2009年11月
KRAS概要
メルクセローノ株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社
KRAS遺伝子とは
KRASとは、上皮成長因子受容体（EGFR）のシグナル伝達経路において重要な役割を担うタンパク質をコード
する遺伝子です。そのシグナル伝達経路は複雑なカスケードを構成し、がんの発生と進行に関与しています。1
KRASおよびEGFRのシグナル伝達経路
• KRAS遺伝子はEGFRのシグナル伝達経路下流において、細胞の
生存、血管新生、増殖および転移に関与するタンパク質を制御し
ています。2
リガンド
• 腫瘍内には、「正常」なKRAS非変異型タンパク質（KRAS野生
型）をコードする遺伝子または「異常」なKRAS変異型タンパク
質（KRAS変異型）をコードする遺伝子、のいずれかが存在して
います。このKRAS遺伝子の型（野生型または変異型）によって
薬剤の効果予測が可能になると考えられます。
EGFRの
シグナル
伝達経路
• KRAS野生型の腫瘍では、KRASタンパク質はEGFRシグナルなど
の特定の刺激に対する反応によってのみ一時的に活性化します。
このKRASタンパク質の働きを制御することによって下流経路の
作用が調節されています。
• KRAS変異型の腫瘍では、KRASタンパク質はEGFRを介したシグ
ナル伝達による活性化がなくても恒常的に「活性化」されている
ため、腫瘍の成長・増殖を促す下流経路の作用が制御されないま
まになり、結果として腫瘍が増大し続けます。
遺伝子転写
細胞周期の進行
血管新生
転移
生存
腫瘍細胞におけるEGFRのシグナル伝達経路
(KRASはオレンジ色の線で囲まれています）
増殖
リガンド
EGFR発現腫瘍におけるKRAS変異
KRAS遺伝子
野生型
KRAS遺伝子
変異型
結腸・直腸がん3-7
（CRC）
約 65%
約 35%
非小細胞肺がん8-11
（NSCLC）
約 80~90%
約 10~20%
頭頸部扁平上皮細胞がん12
（SCCHN）
約 95%
約 5%
胃がん18
（GC）
約 80~100%
約 0~20%
EGFRの
シグナル
伝達経路
ErbituxはEGFRのシグナル伝達経路を遮断し、
下流経路での作用（細胞の生存、増殖、血管
心生および転移）を阻害します。
遺伝子転写
細胞周期の進行
血管新生
転移
生存
1. Salomon DS, Brandt R,Ciardiello F,et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit
Rev Oncol Hematol 1995;19:183-232.
2. Benvenuti S, Sartore-Bianche A, Di Nicolantonio F, et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic
colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 2007;67:2643-2648.
3. Van Cutsem E, Lang I, D'Haens GD, et al. KRAS status and efficacy in the in the CRYSTAL study: 1st-line treatment of patients with metastatic colorectal
cancer (mCRC) receiving FOLFIRI with or without cetuximab. ESMO 2008, Abstract No:710.
4. Van Cutsem E, Lang I, D'Haens G, et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with mCRC
receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI. WCGIC 2008, Abstract No: 471.
5. Van Cutsem, E. et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer(mCRC) treated with FOLFIRI with or
without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO 2008 Abstract No: 2.
6. Schuch G, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. The OPUS study: Predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with metastatic colorectal
cancer treated with either FOLFOX4 or FOLFOX4 plus cetuximab. WCGIC 2008. Abstract No:385.
7. Bokemeyer, C et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC)
with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. ASCO 2008 Abstract No: 4000.
8. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Lung cancer adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype
to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes,
EGFR Mutations and Gene Expression Analysis. Am J Surg Pathol 2008;Apr3[Epub].
