補助療法（1）
CQ３-１ 膵癌に対する術前治療(①化学放射線療法および，②化学療法)は推奨されるか?
【推奨】
術前治療(①化学放射線療法および②化学療法)の有用性を支持する論文が増加傾向にある。し
かしこれが長期遠隔成績を向上させるか否かについては，今後の臨床試験や研究の蓄積によって
明らかにされるべきである(グレードC1)。
【エビデンス】
膵癌に対する手術単独治療の成績が極めて不良であることから，術前に化学放射線療法または
化学療法を施行し，その後に膵癌を切除する方法が提唱されている。術前治療によって癌の進行度
を下げる(down-staging)ことができれば，切除率を上げ，癌細胞が術中に遺残・撒布する機会を減少
させ得る。一方，術前治療中に遠隔転移を診断し得た場合や，同治療に全く奏効しない場合には，
開腹術を回避できる可能性もある。
① これまで膵癌に対する術前化学放射線療法の報告は1980年代のPilpichやIshikawaに始まり最
近では急増している1)。しかし前向きランダム化比較試験で長期生存率などを比較・検証したも
のはない。②術前化学療法に関する十分な知見は蓄積されていない。
1. 術前化学放射線療法
1)術前化学放射線治療後に膵癌切除を行っても術後合併症の頻度は増加しない(安全性の確
認)という報告2) 3)は多いが，いずれもランダム化比較試験の結果ではない(レベル IVa)。Spitzら
4)
は膵癌切除後の合併症発生頻度は低くないので，手術先行例の約1/4が術後化学放射線療
法の機会を逸したと報告している(術前治療のほうが術後治療よりも併用治療の完遂率が高
い)(レベル IVa)。
2)化学放射線療法による down-staging が報告され、Hoffman ら 2)は約 1/3 の症例に腫瘍縮小効
果を認め(レベル IVa)， Evans ら 3)は約 40%の症例が組織学上 50%以上の死滅癌細胞で置換さ
れていたと報告している(レベル IVa)。術前化学放射線治療によって切除不能膵癌から切除可
能になった症例でも R0 切除率が 90%5)といった高率の報告もみられる(レベル IVb)。
3)borderine resectable 例において Sa Cunha6)らは約 20%の症例で動脈浸潤(組織学上)が消失し，
切除し得た。Stokes ら 7)は術前治療によって切除可能となれば手術単独の切除可能例と同等
の成績を得た。Greer ら 8)は術前治療例では局所再発が 4%で術前無治療例の 44%に比べ低率
であった(レベル IVb)。Gillen ら
1)
が集計した 111 の報告におけるメタアナライシスでは、
borderline resectable 例における有用性が示されたが、さらなる検証が必要である(レベル I)。
4)Snadyら9)は化学放射線療法を行った68症例(全例T3. うち20例がその後に切除可能)の生存期
間中央値は24カ月で，このうち切除20例の生存期間中央値は32カ月であった。これに対して切
除術を先行した91例(Tl-2が73%. 63例が術後併用治療)の生存期間中央値は14カ月に過ぎず，
術前化学放射線療法の意義を評価している(レベル IVb)。また、Stessinら10)のデーターベース
を用いた多数例の解析によれば術前照射が切除可能例の生存率改善に寄与していた(レベル
IVb)。ちなみに，最近の切除可能例における化学放射線療法後切除例の５年生存率について
Evansら11)は36%,Turriniら12)は41%,Ohigashiら13)は53%と報告している(レベル IVa)。
（1）
補助療法（2）
5)ゲムシタビン塩酸塩が膵癌治療における第一選択薬となり、ゲムシタビン塩酸塩併用の報告が
増加し、full-doseでの投与13, 14),15)あるいは、ドセタキセル12)やカペシタビン7)等の使用も試みられ
ているが、これらの全てがランダム化比較試験ではない(レベル IVa)。
6)一般に化学放射線療法後の切除例では，局所再発は減少した反面，遠隔再発，特に肝転移
再発が多い 4) 16),12) (レベル IVa)
8), 17)
(レベル IVb)。 Ohigashi ら 13)は，術前化学放射線療法
後の切徐例に肝転移予防のための肝灌流化学療法を術後に追加し，生存率の改善を認めた
(レベル IVa)。
2. 術前化学療法
Palmerら18)は切除可能と術前診断した膵癌に対し，術前化学療法を施行した。GEM群(24例)とゲ
ムシタビン塩酸塩+シスプラチン群(26例)間でのランダム化比較試験(レベル II)であり，切除率は
各々38%と70%. 非切除例を含む全例の1年生存率は42%と62%であり(有意差検定なし)。いずれも後
者の成績が優っていた。さらにゲムシタビン塩酸塩にシスプラチンを併用した報告19)や、化学放射線
治療に先立つ導入化学療法20), 21)や化学放射線治療後の術前治療22)としての取り組みも行われてい
るが、いずれもランダム化比較試験ではない19)-21)(レベル IVa),
22)
(レベルIVb)。
３．本邦における術前治療に関するランダム化比較試験
術前治療としての S-1 併用放射線療法とゲムシタビン塩酸塩＋S-1 併用療法のランダム化比較試
験（JASPAC04）や切除+補助療法例に対する術前治療としてのゲムシタビン塩酸塩＋S-1 併用療法
の有効性・安全性に関するランダム化比較試験(Prep-02／JSAP-05)などの RCT が我が国で行われ
ようとしており、その結果が待たれる。
【明日への提言】
今後，ランダム化比較試験の蓄積などによって，膵癌に対する 1.術前化学放射線療法や，2.術
前化学療法が生存期間(率)の向上に寄与するか否かを明らかにしていく必要がある。前者(1.)では，
肝転移予防対策が重要課題である。
【引用文献】
1) Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Buschenfelde C, et al.: Preoperative/neoadjuvant therapy in
pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages.
