場合には HBV 、 HIV 双方に効果のある 2 剤を含む HAART
（Highly Active Anti-Retroviral Therapy）を開始することを推奨する。
Ｈ
Ｉ
Ｖ
／
Ｈ
Ｂ
Ｖ
共
感
染
者
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
1．疫学
世界的には、HIV/HBV の共感染者は HIV 感染者の 10%存在すると推定されてい
る 1）。国内では、かつては、2001 年に大阪で行われた MSM 向けイベントで、受験
者 401 名中、単独 HIV 感染率が 3.3%で単独 HBsAg 陽性率は 1.5%に過ぎなかった 2）。
ところが、同じ大阪での 2006 年の調査で、小島らは大阪府下の HIV 抗体陽性者 97
例のうち 9 例(9.2%)が HBs 抗原陽性であり、その全例が genotype Ae と報告している
3）
。西田らは、2006 年時において HIV 感染者中の HBsAg 陽性率を 6.5%と報告して
いるが 4）、同施設におけるその後の調査(2006 年∼ 2008 年)では MSM の HIV 感染者
中のHBsAg陽性率は19.9%となっている。(未発表データ) これらのことから、国内
においても（特に都市部では）HIV/HBV 共感染者は少なくとも 10 ％前後を越える
と予測される。国内の HBV ワクチンの接種率は非常に低いため、なお増加し続け
る可能性も高い。
2．HIV/HBV共感染における HBV Genotype A(Ae) の役割
HBVには、genotypeがA-Hまであり、国内では従来 genotype BとCによる垂直感
染、水平感染が主体であった。折戸らによる 1999-2000 年の調査では、B 型慢性肝
炎における HBV の Genotype A，B，C の割合はそれぞれ 1.7 ％，12.2 ％，84.7 ％で
ありそれを裏付けていた 5）。ところが近年になって HBV 感染の水平感染は genotype
A が主体となってきている。山田らは、首都圏における B 型急性肝炎での genotype
A の比率は、1998 年から 2001 年では 35.3 ％，2002 年から 2005 年では 41.5 ％ であ
ったのに対し、2006 年から2008 年では73.0％ と急増していることを報告している
6）
。元来、HBV の genotype A では、B 型急性肝炎の肝障害の程度は genotype C と比
較して軽いが、HBs 抗原の消失までの期間は長く、慢性化率は genotype C と比較し
て高くなる傾向にあることが知られてきた。加えて、HIV による免疫異常は、
HIV/HBV 共感染者での慢性化率を 23%にまで高めるとも報告されている 7）。本邦
における HIV/HBV 共感染者の HBV genotype は A が主体であることは、2001 年に鯉
94
渕らが報告しており 8）、前述の小島らの報告 3）もこれを裏付けるものである。
MSM(men who have sex with men)での B 型急性肝炎罹患は、HIV 感染後にも頻繁
におきる可能性があり、水平感染であっても慢性化する可能性が十分あることを
念頭に置くことが重要である。
3．HIV感染が HBV肝炎に与える影響
HIV 感染は、HBV 肝炎の病期に著しい影響を与えることが知られている。すな
わち HIV/HBV 共感染者では、前項に述べたように B 型慢性肝炎への移行率が高く、
HBV は高ウイルス血症となりやすく、肝硬変、肝癌への進展率が高い 9 , 1 0 ）。
HIV/HBV 共感染者における肝臓関連疾患での死亡率は、HIV 単独感染者の約 8 倍、
HBV 単独感染者の約 19 倍高いとの報告もある 11）。こうした背景を踏まえ米国
DHHS の抗 HIV 療法ガイドライン (HIV/HBV 共感染の治療については 2007 年 12 月
に update)においても、B-Ⅲ(専門家の推奨)というやや慎重な表現ながら、HBV 治
療の適応がある場合には HBV、HIV 双方に効果のある 2 剤を含む HAART を開始す
べきであると推奨している 12）。
XI
Ｈ
Ｉ
Ｖ
／
Ｈ
Ｂ
Ｖ
共
感
染
者
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
4．抗HBV薬の種類
現在、本邦で使用可能な HBV に対する抗ウイルス薬は 6 剤あり(適応外を含む、
インタ−フェロンは除く)（表 XI-1）13）、うち抗 HIV 薬としても使用されている薬
剤は 3 剤、抗 HIV 活性を有する薬剤は 4 剤である。共感染者に対し不用意に単剤に
よる治療を行うと、HIV、HBV が薬剤耐性を獲得するおそれがあるため、両疾患
の治療開始適応を見極めながら慎重な薬剤選択が必要となる。
表XI-1 HBV治療に有用な核酸系抗ウイルス薬
Drugs
Wild-type
Hepatitis B Virus
YMDD
Mutation
HIV治療での
使用
ラミブジン(3TC)
有効
無効
あり
アデホビル(ADV)
有効
有効
なし
エンテカビル(ETV)
有効
(0.5mg)
有効
(1mg)
なし
エムトリシタビン(FTC)
有効
無効
あり
テノホビル(TDF)
有効
有効
あり
Telbivudine
有効
無効
なし
Peters MG, Top HIV Med．
2007；15(5)；163-165 より
95
HIV未確認者におけるHBV単剤治療は不可；
エンテカビルを含む全ての核酸系抗ウイルス薬は単独使用できない
国内における HBV 治療薬の承認は、2000 年にラミブジン(ゼフィックス ®)に始ま
り、2004 年にアデホビル(ヘプセラ ®)、2006 年にはンテカビル(バラクルード ®)が使
用可能となった。 またその他にインターフェロン療法が施行可能である。(PEG イ
ンターフェロンは未承認)。 単独 HBV 慢性肝炎の場合には「エンテカビルの単独
療法あるいはインターフェロン療法で治療を開始、過去にラミブジンの使用歴が
あり HBV のラミブジン耐性変異である YMDD 変異を獲得している場合にはアデホ
ビルの追加を行う」というガイドラインが公表されている 14）。2006 年以前には、
ラミブジン単独投与例が数多くみられたが、HIV への共感染に気づかずラミブジ
ンを単独使用していると、HIV のラミブジン耐性変異である M184V を生じている
ことが多く、HBV 耐性変異(YMDD 変異)もラミブジン 2 年間の使用で 40%、4 年間
の使用で 90%に生じると予測されている 15,16）。このため新規に HIV 感染者を診療す
る場合には、過去の HBV 治療歴を詳しく聴取する必要がある。また 2009 年には、
B 型慢性肝炎治療に最も使用頻度が高いエンテカビルも、抗 HIV 効果を有し HIV の
耐性変異を生じ得ることが報告されており 17）、単独使用は控えるべきとされてい
る。アデホビルも理論的には抗 HIV 薬であるテノホビルに対する薬剤耐性(K65R)
を誘導する可能性があり、同様に単独使用は控えるべきであるる 18）。
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5．HIV/HBV 共感染における B型慢性肝炎の治療適応と治療薬の選択
HIV/HBV 共感染者での HBV 治療適応基準は図 XI-1 の如くであり 1）、HBV 単独感
染に比べ早期に治療することが推奨されている。HIV または HBV 感染症に対する
治療適応がある場合には 2 剤以上の抗 HBV 活性を有する多剤併用抗 HIV 療法を始
めることとなる 12）。（表 XII-2）すなわちテノホビル(TDF)/エムトリシタビン(FTC)
あるいはテノホビル(TDF)＋ラミブジン(3TC)をバックボーンにした HAART を施行
する。
図XI-1 HIV/HBV共感染者における慢性B型肝炎に対する抗HBV治療適用基準
HBV-DNA
< 2000
> 2000
ALT
正常
中等度
肝繊維化
治療非適応
上昇
著明
治療適応
HBV-DNAはIU/mlで示されている。1 IU/mlは約5.8 copies/mlである。
Vincent Soriano et al, AIDS 2008, 22:1399−1410 より
96
B 型肝炎のみに治療適応があり、「HIV 感染症に治療適応がない・あるいは治療
を望まない」という状況は稀であるが、このような際には欧米では、Peg インター
フェロンの使用が考慮される（国内では保険適応がないためインターフェロン α を
300 万∼ 600 万単位の連日あるいは隔日投与が代替治療案として考えられる）。幸い
なことに、HIV/HBV 共感染者に多い HBV genotype A は他の遺伝子型に比べてイン
ターフェロン製剤の効果が高いことが知られている。アデホビルの使用も考慮に
値するが、前述したようにテノホビルに対する耐性変異を HIV が獲得する可能性
があるので積極的な推奨はできない。
HIV/HBV共感染におけるB型慢性肝炎治療時の問題点と対応
①HBV治療を兼ねたHAART開始による免疫再構築
HBV 感染による肝障害の機序は細胞性免疫を介したものであるため、HAART 開
始後に免疫再構築の結果として一過性のアミノトランスフェラーゼ上昇がみられ
ることがある。アミノトランスフェラーゼが基準値の 5 ∼ 10 倍を越える場合には、
治療の中止も考慮される。しかしこの一過性の肝障害は、HBeAg から HBeAb への
セロコンバージョン期にあたっている場合もあるので、肝炎マーカーを慎重にモ
ニターしながら、可能なら治療を継続する方が望ましいと思われる。
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法
②ラミブジン、テノホビル、エムトリシタビンを中止せざるを得ないとき
これらの薬剤を中止後に肝炎の再燃・重症化が報告されている。中止の際には、
1-2 週毎に肝機能をモニターし、肝機能の悪化が著しいときにはアデホビルあるい
はエンテカビルの使用を検討する。
③治療のゴールが不明確である。
HBV療法の当初の目標は、HBV DNA量を検出感度未満に低下させること、次い
で HBeAg 陽性から HBeAb 陽性へのセロコンバージョン、更に HBsAg 陽性から
表XI-2 HIV/HBV共感染患者における推奨治療薬
抗HIV療法
抗HBV療法
必要
不要
推奨
● NRTIとしてTDF*/FTCまたはTDF+3TCを使用。
● HBVの薬剤耐性化を防ぐために、
3TC、TDF、FTC
を単一の 抗HBV薬として使用しない。
● NRTIとしてTDF/FTCまたはTDF+3TCを使用。
● ETVあるいはADVの使用は、
TDF、FTCあるいは
必要
必要
3TCと併用する場合には考慮に値する。
● HBVの薬剤耐性化を防ぐために、
3TC、TDF、FTC
を単一の 抗HBV薬として使用しない。
● ペグインターフェロンα**
はHIV、HBVともに耐性
化を招来しないので考慮に値する。
ADVの使用も検討に値するが、理論的にはHIVの
TDF耐性化の危険があることを念頭に置く必要が
ある。
FTC、3TC、TDF、ETVを、HAARTの併用なしに使
用してはならない。HIVが耐性化する可能性がある。
● 不要
必要
● TDF：テノホビル、FTC：エムトリシタビン、3TC：ラミブジン、ETV：エンテカビル、ADV：アデホビル
NRTI：核酸系逆転写酵素阻害剤
* TDF **とペグインタ−フェロンαは本邦においてHBV治療に対する保険適応はない
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents
November 3, 2008より
97
HBsAb 陽性へのセロコンバージョンである。しかしながら最も強力な組み合わせ
の一つであるテノホビル＋ラミブジンを用いた HAART を 129 週施行した研究にお
いても、HBeAg 陽性から HBeAb 陽性へのセロコンバージョン率は 36%、HBsAg 陽
性から HBsAb 陽性へのセロコンバージョン率は 4%にすぎず 19）、HBV は肝細胞核
内に共有結合性閉環状 DNA(Hepatitis B virus covalently closed circular DNA（HBV
cccDNA）)という形で遺伝子情報を残すため、現状では抗 HBV 療法は中途で終了
することはできないと考えられる。
HIV/HBV の共感染者においては HIV、HBV 双方に対して多剤併用療法を行うべ
きであるということは世界的なコンセンサスとなりつつある。しかし抗 HBV 療法
に関する知見は抗 HIV 療法に比べ少なく、治療法の推奨は新たな薬剤の出現とと
もに今後も変更が加わっていくと思われる 20）。
XI
6．HIV感染者における HBVワクチン、HAV ワクチンの推奨
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HBV 感染の拡がりが深刻となりつつある現在、HIV 感染者で、HBV 感染の既往
がない場合には、HBV ワクチンの投与が推奨される。ただし、西田らの報告 4）で
は、HIV 感染者での HBV ワクチン標準投与（0、1 ヵ月、6 ヵ月の 3 回投与）におけ
る HBs 抗体獲得率は約 40%である（同グループの未発表データでは、投与量を倍
増することにより 80 ％近くの抗体獲得率が得られるとのことで、今後の検討を要
する）。また HIV/HBV 共感染者で HAV 感染の既往が無い場合には HAV ワクチンの
投与も強く推奨される。
文献
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XII
HIV/HCV 共感染者での抗 HIV 療法
要約
1. HIV 感染者が C 型急性肝炎に罹患した場合 70 ％以上が持続感染へ移行する。
2. HIV ・ HCV の重複感染例における肝線維化の進展は HCV 単独感染例より速い。
3. HIV ・ HCV の重複感染例に HAART を行った場合、HIV 感染症の良好なコントロール
が得られれば肝線維化の進行を遅らせることができる可能性が高い。
4. HIV ・ HCV の重複感染例に活動性の HCV 感染症を伴う場合は HIV 感染症の治療を行
う。AZT, ddI, EFV の投与は可能な限り避ける。
5. HIV ・ HCV の重複感染例で血中 HCV RNA 陽性、肝生検で架橋もしくは門脈線維化
がある場合は HCV 感染症の治療を行う。
XII
6. HCV 感染症の治療はペグインターフェロンとリバビリンの併用療法が原則である。
治療期間は一般に HCV 単独感染症より長期になる。
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7. 肝硬変例であっても HAART で HIV 感染症のコントロールがついた場合、肝病変の進
展を抑えることが可能な場合がある。非代償性肝硬変の場合肝移植の適応である。
1．疫学
C 型肝炎ウイルスに初めて感染しても、黄疸や強い全身倦怠感など急性肝炎特有
の症状は認められないことが多い。このため、HIV 感染症に合併する C 型急性肝炎
の実態は把握が難しい。2006 年に厚生労働省の研究班が行った全国調査によれば
4877 人の HIV 感染者のうち 930 名（19.2%）が HCV 抗体陽性でそのうち 780 名
（83.9%）がHCV RNA陽性であった。従ってHCV感染の合併が約2割の症例に起こ
り、その15％が治癒し、残り85％は持続感染に移行していると考えられる 1)。
HIV と HCV はともに血液を介して感染する感染症であり、重複感染を起こす可
