Les maladies
alcooliques du foie
De la physiopathologie aux futurs cibles thérapeutiques
Sommaire
1.
Physiologie hépatique:
1.
Rappels anatomiques
2.
Rappels histologiques
3.
Métabolisme de l’éthanol
2.
Physiopathologie des maladies alcooliques du foie
1.
Stéatose hépatique
2.
Hépatite alcoolique aigüe
3.
Fibrose hépatique
4.
Cirrhose alcoolique
3.
Cibles thérapeutiques
Traitements existants
TNF alpha
Stress oxydant
IL-22
LPS
Nutrition
1.
2.
3.
4.
5.
6.
I. Physiologie hépatique
Rappels anatomiques
Fonctions de l’hépatocyte:
Lobule hépatique
Veine centrolobulaire
-métabolisme glucidique
-métabolisme lipidique
Canalicule
biliaire
Artère hépatique
Branche de la veine porte
Triade portale
-détoxification par des
réactions d’oxydation et de
conjugaison
Cellule de Küpffer
Cellule endothéliale
Sinusoïde
Ribosomes
Peroxysome
Canalicule
biliaire
Hépatocyte
Mitochondrie
Espace
de Disse
Hépatocyte
Cellule étoilée
ère
Métabolisme de l’alcool: 1 étape
ETHANOL
H2O2
NADPH
NAD⁺
Catalase
Système
radiculaire
MEOS
Alcool
déshydrogénase
CYP450 IIE1
NADH
ACETALDEHYDE
ère
Métabolisme de l’alcool: 1 étape
ETHANOL
H2O2
NADPH
NAD⁺
Catalase
Système
radiculaire
MEOS
Alcool
déshydrogénase
CYP450 IIE1
NADH
ACETALDEHYDE
ère
Métabolisme de l’alcool: 1 étape
ETHANOL
H2O2
NADPH
NAD⁺
Catalase
Système
radiculaire
MEOS
Alcool
déshydrogénase
CYP450 IIE1
NADH
ACETALDEHYDE
ère
Métabolisme de l’alcool: 1 étape
ETHANOL
H2O2
NADPH
NAD⁺
Catalase
Système
radiculaire
MEOS
Alcool
déshydrogénase
CYP450 IIE1
NADH
ACETALDEHYDE
ème
Métabolisme de l’alcool: 2 étape
ACETALDEHYDE
NAD⁺
ALDH
NADH
ACETATE
Conséquences de métabolisme de l’éthanol
1. Accumulation
d’acétaldéhyde
2. Augmentation
du rapport
NADH/NAD⁺
3. Formation de
radicaux libres
4. Induction du
cytochrome P450
Conséquences de métabolisme de l’éthanol
1. Accumulation
d’acétaldéhyde
2. Augmentation
du rapport
NADH/NAD⁺
3. Formation de
radicaux libres
4. Induction du
cytochrome P450
Réaction immunoinflammatoire +++
Formation d’adduits et
déplétion en glutathion
Perturbation du
métabolisme des
glucides et des lipides
Activation de certains
xénobiotiques et
procarcinogènes
II. Physiopathologie des maladies
alcooliques du foie
HEPATITE
ALCOOLIQUE
AIGUE
ALCOOL
STEATOSE
95%
FIBROSE
20-40%
Facteurs de risque
-sexe féminin
-obésité
-tabac
-facteurs génétiques
-mode de
consommation
Comorbités
-hépatite virale
-hémochromatose
-VIH
-NASH
CIRRHOSE
8-20%
Stéatose hépatique
Accumulation
d’acétaldéhyde
Augmentation du rapport
NADH/NAD+
↘ PPAR-α
↗ SREBP-1c
↘ Gènes oxydation
des acides gras
↗ Enzymes
lipogénique
↘ βoxydation des
acides gras
↗ Synthèse des
acides gras
Hépatocyte
Vacuoles graisseuses
dans le cytoplasmes des
hépatocytes
Hépatite alcoolique aigüe
Stéatose hépatique
ALCOOL
-nécrose acidophile et /ou
hépatocytes ballonisés
-infiltrat inflammatoire à
polynucléaires neutrophiles
-fibrose péri-cellulaire
Hépatocytes ballonisés
avec corps de Mallory
Lipopolysaccharides
ALCOOL
PERMEABILITE
DIGESTIVE
Lipopolysaccharides
BGN
ENDOTOXINEMIE
ACCUMULATION HEPATIQUE
DE LIPOPOLYSACCHARIDES
Inflammation
Lipopolysaccharides
Cellule de
Küpffer
TLR4
CD14
TNFα
ERK1
IL-8
NFκB
TRIF
GENES DES
CYTOKINES
IL-6
IL-10
TGFβ
IL-1
Rôles de cytokines
Mort cellulaire
TNFα
Recrutement & activation des
PNN
IL-8
Cellule de
Küpffer
-
IL-10
TGFβ
Cellule
étoilée
Fibrose hépatique
TNFα et mort cellulaire
APOPTOSE
TNFα
TNFR1
Fas
Capsase
Cytochrome c
Dérivés actifs
de l’oxygène
AUTOIMMUNITE
Stress oxydatif
Peroxydation des
lipides
TNFα
CYP450
Dérivés actifs de
l’oxygène
Carbonyl protéines
Ag
Formation
de corps de
Mallory
Fibrose hépatique
-
Métabolisme
de l’éthanol,
immunité
ALCOOL
HEPATOCYTE:
-nécrose
-apoptose
Corps
apoptotiques,
débris nécrotiques
CELLULE DE
KÜPFFER
Acétaldéhyde,
LPS
+
CELLULE
ETOILEE
Facteurs antifibrotiques