PLoS Med 2010;7: e1000267
2) Hoffman JP, Weese JL, Solin LJ, et al.: A pilot study of preoperative chemoradiation for patients
with localized adenocarcinoma of the pancreas. American journal of surgery 1995;169: 71-77;
discussion 77-78.
3) Evans DB, Rich TA, Byrd DR, et al.: Preoperative chemoradiation and pancreaticoduodenectomy
for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 1992;127: 1335-1339.
4) Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE, et al.: Preoperative and postoperative chemoradiation strategies
in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. J Clin
Oncol 1997;15: 928-937
5) Golcher H, Brunner T, Grabenbauer G, et al.: Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of
（2）
補助療法（3）
the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. Eur J Surg Oncol
2008;34: 756-764.
6) Sa Cunha A, Rault A, Laurent C, et al.: Surgical resection after radiochemotherapy in patients
with unresectable adenocarcinoma of the pancreas. Journal of the American College of Surgeons
2005;201: 359-365.
7) Stokes JB, Nolan NJ, Stelow EB, et al.: Preoperative capecitabine and concurrent radiation for
borderline resectable pancreatic cancer. Annals of surgical oncology 2011;18: 619-627.
8) Greer SE, Pipas JM, Sutton JE, et al.: Effect of neoadjuvant therapy on local recurrence after
resection of pancreatic adenocarcinoma. Journal of the American College of Surgeons 2008;206:
451-457.
9) Snady H, Bruckner H, Cooperman A, et al.: Survival advantage of combined
chemoradiotherapy
compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An
outcomes trial. Cancer 2000;89: 314-327.
10) Stessin AM, Meyer JE, Sherr DL: Neoadjuvant radiation is associated with improved survival in
patients with resectable pancreatic cancer: an analysis of data from the surveillance,
epidemiology, and end results (SEER) registry. International journal of radiation oncology,
biology, physics 2008;72: 1128-1133.
11) Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH, et al.: Preoperative gemcitabine-based chemoradiation
for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol2008; 26:
3496-3502.
12) Turrini O, Ychou M, Moureau-Zabotto L, et al.: Neoadjuvant docetaxel-based chemoradiation
for resectable adenocarcinoma of the pancreas: New neoadjuvant regimen was safe and provided
an interesting pathologic response. Eur J Surg Oncol 2010;36: 987-992.
13) Ohigashi H, Ishikawa O, Eguchi H, et al.: Feasibility and efficacy of combination therapy with
preoperative full-dose gemcitabine, concurrent three-dimensional conformal radiation, surgery,
and postoperative liver perfusion chemotherapy for T3-pancreatic cancer. Annals of surgery
2009;250: 88-95.
14) Talamonti MS, Small W, Jr., Mulcahy MF, et al.: A multi-institutional phase II trial of
preoperative full-dose gemcitabine and concurrent radiation for patients with potentially
resectable pancreatic carcinoma. Annals of surgical oncology 2006;13: 150-158.
15) Small W, Jr., Berlin J, Freedman GM, et al.: Full-dose gemcitabine with concurrent radiation
therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer: a multicenter phase II trial. J Clin
Oncol 2008;26: 942-947.
16) Le Scodan R, Mornex F, Girard N, et al.: Preoperative chemoradiation in potentially resectable
pancreatic adenocarcinoma: feasibility, treatment effect evaluation and prognostic factors,
analysis of the SFRO-FFCD 9704 trial and literature review. Ann Oncol 2009;20: 1387-1396.
17) Ishikawa O, Ohigashi H, Imaoka S, et al.: Is the long-term survival rate improved by preoperative
irradiation prior to Whipple's procedure for adenocarcinoma of the pancreatic head? Arch Surg
（3）
補助療法（4）
1994;129: 1075-1080.
18) Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al.: A randomized phase 2 trial of neoadjuvant
chemotherapy in resectable pancreatic cancer: gemcitabine alone versus gemcitabine combined
with cisplatin. Annals of surgical oncology2007; 14: 2088-2096.
