The Isotonic Regression Framework

!
"
"
! !
#"
"
$ %
$ & '(()
!
" # $ ! % %
#
" !
% & ' '
#% (' % ' % %
' #
%# ! !#) *# $ + ,
' %- ./01121 ( ( 34 5,
! 56 7 78 9: 34 ;1 572 56 ' - * 7
<- , !
- * +- *- !!2
4 ! $ $
*- - !
' = ! 2 ' " ! ,- *2+
2 '
> - ! - $ 4 *- ,
$ - ( - !-- 2
! - '
,'
;
? >
*>
4'
' ! % *- '
- = ,
*'
' % - @ ' - '
- % - ! ! > !
@
( 7
11
1
1
1/
1B
, 2
;A !%
, ;
!! 1 <C , 1 , !C ; / ,
/1 ,
C / 8- B !"# $"
1
1
1
1
1B
19
1.
1
/
B
%
1 :
&
!! %- 1 ,
7 7- 1 D 2
/ ;
- B <C
4
2 - B1 , -2 B , !! 4
' B ;
- <C !! 4
: ' %
/1 % % '
- / * < F /1 <
/ 7 - <
@ ! % ' / * 8 < /1 , / % '
// 7 % //1 %
%
// 7 - ;
/B ;
- 9
1
B
B
:
.
/
//
/B
/:
/:
/E
&
B1
B
B
BB
B:
B:
B9
:
:
:1
:/
& ' B1 , B ! B , 2
B1 <
B !
2
B/ *
C
B/1 ,
C - 2%
B/ * B/ ;
! BB 2
B: <C
! BE ;
- ! -
% )) *' (
%
:9
:.
E
E
E:
EE
EE
E9
9
91
9
9
+
:1 .
: *
.
:1 % .
: " ! % .
: " ! ./
: 7 - .9
:1 <! 2
F C 2
.9
: <! ..
: 1
:/ ;
1.
:/ 11
:B ;
- ! 11/
:: ; 11:
( '** ,
',
%
- ./ #" 01!"0" 2
3!4# 156
&
. 3!"
&
. 47#"
%
. !4#50
%&
E1 % ' 119
E , 2!- Æ ;C * 11
E " 1
E1 7 7 1
E (%
, !
1/
E/ A ! 2
F
1B
EB 7 - 1E
E: ;
7- 2!- ;C 1.
EE <C
1
91 7- 1:
9 G
1/
;
F
2 H C- -
%
@ , @
- - % 55 F
- !- F 2
$ C - % ! F
$ % - -I - !- Æ ! =C% 2
A ! ! % ! ! %
2
J:9K ) % ! ,
2
@ %
!- %
CA
"$ ' % $ ,
- F 2
-$ F
@
- $ - L -A C
$ 2@ - ' +
,
-
I - ,
- F * * * *
!
+
,
%
L $ 2
@ * * !$ ! - % @ 2
- 8
>
@ J1K
, * $ -$ *
*
.
,
@ 2
J9K
$ %
2
- ,
- $ 2
- 2
- ,
$ 2
-
-A
C
- -
;A !%
' -
$
- C
2) %
J:K ,
!% C$ % C- !%
J9K , % % - % A !% ! ! !
!
A F
; !%
2
% - ;
C - - ' !
! ;A %
! $ C % ! -
2
% , @ !
5
'5 , % ! A
C- !%
$ ! M ; 3M;6 ! % % %$
%
L !$ - %
(2
F! !%
, Æ - %
% '
!% A ! A !% "!$ % - % ) C
$ F
% - , %!
% 4
@
F- ( - C
C
2) C$ ) C
%
! 2 - 2 1N C
$ ! ) M $ A ! - $ - 4
@$ - -
% %- 2
7 , !%
% 2
! %
= %
!
3 C 6 Æ -$ -
%
% C- !% $ !
-
, -
!%
- - $ C
- %4 %
%!
! A $ @ M
%
%- 2
%- CA J1E$ $ :$ /K %- $ % !
A
% %! , - C
- @ $
% !$ - 2
2
* 2)
%
)
%- -
-
%!
- % % % , $ - % A % ' "!$ - %
!
%-$ F- F- A $ %- A
D!
$ %
C- !%$ % - %
C- !%$ - J9K
,
A !2
%
) 2
*!$ $ C- !% % -
$ - , !2
%
- $ A % %
!%
%
, % ' B
!
8 @
' * @
%' %
%- 8$ 8$ + 8$ 8' JK * % !- I - J1$ E$ .$ BK J$ //$ BB$ :K J:K - * , , - - - C ! 2
2
-
A !%
L F $ Æ , !%I - 2 $ ! %- , % - ! 5@ 5 %
% - 4 2 ) 3
$ !$ ! 6
M ! !
) %
% % - ) %
2
% ! - 2
C % %- 8 -
! %
L -$ !2
% $ % ! ) % 2
A , % ' 2
! - % !
; 3) &6 C
2
- 2
@ !
! @ % 2
) % !
%
$ % ) ( !
% ;C 2!- ) %- 7O
11"8
&
, ' ( - 5; 8 5 J1BK % - 3(2$
1.E9 1.916 JEK BBE9 '
) 3
*
$ * 7% '6 !% , C
$ - $ $ - "$ 5* 5 -A 3
% 116
3!" 9 , * - 3
* 6
* # 3!"
L ;8
L ;8
!
B131B:N6
392::6
EB39//N6
312BB6
:
/312::6
1B3/296
1/321B6
1/321B6
8 ": 0;"#
0"8 <0:0 =
3N6
, @
C
% ¿ 8 ": 0;"#
0"8 <0:0 =
3N6
, @
C
% /13:N6
93:2/.6
¿ :E.3E9N6
/32B16
.
B32B16
/:32116 1E321B6
1/321B6
, -
% % ' !
) '
% $ @
C
H - ! " %
Isotonic (df=11)
Observed cases and spline (df=6)
0.00
0.15
0.30
CBR risk
0.45 0.60
0.75
0.90
H ' %
% ' , - % % 3;86 -
$ 2
' ' %
- ! $ @ ' %
' * ' '
) ! ' 10
47#" 9
20
30
Time since first exposure
40
50
<C * - 2
+
% $ C 3@ 116
, % %%- @
C
! 3
: 6 % @ A
$ 3
6 % ,
A !% ,*< -2C
11 (
$ * - ,
2 - ' - $ - % !-
% %- %
J/.K - C2
- !% 2 @
$ $ -
% A$ ! !
- %- $ ' ' % %2
C - D 3
6 3 6 L A$ 3
6
½
#$%$$%& '((&$%
!
"
;
P 3 6 !
C $ P 1 ,
P 36 P 3 6 ! % @ % %-$ $
!! , % % 3 I 6 P 3 3 6 3 6 3 I 6 O 3 I 6 O 3 66
316
% ! C
% %$ $ ! %%- %- ! !!
- 3 6 3 6 3 6 P 3636
36
;
2
$ J 3 6K P J 3 6K P
1J 3636K , C ' Q P 1 3 I 6
36
;
% C2
3 6 !- , - *
% $ C
' Q P 3Q Q Q6 (! $
! Q ,
- ) * *
+
@ Q Q ,$ Q Q$
! Q P Q ! Q Q $
% "> 9
/
! - J 3 6 0 36K 3/6
! C - % P 36 8
A
F /$ % % !" # $ P 3 366$ P @ !
- P 36 , ! /% , 4 F
36 , !C - % ! ! / ;7 7 (;* !C J K$ )% !! (;* $ (;*36 % ;736 36 36 36 P 3 O 16
¾
·½
#$%$$%& '((&$%
5"#"0 9
*- $ !
!
-
$ !
J
36 36K P J
36 36K O J
36 36K
! %
L - $ - 1 02 3
0
? , % ' 4
@ !C %
!
;7 !C$ F (;*
! %
316 36 !
36 316 %- 36 36 (;* (;* $ (;* %
%- F 4 %- !
- !- ?$ * 7 J/.K % ,
!!
! ! % %
?
% ! $ 2
;
36 , 36 36$ ? % 1 % , L !
% , C '
Q ? P 3Q 6
*
!4#50 P 36
5
!
36 3 O16
4 '
36 36
6* ! +- !
36 3 O 16
)
P J
36 O 3 O 16K3 O 6
O 1 + ! % + 1 ! $ 36 P 3 O16 P 36 3 O16 !
36 P
36 +!
7 * * !
01!" 5" #0 ! 0" , % C 3 I 6 P 316 3 6 3 6 3 3!66 % ! ;
F- 3I 6 P $ 3 6 P
3!6$ 3 I 6 P $ 36 P 1 " 36 P , Q % %- - ? P <F!- %- F &" # ' '
, -
@
#
P P P P #$%$$%& '((&$%
#
F# D Q
P Q # # $ # # ,
! $
$
P
$
P
QJ3Q 6 3 6K O Q J3Q 6 3Q 6K O J 3Q 6 3 6K
3B6
J 3Q 6 3Q 6K
3:6
Q Q ? ,
C- 2
F %
" 3$
6
%
" 3$ %6 " 3 6" J& %K
3E6
" 3 6" J&
%K
396
" 3 6 %%
# ! 2
!
$ % ! " 3 6 P 1 " 3 6 / J/.K
*
& ( ;
' 3 6 , ! @ F
3B6 4- - C % R P (3 6 P 31 6 , '
&R P 313R 66 # % F E
!-$ R P 3R 6
3.6
3 6
% R ! % !%
!
%%
" 3 6 @ %
"!$ ' C - -
F C 2
0
8 %!
!- %- J1K
M !
6
)
3Q 6 P J Q
P 3Q 6 3
Q
1 Q 6K
6
O
31 Q 6 3
Q
1 Q
316
! 3Q 6 23'6 -
# $ P 1 ,
$ !- $ % F E J/.K ,
% ! C
, - % %
#$%$$%& '((&$%
&
, % F ,
C !$ % % 5= 5 L C !
!%
%- !2
$ $ % % - = !
"
,%
J.K @ C ' % %
! C
P 1 %
!
36 3 6 ! * 31 6 @
% ! , C ! P
+ ' *
3116
<C
% %- ,%2
J1.K , %
% ! ! %
!
3
36 6 5
5 %- 3 6
%- ! 3 6 ! !
3 6 !
$
% ;% F
!
!"
#$% &
'
*- % @ %
' %
C
1$ %
- 2
,
%- 5
5 JB$ :K
M %- ;27 J1K $ /0
3/02
6 J1K - "!$ 2' !
- 2
J1$ E$ .K , - 2%
%
) (( $ %" &% +, -. (
$ - , !
2
3F B6 ) ' %- 3&R $ R E6$ ' 6 3F2
16 C
M ! % %- * J.KI
- C /0 J/9K
%
! $ ( J1K @ >
& - %
3!" 9
D !
2
#1#
#"
-
-
-
":!"$"!
. #"1" !
,
-
P,
P
-
! $ , ' ) % C !
!
