/. Embryol. exp. Motpit. Vol. 31, 3, pp. 693-705, 1974
693
Printed in Great Britain
Origine et evolution des cellules
trophoblastiques intra-arterielles, chez le rat:
etude autoradiographique
Par C. LEGRAND 1
Laboratoire de Biologie de la Reproduction,
Universite de Paris VI, Paris
SUMMARY
An autoradiographic study of the origin and development of the
intra-arterial trophoblast cells in the rat
The trophoblastic origin of the intra-arterial cells observed in the utero-placental arteries
has been demonstrated, in the pregnant rat, by conjoined use of colchicine and tritiated
thymidine. The development of these large cells is described. The intra-arterial trophoblast
originates from a special placental cell population well segregated from the 10th—11 th day
of gestation. Due to their cytophysiological characteristics, these foetal cells belong to the
'renewing cell population' described in the adult rat.
INTRODUCTION
II est admis que les grandes cellules observees, chez certaines especes de
Mammiferes, dans les arteres utero-placentaires, sont issues d'une lignee
cellulaire trophoblastique. En effet, si quelques auteurs ont confere une origine
maternelle a ces elements endovasculaires non hematogenes (Mossman, 1937;
Wislocki & Streeter, 1938; Ramsey, 1949; Park, 1959; Brettner, 1964; Albert,
1967), les placentologistes s'accordent desormais a leur attribuer une origine
foetale. Les arguments en faveur de cette theorie ont ete fondes pour la plupart
sur des observations morphologiques ou cytologiques, faites chez les Rongeurs
et les Primates, soit en microscopie optique (Duval, 1890, 1891; Bridgman,
1948; Orsini, 1954; Boyd & Hamilton, 1956; Billington, 1966; Hamilton &
Boyd, 1966; Ramsey & Harris, 1966; Beck & Beck, 1967; Legrand, 1968;
Houston, 1969; Harris, Houston & Ramsey, 1971), soit en microscopie electronique (Legrand, 1969; Legrand & Panigel, 1971).
Chez la Ratte gestante, par Pemploi conjugue de la colchicine, de la thymidine
methyle 3H et des techniques d'autoradiographie en microscopie optique,
nous avons tente de confirmer la nature trophoblastique et de suivre revolution
1
Adresse de Vauteur: Laboratoire de Biologie de la Reproduction, Universite de Paris VI,
Tour 32, 4 Place Jussieu, 75005 Paris, France.
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C. LEGRAND
de ces grandes cellules intra-arterielles; les resultats que nous rapportons ici
semblent demontrer une migration dans les arteres de 1'uterus de cellules
issues du placenta.
MATERIEL ET METHODES
Injections de thymidine tritiee
L'incorporation de la thymidine methyle 3H dans les cellules placentaires et
intra-arterielles a ete etudiee aux lleme et 14eme jours de la gestation. Le
premier jour de la gestation est determine par la presence de spermatozoides
dans le frottis vaginal des femelles, apres l'accouplement.
Dix fiC\ de thymidine 3 H (activite specifique 5 Ci/mM ou 12Ci/mM;
Fabrique par CEA-France) en solution aqueuse sterile, sont injectes, par
gramme d'animal, dans la veine femorale. L'experimentation a ete conduite
sur deux lots d'animaux selon le protocole suivant:
- lot I: la thymidine 3H a ete injectee a des rattes le matin du 11 erne jour de
leur gestation. Les uterus ont ete preleves a des temps croissants apres l'injection du traceur: 1 h 30, 17 h, 24 h, 48 h et 72 h.
- lot II: la thymidine a ete injectee le matin du 14eme jour de gestation et
les prelevements ont ete faits 1 h 30, 8 h 30, 24 h et 48 h apres le moment de
l'injection.
Les pieces ont ete fixees pendant 6 h dans du liquide de Carnoy puis indues
dans la paraffine apres passage dans le benzene. Des coupes seriees de 5 //m
d'epaisseur sont collees sur lames de verre prealablement gelatinees, puis
sechees, deparaffinees et recouvertes par une emulsion pelliculable (stripping
film plates Kodak AR 10). Le temps d'exposition est de 6 semaines a 4 "C en
boites noires (type Clay-Adams) hermetiquement closes et contenant un agent
deshydratant. Les preparations ainsi exposees sont revelees dans le D 1 9 b
puis fixees. Elles subissent enfin une coloration rapide dans du liquide de
Giemsa et sont differenciees dans l'alcool methylique.
