ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
ΑΙΜΟΦΙΛΙA
Aιμόσταση
Φυσιολογική αμυντική
διαδικασία
Εξωαγγειακή
Πρωτογενής
αιμόσταση
Πήξη
του αίματος
Θρόμβωση
Παθολογική
Κατάσταση
ενδοαγγειακή
Αγγειακή
Φλεβική
Ισχαιμικά επεισόδια
θρομβοφλεβίτιδες
αιμοπετάλια
Αγγειακό
τοίχωμα
Παράγοντες
πήξης
του αίματος
AIMOΠΟΙΗΣΗ
Mesoderm
Multipotential hemangioblast
Hemopoietic precursor
endothelial
precursors
αιμοπετάλια
κοκκιοκύτταρα
Αιμοπετάλια (Platelets)
κυριότερα συστατικά
α) τα α-κοκκία, πολυπληθή, που περιέχουν
 ινωδογόνο
 τον αιμοπεταλιακό παράγοντα 4 (PF4: platelet factor 4:
εξουδετερώνει την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης)
Αbs
 τον παράγοντα PDGF (platelet derived growth factor)
 τον παράγοντα V κ.α.
και
β) τα δ-κοκκία (dense granules with Bull's eye appearance),
τα οποία περιέχουν




σεροτονίνη (95% ολικής σεροτονίνης)
ADP (ισχυρό παράγοντα συγκόλλησης των αιμοπεταλίων)
ATP
ιόντα ασβεστίου (Ca++).
ΗΙΤ
Σεροτονίνη
ADP
Ινωδογόνο
παράγοντα V
PF3
ΙΙIa ΙΙb
ΙX
Ιba
COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk
1386 15 JUNE 2012 VOL 336 SCIENCE
Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC.
Pharmacology (2nd edition, 1997)
P2Y12
PLAVIX
Persantin
aspirin
thrombin
PAI-1
αιμοπετάλια
gpIba-IX
gpIIb-IIIa
Ticlopidine,
Plavix
«γυμνό»
κολλαγόνο
vWF
παράγοντες
πήξης
«γυμνό»
κολλαγόνο
TF / FVII
αιμοπετάλια
XI
Αιμόσταση
FIIa
ινική
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
in vitro
εξωγενές
ενδογενές
Platelin LS
HemosIL APTT-SP
ΦωσφολιπίδιαΑρνητικά
φορτισμένες
ενώσεις
TF
Simplastin Excel
HemosIL Pt-Fibrinogen
Calsium thromboplastin:TF
PL + Ca ++
PL: Platelets:
Αιμοπετάλια
PL + Ca ++
PL + Ca ++
II
κοινό
μονοπάτι
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
-4
+5
-4
[Stryer L. Biochemistry (3rd edition) (1988)]
http://en.wikipedia.org/wiki/D-dimer
in vitro
εξωγενές
ενδογενές
TF
PL + Ca ++
PL: Platelets:
Αιμοπετάλια
PL + Ca ++
II
κοινό
μονοπάτι
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
Νέες θεραπευτικές
προσεγγίσεις
TFPI
Φυσικός – ενδογενήςαναστολέας του TFPI
TF
in vivo
PL + Ca ++
PL + Ca ++
a
PL + Ca ++
a
II
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
TF
αιμοφιλίες
θανάσιμες
νεογνικές
αιμορραγίες
a
vWF
Leiden mutation
II
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
θανάσιμες
νεογνικές
αιμορραγίες
≠ TFPI
factor V
Leiden mutation
αιμοφιλίες
Tenase
προθρομβινάση
Gentry PA. Comparative aspects of blood coagulation Vet J. 2004 Nov;168(3):238-51.
PAI-1
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
θρομβολυτικά
http://en.wikipedia.org/wiki/D-dimer
Θρομβολυτικά
φάρμακα
fibrin byproducts,
which indicates that
a clot is being
broken down
T1/2 = 4 min
Chinese
Ηamster
Οvary
T1/2 = 20 min
2 bolus
injections
2005
30 min apart
Αντιπηκτικά
2005
The MW of
unfractionated
heparin
(UFH)
ranges from
3.000 to 30.000
daltons
Mοριακό μοντέλο του τριμερούς συμπλόκου
ATIII, θρομβίνης και ηπαρίνης
μονοσακχαριδικές μονάδες ηπαρίνης δημιουργούν γέφυρα που
φερνει σε επαφη
την θρομβίνη με την αντιθρομβίνη
Heparin acts as a template to facilitate
ATIII-mediated inhibition of thrombin. Heparin clearly forms a bridge of six to eight monosaccharide units
that have no interaction with either of the proteins.
FXa
Unfractionated
Heparin (UH)
~45 units
UH-ATIII complex
ATIII
ATIII
FXa
Inactivation of Xa
ATIII
AntiThrombin
III
Inactivation of FII (thrombin)
FII