能性は高い。HCV の感染力は HBV より弱く、性交渉での感染は容易には起こらな
いため、過去の血液製剤や輸血による感染が、HCV ・ HIV 重複感染症を引き起こ
す最大の感染経路である。他に、麻薬常習者、MSM (men who have sex with men)に
おいても重複感染を起しうる。その正確な数はつかめていないが、米国では約 30
万人すなわち、HIV 感染例の約30％がHCV に重複感染していると推定されている
2)
。特に麻薬常習者で陽性率が高い。
本邦の HIV 感染者における HCV 感染の合併率も米国同様感染経路により差が大
きい。血液製剤によって HIV に感染した例のうちの約 97 ％が HIV ・ HCV 重複感染
例である。一方MSM のHIV感染例ではその約4 ％がHIV・HCVに重複感染してい
るにすぎない。しかしながら、同年代の一般人口における HCV 感染率（1 ％弱と
推定される）に比べて高率である 3)。
100
2．自然経過
（1）急性肝炎
C 型肝炎ウイルスに感染した場合、20 ∼ 40 ％（平均 25 ％）は自然治癒するが、
残りは慢性肝炎となる 4)。HIV 感染症に C 型急性肝炎を合併した場合のウイルス排
除率は 4-26 ％と報告による差が大きいが、HIV 感染症非合併例に比べて低率であ
る 5, 6)。細胞性免疫不全がその大きな原因と考えられている 7)
（2）慢性肝炎
慢性 HCV 感染者は 2 ∼ 20 ％が活動期を経て 20 年で肝硬変を発症し、その多くが
肝癌を合併する。
米国の CHORUS (Collaborations in HIV Outcomes Research-United States) database,
2001 によれば、平均 39 歳の HIV 感染例の予後は、CD4 数≧ 200/µl である場合に
は予測生存は32 年、CD4 数<200/µl の場合は10 年と計算されている。また、1997
年8 月から2000 年12月までに135 人のHIV 感染例が死亡しているが、その死因の
約半数が AIDS 関連(例えば、非結核性抗酸菌症、ニューモシスチス肺炎、サイト
メガロウイルス感染症などの日和見感染症)であったが、残りの半数は非 AIDS 関
連の死因であった（その約90%が肝疾患関連で、多くは慢性C 型肝炎であった）8）。
また、欧州からの報告によっても、HIV 感染症患者の死因の中に末期肝疾患の
占める割合は、1991 年には 3/26 (11.5%)で、うち 75%が HCV 抗体陽性であったの
に対し、1996 年には 5/36 (13.9%)で、うち 57.7%が HCV 抗体陽性、1998-9 年には
11/22 (50%)で、うち 93.8%が HCV 抗体陽性、というように大きく変化している 1)。
すなわち、少なくとも HAART が普遍的に享受可能な先進国においては HIV 感染
例の死因の変化が起こり、HCV 感染症が死因の約半数を占めるようになってきた
ことがわかる 9)。
我が国においても同様な傾向が見られ、日和見感染症による死亡が減少し、肝
疾患、特に C 型慢性肝炎とその合併症による死亡が増加してきている。本邦の血
友病患者のサーベイランス結果によれば、1997 年以前の肝疾患による死亡率は 14
％であるが、1997 年以降では肝疾患による死亡率は29 ％に増えていることが報告
されている。また、2006 年の調査では HIV と HCV が重感染した血液凝固異常患者
の死因はその 9 割以上（120/129）が肝硬変、肝細胞癌であることが確認されてい
る 10)。
3．HIV・HCV重複感染症の病態の特徴
C 型肝炎の特徴に肝細胞の脂肪化（steatosis）が挙げられる。HCV 単独感染の場
合、脂肪化の存在は肝線維化の進展、発癌と密接な関係があることが知られてい
るが、重複感染症の場合も脂肪化の存在は進展した線維化と密接な関連があるこ
とがわかってきた 11, 12)。肝細胞癌に関しても重複感染例は単独感染例に比べて感
染から発癌までの時間が短く 13)、より若年齢で 14)発症することが確認されている。
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4．HIV感染症と HCV感染症との相互作用
慢性 HCV 感染患者は、単独感染の場合に比べて重複感染の方が線維化の進行が
速いことが知られている。Benhamou らによれば、HCV 単独感染例の肝線維化速
度はHCV 単独感染例では0.106/年であり、計算上38 年で肝硬変となるのに対して、
重複感染例では 0.153/年であり、計算上 26 年で肝硬変になることから、HIV の重
複感染があると約 1.5 倍の速度で線維化が進展するとしている 15)。平均 2.9 年間隔
で 2 度の肝生検を行った Sulkowski らによれば、24 ％に明らかな線維化の進展が観
察されたという 16)。線維化進展の危険因子としてはアルコール摂取、年齢、CD4
数が 200/µL 以下であることが示されている 17) 。さらに、最近の総説によると、
HIV の重複感染があり、HAART が導入されていない場合は 2.5 倍の危険率で肝硬
変へ進展し、HAARTが導入されても1.7倍の危険率で進展するという 18, 19)。
また、重複感染例では、HCV 単独感染に比べHCV-RNA 量が、平均して0.5 ∼ 1
log 高いことも知られている 20, 21)。ただし、重複感染例における C 型慢性肝炎の進
行が速いことと、HCV-RNA 量が多いことの間に関連性が存在するかどうかは明ら
かではない。
一方、HCV 感染症の HIV 感染症に対する影響については、進行を早めるという
報告 1,22-25)と影響を与えないという報告 26-29)がありはっきり結論は出ていないが、
少なくとも著明な影響はなさそうである。
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5．HIV・HCV感染症肝線維化の評価
肝線維化の評価には肝生検が必要だが、侵襲的な検査であり、血液凝固異常の
合併例や進展した肝疾患を有する例では合併症の可能性が高い。このため、非侵
襲的な検査による肝線維化の評価が試みられてきた。APRI (aspartate transaminase
to platelets ratio index )は肝硬変を除外するのには有用だが 30)、肝硬変の診断には不
十分である。これを改善したのが FIB-4（年齢× AST 値/血小板数× ALT 値× 0.5）
である。Fibrotest や FibroSURE などの検査を行うとさらに正診率は上がるものの、
スクリーニング検査では測定しない α2-マクログロブリンンやハプトグロビンなど
が入ってくるため、利便性に問題がある。
画像で肝線維化の評価を行う方法として評価が定まりつつあるのが Transient
Elastography（商品名 Fibroscan）と呼ばれる超音波検査である。線維化のある組織
では超音波の伝導速度が速いことを利用して行う検査であり、C 型慢性肝炎では肝
組織の線維化を反映するとされ、特に進展した肝線維化の診断には有用である。
Transient Elastography は HIV/HCV 重複感染症においても有用な検査と考えられる。
検査が導入された当初は、約 80 ％の確率で進展した線維化が予測できると報告さ
れていた 31)。
最近の報告 32)では、APRI や FIB-4 を含めた 4 つの指標を Transient Elastography と
比較しており、Transient Elastography が最も優れた指標としている。HIV/HCV 合併
感染症では、進展した肝線維化を 95 ％以上の確率で除外できると報告されている。
非侵襲的検査のみで肝線維化を診断することには限界があるものの、信頼に足る
成績が得られつつあると言えよう。
102
6．ALT 値が正常の場合の考え方
HIV 非合併例で ALT 正常例においては、ほとんどの症例の肝組織において肝炎
が認められ、血小板数が 15 万未満の症例では進展した肝線維化が認められること
がある 33)。HIV/HCVの重複感染例でもその7-9％はALT正常であるが 34, 35)、そのほ
ぼすべての症例に肝線維化があり、3 割の症例に中程度以上の線維化、5 ％の症例
では肝硬変を合併していた。HIV 感染症は年齢とともに進展した肝線維化の独立
した危険因子であった。
7．HAART の HCV 感染症に対する影響
HAART 登場以降、HIV 感染症のコントロールが良好な例では、そうでない例に
比較して肝疾患の進行は遅くなるとする報告が多い。
C 型慢性肝炎患者に対しHAART を12ヶ月継続することにより、HCV-RNA が約
10 分の 1 に減少したとする報告もある 36) が、最近の報告では HAART 施行後に
HCV-RNA 量は増加するとする報告が多い 37-39)。
HAART が慢性肝炎の自然経過に及ぼす影響は、HCV ・ HIV 重感染患者の予後
を考える上で重要な問題である。HAART の導入以降、肝線維化の進行を遅らせる
ことができることが報告されている 40-42)。ただし、HAART によって HIV 感染症、
特にCD4数が良好にコントロールされることが条件である。さらに、HAART を継
続することにより、肝疾患による死亡を減らすことができるという報告もある 41)。
一般にはHAART が順調に行なわれていればC 型肝炎における肝線維化を悪化は
させない、とする報告が多い様である。HAART の継続期間が HIV/HCV 重複感染
者の生命予後と関連することも報告されており 43)、HCV 感染症があっても HAART
が優先することは間違いない。ただし、次項の「HAART による薬剤性肝障害」と
の兼ね合いは、むろん存在する。
8．HAART と薬剤性肝障害
HIV ・ HCV 重複感染例では、HARRT 施行時に薬剤性肝障害を合併する頻度が
高い。特に、プロテアーゼ阻害剤の投与時に多く見られる。
抗レトロウイルス剤使用時の肝障害は HCV 共感染例で増加することも明らかに
されている。例えば、肝障害発生率は、HIV･HCV 重複感染例では 54%であったの
に対して、HIV 感染のみの例では 39%であったとの報告がある 4 5 ) 。一般には
ritonavir を含む処方で肝障害が多いが、重複感染例では ritonavir 以外のプロテアー
ゼ阻害剤を含むHAART で重症肝障害が多いという矛盾したデータも出ている（重
複感染例では 9.4%であったのに対して、HIV 感染のみの例では 2.7%であった）。
NNRTI(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor、非核酸性逆転写酵素阻害剤)は
一般に肝障害が比較的少ないが、nevirapine で20%の症例にALT 上昇（5 ∼ 10 倍）
が見られたとの報告があり 46)、HCV あるいはHBV の重複感染例やプロテアーゼ阻
害剤の同時使用で頻度が多いとされている 47)。とはいえ HAART において NNRTI
が多用されるようになって薬剤性肝障害の頻度は減少してきている。
HAART 施行後肝障害が出現・増悪した場合でも、HAART を必ずしも中断する
必要はない。肝障害はHAART 継続下でも軽快する場合も多いとされているからで
103
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ある 48)。しかしながら、HAART 施行後の肝障害は肝線維化の進展した症例ほど高
頻度に出現するため 49)、特に肝硬変の症例に対してHAART を行う際には肝機能の
モニタリングを頻繁に行い、肝障害の出現・増悪時にはHAART の中断・薬剤の変
更を行う必要がある。この際の目安はALTが正常上限の5 ∼ 10 倍に上昇すること
であるが、肝臓専門医と相談することが望ましい。
9．治療にあたっての原則
HIV ・ HCV 重複感染症の場合、抗ウイルス療法によって HCV を排除できない症
例もまだ多く存在する。こうした症例に関しては、HAART の導入を積極的に行う
べきである。HAART を導入しても HCV RNA 量をコントロールできるわけではな
いが、CD4 数がきちんとコントロールされれば、肝線維化は抑えられるとする複
数の報告がある。
重複感染症においても、C 型肝炎の治療の原則は単独感染症と同じである。現在
のHCV単独感染症に対する考え方を要約すると以下のようになる。
（1）HCV RNA が陽性の症例は ALT ≦ 30IU/L かつ血小板 150000/mm3 の場合は経過
を観察してよいが、それ以外の場合は治療を行うことを考慮する。
（2）低ウイルス量（リアルタイム PCR 法で 5.0 LogIU/mL 未満）の症例に対する初
回治療は通常型のインターフェロン、あるいはペグ・インターフェロンの単独
療法が第一選択である（註：重複感染においては考え方が異なる）。
（3）高ウイルス量の症例に対する初回治療、すべての症例に対する再治療はペ
グ・インターフェロンとリバビリンの併用療法が第一選択である。
（4）リバビリンが使用できない症例あるいはペグ・インターフェロン／リバビリ
ンの無反応例では、インターフェロンの長期投与が望ましい。
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10．治療の実際
（1）重複感染者の HIV感染症の治療開始基準： IAS-USA ガイドライン 50)では、活動性の HCV 感染症を合併する場合は、CD4 数
に関わらずHIV感染症治療を開始することを推奨している。
抗 HIV 治療の開始後に肝炎の増悪症状を伴うことがあり、免疫再構築症候群や
薬剤性肝障害の可能性など診断に迷う場合がある。抗 HIV 療法は極力継続すべき
であるが、場合によっては中止を必要とすることもある。
（2）重複感染者の HCV感染症の治療開始基準 51）： HIV 感染合併の場合も、HCV 感染症治療の標準ガイドラインに準じる。即ち血
漿中に HCV RNA を認め、肝生検で架橋もしくは門脈線維化がある場合が標準適応
である。ALT 値は HCV 感染の炎症の程度（重症度）を反映するが、HIV 感染症合
併の場合は必ずしも反映しない。
CD4 数が 200/µL 以上の患者には HCV の治療を先行させることが推奨されるが、
104
それより少ない患者にはまず HIV の治療を先行し、その後 HCV の治療を開始する
ことが望ましい。同時治療も可能だが、服薬剤数や薬剤の毒性、相互作用の点か
ら複雑になることがある。
既に HIV 感染症の治療が行われている患者に HCV 感染症の治療を行う場合には
d4T, ddIなどのいわゆるd-drugが入っていないかどうかの確認が必要である。もし、
d-drugが入っている場合には他の薬剤への変更が必要である。
（3）重複感染者の HIV 感染症治療：
HAART の内容は(表 V-2)に準ずるが、抗 HIV 薬による肝毒性等副作用に注意が必
要である。また、特に以下の点には注意が必要である。
・AZTとリバビリンの併用は貧血を起こすことが多いため、可能な限り避ける。
・リバビリンは ddI と併用すると ddI の細胞内濃度を増大させて膵炎や乳酸アシ
ドーシスを起こす危険があるので、HAART に ddI を含めては併用してはなら
ない。他のNRTIとの併用でも同様の注意が必要である。
・ IFN と EFV の併用は精神神経系症状の増悪をきたすことがあるので、可能な
限り避ける。
XII
（4）重複感染者の HCV 感染症治療： HCV 重複感染例における HCV 治療の基本は PEG-IFN であり、ウイルス量が多い
場合はリバビリンを併用する。ただし、重複感染例の場合は IFN の効果が高いとさ
