GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGEK (IBD) A HÁZIORVOSI PRAXISTÓL A SZAKELLÁTÁSIG Dr. Szalóki Tibor Ph.D. Jávorszky Ödön Kórház Gasztroenterológiai Osztály 2014.03.07. A téma aktualitása • Utóbbi évtizedekben hazánkban is ugrásszerűen megnőtt az IBD-s betegek száma • Egyre több a gyermekkorban vagy időskorban kezdődő eset • Megnőtt az atípusos (indeterminált colitis) betegszám • Hatalmasra duzzadt az új ismeretanyag • Speciális szakértelem szükséges ma már • A kezelésben jelentős változás (hagyományos szerek alkalmazása finomodott, hatékonyságuk javult, biológiai szerek új távlatokat nyitottak, változott a sebészi kezelés indikációja, módszertana) bár a betegséget ma még nem tudjuk meggyógyítani! IBD epidemiológiája • IBD kialakulásának közvetlen oka nem ismert • Mai ismereteink szerint a betegség genetikai, környezeti és immunológiai tényezők sajátos interakciója során alakul ki • IBD gyakorisága a világon csaknem mindenütt növekszik, közelíti a nyugati országokét • Magyarországon kb. 20 000 colitis ulcerosás(CU) és 10 000 Crohn-beteggel (CD) számolhatunk Nyugat-Kelet • UC prevalencia Nyugat-Európában: 21 és 294/100 000 lakos Észak-Amerikában: 37 és 247/100 000 lakos Magyarország (Veszprém megye adatai): 142/100 000 lakos • CD prevalencia: Nyugat-Európában: 8 és 214/100 000 lakos Észak-Amerikában: 26 és 318/100 000 lakos Magyarország (Veszprém megye adatai):52,9/100 000 lakos Becsült értékek alapján Észak-Amerikában kb.1,4 millió, Európában kb. 2,2 millió IBD-s beteg lehet. Több országban a lakosság közel fél %-a IBD-s, a RA után a második leggyakoribb krónikus gyulladásos kórkép az IBD! (Loftus EV. Clinical Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease: Incidence, Prevalence, and Enviromental Influences. Gastroenterology 2004;126:1504-1517) Életkor, nem, rassz, mortalitás • IBD leggyakoribb fiatal felnőttkorban, de bármely életkorban kezdődhet • Ezredforduló körül enyhe férfi dominancia • USA-ban vagy EU-ban született zsidó etnikumban gyakoribb, mint az Izraelben születettekben. Etnikai különbségek inkább függenek az életmódtól mint a genetikai háttértől • Gyakoribb városi lakosságban, mint falusiakban • CD várható életkilátása rosszabb (súlyos septicus szövődmények) UC: nem tér el, a magasabb GI kockázatot az alacsonyabb CV kiegyenlíti Gyulladásos bélbetegségek genetikai háttere • Bizonyítottnak tekinthető, hogy az IBD-re való hajlam egyes esetekben genetikailag meghatározott, poligénes. • Vannak gének, melyek az IBD-re való hajlamot, mások az altípust, a klinikai lefolyást és a terápiás reagálást határozzák meg Dohányzás • UC a nem dohányzók betegsége, míg CD-ben magasabb a dohányosok aránya (Harries AD et al. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis. Br Med J. 1982;285:440) • CD-ben a dohányzás hatása kedvezőtlen, hajlamosít a betegség kiújulására rontja a lefolyást, gyakoribb a műtét szükségessége, mindegyik kezelési mód hatékonyságát csökkenti. Leszokást követően sikeresebbek a kezelések, csökkennek a szövődmények, kevesebb az ismételt műtéti arány (Lindberg E et al. Smoking in Crohn’s disease: effect on localisation and clinical course. Gut. 1992;33:779-82. Cosnes J et al. Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: an intervention study. Gastroenterology. 2001;120:1093-9.) Appendectomia • Véd az UC kialakulásával szemben (főleg, ha indokoltan és 20 éves kor előtt végezték) (Koutroubakis IE et al. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis:a critical review. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:277-86) • Enyhébb lefolyású az UC ilyenkor • CD esetében viszont rizikófaktor! Nem biztos, hogy megbízhatók az adatok, lehet, hogy UC-ra való hajlam együtt jár az appendicitis kialakulásának kisebb esélyével, félrediagnosztizált CD miatt appendectomia történt? Appendectomia után az effector és regulátor T-sejt egyensúlya megbomlik és igaz? Laborvizsgálatok helye, szerepe IBD-ben • Véres hasmenés hátterében meghúzódó vagy táruló fertőző betegségeket ki kell zárni (relapsus során is!) a székletteny. diff. dg.-hez is indokolt • Magas láz esetén haemocultura (tályog vagy bélperf. okozta septicaemia van-e?) • HIV is járhat lázzal, fogyással véres hasmenésekkel CRP • Májban termelődő akut fázis fehérje • Féléletideje 19 óra, gyorsan követi a gyulladásos folyamatot • 100 mg/l feletti értéknél mindig gondolni kell súlyos bakteriális felülfertőzésre, tályogra • Pontos funkciója nem tisztázott vérkép • Hb. rendszerint alacsonyabb aktív IBD-ben (occult vagy látható vérvesztés, malabsorptio). Chr. betegség csontvelői depressziót is okozhat. • Ht. a CDAI-ban is figyelembe vett mutató • Thrombocytaszám emelkedés főleg aktív szakban • Fvs. ha jelentősen megemelkedik és balra tolt, toxicus komplikáció (toxicus megacolon) vagy tályogképződés mellett szól. Kezelés is befolyásolhatja (steroid emeli, azathioprine csökkenti, 3 G/l alatt azonnal felfüggesztendő!) Máj enzimek • 5 ASA kezelés is okozhat emelkedést • Ismert IBD-ben magasabb GGT és AP szintet találtunk, primaer sclerotizáló cholangitisre (PSC) kell gondolni és AMA, IgM, serum cholesterin vizsgálat, ERCP/MRCP szükséges a diagnózishoz Pancreas enzimek • IBD-ben is előfordulhat pancreas-izgalom, kb. 20 %-ban mutattak ki átmeti amiláz és lipáz emelkedést • Enyhe pancreatitist okozhat a mesalazin, súlyosabbat az azathioprine, mely a gyógyszer teljes elhagyását teszi indokolttá (Tromm A et al. Leber Magen Darm 1991;21:15-22.) Urea és creatinin • Tartós mesalazin kezelés ritkán analgeticum – nephropathiát idézhet elő, tehát rendszeres creatinin és urea ellenőrzés szükséges • cyclosporin-A kezelés is súlyosan veszélyezteti a veseműködést, vérszintje és veseparaméterek, lipid-szintek ellenőrzése elengedhetetlen calprotectin • Mennyisége a székletben jól tükrözi a bélnyh.-ba migrált fvs-ek mennyiségét • Igen érzékeny markere a gyulladásnak • Szobahőmérsékleten akár 1 hétig is stabil marad • Nem teljesen specifikus, mert polypusokban, daganatokban fertőzések esetén is megemelkedik • Egészségesekben 20-25 ug/ml, IBD-ben 50-500 • Igen jó negatív prediktív értékű vizsgálat a bélgyulladás kizárására Hagyományos radiológiai vizsgálatok CU-ban • Natív has: perforáció és toxicus megacolon diagnosztikája • Szelektív enterographia: back-wash ileitis diagnózisában ritkán • Kettős kontraszt irrigoscopia akkor, ha teljes colonoscopia nem lehetséges a szűkület(ek) miatt Hagyományos radiológiai vizsgálatok CD-ban • Vékonybél CD-ben enteroclysis • Napi rutinban a hagyományos nyeletéses vizsgálat is elfogadható • Stenotizáló vékonybél CD-ben szelektív enterographia • Kettős kontraszt irrigoscopia szűkülettel járó colon CD-ben • Fisztulographia Ultrahang • Kis mélységekben az UH felbontóképessége jobb, mint a CT vagy MR • UH az egyetlen, ami a bélfal anatómiai rétegezettségét képes ábrázolni • Non invazív, ismételhető, előkészítést nem igényel • Hazánkban kevés a hozzáértő szakember Mi lenne, ha