http://www.facs.org/jacs/articles/sumpio.html
ATIII
FII
At least
5 units
FXa
LMWHs
~ 15 units
ATIII
LMWHs - AT-III complex
ATIII
FXa
Inactivation of Xa
AT-III
At least
18 units
< 50%
of LMWHs
for Inactivation of FII (thrombin)
FII
ATIII
FII
Αν
UFH (8-16 mer)
Model
of the interaction of
the blood protein PF 4
with a sulfated
heparin polysaccharide.
PF 4
PF4: εξουδετερώνει
την αντιπηκτική δράση
της ηπαρίνης
The basic residues of PF4 (blue): Strong
interaction with UFH (8-16 mer)
αντιγονικότητα
is a serious side effect
observed in ~ 3% of the patients
receiving UFH
antibodies
(HIT)
PF4
(white clots)
the antibody-heparin-PF4 complex
Ενεργοποίηση
αιμοπεταλίων
θρόμβωση
Διάγνωση ΗΙΤ
STOP
ΑΜΕΣΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ με UFHs
LMWHs
Heparin based pentasaccharides
direct thrombin inhibitors,
ενζυμικός ή χημικός αποπολυμερισμός
της UFH
LMWHs
3.000-7.000 daltons
Ariana Lindquist for The New York Times
.
Lining from the pig intestines is processed into crude heparin.
A worker cleaned pig intestines in Xinwangzhuang, a Chinese village
By DAVID BARBOZA and WALT BOGDANICH
Published: February 28, 2008
RUGAO, China — With reports of more than 400 patients in the United States suffering
serious complications after receiving the blood-thinner heparin, American investigators
are trying to determine whether the raw material for the drug, made from pig intestines,
became contaminated on the journey that begins in the slaughterhouses of China.
1930
2002
50 steps
10 to 12 steps
Science 28 October 2011: Vol. 334 no. 6055 pp. 462-463
Heparin based pentasaccharides
(a) Το πεντασακχαριδικό motif της
ηπαρίνης, απαραίτητο για τη
σύνδεση με την ATIII
Arixtra
(b) Τρία συνθετικά πεντασακχαρίδια
(c) Λειτουργικές ομάδες για την
ενεργοποίηση της ATIII.
(d) Πεντασακχαρίδιο με αυξημένη
δραστικότητα
t1/2 ~1 εβδομάδα
2005
Ισχυροί απευθείας αναστολείς της θρομβίνης
potent direct thrombin inhibitors
Αδρανοποίηση του ενεργού κέντρου της θρομβίνης
Ximelagatran
α-NAPAP
Αποσύρθηκε ήδη
(2004)
λόγω
σοβαρής μορφής
ηπατοτοξικότητας
από την AstraZeneca
α-N-(2-naphtalenesulfonyl)-glycylD-4-aminophenylalanyl-piperidine
α-NAPAP analog
Argatroban
Ταχεία έναρξη δράσης,
Εξειδίκευση στο στόχο
Αναστέλλουν και τη θρομβίνη την ήδη συνδεδεμένη πάνω στο θρόμβο
Design and mechanism of a dual factor Xa and thrombin inhibitor
Bivalirudin
Conjugate a-NAPAP and
Heparin based pentasaccharide
Design and mechanism of aBivalirudin
dual factor Xa and thrombin inhibitor
Ισχυροί απευθείας αναστολείς της θρομβίνης
hirudin family
blocks the active site.
of thrombin
(53-65 αα)
binds in the fibrinogen
recognition exosite
of thrombin
The amino acid sequence of hirudin as found in
Lepirudin Refludan® (X = L) and
Revasc® (X = V)
is:
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=214065
XTYTDCTESGQNLCLCEGSNVCGQGNKCILGSDGEKNQCVTGEGTPKPQSHNDGDFEEIPEEYLQ.
two marketed recombinant hirudins, which originate from the medicinal leech (βδέλλα) Hirudo medicinalis
This bivalent binding motif leads to a highly potent and selective thrombin inhibition (Ki of 230 fM for Revasc®).
Mechanism of action of
direct
thrombin inhibitors
compared with heparin
New Engl J Med.
2005;353:1028–1040.
http://www.medscape.com/viewarticle/707577_print
Κουμαρινικά παράγωγα
Αναστέλλουν τη γ-καρβοξυλίωση
των παραγόντων
ΙΙ, VII, IX, X
Protein C
Protein S
με αντίστοιχη οξειδωτική
ανενεργοποίηση της Vitamin K
Biochemistry.
Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; and Stryer, Lubert.
2005
C, S
Ο κύκλος της βιταμίνης Κ
γ-glutamyl carboxylation of vitamin K–dependent proteins
The enzyme γ-glutamyl carboxylase couples the oxidation of
the reduced hydroquinone form (KH2) of vitamin K1 or K2,
to γ-carboxylation of Glu residues on vitamin K–dependent
proteins, generating the epoxide of vitamin K (KO) and
γ-carboxyglutamate (Gla) residues in vitamin K–dependent
precursor proteins in the endoplasmic reticulum.
A 2,3-epoxide reductase regenerates vitamin KH2
and is the warfarin-sensitive step.
The R on the vitamin K molecule represents a 20-carbon phytyl
side chain in vitamin K1 and a 5- to 65-carbon prenyl side chain in
vitamin K2.
http://www.medscape.com/viewarticle/709702?src=mp&spon=30&uac=6174MN
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3187550/?tool=pubmed
3-5x more potent
Long heparin fragments
with reduced charge
SR123781
pentasaccharide fragments
Current repertoire of clinically evaluated anticoagulants.
The potent and selective dual inhibitor Org42675 inhibits several essential targets in the coagulation cascade, with
potential application in the prevention and effective treatment of thrombosis with a low hemorrhagic risk.
http://www.dddmag.com/Drug-Cuts-Deathsafter-HeartAttack111411.aspx?et_cid=2320069&et_rid=
45520923&linkid=http%3a%2f%2fwww.dddm
ag.com%2fDrug-Cuts-Deaths-after-HeartAttack111411.aspx
Rivaroxaban (Xaretto) is
an oral anticoagulant.
a direct factor Xa inhibitor.
It may be taken with or
without food.
Strong CYP3A4 and Pglycoprotein inhibitors
such as ketoconazole, itraconazole,
voriconazole, posaconazole, ritonavir
http://www.medscape.com/viewarticle/737352?src=mp&spon=30
should be avoided when
using rivaroxaban. These
agents will increase plasma
concentration of
rivaroxaban,
which increases the risk of
severe bleeding.
αντιθρομβωτικά
Δράση στα αιμοπετάλια
1. Παρεμπόδιση σχηματισμού θρόμβου
(ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ)
2. Επαγωγή διαδικασίας λύσεως θρόμβου
(Θεραπευτική προσέγγιση)
π.χ. “μάσηση” ασπιρίνης (350 mg) σε περίπτωση εμφράγματος
εφόσον αποκλείσουμε εγκεφαλικό αιμορραγικό επεισόδιο
Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC.
Pharmacology (2nd edition, 1997)
P2Y12
PLAVIX
Αντιθρομβωτικά
φάρμακα
aspirin
thrombin
Αντιθρομβωτικά
φάρμακα
Aσπιρίνη
COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk
COX ibes
pharmacological sites of action of
Aspirin
COX-1
PGH2,
TxA2
TP, PGH2/TxA2 receptor;
ADP, adenosine diphosphate.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology.
2004;24:1980
prodrugs,
which need to be
metabolized in the liver
to active metabolites.
ticlopidine
Ανενεργοποιούν MH αντιστρεπτά
τον αιμοπεταλιακό
ADP υποδοχέα P2Y12
και
μπλοκάρουν την ενεργοποίηση του
συμπλόκου
glycoprotein GPIIb/IIIa
Thienopyridines
inhibits
aggregation
for the life of
the platelet,
(PLAVIX)
clopidogrel
~ 7 to 10 days.
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.
2004;24:1980
Reduced Benefit
in Poor Metabolizers
http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/21428770
http://www.medscape.org/viewarticle/736397_print
14/2/11
http://www.medscape.org/viewarticle/736397_print
14/2/11
http://www.medscape.org/viewarticle/736397_print
14/2/11
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ
αυτοάνοση ιδιοπαθής θρομβοκυτταροπενική πορφύρα,