Injections de colchicine
La colchicine a ete employee comme inhibiteur mitotique; Pinjection a ete
faite par voie intra-peritoneale chez des rattes aux lOeme, lleme, 12eme,
13eme, 14eme et 16eme jours de la gestation; la dose injectee par animal est
de Img en solution dans 1 ml de serum physiologique. Les cornes uterines ont
ete prelevees 4 h apres l'injection, fixees dans le liquide de Carnoy et indues
dans la paraffine. Les coupes seriees de 5 /tm d'epaisseur ont ete colorees pour
l'observation en microscopie optique.
RESULTATS
Sur des coupes seriees d'uterus gravides de rattes, on peut observer la continuite cytologique souvent evidente qui existe entre le placenta et les amas
Cellules trophoblastiques intra-arterielles
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Fig. 1. Schema d'une coupe transversale de la region mesometriale d'une chambre
uterine; fin du 13eme jour de gestation. Arterioles myometriales (am), caduque
basale (cb), cellules geantes (eg), cellules intra-arterielles (cia), glande myometriale
(gm), mesoblaste allantoidien (ma), sinus arteriel afferent (sa), trophoblaste
placentaire (tp). Les chiffres indiquent les differentes zones representees dans la
Fig. 4 (zones I, II, III, IV).
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D
Cellules trophoblastiques intra-arterielles
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cellulaires intra-arteriels (Figs. 1; 2A). La couche de cellules geantes de la
zone de jonction se trouve interrompue axialement par l'arrivee du sinus
arteriel maternel dans le placenta. C'est a ce niveau que semblent s'engouflfrer
de grandes cellules, presumees trophoblastiques, migrant le long des arteres
utero-placentaires en direction du mesometre. Aux premiers stades (lleme,
12eme et 13eme jours de la gestation), ce phenomene est tout a fait spectaculaire;
les grandes cellules intra-arterielles paraissent issues de la region centrale du
placenta et plus precisement de la 'couche plasmodiale compacte' bien definie
par Duval (1891) ou les mitoses sont abondantes. La confirmation de la proliferation cellulaire dans cette zone du placenta est apportee par la colchicine.
Nos resultats montrent, en effet, que dans cette region centrale du placenta
(zone I, Fig. 1) en continuity avec ces grandes cellules intra-arterielles, un
grand nombre de noyaux se trouvent bloques en metaphase de leur mitose, ce
qui reflete une activite mitotique intense a ce niveau (Fig. 2B). Par contre, il
n'existe aucune division mitotique dans les cellules intra-arterielles observables
dans les zones II, III, IV, et ceci a n'importe quel stade de la gestation (Fig.
2C, D). Ce caractere des cellules intra-arterielles de ne jamais subir de mitose
a un moment ou leur nombre augmente notablement dans les arteres uteroplacentaires, laisse supposer qu'il pourrait s'agir d'elements migrant massivement a partir d'une autre region generatrice. C'est ce que nous avons essaye
de confirmer avec la thymidine 3 H utilisee comme 'marqueur' cellulaire.
Sur les preparations historadiographiques, l'index radioactif (pourcentage de
noyaux ayant incorpore le radioisotope) a ete calcule pour les zones I, II, 111
et IV determinees sur la Fig. 1.
Lot I, lleme jour de la gestation
- 1 h 30 apres l'injection de thymidine 3 H, les autoradiographies montrent
(Fig. 3 A) que le marqueur radioactif a ete incorpore, pour ce qui nous interesse,
dans 3 regions precises: (1) dans la zone des mitoses situee au centre du placenta
(zone 1), ou l'index radioactif calcule atteint 80 %; (2) dans les amas cellulaires
situes a l'ouverture du sinus arteriel maternel (zone 11), ou la valeur de l'index
FIGURE 2
(A) Coupe transversale de la region mesometriale d'une chambre uterine, apres
injection de colchicine; J2emejour de gestation; memes legendes que pour la Fig. 1.
x 100.
