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Bedeutung von GCP (Good Clinical Practice)
und anderen Richtlinien
fuÈr die QualitaÈtssicherung
in der Klinischen Arzneimittelforschung
und die PatientenaufklaÈrung
14 z 08
Thomas R. Weihrauch
inhaltsuÈberblick
GCP ist ein wesentlicher Beitrag, um die QualitaÈt der klinischen PruÈfung von Arzneimitteln zu verbessern und zu
sichern. Obwohl in der deutschen Gesetzgebung nur einzelne Aspekte von GCP verankert sind, repraÈsentiert GCP
den gegenwaÈrtigen Standard (¹state of the artª). Der Beitrag gibt einen Ûberblick uÈber das vielstufige System der
Normen in Deutschland und in der EU. Welche Pflichten
deshalb vom PruÈfarzt bei der DurchfuÈhrung einer klinischen Studie zu beachten sind, wird im Abschnitt 3 erlaÈutert.
Einleitung
14 z 08 | 01
Der Begriff ¹Good Clinical Practiceª (GCP) entstand im
Zusammenhang mit der PruÈfung von Arzneimitteln und
bezeichnet eine Reihe von Maûnahmen zur Sicherung der
QualitaÈt klinischer Studien. Die Anwendung von GCP beginnt bereits beim Entwurf der Studien und setzt sich
uÈber ein geeignetes Monitoring bis zum Abschluûbericht
fort. GCP beschraÈnkt sich aber nicht nur auf die fachliche
und praktische DurchfuÈhrung klinischer Studien, sondern
bezieht auch ethische Gesichtspunkte mit ein. Basis fuÈr die
ethischen Gesichtspunkte bildet die Deklaration von Helsinki, welche teilweise Eingang in die Arzneimittel-Gesetzgebung gefunden hat (in Deutschland in die §§ 40
und 41 Arzneimittelgesetz AMG, s. Abschnitt 2) und da1
Sicherung der QualitaÈt
klinischer Studien
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durch rechtsverbindlich geworden sind (Weihrauch u.
Streicher-Saied 1996).
Der Ursprung liegt
in den USA
Definition
¹Gute Klinische Praxisª
Weltweit einheitlicher
Standard dank ICH
Begriff und Entwicklungsgeschichte
Mitte bis Ende der 70er Jahre wurden in den USA anlaÈûlich von BetrugsfaÈllen Gesetze und Richtlinien geschaffen,
die die Zusammenarbeit von Arzneimittelherstellern
(Sponsoren), klinischen Projektleitern, klinischen PruÈfern
und Ethikkommissionen bei der DurchfuÈhrung von klinischen Studien am Menschen regeln. Diese Vorschriften,
zu denen die ¹Pflichten von Sponsoren und klinischen
Projektleiternª, ¹Pflichten von PruÈfernª, ¹Schutz von Patienten/Probanden
(EinverstaÈndniserklaÈrung)ª
und
¹Ethikkommissionenª gehoÈren, sind unter dem Namen
¹Good Clinical Practicesª bekannt geworden.
Mit ¹Gute Klinische Praxisª (Good Clinical Practice
GCP) wird der Standard bezeichnet, nach welchem klinische PruÈfungen geplant, durchgefuÈhrt und berichtet werden, so daû sichergestellt ist, daû die Daten glaubwuÈrdig
sind und daû die Rechte und die Unversehrtheit der an
einer klinischen PruÈfung teilnehmenden Person sowie der
Vertraulichkeit von Daten geschuÈtzt sind (Pfeiffer 1994).
Viele LaÈnder haben solche Anforderungen fuÈr die Akzeptanz klinischer Studien vorgeschlagen oder stehen kurz
davor, diese in Kraft zu setzen. FuÈr die EG (EU) ist eine
Richtlinie, die die DurchfuÈhrung klinischer Studien nach
GCP-Regeln vorschreibt, seit 1. 7. 1991 guÈltig.
Erst vor wenigen Jahren wurde fuÈr USA, Europa und
Japan ein globaler Harmonisierungsprozeû initiiert, der
die gesamte Arzneimittelentwicklung auf international akzeptierte Grundlagen und Richtlinien ausrichtet, die ¹International Conferences on Harmonisationª (ICH). Bei
der Internationalisierung von GCP stellen die Richtlinien
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(Guidelines) der ICH, die in der revidierten Form nun vorliegen (Guidelines for Good Clinical Practice, ICH Secretariat 1997), einen naÈchsten Schritt dar. Damit steht ein weltweit einheitlicher Standard zur VerfuÈgung, der die gegenseitige Anerkennung klinischer Daten durch die ZulassungsbehoÈrden unterschiedlicher Regionen und LaÈnder erleichtert.
Praktische QualitaÈtssicherung durch die Standards
Pharmazeutische Unternehmen sollten entsprechend
GCP-Regeln vorgehen, um die internationale Akzeptanz
von Daten aus klinischen Studien zu gewaÈhrleisten. Als
weitere Konsequenz des GCP-Gedankens folgt, daû in
dem Maûe, wie wissenschaftliche Standards und Methoden fuÈr klinische Studien in der ganzen Welt auf breiterer
Grundlage akzeptiert werden, die Duplizierung klinischer
Studien zur ErfuÈllung der ¹Standardsª des einen oder anderen Landes nicht mehr zu rechtfertigen ist.