lennének? • Bél UH legfontosabb indikációja a betegek követése • Intraabdominális komplikációk, abscessusok, fisztulák és szűkületek korai észlelése • Crohn betegség súlyosságának megítélése • Betegkövetés • Műtét utáni kiújulás CT • Szondatöltés után végzett: CT-enteroclysis • Oralis töltéssel: CT-enterographia • Rectalis levegővel: CT-colonographia vagy virtualis colonoscopia • CT vizsgálat gyorsabb az MR-nél, rossz általános állapotú betegben könnyebben elvégezhető, hozzáférhetősége könnyebb MR • Nem alkalmaz ionizáló sugárzást (többszöri ismételhetőség) • Sipolyokat jobban megjeleníti, így a műtéti megoldás tervezhető • CT-nél jobb a lágyrész felbontása megítélhető a mesenterium állapota • MR a perianalis fistulák és tályogok kimutatásának legjobb módszere (konzervatív kezelés pontos követése) Endoszkópia • Kiemelkedő szerepe van a diagnosztikában. Az IBD kórisméjét a biopsiával kiegészített endoszkópos vizsgálattal tudjuk kimondani • Az esetek többségében az UC és CD elkülöníthető • Általában az akut gyulladásos tünetek lezajlása után (kb. 4. hét) kerül rá sor (addig az ismert kórokú bakteriális, vírusos stb. kórképek lezajlanak vagy bizonyíthatóak) Az endoszkópos feladatai • IBD mértékének, aktivitásának, kiterjedésének, szövődményeinek leírása • Biopsiás mintavételek • Szükségessé váló endoszkópos beavatkozások (polypectomia, mucosectomia stb.) elvégzése • Carcinoma-szűrés (biopsia, kromoendoszkópia, NBI) CD-ben felső panendoszkópia is szükséges • CD prevalenciája a felső GI traktusban 1775% • Minden frissen diagnosztizált CD-ben indokolt • Tünetekkel (epig. fájd., dysphagia, dyspepsia, mellkasi fájdalom) rendelkező régi CD-ben is indokolt (eróziók, fekélyek, granularitás, hyperaemia látszódhatnak) Colonoscopia • Kezelés megkezdéséhez (főleg a súlyos esetekben) elegendő a rectum és sigma megtekintése • A gyulladás kiterjedése és mértéke a kezelést befolyásolja • Rutinszerű „követés” nem szükséges, viszont refrakter esetekben, szövődmények megjelenésekor, későbbiekben dysplasia szűrésére indokolt Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál I. • Akut fertőzéses kórképekben (E. coli, Campylobacter, Shigella, Salmonella, amoebiasis) a nyh. képe hasonló lehet, mint UC-ben • Ileocoecalisan a TBC ill. tu. okozhat hasonló képet • IBD-ben is lehet adenoma és carcinoma • Mikroszkópos colitisek (lymphocytás és kollagén) eseteiben ép nyh. mutatkozik Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál II. • Diverticulitises vérzés gyulladt nyálkahártyával • Ischaemiás colitis: hasi fájdalom, véres székürítés idős beteg esetén merül fel. Az érintett szegmentumban petecchiák, nyh. bevérzések, fekélyek, típusosan a sigma-desc. átmenet és bal flexura területén • Segmentalis colitis eseteiben félholdszerűen érintett gyulladt sigma redők látszanak, általában diverticulosis mellett Differenciál diagnosztikus problémák colonoscopiánál III. • NSAID szedőkben ileumban és a jobb colonfélben petecchiák, felületes ulcusok, foltos hyperaemia látszódhat • Irradiációs proctitis kismedencei sugárkezelés után • Solitaer rectum fekély (rectum elülső falán, székelés végén a rectum fala a zárógyűrűbe prolabál kifekélyesedik) UC és CD jellemzői Colitis ulcerosa Crohn-betegség Csak a colon érintett A GI traktusban bárhol A végbél érintett Rectum inkább megkímélt Folytonos/diffúz gyulladás Fokális (skipping) ép és gyulladt területek váltakozása A gyullad területen az érrajzolat eltűnt Foltokban ép érrajzolat