19) Heinrich S, Pestalozzi BC, Schafer M, et al.: Prospective phase II trial of neoadjuvant
chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for resectable adenocarcinoma of the pancreatic
head. J Clin Oncol 2008;26: 2526-2531.
20) Marti JL, Hochster HS, Hiotis SP, et al.: Phase I/II trial of induction chemotherapy followed by
concurrent chemoradiotherapy and surgery for locoregionally advanced pancreatic cancer.
Annals of surgical oncology 2008;15: 3521-3531.
21) Varadhachary GR, Wolff RA, Crane CH, et al.: Preoperative gemcitabine and cisplatin followed
by gemcitabine-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J
Clin Oncol 2008;26: 3487-3495.
22) Brown KM, Siripurapu V, Davidson M, et al.: Chemoradiation followed by chemotherapy before
resection for borderline pancreatic adenocarcinoma. American journal of surgery 2008;195:
318-321.
（4）
補助療法（5）
CQ３-２ 膵癌の術中放射線療法は推奨されるか？
【推奨】
膵癌に対する術中放射線療法（IORT）の有用性は明らかではない。日本で行われたランダム化
比較試験では、IORT単独の効果は認められなかった（グレードC2）。
【エビデンス】
膵癌に対する補助療法としての術中放射線療法(IORT)の有用性は明らかではない。なぜなら、ラ
ンダム化比較試験(RCT)またはメタアナリシスによってIORTの有用性を明確に示したエビデンスレベ
ルの高い論文がないからである。
膵癌補助療法としてのIORTの有用性については、厚生労働省がん研究助成金研究班（木下班）
によるRCTで検証され11),12）、膵癌切除後のIORTは全生存期間（OS）および局所制御に影響を及ぼ
さなかったと報告されている。評価可能であった144例の切除可能膵癌を手術単独群と手術+IORT
群の2群に分けて比較したところ、OSと無再発生存期間(PFS)は両群間に有意差を認めなかった。ま
た2年局所制御率は、両群間に有意差を認めなかったが、IORT群で良好な傾向であった。なお、こ
の試験では現在の標準治療である術後補助化学療法は併用されていない。
その他の膵癌に対するIORTに関する報告1)-10),13),14）の多くは、後向きの研究であり、術前•術後照射
や種々の補助化学療法が併用されているなど条件も様々である。
これらの報告の大半では、IORTによる膵癌の生存延長効果は示されていない。さらに詳しくみると、
補助療法としてのIORTの有用性は認められなかったとする報告6),9)、IORTによる生存延長効果は認
められないものの局所再発は減少したとする報告1),8),13),14），そして補助療法としてのIORTの効果が
評価されていない報告3),4),5),10)などに別けることができる。
一方、Reniらは局所に限局した（Locally limited disease）stage I-II膵癌において、IORT非施行群の
生存期間中央値13カ月に対して、IORT群で18.5カ月と生存期間が延長したことを報告している2)。た
だし、このIORT非施行群の生存期間中央値が13カ月と短すぎる点にはやや問題がある。一方で彼
らは、広範囲に進展した（Locally advanced disease）stage III-IV膵癌の生存期間中央値は、IORT非
施行群14.5カ月とIORT群12カ月とIORTの効果は認められなかったと報告している。
また、IORTに他の治療法を併用することによって生存期間が改善したとする報告がある。Valentini
らは、術前照射にIORTを併用した群の生存期間中央値が30カ月で、IORT＋術後照射の22カ月、
IORT単独の13カ月よりも有意に予後良好であったと報告している10）。また、Ogawaらは、IORTを行っ
た膵癌210例の生存期間中央値は19.1カ月であり、特に化学療法を併用した群の2年生存率が
48.0％で、化学療法を併用していない群の2年生存率34.8％よりも有意に良好であったと報告してい
る14）。
【明日への提言】
本邦からの多施設共同RCTにより、膵癌に対する補助療法としてIORT単独治療には生存延長効
果がないことがエビデンスとして示された。しかし、補助化学療法または術前・術後照射などとの併用
（5）
補助療法（6）
によるIORTの有用性が、今後認められる可能性は否定できない。こうしたIORTと他の治療法の併用
効果に関しては今後の研究課題であろう。
【引用文献】
1）Hiraoka T, Kanemitsu K. Value of extended resection and intraoperative radiotherapy for
resectable pancreatic cancer. World J Surg. 1999; 23(9): 930-936
2）Reni M, Panucci MG, Ferreri AJ, Balzano G, Passoni P, Cattaneo GM, Cordio S, Scaglietti U,
Zerbi A, Ceresoli GL, Fiorino C, Calandrino R, Staudacher C, Villa E, Di Carlo V. Effect on local
control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic
adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50(3): 651-658
3）Okamoto A, Matsumoto G, Tsuruta K, Baba H, Karasawa K, Kamisawa T, Egawa N. Intraoperative
radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: the Komagome hospital experience. Pancreas.