QualitaÈtssicherung bedeutet, daû Systeme und Vorgehensvorschriften dafuÈr sorgen, daû eine Studie und ihre
ethische DurchfuÈhrung, die Erhebung der Daten, die
SOPs, der Abschluûbericht etc. nach den Zielen von
¹Good Clinical Practiceª durchgefuÈhrt werden. Dies wird
durch QualitaÈtskontroll- und Audit-Prozeduren bestaÈtigt.
Daû derartig stringente internationale QualitaÈtssicherungsmaûnahmen tatsaÈchlich zur Verbesserung des Standards klinischer Studien notwendig sind, zeigte eine Untersuchung der FDA an klinischen Studien ex USA. GepruÈft wurden 2729 Studiendokumentationen im Zeitraum
von Juni 1977 bis Mai 1992. Der haÈufigste QualitaÈtsmangel
war eine inadaÈquate Einholung bzw. DurchfuÈhrung der
EinverstaÈndniserklaÈrung gefolgt von Verletzungen des
Studienprotokolls, luÈckenhafter Dokumentation des PruÈfmusterbestandes und der Studiendaten (Tabelle 1).
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Was heiût
¹QualitaÈtssicherungª?
Studie beweist
Bedeutung
der Standards
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Tabelle 1: Die haÈufigsten QualitaÈtsmaÈngel betreffend DurchfuÈhrung klinischer PruÈfungen in den USA. (Horowitz 1992)
QualitaÈtsmangel
InadaÈquate Einholung der EinverstaÈndniserklaÈrung
Verletzung des Studienprotokolls
Keine ausreichende Dokumentation des PruÈfmusterbestandes
UnvollstaÈndige/ungenaue Dokumentation der
Studiendaten
Ethikkommission nicht uÈber VeraÈnderungen im
Studienablauf informiert
Begleittherapie nicht abgestimmt
Zustimmung der Ethikkommission nicht eingeholt
Dokumentation nicht verfuÈgbar
Weitere PruÈfer neben PruÈfungsleiter nicht aufgefuÈhrt
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Keine
Rechtsverbindlichkeit
Verantwortung aller
Beteiligten
HaÈufigkeit
56%
27%
23%
21%
10%
4%
3%
3%
3%
Rechtliche Regelung
Eine Vielzahl unterschiedlicher Normen
FuÈr GCP im allgemeinen gibt es keinen in dieser Weise
rechtsverbindlichen Charakter. Im Sinne von GCP wurden
in Deutschland die ¹GrundsaÈtze zur ordnungsgemaÈûen
DurchfuÈhrung der klinischen PruÈfung von Arzneimittelnª
vom Bundesministerium fuÈr Jugend, Familie, Frauen und
Gesundheit im Dezember 1987 veroÈffentlicht. Innerhalb
der EuropaÈischen Gemeinschaft wurde im Juli 1990 die
Leitlinie zu GCP verabschiedet. Obwohl beide Dokumente
keinen Gesetzescharakter haben, repraÈsentieren sie doch
den gegenwaÈrtigen Standard (¹state of the artª) und werden sowohl von den klinischen PruÈfern als auch der
Pharmazeutischen Industrie befolgt.
Alle Personen, die an klinischen Studien teilnehmen,
d. h. Patienten ebenso wie Probanden, sind durch die
rechtlichen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes sowie
durch die GrundsaÈtze des WeltaÈrztebundes, die in der re4
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Abb. 1: Regulierung der klinischen ArzneimittelpruÈfung durch Gesetze, Verordnungen, Empfehlungen
und Richtlinien (in der EU: Regulations, Directives, Notes for Guidance)
vidierten Deklaration von Helsinki festgelegt sind, geschuÈtzt. Nur mit einem hohen Maûe an ethischem Bewuûtsein und der Bereitschaft aller an der klinischen
PruÈfung aktiv Beteiligten (PruÈfer, Sponsor und Monitor)
Verantwortung zu uÈbernehmen, ist es moÈglich, nach jahrelanger Arbeit Ørzten und Patienten ein neues, wirksames und sicheres Arzneimittel zu uÈbergeben.
In Abb. 1 sind die Gesetze, durch die die Klinische
PruÈfung international und national reguliert ist, dargestellt. Die Tabellen 2 und 3 geben einen Ûberblick uÈber
die Zielsetzungen und Ergebnisse der Phasen I bis IV der
klinischen PruÈfung, die rechtlichen Voraussetzungen fuÈr
die PruÈfungen in der Bundesrepublik Deutschland sowie
die rechtlichen Besonderheiten der Phasen I bis IV und
der sog. Anwendungsbeobachtungen (AWB).
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Tabelle 2: Zielsetzungen und Ergebnisse der Phase I bis IV der klinischen PruÈfung
Phase I
Erstanwendung beim
Menschen
Patienten
Gesunde, freiwillige
Probanden
evtl. ausgewaÈhlte Patienten (z. B. bei Zytostatika), (n = 60 bis
80)
Ziele
1. VertraÈglichkeit
2. Pharmakokinetik
3. Pharmakodynamik
(evtl.)
4. Wirksame Dosis
(evtl.)
