1. How do microbes interact with each other, and with
multicellular organisms?
Natural products: Medicinal relevance
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Natural products as drugs (1981-2002)
70% of new antibiotics
60% of new anticancer drugs
50% of new immunosuppressants
Newman et al, J Nat Prod 66, 1022 (2003)
The metabolic cost of a natural product
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Ribosome
Daptomycin synthetase
Parts
55 proteins, 3 RNAs
37 proteins
Size
~2600 kDa
~3000 kDa
Product
Thousands of proteins
One small molecule
1. How do microbes interact with each other, and with
multicellular organisms?
2. What are the natural roles of natural products?
Natural products mediate interspecies interactions.
Genes: The missing link
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Genes: The missing link
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Genes: The missing link
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Genes: The missing link
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Natural product genes are clustered
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Van Wageningen et al, Chem Biol (1998) 5, 155
Bacillaene: A new natural product from a
screen for interspecies interactions
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Straight et al, Proc Natl Acad Sci 104, 305 (2007)
Bacillaene: A new natural product from a
screen for interspecies interactions
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Straight et al, Proc Natl Acad Sci 104, 305 (2007)
From gene cluster to molecule
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Butcher et al, Proc Natl Acad Sci (2007) 104, 1506
From gene cluster to molecule
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Butcher et al, Proc Natl Acad Sci (2007) 104, 1506
Bacillaene: A new natural product from a
screen for interspecies interactions
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Butcher et al, Proc Natl Acad Sci 104, 1506 (2007)
Straight et al, Proc Natl Acad Sci 104, 305 (2007)
Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Connecting genes, molecules, and
phenotypes
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Genomics reveals cryptic natural products
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Oiiynyk et al, Nat Biotechnol 25, 447 (2007)
Genomics reveals cryptic natural products
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Oiiynyk et al, Nat Biotechnol 25, 447 (2007)
Computational
1. A global view of biosynthetic gene
clusters
2. Gene cluster evolution
Automating gene cluster identification
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Peter Cimermancic, Marnix Medema
Automating gene cluster identification
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Peter Cimermancic, Marnix Medema
~20,000 gene clusters identified
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Peter Cimermancic, Marnix Medema
Evolutionary relationships among molecules
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Peter Cimermancic, Marnix Medema
Can we automate structure prediction?
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Global view of biosynthetic gene clusters
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Peter Cimermancic, Marnix Medema
Experimental
1. Identify small molecules from
the human microbiome
2. Characterize their role in mediating
interspecies interactions
Natural products from symbionts
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Photo by Chris Ireland
Piel, Nat Prod Rep (2009) 26, 338
Oh et al, Nat Chem Biol (2009) 5, 391
Donia et al, Nat Chem Biol (2006) 2, 729
Eyberger et al, J Nat Prod (2006) 69, 1121
Natural products from human symbionts?
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Photo by Chris Ireland
??
Piel, Nat Prod Rep (2009) 26, 338
Oh et al, Nat Chem Biol (2009) 5, 391
Donia et al, Nat Chem Biol (2006) 2, 729
Eyberger et al, J Nat Prod (2006) 69, 1121
Acknowledgements
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Fischbach Group
Jan Claesen
Sloan Devlin
Mohamed Donia
Amy Jacobson
Laurens Kraal
Tiffany Scharschmidt
Mao Taketani
Yug Varma
Brianna Williams
Peter Cimermancic (Sali Lab, UCSF)
Marnix Medema (Univ Groningen)
Laura Brown
Michael Zimmermann
Funding
DARPA
David and Lucille Packard Foundation
NIH New Innovator Award
NIH (NIAID, NIGMS)
W.M. Keck Foundation
Pfizer
Collaborators
Greg Barton
Bruce Birren
Jeff Bluestone
Rainer Breitling
Jon Clardy
Laurie Comstock
Joe DeRisi
Pieter Dorrestein
Larry Forney
Roberto Kolter
Katherine Lemon
Dan Littman
Averil Ma
Jacques Ravel
David Relman
Justin Sonnenburg
Eriko Takano
Chris Walsh