れている genotype 2/3 型の HCV であっても IFN 単独療法における奏効率は低いこと
から、低ウイルス量でも可能な限りリバビリンの併用が望ましい 52)。
2004 年に報告された APRICOT 試験（この年に発表された多数の HIV ・ HCV 重
複感染例を対象とした臨床試験中最も規模の大きな試験）によれば、genotype 2/3
型の HCV ではウイルス量の多寡に関係なく 60 ％以上の持続性ウイルス学的著効
（SVR）が認められたが、genotype 1/4 型の HCV では、ウイルス量の少ない群
（800000 IU/mL 以下）では 61%の SVR が得られたが、ウイルス量の多い群（800000
IU/mL より多い）では 18%の症例のみに SVR が認められた。この試験ではリバビ
リンの投与量が 800mg と低用量に設定されている。その後 HCV 単独感染症に対す
る臨床試験の解析から、治療後のウイルス学的再燃を防ぐためには十分量のリバ
ビリンが投与されることが必要であることがわかってきた 53)。
2007 年に発表された PRESCO trial ではリバビリン投与量を体重換算で決定し、
十分量が投与された。その結果 genotype 2/3 型の HCV では 72 ％、genotype 1/4 型の
HCV でも 36 ％で SVR が得られた。副反応による脱落は 8 ％であり、治療認容性に
は大きな問題はないと考えられた 54)。
最近の臨床試験では治療期間の検討も行われている。これまでは Genotype 2/3 で
もGenotype 1/4でも48週間という治療期間が標準治療として欧米では考えられてき
たが、Genotype 2/3 で Rapid Virological Response（治療開始 4 週後に HCV RNA が陰
性化）した症例に関しては治療期間を 24 週間とすることも可能という報告がある
55)
。一方、genotype 1 型に対する 48 週間の PEG-IFN+ リバビリン併用療法では重複
感染例の 15 ∼ 28 ％でしか SVR は達成されていないため、Genotype 1/4 で RVR が達
成されなかった場合は治療期間を 72 週に延長した方がよいという考えが提唱され
た 56)。
以上から現在の HIV/HCV 重複感染症に対するペグインターフェロン・リバビリ
ン併用療法に関しては「図XII-1」のように推奨されている 57)。
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図XII-1 HIV・HCV重複感染症に対するペグインターフェロン・リバビリン併用療法における
Response-Guided Therapyの実際
W4
HCV-RNA
（ー）
W12
W24
Genotype
2/3
24 weeks'
therapy
W48
Genotype
1/4
W72
48 weeks'
therapy
Genotype
2/3
HCV-RNA
（ー）
HCV-RNA
（＋）
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＞2 log drop
HCV RNA
72 weeks'
therapy
Stop
＜2 log drop
HCV RNA
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HCV-RNA
（＋）
Genotype
1/4
Stop
（AIDS 2007. 21：1073-1089より）
11．治療予測因子
HCV/HIV 感染症において HCV 排除を目指した抗ウイルス療法を行う場合、可能
であればペグインターフェロン・リバビリン併用療法を行うのがよい。重複感染
症においてもペグインターフェロン・リバビリン併用療法の効果予測因子が明ら
かにされている 58)。
これらの因子は（1）ウイルス因子、（2）宿主因子、（3）治療方法、の 3 つに大
別される。治療効果を高める因子を表XII-1に示した。
表XII-1 ペグインターフェロン・リバビリン併用療法の効果を高める因子（文献56より改変）
ウイルス因子
宿主因子
Genotype 2または3
アジア人、白人
ペグインターフェロンの投与量が
十分である
低ウイルス量
若年者
リバビリンの投与量が十分である
治療開始４週間後の
HCV RNA陰性化
肝線維化が軽度である
治療に対するアドヒアランスが
良好である
Body Mass Index低値
ddlあるいはAZTが使用されていない
インスリン抵抗性がない
肝細胞の脂肪化
（steatosis）がない
CD4数が多い
精神疾患がない
106
治療方法
12．肝硬変に対する治療
代償期の肝硬変に対する考え方は慢性肝炎と同様である。上述の通り、HAART
による副反応、免疫再構築症候群の他、インターフェロンによる肝細胞障害に留
意する必要がある。
非代償期の肝硬変になると肝硬変の合併症（食道静脈瘤、腹水、肝細胞癌）へ
の対応が必要になる。この段階ではインターフェロン製剤は禁忌になる。HAART
が導入されていない場合、HAART が予後を改善する可能性があり 59)、導入を考慮
してもよい。既にHAARTが導入されている場合、救命のためには肝移植しかない。
脳死肝移植後の 1 年、2 年、3 年生存率はそれぞれ 80 ％、57 ％、57 ％という成績で
ある。移植後の CD4 数が 200/µL 未満、HAART 不認容、ウイルス量のコントロール
がつかないことはいずれも予後悪化因子である 60)。
謝辞
本稿執筆にあたっては、東京大学消化器内科教授小池和彦先生、東京大学感染
症内科畠山修司先生に御協力頂きました。厚く御礼申し上げます。
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XIII
急性 HIV 感染症とその治療
要約
急性 HIV 感染症において、抗 HIV 療法を行うべきか否かについてはいまだ明確なデータ
はないが、いくつかの観点から急性 HIV 感染症における早期治療の有効性が示唆されて
いる。
1．臨床経過
HIV に初感染してから、通常 2 ∼ 4 週間の潜伏期の後に、40 ∼ 90 ％の感染者は表
XIII-1 に示すような何らかの急性感染症状を呈する。しかし、症状のみから急性
HIV 感染症をインフルエンザや伝染性単核症などの疾患と区別することは困難で
あり、これらの症状を呈した患者の診療を行った際は、鑑別として HIV 感染症を
念頭におく必要がある。急性 HIV 感染症の臨床症状のうち、最も感度が高かった
ものは発熱（80%）と全身倦怠感（68%）であり、最も特異性が高かったものは体
重減少（86%）と口腔内潰瘍（85%）であったという報告もある 1）。一般的な血液
XIII
急
性
Ｈ
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感
染
症
と
そ
の
治
療
生化学検査所見では、白血球減少や血小板減少、トランスアミナーゼの上昇など
がみられる場合もある。他の性感染症の既往歴やリスクの高い性交渉の有無など
も、HIV感染症を疑うポイントとして重要である。
急性 HIV 感染症が疑われる場合は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR 法）
による血中HIV RNA検査を行う。急性感染時の血中HIV RNA量は、通常105 ∼108
コピー/ml と増加していることが多い。この時期では抗体価が十分に上昇しないた
め、HIV 抗体検査は通常陰性であるか判定保留となる（ウィンドウピリオド）の
で、経過を見ながら HIV 抗体検査（スクリーニング法、WB 法）を再検する。ウィ
ンドウピリオドを短縮するためにスクリーニング検査は HIV-1 抗原と HIV-1/2 抗体
の同時測定系（第 4 世代試薬）の使用が推奨される。ただし、スクリーニング検査
では約 0.1 ∼ 0.3 ％で偽陽性反応がみられることがあるため、確定診断のためには
ウエスタンブロット法による抗体検査や RT-PCR 法による HIV RNA 検出などの確
認検査が必要である。
臨床症状は通常、数週間の後完全に回復するが、まれに長期間持続したり重症
化したりする場合がある。HIV の増殖をコントロールするための重要な因子は、
HIV に対する CTL（細胞障害性 T リンパ球）活性である。CTL により体内の HIV 量
が減少するが、この間に HIV はすでに中枢神経系やリンパ組織に広範に播種して
表XIII-1 急性HIV感染症の主要な臨床症状
＜高頻度に認められる症状＞
発熱、リンパ節腫脹、咽頭炎、皮疹、筋肉痛・関節痛
＜比較的高頻度に認められる症状＞
下痢、頭痛、悪心・嘔吐
＜その他の症状＞
肝脾腫大、口腔カンジダ、脳髄膜炎、末梢神経炎、口腔・陰部潰瘍
112
おり、リンパ組織は HIV の増殖および潜伏部位としての役割を果たす。感染後 3 ∼
12 週後に HIV 抗体が検出されるようになる。通常感染後 6 ヶ月前後に血中 HIV
RNA 量がほぼ一定となり、これを“セットポイント”と呼ぶ 2）。この“セットポイン
ト”における血中HIV RNA量がその後の患者の予後に強く関連する（図III-1参照）
。
2．治療
急性 HIV 感染症において、抗 HIV 療法を行うべきか否かについてはいまだ明確
なデータはない 3）。急性HIV感染症における早期治療の有効性としては、
• 急性期の症状を軽減する。
• 急性期の著明なHIVの複製やウイルスの全身播種を抑制することにより、
• 免疫機能が保持される、
• ウイルスの変異率が低下する、
• 他人へのウイルスの伝播を低下させる、
可能性がある。
• 血中HIV RNA量の“セットポイント”を変化させ、HIV感染症の
進行速度を遅くすることができる可能性がある。
などがあげられる。ただし、これらの早期治療のメリットは主に理論的な観点
に基づくものである 4)。
XIII
急
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感
染
症
と
そ
の
治
療
また逆に急性HIV感染症の治療のデメリットとしては、
• 抗HIV薬による副作用や服薬自体によるQOLの低下。
• 治療が失敗した場合、薬剤耐性ウイルスが出現する可能性があり、
将来選択できる治療薬の選択肢を狭める可能性がある。
• 治療継続の必要性。
• 身体障害者申請がおこなえず、医療費の援助が受けられない場合がある。
などがあげられる。
すなわち、現時点において急性 HIV 感染症に対する治療は任意と考えるべきで
ある。British HIV Association（BHIVA）ガイドライン 5）では、神経障害を合併し
ている場合、エイズ指標疾患を発症している場合、および、CD4 数が持続して
（例えば 3 ヶ月以上）200/µl 未満である場合には、治療を考慮すると記載されてい
るが、明確なエビデンスはない。
抗 HIV 療法の開始を決定した場合には、血中 HIV RNA 量を検出限度以下にもっ
ていくことが重要である。欧米のデータによると、抗 HIV 薬に対して耐性変異を
有するウイルスが伝播される確立は 6 ％∼ 16 ％に及ぶと報告されており、治療を
開始する前には薬剤耐性検査をおこなうべきである。どの治療薬を使用すべきか
について十分なデータはないが、慢性 HIV 感染者と同様な治療薬の組合せで治療
することでよいと考えられている。ただし、治療開始時に耐性検査の結果が得ら
れない場合には、プロテアーゼ阻害剤（PI）に対する高度の耐性変異は非ヌクレ
オシド型逆転写酵素阻害剤（NNRTI）に対する耐性変異よりも少ないため、PI ベ
ースの組み合わせによる治療を選択する方がよいという意見もある。治療薬を決
定する際には、副作用、薬の数、医療費などを考慮し、さらにウイルス抑制効果
が不十分な場合、将来薬剤耐性ウイルスが出現する可能性があることなどを十分
理解しておく必要がある。また治療の有効性は主に理論的根拠に基づいており、
長期予後に関するデータはないことから、早期治療の長所と短所を十分に考慮し
113
た上で治療開始をすることが望ましい。
急性 HIV 感染症に対して抗 HIV 療法を開始した場合に、治療を継続するべきか
否かについても結論は得られていない。近年、HIV に対する免疫学的な活性化を
期待して、抗 HIV 療法の計画的中断を行いながら抗 HIV 療法を行う STI（structured
treatment interruptions）が行われ、急性 HIV 感染症の一部の症例においては良好な
成績が得られている 6-8）。しかしながら、その効果は一時的なものであり長期的な
予後を改善させることは難しいという報告もあり 9,10）、現時点では早期治療開始後
に治療を中断できるというエビデンスは確立されていない。急性 HIV 感染症に対
する大規模な臨床試験がいくつか実施されているが、その中の SPARTAC（Short
pulse antiretroviral therapy at seroconversion）の第一報が 2010 年度中に出ると予測さ
れており 5）、今後これらの成績を参考として、より具体的な方針が示されることが
期待される。
XIII
文献
急
性
Ｈ
Ｉ
Ｖ
感
染
症
と
そ
の
治
療
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following treated acute HIV infection. PLoS Med 1:e36, 2004
114
XIII
XIII
急
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Ｈ
Ｉ
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症
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療
115
XIV
小児、青少年期における抗 HIV 療法
要約
1. 生後 12 ∼ 18 ヵ月までは母親からの移行抗体の影響を受けるので、新生児・乳児の感
染スクリーニングには抗体検査ではなくウイルス学的検査 (DNA PCR か RT-PCR)を
用い、2 回のウイルス学的検査を行って感染を確認する。
2. 小児の CD4 陽性 T リンパ球数の正常値は年齢によって異なるので、5 歳未満では、年
齢によるばらつきの少ない CD4 陽性 T リンパ球パーセントを免疫学的マーカーとし
て用いるほうがよい。1 歳以上 5 歳未満の小児では CD4 パーセントが 20 ∼ 25 ％を切
るかどうかが治療開始の目安となる。（5 歳以上では成人と同様 CD4 数 350/ml 未満
XIV
での治療開始が推奨される）。
3. 1 歳未満の乳児は病期進行のリスクが高く、HIV-RNA 量や CD4 パーセントを用いて
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
も進行リスクを正確に判断することが難しいため、現在では、診断がなされたら直ち
に抗 HIV 治療を開始すべきだとする専門家が多い。
4. 小児 HIV 感染症においても、抗 HIV 薬を 3 剤併用してウイルス量をしっかり抑え込む治
療が基本である。治療開始に当たっては、小児が服用可能な剤形かどうか、アドヒアラ
ンスが維持できるかどうかを、保護者も含めてよく検討しておくことが大切となる。
小児が HIV に感染する経路は、主として周産期の母子感染である。幸い現在ま
でのわが国における母子感染例はきわめて少ないが、逆にそのため、わが国での
小児 HIV 感染症の臨床研究は困難であるので、本ガイドラインは原則的に米国の
最新ガイドライン[1]に準拠し、また、欧州のガイドライン前刷り 2）も参考にして
作成した。