5. Arzneimittelinteraktionen
Phase II (IIa, IIb)
Phase III
Erstanwendung bei Pa- Breite klinische PruÈfung
tienten
Phase IV
Klinische PruÈfung nach
der Zulassung
Patienten der Zielindikationen
Pilotstudien (IIa), kontrollierte Studien an einer begrenzten
Patientenzahl (n = 100
bis 500)
Patienten mit der Zielindikationen unter Praxisbedingungen in Kliniken und beim
niedergelassenen Arzt
kontrollierte und nichtkontrollierte Studien (n = 250 bis
mehrere 1000)
Sehr groûe Zahl von Patienten in den Zielindikationen
Nichtkontrollierte, kontrollierte und epidemiologische Studien (n =
5 000 bis uÈber 10 000)
1. Wirkung (Pharmakodynamik)
2. Wirksamkeit (Heilerfolg)
3. Dosisfindung (minimal wirksame/maximal
wirksame und vertraÈgliche Dosis)
4. Relative VertraÈglichkeit
5. Pharmakokinetik bei
Begleiterkrankungen
(z. B. Leber-und NierenfunktionsstoÈrungen)
(IIb)
1. Absicherung der Wirksamkeit und VertraÈglichkeit bei einer groûen Zahl von
Patienten unterschiedlichen
Alters und Geschlechts, verschiedener LaÈnder, unterschiedlicher Rassen,
unterschiedlicher Lebens und
Eûgewohnheiten
2. Art und HaÈufigkeit von
UAW
3. PruÈfung an Patienten mit
eingeschraÈnkter Leber- oder
Nierenfunktion, geriatrische
Patienten
4. Klinischer Langzeitversuch:
Toleranzentwicklung,
allgemeine VertraÈglichkeit,
Wechselwirkungen
AufklaÈrung uÈber Nebenwirkungen
5. Vergleich mit etablierten
BehandungsmoÈglichkeiten
6. Langzeitwirksamkeit bei
chronischen Krankheiten
7. SoziooÈkonomische Bewertung und Ergebnisforschung
(s. a. Phase IV)
1. Erfassung und Bewertung seltener Nebenwirkungen
2. Weitere AufklaÈrung
des Wirksamkeits- und
VertraÈglichkeitsprofils
3. Studien in bestimmten Patientenpopulationen, z. B. Kinder,
andere Rassen etc.
4. Langzeitfeldstudien
zur Evaluierung des
Einflusses der Therapie
auf die MorbiditaÈt und
MortalitaÈt (Interventionsstudien)
5. Weitere AbklaÈrung
von Arzneimittelinteraktionen
6. Auffindung weiterer
Indikationen; PruÈfung
derselben ? Phase II
7. SoziooÈkonomische
Bewertung und Ergebnisforschung (zusaÈtzliche Studien, s. a.
Phase III)
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
Phase I
Phase II (IIa, IIb)
Phase III
Phase IV
Ergebnisse
1. Erste VertraÈglichkeitseinschaÈtzung bei
gesunden Probanden
2. Pharmakokinetische
Daten
3. Evtl. einige pharmako-dynamische Basisdaten
4. Entscheidung uÈber
Fortsetzung der klinischen PruÈfung
5. Festlegung der Erstanwendungsdosis am
Patienten und des Dosisintervalls
1. Dosisbereich fuÈr Einzeldosis, wiederholte
Dosis und Applikationsintervall bekannt
2. Spezifische pharmako-kinetische Daten
3. Spezifische pharmako-dynamische Daten
4. Erste VertraÈglichkeitsabschaÈtzung beim
Patienten
5. Entscheidung uÈber
die Fortsetzung der klinischen PruÈfung
1. Indikationen und Kontraindikationen
2. Nachweis einer Dosis-Wirkungsbeziehung
3. Art, Dauer und Haufigkeit
von Nebenwirkungen
4. Unbedenklichkeit vorhanden
5. Vergleichbarkeit/Ûberlegenheit mit/zur Standardtherapie belegt
6. Antrag auf Zulassung des
Arzneimittels bei der zustaÈndigen BehoÈrde (BfArM, FDA
usw.) geplant
1. Abgesichertes Wissen uÈber den Stellenwert des neuen
Medikamentes hinsichtlich Wirksamkeit und
VertraÈglichkeit (Arzneimittelsicherheit)
2. Wissen uÈber den
Einfluû auf MorbiditaÈt
und MortalitaÈt
3. Evtl. Auffindung
neuer Anwendungsgebiete
Deutsche und andere Normen
Um die Normenhierarchie im Arzneimittelrecht zu verstehen ist es wichtig zu wissen, daû die Einordnung der verschiedenen Normen, die von unterschiedlichen Normgebern kommen, unuÈbersichtlich ist. Dies liegt nicht zuletzt
daran, daû einigen Begriffen wie z. B. ¹Richtlinieª auf nationaler, europaÈischer und internationaler Ebene (letzteres trifft auf die ICH-Guidelines zu) unterschiedliche Bedeutung zukommt.
NormengefuÈge in der EU
1. Regulation (Verordnung); direkt und unmittelbar
rechtlich bindend und wirksam. Eine Umsetzung
in nationales Recht ist nicht erforderlich.
2. Directive (Richtlinie); sie richtet sich in der EU
an die nationalen Gesetzgeber der Mitgliedstaaten. Diese werden verpflichtet, die in den Richt7
Schwierige Ûbersicht
uÈber die Normenlage
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linien niedergelegten GrundsaÈtze bis zu einem
bestimmten Termin in bindendes nationales
Recht umzusetzen.