-
$ ! - ! ? , %
! - % J:K ,- ; 2 '
7 $ - ' $ >
& %- ( J1K '
; 2
-$ % %
1 1 ) / / / 0 , - C
% -
% 1
# " " " $
# %) ,
" 3&
P 16 P P . O /- O 0
/ - ,
%- F
2 J19K
3Q
63- - 6
/Q P
3- -6
, ; J1K !
/Q P , 2
F & P
3 366 31 6 O 1 3 6
3 36 P ,
6 !
% % &
P &
O &
) (( $ %" &% +, -. , 1
P /Q
3- -6
31 6
316
/0
/0 $ 3/Q P 6 2
F 2
% , ( JB9K / !
!!
2' # !
# P 23. O /6
, 2 %- $ )% /0 % - ! - L
/0 - % %
- $ %! % J/9K
#" "!"
M%!
- ! - , ! %
) $ - % F $ !
'
!
"! F
% $ ) % !
;27 %
- = ! % "!$ - % !%
J/9K % !
- -
! ' ) / / / 0 +
, $ P / P 3 B B B6 B , P
3 / B :6 C 3- P 31 /66 ! /0 P B/ !
2! !
$ 2
/0 P 1 @ 32! P196 3
O 16 $ 2
B9E9$ - @ 32! P 1B6
, ! & - !
! B.E9 ,
&
A C "! $ ! &
::1 4 -
-
##" .# ;"/"
, JBEK /0 '
$ C 3 % A
2 6 , - % , Æ '
3, 6 , 3, 16 3- -6
3P
3, 6 3, 63 3- -66
36
, Æ %- 4 P 3- -6, - C , 3 /0 % # $ 4 %%- BN
3 !! $ @ ! 5 %-
) (( $ %" &% +, -. 5
P 5 O 3 35 16:
36
C Æ '
) C 3 P $ 3 P B. 3
O16
3 P 1E , 2!
C 3 6$ 1/ 1/ 3
O16
# %)
)*
,
% 3 16 - %
2
F 4 2
!
! " # , R 3F .6 @ 2
-
- ' F - $ - F %- I C !- %
+ , ' &8* 9
'
M $ % ' % %-
$ - '
(% J/K 2
3' /0 6 ' ' - %
) / / / 0 ,- 5
-5 !
' - - - - % 2 $ - ;
C 2 ) % - , '
% 2 "!$ J/K - %
I - %
C D ' $ ! 2
(%
$ - ) 7 % # , , 2' 6
3 6
P 7 O /-
M /Q P - ' L $ %
F C ' /Q $ %
!! 2' /Q P % , F %
4
% "!$ % A , $ C %$ ' 2!P1/E !
) (( $ %" &% +, -. # ,
+ Ê
,
H F 316 H ;2
F % 3F2
E6 , ! C -A C
#" ""8 3" 4"8$ % C -A ' 6P./9 !$ - @ 2! 1
=
!4#50 <
* ! 3 6 P 1 ,
P +- *
P 1 !
8
*
+ * ! +
*
9
*
# : * - +- 6
8 !
) 8 *! *++
- *
: +! ! )
$ ;
. 8 P " 9) )
*! *. .!$
3/6
# +
2 * * + % % $ $ %%- $ ) / / / 0 , !
%- F 3E6 !
%- * ; - C M - ! 2! 8
%
! 3% 2 % !
6 % 3 P 1 6 -A , ! -A % %
$ - $ %%
% 2! F
%
! 3P)
6 %%
@ @ !$ # % 4 ,
%%- %
! % 3 6 P 6 P
3 3B6
, % % %
% )
2
C P 1 !
P B 2
3 2
6 11 %
% - C !
%%
-)). /
( J1K @ >
2
F 2
% %
>
& '
) >
Æ 9$ & ) (( $ %" &% +, -. &
P 4. , 93- -6
( @ &
P 4.
, 9 3- - 6 P 4. 3:6
>
& % 1 2
>
& % 1 3 6 % # - ! % !
1 3
C6 "!
- !- C ( % C 2
- %
' % $ C 2! C %
! !
% %$
!!" 0
, % ' 6 2%
/0 ' 9
' , 2 2
F 9 %- (
,
%
/0 9
2%
' $ 9 2
%
?2%
$ !
- J1K
)) (* (0
3!" 9
%
, Æ '
3 P B P B
; C
D
3
O16 D
#"
3
L C $ B 2
B , /0 ) 6 C - P3 6 6 - P 6 $
- P3 O16 %
1 /0 $
Æ '
% ) A $ .44. A A 3% 6
2
$ % 2 2
F $ ; 2 - 2!$ % 3) 6 ! - $ % 2
,
- % $ % @ C ! ' ' 2
$ /0
9
- !$ % 6 !!
1 ) = "1" 1#3 3!6?+@
, !
% 1N M ! B B ! ! , % ) (( $ %" &% +, -. (
% % /0 9 /0 2
F % 3 6
, !
%- ( 3::6 %
3:9:6 $ .BN !
6 - "! $ % 3% 6
3!" 9 7
# 3 '6 ; !
P B P B %
!
$ %%- 1N /N @
% ! 1 9 2 2
F
$ ! C ! %(
; ! @ ! BN
, <
"
1N /N
;3C6
9 9B1
;3
6
9/1
9. B9
9E EBB
;33
O166
6
B/9
B/9 BE
9
::
:9: :EE
3= "1" 1#3 3!6?@
, % !
, /N
B C ! /0 )) (* (0
0.68
Simulations
Large sample
0.20
0.36
0.52
F(R)
0.84
1.00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
R
47#" 9
3!" 9
, 3
6 3
6 ! % ' 2
6 3
%%- /N$ P B %
!
P B 6
7
# 3 '6 '
366 ; !
P 9 A / 3B 6 BN$
1N BN , % 1 4> "
# ! $ !7"
!"$"!
5"#" !
0 "8
+9+&
+9+
:99
.:/
BN 1N BN
:B: :BB :
11/ ..: .E11
) (( $ %" &% +, -. ! % !
3 2
F6 $ ! 3:EE6 9
)
% , % 6 @ 1 , ! @ ! BN BE B/9 3
% 6 %%- ! /N$ ) , P 9 %%
BN$ 1N$ BN , % / $ % % %
! D 2
- % %
!
F $
C C
'- ,
! %%
" 3 6 % !- %
! F *!$ C!% ' ' - '
%
, -
% !
$ !
% - 2! >
$ %
%
J/.K $ %
% ! % ,
!
2! !!! - %%-$ ! ) !
3% B6 , ! 1N /N ,
= /0 $ $ ) 0 / +
%
% /0 - 2
%! - ) /0 $ , ' /0 ! %
, !
) 4 # - 3B/9 1N BE /N6
, 9 !- 5
5 $
-
! $ = 7 %
! 9
D - %4 9
$ F
' $ ! - % , ! :B.N $ %- 9
3B11EN6 , ! /BBN , % %
! -
% $ " , @ 2 @%
- @%
2$ !
- % @ JK M C !%$ % :
, %
% C
2 $
2
3 ) 6 ) (( $ %" &% +, -. 3!" 9&
7
# 3 '6 ;
!
/0 $ 2
' 6$ 9
2 2
F 9
! B %
!
,
!
6 9 3SP16
N N
1
1
/
1
1
/
1
1
/
/"# @
/0
E/B
19/
1../
:9E/
1:E
E9::
:/
E1
.9/
* /:1.
::.
/B:
1EE/
9B.
1..
9.
B.:
:1.
1//
/./
E9E
E
1.BE
:./1
..
91:/
B9:
E1
E/
/BB
6
.:
//.
9
9.:1
/B
.B9
9EE
11B
:E:
:B.
L2
C
9E.E
./
19::
9B
:
.1
::E/
E
9:
B11E
9
9/.9
9B:
1EBE
9B:
1B1
.191
::1E
E:
B
/.E1
) 0 / 3!" 9%
2 - 3; 1..E6 , $
% 2! '
F
2 8"< 1 :4=
. 70#
. 0 !
B B 1 /
1 1 1 / 1
1E 1 1 1E . :1
7 *
' % $ 2
, # 2! % /0 $ # %
4 , 2
/0 91. @ %
& % 3 P :6 1 3
P .6 -A 11 % %
3 P 6 $ 2!
% %! B , ;2
- - - -
# % 4 , 2!
% C - %! @ ! B 3 P BE6 , 2! %
1 % %
3C 6 % %! B
32! P 116 , % E
,
- ! $ 2!
% C , C 2! 2! @ !
) ) (( $ %" &% +, -. 3!" 9(
-
2 - " 40"
"
/0
&
*!
%
C &
C 3
O16
91. ./
B
: B
. /.
/.
/EE.
B:
/E
/9
*!
%
BE
1 11
C 11
&
/0 C % % "! %
! - ) C % 3$ $ :$ $ 16 ;2
%
C 2
@ ! 1 3/Q P :6 , -
! ) P 11. 3 16
, ) $ !$ 3
62
!
! P /91
% ) , !
%2 2
, ' % ! !
2
' -
)! + 1* / *0
! A , A % 2 C ;2
- !% - !
& #'
" $
- $ A - - ,
'
$ % @ ! $ P 1 % , - ) 3 - % C 6
;
% 9 ! P 1 $ 2
- P ,
C ! - ;
P $
3, 6 ,
$ P -3 6 P ,
,
, 1
3E6
3 @ 6 - -$ %
%
%
@ %
, @ /0 !! 4
) (( $ %" &% +, -. 3!" 9
&
D !! 4
C %
":!"$"!
-
-
-
, , ,
#"
0" # 0 ! #;
0" # 0 ! #;
1#1#
-
P
-
,
,
P,
!2" # 3
)! ; 2 3$ P 16 ;
% - J1K , 4
!! 1
P 3 <
6 396
@
L
- !
%
!
!
* @ T P
3.6
< !- 2 T P T$ P T $ P T$ . P T $ 8 P
T 8 P 8 , " 6 )! + 1* / *0
3 63 6 P J 3 6
K
. -
"6 P
3 8
%
. -
. -
. .
.-
316
.
8 6 3, 6
!2 # $$
4 ,
+ , ' 6 % @ 4
!! M !
! 2 **
%- %
? %- T F . , !! 4
'
) ¼
T P
)
Q
1 6 3 6 O T 31 6 3
1 ¼
¼
3116
, !
%- %- % $ !
%- ( ' - T ! !! 4
J/$ .K
!2! % 5 ' $$
4
, ' - 3<*,6
,
A ! % 7 ) % !! $ % - , !%
?< 3 ! 4 6 , !% 3 ) (( $ %" &% +, -. 3!" 9
0" *
" 5
"
# !6
/"45 A
1
3!" 9+
(
<*, - , 1.9E
B1
1.E
EE
1:BE
EE
9B.E
E
1:
91
1EE9.
/
9
E/
1E1:1
((<=
((<=
9/9/
1/
1.
1.
1B./
1.
/:/:
1/
1E
1E1
1B/:B
1E1
:.
1B
1B.
