卵巣癌の予後因子に関する研究 - 東京慈恵会医科大学学術リポジトリ

慈恵医大誌 200
5;12
0:143
-5
1.
【第 1
2
1回成医会
会宿題報告】
卵巣癌の予後因子に関する研究
落
合
和
徳
東京慈恵会医科大学産婦人科講座，臨床腫瘍部
PROGNOSTI
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Kazunor
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tment of Obstetr
ics and Gynecology and Depar
tment of Clinical Oncology ,
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とができる（Fi
）
．本稿は Ochi
g.4
aiらの研究に
I
.はじめに
最近の文献的検討を加えて概説したものである．
卵巣癌は予後不良の疾患として知られており，
I
I
. 研究対象と方法
世界的統計を見ても進行症例の 5年生存率はいま
だに 30
）
．本邦における
% を下回っている（Fi
g.
1
本邦の卵巣癌患者 1
,
1
85例を対象に過去の診療
年齢調整死亡率は 2
00
0年で婦人 10万対 4
.
5と報
告され
（Fi
）
，
死亡数も年間
人をこえてい
g.2
4
,
0
0
0
録からアンケート方式で患者背景，治療内容，予
る
（Fi
）
．今後も増加傾向にあると思われ，2
g.3
01
5
年の罹患数は約 12
人，
年齢訂正罹患率は
,
2
00
1
0.
2
るかを検討した．生存率の解析にはカプランマイ
に達すると推計されている．卵巣癌は化学療法
法，ならびに一般化ウィルコクソン法を用い，p ＜
に比較的感受性があるとされ，プラチナ製剤やタ
0
.
0
5を有意とした．1
,
1
85例の進行期別類，組織
別類を Tabl
e1に示した．進行期を見ると比較
キサン製剤の導入により，生存率の向上が認めら
れ卵巣癌撲滅の期待が一気に膨らんだが，いまだ
抗癌剤だけでの根治は望むべくもなく，適切な手
術との組み合わせではじめて
命効果が期待でき
る．卵巣癌の予後に関与する因子については多く
の報告がなされているが，大別して患者自身の因
後を調査しどのような因子が予後にかかわってい
ヤー法を用い，生存率の差の検定にはログランク
的早期で発見されるのは 1,
185例中 557例
（4
，進行例で発見されるのがこれに対して
7
%）
6
2
8例（53
%）と発見時半数以上が進行例であるこ
とがわかる．
組織型別には，液性が 5
（4
75例
9%）
子（患者因子）
，腫瘍のもつ因子（腫瘍因子）
，治
と一番多く，これに粘液性 2
，明細胞
9
0例（2
4
%）
癌1
例（
）
，類内膜性
例（
43
1
3%
1
3
4
11
%）と続い
療にかかわる因子（治療因子）の 3つに
た．
けるこ
144
落
合
Tabl
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果
1
. 患者因子
) 年齢
1
対象症例の年齢
Fi
g.
4. Pr
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布をみると 5
-59歳をピーク
0
にした正規布を示す（Fi
）．しかしこの最多
g.
5
年齢帯周辺の患者数をみると 4
0歳代のほうが 6
0
歳代より多く，閉経前から閉経後にかけての時期
卵巣癌の予後因子に関する研究
145
Fi
g.10
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2
. 腫瘍因子
) 進行期
1
腫瘍の進展とともに予後が悪くなることは明ら
かであるが，
卵巣癌でもその傾向は著明である．
片
側の卵巣に限局した I
a期で発見された場合は 5
年生存率が 9
0
% にも達するのに I
V 期では 20
%
にも達しない（Fi
）
．したがって卵巣癌の予後
g.8
改善には早期発見が重要である．
Fi
g.9
. Sur
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が卵巣癌好発年齢であることが推測される．
年齢は若い方が予後が良好で，5
0歳以上の症例
に比べ，4
（Fi
）
9歳以下の予後は良好であった．
g.6
) 全身状態
2
Pe
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or
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us(
PS)は全身状態を示す
よい指標であるが，疾患が日常生活にまったく影
響を与えない PS0の予後は良好であり，全身状
態が悪化するにつれて予後が不良となる．（Fi
g.