(B) Detail de la zone I; 12eme jour de gestation. Les fleches indiquent les mitoses
cellulaires bloquees par la colchicine. x 250.
(C) Detail delazonell; 12eme jour de gestation. Les grandes cellules intra-arterielles
(cia) a cytoplasme basophile (sombre sur la figure) ne montrent pas de figures
mitotiques. x 250.
(D) Detail de la zone IV; 14eme jour de la gestation. La colchicine revele I'absence
de mitoses dans les cellules intra-arterielles (cia). x 250.
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Cellules trophobiastiques
intra-arterielles
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radioactif est de 6 5 % ; (3) dans la totalite des noyaux des cellules geantes
situees a la peripherie du placenta. Par contre, pendant cette periode de temps,
le radioisotope n'a pas ete incorpore par les grandes cellules intra-arterielles
situees plus haut dans le sinus maternel afferent (zone IIIb) ou l'index radioactif est nul. Dans la zone Ilia, l'index radioactif prouve que 4 % a 6 % des
noyaux des grandes cellules intra-arterielles ont incorpore le radioisotope.
- 17 h apres l'injection, on note une augmentation de l'index radioactif dans
les grandes cellules intra-arterielles des zones II (98 % a 100 %) et III (65 %).
- 24 h et 48 h apres l'injection (Fig. 3B), le pourcentage de noyaux marques
par la thymidine 3 H a nettement augmente dans les cellules de la zone III
(90 % a 95 %). Dans la zone II, la valeur de l'index radioactif est restee stable.
- 72 h apres 1'injection, l'index radioactif varie entre 85 % et 90 % dans les
grandes cellules intra-arterielles de la zone IV. Dans les zones II et I'll, il est
aux environs de 95 % a 97 %.
Les valeurs de l'index radioactif sont representees schematiquement dans la
Fig. 4A. Dans ce schema, l'index radioactif de la zone IV n'a pu etre indique
que pour les prelevements faits 72 h apres l'injection du traceur, et ceci par le
fait que les cellules intra-arterielles etudiees apparaissent dans les arterioles
myometriales seulement apres Je 13eme jour de la gestation.
En outre, dans ce lot experimental, pour des temps de prelevements egaux
et superieurs a 48 h, on note, parallelement aux observations precedentes, une
diminution nette du nombre de grains d'argent reduit au niveau des noyaux
des cellules des zones I, II et ITT.
Lot II, lAeme jour de gestation
- 1 h 30 apres l'injection de thymidine 3 H l'index radioactif reste nul dans
la zone III et dans la zone TV (Fig. 5 A).
- 8 h 30 apres l'injection, il est de 60 % dans la zone II, de 50 % dans la
zone Ilia et de 12 % dans la zone I lib (Fig. 5B). II est nul dans la zone IV.
- 48 h apres l'injection, le pourcentage de noyaux marques atteint 55 % dans
la zone III b et 62 % dans la zone TV (Fig. 5C).
Les resultats obtenus dans ce lot experimental sont illustres schematiquement
dans la Fig. 4B.
FIGURE 3
Grandes cellules intra-arterielles (cia) dans le sinus maternel afferent (sa) au 11 erne
jour de la gestation; caduque basale (cb).
(A) 1 h 30 apres l'injection de thymidine 3 H; noter 1'absence d'incorporation de
la thymidine 3H dans les grandes cellules bordant le sinus arteriel, en haut de la
figure, dans la zone 111 b. x 450. Remarquer l'augmentation du volume de certaines
cellules trophoblastiques (grosses fleches) par rapport a d'autres (petites fleches).
(B) 24 h apres l'injection de thymidine 3H, le radioisotope est mis en evidence dans
tous les noyaux des cellules intra-arterielles. x 450.
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|
\
\
\
\
\
\
\
\
\
50
\
\
\
\
\
s
\\
\
\
\
24 h
1 h 30
|
\
\
\\
\\
4Sh
72 h
Zone
Zone
Zone
Zone
Zone
Zone
8 h 30
\
I
II
Ilia
111b
III (a } h)
IV
4Sh
Fig. 4. Diagrammes illustrant les valeurs des index radioactifs aux 11 erne jour (A)
et 14eme jour (B) de la gestation.