1．小児の抗 HIV 治療において考慮すべき重要項目
小児においても HIV 感染の病態は成人と同様であり、抗 HIV 治療に際してもウ
イルス学的・免疫学的な原則は成人と同様と考えてよい。しかし、以下にあげる
ような、小児に特有ないくつかの点を考慮しておかねばならない。
• 小児の感染の大部分は周産期に起きる。妊娠女性が HIV に感染しているか否か
を早期に発見することが、母子感染をできる限り予防するためにも、感染小児
に対する治療を適切に開始するためにも重要である。
• 周産期感染児の多くは、子宮内や出産時/後に AZT(ZDV)等の抗ウイルス薬への
曝露を受けている。
• 周産期の感染は免疫系の発達過程において起こるので、免疫・ウイルスマーカ
ーの動きや臨床症状が成人とは異なる部分がある。また、小児の HIV 感染症で
は、発育への影響や神経系の異常にも注意を払う必要がある。
• 新生児期から思春期にかけては、成長に応じて薬の体内動態（分布・代謝・排
泄）に変化が生じるので、薬の用量や毒性を個々に評価する必要がある。
• 投薬の際には、治療薬の剤形が小児に適切かどうかも考慮する必要がある。
アドヒアランスの維持には、保護者も含めて十分な教育が必要となる。また、小
児の精神的成長がアドヒアランスの変動に影響しやすいことにも注意を要する。
116
2．小児における HIV 感染症の診断
小児の HIV 感染はほとんどが周産期に起きるので、妊婦の HIV 感染を発見する
ことがまずもって重要である（米国のガイドラインでは、“すべての妊婦に HIV 検
査を自主的に行うよう勧める”としている）。これにより母子感染の予防を行うこ
とが可能となるし、感染児の早期診断・治療も可能になる。
HIV に感染した母から生まれた新生児には、まず生後 14 ∼ 21 日目以内にウイル
ス学的検査を行うべきである。母体血混入の可能性があるので臍帯血を用いて検
査を行ってはならない。新生児のウイルス学的検査の中では、サブタイプ B を検
出する DNA PCR のデータが確立されており、生後 48 時間以内に約 40 ％の症例で
DNA PCR が陽性となり（このため生後すぐに最初の検査を行うという専門家もい
る）、1 週目の検出率は同レベルにとどまるものの、2 週目になると検出率が上昇し
て、生後 14 日目には 90 ％以上の感染児の診断が可能となる 3）。（生後すぐに行った
検査が陰性だった場合は、生後 14 ∼ 21 日目にも検査を行うことが勧められる）。
RT − PCR による RNA 検査も DNA PCR 検査に近い感度があることが示されている
ので、RT−PCR検査を行ってもよい。いずれのウイルス学的検査を行うにしても、
本ガイドラインでは、生後 48 時間以内、生後 14 日∼ 21 日、1 ∼ 2 ヶ月、4 ∼ 6 ヶ月
の 4 ポイントで実施することを推奨する。ウイルス学的検査が陽性の結果となった
場合は、速やかに 2 度目の検査を行って確認する必要がある。HIV 感染の可能性が
疑われる場合にはニューモシスチス肺炎（PCP）の予防が必要となる（生後 4 ∼ 6
週より開始し、1 歳までは CD4 数のいかんに関わらず続ける）が、生後 14 ∼ 21 日
目および 1 ヶ月以降の 2 回以上の検査が陰性であれば、HIV 感染症の可能性はかな
り低いと考えて、PCP 予防を行わなくてもよい 4）。さらに、1 ヶ月目以降と 4 ヶ月
目以降の 2 回の検査が陰性であれば、HIV 感染をほぼ否定できるが、多くの専門家
は、生後12∼18ケ月の抗体検査で陰性を確認するようにしている。
血清学的検査は、母親からの移行抗体（子宮内で）があるため、乳児の感染ス
クリーニングには使えないが、生後 6 ヶ月め以降で 1 ヶ月以上間隔をおいた 2 回以
上のHIV IgG抗体検査が陰性であり、臨床的にもウイルス学的にも感染の証拠がな
ければ、HIV 感染症はほぼ否定できる。抗体陰性を確認できない場合は、母親か
らの移行抗体が消失する生後 12 ヶ月め以降に検査を行うことが勧められ、12 ヶ月
でも陽性と出る場合には、さらに 15 から 18 ケ月めでの検査が勧められている。18
ケ月め以降の抗 HIV 抗体陽性は HIV 感染を示唆し、Western blot での確認検査が可
能である。
117
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
3．小児における HIV 感染症のモニタリング
小児の CD4 陽性 T リンパ球数の正常値は、年齢によって異なる。5 歳未満では、
年齢によるばらつきの少ない CD4 陽性 T リンパ球パーセントを免疫学的マーカー
として用いることが勧められる。HIV 感染小児のケアにおいても、免疫状態の把
握が必須であるので、感染が確認されたら直ちに CD4 陽性 T リンパ球数（パーセ
ント）を測定し、その後も 3 ∼ 4 カ月おきに測定することが勧められる（1 歳未満
では病期の進行が早い傾向にあるため、1 ∼ 2 ヶ月おきの測定を勧める専門家もい
る）。米国 CDC による年齢に応じた HIV 感染小児の CD4 陽性 T リンパ球数/パーセ
ントによる免疫学的ステージングを表 XIV-1 に示す。また、小児 HIV 感染症の臨床
分類を表XIV-2に示す 5）。
HIV RNA 量も成人と同様にモニターするが、小児は成人に比して一般に HIV
RNA 量が高い。周産期に感染した場合には、通常、出生時は低いが（＜ 10,000 コ
ピー/ml）、その後生後 2 ヶ月目まで急速に増加して（多くが 100,000 コピー/ml 以上
となる）、1 歳以後の数年間でゆっくりと低下しセットポイントに落ち着くことが
知られている 6）。HIV RNA 量が高い患児のほうが病期の進行が速い傾向にあるが、
12 ヶ月未満では病期進行リスクを示唆する RNA 量の閾値を決めることは難しく、
12ヶ月以降では100,000 コピー/ml以上が高リスクと考えられている 7, 8）。
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
表XIV-1 年齢に応じたHIV感染小児のCD4陽性Tリンパ球数(%)による
免疫学的ステージング(CDC, 1994）
免疫学的
ステージング
カテゴリー 1
(正常)
カテゴリー2
(中等度低下)
1歳未満
1∼5歳
6∼12歳
CD4数/µl(%)
CD4数/µl(%)
CD4数/µl(%)
≧1,500(≧25)
≧1,000(≧25)
≧500(≧25)
750−1499(15−24) 500−999(15−24)
カテゴリー3
(高度低下)
<750(<15)
<500(<15)
200−499(15−24)
<200(<15)
表XIV-2 小児HIV感染症の臨床分類（1994、CDC）
N 群（無症候）
HIV感染症によると考えられる症候がない児
またはA群の症状のうち1つしかない児
以下の症状のうちの2つ以上を示すが、B群またはC群の症状を欠く児
リンパ節腫脹 (2ヶ所以上で0.5cm以上。対称性は1ヶ所とみなす)、
A 群（軽 症）
● 肝腫大、 ● 脾腫、 ● 皮膚炎、 ● 耳下腺炎、
● 反復性/持続性の上気道感染、副鼻腔炎、中耳炎
●
A群またはC群以外の症状を示す児、この中には、以下のような症状が
含まれる
貧血(＜8g/dl)、好中球減少(＜1000/µl)、血小板減少(＜10万/µl)、細菌
性の髄膜炎・肺炎・敗血症、カンジダ症、心筋症、新生児CMV感染症、
B 群（中等症）
慢性下痢、単純ヘルペスの反復性口内炎・新生児期の単純ヘルペス気管
支炎・肺炎・食道炎、2回以上あるいは2皮膚節以上の帯状疱疹、平滑筋
肉腫、リンパ性間質性肺炎(LIP)、腎症、ノカルジア症、1ヶ月以上続く
発熱、新生児トキソプラズマ症、播種性水痘、など
C 群（重 症） AIDS指標疾患の症状（LIPを除く）を示す児
118
4．抗HIV療法の開始時期
小児においても、多剤併用治療は効果的であり、ウイルス増殖を抑制し免疫系
の破壊を食い止めて、日和見感染や臓器障害のリスクを減少させられる 9）。しかし
ながら、抗ウイルス薬には短期的あるいは長期的な副作用の問題があり、さらに
小児に対する投与量や安全性に関する十分なデータがあるとはいえない。また、
治療に当たってはアドヒアランスの維持が確保できることが絶対条件であり、治
療薬に対して耐性のウイルスがひとたび出現すれば、将来の治療法の選択が制限
されることも認識しておく必要がある。
ヨーロッパと米国の 8 つのコホートと 9 つの臨床試験（HPPMCS）によるメタア
ナリシスが報告され 10）、4,000 人近い小児無治療患者の 1 年以内の AIDS 発症リスク
がまとめられている（表 XIV-3）。この報告によれば、1 歳を越えてからは、CD4 パ
ーセントが 25%以上であれば 1 年以内の AIDS 発症は 10%未満にとどまり、死亡率
も 2 ％未満となっている。しかし、1 歳以下の乳児の AIDS 発症・死亡のリスクは、
CD4 パーセントが 25%以上あってもかなり高い。また、すべての年齢層で、CD4
パーセントが 15-20%以下となると、AIDS 発症リスクが高まることが分かる。1 年
以内の AIDS 発症リスクが 10 ％を越えるというのは、治療開始を考慮する妥当な線
だと考えられる。
1 歳未満の乳児では病期の進行が速く、また、検査値から病期進行のリスクを明
確に予測できないことから、1歳未満では検査値にかかわらず治療が考慮されるが、
1 歳以上の児では、年齢層によって治療開始判断の根拠となる検査値がいくらか異
なってくる（表XII-4、ならびに下記を参照）
。
表XIV-3 無治療あるいはAZT(ZDV)単剤治療を受けた小児が1年以内にAIDSを発症する
リスクの予測値(%)
CD4 パーセント
年 齢
5％
10％
15％
20％
25％
30％
40％
6ケ月
65
51
40
31
25
20
16
1歳
56
40
29
21
16
13
9.9
2歳
46
29
18
12
8.8
7.2
5.9
5歳
31
15
7.6
4.7
3.6
3.1
2.9
10歳
20
7.4
3.4
2.2
1.9
1.8
1.7
ピンクは10％以上のエイズ発症率を示す
HIV RNA量(コピー/ml)
年 齢
106
105
104
6ケ月
24
14
11
1歳
21
11
7.8
2歳
19
8.1
5.3
5歳
17
6.0
3.2
10歳
16
5.1
2.2
ピンクは10％以上のエイズ発症率を示す
Dunn D et al. Lancet. 362:1605, 2003より作成
119
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
表XIV-4 小児HIV感染症の治療開始の適応基準
年齢
基準
1歳未満
臨床症状や免疫・ウイルスマーカーの如何に関わらず
治療
1 歳以上
5歳未満
AIDSもしくはHIV関連症状のＢ群（注１）/Ｃ群
治療
症状の如何に関わらず、CD4<25%
治療
5歳以上
無症状か軽微な症状(注2)で、CD4 ≧25% であるが、
VL≧100,000コピー/ml
治療考慮
無症状か軽微な症状(注2)で、CD4 ≧25% かつ VL<100,000コピー/ml
待機(注3)
AIDSもしくはHIV関連症状のＢ群(注1)/Ｃ群
治療
無症状か軽微な症状(注2)で、CD4<350/µl (注3)
治療
無症状か軽微な症状(注2)で、CD4 ≧350/µl であるが、
VL≧100,000コピー/ml
XIV
無症状か軽微な症状(注2)で、CD4 ≧350/µl かつ
VL<100,000コピー/ml
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
治療推奨
治療考慮
待機(注3)
（注 1）重篤な細菌感染症が１回のみかリンパ性間質性肺炎（LIP）は除く
（注 2）表 XI-2 の A 群、N 群、あるいは、Ｂ群でも重篤な細菌感染症が１回のみかリンパ性間質性肺炎のみ
（注 3）臨床所見・検査所見は３∼ 4ヶ月ごとにフォローする
＜ 12 ヶ月未満の乳児に対する抗 HIV治療＞
病期進行のリスクは 1 歳以下の乳児で明らかに高いことが分かっているものの、
この年代の乳児の病期進行リスクを判断するための信頼性のある検査値がないの
が現状である。CD4 パーセントが低く、HIV-RNA 量が高いほど、進行が速い傾向
はあるものの、進行群と非進行群との間にはかなりの重なりが見られることから、
これらの検査値から一概にリスクを判断することはできない。
全体に AIDS 発症や死亡のリスクが高いことを考慮すれば、1 歳未満の小児に対
しては、臨床症状や免疫学的ステージング、HIV RNA 量にかかわらず、診断がな
されたら直ちに抗 HIV 治療を開始すべきだと考えられる。実際、生後 3 ヶ月未満の
乳児では、CD4 数が 25%以上あって無症候であっても、HAART を開始することで
死亡率を4分の1に低下させられるとの報告がある 11）。
1 歳未満で治療を開始し、リスクの高い乳児期を乗り切ったあとに、戦略的な治
療中断（STI）が可能かどうかに関しては、現時点ではデータがない。上述したメ
タアナリシス 10）（表 XIV-3）のデータでは、1 歳以降では病期の進行リスクが減少
してくるように見えるが、これは乳児期を無治療でも乗り切れた患児についての
データであり、このデータをもとに 1 歳以降に STI を行った場合の予後を判断する
わけにはいかない。
＜ 12 ヶ月以上の小児に対する抗 HIV治療＞
1 歳を越えると、AIDS の進行は 1 歳以下の乳児よりも遅くなってくるので、治療
を遅らせるというオプションが考慮される。臨床症状を伴う場合は、免疫学的・
ウイルス学的パラメーターの如何にかかわらず治療を行うのが原則であるが、小
児で、どの程度の症状が出現したら治療が必要かの明確な判断材料はない。米国
の現在のガイドライン 1）では、AIDS の症状を有する（臨床分類 C 群）か、中等症
の HIV 関連症状を有する（臨床分類 B 群、ただし LIP と 1 回のみの細菌感染症を除
120
く）場合には、治療を開始するとしている。免疫学的パラメーターに関しては、5
歳未満では CD4 パーセントが 25%未満、5 歳以上では CD4 数が 350/µl 未満での治療
が推奨されている 1）。（欧州の PENTA ガイドライン前刷り 2）は、5 歳未満をさらに
3 歳未満か以上かで 2 群に分けて考えており、12 ヶ月∼ 35 ヶ月では CD4 パーセント
25 ％未満あるいは CD4 数 1,000/µl 未満で、36 ヶ月∼ 59 ヶ月では CD4 パーセント
20 ％未満あるいは CD4 数 500/µl 未満での治療を推奨している）。逆に、CD4 パーセ
ントが 25%以上では、ウイルス量が 10 万コピー/ml を超えないかぎり治療を待機す
る。
ウイルス量（HIV RNA 量）に関しては、米国の現在のガイドライン 1）、欧州の
ガイドライン前刷り 2）ともに、10 万コピー/ml 以上の場合に治療開始を考慮として
いる。しかし、臨床症状や免疫異常のない小児で治療開始を考慮すべきウイルス
量の閾値に関しては議論があり、HIV RNA 量が 5 万∼ 10 万コピー/ml でも治療を考
慮するという専門家もいる。
小児に対する抗 HIV 療法では、服薬が遵守されているかどうかに細心の注意を
払う必要がある。幼小児の服薬は保護者に依存するので、処方内容をよく理解さ
せるため、治療を決定するプロセスに保護者と患児をいっしょに参加させ、アド
ヒアランスの重要性をよく説明する。また、治療開始後も頻回に服薬状況を観察
する必要がある。
XIV
5．治療薬の選択
小児 HIV 感染症においても抗 HIV 薬 3 剤以上の併用療法を行い、ウイルスの複製
をできる限り抑え込むのが基本である。ウイルス量が成人よりも高い小児では、4