α)

β) θρομβοκυτταροπενία (λόγω λήψεως φαρμάκων, π.χ. αντινεοπλασματικών,
αλκοόλης, λόγω ιώσεων),

γ) μυελοδυσπλαστικές

δ) δυσλειτουργία




διαταραχές,
αιμοπεταλίων λόγω ουραιμίας / ηπατοπάθειας,
ε) δυσλειτουργία αιμοπεταλίων λόγω χορήγησης φαρμάκων, όπως τα μη
στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDS), κυρίως σε συνδυασμό με χειρουργική επέμβαση
ή άλλα φάρμακα (π.χ. ασπιρίνη και σουλφοναμίδες),
στ) σύνδρομο Ehlers-Danlos (έλλειψη κολλαγόνου και παρεμπόδιση πρόσφυσης
- προσκόλλησης των αιμοπεταλίων),
ζ) σύνδρομο Bernard-Soulier (τα αιμοπετάλια, λόγω ελλειπούς συμπλόκου
γλυκοπρωτεϊνης Ib-V-IX, αδυνατούν να προσδέσουν τον παράγοντα vVW, ο οποίος
είναι απαραίτητος για την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στην εκτειθέμενη επιφάνεια
του κολλαγόνου στην περιοχή της αγγειακής βλάβης) και
η) θρομβασθένεια Glanzmann (αιμοπετάλια με ελλειπή γλυκοπρωτεϊνη Ib-IIIa, η
οποία είναι απαραίτητη για τη σύνδεση του ινωδογόνου και άρα τη συσσωμάτωση των
αιμοπεταλίων μεταξύ τους).
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
–
ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ
ΠΟΡΦΥΡΕΣ

α) κληρονομική τηλεαγγειεκτασία (ασθένεια Rendy-Osler: παρατηρούνται

β) πορφύρα συστηματικών νόσων (ερυθηματώδης λύκος)

γ) γεροντική πορφύρα

δ) αλλεργική πορφύρα (Henoch-Schonlein)

ε) λευκοπλαστική αγγειίτιδα

στ) σκορβούτο

ζ) μεταβολικά αίτια (ουραιμία),

η) τοξικά αίτια (χημικές ουσίες)

θ) πορφύρα συνδεόμενη με μη φυσιολογικές πρωτεϊνες
κόκκινες κηλίδες στα χείλη και τη γλώσσα κυρίως, εμφανίζεται μετά την
ενηλικίωση και μπορεί να οδηγήσει και σε σοβαρή έλλειψη σιδήρου)
(π.χ. αμυλοειδική πορφύρα)
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