増殖
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リガンド
ErbituxとKRAS遺伝子
Erbitux（アービタックス、一般名：セツキシマブ（遺伝子組換え）は、
EGFRに結合し、EGFRを介したシグナル伝達経路を遮断し、その下流
の細胞内シグナル伝達を阻害することによって作用します。また、
Erbituxは、生体の免疫系を刺激し、がん細胞を攻撃して破壊する抗体
依存性細胞障害（ADCC）という免疫反応を増強することによって、が
ん細胞を死滅させる作用も報告されています。13
Erbitux®
EGFRの二量体化
を阻害
• これまでのさまざまな臨床試験から、KRAS野生型の切除不能転移性
大 腸 が ん （ mCRC ） 患 者 に お い て は 、 KRAS 変 異 型 の 患 者 よ り 、
Erbituxの高い奏効率および高い全生存率が示されました。3-7,12-16
• KRAS変異型患者では、シグナル伝達経路の上流がErbituxによって遮
断されていても、KRASタンパク質は恒常的に「活性化」されている
ことから、Erbituxによる下流経路の阻害ができず、腫瘍は成長、増殖
、転移を続けるという仮説が立てられています。
EGFRの
シグナル
伝達経路
遺伝子転写
細胞周期の進行
血管新生
転移
生存
増殖
KRAS変異型のタンパク質は恒常的に「活性化」されており、
KRAS野生型の腫瘍に比べてEGFRの遮断によるErbituxの下
流経路の阻害作用が弱まることから、腫瘍は成長を続けます。
バイオマーカーとしてのKRAS遺伝子型の役割
• 最近、CRCや他のEGFR発現が認められているがんにおけるバイオマーカーとしてのKRAS遺伝子を含め、が
ん領域におけるバイオマーカーの重要性が注目されています。
• KRAS変異型患者ではKRASタンパク質は恒常的に「活性化」されていることから、シグナル伝達がErbituxなど
の抗EGFR薬によって遮断されていても、下流経路でシグナル伝達が生じ続けるため、結果的に腫瘍は成長・
増殖します。
• 最近の臨床試験の結果から、KRAS遺伝子（野生型または変異型）の検査を事前に行うことが、Erbituxの治療
によって最も利益を受けられる患者の識別に役立つと言われています。
• 一方、SCCHNにおいてはKRAS変異型を有する患者の割合が低いことから、KRAS遺伝子型が治療の選択に有
用な予測バイオマーカーとなる可能性は低いと考えられています。11
Erbituxの臨床試験におけるKRAS
9. Young Tae K, Tae-you K, Dong Soon, L, et al. Molecular changes of epidermal growth factor receptor (EGFR) and KRAS and their impact on the clinical
outcomes in surgically resected adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2008;59(1):111-8.
10. Suzuki M, Shigematsu H, Lizasa T, et al. Exclusive mutation in epidermal growth factor receptor gene, HER-2, and KRAS, and synchronous methylation of
nonsmall cell lung cancer. Cancer 2008;106(10):2200-7.
11. Weber A, Langhanki L, Sommerer F, et al. Mutations of the BRAF gene in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oncogene 2003;22:4757-59.
12. Kimura H, Sakai K, Arao T, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity of cetuximab against tumor cells with wild-type or mutant epidermal growth factor
receptor. Cancer Sci 2007;98:1275-80.
13. Lievre A, Bachet JB, Le Corre, D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res
2006;66:3992-95.
14. Tabernero J, Cervantes A, Macarulla T, et al. Correlation of efficacy to KRAS status (wt vs. mut) in patients(pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC),
treated with weekely (qlw) and q2w schedules of cetuximab combined with FOLFIRI. Abstract No:435;ASCO GI 2008.
15. Lievre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with
Cetuximab. J Ciin Onc 2008;26(3):374-79.
16. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS mutation status and early radiological response predict survival
in colorectal cancer treated with Cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508-15.
17. Folprecht G, et al. Neoadjuvant treatment of colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates.
Ann Oncol 2008;16(8):1311-9.