3. Notes for Guidance (Leitlinien, Empfehlungen);
haben wie im deutschen Recht norminterpretierenden Charakter, dokumentieren den Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnis, sind aber
nicht unmittelbar rechtlich verbindlich.
Tabelle 3: Gesetzliche Bestimmungen fuÈr die Klinische PruÈfung
der Phasen I±IV und fuÈr die sog. Anwendungsbeobachtungen
(AWB)
Gesetzliche
Bestimmungen
AMG ± Definitionen
AMG ± Regelungen
GCP
Ethikkommissionsvotum
Patientenversicherung
PatienteneinverstaÈndniserklaÈrung
Meldung an BehoÈrden
Klinische PruÈAnwendungsbefung Phase I±IV obachtungen
AWB
keine
§ 67 (indirekt)
§§ 10, 40, 41, 42 keine
ja
nein
erforderlich
nicht erforderlich
erforderlich
nicht erforderlich
erforderlich
nicht erforderlich
Meldung jedes
PruÈfarztes an die
zustaÈndige RegierungsbehoÈrde
Meldungen an die
kassen(zahn)aÈrztliche Bundesvereinigung sowie an
das BfArM bzw.
PEI
ja (intervenierend) nein (nicht-intervenierend)
Festlegung der Therapien
und ihrer Dokumentation
(z. B. Randomisierung, feste
Therapieschemata, fixe Beobachtungszeitpunkte,
Pflichtunguntersuchungen)
Arzneimittel ± Art
PruÈfmuster
Arzneimittel ± Abgabe
Sponsor
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Handelsware
Apotheker
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WHO-Richtlinien/Deklaration von Helsinki
WHO-Richtlinien bzw. die Deklaration von Helsinki und
deren ErgaÈnzungen haben keine unmittelbare rechtliche
Wirkung, sind aber dennoch zu beachten, da ihnen normenkonkretisierende Wirkung zukommt (Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis).
Die Normenhierarchie im deutschen Recht
1. Verfassung (Grundgesetz)
2. Gesetze; diese sind ausnahmslos und uneingeschraÈnkt einzuhalten (z. B. §§ 40, 41 AMG)
3. Verordnungen; sie haben ebenfalls uneingeschraÈnkt verbindlichen Charakter, die dort niedergelegten Vorschriften muÈssen ohne EinschraÈnkung eingehalten werden (z. B. die geplante Verordnung uÈber die DurchfuÈhrung von
klinischen PruÈfungen mit Arzneimitteln am
Menschen gemaÈû § 40 Abs. 5 AMG)
4. Verwaltungsvorschriften; sie richten sich ausschlieûlich an BehoÈrden.
5. Empfehlungen; sie haben keine unmittelbare
rechtliche Wirkung. Beispielhaft seien die Bekanntmachung der GrundsaÈtze fuÈr klinische
PruÈfungen als nationale GCP oder auf europaÈischer Ebene die Note for Guidance oder die
WHO-Empfehlungen genannt. Mittelbar sind
sie aber dennoch verbindlich, denn sie spiegeln
den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis
wider und konkretisieren gesetzliche Vorschriften.
6. Richtlinien; diesen Begriff gibt es gesetzestechnisch in Deutschland nicht.
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Deutsche GCPVorschriften
5. AMG-Novelle
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Die DurchfuÈhrung klinischer Studien
Die rechtliche Regelung in Deutschland
GCP-Vorschriften ist der Oberbegriff fuÈr alle Vorschriften, die die DurchfuÈhrung von klinischen Studien regeln.
In diesem Zusammenhang sind folgende Regelungen in
Deutschland zu beachten:
z §§ 40±41 AMG,
z Grundsa
Ètze fuÈr die ordnungsgemaÈûe DurchfuÈhrung
der klinischen PruÈfung von Arzneimitteln,
z Arzneimittelpru
È frichtlinien,
z AGLMB-Beschluû zur Ûberwachung der klinischen
PruÈfung von Arzneimitteln, (AGLMB = Arbeitsgemeinschaft der Landesmedizinalbeamten),
z Anzeige der klinischen Pru
È fung gemaÈû § 67 Abs. 1
AMG,
z Berufsordnung der deutschen Ørzte,
z Deklaration von Helsinki,
z Richtlinien der EG zu ¹Good Clinical Practiceª.
In Deutschland bestehen folgende rechtliche Voraussetzungen fuÈr klinische PruÈfungen entsprechend der 5.