剤併用のほうが 3 剤併用よりも効果が高い可能性を示唆する報告も以前は散見され
たが 9, 12）、いずれも症例数が少なく、臨床的な予後改善において現在の抗 HIV 薬に
よる 3 剤併用が 4 剤併用より劣るというエビデンスはない。現在の初回治療の原則
は、成人と同様、バックボーンの NRTI2 剤に、NNRTI もしくは rtv でブーストした
PI をキードラッグとして組み合わせる 3 剤併用療法である(表 XIV-5)。推奨される
NRTIはABC+(3TC or FTC), AZT+(3TC or FTC)などであり、成人で頻用されている
TDF は 18 歳未満では認可されていない。NNRTI は 3 歳未満では NVP、それ以降は
EFV が推奨される。PI は LPV/r が推奨されるが、6 歳以降では ATV+rtv, FPV+rtv な
ども考慮される（ATV と FPV は 6 歳以上でのみ使用が認可されている）。小児では
成人以上にアドヒアランスが低下しやすいことを考慮して、キードラッグには
NNRTI よりもブーストした PI（薬剤耐性の障壁が高い）を好む専門家もいる。
NNRTI と PI のどちらで開始したほうがよいかを小児で比較する臨床試験
（PENPACT1）の結果は、2010 年 7 月ウイーンにおける国際エイズ会議で発表の予
定であるが 2）、現状ではどちらも選択可能と専門家は判断している。ただし開始に
当たりアドヒアランスと耐性の関係を患者と保護者にしっかり説明しておかねば
ならない。低年齢では薬剤の味（リトナビル含有シロップで問題となりやすい）
と剤形（パウダー、シロップ、錠剤など）が忍容性に大きく影響するので表 XIV64）（まとめ）を参考にされたい。
AZT の単剤投与は、HIV 感染の有無が不明の生後 6 週未満の新生児感染予防に限
るべきであり、ひとたび感染が確認された場合は、直ちに多剤併用治療を開始す
べきである（治療を遅らせる場合でも、AZT 単剤投与は中止すべきである）。米国
では治療開始前の小児が薬剤耐性ウイルスを持っている頻度が上昇してきており、
その耐性パターンは母子感染予防のため母親に投与されていたレジメンから推定
121
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
表XIV-5 小児HIV感染症の初期治療に推奨される組み合わせ
(a)
非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）を含む組み合わせ
推奨処方 2NRTIs(下記bを参照)＋EFV(3歳以上)、2NRTIs(bを参照)＋NVP(3歳未満)
代替処方
2NRTIs＋NVP(3歳以上)
プロテアーゼ阻害薬(PI)を含む組み合わせ
推奨処方
2NRTIs＋LPV/r
代替処方
2NRTIs＋rtvブーストのATV(6歳以上)、
2NRTIs＋rtvブーストのFPV(6歳以上)、
2NRTIs＋NFV(2歳以上)
特別な事情でのみ選択される組み合わせ
XIV
2NRTIs＋FPV (2歳以上)、
2NRTIs＋rtvブーストのATV(13歳以上かつ39kg以上の未治療の青少年のみ)
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
2NRTIs＋ブーストなしのSQV (成人の用量でよい思春期以降)
AZT＋3TC＋ABC
(b)
核酸系逆転写酵素阻害薬(NRTI)の組み合わせ方
推奨処方
ABC＋3TC or FTC、 ddI＋FTC 、AZT＋3TC or FTC、
(Tanner Stage 4以降/思春期以降ではTDF + 3TC or FTC)
代替処方
ABC＋AZT、AZT＋ddI
特別な事情でのみ選択 d4T＋3TC or FTC
(c)
推奨できるだけのデータがないもの
(a)で記した以外のrtvブーストのPI、ダブルPI、NRTI＋NNRTI＋PI、
Tannner Stage 1-3でのTDF
13歳未満や体重39kg未満でのブーストなしのATV
ダルナビル、ラルテグラビル、エトラビリン、マラビロクを含む処方
推奨されないもの
単剤治療(例外として、ウイルス検査が陰性のHIV曝露新生児に、感染予防として6週間
のみの使用は可)
2NRTIｓのみの治療(初回治療には勧められないが、現在この治療でウイルスを抑えら
れている場合は継続可)
TDF＋ABC＋(3TC or FTC)、TDF＋ddI＋(3TC or FTC)
3TC＋FTC 、AZT＋d4T
d4T＋ddI(治療失敗時のサルベージの選択肢としては考慮可)
ブーストなしのSQV
122
するのは困難とされる。現在では、初回治療を開始する前に薬剤耐性検査を行う
ことが推奨されている。（ただし、薬剤耐性検査を行ってから治療するほうが、治
療の成功率が高いという明確なデータはまだない）。
表 XIV-5 に現在推奨される治療薬の組み合わせ、表 XIV-6 に各治療薬の小児用量
と留意点をまとめた。小児での RCT は限られていることから、推奨処方の多くは、
成人での臨床試験のデータと、小児での phaseI/II 試験における安全性・薬物動態デ
ータに基づいて提唱されている。表 XIV-6 は米国での薬剤の認可に基づいて作成し
たが、小児用量は成人におけるほど確立しておらず、新しいデータが出るたびに
しばしば変更が加わるので、いつも最新の情報を確認していただくことをお勧め
する。新生児・乳児ではとりわけ血中濃度の個人差が大きくなるので、薬剤血中
濃度のモニター（TDM）も考慮される。
表XIV-6 小児の抗HIV治療薬 (1)（NRTI）
薬 剤 名
ジドブジン
(レトロビル)
AZT, ZDV
国内で
利用出来る
小児用剤形
注射薬＊
シロップ＊
特記事項
6週から18歳まで
の小児では体重換
算の用量調節も可
で、4-9kgでは12
mg/kg、
9-30kgで
は9mg/kg、
30kg
以上は300mgを
1日2回POとする
XIV
小児への投与量
未熟児（30週以前）
1.5mg/kg IVを12時間毎あるいは2mg/kg POを12時間毎
4週間経過後は同量を8時間毎にする
未熟児（30週以後）
1.5mg/kg IVを12時間毎あるいは2mg/kg POを12時間毎
2週間経過後は同量を8時間毎にする
新生児（生後6週まで）2mg/kg POを6時間毎
あるいは1.5mg/kg IVを6時間毎
小児（生後6週から18歳） 240ｍg/m2 POを1日2回
あるいは160ｍg/m2 POを1日3回
注射薬の場合は120mg/m2 IVを6時間毎か
20mg/m2/hで持続投与
ジダノシン
(ヴァイデックス)
ddI
粉 末＊
新生児/乳児（2週から8ヶ月まで）100mg/m2を12時間毎と
なっているが、4ヶ月以前については 50mg/m2を12時間毎でよい
小児（8ヶ月以降） 120mg/m2を12時間毎
＊6∼18歳の体重20kg以上の児でヴァイデックスECを飲める
ようになったら、体重20-25kgは200mgを1日1回、
体重25-60kgは250mgを1日1回、
体重60kg以上は400mgを1日1回でよい
ラミブジン
(エピビル)
3TC
液 剤＊
新生児（生後30日まで） 2mg/kgを１日2回
小児 4mg/kgを１日2回（体重14kg以上の児では150mg
錠を半割使用などでの投与量換算も可能)
米国では液剤あり
エムトリシタビン
(エムトリバ)
FTC
スタブジン
(ゼリット)
d4T
液 剤＊
アバカビル
(ザイアジェン)
ABC
液 剤＊
テノホビル
(ビリアード)
TDF
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
生後3ヶ月未満の児への使用は現在認められていない
小児（3ケ月以降） 6mg/kgを１日1回（最大240mgまで）
体重33kg以上では200mg cap.1日1回
新生児（生後13日まで）0.5mg/kgを１日2回 小児（14日以降） 体重30kg未満1mg/kgを１日2回
体重30kg以上30mgを1日2回
HLA-B*5701の
生後3ヶ月未満の児への使用は現在認められていない
検査をしてからの
小児（3ヶ月以降） 8mg/kgを１日2回
使用を米国では推奨 （最大300mgを１日2回まで）
＊思春期には300mgを1日2回（成人用量）でよい 小児でのデータは
不十分
18歳未満での使用は現在認められていない
（2∼8歳で8mg/kg、8歳以上で210mg/m2を１日1回での
研究が進行中）
＊ は厚生労働省エイズ治療薬研究班より入手可能
123
表XIV-6 小児の抗HIV治療薬 (2)（NNRTI）
薬 剤 名
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
特記事項
14日未満の新生児での用量は不明であるが、母子感染予防
のために使用する場合は生後3日までに2mg/kgを1回のみ
の投与となる
エファビレンツ
(ストックリン)
EFV
3歳未満での適切な
投与量のデータはな
い
新生児/乳児 投与を認められていない
小児（3歳以上）
10kg以上15kg未満
200mgを1日1回
15kg以上20kg未満
250mgを1日1回
20kg以上25kg未満
300mgを1日1回
25kg以上32.5kg未満 350mgを1日1回
32.5kg以上40kg未満 400mgを1日1回
40kg以上
600mgを1日1回
デラビルジン
(レスクリプター)
DLV
小 児 へ の 投 与 は認
められていない
シロップ＊
＊は厚生労働省エイズ治療薬研究班より入手可能
124
小児への投与量
最初の2週間は半量、
つまり1日1回で開
始し、皮疹などの副
作用がないことを確
認後に1日2回のフ
ルドーズに上げる
ネビラピン
(ビラミューン)
NVP
XIV
国内で
利用出来る
小児用剤形
小児（15日以降）
150mg/m2（最大200mg）を 1日1回で14日間、
ついで 150-200mg/m2を1日2回（最大200mgを
1日2回）
（150mg/m2を12時間毎が標準的だが、8歳以下では
より高用量を要するかもしれない。ただし、1日量が
400mgを超えてはならない）
表XIV-6 小児の抗HIV治療薬 (3)（PI）
薬 剤 名
国内で
利用出来る
小児用剤形
特記事項
小児への投与量
RTVブーストが必要
サキナビル
(インビラーゼ)
SQV
小児での使用は認められていない。16歳以上では成人用量
での使用を考慮可。
リトナビル
（ノービア）
RTV
新生児/乳児 1歳未満での使用は認められない
小児（1歳以上） 350-450mg/m2を１日2回（嘔吐の副作
用を避けるため250mg/m2で始めて、5日間かけて増量）
インジナビル
（クリキシバン）
IDV
小児での使用は認められていない
ネルフィナビル
（ビラセプト）
NFV
ロピナビル・
リトナビル配合剤
（カレトラ）
LPV/r
アタザナビル
(レイアタッツ)
ATV
ホスアンプレナビル
（レクシヴァ）
FPV
ダルナビル
(プリジスタ)
DRV
2歳未満では薬剤血中濃度に個人差が大きいため推奨されない
小児（2歳から13歳）45∼55mg/kgを1日2回、あるいは
25∼35mg/kgを1日3回（薬剤血中濃度の個人差が大きい
ことに注意）
粉 末＊
液 剤 2
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
2
/kg換算と/m 換算 乳児（14日以上6ヶ月未満） LPVで300mg/m を1日2回
の 投 与 量 調 節 法 が （EFV, NVP, FPV, NFVとの併用はデータがなく勧められない）
あるが、/m 2換算の 小児（6ヶ月以上18歳以下） LPVで230mg/m2 を１日2回
方式を示す。
（最大量400mgを１日2回）
米国には
N V P , E F V , F P V , N F V を 併 用 する場 合 は、L P V 換 算 で
100mgLPV/25 300mg/m2 を１日2回（最大量600mgを１日2回）
mgRTVの小児用錠
もある
6歳未満の小児への 新生児/乳児 使用を認められていない
適 切 な 投 与 量 の デ 小児（6歳以上18歳以下） 下記を1日1回食事とともに
ータは不十分。また、 15kg以上25kg未満 ATV 150mg + RTV 80mg
3ヶ月未満では高ビ 25kg以上32kg未満 ATV 200mg + RTV 100mg
リルビン血症のリス 32kg以上39kg未満 ATV 250mg + RTV 100mg
クのため使用すべき 39kg以上 ATV 300mg + RTV 100mg
でない。
（13歳以上かつ39kg以上の小児の初回治療では、RTVを服用
できない場合、ATV400mgも可だが、RTV併用を推奨する）
米国には液剤あり
新生児/乳児 使用を認められていない
小児 初回治療（2-5歳）30mg/kg(最大1400mg）を
１日2回
初回治療（6-18歳）30mg/kg(最大1400mg）を
１日2回あるいは
18mg/kg(最大700mg）＋RTV3mg/kg(最大
100mg）を１日2回
初回以外（6-18歳）18mg/kg(最大700mg）＋ RTV3mg/kg(最大100mg）を１日2回
米 国には7 5 m g 錠
あり
6歳以上かつ20kg以上の児では、75mg錠を組み合わせて
1日2回での投与が可能
＊は厚生労働省エイズ治療薬研究班より入手可能
125
表XIV-6-4 小児の抗HIV治療薬（まとめ）
商品名
成分名
略号
剤形
開始の目安
研究班供給**
Retrovir
Zidovudine
AZT(ZDV)
injection/syrup
0d
○
Zerit
Stavudine
d4T
solution
0d
○
Epivir
Lamivudine
3TC
solution
0d
○
Videx
Didanosine
ddI
powder
2w
○
Ziagen
Abacavir
ABC
solution
3mo
○
Emtriva
Emtricitabine
FTC
solution
3mo
Nevirapine
NVP
suspension
2w*
Sustiva
Efavirenz
EFV
capsule/tablet
3y
Kaletra
Lopinavir/ritonavir
LPV/r
solution/tablet
2w
Lexiva
Fosamprenavir
FPV
solution
2y
Viracept
Nelfinavir
NFV
powder
2y
Aptivus
Tipranavir
TPV
solution
2y
Prezista
Darunavir
DRV
tablet
6y
Reyataz
Atazanavir
ATV
capsule
6y
Enfuvirtide
T-20
injection
6y
Tanofovir
TDF
tablet
18y
Etravirine
ETR
tablet
"adult"
Crixivan
Indinavir
IDV
capsule
"adult"
Invirase
Saquinavir
SQV
vapsule/tablet
"adult"
Entry Inhibitor
Selzentry
Maraviroc
MVC
tablet
16y
Integrase Inhibitor
Intelence
Raltegravir
RAL
tablet
16y
NRTI
NNRTI
Viramune
XIV
○
PI
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
Fusion Inhibitor
Fuzeon
○
NRTI
Viread
NNRTI
Intelence
PI
＊母子感染予防目的では、生後3日までに1回投与
＊＊厚生労働省AIDS治療薬研究班のURLより申請することができる
http://labo-med.tokyo-med.ac.jp/aidsdrugmhm/mokuji.htm