2009年11月
KRAS概要
メルクセローノ株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社
第Ⅱ相無作為化比較試験のOPUS試験bでは、KRAS野生型患者における奏効率は、ErbituxとFOLFOX
併用群の方がFOLFOX単独群に比べて向上しました（61％対37％、p＝0.011）。 6,7
OPUS試験ではまた、KRAS野生型患者における腫瘍進行リスクは、ErbituxとFOLFOX併用群の方が
FOLFOX単独群に比べて43％減少しました（ハザード比[HR]＝0.57）。 6,7
CRC患者におけるKRASの有用性
• KRAS変異の検査によって、担当医師はCRC患者に対して治療開始時から最適な治療法を選択することが可能
となり、患者の長期予後の改善につながることが期待できます。
• KRAS野生型のmCRC患者は、Erbituxによるファーストライン治療によって奏効率が35％以上増加し、また、
腫瘍進行リスクが30％以上減少することから、治療効果を得られる可能性があります。さまざまな臨床試験か
ら、高い奏効率は切除率の増加と相関しており、治癒の可能性が高まる望ましいものであることが知られてい
ます。17
KRAS遺伝子検査
KRAS遺伝子検査は手術や検査で採取した腫瘍組織の検体を用いて行われ、施設の検査部、病理部のほか、検査
委託会社などで測定されます。
2009年8月時点では、本邦における大腸がんのKRAS遺伝子検査は保険適用されていません。
2009年3月よりmCRCのKRAS遺伝子検査は高度先進医療として適用されています。
2009年10月より財団法人パブリックヘルスリサーチセンターがん臨床研究支援事業（CSPOR）により
大腸がんKRAS観察研究が開始されます 。
臨床腫瘍学会や大腸癌研究会などはKRAS遺伝子検査の早期保険適用を求めた要望書を厚生労働省に提
出しています。
海外におけるKRASの状況
欧州では、2008年7月に、EGFR陽性KRAS野生型のmCRC患者において、化学療法との併用でファーストライン
治療に対する適応追加が承認されました。これによりKRAS野生型のmCRC患者における全てのラインでの適応
が承認されたことになります。さらに、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物ベースの化学療法が不応
となった患者およびイリノテカン塩酸塩水和物に耐容できない患者に対しては単独療法での使用も可能となって
います。
また、米国では、2009年7月に添付文書の改訂があり、KRAS変異型の症例においては、投与は推奨されないと
いう文言が追加されました。
a CRYSTAL: Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer
b OPUS: OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of mCRC
18 Stella G, Rojas Llimpe FL, Barone C, Falcone A, Di Fabio F, Lamba S, et al. KRAS and BRAF mutational status and response to cetuximab combination
therapy in advanced gastric cancer (GC) patients. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2009, San Francisco, USA. Abstract No: 34.
・Yeh K, Wan J, Fan H, Hsu C, Hsu C, Lin C, et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of metastatic gastric cancer (GC)
patients with cetuximab plus cisplatin and high-dose 5-fluorouracil/leucovorin. 100th AACR Annual Meeting, 2009, Denver, USA. Abstract No: 5454.
・Han SW, Oh DY, Im SA, Park SR, Lee KW, Song HS, et al. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with
modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer. British J of Cancer 2009;100:298-304.
・Kimura K, Nagasaka T, Hoshizima N, Sasamoto H, Notohara K, Takeda M, et al. No duplicate KRAS mutation is identified on the
same allele in gastric or colorectal cancer cells with multiple KRAS mutations. J Int Med Res 2007;35:450-7.
資料に関するお問い合わせ先
メルクセローノ株式会社 コーポレートコミュニケーションズ
TEL：03-5424-8736
FAX：03-5424-8730
E-mail: [email protected]
小森真紀
当資料は、独MerckのBusiness Unit Oncologyが2008年9月に製作した資料をもとに、
翻訳・編集したものです。

大腸がん患者における KRAS 遺伝子 変異の測定