）
7
) 組織型
2
組織型別では有意差は認められなかった（Fi
g.
）
．しかし組織全体で予後を論じることはあまり
9
適当とはいえない．というのは Tabl
e1にも示し
たように液性腺癌は進行例に多く，
粘液性腺癌，
明細胞癌は比較的早期症例に多いからである．
) 組織学的化度
3
組織学的化度は予後とよく相関した（Fi
g.
）
．組織学的によく化した高化癌の予後は低
10
化癌に比べて予後良好であった．
146
落
合
に譲ることにする．
3. 治療因子
) 手術
1
卵巣癌では初回手術時の残存腫瘍の大きさが，
I
V. 最近の卵巣癌診療の動向
直接予後に反映されることから，腫瘍組織の減量
考察にかえて
1
. 早期発見の工夫
卵巣癌患者の過半数が I
I
I期 I
V 期の進行癌で
（cyt
は極めて重要な意義をもつ．数あ
or
educ
t
i
on）
る予後因子の中でもわれわれが自らの手で直接関
あり，かつ進行期と予後が著しく相関することを
与しうる因子であり，本研究でも残存腫瘍の直径
考えると，早期発見は卵巣癌全体の予後改善には
が 2cm 以下に縮小された症例の予後は比較的良
必須と考えられる．子宮癌検診受診者に対し内診
好である
（Fi
）
．それゆえ腫瘍をいかに切除す
g.
11
と同時に経腟超音波を用い，卵巣の状態をチェッ
るかは大変重要な課題である．
クすることが行われている．
また CA1
25と経腟超
) 化学療法
2
卵巣癌の標準化学療法としてながらく CAP療
法が行われてきた．これは cycl
ophos
phami
de
,
adr
i
amyci
n, c
i
s
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nの併用療法で，これから
adr
i
amyci
nを除いたものが CP療法である．この
中でプラチナ投与量が最も重要な予後因子であ
り，1
7
.
5mg/
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i
t
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るか否かでとくに進行期症例の予後が異なること
を報告してきた．今回，後述するタキサン製剤が
卵巣癌化学療法のキードラッグとして導入されて
Fi
g.1
2. Hypot
het
i
c
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ci
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nes
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きたので，化学療法剤と予後に関する検討は別稿
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Tabl
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36
(3
%) (3
%) (7
%) (8%) (0%)
卵巣癌の予後因子に関する研究
147
音波をスクリーニングに用いる試みもなされてい
卵巣癌発生にこれらの癌遺伝子，抑制遺伝子が相
るが
互に関与している可能性が示唆されている（Fi
g.
）
．教室で検討した癌関連遺伝子の卵巣癌での発
12
期での陽性率が低く，NCIの Cons
e
ns
us
Me
e
t
i
ngでもこの両者を用いたスクリーニング
の有用性は低く一般化することはできないと報告
現異常を Tabl
e2
,
3に示す．
している．しかし，卵巣癌発生にもとづいてハイ
2
. 進行期別治療戦略
リスク対象者を
) I期，I
1
I期
片側あるいは両側の卵巣に病巣が限局した I
a,
り込めばスクリーニングも意味
があるとされる．
表層上皮は多
化能を有するため，外方への腫
瘍性発育や，陥入して封入嚢腫
（i
）を
nc
l
us
i
onc
ys
t
）の場合
I
b期でかつ組織学的に高化（Gr
ade1
,
2
は手術療法が主体であり，腹式子宮単純全摘術
化をおこすとされて
（TAH）
，両側付属器切除術（BSO)
，大網切除術
（OMTX）
が標準術式である．しかし妊娠すること
いる．そして卵巣表層上皮ないし卵管上皮に類似
のできる能力（妊孕性）の温存を希望する婦人に
した漿液性腫瘍，子宮内膜上皮に類似した類内膜
は，患側の付属器切除術を行うがこれだけでも良
腫瘍，子宮頚管腺上皮に類似した粘液性腫瘍など
好な予後が得られる．ただし明細胞癌は転移再
が形成される．
発の傾向が高く，保存手術の適応にはならないと
形成するなどの過程においていろいろなミュラー
管上皮ないし卵管上皮への
卵巣癌発生の危険因子として，未婚，未妊，不
妊症などが挙げられている．これらに加え卵巣腫
されている．
このほかの I期症例は再発の危険性が 2
0
%位
瘍が思春期前後には少なく，年期周辺で多く，
ま
ある
た年齢が増すにつれて少なくなるなどという事実
が必須となる．さらに骨盤内他臓器転移の認めら
から，腫瘍発生には内
れる I
I期では TAH,
BSO,OMTX に加え，傍大
泌的な因子の関与が考え
られている．また，反復する排卵による卵巣上皮
の外傷が卵巣腫瘍発生の一因であるとする説もあ
ことから上記手術に加えリンパ節の検索
動脈（PA）および骨盤内（Pe