+
FIBROSE HEPATIQUE
Cytokines proinflammatoires:
TGFβ
Fibrogénèse et cirrhose
+
CELLULE
ETOILEE
Synthèse de la MEC
Myofibroblaste
-
Dégradation de la MEC
Cirrhose
- Destruction architecturale
- Fibrose annulaire
- Nodules de régénération
Rôle de la dénutrition
Sensibilité aux
infections
bactériennes
Augmentation
du catabolisme
ALCOOL
DENUTRITION
Diminution de
la prise
calorique
Effet
délétère sur
les MAF
Défaut de
cicatrisation
III. Cibles thérapeutiques
Traitements existants
Sevrage alcoolique
 diminution des
taux d’acétaldéhyde et
de radicaux libres
Transplantation hépatique
 Seul traitement curatif de la
cirrhose
 Certaines indications dans
l’HAA sévère
Corticothérapie:
 Traitement de l’HAA
sévère
Corticothérapie
↘ ICAM-1
Corticoïdes
Lipopolysaccharides
TLR4
CD14
NFκB
TNFα
↘ Chimiotactisme
des PNN
Cellule de
Küpffer
GENES DES
CYTOKINES
IL-8
Recrutement &
activation des
PNN
Nouvelles cibles thérapeutiques
STRESS
OXYDATIF
LPS
Dénutrition
ACETALDEHYDE
Cellule de
Küpffer
-
Cytokines pro-inflammatoires
IL-1
TNFα
IL-8, IL-6
IL-10
Polynucléaires
neutrophiles
Cibles thérapeutiques: TNFα
TNFα
Anti-TNFα: infliximab, étanercept
-
Pentoxyfilline
Stress
oxydant
ACETALDEHYDE
-
Surrisque
infectieux
 arrêt de l’essai
thérapeutique
HEPATOCYTE
Syndrome
hépato-rénal
Pas d’étude randomisées
ayant démontré l’efficacité
des anti-TNF et de la
pentoxyfilline
Cibles thérapeutiques: Stress oxydant
TNFα
Stress
oxydant
ACETALDEHYDE
-
- N-acetylcystéine
- Pentoxyfilline
- IL-22
HEPATOCYTE
Cibles thérapeutiques: interleukine 22
Cellule de Küpffer
activée
IL-10
-
IL-22
Cytokines pro-inflammatoires
Hépatite alcoolique aigüe
-
Propriétés de l’IL-22
anti-oxydant
anti-apoptotique
anti-stéatosique
anti-microbien
Lipopolysaccharides
ALCOOL
PERMEABILITE
DIGESTIVE
ACCUMULATION HEPATIQUE
DE LIPOPOLYSACCHARIDES
Lipopolysaccharides
BGN
 Modification du microbiote:
 lactobacillus
 antibiotique
Production de cytokines
pro-inflamatoires
Nutrition
Bénéfice en
traitement
complémentaire
Compléments
oraux, correction
des carences
vitaminiques
Protection contre
les infections
bactériennes +++
Maladies alcooliques du foie
Amélioration de la
survie dans l’HAA
Conclusion
o L’hépatite
alcoolique aigüe résulte de la toxicité directe de l’acétaldéhyde et de la
toxicité indirecte des métabolites résultant de l’oxydation de l’éthanol.
o De nombreuses cytokines inflammatoires sont produites lors de l’hépatite
alcoolique aigüe, notamment le TNF alpha qui a un rôle central.
o De nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées parmi ces cytokines.
o Seuls traitements médicamenteux efficaces identifiés dans l’hépatite alcoolique
aigüe: corticothérapie & N-acétylcystéine.
Bibliographie
1. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and New Therapeutic Targets, Gao B., Balater
R., Gastroenterology 2011
2. Alcoholic hepatitis, Lucey M, Mathurin P, Morgan TR., New England Journal of
Medicine 2009
3. Cytokines and alcoholic liver disease, review, New England Journal of Medicine
2000
4. Hépatites alcooliques aigües: données physiopathologiques et perspectives
thérapeutiques, Mathurin P., Gastroenterol Clin Biol 2004
5. Glucocorticoids plus Nacetylcysteine in severe alcoholic hepatitis, Nguyen-Khac E.
et al New England Journal of Medicine 2011
6. Hépatite alcoolique aiguë : prise en charge en 2011, Dupont B., Réanimation 2011
Bibliographie (2)
7. Histologie humaine 3ème édition, Stevens A., Lowe J., 2009
8. Hépatologie, Bourel M., 1991
9. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease, Journal
of Hepatology 2012
10. Physiopathologie de la cirrhose et de ses complications, Sawadago A., Dib N., Calès
P., Réanimation 2007
11. Prise en charge de l’hépatite alcoolique aigüe, Mathurin P., Louvet A., Dharancy S.,
Post’U 2012