126
○
6．抗レトロウイルス療法の変更
治療変更が考慮されるのは、治療の失敗、副作用や服薬困難、他のレジメンの
方が現在のレジメンよりも優れているという新しいデータが示された場合、など
である。
このうち治療の失敗は、ウイルス学的・免疫学的・臨床的の 3 つの指標から判断
され、通常は、まずウイルス学的失敗が最初に起き、続いて免疫学的な指標の低
下が起きて、最終的に臨床的な失敗へとつながる。しかし、小児では、ウイルス
学的失敗の判断が成人以上に難しい。これは、小児（特に乳児）の HIV RNA 量が
成人と比べると高く、ウイルス量の減少に時間を要することと、強力な治療を行
っていても血漿中 HIV RNA 量を検出感度以下にできないことがしばしばあること
による。HIV RNA量が1000から50,000コピー/mlで検出され続けている治療児でも、
高い CD4 パーセントを保てて、臨床的によい経過をたどっていることもある。し
かし、ウイルス複製を十分に抑えきれていなければ、耐性変異獲得のリスクは高
まると考えられ、どの程度のウイルス量が持続して残存することまでを許容する
かに関しては、専門家の間でもまだ議論がある（治療変更の基準を HIV RNA 量
1000 コピー/ml 以上と 30,000 コピー/ml 以上とで比較する PENPACT1 臨床試験の結
果も、2010 年ウイーンにて報告の予定である 2））。表 XIV-7 に、現在の米国のガイ
ドライン 1）が提唱する治療失敗の判断指標をまとめた。治療失敗の判断は慎重に
行う必要があり、1回の検査値だけで判断することは戒めねばならない。
表XIV-7 小児HIV感染症において治療変更を考慮する場合
治療によるウイルス量の低下が不十分
治療開始8−12週後においてもウイルス量がベースラインから1.0
log10以上減少しないか、治療開始後6ヵ月してもウイルス量が400
コピー/ml未満にまで減少しない場合。
● ウイルス量の再上昇
いったん検出感度以下にまで減少したHIV-RNAが、たびたび検
出されるようになった場合。
ときに1000コピー/ml未満の低いウイルス量が検出されること
はよくあるので、ウイルス学的失敗と考えなくてもよいが、
1000コピー/mlを超えるウイルス量が続けて検出されたときは
ウイルス学的失敗を疑う（ただし、5000コピー/ml以下の上昇
にとどまっている場合、とりわけ治療の選択肢の限られている児
では、慎重に経過を見ることもある。繰り返しHIV RNAが検出
されたり、値の上昇が見られるときは、耐性ウイルスの出現やア
ドヒアランス不良を疑う）。
ウイルス量による判断
（１週間以上 の間隔
をおいた2回以上の
検査値を見て判断す
る）
●
免疫学的側面からの
判断
（１週間以上 の間隔
をおいた2回以上の
検査値を見て判断す
る）
●
臨床的側面からの判断
●
治療による免疫の改善が不十分
高度の免疫低下（5歳未満ではCD4＜15％）がある患児で、最初
の1年間の治療でCD4陽性Tリンパ球％が5％以上改善しない場
合（5歳以上では、絶対数で50/μl以上の改善が最初の1年で見ら
れない場合）。
● 免疫低下の持続
5%以上のCD4陽性Tリンパ球の減少が持続する場合（5歳以上で
は、CD4陽性Tリンパ球の絶対数が治療前のベースラインよりも低
下する場合）。
進行性の神経発達遅延。
栄養が十分なのに成長障害（体重増加速度の持続的低下）が認めら
れる場合。
● AIDS指標疾患の再燃・持続や、
他の重大な感染症が見られる場合。
●
127
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
7．変更する治療薬の内容
治療が失敗した場合には、アドヒアランスの不良、体内の治療薬濃度が適切な
値に達していない、使用している薬がウイルスを抑えられなくなっている（薬剤
耐性ウイルスの出現）などの原因が考えられ、何が原因なのかをまず検討するこ
とが重要である。アドヒアランスの不良は、治療がうまく行かない場合に第一に
検討すべき事項であり、最も多い原因でもある。薬の服用歴を詳細に検討し、小
児の服薬アドヒアランスに影響しやすい家庭環境の社会心理的な分析が必要とな
ることもある。場合によっては、DOT（directly observed therapy）を行って評価し
直してみることも考慮される。また、小児では薬の体内レベルの個人差が大きい
ことも一因となり得るので、可能ならば、薬剤の血中濃度をモニターすること
（TDM）も考慮したい。
副作用や服薬不良が原因で治療薬を変更する際には、異なる副作用の薬剤を選ぶ。
服薬が良好であるにもかかわらず治療効果が十分でないときは、効果が不十分
な原因と今までに使われた薬の種類を検討し、薬剤耐性検査を行ったうえで、新
たな治療薬を選択することになる。新たな処方も、できるかぎり有効な薬剤を併
用することで、ウイルス量をしっかり抑えるようにすべきである。ウイルス量を
十分に低下させる治療が困難なときは、将来に可能な薬剤選択肢を残すことを考
えながら（VI 章で解説したように、1 剤のみが有効なレジメンではその薬剤に対す
る耐性を容易に誘導して、将来の治療選択肢を狭めることになる）、免疫学的・臨
床的状態を維持できそうな治療を続けることがある。その際には、ウイルス量が
抑えられている患児以上に頻回の状態観察が必要となるし、可能な限り早期にウ
イルス量をしっかり抑えられる治療に持っていけるよう意識しておくべきである。
（場合によっては、小児での使用が承認されていない薬剤の使用を検討することも
あり得るが、その際には HIV 感染症の専門家とよく相談する必要がある）。多剤耐
性により治療が困難となり、臨床的な病期も進行している場合には、患児の QOL
も考慮して治療内容を話し合うことも必要となる。
治療薬を変更する際には、再度、保護者も含めて処方内容の遵守についてよく
話し合う必要がある。また、変更後も頻回に服薬状況を確認する必要がある。
XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
8．思春期における抗 HIV 療法
薬の投与量は、年齢によって決めるのではなく、Tanner の staging（思春期進度）
を考慮し 13）、思春期早期（Tanner I-II）では小児の用量に従い、それ以降の青少年
（Tanner III-V）は成人の用量に従う方式が従来用いられてきた。ただし、Tanner の
staging を用いても実年齢を用いても薬剤動態を正確に予測することは困難とされ、
また、周産期に感染した児では思春期が遅延しやすいことにも注意を要する。小
児用量から成人用量への移行期には、薬の効果や毒性について慎重に経過を観察
する必要がある。必要に応じ、血中の薬剤濃度をモニターすること（TDM）も考
慮される。
なお、薬剤の長期的な副作用として、成人と同様、リポジストロフィーや脂質
代謝異常などが目立ってきており、ボディーイメージを気にしやすいティーンエ
ージャーでは、リポジストロフィーによるアドヒアランスへの悪影響も懸念され
ている。小児から思春期にかけては、精神的な成長とともにアドヒアランスが急
に変動しやすいことも指摘されており、成人以上にアドヒアランスの維持には配
慮が必要となる 14）。
128
文献
1. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. Feb 23, 2009.
From http://aidsinfo.nih.gov/
2. PENTA 2009 guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric HIV-1
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XIV
小
児
・
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法
129
XV
医療従事者における HIV の曝露対策
要約
• 医療機関ごとに独自の職業上曝露（針刺し・切創）対策マニュアルを作成して、その
実施も含めて、すべての職員に周知徹底する必要がある。
• 曝露事故が起こり感染のリスクが高いと考えられる場合は、曝露後に抗 HIV 薬の服薬
をすることが推奨される。服薬する場合には可及的速やかに（可能であれば 2 時間以
内に）、内服を開始する。薬剤の選択には複数の要因を勘案し開始する必要がある。
• 予防投与をすべきかどうかについては最終的に被曝露者が判断すべきであるが、専門
医によるカウンセリングと効果と副作用に関する十分な情報提供が確保されていなけ
XV
ればならない。
• 薬剤耐性 HIV による曝露後予防は専門医による事例ごとの個別の判断が必要である。
医
療
従
事
者
に
お
け
る
Ｈ
Ｉ
Ｖ
の
曝
露
対
策
• HIV 専門医療機関は近隣の医療機関と事前に連携する必要がある。
• HIV 診療に従事する医療従事者は、日頃からマニュアルを理解し、もし、暴露が起き
たらどう対応するかを各自が考えて、すぐ対応できる様にしておくのが良い。
注：これまでの章では、対象者として「HIV 感染者へ医療サービスを提供する医
療者」を念頭においているが、この章では医療者全体が対象者となる。これから
記述する内容は典型的な事例に対する標準的な対応が中心となるが、現実には複
数の要因が関与するため、抗 HIV 薬の選択もそれに対応する必要がある。曝露者
が妊婦、慢性 B 型肝炎患者、ワーファリン内服者である場合もある。以下のポイ
ントに注意しておいてほしい。
ポイント1： この章の対象は「HIV 感染症の専門家が不在の医療機関」も含まれ、
そのような機関においては、各医療機関での感染対策マニュアル整
備とともに、近隣HIV専門家との連携が重要である。
ポイント2：「HIV 感染症の専門家が不在の医療機関」においては、抗 HIV 投与の
選択は 2 段階で行うことも望まれる。第 1 段階は各医療機関でのマニ
ュアルに従った抗 HIV 薬の開始であり、第 2 段階は HIV 専門家と相談
しその後の方針を確認することである。
1．職業上曝露による HIV 感染のリスク
医療従事者における HIV 感染血液による針刺し・切創などの職業曝露から HIV
の感染が成立するリスクは、経皮的曝露では約 0.3 ％（95% 信頼区間 = 0.2%∼
0.5%）1)、粘膜曝露では約 0.09％（95% 信頼区間 = 0.006%∼0.5%）2)と報告されて
いる。この感染危険率は、B 型肝炎ウイルス（曝露源が HBe 抗原陽性の場合で約
40% 、抗 HBe 抗体陽性の場合は約 10%）や C 型肝炎ウイルス（約 2%）に比べる
と明らかに低いと考えてよい。
HIV に関する母子感染のデータでは母親の HIVRNA 量が 500 コピー/ml 未満では
母子感染が成立しなかったとの報告もある 3)。抗 HIV 療法を内服中であり HIVRNA
量が連続して 40 コピー/ml 未満である患者から曝露した場合には、多くの専門家は
130
感染の可能性は限りなく少ないと考えている。しかしデータとして明確なものは
存在しないことより、非常にわずかの感染可能性を考慮しなければならない場合
も多い。
米国では、2001 年 6 月までに 57 名の医療従事者が職業上の曝露により HIV に
感染しており、その他にもさらに 137 件の事例についても HIV 職業感染の可能性
が考えられている。本邦では 2010 年 1 月の時点で医療従事者の HIV 職業感染の報
告例はないが、HIV 感染患者数は増加を続けており、感染事例が起こる前に対策
を立てておくことが極めて重要である。
2．血液・体液曝露の防止
曝露予防の基本は標準予防策の遵守である。しかし臨床経験の短い研修医や医
療スタッフに、完全な標準予防策の遵守を期待することはできない。曝露事象は
必ず起こる。特に問題となるパターンは以下の2つ（リキャップ時と翼状針使用時）
である。
• リキャップ時（使用した注射針に再度キャップをつけようとするとき）：解決
策の 1 つはリキャップを不必要とする体制作りである。持ち運び可能な針捨て
ボックスを携帯し、採血等処置後は直後にその中に針を捨てるようにする。
• 翼状針：翼状針は針先がフラフラするため非常に危険である。しかし血管確保
の難しい患者においては重要な選択肢である。翼状針においても使用後は持ち
運び可能な針捨てボックスに速やかに破棄することが重要である。
上記のいずれの場合においても、針の露出を防ぐための安全装置のついた器材
を使用することがより効果的な解決法である。現在安全装置のついた針や翼状針
の価格は安くなっており、積極的に使用すべきである。安全装置のついた器材の
導入で針刺しのイベントは劇的に低下する。
3．血液・体液曝露時の対応
HIV の血液・体液曝露後に感染成立を完全に予防する方法は確立していない。
米国・疾病管理予防センター（CDC: Centers for Disease Control and Prevention）が
2005 年にガイドラインを改訂しており 5)、現時点では最も信頼できる参考文献で
あると考えられ、それに基づいて当ガイドラインも組み立てられている。
曝露後の最初の対応は局所洗浄である。血液または体液に曝露された創部また
は皮膚は石鹸と流水によって十分に洗浄する。ポビドンヨードや消毒用エタノー
ルを使用してもよいが、その効果は確立されていない。粘膜は流水で十分に洗浄
すべきである。口腔粘膜の汚染ではポビドンヨード含嗽水によるうがいを追加し
てもよい。
曝露後の次の対応は、①曝露由来患者の HIV に関する状態と②曝露事象の性格
に基づいて異なってくる。HIV 感染成立の可能性がほとんどなければ、抗 HIV 薬
による予防内服は不要と判断される。HIV 感染成立の可能性が考慮される場合に
は、抗 HIV 薬の予防内服開始が推奨される。以下の項目を整理することで「HIV
感染成立の可能性」を推定する（表XV-1、2参照）
。
131
XV
医
療
従
事
者
に
お
け
る
Ｈ
Ｉ
Ｖ
の
曝
露
対
策
①曝露由来患者のHIVに関する状態
• HIV感染が確認されているか、あるいは陰性が確認されているか？
• HIV感染が確定していない場合か？
• 由来患者が特定できない場合か？
• AIDSか無症候性HIV感染の状態か？
• HIVRNA量が1,500コピー/ml以上か未満か？
②曝露事象の性格
• 針は中空針か非中空針か？
• 肉眼的に器具に血液・体液が見えるか見えないか？
• 血管内に刺入された器具か否か？
• 深い刺創か浅い刺創か？
• 2∼3滴の血液・体液か大量の血液・体液か？
XV
医
療
従
事
者
に
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け
る
Ｈ
Ｉ
Ｖ
の
曝
露
対
策
表XV-1 経皮的HIV曝露時の感染予防（Updated U.S. Public Health Service Guidelinesより）
患者の状況
1)
曝露タイプ
HIV感染者(class I)
5)
基本レジメン
を勧める
軽傷3)
2)
HIV感染者(class II)
HIV感染不明の患者
対象が特定できない
通常予防不要
通常予防不要
患者がHIV感染のリスクファ
HIV陽性患者由来であった
クターがある場合は2剤併用5) 可能性が高ければ2剤併用5) 予防不要
を考慮する。HIV陰性が判明 を考慮
したら中止
5)
拡大レジメン
を勧める
通常予防不要
5)
重傷4)
通常予防不要
患者がHIV感染のリスクファ
HIV陽性患者由来であった
クターがある場合は2剤併用5) 可能性が高ければ2剤併用5) 予防不要
を考慮する。HIV陰性が判明 を考慮
したら中止
5)
拡大レジメン
を勧める
拡大レジメン
を勧める
HIV陰性患者
