Nagoya Med. J.（ ） , ― 第 回 名古屋市立大学医学会例会 特 別 講 演 Ⅴ 泌尿器科疾患への転写因子 NF-κB の関与と治療への応用 戸 澤 啓 一 名古屋市立大学大学院医学研究科 腎・泌尿器科学 The role of NF-κB in urologic disease and therapeutic application KEIICHI TOZAWA 緒 図 言 に最近 年間に私の携わった尿路性器癌 に関する手術例数を示した．最も多いのは，腎 盂癌，尿管癌，膀胱癌などの尿路上皮癌である が，腎細胞癌，前立腺癌が急激な増加を示して いる．腎細胞癌・前立腺癌の増加傾向は，全国 的にみても同じであり，この つの癌の克服に 向けた研究が重要であると考えられる．腎細胞 癌・前立腺癌は，患者数が増加しているだけで なく，診療上，解決すべき大きな問題点がいく 図 NF-κB を介した細胞内シグナル伝達 つか存在する．腎細胞癌は有効な腫瘍マーカー がないというだけでなく，手術以外に有効な治 ばれる DNA に結合し，その制御下の遺伝子の 療法が存在しない．前立腺癌では，多くの患者 発現を誘導する．κB 配列を持つ遺伝子には， にホルモン療法が施行され一時的に効果を示す IL- 受容体の α 鎖や β インターフェロン等に代 が，数年でホルモン耐性となり，その後は有効 表される免疫系の受容体やサイトカインが多い な治療法が存在しない．本稿では，主にこの ことから，NF-κB は生理的に非常に重要な転 種類の癌をターゲットとして行った研究につい 写因子として注目されている．NF-κB は p ， て概説する． NF-κB は κB 配 列（GGGRNNYYCC）と 呼 p の 種類の蛋白からなるヘテロ二量体であ り休止期の細胞では細胞質に存在し，I-κB と の複合体として存在する．サイトカインなどの 細胞外からのシグナルに反応し IKK により IκB がリン酸化され NF-κB から離れ NF-κB は 核内に移行し転写活性をあらわす（図 ） ．ま ず，われわれは癌血行性転移機序の解明を目指 し NF-κB からアプローチを行った． 癌血行性転移機序の解明と治療への応用 図 最近 年間に携わった尿路性器癌の症例数 癌血行性転移機序と細胞接着分子の関係を図 に示した．原発巣から離脱した癌細胞は血管 内に遊走し，転移巣の血管に到達する． その後， 薬剤はいずれも臨床応用が可能な薬剤であり， 癌の血行生転移の予防に期待が持たれる． Sialyl Lewis 抗原と E-selectin による初期接着 がおこり，血管内皮細胞上をローリングするこ とにより integrin と ICAM，VCAM により接 ホルモン耐性前立腺癌に対する治療におけ る NF-κB 阻害剤の役割 着は強固なものになる．そして，最終的に細胞 前立腺癌のホルモン耐性化のメカニズムに関 外マトリックスへと浸潤して転移巣を形成す してはこれまで数多くの報告がなされているが る．ま た，NF-κB は 細 胞 接 着 分 子 E-selectin, 近年，Borsallino らはホルモン耐性前立腺癌細 ICAM，VCAM の発現を制御することが報告 胞株 DU されている．そこで，NF-κB 活性化阻害剤を りこれが自立性増殖に関与していることを報告 用いて血管内皮細胞上のこれら細胞接着分子の した ）．さらに彼らは DU と PC- で IL- が自己分泌されてお や PC- にシスプ 発現を抑制し，癌細胞との細胞接着を阻害する ラチンを投与すると IL- の自己分泌が促進され ことにより癌の血行生転移を防ぐことを考え 細胞増殖を促すことも示した．IL- はプロモー た．NF-κB 活 性 化 阻 害 剤 と し て は 金 製 剤 ター領域に κB サイトを持ち NF-κB によって （ Aurothioglucose ， Aurothiomalate ， Au- も蛋白発現が制御されている． そこで， DU ， ranofin，HAuCl ）および N-acetyl- -cysteine： PC- にシスプラチン，VP- を投与して NF-κB NAC，Pentoxifylline，Aspirin）を 用 い た．こ の免疫染色を行った．予想どおりこれら抗癌剤 れらの NF-κB 活性化阻害剤はいずれも血管内 により NF-κB は活性化され，さらに IL- 発現 皮細胞上の細胞接着分子の発現を用量依存的に が亢進していた．NF-κB の活性化が抗癌剤耐 抑制することにより，血管内皮細胞−癌細胞の 性に大きな役割を担っていることがわかったの 細胞接着を阻害した（図 ，） ） ．ここで用いた で，これら抗癌剤投与時に NF-κB 阻害剤とし て NAC を併用してみた．その結果，NF-κB 投 与により用量依存的に IL- の自己分泌量は有意 に抑制され，さらに抗癌剤の殺細胞効果も著明 に増強した（図 ， ））．現在，ホルモン耐 性前立腺癌治療にタキサン系抗癌剤が用いられ ているが，今後は NAC などの NF-κB 活性化 阻害剤との併用が，治療効果の向上につながる と考えられる． 図 癌血行性転移と細胞接着分子 図 図 金製剤による細胞接着抑制効果 ホルモン耐性前立腺癌に対する NAC の抗癌 剤作用増強効果 図 図 腎細胞癌での sLX 発現と再発・脈管侵襲の 相関 図 シメチジンによる腎細胞癌再発抑制効果と sLX 発現 ホルモン耐性前立腺癌に対する NAC の IL分泌抑制効果 腎細胞癌におけるシメチジンの効果発現機 序の解明 大腸癌ではシメチジンが術後転移を抑制する ことが明らかにされている．その機序が血管内 皮細胞上の E-selectin の転写レベルでの発現抑 予防効果が認められた症例では sLX の発現が 制であり，リガンドである Sialyl Lewis X（sLX） 強く，染色強度（immunoreactivity）とシメチ の発現と術後再発，シメチジンの再発予防効果 ジンの再発予防効果の間に有意な相関を認めた とが相関することが最近報告された ，） ．腎細 （p＜ ． ）（図 ） ． 胞癌も以前よりシメチジンの有効性が議論され 腎細胞癌組織での sLX の発現は予後予測因 てきたが，その作用機序は不明であった．これ 子となりうるものと考えられた．また，sLX まで，IFNα との併用での有効性については， の発現の強い症例についてはシメチジンの再発 ヒスタミン type- レセプターのアンタゴニスト 予防効果が期待できることが証明された ）． であるシメチジンにより，サプレッサー T 細 胞の活性が抑制されるためと考えられてきた． 