1.B
11E
B. P1:
1EBB1. 1/9/
B.
<*, , = ! 4 -
-2 C 3
6
"
/0
" 6 9
:.
/E:B
2! 1 .
1
)
E/./
2! 1
-6 , C !! 99 -
, ?< - - % .
, 1-) !- 3
2
% 16 ) $ # 4 1 !
( )
" , /02
) - ) (% J/K C
)2 / % -A - !
% 3-
06 , 2
A : ! '
-
,- -
$ '
F- '
, 2!
) - % 1E 3
6
9: 3'
6 %
! %
) P :1 !
2! 1 ,
- ,
- - 8 F - $ /02
, % - C2C
$ C 2!
$ 2
, /02
,
2! % % & %2
!
2
$ C
B !
$ % C- M- ! - % , %
%
1 Æ ! 2!
F , % $ %%- %
!
%%
%
F 2
C 3F! >
C 6
*- ! % ! ;
J1K ! - % /0 R 3
/6 % 3F E6 2
&
) (( $ %" &% +, -. !
,- 6 C % 6 &R ! /0 6
&R @ - /0 >
- ! %- ! % L
6 6 $ % 6 % F - C %
- %%- P 1N ,
%%- H - -A H %
%%
P BN -$ - %- ;
J1K 3% 6 C- B L : ! - % , J1K &R % /0 A$ % - - @ % -$ 0
8 3
/6$ - ! % U
M @ ! ! ) J/9K ,- ! %
!
% ,- @
Q
P 4.
;
P Q Q
316
316
! %
' 2
%$ - - % C )2 / &+
* $ + * ,- !
- /0 %
3
6
* J.K !
/0 - ,
- /0 $ %
! 8
% 3 6
R
8 JEK & P 31 6 2
F % ,- 2
%' !
,- 2
%
$ *2"
% 28 ' ,- ' %
- $ - @
% * C
$
2
( ) *
" +& $
; % ? !
- %
% '
%- 4 %
!
2
!
, ? !
5"6 8B "" #!6 ##"18 4:
> 5 4" 5" #"1" *!$ % !@
% '
@
% JK
,
% '
% $ !
) % % '
M @$ % '
! @ - @ % 7! &
#
* 3 / &
% ! - ! % H %- H - ) @ - M%!
-$ C
- JB$ 9K ,
#
- 3L<6
$ 8 F
- J::K ! , @
- %
F $ 8 L< %-
,
#& -
"
)
& " $ ! % 2
$ % '
% $ $ 7! % F
* 7 JBBK 2
, % F % '
$ 5'
5 2! ,
% - C %- !%$ C : 2
%$ % 2
"4" #$%$$%& '((&$%
&
L %-$ 8 JK @
! %- '
% %- $ %
>
2
- %
- % '
)$ '
%
F % '
, 5
5 ! ) @ -$ , $ ! %
! @ 2!
, - $ % ' 2
%
A = ' 2
P 1 = %
!
% ' , % % '
3 =6 , % !4#50 <
=
4 / = 1 - + 2 +
=
1
#
*
*
!
' *!
> $ > *. . !$ * $ * )
) # +*
*!
> *! * + +- * 4
#
* 3 / &
M%!
- > > P1 % '
> P % '
, > PB % ' - ! B2!
# ' $ 2
- % ' %%- BN
,
%
C 2! % J/K
' - %- - -$ - %- , ' ! > - @ ! BN L ! 3 % 6 F!
> P 2! - % '
, > B ! % 55 2!
% JBBK
@ ! 2
, % C ! J$ //K JK$ ! %- @
@ 2
8 %- @ %- , %
$ - C2
- % 2
$ % B
"4" #$%$$%& '((&$%
&&
& 6
5 ' 7 $
"4
- C = > ) !
A 3, P 1 : .6 ! %%- 3 P B 1 1B B6 , @ ! ! . P B , % !
B & J 1K ' 3 , 6 , % /1
3!" 9 <
> %
B ) A , ! @ ! BN
1
B
1
1B
B
1
.9
199
1:
1
11
19
1.
9.
9
EE
1
.E
E/
E/
EE
:
11E
E1
:/
B.
BB
.
.
::
B
BE
/
"7!
, > A L $ =
-$ !% & 2
, @ ! > - - $ % - !% & C$ ) #
- * &%
A 1 ! 1N > E & / % % ! & 3% !
1: % /16 *!$ ! C
? 3
B6$ !
% /1 ,
$ C > $ - $ % !- @ ,
.& &!" # % % '
- % ! 5 5 , % % = % '
%- P % P 1 = 1 !
P
%
!
% ' %
L %JO1K %JOK C %$ (! - 4 = % '
%- %
' )$ ' % ' @ - ' @
% ' $ % 54
5 ' - % % ' 5 5 2
"4" #$%$$%& '((&$%
&(
47#" 9
;?
;?
<C %- % % %
- @ , F! -
#
#
P P P P P P P 3/16
3/6
C %! -
-2
# !
# P P P # P P P ,
-
$ -
, #$ -
%
% % '
;
C @ /1 = P / M %
-
3 6 4 ) $ -
# - 3 6 # 3 6 , )
# #
) #
- * &
% <!- @ %$ % ' %- %
!
;- L< % -
C
% %- - -
- -
$ -
%
) ""8 . 8 !6 . 5" 5615" ) ) #"C""8
, @ /1 $ !- -
! * F % !-
- %
-
* P =
¼
¼
¼
$ % A # # -
% 4 )
-
# 4 $ !- -2
# * % %
%
* < -
# ) F 1 3
! -
-
6
¼
¼
, % %! %
!- *2
@ %- ! -
-
<!) , ) C &! -
' ' ;
-
*
# P P P P 3/6
"4" #$%$$%& '((&$%
&
- ! , -
3 P 1 * P =6 -
% 2
%
!
-
# / , % %- ' # , *
* -
# % 4 ! . % 4 ! .
! -
5 5 # ! % 4 ! . ,
-
!4#50 <
=
# -* **
8 -*
#
P P
P P )
$ *! *
6
!- -*
*
+- - -*
+
2
.
62 - -*
2 !
62 - -*
2 !
.
P 3* O=16.
- ;
D
*- -*
+ 2 *
*. ! . !
D
.
*- -*
! **
2
$ % %- JBK , . ) A !
-
C * J/K 4 -
% ( / * *
%+
4 -
% , $ 2
@ / , ! * '
!
F % @
-
. P . ; - 3
-
# - -
# 2
6 , ! ) ! ) , ! % -
-
% JEK J/K
*@ %
C >
? 1! JK 9 @ >* J:BK %
%
" &&" % , % - 3 86
$ % - !%$ ; % C !-$ %
J1:K , 5 5 % C = %
: '$ - 3 2
6 , % $ "4" #$%$$%& '((&$%
%
$ Q ! % % : ' 3! 6 < J1:K %
3 6 P )3 6 P ! 3 6 3 6 ! , % B
!4#50 & <
=
' +
:
4 ' ' 3 6
*
!
) 0
3 6 P !
+
7 ABC ! *
P 1 ' 3 6 +! ! 3
6
P !
$
* $ +! *! + * +- + +
&& 6
5 % ' '
"4
- C %@
, $ %
>
, @
$ + + = C- 3= ="! 6 7 2
( / * *
%
$ @$ ! %$ Æ
R @ J9$ /BK %- )
P )) # P 1 3//6
1 =) ) ! % ! ,
5! C % 5 , % )R C C-$ % C )R L - !
C- @
R
)
=)
, ! % $ A ) ! % -A
6 D 6
36 P .&
%6 F & 6
36 P .& 6 '-2
' "M 6
36 P % O .& ? $%$ 6 7,< 6
36 P % O . ? $%$ ? C '
! 1 @ A , P1$ $ B . % C Æ % ) P $ B$ E , - F! )
% ! %%- 3% P /N$ 11N$ .N
!-6
"4" #$%$$%& '((&$%
%
"7!
0.8
0.8
0.6
0.6
Loss in fit
Loss in fit
C- $ % ="! A ) 3 ! 21//6 , %
! % =$ % ! !- 3 ! 12996 , % % '
% % '
= ="! % A
0.4
0.2
0.0
1.0
1.5
2.0
2.5
R max (N=100)
3.0
0.4
0.2
0.0
LIN
QUA
HOK
HOK
1.0
1.5
2.0
2.5
Rmax (N=300)
3.0
0.8
Loss in fit
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
47#" 9
1.5
2.0
2.5
Rmax (N=500)
3.0
- ! @ A
/ )R M C2C
)
R )R
)
-2C
! 5
5 @ 3P "!)R 6 "!
! )R "! )R %$
! 0 * %
@
, ) % Æ % A "!$ = C !
Æ !- $ %%- L ) %- % @ $ 2
! )PE 3 Æ )R - %- EN6 ) - $ - $ "M 7,< %
!- )
,
@
$ % 2
C-$ %
) (B !
! "# $ % &# '
+
! $
$ * - 3% 116 !%
2
-$ 5 ! C
5 !% % @ ,
!% % F %
'2
! % -A * - ) C
F
! % % C , ;8 %%- ! C
3
0-
6 @ / @ %
%- - %
: "4" #$%$$%& '((&$%
%&
, > ! % B9$
1 % /1 , ! @ % /
@ %- ! $
' ) , C J/.K 2! 1C1 -$ % @ 1 !
% C %- !% % @ ! ! % ,$ ! %
! ' .B F %$ , 2! 1
0.6
0.3
0.0
0.1
0.2
Risk
0.4
0.5
Reduced isotonic regression (Fisher method)
Isotonic regression
Bootstrap CI
Spline, df=6
0
50
100
150
200
250
Cumulative exposure
47#" 9
F >
* 3
'
6 , .BN @ %
, C -
% 2
! 0 * 3!" 9
%%
! * 3
'
6
8"!
1
11
/
#
;
1B91E 1B.1E
.9: 1B:
.99 ..:
8. "$ "
!
$ ''>
$
@
% 3; P ..:$ ;
P 1B:6 $ - $ 1 C ,$ ' %
! ) ! %2
.BN @ ! , BB 1 ) ! %
! 3.992.9:PBE6 , ! $ ! @
'- C- , / % '
3
1N 6$ P 3:: .B 1 BB BE B:6 F P
3E: / 9B /1B 9 E16 ,
# # ) !
2!
1
, 4
@ ! B$ #$
# # - . P : -
4 -
# , @ ! . P1
2! /. , -
4 . % . ,
4 4 - -
#& "!$
#& ! $ # 4 "4" #$%$$%& '((&$%
0.8
%(
closed procedure
Fisher procedure
0.6
0.4
cumulative
exposure = 215.04
cumulative
exposure= 82.11
0.2
cumulative
exposure = 6.97
0.0
0
100
200
300
400
500
Cumulative exposure
47#" 9
* 3
'
6 )
, %- 4 !- -
@2
!
@ 3 6 - %- %- , @ ! 1/ "-
# !
2! . %
4 $ , 2!