2004; 28(3): 296-300
4) O'Connor JK, Sause WT, Hazard LJ, Belnap LP, Noyes RD. Survival after attempted surgical
resection and intraoperative radiation therapy for pancreatic and periampullary adenocarcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(4): 1060-1066
5) Yamaguchi K, Nakamura K, Kobayashi K, Nakano K, Konomi H, Mizumoto K, Tanaka M. ERT
following IORT improves survival of patients with resectable pancreatic cancer.
Hepatogastroenterology. 2005; 52(64): 1244-1249
6) Messick C, Hardacre JM, McGee MF, Siegel CT, Stellato TA, Sanabria JR, Kinsella TJ, Schulak
JA. Early experience with intraoperative radiotherapy in patients with resected pancreatic
adenocarcinoma. Am J Surg. 2008; 195(3): 308-311; discussion 312
7) Ruano-Ravina A, Almazán Ortega R, Guedea F. Intraoperative radiotherapy in pancreatic cancer:
a systematic review.
Radiother Oncol. 2008; 87(3): 318-325
8) Valentini V, Morganti AG, Macchia G, Mantini G, Mattiucci GC, Brizi MG, Alfieri S, Bossola M,
Pacelli F, Sofo L, Doglietto G, Cellini N. Intraoperative radiation therapy in resected pancreatic
carcinoma: long-term analysis.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(4): 1094-1099
9) Showalter TN, Rao AS, Rani Anne P, Rosato FE, Rosato EL, Andrel J, Hyslop T, Xu X, Berger AC.
Does intraoperative radiation therapy improve local tumor control in patients undergoing
pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma? A propensity score analysis. Ann Surg
Oncol. 2009; 16(8): 2116-2122
10) Valentini V, Calvo F, Reni M, Krempien R, Sedlmayer F, Buchler MW, Di Carlo V, Doglietto GB,
Fastner G, Garcia-Sabrido JL, Mattiucci G, Morganti AG, Passoni P, Roeder F, D'Agostino GR.
Intra-operative radiotherapy (IORT) in pancreatic cancer: joint analysis of the ISIORT-Europe
experience. Radiother Oncol. 2009; 91(1): 54-59
11) T. Kinoshita, K. Uesaka, Y. Shimizu, H. Sakamoto, W. Kimura, S. Sunada, S. Sunada, T.
Imaizumi, I. Ozawa, A. Okamoto, T. Oda. Effects of adjuvant intra-operative radiation therapy
（6）
補助療法（7）
after curative resection in pancreatic cancer patients: Results of a randomized study by 11
institutions in Japan. J Clin Oncol 2009: 27:15s, (suppl; abstr 4622)
12) 木下平、中郡聡夫、上坂克彦、清水泰博、坂本裕彦、木村理、砂田祥司、今泉俊秀、尾澤巌、
岡本篤武、小田竜也. 膵癌治癒切除後の補助療法としての術中放射線治療(IORT)の意義を問
うRCT. 日本外科学会雑誌 2010 ;111(臨増): 161
13) Bachireddy P, Tseng D, Horoschak M, Chang DT, Koong AC, Kapp DS, Tran PT. Orthovoltage
intraoperative radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma.
Radiat Oncol. 2010; 5: 105
14) Ogawa K, Kasahara K, Ito Y, Ogawa Y, Jingu K, Onishi H, Aoki S, Wada H, Kokubo M, Etoh H,
Kazumoto T, Takayama M, JROSG working subgroup of gastrointestinal cancers. Intraoperative
radiotherapy for resected pancreatic cancer: a multi-institutional retrospective analysis of 210
patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77(3): 734-742
（7）
補助療法（8）
CQ３-３ 膵癌の術後化学放射線療法は推奨されるか？
【推奨】
膵癌に対する術後化学放射線療法の有用性は明らかではなく、試験的な位置づけとして行われ
るべきである（グレード C1）
【エビデンス】
5-FU をベースにした術後化学放射線療法に関するメタアナリシスが 2 編 1)2) (レベル I)報告されて
いる。Khanna ら 1)は、ランダム化比較試験 (RCT)4 編(レベル II)と非ランダム化比較試験 1 編(レベル
III)を用いて、生命予後を検討した。RCT は、GITSG 3）4）(n=49) (レベル II)、 NPST 5）(n=61) (レベル II)、
EORTC 6）(n=207) (レベル II)、 ESPAC 7）(n=217) (レベル II)の 4 編であり、非ランダム化比較試験は
Hopkins Group の論文
8）
(n=174) (レベル III)であった。結果は、手術単独に比べて術後の化学放射
線療法 (CRT)は 2 年生存率を 12% (95%CI:2〜22%)改善させ、有意差を認めた（p=0.022）。しかし、
症例数が多い３編の試験、Hopkins Group, EORTC, ESPAC に限って検討すると、改善率は 10%