Oedema, erythema, erósiók,fekélyek Aphthosus, serpiginosus fekélyek Pseudopolypoid nyálkahártya Utcakövezet-szerű, mély fekélyek Mucosa hidak, polypoid képletek strictura Indigókarmin festés és colitis ulcerosa (UC) • PRCT-k alapján UC-ben több dysplasiát ismertek fel. • Kevesebb célzott biopsiával több dysplasiás területet fedeztek fel mind random esetben (Rutter, MD. et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004;53:256-60) Aktivitási indexek • IBD klinikai súlyossága betegről-betegre, sőt a lefolyás során egy betegben is változik • Állapot megítélés csak több szempont alapján lehet (klinikum+endoszkópia+labor) • Specialisták, hatóságok és gyógyszergyártók igénye is, de nem igazából terjedtek el CU: Truelove és Witts index (Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041-1048) Enyhe Közepes súlyos székletszám/nap <4 4-6 >6 pulzusszám <90/min <90/min >90/min Hőmérséklet (Celsius) <37,5 <37,8 >37,8 Hemoglobin (g/dl) >11,5 >10,5 <10,5 We (mm/h) (CRP mg/l) <20 (Normal) <30 <30 >30 >30 CU Montreali osztályozás (Silverberg M.S.,Satsangi J. Toward an integrated clinical, molecular, and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Ahmad T, et al. Can J Gastroenterol 2005;19Suppl:5A-36A) Kiterjedés Proctitis Rectumra lokalizált, nem terjed túl a rectosigmoidealis átmeneten Bal oldali (distalis) colitis A gyulladás nem terjed a flexura lienalison túl Kiterjedt (pan) colitis A gyulladás túlterjed a bal flexurán Súlyosság Klinikai remisszió Nincsenek klinikai tünetek Enyhe UC 4<=véres széklet/nap, nincs láz, pulzus<90/min, HB>=105, We<30mm/ Közepesen súlyos UC Enyhe és a súlyos közötti kép, nincs szisztémás toxikus jel Súlyos UC >=6 véres széklet, p>90, láz>37,5, HB<105, We>30 szisztémás/toxicus tünetek Crohn’s Disease Activity Index (CDAI, Best index) (Best W.R. et al. Development of a Crohn’s disease activity index. National Coooerative Crohn’s Disease Study. Gastroenterology 1976;70:439-444.) Változók Szorzó Folyékony vagy lágy székletek száma az elmúlt 7 napban 2 5 7 20 Has fájdalom pontösszege az elmúlt 7 napban (0:nincs, 1:enyhe, 2:közepes, 3:súlyos) Általános közérzet pontösszege az elmúlt 7 napban (0:jó, 1:kicsit rossz, 2:rossz, 3:nagyon rossz, 4:szörnyű) Szövődmények száma (arthritis vagy arthralgia, iritis vagy uveitis, erythema nodosum vagy pyoderma gangrenosum, aphthosus stomatitis analis fissura vagy fistula vagy tályog, egyéb fistula, 37,8 feletti láz) Hasfogók (loperamid vagy diphenoxylat) szedése Hasi rezisztencia (0:nincs, 2:kérdéses, 5:egyértelmű) Hematocrit (férfiaknál: 47-Ht%, nőknél:42-Ht%) Testsúly (1-testsúly/standard súlyx100) 30 10 6 1 Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) • Enyhe aktivitás: 150-220 • Közepes aktivitás: 220-450 • Súlyos aktivitás: 450-600 • Remisszió értéke: 0-150 Indeterminált colitis (IC) • Az IBD esetek 8-10%-ában nem lehet eldifferenciálni az UC-t a CD-től, főként a súlyos, fulmináns esetekben • Eredetileg a resecatumok pathológiai leírására használták olyan esetekre, ahol aprólékos szövettani feldolgozás után sem lehetett különbséget tenni CD és UC között • Mára sokan a biopsiák során észlelt bizonytalanságok ill. a klinikailag kevert képet mutató esetekre használják • Montreali kongresszus ajánlása alapján az IC dg-t csak colectomia resecátumának leírására szabad alkalmazni, és a nem klasszifikálható (inflammatory bowel disease, unclassified-IBDU) jelzőt kell alkalmazni minden klinikailag vagy szövettanilag bizonytalan esetben CU