# # E B1/$ -
% ' # 4 32!16 # ,
#
!
2! 9 , - #& P # % 4 !
. P :$ # - % '
F % 1. 3:196$ BB 316$ B: 3E16 ) % !
@ // %! F! ! $ "! ! % % F! % * )$ $
$
8- $ - %
C- !% ! % % ,- !% ' % !- 3! 6$ @ ,
!- %
$ F
@
3
C %! ' 6 %
J.K
) C- !2
% %
L - !%
C ! ) , - %
% - @ ) !%
%
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
%
, ! % ! $ ! $ %
%- 8 2
JK *2+
J//K ,
$ ' $ % C
!- % ! $ ,
- - $ ' 4- ,
%
%- %
J/.K 7 !
C !
! - 2
-$ ! !
! @ %
6 ;
, %
!
3 !%6 2
%- 6 P 3 6 , ! P 3 ' 6$
" 3 6 !%
& $ + P 1 " * & & + % $
! % !%$
- %- %
#
, ! ' 3
6
- $ C
(*
3(A ! *
6 J.K %- ' ! *
(+
5
5 , - (* %? % ' !% , ! " '
23 6
P
' V 3 6
3B16
@ 2 ' @V " 2
@V P
3@ @ @' 6 , ! % '@ J.K , 2
- $ - :
' " =
!4#50 % <
V
@
4 P 3@Q6 + P 1 " $ ' %
P 1 @36 @
1030
) 6* * ' . * P P 1 " !
. *
7 6* ' ) !
!
* + !- , @ ? , %
!
5 5 !
% 1 %
= % '
%- $ * P 1 = , @Q % F
P
Q O
23@
Q 6
@ 3B6
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
(
# $
P %%-$ ' 2 3
%6 P % %
!
<F 3B6
'
3
@Q O
@Q 6
P
3B6
Q
1 O 3 @ O @Q 6
6) , % F B1 2 "!$ !
- ,
! % 2 F B/ * !%
- !%
23 6 P
@V 3 6 O
/V 3B/6
5" 8"4#"" . .#""80 . " 5 "#0 #" "E7 ! 5"
703"# . !7 3!; 5
5 2
M $ ' % % C- !%
- , C % %- %
J/.K
$ % @ % , % % 2
B/ 2
! ! %
C- -
$ - ' !%
% %- 4 %
-
!) / *
(
"
- $ ,
F
% C 5
5 ! C
W $ 2
! $ % 2
3 ! 6 W
8 $ - @
2
;
- - $ C- !%
3" P 6 &$ & !% , , !
,
!% %%- C 3F BB6 , ,
Q
Q
P Q
Q
Q
Q
Q
?% Q Q ?% 1
3BB6
; 3 + 6 Q ! 2 %2
! @
!% + 2 %
! "> &9 < # ! #8"# .# 0 #=
*
- !-
0 *
Q . Q Q
* + ,
% - C 2
- , @ - C % 2 ! $ -
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
(
B1$ % !- $ % - , "
C- !%
'
P X 36 P X 3 ' 6
3B:6
X ! " 2 %
!2
2 !%
2!" C 3BB6 , Q A
$ , %
%- - ! 0
1
5 3M6 ,
!
? % - , !- 54 5 !- ? ! !4#50 ( <
! )
4 3
" ( =
' /
6
+ . ! P
3
P
O )
O )6 . ) 0 +
-
+
+- O ! 8 . +) P 3 O 6
$ +
+- O ) ! !) / *
(
5"#"0 &9 <$"#4"" .# 5" "# $" !4#50 .# # ! #8"#=
>
! * *
, % !
- , %
% C- !%
= ' 3 ! % '
6$ !% @ %! !%
017 ! 1#3!"0 #"! "8 5" "# $" !4#50 .# # !
#8"#
, B1$ ! $ - A2 $ ! % F- $
C ' * - , C ! %%
C
% C C 3!
0%
C
6 % B1
, 2
C ,
% - % ! %- J/.K
316 ! A2 !! 36 - 2 36 - !
A2 "! ! -
Æ - 2
C - @ !
3% B6 M Æ ! % $ % A %- ! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
3!" &9
<C C$ C ! 3
6
4
4
B$B2:
:2:$B
:$B2E
E2E$B
E$B29
929$B
9$B2.
.2.$B
3!" &9
(&
6" #
B2/ /2/B /B2B
101
101
10 0/
<C C$ C ! 3
2
6
4
4
B$B2:
:2:$B
:$B2E
E2E$B
E$B29
929$B
9$B2.
.2.$B
6" #
B2/ /2/B /B2B
1
/EB B B
!) / *
(%
$ % %- (% JK % 2! $ ' )'
, 2
% C- !2
%
$ ! ! !2
B: B1 % !
$ - , -$ 2
% C !%
A 2 !
% F A 2
- %! !
"!$ % $ C- !
$ % ! A2 , !%
% 2
C ) % % "!$ %
- F
$ = A ! !
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
((
,
!
" " 2&" # ' 5 )
, % B1 !- -
% C - % H % J/.K H
% !%
- % ,
! -
% C ' %
C- !%
, % ) ! !%
;
) C 3 6
C - , $ P O . O B O % O P 1 )$ + P 1 $ * P 1 $ , % $ . P 2 $ B P 42 $ % ) % ! % $ ? 7
!% ! ) , ) !% , !% @ $ ) @ - ! ,
F! -
! #* + / / (
# .
P . P P .# P !
# 3. . .#6 F
! 1$$$ .Q P 3 # 6 Q. P 3 6 2
- !% @
#
3 6
$ P
3BE6
#
3 6 O 3 6
, )
,
C- ;2
F %
F E % %$ C- % ! ! 31 6 ,
!- C % - BN 7 F %- !%
%
! 2& , @ - $' " !%
% %- ' 36 , %
" !%
& & & $ ! !%
& C =)
P ! 3$ 6 ! 3$' 6
3B96
, @
) - !%
3 ! 6 ! F - M
$ @ *
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
(
A C$ 2
F %
2%
$ ' C % $ !
% !
% ! @ $ @ - !% & , 2
! % ! ,
5 5 H - 2
H !
!
% % '
& % 3
' $ -$ 6$ %%- ! %
! 2
% 3! ' $ $ 6
!4#50 <8 ! 1"#07 .# 1 # ! 4> "=
*
P 1
8 D 2
*
;
%*
!
/ 3 + !
+
+- - +
' 6 /* *
6
P 3 ' 6
*
2 " 1
* !
=)3 6
6* * ' )
' ' B((( 8
! ;
!2$>E4C :
3=)36 =)36 =)366
M %- - %
% %! ! #* + / / +
! $ @ $ -
# # , !
- @ %$ @ %
% %
- '
@ $ , % F! $ 3
6 @
$ - % 2&! % $ ' 7! ! % !
, *2C
% @ !%$ % C % '
! , )
!$ % , ,2 28 % JEK % C !%$ % $ ' % %
2
C- !% ' ! $ % ! 3
!%
6 3
= !%
4
6
, % C % F! % %- - ! ! 2
! - ! ! "!$
%! 2
$ - % !%
' ! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
*
"
! % $ %
>
F 3 B6 < % ' % $ % '
) > ! ! , > %
% ! '
% % ;
!% , % C- !% @
$ 36 C- !2
% %
!
36 C- !%
% +
!
C ;-$ 015 < + !
1030 4
> % % ! ! %
-A$ ! > ,
$ %!
E 3M6 1 3?6 > $ 5"
3 "8 $ !7" /!! 3" 075 !/"# 5 5"" 81! 6"8 3!" 9$ % , % ! JK$
! %- @ @ 8 %- @ %- $
% % '@ !-$ % @ 3
:$ !2 + / * / E6$ - C- !- % 2
- ! $ % !- $ 2
5 5 % @ C-
, -
% @ " !%
" 2!
!% %- -
( !
" "
, 2 2
! $ !% %- % % % C C 2
, % @
% '@ @ 23 6
P @3& 6 O @3&6 O @3& &6
%- ! Æ 3 6
P J 6
3 6 O 3 6 6
3 31 6 6K
F- ! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
3!" &9
, ! 8"!
#
3,6
3
6
3
,6
"$ "
1B91E
19:B
1B:B
.B.9E
.E:/B
/ $ $
M -A * -$ @
C
3 -
6 '
$ 3B:6 @ '
,
A 1E F
@
C
1 F
- $ ) % F 1E F
$ % , @ B1
, ! % B @ ) ! ) ! 3
6 2! %
! ! $P.9 3
% B6 1 %
B , ! @ 319:B2.B.9EP/9E96 2! P 7 @ ! ) $ $ @ , 3@ B6 % !- C B ( !5 0 * 0
47#" &9
, 2
3P/ % '
6
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
47#" &9
&
, @ 2
, @ % %! % '
/ @ B1 % '
!- 54
5 $
C % ' % M @ $ > 2! M B !% C- !%
31E1P 1E 6
@ ,
> B2
@ $ ' B 2!
- % '
, ! > BN @ ! 9 B , ! % 1:B. 3,% B6
, % % '
% / 3
6 3 6 , .$
/B$ BB B9 ( !5 0 * 0
47#" &9
, 2
3P % '
6
%
! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
(
3B 6 $
' %
! ! %%- 2! P : ,
$ - @ % !%
$ %- % $ '
47#" &9
, ! 3P1 % '
6
!5 0 * 0
, ! , ! ..../ A
3 /B E/ ( 6$ / 1 % '
3@ B/6 3!" &9 7! 2
$ 2
2
! R
8"!
"$ " )
.B.9E / 1.9E 1.:: 1/9
.E:/B
.9/B .9::. 9B
! ..../ 1 1B./ 1/9. :1
..B
..B 1E/ 1/
;,
,% B/ !
$ ! ''>
; 3;6$ 8-
; 38;P! O 6
366 Æ 3)R6
% ) % @ C- F @ % ! ) M; !
, ! :B9 ! $ :. :EE @ J:9K , % BB - @ $ % 2! , % , - % %- 2
D ' @ @ %- 1:B /9 ,
'
% 2
3
@ B6 /1 3/1 6 , %
B ( ! ! #4.&"&#%(&$%. #$%$$%& #$".(
3!" &9&
8"
, @ @ %
$ # "
136 , 1:B
)
, 1:B
/9
)
/
! B)
!
"$ " "$ " #"87
1B91E
1:.B
9//9
/91.
.1
/E
9
1#1#
.
/ 111
:EE
/. /.
/9 /1
, @ ! ..B 3;$ 8;$ )R 6 ;, % ! % % + ,,$ -$)
( , !
3,?6 ' - %!
C %
' ' ! !
) -
C
,? % C F
% $
2 %- % ! % -
!
, * - ,? ' ! % , % % % , * - ! C , !
! % @
J1BK$ A %- * J/K @- 4
@ %- % 7 J:K
, C
! ! J1/K ,
+
2 6(6$." 7.4 (&#&$%
5 '- '5 ! A $ 5 '- '5 %- 2
$ 8 A ) "!$ % % '
C %
' ' , '
3 66 P 3" C
A
C O / 3 A 6 A
3:16
- 5 '- '5 , % C !