(95%CI:-1〜21%)に低下し、有意差は消失した (p=0.084)。以上の結果から、5-FU をベースとした術
後化学放射線療法の有用性を支持する根拠は不十分と結論された。
Stocken ら 2）は、Norway グループ 9）(レベル II)、 ESPAC7）、EORTC6）、GITSG4）、日本からの報告
10)
(レベル II)、以上 5 編 875 例の RCT のうち、5-FU をベースとした類似のレジメンを用いた EORTC
と ESPAC の 478 例についてメタアナリシスの検討を行った。しかし、両者を併せたハザード比 (HR)
は HR=1.09 (95% CI:0.89〜1.32, Pstrat=0.43) であり、有意差を認めなかった。また、生存期間中央
値は CRT 群が 15.8 ヶ月 (95%CI:13.9〜18.1)、CRT を行わなかった群が 15.2 ヶ月 (95% CI:13.1〜
18.2)、2 年および 5 年生存率はそれぞれ CRT 群が 30%と 12%、 CRT 非施行群が 34%と 17%でいず
れも有意な差がなかった。予後因子別に比較したところ、CRT は R0 より R1 でより有効 (p=0.04)であ
った。以上より、R0 切除では術後補助療法として化学放射線療法は推奨されないが、切除断端陽性
の R1 切除の化学放射線療法の有用性についてはさらなる検討が必要とされた。
その後、オランダから 2 編の補助動注化学放射線療法に関する RCT11）12）(レベル II)が報告された。
切除後の膵癌および乳頭部癌患者 120 例を補助動注化学放射線療法群 59 例と観察群 61 例に分
け、前向きに検討したところ、補助動注化学放射線療法群で無増悪期間は延長したが、全生存期間
は延長しなかった 11)。また、アンケートで QOL を調査した論文では、補助動注化学放射線療法群で
有意に疼痛（p=0.02）と嘔気・嘔吐（p=0.01）の症状が減少し、全体の QOL は改善する傾向を示した
（p=0.08）12)。
また、後ろ向き研究ではあるが、大規模な症例を集積し術後放射線化学療法を検討した報告が 5
編 13),14),15),16),17）(レベル IVb)ある。これらの報告では、補助化学放射線療法は予後を改善させたとして
いる。
現在、膵癌に対する化学療法の中心はゲムシタビン塩酸塩であることから、ゲムシタビン塩酸塩を
中心とした補助化学放射線療法のレジメンが検討されているが、3 編
18),19),20)
の報告(レベル IVb)にと
どまる。いずれも RCT ではなく、いまだ有用性を示すに至っていない。
術後化学放射線療法[総線量 50.4Gy/5.5 週の体外照射＋フルオロウラシル(5-FU) (250mg/m2/
（8）
補助療法（9）
日,静注)]の前および前後に、5-FU とゲムシタビン塩酸塩のいずれかを静注するレジメンが有効か
否かを無作為に比較した試験がある(RTOG9704)21）(レベル II)。膵頭部癌患者ではゲムシタビン塩酸
塩群の方が 5-FU 群よりも、生存期間中央値(20.5 ヶ月 vs. 16.9 ヶ月)や３年生存率(31% vs. 22%)の点
で優れていたが、有意な差ではなかった。RTOG9704 の長期予後をみた論文 22）(レベル II)が報告さ
れたが、5 年生存率も同様に有意差はなかった。
【明日への提言】
RCT の結果からは 5-FU ベースとした膵癌に対する補助化学放射線療法の有用性は、証明され
なかった。しかし、R1 切除症例に対し有用である可能性が示されたこと、また、後ろ向き研究ではあ
るが多数例の報告から予後を延長させる可能性が示されていることや、ゲムシタビン塩酸塩による補
助化学放射線療法の解析がいまだに不十分であることから、今後更なる検討が必要である。
【引用文献】
1) Khanna A, Walker GR, Livingstone AS, Arheart KL, Rocha─Lima C, Koniaris LG. Is adjuvant
5-FU based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial A
meta-analysis of an unanswered question. J Gastrointest Surg 2006; 10: 689-697.
2) Stocken DD, Büchler MW, Dervenis C, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JH, Bakkevold KE,
Takada T, Amano H, Neoptolemos JP, Pancreatic Cancer Meta-analysis Group. Meta-analysis
of randomized adjuvant therapy trial for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92 : 1372-1381
3) The Gastrointestinal Tumor Study Group. A Multi-intestinal comparative trial of
Radiation the rapy alone and in combination with 5-fluorouracil for locally
unresectable pancreatic carcinoma.
Ann Surg 1979; 189: 205-208.
4) Gastrointestinal Tumor Study Group. Further evidence of effective adjuvant combined radiation
and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59 :
2006-2010.
5) Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic Cancer. Adjuvant combined radiation and Chemotherapy
following curative resection. Arch Surg 1985; 120: 899-903.
6) Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH, Arnaud JP,
Gonzalez DG, de Wit LT, Hennipman A, Wils J. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after
curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the
EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative Group. Ann Surg 1999; 230: 776-782.
7) Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, Beger H,
Fernandez─Cruz L, Dervenis C, Lacaine F, Falconi M, Pederzoli P, Pap A, Spooner D, Kerr DJ,
Büchler MW. A randomized trial chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of
pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210.
8) Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, Zahurak ML, Dooley WC,
Coleman J, Sauter PK, Pitt HA, Lillemoe KD, Cameron JL. Pancreaticoduodenectomy for
pancreatic adenocarcinoma: Postoperative adjuvant improve survival.
（9）
A prospective,
補助療法（10）
single-institution experience. Ann Surg 1997; 225: 621-636.
9) Bakkevold KE, Arnesjø B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy(AMF)
following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater results of a
controlled, prospective, randomized multicenter study. Eur J Cancer 1993; 29A: 698-703.
10) Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, Nagakawa T, Nakayama T;
Study Group of Surgical Adjuvant Therapy for Carcinomas of the Pancreas and Biliary Tract. Is
postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter
prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma.
Cancer. 2002 Oct 15;95(8):1685-95.
11) Morak MJM, van der Gaast A, Incrocci L, van Dekken H, Hermans JJ, Jeekel J, Pek CJ,
Kompanje EJO, Hop WCJ, Kazemier G, van Eijck CHJ. Adjuvant intra-arterial chemotherapy
and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer. Ann
Surgery 2008; 248: 1031-1041.
12) Morak MJM, Pek CJ, Kompanje EJO, Hop WCJ, Kazemier G, van Eijck CHJ. Quality of Life after
adjuvant intra-arterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable
pancreatic and periampullary cancer. Cancer 2010; 15: 830-836.
13) Hsu CC, Herman JM, Corsini MM, Winter JM, Callister MD, Haddock MG, Cameron JL, Pawlik
TM, Schulick RD, Wolfgang CL, Laheru DA, Farnell MB, Swartz MJ, Gunderson LL, Miller RC.
Adjuvant Chemoradiation for Pancreatic Adenocarcinoma: The Johns Hopkins Hospital-Mayo
Clinic Collaborative Study. Ann Surg Oncol. 2010; 17: 981-990.
14) Corsini MM, Miller RC, Haddock MG, Donohue JH, Farnell MB, Nagorney DM, Jatoi A,
McWilliams RR, Kim GP, Bhatia S, Iott MJ, Gunderson LL. Adjuvant radiotherapy and
chemotherapy for pancreatic carcinoma: the Mayo Clinic experience (1975-2005). J Clin Oncol.
2008; 26: 3511-3516.
15) You DD, Lee HG, Heo JS, Choi SH, Choi DW. Prognostic factors and adjuvant chemoradiation
therapy after pancreaticoduidenectomy for pancreatic adenocarcinoma. J Gastointest Surg. 2009;
13: 1699-1706.
16) Merchant NB, Rymer J, Koehler EA, Ayers GD, Castellanos J, Kooby DA, Weber SH, Cho CS,
Schmidt CM, Nakeeb A, Matos JM, Scoggins CR, Martin RC, Kim HJ, Ahmad SA, Chu CK,
McClaine R, Bednarski BK, Staley CA, Sharp K, Parikh AA. Adjuvant chemodatiation therapy for
pancreatic adenocarcinoma: Who really benefits? J Am Coll Surg. 2009; 208: 829-838.
17) Yang R, Cheung MC, Byrne MM, Jin X, Montero AJ, Jones C, Koniaris LG. Survival effects
of
adjuvant chemoradiotherapy after resection for pancreatic carcinoma. Arch Surg 2010; 145:
49-56.
18) Abrams RA, Winter KA, Regine WF, Safran H, Hoffman JP, Lustig R, Konski AA, Benson AB,
Macdonald JS, Rich TA, Willett CG. Failure to adhere to protocol specified radiation therapy
guidelines was associated with decreased survival in RTOG 9704-a phase III trial of adjuvant
chemotherapy and chemodatiotherapy for patients with resected adenocacinoma of the pancreas.
（10）
補助療法（11）
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 28. Epub (hand search).
19) Ozkok S, Demirci S, Yalman D, Zeytunlu M, Nart D, Yuzer Y, Coker A, Goker E. Postoperative
gemcitabine alone and concurrent with radiation therapy in locally adovanced pancreatic
carcinoma. Tumori 2010; 96: 560-567.
20) Laethem JLV, Hammel P, Mornex F, Azria D, van Tienhoven G, Vergauwe P, Peeters M, Polus
M, Praet M, Mauer M, Collette L, Budach V, Lutz M, van Cutsem E, Haustermans K. Adjuvant
gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for
pancreatic cancer:A randomized EORTC-40013-22-12/FFCD-9203/GERCOR Phase II study. J
Clin Oncol 2010; 20: 4450-4456.
21) Regine WF, Winter KA, Abrams RA, Safran H, Hoffman JP, Konski A, Benson AB, Macdonald JS,
Kudrimoti MR, Fromm ML, Haddock MG, Schaefer P, Willett CG, Rich TA. Fluorouracil vs
gemcitabine chemotherapy before and after Fluorouracil-based chemoradiation following
resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:
1019-1026.