Ces observations faites au lleme jour et au 14eme jour de la gestation
mettent ainsi en evidence un accroissement regulier de la valeur de l'index
radioactif depuis les zones I et II vers les zones III puis IV, a mesure qu'augmente le delai de temps entre l'injection du radioisotope et le prelevement.
FIGURE 5
Grandes cellules intra-arterielles (cia) au 14eme jour de la gestation. Caduque
basale (cb), glande myometriale (gin), lumiere arterielle (la), x 660
(A) Dans la zone IV, 1 h 30 apres l'injection de thymidine 3H.
(B) Dans la zone III, 8 h 30 apres l'injection de thymidine 3H.
La fleche montre une cellule binucleee, suggerant une division de type amitotique.
Remarquer que la thymidine 3H n'a pas ete incorporee dans les noyaux de cette
cellule.
(C) Dans la zone IV, 48 h apres l'injection de thymidine 3H.
Cellules trophoblastiques intra-arterielles
la
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DISCUSSION
Notre experimentation dont l'un des buts est de demontrer la migration de
cellules foetales trophoblastiques dans les arteres utero-placentaires, a necessite
chez la Ratte une etude de certaines populations cellulaires de trophoblaste
apres injection de colchicine et de thymidine 3 H.
A la dose employee, la colchicine empeche le deroulement normal des dernieres phases de la mitose bloquant specifiquement l'organisation des microtubules fusoriaux en fin de prophase mitotique (Borisy & Taylor, 1967;
Shelansky & Taylor, 1967). Cet inhibiteur nous a permis de confirmer, a
differents stades de la gestation, l'absence totale de divisions mitotiques des
grandes cellules observees dans les arteres uteroplacentaires. Par contre, elle
revele, au centre du placenta et en continuity avec les amas de grandes cellules
intra-arterielles, une zone trophoblastique (zone I) oil la proliferation est
intense, de nombreuses plaques metaphasiques y etant mises en evidence. Ce
resultat est confirme par la thymidine 3 H puisque, 1 h 30 apres son injection
au 11 erne jour de la gestation, l'index radioactif (qui, dans un tissu donne,
temoigne de pourcentage de cellules effectuant leur cycle de generation) atteint
80 %. Cette zone est formee, a ce stade de la gestation, par des cellules qui
n'apparaissent pas encore differenciees ou specialises; en effet, aucune d'entre
elles ne presente les caracteres cytologiques typiques des cellules intra-arterielles:
volume nucleocytoplasmique important, noyau sperique a gros nucleole
central, cytoplasme dense tres basophile (voir Legrand, 1968, 1969).
L'absence de divisions mitotiques dans l'ensemble des grandes cellules intraarterielles etant un fait bien etabli a tous les stades de la gestation, et puisque
Taylor, Woods & Hughes (1957) puis Amano, Messier & Leblond (1959) ont
montre que la molecule de thymidine 3 H s'incorpore specifiquement a l'ADN
dans les noyaux en contact avec ce precurseur au cours de leur phase S (phase
de synthese precedant la duplication chromosomique), ce radioisotope a ete
choisi comme 'marqueur' cellulaire pour suivre l'eventuelle migration des
grandes cellules intra-arterielles a partir d'une zone generatrice.
A ce propos, il importe de rappeler, d'une part, que la duree de la phase S
dans le tissu trophoblastique est de 5 h a 6 h (Cameron, 1964; Gerbie, Hathaway
& Brewer, 1968) et, d'autre part, que le temps de disponibilite du radioisotope
injecte dans l'organisme est etabli a 1 h (Blenkinsopp, 1968); au-dela de ce
temps, selon cet auteur, il ne serait plus incorpore dans l'ADN en cours de
replication.
Au 11 erne jour de la gestation, 1 h 30 apres l'injection de thymidine 3 H, les
valeurs de l'index radioactif etablis dans la zone II (65 %) et la zone III a (6 %),
confrontees aux resultats obtenus apres l'injection de colchicine mettent en
evidence une incorporation nucleaire du radioisotope non suivie de mitose.