AMG-Novelle von 1995 (modifiziert nach RoÈhrkasten
1994):
z Nutzen-Risiko-Abwa
È gung (§ 40 Abs. 1 Nr. 1 AMG),
z Hinterlegung der Unterlagen der pharmakologisch-toxikologischen PruÈfung bei der zustaÈndigen BundesbehoÈrde (§ 40 Abs. 1 Nr. 5 und 6 AMG),
z Investigator's Brochure (§ 40 Abs. 1 Nr. 7 AMG),
z Pru
È fplan, dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse entsprechend (§ 40 Abs. 1 Nr. 7 a AMG),
z Pru
È fbogen (Case Report Form, CRF) (GrundsaÈtze fuÈr
die ordnungsgemaÈûe DurchfuÈhrung 2.6),
z Kennzeichnung der Pru
È fmuster (§ 10 Abs. 10 AMG),
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Die DurchfuÈhrung klinischer Studien
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z
z
z
z
z
z
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14 z 08 03
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RuÈckstellmuster (§ 8 Abs. 3 PharmBetrV),
Mindestens 2jaÈhrige PruÈferfahrung des PruÈfungsleiters
(§ 40 Abs. 1 Nr. 4 AMG),
Zustimmende Bewertung einer Ethikkommission
(§ 40 Abs. 1 Nr. 8 AMG),
Probanden/Patientenversicherung (§ 40 Abs. 1 Nr. 8
AMG) bei einem Geltungsbereich des AMG zum GeschaÈftsbetrieb zugelassener Versicherer (§ 40 Abs. 3
AMG) von 1 Million DM,
Anzeige der klinischen PruÈfung bei der ÛberwachungsbehoÈrde (§ 67 Abs. 1 AMG),
Schriftliche Einwilligung des Patienten/Probanden
(§ 40 Abs. 1 Nr. 2 AMG und GrundsaÈtze fuÈr die ordnungsgemaÈûe DurchfuÈhrung 3.3).
Pflichten des PruÈfers
Im wesentlichen beziehen sich die fuÈr den klinischen PruÈfer wichtigen Regelungen auf die folgende Punkte.
Anrufung der zustaÈndigen Ethikkommission
Die Ethikkommission (Ethikkomitee) ist ein unabhaÈngiges Gremium, das zusammengesetzt ist aus medizinischen Experten und nichtmedizinischen Mitgliedern. Es
liegt in der Verantwortung der Kommission zu bestaÈtigen, daû die Rechte und die Gesundheit der an einer bestimmten Studie teilnehmenden Personen in Ûbereinstimmung mit den Gesetzen des jeweiligen Landes und
der Deklaration von Helsinki geschuÈtzt werden. ZusaÈtzlich findet eine wissenschaftliche Beurteilung des Forschungsvorhabens statt.
Die Zielsetzung der Studie, der PruÈfplan und die fuÈr
die Studie zu verwendende EinverstaÈndniserklaÈrung der
Patienten bzw. Probanden (s. unten) muÈssen der fuÈr den
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Begriff
Ethikkommission
Obligatorisches Votum
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PruÈfer zustaÈndigen Ethikkommission vor Beginn der Studie zur Begutachtung vorgelegt werden. Auûerdem muû
gemaÈû der 5. AMG-Novelle ein zustimmendes Votum der
Ethikkommission vorliegen. Das schriftliche Votum der
Ethikkommission ist dem Sponsor zuzuleiten.
Begriff Patientenblatt
Inhalt des
Patientenblattes
Information
des Sponsors
Datenerfassung
Der PruÈfer fuÈhrt getrennt von den PruÈfboÈgen eine eigene
Patientenkartei (Patientenakte). Das Patientenblatt
(Krankenakte) ist eine Dokumentation, welche die demographische und medizinische Information uÈber einen Patienten oder einen Probanden enthaÈlt (z. B. Krankenblatt,
Kurven, Praxisaufzeichnungen, spezielle Notizen). Eine
solche Dokumentation ist notwendig, um eine DatenuÈberpruÈfung im Hinblick auf die AuthentizitaÈt der Information im PruÈfbogen (CRF) vornehmen zu koÈnnen und sie
bietet die MoÈglichkeit, diese zu ergaÈnzen oder zu korrigieren.
Aus dem Patientenblatt muÈssen folgende Angaben
hervorgehen: Besuchstermine des Patienten, Vitalparameter, Anamnese, durchgefuÈhrte Untersuchungen/Behandlungen, unerwuÈnschte Ereignisse und andere relevante
Angaben. Diese Aufzeichnungen bilden die ¹Rohdatenª.
Alle Eintragungen in den ErhebungsboÈgen muÈssen durch
Rohdaten belegt sein und nachvollzogen werden koÈnnen.
Die ErhebungsboÈgen sind sorgfaÈltig zu fuÈhren und muÈssen auf dem laufenden gehalten werden, damit sie jederzeit die neuesten Befunde der an der Studie teilnehmenden Patienten widerspiegeln.
Handhabung unerwuÈnschter Ereignisse
Der PruÈfer muû den Sponsor innerhalb von 24 Stunden
uÈber TodesfaÈlle oder unerwuÈnschte Ereignisse informie12
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14 z 08 03
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ren, die als schwerwiegend oder lebensbedrohend anzusehen sind oder zum Tode des Patienten fuÈhren, und zwar
unabhaÈngig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation. Dies gilt auch fuÈr unbekannte unerwuÈnschte
Ereignisse. Der PruÈfer muû uÈber solche Ereignisse getrennt von den Angaben auf dem PruÈfbogen ein Berichtblatt uÈber unerwuÈnschte Ereignisse ausfuÈllen.
Der PruÈfer muû den Sponsor unverzuÈglich uÈber das
Auftreten schwerwiegender unerwuÈnschter Ereignisse in
Zusammenhang mit der Anwendung des PraÈparates informieren, die moÈglicherweise auf Risiken, Kontraindikationen, unerwuÈnschte Arzneimittelwirkungen sowie wichtige
Vorsichtsmaûnahmen hinweisen.