l
v）リンパ節郭清
（LNX）
，積極的な腫瘍減量手術（c
yt
or
e
duc
t
i
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生が多く，一方経口避妊薬を服用した婦人や多産
s
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y,de
bul
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ngs
ur
ger
y）が行われる．術後の
化学療法は必須であり 6コース行う．
の婦人，すなわち人工的または自然に排卵が抑制
これらの高危険群早期卵巣癌の化学療法の必要
された婦人には卵巣癌発生が少ないという疫学的
性に関し，最近興味ある報告が発表された．Eur
-
調査の結果と符合する．すなわち排卵に伴う表層
上皮の障害と修復の過程で上皮細胞に永続的な
ope
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EORTC)と I
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DNA の損傷を引き起こし腫瘍化への道をるこ
とも推測できる．さらにまた，タルク，マグネシ
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CON)は 19
9
0年から開始した Adj
uvantCl
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ウム，シリコンなどの外的因子，あるいは喫煙も
calTr
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（対象 :s
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3
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り，これは排卵誘発剤を
用した婦人に卵巣癌発
発癌に関与しているとされている．食習慣，とく
化が，昨今の卵巣癌発生の増加傾向と関連してい
)
gr
ade
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l
e
arc
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lc
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c
i
noma）と，1
9
91年から開
始した I
（対象 :補助化学療法を行う
CON1s
t
udy
るといわれている．
かどうか迷う早期卵巣癌)をあわせて解析した．
にコレステロール摂取量の増加などの食生活の変
告もあり，第一親等の親族に卵巣癌をもつものの
それによるとove
r
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f
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ees
ur
vi
val(RFS）ともに補助化学療法を行う
相対危険率は 1
卵巣癌発生
7倍以上とされている．
ほうが予後良好であった．しかしこの効果は正
増殖に関与するといわれている癌遺伝子としては
確なステージングが行われていなかったサブグ
Kr
as, c -er
bB 2, myc などが，また家族性卵巣
癌家系には BRCA1癌遺伝子が挙げられている．
ループのみで認められている可能性があり，正確
さらに p5
，RB，DCCなどの癌抑制遺伝子が卵巣
3
対する補助化学療法の有用性については不明であ
癌において高率に欠失しているとの報告もあり，
る．
また以前より，卵巣癌の家族発生についての報
にステージングされて早期癌と診断されたものに
148
落
合
Gyne
c
ol
ogi
c Oncol
ogy Gr
oup (GOG)の
GOG15
7でも同様の検討がなされており，高危険
したレジメン（DJ療法）を TJ療法と比較してい
る．これによると両群の OS,DFS(
di
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群早期卵巣癌（s
）
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3)
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c
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n (CBDCA) AUC7
.
5＋pa-
)に差はないものの，末梢神経毒性，筋肉
s
ur
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val
痛，骨痛，四肢脱力感などは DJのほうが有意に良
)を 3コース投
c
l
i
t
axe
l(PTX)1
75mg/
m (
3hr
与する群と 6コース投与する群を比較した．6
好であることが示され，これにより標準療法の
コース投与群の相対危険度は HR＝0
.
67
2(
9
5%
CI:0.
41
6
1.