kezelése - proctitis • Első választandó a mesalasin kúp napi 1 gramm adagban. • Alternatíva lehet a klizma, enema vagy hab (mesalazin, budesonid) • Kúpot a betegek jobban tolerálják, nagyobb lokális gyógyszer koncentráció érhető el velük, • Nem kellő hatás esetén oralis mesalasin lokális kezeléssel kombinációban, mert önmagában ez kevéssé hatékony • Kombinált helyi kezelés szinergizmusban van • Oralis mesalasin önmagában csak akkor, ha a beteg nem tolerálja a helyi kezelést Bal oldali CU • Mérsékelt-közepesen súlyos esetekben lokális(1 g)+oralis mesalazin (>2 g) kombinációja • Lokális mesalasin hatékonyabb, mint a rektális steroid • Lokális mesalazin vagy oralis mesalazin önmagában kevéssé hatékony, mint a kettő kombinációja Amennyiben nincs 2 héten belüli javulás • Szisztémás steroid indokolt! (40-60 mg prednisolon) • Mesalazin dózisnövelés (mellékhatás aránya nem növekszik) • A mesalazin készítményeknek más-más a farmakokinetiája, betegenként eltérhet a hatékonyság is, ezért nem helyettesíthetők szabadon egymással. Kiterjedt CU kezelése • Mérsékelten-közepesen súlyos UC első választandó kezelése a localis mesalazin (1 g) + oralis mesalazin(>2g) • Szteroid adása indokolt, ha 2 héten belül nincs megfelelő javulás, ill., ha a beteg megfelelő fenntartó kezelés mellett esett vissza (40-60mg prednisolon vagy ekvivalens methylprednisolon) Kiterjedt CU kezelése • Steroid induló adagja 0,75-1,0 mg/tskg prednisolon vagy megfelelője • Nem helyes kis adagot adni és hatástalanság esetén emelni • Nem ajánlottak extrém dózisok, csak a mellékhatások száma és súlyossága nő, a hatékonyság nem • Lokális steroidot is adhatunk mellette Steroid • Lokális steroid oralis kezeléssel kombinálva javítja a hatékonyságot • Budesonid MMX (UCERIS) oralisan adva hatást mutatott • Steroidot fokozatosan csökkenteni kell, a leépítés módja alig befolyásolta a rövid távú kiújulást és a hosszabb távú kimenetelt • Gyorsan hat (7-14 nap), fő probléma a komoly mellékhatások megjelenése • Nem alkalmasak a remisszió fenntartására Steroid rezisztencia • ha legalább 0,75mg/tskg prednisolon (vagy ekvivalense) mellett a betegség 4 hét után is aktív • Mechanizmusa: öröklött hiba a receptor-, a szignál funkciókban vagy farmakogenetikai defektus a steroid anyagcsere egyes lépéseiben Steroid dependencia • ha 3 hónap alatt nem lehet 10 mg prednisolon vagy 3 mg budesonid alá csökkenteni az adagot úgy, hogy ne legyen relapsusa a betegnek • vagy ha elhagyásuk után 3 hónapon belül relapsus következik be Súlyos colitis kezelése kiterjedéstől függetlenül • A beteg kórházi kezelést igényel, életet veszélyeztető állapot • Gasztroenterológus és vastagbél sebészetben járatos sebész együtt observálja a beteget (nativ hasi rtg, labor, vitális paraméterek, stb.) • Tilos agresszív vizsgálat, tilos perisztaltika gátló (spasmolyticum, narcoticum, hasmenés gátló) CU: Truelove és Witts index (Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041-1048) Enyhe Közepes súlyos székletszám/nap <4 4-6 >6 pulzusszám <90/min <90/min >90/min Hőmérséklet (Celsius) <37,5 <37,8 >37,8 Hemoglobin (g/dl) >11,5 >10,5 <10,5 We (mm/h) (CRP mg/l) <20 (Normal) <30 <30 >30 >30 Súlyos colitis kezelése kiterjedéstől függetlenül • Iv steroid (60 mg methylprednisolon) • Ha 7-10 napon belül nincs javulás (később már nem várható), proctocolectomia mérlegelendő • Centrumban cyclosporin (iv. 2 mg/kg/nap) vagy infliximab (5mg/kg infúsióban) • Amennyiben az állapot további 5-7 nap alatt nem javul