D !
' 2
% 2
J:K -$ ! %
J:K !
, ! ,? C - 3:16 $ ' ,
% !
JBK A ! % @ $ % %4 ! 2
- % , C % ! %- '
%
%- , @
2 0"58 H % J:K ,
% 0"58 - ,
! %
2
2 #
/ - 30"58 6 '
, 2
- % $ * - J1BK
( ,
8 " 9
' M 2
% H H C- !% $ ,
-
"1 # ! C
"1 # , ! A P - -
@
3#& ; 6
- 2
C !- ,
% %@ A ! - 2 -
! A
P 4 , @
%
! , 2
!
- % -
# ;C$ C$ F
C
% %- 2
J1/$ :/K " % - C $ ! % 4
@ $ ! ! ,
$ @ - C
$ % , @
2 6(6$." 7.4 (&#&$%
% %
- ' % $ 2
%
7
- !- ,
- !
8 * $
$ @
%
5
5
!
3 %6$ @ F 3:16 7! % # # C$
; % -
; # 4 ; ; % $ C
! , 5
5 =C%
@ 2 - A ! ,$ (* ' 5%5 % '
,
$ - % - @$
- "! %!
- ! %-
$ 2%
! % %
J/E$ :1K
8 ! (2
J/EK %
$ F , 2
!- %- ! F
% J/1K , Æ 3
%
! !
# A P AQ6$ - 2
F
% ' ,- 4
@ 2
-$ ! C - 2 #
- C
3@ 6$ - , ! J:1K @
A P P 1 , %
, !
' =) ,
C ! , # A 4 # A 4 ,
=) 2
2
F %$ ! -
- % % - C
) ) ) - JB:$ :/K$ : ** $ + +
# # + <C ! ! $ % @
%- !- 3 6 - @
**-
!
- **
8 ! * 5
$ - $ 2
,? %
M % '
1
#$" 8":#"1" #"! 51
,
! % H C ) F 1 H % "C" 5" !" #6 701 , A % 3 6 ' 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
&
@
% (! $ %
% 2! 4 $ % # % 4 M
$ %- ! C
"!$ - C
$ !- ! % 8 " . F717F 5#"5!8 $ !7" ! ,
% <= %- @ 35
2 56 <= %
5
2 5 %- - % 352 56
/
"!" 5" 5#"5!8
% $ ! % ,
% = 5
2 5
* ! 3
5"
":8"8 5:E7 #"8 1!4 1#"87#"6 3= @
52 5
, %! % %- !
,
! ! % ,
! - , %
4 # % - % 7
%4 , ? !
- 2
% $ @
,? %- $ F
-
"! ) !
- - ' $
% /
2 #
%
% <= F 5
0"58 < =
52
2
% <= @
0"58 <3=
!
- @ @ , % C
5 '-2
'5 3:16 @
! @
% ' ' C @
@
A A 3 A 6 % (! $ @ !
$ - %
%
@ !
J11$ 1:K$ .% - 4 '' %
! 2 %
! $ A A P A, $ 3A A 6
.% P
:3A A6 3 %
A 3B6 $
%
%- ' %
5
* +* !
!
PX
?
'
, 31 .6N @ ! .
PX
"
?
5 O
5 O 5
1 .%35 O 56
#P 3 3 6 "3 6 6
A B
A B
$ . P X
5 O
5 O 5
1 .%35 O 56
#
2 6(6$." 7.4 (&#&$%
(
5 2 F C % :
# ) ). ,
% - J:K ' ' 0"58 ,? ' , @
=),
P 3:6
3 ! P = = 1 1 !
6 -A @ @ - $ % ,
% !% $ % ) 3 ) 6 7 % ! 3 - ) %- 6$ ! 3:6
& +
2
% ''>
, % %$ % ; 55 @ F- ! % 0"58 @ - C - 5 '2
5 7
! ' 3F :6 & %
2) (* 0
( % $
8!" $
). F - 2
2
F C 2
0"58 % !
7 ! % 3 P 7 O /6$ %% ! $ "58 ! 7 / % %
!
:1 & C -
@
$ % ! 2
2
F ! % $ ! ! #71"8 8 $ C F 3@ :6 L $ F %
, % 2
= %- 7 D F @ 2
% F 3:6 % %! F
%
* * 1 ! $
$ , - $ ' A % , 2
2
F % !
F !- 3@ 6 ' C$
! E1/ E1
77 8 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
0.9
0.8
0.7
One-sided Chi square
D2-D1
D3-D2
D4-D3
D5-D4
0.6
Cumulative probability
1.0
0
2
4
6
8
10
12
Change in the deviance
47#" %9
; ! 3F :6 3
P$ B
$ A B6 24 ! % 42 2 8! $
07! 786 701 8 " 71
8 0"58 0"58 ! - 2
! %
"!$ % 3 36 / 0"58 0"58 6 ! 3- %%- BN6 @ % ! @ 4 ,
% % ! 5
53 :
2) (* 0
0.9
0.8
0.7
One-sided Chi square
slope=0.02
slope=0.05
slope=0.10
slope=0.15
0.6
Cumulative probability
1.0
++
0
2
4
6
8
10
12
Change in the deviance
47#" %9
, @
3216 % ) 3B $ A B6
" # ' # 6$ -
# 4 ! C$ %! % % %- - , %- 33: " # # 6 % !
(! % ! $ ! -
% " $ % % ! ! C
3
6$ % 2
3 6
M- '
% L 2$ % C
, - % % 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
+
@
# % 4 A
C
<C - -
! % 3 :6 = 2
36$ 386$ -
3;
6 < % B <F % %
!
!
% B
B % A$ 1 ! % -A , >
!
0 0"58 % 1 !- %
3
A 6 ! % -A
5 1" ,
- %
- % $ 2
>
, 0"58 0"58 C ! %%- % .BN , !
- % B$ 1$ 1B$ 5 1" ,
- 2
$ % "
"!$ C
$ 5 - 5 ,?
3%2 6 % % % , ! N $ B$ 1 1B
5 1" , - ,
%
' % N ' 2
2) (* 0
+
7 D 2
7 8 7 ; 7 47#" %9
7 7 7
2
-
- $ B$ 1$ 1B ) ! % C DC $ ,? 2
%- % $ %%- ! % 5 1" , - % @
' 7! ! %
3$ B$ 1$ 1B6 ,
%! % 15
8 0"58 0"58 % ! $
$ 2
# 4 ! , 3
826 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
+
- 3
6 % 3
% :16 7 $
% % ! %- 4 -
# C
C
3
;6 - 3
8 6 7 % :1
3!" %9
7>
- ! - ,
2
32 6 <
3%2 6
6
< 2
86
< ;6
6
< 8!! +
5 1" 0"58 $ - % 9N ! A ! $ C DPB ! BN 3@ :/6
0"58 - % $ '
% 0"58 $ ' 5 1" C $ % C N2EN A
"!$ !- % 0"58 0"58 ! BN @ :B 2) (* 0
+
0.08
0.09
0.10
N=50
N=100
N=150
N=200
N=250
0.06
0.07
Type I Error-a
0.11
0.12
0"58 0"58 ! 0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Event rate
! 2 ,
- 47#" %9 "58 EN$ ! % C , 0"58 % EN 1N 1BN$ @
! % $
!- A , 0"58 - 3N6 !- %%
% "!$ BN A$ @
'- % - 0"58 $ 0"58 3 A 6 0"58 5 1" 8 :: 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
0.6
0.4
Power-a
0.8
1.0
+&
0.2
N=50
N=100
N=150
N=200
N=250
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Slope
47#" %9& "58 8
2 , 0"58 -$ @ 0"58 '% ) $ , ! , %% ! 36 ! !
! % % @ :E 0"58 @ :9 0"58 , % % @ :: ) %- % A - % - , - - A - '% %%- 3
@
! 6 %
!- !- A 0"58 0"58 A -$ @
:E :9
2) (* 0
0.6
N=50
N=100
N=150
N=200
N=250
0.2
0.4
Power-a
0.8
1.0
+%
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Slope
47#" %9% "58 ;
2 , 2
%%- ! $ %
!
- % 4 ! - ,
%%-$ $ :. , %!
% A$
% , 0"58 B9/N 0"58 BEN %%- C
$ ! 3@ :16 0"58 ! A 0"58 % BN , %%
/N 0"58 BN 0"58 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
P(threshold=2nd)
P(threshold=3rd)
+(
P(threshold=1st)
P(threshold=4th)
N,slope
250,0.15
250,0.1
250,0.05
250,0.02
200,0.15
200,0.1
200,0.05
200,0.02
150,0.15
150,0.1
150,0.05
150,0.02
100,0.15
100,0.1
100,0.05
100,0.02
50,0.15
50,0.1
50,0.05
50,0.02
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Probability to assess a threshold (given more than one level sets)
47#" %9(
7 ; , %%- 36 0"58 , 2
, - ; )
! 3@ :116 D ' 1N 8
! %! A % ! %
A 1B , %%- % - 5 1" - - 5 5 ' @
2) (* 0
+
P(threshold=2nd)
P(threshold=3rd)
P(threshold=1st)
P(threshold=4th)
N,slope
250,0.15
250,0.1
250,0.05
250,0.02
200,0.15
200,0.1
200,0.05
200,0.02
150,0.15
150,0.1
150,0.05
150,0.02
100,0.15
100,0.1
100,0.05
100,0.02
50,0.15
50,0.1
50,0.05
50,0.02
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Probability to assess a threshold (given more than one level sets)
47#" %9
0"58 $
7 ; , %%- 36 0"58 , 2
- 0"58 3@ :16 , % ,
@
%%- % $ - ' $ 0"58 % 31. %
C
6 0"58 31: %
6 -
! C
+
0.2
0.4
0.6
0.8
method 1
method 2
0.0
Probability to assess a threshold: power-b
1.0
2 6(6$." 7.4 (&#&$%
N=50
47#" %9
N=100
N=150
N=200
N=250
7 ; ; 0"58 0"58 %%- 2 , %
A $ B$ 1 1B
8!& % , A $ ,? - C
% - ' Æ - 3 BN6 C $ ' % D - 0"58 % %
- %- A
,? C
2
3
2) (* 0
0.04
0.06
0.08
method 1
method 2
0.02
0.00
Probability to assess no threshold
0.10
+
47#" %9+
N=50
N=100
N=150
N=200
N=250
7 ; ; 0"58 0"58 %2
%- C
3- 6 ,
%
A $ B$ 1
1B , A ! BN
BN6$ % %%- " 2
,? - 4
- C
,? C
% ' @
, ! - A @
C
@
A % !
3
( 6$ - 121 % !