0
8)で，再発頻度も 3コース群 2
7
%，
コース群
と
コース群が良好で
あった
．
6
1
9
% 6
残念ながら統計学的有意差は認められなかったが
これはサンプルサイズが小さかったためだともい
われており，これらの結果をもって高危険群早期
選択肢がひろがった．以前，CP療法とこれに
（A）を加えた CAP療法の有用性の検
adr
i
amyc
i
n
討が行われ，
met
aanal
ys
i
sで CAP群が勝ってい
たが，同様の検討が TJ療法においても行われて
いる．TJに e
を加え，その有用性を
pi
r
ubi
c
i
n(E）
検討したが，OS,PFSに有意差はみられず，むし
卵巣癌の補助化学療法を省略する根拠とはなりえ
ろ毒性が高まり，TEJ療法の意義は乏しいものと
思われる．
ず，現時点では I
a期，Gr
adeIの場合のみ化学療
肝臓実質内転移や遠隔転移の認められる I
V期
法を省略しそれ以上に進展したものについては化
は全身状態が良好であれば，腫瘍減量手術を行い
学療法を実施すべきであろう
．現在進行中の
ついで化学療法を施行する．しかし腫瘍減量手術
プロトコールに GOG17
5があるが，これでは高危
険群早期卵巣癌の術後に CBDCA AUC6＋PTX
1
75mg/m を 3コース投与し，その後経過観察群
の遂行が困難な場合には，組織採取，進行期決定
と PTX 4
0mg/
m 毎週 2
4週投与するものであ
る．
chemot
her
apy,NAC）その後反応を見てから主た
る病変の切除を行うこともある．
) 進行癌（I
2
I
I期，I
V 期）
骨盤腔をこえ腹腔内に転移浸潤したり，後腹膜
のためのステージング手術（試験開腹術）のみを
行い，化学療法を数コース行って（Neo-adj
uvant
3
. 最近の治療的研究
リンパ節への転移の見られる I
I
I期では腫瘍減量
) I
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DS)
EORTCにおいて van de
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手術と化学療法の併用が標準である．残存腫瘍径
腫瘍径が 1c
m 以下となった卵巣癌患者 2
78例に
が 2cm 以内に減量できるいわゆる opt
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3コースの CP療法（cycl
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phami
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yが期待される場合には TAH,BSO,OMTX
に加え，傍大動脈および骨盤内リンパ節郭清が行
pl
at
i
n）を行った後，I
DSを行った群と行わなかっ
た群の予後を比較した．これによれば I
DSを行っ
われ予後の改善が期待される．しかし残存腫瘍が
た群は行わなかった群に比べ，中央値で 6カ月の
．術
2cm を超える場合は予後が不良である
後の化学療法は必須であり 6コース行う．
生存長を認め
（p ＜0
)
，この手術は有意義であ
.
01
ると結論している．一方 Ros
eらは GOG15
8にお
いて同様の検討を行い，I
DSにより予後の差はみ
が開発され，I
Pacl
i
t
axel(
TXL）
I
I期，I
V 期の
進行卵巣癌を対象に TP療法対 CP療法の大規模
られなかったと報告した．これらの結果を詳細
比較試験(GOG1
)
が行われた．これにより TP
11
療法の有用性が示され，さらに TP療法と TJ
に検討すると，初回手術時における婦人科腫瘍専
療法の比較試験で，奏功率，生存期間の同等性が，
毒性のプロフィールの相違が示され，TJ療法の
EORTCの研究ではわずか 7
% であったことか
ら，初回に婦人科腫瘍専門医による腫瘍縮小手術
ほうが管理しやすいという結論に至った．した
が達成できなければ 3コースの化学療法後に
がって現在，TJ療法が標準的化学療法レジメン
I
DSを行うべきであるとよみかえることができ
よう．
として，さらに多くの比較試験の対照群として取
り上げられている．
Sc
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SCOTROC）では TXLを doc
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門医の関与が GOGの研究では 95
% に達し，一方
) 腹腔内化学療法
2
初回手術時の残存腫瘍径が 2c
m 以下になった
症例に対して，経静脈的な c
yc
l
ophos
phami
deの
卵巣癌の予後因子に関する研究
149
投与に加え，c
i
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i
nの腹腔内もしくは経静脈的
投与が比較された．報告によれば，c
i
s
pl
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i
nの腹
療法の治療的意義についてはいまだ一定の見解は
腔内投与を行った群はメジアンで 8カ月の生存の
得られておらず，今後も臨床研究として症例が蓄
長を認め，CP療法における c
i
s
pl