vagy romlik, colectomia! Mit nem? • Totál parenteralis táplálás előnye nem igazolható (csak toxicus megacolonban ill. súlyos hiányállapotokban kiegészítésül jav.) • A betegség lefolyására az antibiotikumoknak nincs hatása, csak a kísérő infekciókra ill. annak megelőzésére adjuk • 5-ASA-tól ebben a súlyos állapotban hatás nem várható • Azathioprinnak nincs haszna, mivel a hatásra csak hónapok múlva számíthatunk • LMWH/heparin a thromboemboliás szövődmények megelőzésére adható, a colitisre nincs hatása A kezelés értékelése • A steroid hatását általában a 3. napon mérjük le (székletszám, láz, CRP, natív hasi felv.). A betegek 67%-a javulni szokott az iv. steroidra • Ha nem javult: sebészeti konzílium és cyclosporin/infliximab. Nem tudható előre, hogy hatékony lesz-e és hogy melyiket érdemes választani • Ha nincs további javulás/romlás van 4-7 nap múlva: colectomia indikált, nincs további gyógyszeres kezelési lehetőség • Nagy adagú steroiddal kezeltekben a két fenti szer a perioperatív septicus szövődmények kockázatát jelentősen növeli! Súlyos colitis szövődményei • Toxicus megacolon(colon egészének vagy egy segmentumának tágulatát –több, mint 6 cm-, melyhez szisztémás toxicus tünetek társulnak • Perforáció, melynél a halálozás ma is 50% körüli, többnyire a toxicus megacolon szövődménye, sürgős műtétet igényel • Vérzés ritka, sürgős műtétet igényel Fenntartó kezelés UC-ban • Cél: steroid mentes tünetmentesség • Remissio: nincs aktív klinikai tünet és endoszkóposan nyh. gyógyulás látszik • Függ: betegség kiterjedése, korábbi lefolyás, fellángolások gyakorisága, korábbi fenntartó kezelés sikeressége, az utolsó fellángolásnál a remissiót elérő kezelés fajtájától, egyéni biztonságosság, colorectalis rák preventív szempontjaitól Első választás az oralis mesalazin csaknem minden UC betegben • Minimális adag: 1 gramm körüli • Sulfasalazin hatékonysága hasonló vagy egyeseknél jobb (itt azt adjuk), de a mellékhatások gyakoribbak • Tartós 5-ASA kezelés indikációját erősíti a carcinoma kemoprevenciós hatása • Egyénre szabott kell, hogy legyen • Fenntartó kezelés optimális időtartama nem ismert, évekig, évtizedekig adjuk Azathioprine a fenntartó kezelésben • • • • • Korai vagy gyakori relapsus esetén Mesalazin intolerancia esetén Szteroid dependens, -rezisztens betegben Iv. steroidra szorult betegben fenntartásra Infliximabban elért remissió esetén, ha a beteg addig nem szedte, ha szedte, 8 hetente 5 mg/tskg infliximab a fenntartó kezelés • Folyamatos monitorizálás myelotoxicus hatás miatt • Adagja 1,5-2,5mg/tskg CD kezelése során a háziorvos kompetenciái • A diagnóziskor és az egyes relapsusok során az infektív eredet kizárása • Akut has és sürgős eset (szeptikus, anaemia, leukopenia) felismerése és továbbutalása • Remisszióban lévő betegben a szakorvosi javaslat alapján a gyógyszeres kezelés felírása és ellenőrzése • Társbetegség megjelenése esetén szakorvosi konzíliumba küldés • Szakorvos által meghatározott védőoltások biztosítása CD kezelése során a szakorvos kompetenciái • A dg. felállítása, a diagnosztikus beavatkozások elvégzése, eredményeinek értékelése • Kezelés megtervezése és ellenőrzése • Megfelelő szakorvosi javaslatok és igazolások kiállítása • Akut, sürgős helyzetben kh.-i ellátás • Prognózis megítélése, korai agresszív kezelés szükségességének felmérése, a kedvezőtlen kórjóslatú estek biológiai kezelést adó centrumba helyezése ill. kezelése Köszönöm megtisztelő figyelmüket!
© Copyright 2026 Paperzz