22) Regine WF, Winter KA, Abrams R, Safran H, Hoffman JP, Konski A, Benson AB, Macdonald JS,
Rich TA, Willett CG. Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil
chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma : 5-Year analysis of the U.S.
Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. Ann Surg Oncol. 2011; 18: 1319-1326.
（11）
補助療法（12）
CQ 3-4 術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？
【推奨】
術 後 補 助 化 学 療 法 は切 除 単 独 に比 べ良 好 な治 療 成 績 を示 しており、実 施 することが勧 めら
れる（グレード A）。術 後 補 助 療 法 のレジメンは S-1 単 独 療 法 が推 奨 され（グレード A）、S-1 に
対する忍容性が低い症例などではゲムシタビン単独療法が勧められる（グレード B）。
【エビデンス】
1）
術後補助化学療法と切除単独を比較したランダム化比較試験は、欧州およびわが国を
中心に行われてきた。ノルウェーで行われた試験では、61 名の根治切除後の患者を 5-FU、
doxorubicin、mitomycin C (AMF)療法施行群と切除単独群に無作為に割り付け、AMF 療法施行
群の生存期間中央値が切除単独群よりも有意に良好であることを示した 1)（レベル II）が、61 名
の中に 14 名の乳頭部癌患者を含んでいた点で、研究デザインに課題を含んでいた。わが国で行わ
れた試験では、508 例の膵・胆道癌切除例を 5-FU、mitomycin C 療法と切除単独に無作為に割
り付けたが、このうち膵癌 158 例の subgroup においては、生存に対する補助化学療法の有効性
は示されなかった 2)（レベル II）
。また、89 例の膵癌切除例を 5-FU、cisplatin 療法と切除単独に
無作為に割り付けたわが国の試験においても、補助化学療法の生存に対する有効性は示されなか
った 3)（レベル II）
。
一方ドイツを中心に、膵癌切除後の 354 例をゲムシタビン塩酸塩単剤による補助化学療法群と
切除単独群に無作為に割り付けた CONKO-001 試験が行われ、補助化学療法による無再発生存期
間の有意な延長が示された 4)（レベル II）
。当初は、補助化学療法が生存期間の有意な延長を示す
にはいたらなかった（p=0.06）が、その後の長期の追跡調査では、無再発生存期間のみならず、
生存期間をも有意に延長させることが報告された 5)（レベル II）
。またわが国では、118 例の膵癌
切除後の患者をゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群と切除単独群に無作為に割り付けた
JSAP-02 試験が行われ、CONKO-001 試験の当初の報告と同様、ゲムシタビン塩酸塩による補助
化学療法が無再発生存期間の有意な延長をもたらすことが報告された 6)（レベル II）
。
2）
European Study Group of Pancreatic Cancer (ESPAC)では、膵癌切除後の 289 例を
two-by-two factorial design によって化学療法（5-FU、folinic acid）群、5-FU 併用放化学放射
線療法群、化学放射線療法+化学療法群、切除単独群の 4 群に無作為に割り付け、化学放射線療法
を含む 2 群 vs. 化学放射線療法を含まない 2 群、化学療法を含む 2 群 vs. 化学療法を含まない 2
群において生存期間を比較した（ESPAC-1 試験）7)。この結果、化学放射線療法を含む 2 群の生
存期間は化学放射線療法を含まない 2 群の生存期間よりも劣った（p=0.05）が、5-FU をベース
とする化学療法を含む 2 群は、化学療法を含まない 2 群よりも有意に生存期間が良好であった
（p=0.009）ことが示された（レベル II）
。
また、その後 ESPAC は、1088 例の膵癌切除後の患者を 5-FU+folinic acid による補助化学療
法群とゲムシタビン塩酸塩による補助化学療法群に無作為に割り付けた ESPAC-3 試験を行い、
ゲムシタビン塩酸塩群と 5-FU+folinic acid 群の間に生存期間の有意な差はなかったが、重篤な有
害事象はゲムシタビン塩酸塩群の方が 5-FU+folinic acid 群よりも有意に少なかったことを報告
した 8)（レベル II）
。
（12）
補助療法（13）
以上より、術後補助化学療法、特にゲムシタビン塩酸塩を用いた術後補助化学療法は、切除単
独に比べて、無再発生存期間および生存期間において有意に良好な成績を示し、またゲムシタビ
ン塩酸塩は 5-FU+folinic acid よりも重篤な有害事象が少なかったことから、2012 年までは術後
補助化学療法の標準治療はゲムシタビン塩酸塩であると位置づけられた。
3)
わが国の膵癌補助化学療法研究グループ(JASPAC)は、膵癌切除後の補助化学療法における
塩酸ゲムシタビン療法と S-1 療法の第 III 相比較試験(JASPAC 01)を行い、S-1 がゲムシタビン塩
酸塩に比べて、膵癌切除後の全生存および無再発生存を有意に延長させることを、2013 年の
Gastrointestinal Cancers Symposium で発表した 9)。JASPAC 01 では、肉眼的に根治切除が施
行された膵癌患者 385 例が登録され、
術後の補助化学療法としてゲムシタビン塩酸塩施行群と S-1
施行群に無作為に割り付けられた。最終登録から 2 年１か月目の追跡データで中間解析がなされ、
術後２年生存率は S-1 群：70%、ゲムシタビン塩酸塩群：53%、S-1 のゲムシタビン塩酸塩群に対
する死亡をイベントとするハザード比は 0.56 であり、S-1 はゲムシタビン塩酸塩に比べて有意に
全生存を改善する(p<0.001)ことが示された。また、2 年無再発生存率および無再発生存期間中央
値は、S-1 群：49%, 23.2 カ月、ゲムシタビン塩酸塩群：29%, 11.2 カ月であり、S-1 はゲムシタ
ビン塩酸塩に比べて無再発生存も有意に改善する(p<0.001)ことが示された（レベル II）
。
以上から、2013 年現在では、膵癌の術後補助化学療法としては S-1 単独療法を行うことが推奨
される。その際のレジメンは JASPAC 01 に準じて、体表面積に応じて１回 40～60mg（体表面
積 1.25m2 未満：40mg、1.25m2 以上 1.5m2 未満：50mg、1.5ｍ2 以上：60mg）の S-１を 1 日２
回経口投与（1 日量 80～120mg）
、これを 28 日間連続投与し、その後 14 日間の休薬期間を設け、
以上 6 週を 1 コースとし 4 コース繰り返すことが推奨される。