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i
nの腹腔
内投与は経静脈的全身投与より患者の生存率を
積されていくと思われる．
長させることが示された．しかしながら現在主流
となっている TP療法ないし TJ療法での詳細な
検討はなく，t
axan製剤との併用化学療法におけ
る腹腔内化学療法の意義については今後の検討課
題である．
も有意差は見られなかった．以上より，維持化学
) 再発症例
5
再発卵巣癌症例に対しては，s
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onにより腫瘍摘出が可能であれば，これを
行い，その後，化学療法を行う．Sec
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onは完遂できれば予後改善に寄与するこ
とが知られている．前回化学療法最終投与から
) Neo-adj
3
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NAC)
EORTCでは I
I
I
c,I
V期を対象に I
DS群と
6カ月以内の再発・再燃には標準的治療はないが
6カ月以上の再発には初回と同様の白金製剤を含
NAC群の同等性比較検討を行っている．I
DS群
では，初回手術時にできる限り腫瘍組織を切除す
むレジメンを投与する．
その際の奏功率は 4
3
%と
報告されている．また I
CON4研究でもプラチ
るも s
ubopt
i
malに終わった症例を対象に，3コー
ナ感受性の再発癌に対しては PTX＋白金製剤が
スの化学療法後に I
DSを行い，さらに 3コースの
PTX を含まないプラチナベース化学療法より有
効であることが示された．
化学療法を追加するものである．一方 NAC群は
術前化学療法（NAC）を 3コース行った後，奏効
例と不変例に de
bul
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yを行い，さらに
白金製剤が耐性になった症例の対応は困難な場
術後 3コースの化学療法を追加するものであ
合が多いが，初回治療後 6カ月未満で再発した場
合でも白金製剤の有用性があるとする報告もあ
る．
り，白金製剤の
4
) 維持化学療法
一定の化学療法のコースが終了し，臨床的寛解
(
CR)の得られた症例に対し，維持化学療法が必
要かどうか迷うところである．GOG17
8 では TJ
療法後の CR例で，TXL17
)2
5mg/
m (
3hr
8日
ごとに 3コース投与群 (
1
2
8例)と 1
2コース投
与群 (1
3
4例)を比較した．TXLの投与量は神経
毒性のため 1
3例がエントリーした時点で 13
5
用も検討に値する．Taxolは
単剤で 48
% 程度の奏功率を示す．しかし初回治
療に Taxolがわれた場合は救済療法として
Taxolの有用性は低くむしろ Taxot
er
eの方が有
効とされている
．その他の薬剤としては，
Doxi
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phmi
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,VP1
6
,CPT11
,Topot
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などが有効と報告されている．
本宿題報告の機会を与えていただいた成医会会長
)に減量され，試験が継続された．中
mg/m (
3hr
間解析で 1
コース投与群の
2
PFSが有意に優れ
栗原敏学長，ならびに座長の労をおとりいただいた産
ていたため (p ＝0
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臨床研究に直接御指導いただいた恩師，寺島芳輝先生
により試験継続中止が勧告され，以後のエント
リーが中止されたため，本試験での OSは求める
婦人科学講座の田中忠夫教授，そして卵巣癌の基礎，
に深謝いたします．
文
献
ことができなくなった．したがってこの結果から
予後一 19
1) 癌統計白書一罹患/死亡/
93. 富永祐
民ほか編．東京 :篠原出版 ;1
993
.
維持化学療法の長期予後に対する効果を知ること
2) Ochi
aiK,Sas
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はできないが，再発時期を遅
させることは事実
であり，この点は評価に値する．一方 TJ療法 6
コースで寛解の得られた I
cI
V 期症例に対し，
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m ,day1
,3週ごと，4コー
ス投与する)
による維持化学療法群（1
3
7例）と無
1
994;10:40
6-2
5.
3) 寺島芳輝，佐々木寛，横山志郎，落合和徳，植
田国昭，吉川裕之ほか．21施設による進行卵巣
治療経過観察群（1
36例）の比較では PFS,OSと
癌の治療成績 :とくに治療法の相違による生
150
落
存率の差異を中心に．日産婦会誌 1
993;45:
-70
363
.
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