, 5 ! C
5 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
N, parameter
P(threshold=3rd)
P(threshold=4th)
P(threshold=1st)
P(threshold=2nd)
250,0.1
200,0.1
200,0.1
150,0.1
150,0.1
100,0.1
100,0.1
50,0.1
50,0.1
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Probability to assess a threshold (position:3, method 1)
P(threshold=3rd)
P(threshold=4th)
P(threshold=1st)
P(threshold=2nd)
250,0.1
200,0.1
0.0
200,0.1
150,0.1
100,0.1
100,0.1
50,0.1
50,0.1
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
47#" %9
0.4
0.6
0.8
1.0
P(threshold=2nd)
P(threshold=3rd)
P(threshold=1st)
P(threshold=4th)
250,0.1
Probability to assess a threshold (position:3, method 2)
0.2
Probability to assess a threshold (position:2, method 1)
150,0.1
0.0
P(threshold=2nd)
P(threshold=3rd)
P(threshold=1st)
P(threshold=4th)
250,0.1
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Probability to assess a threshold (position:2, method 2)
7 ; %%
0"58 0"58 $ ! 3
P16
% % % 2
;A !% - ) $ % %
!
%
,? $ - C 0.6
0.4
0.2
Power-a
0.8
1.0
2 / * 0.0
N=50
N=100
N=150
N=200
N=250
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Slope
2 , 47#" %9 "58 ( # "
! ! 5 5 $ - 30"58 6
L ! - % %- - /
3
/6 %! ' @ 2
7$
- F
1 @
$ ! @ 'W
$ ! - $ @ 'W
2 6(6$." 7.4 (&#&$%
D / ! - ! . . !- - ! -2
JBK ' 7 % 2
$ % 4 , % - !,!
, -*
2
*!
-*
;
@ :1 !
/ !- ,
, -*
*!
-*
" =
!4#50 <
4 !- -*
# ¼
¼
# D*
-*
* * $ - -*
# ¼
¼
' 6
!- -*
*
+- - -*
+ 2
) 62 - -*
2 .
P B
, %- # # 34 P %$ 24 P 2
6 4 # # 34 P% 24 %- #6 D
%- # 4 % 4 $ %- # -$ %- 4 ! % %- 2
2! 0 *
47#" %9
<C ! L 5A-5 3 6 ! 3% ' 6 ;
C # -
4 BN ! , - ! C /1 .B O .B B O .BB O .BB P 9:
:1 .B O .B B P ./E
"! $ - % %
% 2
( $ ,
C /B , 2
% !$ C 4 - 3
:6 %
% , !
%%- ' $ % 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
&
316 ! % ,
%
! ! 3623
6PE:B$ !
%- %
3E/E2/E16 ,
$ % 4 , ! 4 !
% : ,$ @ E1 3P&6 , @
! @ '$ F- ! :.E ( .9 "58 3!" %9
0"58 ; ! 1
11
.9:
B/
.9E:
:.E
.9/9
/
1B
..19E
,$ 0"58 , :.E (
-
, % ' ' E:N , %
%
2
@ !
% :
, ! ! % -A 32
.6 0"58 , -
#$ #$ #$ #$ 4 ! BN "-
# 2!P.$ # 4 $ # , 2! # 1$ 1B4
4 .9- ! C
22 3!" %9
%
8
@ 0"58 A :.E 4
4
?* +*
9.
35$ .6 329$16
;
J/.B211K
(( , !
! %
! % ,?
%
' $ % !
, ;2
F C % ' 4 ! $ -
!- %
$ % ' F %
, %
30"58 6 - Æ - @ $
2
!
"58 , ! % !
- !$ % ! % !
,
! % - ' 4 ! ! % @- %
!$ ) % 3 % BN6 2 6(6$." 7.4 (&#&$%
(
- ! 0"58 ,
%
@ C !
, $ ! *@ % " J1K 2
%
" '$ @ !
2!
,
@ 2
! % ' 0"58 $ 0"58 0"58 $ 2!
$ @ !
! @ '
, % $ A ! % % ! $ 2
! %
$ ! @ % %4 C
JBK J:K
$ $ %
! - $ %- ' @ 2
-$ -
% ! ! "!$ C
! F
, % %- 2 2
% ' $ A ,? -
C . )--$ $/
/ +
, ;C %- -A !! ;
" - & & &' $ ! % @ ) @ - !! %%- , ;C @
A ! C3-6
P C36-
3E16
'- A
3 A
" 6$ %
! !
' !
$ C- !% 3/ 3 66 - "! - !%
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
% Æ / / P / 36 )) P 3/ 363 66
, ;C F
! A
$ ! ! % ' 2 - ! $ " $ - *- ! % ' 2
- 4 %4 !$ - % @
;
$ @
! - ' 2
* !
$ - '- %
@ , F! ! % @ ;C 2
@ !! !
! , !
% % !! !
2 - 3 C 2D
6
-
" % %- !! ! - $ !
% 2
, !! ! @ @ ;C !- ! 7 2
A ! % '
38 %6 %
%! Æ !
A 2 - ! F - ! A
!-$ %
2
½
¼ ¬Ü 5 & 9
+
!
;C @ Æ %
@ ! ! Æ *!$ !$ !2 Æ - - , 2!
- !
$
% 2) % %
, - !-
Æ
C
J.K Æ /V % /V36 !
A
! ! $ (%
, @ %
7 $ %
(%
, ! , ! !
;C $ !
,$
% !
) !% , ' - $ - $ !
%
- F
% %@
=C%- !-2 Æ , @
!
(%
, J$ B.K $ /V36 2!-
;C , " % - % - -%
'
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
1
% !
!% !!
8- $ + P 1 D F !
) %
!
! / $ Æ
! ,
- C
! A
! %- - 2 Æ , - C
;C - /V P 3/ P 1 " 6 C % /36 P
/ O / 36 * 3E16 '
C36
P C36-$
3E6
/V36 ! 3/36 /36 /' 366 %- !%$
/36 ) 3! '6 % 2
, ! M )
- !
2 $ %- / P M $ " 4 $ !
- !
@
F- Æ /V !- 3/V P /V36 P 3/36 /36 /' 366 6 ' '
.
$
3
' 3 6I 6 P
=3/36 /36 / & /V3 66
J # 3&
/V3 66K
& ! ! +
3E6
5) " 6 /V36 P / O /36 , F - , !
% , % 2 -
2 - E1 8 @
$
% 7 $ A
/ 01 - " !$ 7
2!- ;C 3E6$ 7 ! 2! , % -$ %- - @ %
:!" 6 6'
, 7 @ F %
- F ) % %
! ! ! !
+ P 1 D C !
9V
# V -$
V
6
V
P
# -$
P &V 3&V )
9
&
&
3E/6
" !
$ 7 9V % D " C
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
!% ! Æ !
/ (%
, JK / Æ - " ;C $ 39
6 O / / 36
3EB6
9 P - 9 % - ! C
Æ /V ,
9 O / !
$ !
! " $ C- A Æ /
3E16 M - ' +
*
, 2
C
%- % @ -
, % 3 6 ) $ @ ! #
*-
JB1$ B/K
! !$ !$ % C
C % , !
! F
$ - C$ 2 - - %$ % !
C % % ' , ! 4
' C
L - $ $ %
! , ' % 5) " 6 :! ; # $
DC $ (%
, !
%
7 " 2
!%
2 , Æ !% 2
/36 P / O /336 R6 R 36 ! ,$ " -
# / P C '
$ -'
V R P .
3J3 66 93K R6
-
3E:6
- ! 2 ! C Æ /V < !
!% 2 -
,
C- 1 % Æ ,
% A 2
F
/ 36 ! F 3EB6 $
%
36 %- -36 -3/366 /36 -39
6 O / /
3EE6
-39 6 C ! % '
2
!
7%
9 %- -39 6 F E: !
8 D ! !
36 @
%- M>&- J/:K "!$ 5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
&
$ !
C
$ %4 ! - ! %-
EB (%
, / ) -
/ 36 ;C F
C2
A *
*
, %
$ ! , @ 2
- ,
% 2
@
@
L -
$ @ @ ;C F + P 1 * ! !
% %
! & V36& $
@ ;C ! /V36
L 2!- ) M 2!
!- Æ 3E6 % ? 4 ) !%$ 2!-
Æ !% '
/ 36 P / O 7 ? 36 O 7 ? 36 O O 7 ? 36
?
3 6 P 1
P 3E96
5 * *
3 %
, / 36 % 7
V P 37 7 76 7 ' %
, 7 ' 4 % " - $ %- 2
@ Æ % A
# 7
P P 7 P 3E.6
, 7 3 6 ' !- C
!
7 %
! 3 6 '
M + ! !
3
1N % !
6 M $ ' % % Æ 7 P @ % ! ) @ - , Æ . 2! ?
F! !
! , %- 2! $ 2@
;C 7 %
@ , 31 76N @ % !- C
%
? P /V &"
3E16
.
3;-; 6
- ! 2 ! C /V P 3/ 7 7 76
L ! 2!-$ % '@ - @ , @ 2!- Æ ! !% !
2
/ 36 P 3/ O 7
V 36 / /'6
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
(
36 , ' @ 7 P ! 36 C Æ $ ! @
!%
/ 36
P 3/ O 7V 36 / O 7V 36 /'6
- 36 !
, ' - Æ 7 ' !
/ % $
- C A
- !
(%
,2
3E:6 ,
! !
(, ! L % 2
$ % % F- %
! , ! M- %- M A -A %
!
% & P A 1 O , & P 1 - A - < 1 %
!
1O
, $ - 3 %
6
P1 % A
%
!
'$ % %
!
$ %- , P
%
!
' , %%- BN , - 5! (* 0
FP
FP
GT
GT
Isotonic
Isotonic
0
20
40
60
80
100
0
20
Power (linear shape)
FP
FP
GT
GT
Isotonic
Isotonic
0
20
40
60
80
40
100
0
10
Power (Step function)
47#" (9
60
80
100
Power (flat quadratic shape)
20
30
40
50
Type I error (constant)
7
- !! ; 3@
@
6 - 3
@6 (%
,
3(, 6$ -
!
(, " #
2 - / 36 P O 1
G7 8# / 36 P / / 1 %
"1 .7
! P/ /
1 B
3 6P
/ /
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
/ 36 P 1 !
" 7
@
! % $ - %
, 6 %
-
% J.K %6 (, 3E:6 6
!
(, 3EB6 , @ E1
, %
2 $ ! (, !
!- - M C ! 2
, =C% -
% = F ,
$
@ E1 !
!
"!$ - - /( %$ $ ! , %! 1/1 %
!
! ' 36 , ! !! ,
%%- E -
% 1 -
$ %
% %- !%
2 @
3<*$ 1 -
6
2 @
;- 3<$ 1 -
6
2 , A ! % % 3*77$ 1 1 6
2 L % 3L8;$ 1 :: 1= 6
52 (0 *0 + *
+
7!! -
, - ! ) *77$ ! % ! , A %- ! 3101/16$ !
! %
- % 1EB.
, ;C " % % E1 Æ , ! ! ! *77 %
- (%
, $ 2* !