Der PruÈfer oder sein Personal muÈssen alle unerwuÈnschten Ereignisse, die waÈhrend der klinischen PruÈfung auftreten, im Erhebungsbogen dokumentieren, unabhaÈngig davon, ob sie mit dem PruÈfpraÈparat in Zusammenhang stehen oder nicht. Der PruÈfer soll auf dem
PruÈfbogen notieren, ob das Vorkommnis seiner Meinung
(einschlieûlich BegruÈndung) nach auf das PruÈfpraÈparat
zuruÈckzufuÈhren ist oder nicht.
Der PruÈfer sollte die Ethikkommission innerhalb von
10 Tagen uÈber schwerwiegende unerwuÈnschte Ereignisse
unterrichten, falls ein solches Verfahren von dieser vorgeschrieben wurde.
EinverstaÈndniserklaÈrung des Patienten
Der klinische PruÈfer ist fuÈr AufklaÈrung sowie die Abfassung und Einholung der EinverstaÈndniserklaÈrung des Patienten/Probanden verantwortlich. Sie ist die freiwillig abgegebene ErklaÈrung einer Person, an einer bestimmten
Studie teilzunehmen sowie die Dokumentation dieser ErklaÈrung. Die Einwilligung soll (in Ûbereinstimmung mit
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Umfassende
Dokumentation
Information
der Ethikkommision
Begriff
der EinverstaÈndniserklaÈrung
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der Deklaration von Helsinki) erst nach muÈndlicher und/
oder schriftlicher AufklaÈrung uÈber die Studie eingeholt
werden. Sie enthaÈlt unter anderem:
z das Studienziel,
z den voraussichtlichen Nutzen,
z die voraussichtlichen Risiken und Unannehmlichkeiten sowie
z die Rechte und Verantwortlichkeiten der teilnehmenden Patienten bzw. Probanden.
Volle Unterrichtung
der Probanden
EinverstaÈndnis meist
schriftlich
Wie in der Deklaration von Helsinki gefordert, soll die
EinverstaÈndniserklaÈrung sicherstellen, daû eine Person,
die an einer klinischen PruÈfung teilnimmt, in vollem Umfang uÈber die Studie und ihre Rechte und Pflichten im
Rahmen dieser Studie unterrichtet wird. Die Patienten/
Probanden muÈssen ausreichend Gelegenheit erhalten, sich
zu informieren, und freiwillig und ohne Zwang ihre Teilnahme zu erklaÈren; es muû ihnen freistehen, ihre Meinung jederzeit zu aÈndern und ihre weitere Teilnahme an
der Studie zu beenden.
Vorzugsweise sollte die EinverstaÈndniserklaÈrung
schriftlich erfolgen. Ist dies jedoch nicht moÈglich, muû
eine ErklaÈrung mit den Unterschriften des PruÈfers und
eines Zeugen abgegeben werden, aus der hervorgeht, daû
ein muÈndliches EinverstaÈndnis erteilt worden ist. Gesunde, freiwillige Versuchspersonen (Probanden) muÈssen in
jedem Fall eine schriftliche EinverstaÈndniserklaÈrung abgeben. UnabhaÈngig von der Methode, mit der das EinverstaÈndnis eingeholt wird, muÈssen das EinverstaÈndnisverfahren und die zugehoÈrigen Dokumente einer Ethikkommission zur Begutachtung vorgelegt werden.
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14 z 08 03
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VerstaÈndlichkeit der Patienteninformation. Die Sprache,
in der die muÈndlichen und schriftlichen Informationen
uÈber die klinische PruÈfung und die schriftliche EinverstaÈndniserklaÈrung abgefaût sind, soll fuÈr den Probanden
bzw. dessen gesetzlichen Vertreter verstaÈndlich sein und
moÈglichst keine FachausdruÈcke enthalten.
Zum diesem Thema der VerstaÈndlichkeit der Information sind die Untersuchungen und Empfehlungen von
Bartek (1995) besonders interessant: Die Autorin fuÈhrt
aus, daû ein besseres VerstaÈndnis der EinverstaÈndniserklaÈrung zur Teilnahme an einer Studie nach AufklaÈrung
der Probanden sich dadurch erreichen lieûe, daû das
Textniveau deutlich gesenkt wird. Dies koÈnne durch eine
VerkuÈrzung der SaÈtze und eine Reduktion der Silbenanzahl pro Wort bewirkt werden. Der Vordruck zur EinverstaÈndniserklaÈrung nach AufklaÈrung des Probanden muÈsse
in einer Sprache abgefaût sein, die auch fuÈr medizinische
Laien verstaÈndlich sei. Die Lesbarkeit von computererstellten Texten koÈnne weiterhin verbessert werden, indem
ein Rechtschreib- bzw. Grammatikkorrekturprogramm
eingesetzt wuÈrde. Man sollte sich auch daruÈber im klaren
sein, daû die Verwendung von Negationen (VerneinungswoÈrtern) oder FachausdruÈcken Texte unnoÈtig kompliziert
mache. Allerdings koÈnne auf VerneinungswoÈrter im Rahmen der AufklaÈrung und Einholung der Einwilligung
nicht voÈllig verzichtet werden. Bei ungefaÈhr 160 Vordrukken zur EinverstaÈndniserklaÈrung wurden 80 VeraÈnderungen fuÈr notwendig befunden, da in diesen FaÈllen ein inkorrekter Gebrauch der Sprache vorlag. In einigen FaÈllen
muûten jedoch lediglich medizinische FachausdruÈcke
oder Verfahrensweisen erklaÈrt werden (Bartek 1995).