Ce fait traduit le passage a l'etat polyploide des cellules trophoblastiques situees
a l'ouverture de sinus arteriel afferent; cette polyploidie se manifeste egalement
Cellules trophoblastiques intra-arterielles
703
sur nos preparations par une augmentation du volume nucleaire et de la masse
cellulaire toute entiere (Fig. 3 A), en meme temps qu'apparaissent les caracteres
cytologiques typiques des cellules intra-arterielles. Comme 1 h 30, 8 h 30 ou
17 h apres l'injection de thymidine 3H aucune des grandes cellules intraarterielles de la zone III ou IV n'a incorpore le traceur, nous concluons que
I'etat polyploide est definitivement etabli au debut de leur migration, c'est-adire dans les zones II et Ilia. Ces observations s'accordent parfaitement avec
celles de Zybina & Grishghenko (1970) selon lesquelles les 'cellules geantes
tertiaires' intra-vasculaires effectuent un ou deux cycle(s) endomitotique(s) au
moment ou elles s'individualisent du placenta. Cette absence d'incorporation
du precurseur de l'ADN, dans les premieres heures quisuivent l'injection, pose
le probleme d'une multiplication possible par amitose, phenomene parfois
suggere par certaines images (Fig. 5B, fleche), en particulier apres le 14eme
jour de la gestation.
Aux lleme et 14eme jours de la gestation, les valeurs de l'index radioactif
indiquent une augmentation progressive du nombre de grandes cellules intraarterielles 'marquees', depuis le placenta (zone 1) vers la glande myometriale
(zone IV) a mesure qu'augmente l'intervalle de temps separant l'injection du
radioisotope et le prelevement. En nous referant aux travaux de Leblond &
Walker (1956) et Messier & Leblond (1960), nous pensons pouvoir interpreter
ces faits comme la traduction d'une migration, a partir du placenta (zone I),
de certaines cellules trophoblastiques que les caracteres cytophysiologiques nous
permettent de rattacher a un type precis de population cellulaire, 'renewing
cell population', defini par ces memes auteurs pour certains tissus du Rat
adulte: colon, estomac, oesophage, langue.
La diminution apparente du nombre de grains dans les noyaux des cellules
des zones I, II et lit pour des temps de prelevement de 48 h et 72 h peut
s'expliquer par un phenomene de dilution du marqueur dans les cellules de la
zone T. Effect ivement, des cellules trophoblastiques, qui continuent a proliferer
activement apres l'injection du radioisotope, engendrent, a la fin de chaque
cycle mitotique, des cellules-filles chez lesquelles l'ADN nucleaire s'appauvrit
progressivement en thymidine 3 H. Ce sont ces cellules-filles, plus faiblement
marquees par le traceur, qui pourraient venir peupler les zones II et III.
En conclusion: (1) les grandes cellules intra-arterielles ont une duree de vie
bien determinee puisqu'elles apparaissent au lleme jour et degenerent avant
la parturition (Legrand, 1968); (2) ces cellules se differencient rapidement en
un type cellulaire actif (Legrand, 1969, 1971; Legrand & Panigel, 1971) et
semblent intervenir dans le metabolisme des steroides (Legrand & Nguyen Son
Hung, 1972); (3) au cours de cette experimentation, ces cellules sont 'marquees' par la thymidine 3 H et nous apparaissent etre une lignee homogene
particuliere de cellules trophoblastiques ayant incorpore le precurseur radioactif de l'ADN, soit au cours de leur cycle mitotique dans le placenta, soit au
moment de leur passage a l'etat polyploide.
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C. LEGRAND
RESUME
Chez la Ratte gestante, par Pemploi conjugue de colchicine et de thymidine 3 H, nous
avons demontre l'origine trophoblastique des grandes cellules intra-arterielles decrites dans
les arteres utero-placentaires et precise leur evolution. Ces cellules sont issues d'une lignee
trophoblastique particuliere qui s'individualise dans le placenta des le lOeme-lleme jour
de la gestation. Les particularites cytophysiologiques qui caracterisent cette categorie de
cellules foetales nous permettent de la rattacher au type 'renewing cell population' defini
chez le Rat adulte.
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