1) class I: 無症候性HIV感染者や血中HIV RNA量1,500 copy/ml未満
2) class II: AIDS発症者、急性感染期、血中HIV RNA量高値
3) 非中空針による浅い傷など
4) 太い中空針、肉眼で血液付着が確認できる針、血管に刺入された針による経皮曝露や深い刺創など
5) 薬剤の具体例は本文を参照されたい。患者の抗HIV薬に対する耐性や予想される副作用などを考慮し、専門医からのアドバイスを受け
た上で自己決定する。妊婦に対する安全性は不明である。服薬は可及的速やかに（理想的には2時間以内に）開始し、4週間継続する。
表XV-2 粘膜・正常でない皮膚への HIV曝露時の感染予防（Updated U.S. Public Health Service Guidelinesより）
患者の状況
曝露タイプ
1)
2)
HIV感染者(class I)
6)
少量4)
基本レジメン
を考慮
多量5)
基本レジメン6)
を勧める
3)
HIV感染者(class II)
6)
拡大レジメン
を勧める
HIV感染不明の患者
患者が特定できない
通常予防不要
通常予防不要
患者がHIV感染のリスクファ HIV陽性患者由来であった
クターがある場合は2剤併用6) 可能性が高ければ2剤併用6)
を考慮する。HIV陰性が判明 を考慮
したら中止
通常予防不要
6)
拡大レジメン
を勧める
HIV陰性患者
予防不要
通常予防不要
患者がHIV感染のリスクファ HIV陽性患者由来であった
クターがある場合は2剤併用6) 可能性が高ければ2剤併用6)
を考慮する。HIV陰性が判明 を考慮
したら中止
予防不要
1) 皮膚曝露に関しては、正常でない皮膚（皮膚炎、擦過傷、開放創など）への曝露の場合のみフォローアップが必要
2) class I: 無症候性HIV感染者や血中HIV RNA量1,500 copy/ml未満
3) class II: AIDS発症者、急性感染期、血中HIV RNA量高値
4) 2-3滴の体液など
5) 噴き出した体液など
6) 薬剤の具体例は本文を参照されたい。患者の抗HIV薬に対する耐性や予想される副作用などを考慮し、専門医からのアドバイスを受け
た上で自己決定する。妊婦に対する安全性は不明である。服薬は可及的速やかに（できれば2時間以内に）開始し、4週間継続する。
132
曝露由来患者で感染の可能性が高いのは、AIDS または HIVRNA 量が 1,500 コピ
ー/ml 以上の場合である。曝露事象の性格で感染の可能性が高いのは、針（器具）
が中空（針）、血液・体液が肉眼的に見える、血管内に刺入された後の器具（針）、
深い傷の場合である。
曝露由来患者の HIV に関する状態が不明な場合には、曝露後事象発生後は、事
情を話してその患者に HIV 抗体検査を施行する。迅速検査が可能であれば、当然、
迅速検査を実施する。
注：由来患者への HIV 抗体検査の同意を取る場合も、最低限、「針刺し事故がおき
ましたので HIV の抗体検査をさせてください。結果は判り次第お伝えします。
抗体検査には偽陽性の場合もあり、確定診断がでるまでは時間がかかります。
万が一 HIV に感染されている場合でも現在は良い治療法や社会の支援制度があ
るので心配いりません」という内容を、プライバシーが守れる環境で告げる。
注：曝露においてはHIVのみでなくHBVやHCVも考慮して対応する。
XV
2005 年の CDC ガイドラインは、感染のリスクが高い場合には曝露後に抗 HIV 薬
の多剤併用投与を開始し、4週間は予防内服を継続することを推奨している。
HIV 曝露後の抗 HIV 薬内服を実施すべきか否かについては、それぞれの事例に
ついて感染成立のリスクを勘案しつつ、専門医と相談の上で最終的には被曝露者
が決定する権利を有する。
予防内服に対して労務災害補償が適用される可能性があるので曝露の記録を文
書で残すことは非常に重要である。院内感染対策マニュアルにはその流れも含ま
れていなければならない。
医
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従
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者
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Ｈ
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曝
露
対
策
4．曝露後抗 HIV 薬内服
HIV 曝露後予防の具体的方法を表 XV-1、2 に示す。最適な予防効果を得るため
には曝露から予防内服までの時間的間隔を出来るだけ短くすべきである。動物実
験の結果では曝露後 24 時間から 36 時間以降に曝露後予防を開始すると有効性が劣
るとされるが、ヒトについては曝露後 36 時間以降に開始した曝露後予防の効果を
否定する報告もないため、曝露から長期間（たとえば 1 週間）が経過した場合であ
っても曝露後予防を検討してもよい。エビデンスは乏しいが、可能であれば 2 時間
以内の開始が重要と考えられている。72 時間以降では内服を推奨しない場合が多
い 6)。
なお、米国 CDC では HIV 曝露後予防 6)について、リスクが比較的低いと考えら
れる場合には 2 種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤による基本レジメン（basic
regimen）、リスクが比較的高いと考えられる場合には 3 剤以上による拡大レジメン
(expanded regimen)を推奨している（表XV-1, 2）
。
曝露後予防の至適服用期間は不明である。職業上 7) および動物実験の結果から
は 4 週間（28 日間）の AZT(ZDV)投与が有効とされており、曝露者は（可能であれ
ば）なるべく4週間の内服を継続する。
ヒトにおける HIV 曝露後予防の効果を評価した報告は極めて少ない。職業上曝
露による HIV 感染成立の頻度は約 0.3%と低く、曝露後予防の効果を確認するため
の統計学的に有意なデータを得るには数千人に及ぶ曝露事例を登録した前向き研
究が必要となる。Cochrane レビューにおいても充分な検討ができるだけの報告は
出ていない。医療従事者の後ろ向き症例対照研究によると、曝露後予防として
133
AZT(ZDV)を投与すると、HIV 感染成立のリスクは 81%（95%信頼区間 = 43%∼
94%）減少したという報告が1997年になされている 8)。
しかし曝露後予防に 3 以上の多剤用療法が実施されるようになってからは、職業
曝露による HIV 感染がほとんど報告されていない。この事実は、曝露後感染予防
における抗 HIV 薬の有効性を間接的に示すものである。ただし、例外として、こ
れまで世界で 4 件の 3 剤併用療法による曝露後感染予防失敗が報告されている。そ
の全例で曝露者に 3 剤併用療法が行われた。4 例中 3 例では由来患者が薬剤耐性を
もっていたことがわかっている 7）。したがって、予防に使用する抗 HIV 薬を選択す
る際には、患者のHIVの薬剤感受性を考慮することが重要である。
また、処方する医師は出来るだけ飲みやすい薬剤を選び、考え得る副作用を説
明できるようにしておくことが望ましい。曝露後の予防内服は可及的速やかに開
始しないと理想的な効果が期待できないので、夜間や週末までも含めたすべての
時間帯で、上記のことが可能な専門医への連絡体制を確保する必要がある。自施
設においてそれが難しい場合は、近隣の HIV 専門医療機関と連携を図る必要があ
る。
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対
策
曝露後予防が必要となる場合は、曝露した医療従事者に対して、以下の事項が
説明されなければならない 7）。
• 曝露後予防の有効性は確立されていないこと
• HIV専門家の多くは多剤併用療法を推奨していること
• 抗 HIV 薬による副作用、とくに妊婦に投与した場合の胎児への安全性が確認さ
れていないこと
• 短期間の抗 HIV 薬の投与による副作用は少ないが、曝露後予防を受けた医療従
事者に重大な副作用（腎結石、薬疹、肝機能検査異常、汎血球減少、横紋筋融
解、Stevens-Johnson 症候群、劇症肝炎、など）が報告されていること 7）
対象者が女性の場合は妊娠の有無につき考慮が必要であり、予防内服の期間を
含む一定期間の避妊についても指導されなければならない。
曝露後予防を実施する人には全員、副作用のチェックのために、少なくとも服
用開始前と開始後 2 週間における血算、肝機能検査、腎機能検査、血糖値、尿検査
が必須である。
CDC のガイドラインでは具体的な薬剤選択が示されていない。抗 HIV 薬の開発
の進歩が速いことと薬剤耐性の拡大が予見できないことが理由と思われる。しか
し HIV 感染症に不慣れな医療機関においては、具体的な薬剤が示されていないこ
との不利益が多いと考え、以下にガイドラインチームによる薬剤選択の具体例を
提示する。これは1つの例であることを了解いただきたい。
本章の最初に記しておいたように「HIV 感染症の専門家が不在の医療機関」に
おいては、各医療機関のマニュアルに従った抗 HIV 薬の選択は、初回 1 回（または
数回）のみと考え、2 回目以降は近隣 HIV 専門家に確認することも重要である。
HIV 専門家との相談のなかで、副作用や曝露者の医学的状態（慢性 B 型肝炎やワー
ファリン内服）等の事情を考慮すると、ralteglavir（RAL;アイセントレス）、
etravirine（ETR;インテレンス）、maraviroc（MVC;シーエルセントリ）を選択する
ことが好ましい場合もある。近隣 HIV 専門家との連携が、曝露者にとって合理的
かつより副作用の少ない抗 HIV 薬の選択に繋がる可能性は大きい。近隣 HIV 専門
家との連携を強調する理由である。
134
基本レジメン（basic regimen）
最も推奨される薬剤は①ツルバダである。これはビリアード（TDF）とエムト
リバ（FTC）の合剤である。1 日 1 回 1 錠で良い。室温保存可。食事と無関係に内服
可能。初回内服時の消化器症状が②のザイジェン 300mg ＋エピビル 150mg より少
ないため勧められる。
以下の副作用に注意する。
• この薬剤には抗 B 型肝炎ウイルス効果も存在する。曝露者が慢性 B 型肝炎の場
合には、この薬剤を中断後に肝炎が増悪する可能性がある。効果と副作用を勘
案する必要がある。
• 稀だが急性腎不全が起こる可能性がある。特に曝露者が腎機能低下や糖尿病を
罹患している場合には注意が必要である。この場合は②が勧められる。
• 妊婦での使用は第一推奨ではない。
• 詳しい副作用は添付文書で確認する。
ツルバダの次に推奨されるのが②ザイアジェン 300mg ＋エピビル 150mg（この
組み合わせを 1 日 2 回）である。ザイアジェンの 1 日量は 600mg でありエピビルは
300mg である。この量を含んだ合剤のエプジコムは 1 日 1 回 1 錠（ザイアジェン
600mg ＋エピビル 300mg）である。この組み合わせも室温保存可、食事と無関係に
内服可能である。この組み合わせがツルバダより優れる可能性は腎障害の影響が
少ないことである。消化器症状は 1 日 1 回内服より 2 回に分けて内服した方がより
少ない。そのためここでは敢えて1日2回の剤型を推奨する。
以下の副作用に注意する。
• エピビルには抗 B 型肝炎ウイルス効果も存在する。ツルバダと同様に、曝露者
が慢性 B 型肝炎の場合には、この薬剤を中断後に肝炎が増悪する可能性がある。
効果と副作用を勘案する必要がある。
• 詳しい副作用は添付文書で確認する。
拡大レジメン(expanded regimen)
拡大レジメン(expanded regimen)では基本レジメン（basic regimen）に加えて以下
の 2 剤（または 1 剤）を併用する。この場合には抗 HIV 治療の初回治療の推奨薬に
準じたレジメンとなる。併用する薬剤には以下のような組み合わせが考えられる。
①プリジスタナイーブ錠＋ノービアカプセル
2009 年 12 月の DHHS のガイドランの初回治療推奨薬の変更を受け、今回のガイ
ドラインではプリジスタナイーブ錠（400mg）を推奨する。プリジスタには最初に
発売されたプリジスタ錠（300mg）とナイーブ錠（400mg）が存在する。いずれの
剤形でもノービアカプセル100mgとの併用が必要である。
プリジスタナイーブ錠＋ノービアカプセル内服時の注意点は以下の点となる。
• プリジスタナイーブ錠＋ノービアカプセルは 1 日 1 回の内服で良い。基本的には
24時間間隔での内服とする。
• プリジスタナイーブ錠の添付文書では食後内服で約 30%の薬剤血中濃度の上昇
があり、基本的には何か食べての内服が勧められる。食事の総カロリーは 240
∼ 928Kcal の間で違いはなかったとのことであり、菓子パン 1 個またはおむすび
2個程度でも充分と考えられる。
135
XV
医
療
従
事
者
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け
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の
曝
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対
策
• 詳しい副作用は添付文書で確認する。
プリジスタナイーブ錠がない場合は、プリジスタ錠（300mg）を使用してもよい。
（プリジスタ錠の内服は、プリジスタ錠 2 錠とノービアカプセル 1 カプセルを 12
時間ごとに内服する方法が標準的である。場合によっては、プリジスタ錠 3 錠とノ
ービアカプセル1カプセルを24時間ごとに内服する方法を考慮しても良い）
②カレトラ(錠) 2錠（2錠を1日2回内服する）
これはロピナビル（LPV）とリトナビル(RTV)の合剤である。1 日 2 回、1 回 2 錠
である。室温保存可。食事と無関係に内服可能。消化器症状や下痢が存在するた
めやや内服しにくい薬剤である。しかし抗 HIV 効果は十分に強力であり、拡大レ
ジメンの一つの選択肢となりうる。
以下の副作用に注意する。
• 稀だが、徐脈性不整脈が出現する。1 回の内服後に出現した場合もある。内服
後は脈を自分で調べるよう指導する。
• 他に、消化器症状、下痢、だるさが出現する可能性がある。
• 詳しい副作用は添付文書で確認する。
XV
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従
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の
曝
露
対
策
上記組み合わせ例では、以下の内服手順となる。
• 1回目の予防内服はカレトラ2錠とツルバダ1錠を内服する。
• 2回目の内服は12時間後にカレトラ2錠となる。
その他、抗 HIV 治療の初回治療の推奨薬は拡大レジメンとなりうる。例えば、
以下の組み合わせである。
③レイアタッツ(150mg) 2カプセル＋ノービアカプセル1カプセル、この組み合わせを1日1回。
（ただし、レイアタッツは食事の直後に内服しなければならいないこと、プロト
ンポンプインヒビターを内服している場合には服用できないことに注意する）
注：ストックリンは治療において最も使用されかつ効果の強い薬剤である。しか
し、中枢神経に関する有害事象が服薬初期に起きうることを考えると、職業的
曝露後予防の薬剤としては推奨されない。また、妊婦に対しては児への催奇型
性の点から禁忌である。これが選択される可能性の 1 つは、曝露医療者の内服
薬と上記拡大レジメン①∼③との間に薬物相互作用の問題がある場合などであ
る。
136
● 以下の場合には、専門家との相談を必須とする。
（1）薬剤耐性の可能性が想定される場合