Σε διαταραχές των παραγόντων πήξης, ΜΟΝΟΝ
η αναπλήρωση του παράγοντα που ελλείπει
μπορεί να αποκαταστήσει την ανωμαλία στους
μηχανισμούς της αιμόστασης.
Οι πιό συνηθισμένες διαταραχές αφορούν έλλειψη:
 α)
του παράγοντα FVIII (αιμοφιλία Α)
 β)
του παράγοντα FΙΧ (αιμοφιλία Β)
 γ)
του παράγοντα von Willebrand
Eberhard Passarge. Color Atlas of Genetics (1995)
+ FXa
Heavy chain
Light chain
Chromosome X (186 kb, 26 exons)
Δραστικότητα του παράγοντα FVIII
Αιμοφιλία Α
Σοβαρότητα
της
κατάστασης
Αναλογία
ασθενών
<2%
"Αυθόρμητη"
αιμορραγία σε
συνδέσεις, μυς,
εσωτερικά
όργανα
2-10%
Αιμορραγία,
συνήθως μετά
από
κάποιο
"ελαφρύ"
τραυματισμό
31%
48%
10-30%
Αιμορραγία
μετά
από
τραυματισμό
21%
Genotype Analysis Identifies the Cause of the “Royal Disease”
a severe form of hemophilia B, known also as “Christmas disease,”
caused by a mutation creating an abnormal splicing site in the F9 gene,
shifting the ORF of the F9 mRNA, leading to a premature stop codon
blood coagulation Factor VIII, F8 (26 exons) and
FactorIX, F9 (8 exons), both located on the X chromosome.
http://www.sciencemag.org/cgi/rapidpdf/1180660v1.pdf October 2009
Ibα
Chromosome 12 (178 kb, 52 exons)
ενδοθηλιακά κύτταρα + μεγακαρυωκύτταρα (20%)
acquired
von Willebrand Syndrome (vWS)
from a large variety of causes
or
congenital
von Willebrand Disease (vWD)
the most common inherited bleeding disorder
and is due to deficiencies and/or defects in VWF
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14712598.2012.667398
Η μειωμένη δραστικότητα του παράγοντα vWF στο πλάσμα
είναι αποτέλεσμα

είτε χαμηλών συγκεντρώσεων
(τύπος Ι: quantitative or type I defect),

είτε ανεπαρκούς λειτουργίας του vWF
(τύπος ΙΙ: qualitative or type II defect).
αυξημένη σύνδεση του μεταλλαγμένου vWF με τη γλυκοπρωτεϊνη Ibα των αιμοπεταλίων
Η ασθένεια von Willebrand (1-3% στο γενικό πληθυσμό)
χαρακτηρίζεται από
ευκολία στη δημιουργία μωλώπων (easy bruising)
και
παρατεταμένη αιμορραγία από βλεννώδεις επιφάνειες
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ- ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
Most developed countries currently use standard therapy to
manage bleeding, employing desmopressin
Ανασυνδυασμένα προϊόντα
(μεσω τεχνολογίας ανσυνδυασμένου DNA ),
ελεύθερα μολυσματικών ιών
Recombinant vWF
has been developed and is undergoing clinical trials,
and this promising therapy may change
the VWD management landscape in the near future.
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14712598.2012.667398
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ- ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

ανασυνδυασμένα προϊόντα (recombinant DNA
technology), ελεύθερα μολυσματικών ιών.
εξακολουθεί να υπάρχει ο κίνδυνος
1.
αιμορραγικών επεισοδίων αλλά και της συνεπακόλουθης
2. χρόνιας καταστροφής των αρθρώσεων.
3. ανάπτυξης εξουδετερωτικών αντισωμάτων αναστολέων έναντι του εγχυέμενου παράγοντα,
πολύ σημαντικό η αποφυγή ανάπτυξης των αντισωμάτων
αποφεύγοντας ή ελαχιστοποιώντας
τη χορήγηση του FVIII
σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους

Προτείνεται ότι η χορήγηση του ανασυνδιασμένου
FVIIa σε παιδιά κάτω των δύο ετών σχετίζεται με
μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι
του FVIII.

Έχει βρεθεί ότι υψηλή δόση του παράγοντα FVIIa
μειώνει το χρονικό διάστημα αιμορραγίας, μια και τα
αιμοπετάλια μπορούν και συνδέονται με τον FVIIa.
αν και με πολύ μειωμένη συγγένεια σε σχέση με το σύμπλοκο
TF/FVIIa, προσπερνώντας τους παράγοντες FIX και FVIII που
λείπουν στους αιμοφιλικούς.
TF
PL + Ca ++
II
Hoffbrand and Pettit. Clinical Hematology Illustrated. An intergrated text and Color atlas. (W.B. Saunders Company) (1987)
Bleeding events in hemophilia are severe, and without prompt factor VIII replacement,
the disease can be crippling or fatal,” says Nichols, a professor of medicine and pathology.
“The random and spontaneous nature of the bleeding is a major challenge for people
with hemophilia and their families.”
In underdeveloped countries, people with hemophilia and many undiagnosed
people typically die from bleeding in their late teens or early 20s.
In developed countries, patients usually live fairly normal lives, as long as they
receive preventive injections of recombinant protein therapy a few times a week.
The disease requires life-long management that is not without health risks. The annual
cost of medications alone is about $200,000 a year.
However, about 35 percent of people with hemophilia A develop an antibody
response that blocks the factor VIII therapy.
They require continuous infusions of various protein factors and they face a higher
mortality rate.
Also, the cost of treatment can easily rise to $2 million or more a year per patient.
Nichols and David Wilcox from the Medical College of Wisconsin figured out a potential way around
the antibody response in dogs with naturally occurring hemophilia A.
http://www.alnmag.com/news/2013/12/gene-therapy-effective-hemophilia-treatment-dogs
Η δυνατότητα θεραπευτικής - γενετικής παρέμβασης
ώστε να "ξεπεραστεί" το όριο του 1%
αποτελεί το όνειρο των γενετιστών που στοχεύουν σε
θεραπεία της αιμοφιλίας