一方、術後コントロール不良の下痢や経口摂取が不十分な症例など、S-1 の忍容性が低
いと考えられる場合は、比較的消化器毒性が低いゲムシタビンを用いた術後補助療法が勧
められる。
【明日への提言】
術後補助化学療法の標準治療は、従来のゲムシタビン塩酸塩から新たに S-1 に切り替えられた。
今後数年の間に、ゲムシタビン塩酸塩と経口フッ化ピリミジンとの併用療法の臨床試験の結果が
明らかになる予定である。今後、これらの臨床試験の結果にも注目したい。
【引用文献】
1) Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestan B. Adjuvant combination chemotherapy
(AMF) following radial resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater –
results of a controlled, prospective, randomized multicenter study. Eur J Cancer 1993;
29A: 698-703.
2) Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, Nagakawa T, Nakayama
T. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder cancer? A phase III
multicenter prospective randomized
controlled
trial
in
patients
with
resected
pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95: 1685-1695.
3) Kosuge T, Kiuchi T, Mukai K, Kakizoe T. A multicenter randomized controlled trial to
（13）
補助療法（14）
evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection
in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006; 36: 159-165.
4) Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, Schramm H, Fahlke J,
Zuelke C, Burkart C, Gutberlet K,. kettner S, Schmalenberg H, Weing-Kohler K,
Bechstein WO, Niedergethmann M, Schmidt-Wolf I, Roll L, Doerken B, Riess H. Adjuvant
chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent
resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267-277.
5) Neuhaus P, Riess H, Post S, Gellert K, Ridwelski K, Schramm H, Zuelke C, Fahlke J,
Langrehr J, Oettle H, Deutsche Krebsgesellschaft (CAO/AIO). CONKO-001: Final results
of the randomized, prospective, multicenter phase II trial of adjuvant chemotherapy with
gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin
Oncol 2008; 26: abstr LBA4504.
6) Ueno H, Kosuge T, Matsuyama Y, Yamamoto J, Nakao A, Egawa S, Doi R, Monden M,
Hatori T, Tanaka M,Shimada M, Kanemitsu K. A randomized phase III trial comparing
gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer. Japanese
Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 908-915.
7) Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H, Beger H,
Fernadez-Cruz L, Dervenis C, Lacaine F, falconi M, Pederzoli P, Pap A, Spooner D, Kerr
DJ, Buchler MW. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after
resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210.
8) Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, Padbury R,
Moore MJ, gallinger S, Marieitte C, Wente MN, Izbicki JR, Friess H, Lerch MM, Dervenis
C, Olah A, Buttrini G, Doi R, Lind PA, Smith D, Valle JW, Palmer DH, Buckels JA,
Thompson J, Mckay CJ, Rawclife CL, Buchler MW. Adjuvant chemotherapy with
fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. A
randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1073-1081.
9) Uesaka K, Fukutomi A, Boku N, Kanemoto H, Konishi M, Matsumoto I, Kaneoka Y,
Shimizu Y, Nakamori S, Sakamoto H, Morinaga S, Kainuma O, Imai K, Sata N,
Hishinuma S, Nakamura T, Kanai M, Hirano S, Yoshikawa Y, Ohashi Y. Randomized
phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for resected
pancreatic
cancer
patients
(JASPAC-01
Symposium: abstr 105691.
（14）
study).
2013
Gastrointestinal
Cancers