尿路結石形成における NF-κB の役割 そこで我々は，大腸癌と同様の機序を想定し， シュウ酸は尿細管細胞に様々な影響を与えて 腎 細 胞 癌 で の sLX の 発 現，腫 瘍 血 管 で の E- いることが報告されている．一方，転写因子 NF- selectin の発現，血中 sLX と予後，シメチジン κB は多くの炎症性サイトカイン，細胞接着分 の有効性との相関について検討した．当科で根 子の発現誘導を促進することが知られている． 治的腎摘除術を施行した 名の腎細胞癌患者の 年に Renault らは NF-κB と AP- の活性化 組織を 抗 sLX 抗 体，抗 E-selectin 抗 体 に よ り によりオステオポンチンの発現が誘導されるこ 免疫組織染色し，病理組織学的所見，予後との とを報告した ）．オステオポンチンは尿路結石 相 関 に つ い て 検 討 し た．ま た，血 中 sLX を 形成に重要な蛋白であり，結石の成長を促進す ELISA で測定し同様の検討を行った． ることが報告されている．そこで，シュウ酸刺 転移，術後再発，予後と癌組織での sLX の 激による 尿 細 管 細 胞 に お け る NF-κB の 活 性 発現の間に有意な相関（p＜ ． ）を認めた（図 化，オステオポンチンの発現について検討し ） ．しかし，腫瘍血管での E-selectin の発現 は転移，術後再発，予後いずれとも相関してい た． シュウ酸 ．mM 刺激後 ∼ 時間にかけて なかった．血中 sLX 値は浸潤度，組織学的悪 IκBα の リ ン 酸 化 お よ び p の 核 移 行 に よ り 性度と逆相関する傾向は認めるものの，有意差 NF-κB の活性化が確認できた．これに引き続 はみられなかった．さらに，シメチジンの再発 いてオステオポンチンの発現が増強した．この : - , . ）Borsellino N, Belldegrum A, Bonavida B: Endogenous interleukin is a resistance factor for cis-diaminedichloro-platinum and etoposide- mediated cytotoxicity of human prostate carcinoma cell lines. Cancer Res., : - , . ）K. Tozawa, T. Okamoto, Y. Hayashi, et al. : N図 尿細管細胞での NAC によるシュウ酸刺激で の NF-κB 活性化抑制 acetyl - -cysteine enhances chemotherapeutic effect to prostate cancer cells. Urol. Res. , : - . ）Kobayashi K, Matsumoto S, Morishita T, et al: Cimetidine inhibits cancer cell adhesion to endothelial cells and prevents metastasis by blocking E-selectin expression. Cancer Res - , : . ）Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S et al. Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tu図 尿細管細胞での NAC によるオステオポンチ ン発現の抑制 mour cells. Br J Cancer : - , . ）K. Tozawa, T. Okamoto, N. Kawai, et al. : Positive correlation between sialyl Lewis X expres- シュウ酸刺激による NF-κB の活性化は NAC sion and pathologic findings in renal cell carci- mM 添加により抑制され，オステオポンチン noma. Kidney Int. : - , . ， ） ．シュウ酸刺 ）Renault MA, Jalvy S, Potier M et al. : UTP in- 激は NF-κB の活性化を通じて細胞傷害，炎症 duces osteopontin expression through a coordi- の発現も抑制された（図 反応を起こしオステオポンチンの発現を促進し nate action of NF-κB, activator protein- , and た． upstream stimulatory factor in arterial smooth 抗酸化剤でもある NAC は NF-κB の活性化 muscle cells. J. Biol. Chem. : - , . を阻害することにより，炎症性サイトカインの ）K. Tozawa, T. Yasui, A. Okada, et al. : NF- 発現，尿細管細胞のアポトーシス，オステオポ kappaB activation in renal tubular epithelial ンチン発現を抑制し，尿路結石形成の予防に有 cells by oxalate stimulation. Int J Urol , 用な薬剤となりうると考えられた． 文 献 ）K. Tozawa, S. Sakurada, K. Kohri, et al. : Effects of anti-Nuclear Factor-κB reagents in blocking adhesion of human cancer cells to vascular endothelial cells. Cancer Res. : - , . ）K. Tozawa, N. Kawai,Y. Hayashi, et al. : Gold compounds inhibit adhesion of human cancer cells to vascular endothelial cells. Cancer Lett. . : -
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