Eine schriftliche oder muÈndliche EinverstaÈndniserklaÈrung darf erst nach vollstaÈndiger ErlaÈuterung der Studie,
15
Empfehlungen zum
Textgestaltung
VollstaÈndige
Information
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ihrer Ziele, der VergleichspraÈparate (einschlieûlich Placebo), der Vorteile und Risiken, und, soweit zutreffend, der
Information uÈber bestehende anerkannte alternative Behandlungsformen eingeholt werden. Bei muÈndlicher EinverstaÈndniserklaÈrung muû ein Zeuge schriftlich versichern, daû der Patient bzw. der Proband voll das Wesen,
die Bedeutung und die Tragweite des EinverstaÈndnisses
verstanden hat und ausreichend Gelegenheit hatte, Fragen
zu stellen. Bei Studien an Patienten, die nicht in der Lage
sind ihr EinverstaÈndnis zu geben, z. B. bewuûtlosen Patienten, ist die EinverstaÈndniserklaÈrung vorzugsweise
schriftlich vom Ehegatten, vom gesetzlichen Vertreter
oder Pfleger, evtl. auch von einem nahen Verwandten einzuholen. Ist ein minderjaÈhriges Kind in der Lage selbst
sein EinverstaÈndnis zu erklaÈren, so ist dies zusaÈtzlich
zum EinverstaÈndnis des gesetzlichen Vertreters/Pflegers
einzuholen.
Grundlegende Elemente einer EinverstaÈndniserklaÈrung.
Obwohl in der Deklaration von Helsinki nicht vorgeschrieben, sind nachstehend die allgemein anerkannten,
grundlegenden Elemente aufgefuÈhrt, die in jeder EinverstaÈndniserklaÈrung enthalten sein sollten.
z Zielsetzung und Ablauf der Pru
È fung: Bei der Studie
handelt es sich um ein Forschungsvorhaben (Zweck,
Dauer, Verfahren, Art des PraÈparates und dessen Entwicklungsstadium).
z Art der Behandlung: Bei der Studie werden VergleichspraÈparate bzw. Placebo eingesetzt.
z Vorhersehbare Risiken oder Unannehmlichkeiten.
z Zu erwartende Vorteile.
z Andere Behandlungsmo
È glichkeiten, falls vorhanden.
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Vertraulichkeit der Unterlagen mit Hinweis auf moÈgliche Einsichtnahme bzw. Inspektion durch den Sponsor und/oder die GesundheitsbehoÈrden.
Bei mehr als minimalem Risiko gesetzlich festgelegte
EntschaÈdigungen/medizinische Behandlungen, wenn es
zu Verletzungen oder SchaÈden kommen sollte.
Ansprechpartner (Name, Anschrift, Telefon) zu Fragen
uÈber das betreffende Forschungsvorhaben und die
Rechte des Patienten/Probanden.
Freiwilligkeit der Teilnahme, eine Verweigerung zur
Teilnahme oder ein Abbruch hat keine Benachteiligungen zur Folge.
Verpflichtung des Patienten oder Probanden, die sich
aus dem Versicherungsvertrag (¹Probandenversicherungª) ergeben (andere medizinische Behandlung nur
im Einvernehmen mit dem Leiter der PruÈfung ± auûer
im Notfall; unverzuÈgliche Meldung einer als Folge der
klinischen PruÈfung eingetretenen GesundheitsschaÈdigung).
In der ICH-Guideline (Guidelines for Good Clinical Practice) sind diese Punkte noch detaillierter beschrieben.
Medizinische Versorgung von Probanden
bzw. Patienten nach ICH
Ein qualifizierter Arzt (bzw. Zahnarzt), der als PruÈfarzt
oder nachgeordneter PruÈfarzt in einer Studie fungiert,
sollte grundsaÈtzlich immer fuÈr alle im Rahmen einer ArzneimittelpruÈfung getroffenen medizinischen (bzw. zahnmedizinischen) Entscheidungen verantwortlich sein.
FuÈr die Dauer der Teilnahme des Probanden an der
klinischen PruÈfung sollte der PruÈfarzt sicherstellen, daû
der Proband eine ausreichende medizinische Versorgung
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Verantwortlichkeit
eines Arztes
Ausreichende medizinische Versorgung
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(bzw. zahnmedizinische Versorgung, falls notwendig) fuÈr
die studienbezogene Erkrankungen/Nebenwirkungen erhaÈlt. Der PruÈfer sollte den Probanden/Patienten informieren, wenn medizinische Maûnahmen fuÈr die interkurrenten Erkrankungen notwendig werden, die der PruÈfer feststellt. Nach Abschluû der Studienteilnahme hat der PruÈfarzt sicherzustellen, daû der Proband im Falle des Auftretens von unerwuÈnschten Ereignissen und klinisch signifikanten VeraÈnderungen von Laborwerten als Folge der
Studienteilnahme angemessen medizinisch versorgt wird.
z! Es wird empfohlen, daû der PruÈfer den Hausarzt des
Patienten/Probanden mit dessen EinverstaÈndnis uÈber
die Teilnahme des Patienten/Probanden an der Studie
informiert.