由来患者がカレトラ等を内服し、かつ、ウイルス学的に失敗している場合があ
る。この場合にはストックリンやツルバダも使用され失敗している可能性も高い。
薬剤耐性 HIV の可能性がある場合は、専門医に薬剤選択について相談することが
望ましい。
（2）妊娠の可能性が存在する場合。
妊婦に推奨される薬剤は以下の組み合わせ（①＋②＋③）になる。
①カレトラ錠、2錠、12時間間隔で内服
②レトロビルカプセル100mg、3カプセル（または2カプセル）、12時間間隔で内服
③エピビル錠（150mg）
、1錠、12時間間隔で内服、または、エピビル錠（300mg）、
1錠、24時間間隔で内服
しかし、基本的には専門医に薬剤選択について相談することが望ましい。
（3）B型肝炎ウイルス（HBV）の感染が想定される場合
抗 HIV 薬の中では、核酸系逆転写酵素阻害剤には抗 B 型肝炎ウイルス作用が存在
する薬剤があり、注意が必要である（表 XV-3）。他の非核酸系逆転写酵素阻害剤、
プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、CCR5 阻害剤、フュージョン阻害剤
には抗B型肝炎ウイルス作用はないと考えられている。
抗 B 型肝炎ウイルス作用を含まない薬剤を選ぶ場合にも、基本的には核酸系逆
転写酵素阻害剤を含むべきである。理論的には非核酸系逆転写酵素阻害剤、イン
テグラーゼ阻害剤、CCR5 阻害剤、フュージョン阻害剤も選択肢にはなりうる。プ
ロテアーゼ阻害剤のみの治療は危険である。
基本的には専門医に薬剤選択について相談することが望ましい。
表XV-3 核酸系逆転写酵素阻害剤における抗B型肝炎ウイルス作用の有無
薬剤
抗B型肝炎ウイルス作用
レトロビルカプセル R
エピビル
R
無
あり
コンビビル R
ザイアジェン
あり
R
エプジコム R
R
ゼリット
無
あり
無
ヴァイデックス R
無
R
あり
ビリアード R
あり
エムトリバ
ツルバダ
R
あり
137
XV
医
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従
事
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対
策
（4）CYP3A4代謝の薬剤を内服し、かつ、その血中濃度の維持が重要な薬剤を内服している場合
内服する薬剤や医療者の医学的状況が不明であり、専門医に薬剤選択について
相談することが望ましい。時間的に余裕のない場合には、ツルバダをまず内服し、
その後更に専門家と相談する方法もある。
5．HIV 曝露後予防の経過観察
被曝露者の抗 HIV 抗体は、曝露直後を含めて曝露から 6 週間後、3 ヶ月後、6 ヶ
月後、および 12 ヶ月後に検査することが望ましく、少なくとも 6 ヶ月後までは経
過観察すべきである。HIV 検査は、曝露からの時間に関係なく急性 HIV 感染症の
症状が認められた場合にも施行されるべきである。
XV
医
療
従
事
者
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の
曝
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対
策
6．各医療機関での確認事項
HIV 曝露後のマニュアルは各医療機関の院内感染マニュアルの一部に組み込ま
れるべきである。曝露後には該当医療従事者が速やかにそのマニュアルを見て、
その後の対応に進めるようにする。各医療機関における HIV 感染者への医療提供
の程度に応じて、曝露後の対応は異なると考えられるため、表 XV-4 に医療機関の
type と問題点を明示した。医療機関ごとに確認しておきたい問題点は以下の 3 点で
ある。
• 曝露を受けた医療従事者が「HIV 感染症」を現実的な可能性として考慮するか
どうか。その可能性を考慮しない場合には曝露イベントへの対策がとられない
可能性がある。
• HIV専門家が院内に不在である可能性。
• 院内に抗HIV薬が存在しない可能性。
曝露医療従事者の対応に関する事項は各医療機関内で努力可能な問題である。
表XV-4 医療機関のtypeと問題点
医療機関の性質
地域
1
通院HIV感染者
が多数の病院
患者集中地域
整備
対応の緊急性を理解
2
通院HIV感染者
が少数の病院
通院HIV感染者が
存在しない病院
通院HIV感染者が
存在するクリニック
通院HIV感染者が
存在しないクリニック
通院HIV感染者が
少数存在の病院
通院HIV感染者が
存在しない病院
通院HIV感染者が
存在しないクリニック
患者集中地域
整備
対応の緊急性を理解？
患者集中地域
整備
患者集中地域
3
4
5
6
7
8
138
院内感染対策
マニュアル
曝露医療従事者
HIV専門家
抗HIV薬
の供給
存在
院内に存在
不在?
院内に存在？
対応の緊急性を理解？？？
不在
院内になし
整備
対応の緊急性を理解
存在
院内に存在
患者集中地域
なし?
対応の緊急性を理解？？？
不在
院内になし
患者非集中地域
整備
対応の緊急性を理解？
不在?
院内に存在
患者非集中地域
整備
対応の緊急性を理解？？？
不在
院内になし
患者非集中地域
なし?
対応の緊急性を理解？？？
不在
院内になし
しかし HIV 専門家、抗 HIV 薬の問題は各医療機関のみの努力の範囲を超える。各
医療機関の管理者は、曝露イベントが発生した場合に、迅速に院外の HIV 専門家、
院外の抗 HIV 薬と連携できる体制を準備しておかなければならない。抗 HIV 薬に
関しては、2 時間以内に入手可能な方法が想定できない場合（特に時間外、休日）、
最低限 1 回分を準備しておくことが望まれる。緊急避難として 1 回内服した場合に
は、その後の 12 時間または 24 時間の時間的余裕ができる。その時点でさらにベス
トな方法を考慮する。
表の type7,8 のように、職業上曝露による HIV 感染リスクのほとんどなさそうな
医療機関であっても、不測の事態に際し慌てることがないよう、最低限、院内感
染マニュアルを整備・周知し、近隣の HIV 専門医療機関との連携方法を想定して
おく必要がある。
なお、HIV 感染症に慣れない医療機関では曝露事象は「一大事」であるが、曝
露者のプライバシーを保持することも非常に重要である。医学的な対応に必要な
範囲を超えて曝露事象を伝える必要はない。「不必要に多数の管理者が集まって相
談する」ということがないよう、マニュアルを整備しておく必要がある。患者の
プライバシーのみではなく医療従事者のプライバシーも最大限守られなければな
らない。
文献
1. Bell DM: Occupational risk of human inmmunodeficiency virus infection in healthcare
workers: an overview. Am J Med. 102 (Suppl. 5B): 9-15, 1997.
2. Ippolito G, et al.: The risk of occupational human innunodeficiency virus infection in
health care workers. Arch Intern Med 153: 1451-1458, 1993.
3. Mofenson LM, et al. Risk factors for perinatal transmission of human
immunodeficiency virus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS
Clinical Trials Group Study 185 Team. N Engl J Med. 1999 Aug 5;341(6):385-93.
4. 小林寛伊・他：医療従事者における刺傷事故について -日本の多施設実態調査
より-. 環境感染 11: 1-6, 1996.
5. MMWR January 17, 1997 / 46(02);21-25
6. New York Department of Health. HIV Prophylaxis Following Occupational Exposure
http://www.health.state.ny.us/
7. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational
Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. November 3,
2005. From http://aidsinfo.nih.gov/
8. Cardo DM, et al.: A case-control study of HIV seroconversion in healthcare workers
after percutaneous exposure. N. Engl. J. Med. 337: 1485-90, 1997.
139
XV
医
療
従
事
者
に
お
け
る
Ｈ
Ｉ
Ｖ
の
曝
露
対
策
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薬剤の添付文書ほか
治療に際して参考となる web サイトの紹介
昨年のガイドラインより薬剤の添付文書を付けていないが、抗 HIV 薬を初めて使用する際には添付文書
には必ず目を通していただきたい。医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構（医薬品機構）がホーム
ページ上に添付文書を公開しているので、その時点での最新バージョンを見ることができる：
http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html
HIV感染症の診療に際して有用なサイトの情報は、次の「あれどこ便利帳」が詳しい
http://www.hivcare.jp/aredoko/index.html
困ったときにはこの「あれどこ便利帳Web Edition」で検索してみるとよいが、以下に、本ガイドライン
との関連性の強いいくつかのサイト（治療に関連した科学的なエビデンスが見られるサイト）を紹介し
ておく。
XVI
薬
剤
の
添
付
文
書
ほ
か
治
療
に
際
し
て
参
考
と
な
る
本ガイドライン作成に際しても参照した各国のガイドラインは以下のページで参照でき、それぞれの頁
からガイドライン以外の教育的な情報にもアクセスすることができる：
米国DHHS
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/
米国IAS-USA
http://www.iasusa.org/guidelines/index.html
英国BHIVA
http://www.bhiva.org/cms1191540.asp
欧州EACS
http://www.eacs.eu/guide/
web
サ
イ
ト
の
紹
介
教育的な情報を提供してくれるサイトとしては、下記のようなものもある：
Johns-Hopkins 大学のHIV Guide
UCSF内のHIV InSite
http://www.hopkins-aids.edu
http://hivinsite.ucsf.edu/InSite
Clinical Care Options のHIV関連ページ
MedscapeのHIV関連ページ
http://www.clinicaloptions.com/hiv.aspx
http://www.medscape.com/hiv
国内で本ガイドライン以外に作られている治療ガイドラインとして
HIV感染症治療研究会によるHIV感染症「治療の手引き」
http://www.hivjp.org/
また、上記の米国DHHSガイドラインの日本語訳も公開されており
日本語版DHHS HIVガイドライン http://www.technomics.co.jp/company/print/hiv.html
140
国内未承認薬の情報や入手には（また、検査法に関する最新情報も）
エイズ治療薬研究班ホームページ ..............................http://www.iijnet.or.jp/aidsdrugmhw/mokuji.htm
HIV感染症治療薬の日本での市販後の使用実態調査の情報は
HRD共同調査 .................................................................http://www.hrd.gr.jp/
薬剤の血中濃度測定のほか、体内動態や相互作用の情報は
厚生労働科学研究
「抗HIV薬の血中濃度に関する臨床研究」班 ............http://www.psaj.com/
XVI
薬
剤
の
添
付
文
書
ほ
か
治
療
に
際
し
て
参
考
と
な
る
各種薬剤の情報と薬剤相互作用の検索に有用なのは
HIV
Medication Guide ..................................................http://www.hivmedicationguide.com/
HIV Drug Interactions（リバプール大）........................http://www.hiv-druginteractions.org/
薬剤耐性についての情報が得られるサイトとしては下記がある
厚生労働科学研究
web
「薬剤耐性HIVの動向把握のための調査体制確立及びその対策に関する研究」班・
薬剤耐性HIVインフォメーションセンター ..............http://www.hiv-resistance.jp/
サ
イ
ト
の
紹
介
＊「HIV薬剤耐性検査ガイドライン」.........................http://www.hiv-resistance.jp/research04.htm
IAS-USAの薬剤耐性リスト ..........................................http://www.iasusa.org/resistance_mutations/index.html
STANFORD UNIVERSITY薬剤耐性データベース ......http://hivdb.stanford.edu/index.html
The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA (ANRS仏国)薬剤耐性評価
..................................http://www.hivfrenchresistance.org/tab2003.html
HIV resistance response database initiative (RDI英国) ...........http://www.hivrdi.org/
最後に本研究班のサイトには、本ガイドラインのほか、「チーム医療マニュアル」、各種薬剤の情報
（「お薬情報コーナー」）や、患者さんに有用な資料なども用意されている
厚生労働科学研究
「服薬アドヒアランスの向上・維持に関する研究」班 ....http://www.haart-support.jp/
141

＜社会福祉施設の感染症対策研修会～HIV/エイズ啓発研修～＞平成

280 心肺蘇生とAEDの使い方 341 HIV／エイズってなに？ 383 楽しく

創薬研究の醍醐味―JTオリジナル新薬 誕生秘話 春田 純一 博士

HIV/AIDSは結核の問題

世界エイズデーHIV 予防メッセージ付きコンドーム配布キャンペーン

HIV感染予防薬内服の基準

インドにおける母と子の健康管理

報道資料 （PDF 529.0KB）

ニュースレター第2号 - 日本HIV陽性者ネットワーク・ジャンププラス

アフリカ/日本～貧困とアディクション