Οι ερευνητές Κatherine High και Mark Kay πήραν έγκριση από το
FDA για το πρωτόκολλο γονιδιακής θεραπείας που προτείνουν για
την αιμοφιλία Β, χρησιμοποιώντας ως φορέα του γονιδίου (που
κωδικοποιεί τον παράγοντα ΙΧ) έναν ιό (ΑΑV), συγγενή του
αδενοϊού

Το πρωτόκολλο αυτό ήδη εφαρμόζεται, τόσο σε πειραματικό
στάδιο σε ιστούς (μυς), όσο και σε κλινικό στάδιο (φάση ΙΙ/ΙΙΙ), σε
επιλεγμένους ασθενείς με ενδομυϊκή χορήγηση, με ενθαρρυντικά
αποτελέσματα.

(Το όλο εγχείρημα χρηματοδοτείται από δύο φαρμακευτικές
εταιρίες, Avigen / Bayer:
Factor IX- laden ΑΑV vector; εμπορική ονομασία Coagulin-B).
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3794s2_01_verma/sld004.htm
Manno CS, Arruda VR, Pierce GF, Glader B, Ragni M,
Rasko J, Ozelo MC, Hoots K, Blatt P, Konkle B,
Dake M, Kaye R, Razavi M, Zajko A, Zehnder J,
Nakai H, Chew A, Leonard D, Wright JF, Lessard
RR, Sommer JM, Tigges M, Sabatino D, Luk A,
Jiang H, Mingozzi F, Couto L, Ertl HC,
High KA, Kay MA
Successful transduction of liver
in hemophilia
by AAV-Factor IX
and limitations
imposed by the
host immune response.
Nature Medicine. 2006
Mar; 12(3):342-347.
Gene Therapists Celebrate a Decade of Progress
It has taken many years, but researchers
may have reached a prized goal in gene
therapy:
lowering the risk of uncontrolled bleeding in
patients with hemophilia.
At a meeting last week, researchers
reported that six patients who received a
virus engineered to carry a gene for a
blood-clotting protein called factor IX
needed fewer transfusions of the protein
for as long as 18 months; some didn’t
require any transfusions.
One patient developed an immune
response to the viral vector, but this side
effect was successfully treated
with drugs.
SCIENCE VOL 334 7 OCTOBER 2011 29

Μία άλλη προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας
της αιμοφιλίας Α,
αλλά χωρίς τη χρήση ιικού γενώματος ως φορέα
non-viral gene therapy
αφορά τη μεταφορά ενός
πλασμιδιακού φορέα έκφρασης
του FVIII
σε απομονωμένους ινοβλάστες ασθενούς
ex vivo
και
επαναεισαγωγή,
στην κοιλιακή χώρα των ασθενών,
εκείνων των κυττάρων που θα εκφράσουν
τον FVIII.

Νέες τεχνολογίες που αφορούν την
επιδιόρθωση του ελαττωματικού RNA έχουν
επίσης επιστρατευθεί στη θεραπευτική
προσέγγιση της αιμοφιλίας Α.

Φυσικά, η δυνατότητα διάγνωσης της
αιμοφιλίας στα έμβρυα με τον προγεννητικό
έλεγχο (αμνιοκέντηση) μπορεί να συμβάλλει
σημαντικά στη μείωση του αριθμού των
ασθενών με αιμοφιλία.