Abbruch
durch Proband
Strafrechtliche
Konsequenzen
Auch wenn der Proband nicht verpflichtet ist, GruÈnde fuÈr
seinen fruÈhzeitigen Abbruch der Studienteilnahme anzugeben, sollte der PruÈfarzt dennoch darum bemuÈht sein,
die BeweggruÈnde fuÈr diese Entscheidung herauszufinden,
ohne dabei die persoÈnlichen Rechte des Probanden zu beruÈhren.
Versicherungen fuÈr Risiken
Fortschritt ohne Risiken gibt es nicht. Bei der Entwicklung neuer Arzneimittel ist die PruÈfung am Menschen
unverzichtbar. Man muû sich jedoch daruÈber im klaren
sein, daû jeder aÈrztliche Eingriff, so auch eine medikamentoÈse Therapie, aus straftrechtlicher Sicht einen Eingriff in die koÈrperliche Unversehrtheit darstellt, der den
Tatbestand der KoÈrperverletzung (§ 223 Strafgesetzbuch,
Kapitel 12.01) verwirklicht. Dieser Eingriff geschieht insoweit nicht widerrechtlich, als die Einwilligung der Ver18
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suchsperson reicht. Der Arzt bedarf also fuÈr jeden Eingriff die Einwilligung des Probandens bzw. Patientens
nach entsprechender AufklaÈrung (Pfeiffer 1994).
Folgende Versicherungen greifen im Falle eines Risikos in einer klinischen PruÈfung:
z die Berufshaftpflicht des Arztes,
z die Berufshaftpflicht des Krankenhauses/Institutes,
z die Produkthaftpflicht der Firma,
z die Probandenversicherung nach § 40 AMG.
z zusammenfassung
Die EinfuÈhrung von GCP hat einen wesentlichen
Beitrag geleistet, die QualitaÈt der klinischen PruÈfung zu verbessern und zu sichern. Der Schutz der
in klinischen PruÈfungen befindlichen Probanden
und Patienten wurde unzweifelhaft verbessert. Obwohl in der deutschen Gesetzgebung nur einzelne
Aspekte von GCP verankert sind, repraÈsentiert
GCP den gegenwaÈrtigen Standard (¹state of the
artª) und wird sowohl von klinischen PruÈfern als
auch der Pharmazeutischen Industrie befolgt. Die
EinfuÈhrung und kontinuierliche Implementierung
von GCP erfordert bei allen aktiv Beteiligten intensive Schulungsmaûnahmen und fuÈr die pharmazeutische Industrie betraÈchtliche Investitionen auf
dem Personalsektor. Zu begruÈûen ist die internationale Harmonisierung in Europa und uÈber ICH
auch weltweit. Eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit fuÈr die Patienten bei klinischen Studien
im Rahmen der Entwicklung eines Pharmakons
und die verbesserte QualitaÈt und GlaubwuÈrdigkeit
der erhobenen Daten sind wesentliche BeitraÈge
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durch GCP. Hierdurch ist auch eine Beschleunigung
der Zulassungen von Arzneimitteln in den LaÈndern
zu erwarten, da Studienergebnisse gegenseitig von
den ZulassungsbehoÈrden anerkannt werden koÈnnen.
GCP kann somit mittelfristig auch zu einer Senkung
der immens hohen Arzneimittelentwicklungskosten
beitragen und waÈre damit sogar kosteneffektiv. Dies
ist ein wichtiger Faktor bei der zunehmend auseinandergehenden Schere zwischen der Forderung nach
hoÈchsten QualitaÈtsmaûstaÈben und der BeschraÈnkung
der verfuÈgbaren Mittel im Gesundheitswesen.
Frau RA Lydia Schulze-Althoff bin ich fuÈr ihre Interpretation der Normenhierarchie im Arzneimittelrecht dankbar,
die fuÈr Nicht-Juristen zu einem besseren VerstaÈndnis der
vielfaÈltig verwendeten Begriffe auf nationaler, europaÈischer und internationaler Ebene beitraÈgt (auszugsweise
uÈbernommen). Frau Ursula Kroh bin ich fuÈr die kompetente technische Umsetzung bei der Gestaltung von Text,
Tabellen und Abbildungen dankbar.
Literatur
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Gute klinische Praxis fuÈr die klinische PruÈfung von Arzneimitteln in der EuropaÈischen Gemeinschaft 1. 7. 1991 (1990).
Pharm Ind 52/12
Horowitz AM (1992) FDA Audits of Clinical Trials. Appl Clin
Trials 5:24±30
ICH Secretariat (1997) GCP ± ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice
Pfeiffer G (1994) Ethik-Kommission, PatientenaufklaÈrung und
informierte Zustimmung. In: Hasford J, Staib AH (Hrsg)
ArzneimittelpruÈfungen und Good Clinical Practice. MMV
Medizin Verlag, MuÈnchen, S 35±41
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RoÈhrkasten A (1994) Verantwortlichkeiten des Monitors als Bindeglied zwischen Sponsor und PruÈfarzt. In: Hasford J, Staib
AH (Hrsg) ArzneimittelpruÈfungen und Good Clinical Practice. MMV Medizin Verlag, MuÈnchen, S 67±85
Weihrauch TR, Streicher-Saied U (1996) Bedeutung der GCP
(Good Clinical Practice) ± Richtlinien fuÈr den Patienten und
dessen AufklaÈrung. In: Madea B, Winter UJ et al. (Hrsg) Innere Medizin und Recht. Blackwell Wissenschafts-Verlag,
Berlin, S 210±217
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