3@ E:6 7 $ -
2
3@ E6
3!" (9
-%
' - , " ;C , ! .BE9 B * # 3!" "Æ"
<
<*
*77
L8;
;MD,7
BE
2..1
B/.
E9B
2.E/
1:$ !7"
1.
9E
:
1
1
E
E
,
) - ) *77 , (%
, ! . 2! /E !- Æ $
@ %
1N % !
3@ 6 , ! !
*77 ; ! ! ! % !-$ % -
,
F - % %-
"! % C % - 1.0
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
0.4
0.0
0.2
Cumulative survival
0.6
0.8
MSPS<=1
MSPS>1
0
2
4
6
8
10
Survival time (years)
47#" (9
2* ! !! !
*77
!- ! - ) ! % %
7$ - - - 8 ! $ %
!!
8- A 7 3@ E6 2 ! , @ !
-
"2
! !- !
) < 1N % !
$ E9 % 2 / 36 P / O 7 ?36 O 7 ?36
3E116
, 2
@ ;C % @ 52 (0 *0 + *
4
0
-4
-2
b(t)
2
Fractional polynomial
95% CI
Spline, df=4
Isotonic regression
0
2
4
6
8
Time in years
47#" (9
7 7 *77
?36 !%
@ - Æ 7 % @ %! @ 2! 3% E6 D 2! %
% . P 1 .B$ % % 2
8 2! !%
?$ ? @ , @ @ %
@ E/ , - / 36
*77 5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
//' 36
3!" (9
P 1BE 119 ?36 9B ?36
3E16
< ! *77 - Æ "Æ" "$ "
/
7
7
.BE9
.9B.
.1B:/
1:$ !7"
1
, @ ! ! ! % .1B:/$ -
! " /1// 3 16 - @ ) 236 P 2 36- / 3 6 P /. 61 11B 6O
OJ1B:9 119/ ?36 9B1 ?36K %1% O B 9>/ :/ /58%
// !
M ! 2
!! + M>&- J/:K C A
%
C36 P C36J3/V O YV6 & K , C
Y P .
3EV EV EV' 6 C %- M%!
- V P A
! , @ @
'$ %- @ $ V P % - C ! 55 +
0
-4
-2
beta(TIME)
2
4
0
2
4
6
TIME
47#" (9
@ 2 Æ *77
' %- ;C !% -$ - % ! ,
%
Æ !% 3/ P / 3& 6 )) P 3/ 36 / 3 666
, F - ;C % !
A %
$ % ! % - ! - ;, J:EK , ! ! 2
5 #$%$$%& '((&$% &% (47&7. %.8(&(
&
@$ % % ! , ? - $
- F
0 )/
2 %$
;A !%
' -
$
- -A 2
; !%
!% % - $
- ' "! -
%!
- % % % C- !% % -
$ - - F
-
- C - ! %%- !% ,
A !%
) 2
! %
2
$ A !%
!
, - - !%
%
%-
(
, A
%
!
3! % '
6 %- - '
, -
$ % @ , 4 ?
3?6 @ @ $ %
%-$ ' Æ ! ! %- $ $ $ !
, ' !
% ' 3 ; 2 C6 - !% "! C 3 2
F %6 ! %%- BN C 2! - %
' ; 2
$ L C 2 2
F , ? % ! @ !% ,
, % %- F 4 %
! 5 5 , @
%- 2 ! @ !
C
- ) %- , % $ %
%
%-
- ! C Æ )R -A BN % %- $ - )
% C- @
L % ' ! % !-$ 2
,
% %- ! !
4 ?
, F !- ,
A
5!5 %- % !% ,
!- $ ' ! $ % - % ! % "!$ C % ' -A 2
' ! ) $ ! 3,?6 M 5 '- '5 - ! %- @ !
$ ! M ' ! 3 16 * %
, - ) C - 4 ' $ 2
C
7 A % ,
@
$ %- %-
! % % 2
! $ ' % !%
, !
% C , %- % ! %- % 2!-
) ;C , ! %
! % %- 2 ) C ;C %
' 7 7 - ?$ ! - % , , (%
, 3 2! ) 6 % ! 7 - $ ! (%
, %
-
- ' A %- - %- , % ' - ' -
,
' %
C %
% %-
+
2 3
"
! *' 2
% % -
$ A %
-
! 2
L'
28A <
! 7 #
$ ! (2
% #'!% A @ A % %% $ ! ( % 4
(A L '# ?% -
$ * L#
# # A A * $ ?
A < % -
$ %
C'
7$ D ! 2L'
8A$ '# ?% 7 L
' #
G#
'% % 7$
% ! ' ?% <%
-
! 2L'
28A 3LG6 ! A$ 2L'
28A2
A
$ *' A '
(A A #A
A ?
A % A * G#
!
8% !
8# '
A
$ #' ( 4
'
' 2
,' $ ' %A
$ 7 A ' 4 ?
3?6 A 2
A 8 %# G#
% %A# *
#A *
< "' % 2
%-
% % #
!
# 8A# %# G#
(% '2
A *$ * * A 8 ! 7 A ,
$ $ (
A A ,
3 A8 ; 2 ,
6$ %=
! ,
!% ' G
!
A !
-
? 3 ;2
& ?6 !$ L
' # G#
BN ' " C' * $ 2L %
7
' A $
'2&2,
#
%
A ; 22,
$ L C ,
2;2&2,
* ' ! $ 8# '$ 2
@' <=
%$ A
"A A !2
* ! 7FA ! C' 2,
# %2
% 8# ' ? 5 5 A
'2
# ? 2L
% * 2
7 #A (
@'A!
!
8 A * <
! %=
A A
! *2
A # F! A $ 8
2? !
7
A $ C ÆA )R # BN % ,' '#$ A A
*'2
C# (# %-
L #'!% %# '
$ ' !
* ! ! A 5
2# 52*
!
' ! ?
? #A 2
7FA ! # $ 4 <
% ' #' 2
( %A# %
<
#' G#
A $ $ (
A A ! *$ A
! '% '$ % * '
(# '# % 4 %
A C #'!% * 7 #A ! 7 # 7)$ %'
!
(
'$ ! #
8 < G
5 '- '527 ! * !
$ $ ,'$ %
<
! 7 L A# ?
7 #A 2
< * A % * # '2
&2,
A * %
A % 7
'A <
A !
7
' <=
#
2L'
28A
!$ A * # $ "-2
5
' # 5 A ! 7 A
%A# #'$ 7 A #A < <
#'$
7 %#
<=
,
$ %
' * *@' 5 5 ?2
!
% < %#'
A < 7 #A '# 5
2
%-
# 52* '% $ 8# '
! ' A
<=
#
!
* C2
!% ;C2
* A!# <)' ? <=
#'
#% %
G ' ,'
< 7 #A A%# <)' ;C2
*$ %
$ %
% L #
7 2
G $ G2
! ?$ '# 2 #% $ (A2
(%
2, ,
A ?# <=
#'
#% G$ ' !%
2
$ 7 2
? M%
,
% #$ # ?2
A '# (%
2,2,
A ,
$ '2
- %
%
%% A $ * -
* < 7%# A " * -
"
% ,
'
? ! * $ C' %
* ! #
1% 2& 3
!
%- ,
%- 7O $ C 2
%- *2+
! ,
%- !% - %2
& ,45445 *6*%% 45
, !%
!$ @
C
$ ' %
, %
'
, %
!" #
! %
! $ 32
6
$ %&
$
$
$
$
'
%&()*
+'
%&
' !" #%,++ -..&
' "%+&
&
0**
, @ 11 % -
$ "%" -..&
& %% )4* *5 5 . 5#*7
*%045%
0-
*
)7
, ; 2 2! 3 6 2
F % '
$/0%12 11 1) 12 3)&
$"/0%44&,
$/0 %" -56& 7 8 $9:!!
(* ;;)1;3<16 7 ## # = + , # ' ) 7 $ #%" -..&
(* <42116
<F!- 2 2
F $ :! %"&
95
(* 2;?12<2
9 @ ;5
(* -.>.
%
0**
, ! 9 @ ; 1 4 # C2
( 3
% C6
2! %- 1 % !- - 8" #
$ 8" #%" 56&
(* ;;?)
, "1# -2 M -A C B
$ %&
$ A1%B- ! -#+ C-DEF< -%<5&&
95
(* ))123)1
9" 5
(* ;;)<1;6
& *8 ,45445 *6*%% 45
0-
0F - ! * 7B
, >
3
/16 % %
%- ># ,
$ > $ %
1 C -A $ ! /0 >#% " - " - ! 8
- "" - ; - F :" - F&
(
0**
!
: D= #
0):%D= & # ;5 ;6?23132);2
0):%D= & # : 5 3?1;62);?4<;;)2
0):%D= & # : 5 3??1)2<12323)3
;;)1?
"0 # ;5 ;;;;;3333
!9 %
!
, 2
!" #% @ ""& $ ! $ >#$ > 36 % %
3 ""6
, %
% $ /0 #! %!9&
$ %&
$ " /0 %G %"&&
$ /0 %"&
$
$
$
$
/0 #! %!9&
%&
" /0 %G %"&&
/0 %"&
$ " /0 #%" &
$ " "# #
;31)264) <?
0**
;16432?16 )1
;6<112<;< 2
& ,89 ,5% 45#9
,45445 ,49%
0-
0F - B<
, !%
G: ! GH !%
@
C
, % %- $ )/0)>#% " - " -G: ! " )
-GH " - D= - - + &
, - > % @ $ %- - D# , 2
@ !
# # (% @ % %- $ /0) #%)>"-) " -
" -G: ! " )-GH ""-6;;; ;! - " - - - F - F &
$ (* ;;;;333<
, $ !" #%)>"-) ""-6;;;&
% 0**
, ! %- 3
%- *2+
6
$ ! /0 %C-
%& +- "%3);& B-
-&
$ #%" - " - " )-
!- -6;;;&
@ (& 1*%149 :#98 % ,# 45
%
0F - GB
, 0"58 #
$ ! /0#% " - " -! 8 -&
$ ! 9 (* 6;4
, # ! 0"58 @ @
!% C
$ #%-! - " -
- " -&
$ $ &+
0**
!%$ !% % $
!- , # %
@ !
$ # /0 #%8 - ;;; # - ! - . . - ;36 :" - F&
, - % %
3
6 386 @
!% /& ,45445 *6*%% 45 5
%8*: :#9 #5#97% %
0-
0 %- <G
, ;C ! *77 % @ %-
$ 8! /0 8"% -%II.>.II&&
, ! % !! $ $ !
$ 8! 9 7 # # + : ! # # % # ! 0: &
$ 8! 9 + 7 : + ! # ! 0: $ 8! 9! = 7 ! "
, !8H" ! %
7 3F E:6 ,
% &
0**
- EB
3!" 9 C !
@ ! 7P$ 1$ B$ 1
2 2
F 3! %- 7 ( J1K6
B
/ ..
B ' : BE
E 9
9 /
. /1E
1 /
7
1
:E
/E
/:E
/..
B:
B/9
B:.
B9B
B
/.1
BB.
::
:9
:E
:.E
E1E
EB
1
E.:
9:1
.1E
.:
..:
1
1:
19E
#4&
25
J1K 31.BB6 ,
F >
$ EB29:
JK 8 31.9.6 ! & 0
%
0
$ 9.2./
JK 8 <$ 8 +$ 8 +*$ 8' " 31.E6
5 6
L-$ D S'
%
J/K 8 +$ ; 31.996 <) 2 - 2
- - >
$ /1E2/1
JBK 8 31..16 * ,
; ,
%
$ +
9E129.
J:K 8 " 36 -
!%
2
4
>
&$ :9/2:..
JEK 8 +$ (% 31.916 ;
D2
* ;2
& 0
%
0
$ (% /12/B
&
8 +
+
*-
&
J9K 8 $ 7 316 4
2 W
& /
*
-$ & /2/.
J.K 8 $ ( $ $ 7 + 36 M -2
- C 1* '(< 7
2
% 9: 2*C
2!
-$ * J1K 8
D$ - D 31.9E6 , -
0- 6 /$ @ % -$
J11K ; +$ 8 + 36 8
@ !
$ $
W %
$ 11/1211:/
J1K ;27 ;$ 31..E6 , %
! 2
%
$ % B..2:19
J1K ;
8$ * 8 31.916 -
% $ = - >
$ ( EEB2E./
J1/K ;C ; 31.9E6 ,
2
C - >
$ B112B
J1BK ( 316 0F >08 3 '((4 L-2?;"$ L
J1:K < 8$ ,%
31..6 0 >* ; Z
"$ J1EK $ 7 31..:6 - 2! ! !! -
%
$ &
21
8 +
+
*-
&
J19K $ + 31.916 %
6 1*
7 <2
+ L-$ D S'
J1.K +"$ ,%
31.9/6 , 8
$ % /2B
JK (- 7$ ;' ( 31..:6 2! 4
- 2
%
$ & 1211
J1K ( 7$ 7
$ 7 " 316 2 2
F C ' %
8 /
& %
$ :.2:1.
JK (% 31.E6 !%
>
$ &( :2E1
JK (%
$ , , 31../6 A
%
>
$ B1B2B:
J/K (% 8$ < 31.9E6 ; C - %
>
$ ( /E12/E:
JBK ( 7$ * $ %
+$ 31...6 2
- 2
0
& *
-$
1EE219:
J:K ( 7 31..B6 2
-
- 2
!
-
*
-$ % B:2:B
JEK ( " 31...6 5*
/
!
0F !
.
;
!
A
' ? 1 L-2?;"$ L
J9K " <$ $ *' 8 31..:6 , 8
$ !%
! $ ! 8 +
+
*-
&&
F -$ %
$ & :12
9E
J.K "
,$ ,%
31..6 ! ; Z "$
JK " 7 31.E.6 * & 0
%
0
$ ..2:
J1K " 31...6 , - 2!
@ 2
!
W >
&$ 91E29B
JK ; *
31..E6 %
$ % %
$ / *0
#
+
L " MA - ;2
$ :9
JK +
"$ *
8 31.9/6 %'2
0 >
-$ 9E2.
J/K A + 31..16 M C- 2
F >
$ (
1BBE21B:1
JBK ) "$ 31..E6 ;
!
- %
$
/.2:/
J:K 8$ 7 * 31..6 *C- ' >
$
E29B
JEK $ 8 + 316 ! C
2
2
%
$ + B2B1
J9K * *$ ( 7 31..6 ,
2
!
0
& *
-$ & .:21/
8 +
+
*-
&%
J.K * +$ "$ ; + 316 M2
2 %
$ + B219
J/K * $ A <$ (% 31.E:6 M -
! >
$ % :BB2::
J/1K * ( $ D + 31.96 ; Z "$
J/K * $ $ * <$ , 316 !
@ %
* >
!
0 5 ! ?$ ( 21/
J/K * $ 7 31.96 *C- ; F 7
>
$ 111211:
J//K *2+
,$ $ ' 36 ! 2
- %
$ 9/.29:
J/BK D'' D 31..16 @ Æ 2
>
$ ( :.12:.
J/:K M>&- +$ 31.9.6 7 - ) A
>
$ & 1B21//
J/EK $ ( < 31..96 2
2
2
& 0
%
0
$ :12:/
J/9K 7$ $ ;- * 316 ,
%- >
$ &( 11.21E
J/.K %
,$ L , -'
31.996 5 6
%
L-$ D S'
8 +
+
*-
&(
JBK $ ;
$ ; 31../6 M ;
,
2
-
%
$ 1B921B.:
JB1K -
$ ( 31../6 -
!
3 6
0**
%
$ /.2/:E
JBK 7 ($ 316 * 1*
'GB 7
% 9: 2*C
2!
-$ * JBK 7 ($ 316 *
,
? 1* ')7 7
% 9:
2*C
2!
-$ * JB/K 7% L$ -
31...6 8 !% 2
-
& 6- %
%
-$ 7
% E12./
JBBK 7 *+$ 7 8 31..E6 , &
0
%
0
$ 1921B
JB:K 7! * 31..16 M !
3;
6
>
$ ( 1:.
JBEK , 31.9:6 ; '
/
%
; 8- $ &<= 1E29
JB9K , $ ( + 31.96 M %
% & 0
%
0
$ (& 11211:
JB.K , ,$ (%
316 !
! 7$ D S'
J:K $ $ 8 ' 31..96 ,
%- ** 44B 7
% 9: 2*C
2
!
-$ * 8 +
+
*-
&
J:1K 31..16 %
$ + /12/.
J:K 31...6 D -
2
0
@ 0 %
$ & 21
J:K $ 7 ( 316 <
!
0 5 ! ? (%36 2/
J:/K 31.9.6 M !
3;
6 >
$ & 1/21:
J:BK L
31..E6 F- 4 ! %
!
& %
$ % :B2E
J::K L
- + 31.96 ! 8 F- >
$ %
.E2
J:EK [ $ ' 7 36 7!! -
2!- ) 2%
>
$ &36 B21B
J:9K G "$ 7 8 31...6
7$ D S'
6
! *
$ 4&
11 , * - 3
* 6 1B
1 D !
2
, Æ '
3 P B P B 7
# 3 '6 ; !
P B P B %
!
$ %%- 1N /N @
% ! 1 9 2 2
F $ ! C
! %- ( / 7
# 3 '6 '
366 ; !
P 9 A / 3B 6 BN$
1N BN , % 1 E
:
E
9
&
%+
B 7
# 3 '6 ;
!
/0 $ ' 6$ 9
2 2
F
9 ! B %
!
,
!
6 9 : 2 - 3; 1..E6 , $
% 2! '
F
2 E -
2 - 9 D !! 4
C %
. <*, - , 1 <*, , = ! 4 -
-2 /1
/
/
/B
/E
/E
/1 <
> %
B ) A
, ! @ ! BN BB
/ ! * 3
'
6 ::
B1 <C C$ C ! 32
6 B <C C$ C ! 3
6 B , ! B/ 7! 2
$ 2
2
! BB , @ @ %
EB
EB
9
99
9.
:1 7>
- ! 1
: 0"58 11B
: 8
@ 0"58 11:
%
E1 -%
' - , " ;C , 2
! .BE9 B 1
E < ! *77 - Æ 1
1 C !
@ ! 7P$ 1$ B$ 1
2 2
F 3! %- 7 ( J1K6 1B1
$ 6
11 <C * - 2
1:
1 , 3
6 3
6 ! % ' 2
6 3
%%- /N$ P B %
!
P B 6 9
/1 <C / - ! @ A / F >
* 3
'
6 , .BN @ %
// * 3
'
6 )
BE
:
:B
:E
B1 , 2
3P/ % '
6 9/
%
%
B , @ 9B
B , 2
3P % '
6 9:
B/ , ! 3P1 % '
6 9E
:1 ; ! 3F :6 3
P$ B
$ A B6 24 ! % 42 2 ..
: , @
3216 % ) 3B
$ A B6 1
: 7
2
- 1
:/ "58 ! 2 ,
- 1/
:B "58 8 2 , 1B
:: "58 ; 2
2 , 1:
:E 7 ; , %%- 36
0"58 , 2
1E
:9 7 ; , %%- 36
0"58 , 2
19
:. 7 ; ; 0"58 0"58 %%- 2 , %
A $ B$ 1 1B 1.
%
:1 7 ; ; 0"58 0"58 %2
%- C
3- 6 ,
%
A $ B$ 1
1B , A ! BN 11
:11 7 ; %%
0"58 0"58 $ ! 3
P16 111
:1 "58 2 , 11
:1 <C ! 11/
E1 7
- !! ; 3@
@
6 - 3
@6 (%
,2
3(, 6$ -
!
(, 19
E 2* ! !! !
*77 11
E 7 7 *77 1
E/ @ 2 Æ *77 1/
$ &
1
/
B
:
E
9
.
8 1 02 3
0
!
*
B
/ * B.
/* :1
> H *
>.
! E
E
/
*
*
. E.
8 ! 0
1
5
/ 11
%&
; !
"#$
' $
$
*$
% &
!(#) * %(
+,&- ./0# 1( + +# & ,0( 2 %#3
4$ 2#$ 5##02#0(
*4 6! &( ! $ -
&047$ 68 .0 9# 68 0
:#
&( 4# 0
2,# 973 8 ,0(
,( !-& ; !4# 8 &4( &0
<&( 4#( 4 # #(
40)( <
$ :(
&( 8 60)( ; 9' 973 8 '0
=0 '&( ,#( 4 <*44 ,#(<
!4# 8 ,#( " 973 8 *
%(
=03 2*4 6! 0 0
2,# 973
8 ,0( !4# 8 &( %#3
&4#) 2,( !-& 40 0 973 8
'0 &( 8 60)( ; '0#
&4#) 2=0 %0 0 " 973 8
* !4# 8 ,#( %(
=03 2=0 -(7 0 " 973 8 +
%
3 !4# 8 ,#( +
>() 2=03 -(7 0 =002,# 973
?@0A)0 !4# 8 ,#( %#3
&( =03 1( ( +0 8 ,( &( -4#3 973 ;4 <./0# 1( +<
,( &( 8 (( 973 8 ,0(
&( (0 8 )( ( (( 0
( ( 2 047 8 4# 8 0 8 0
2,# 973 8 ,0(
&( =03 6B($ < 70 # #<
%# 1( :0 !:% % 9 C2
&( =03
6B($ < "24#( #24#( #<
!:%D &4( 1( * &:' <&( *3 8
( &0(0< % )3 &4( 1( * &:'
%
-
%#
:(
%/
:0
:0
:0
"7
&( &8
&260 7( 4## 7 &6&& &*& -6+2+":>
&4( %*9&&
6## 0 0) 6(
>4 &3#
? "CCE6 9
>
E ;,
+ &(3 8 F( '(
;( &( +0