Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine
Cellular Senescence, Vascular Disease, and Aging
Part 1 of a 2-Part Review
Jason C. Kovacic, MD, PhD; Pedro Moreno, MD; Vladimir Hachinski, MD, DSc;
Elizabeth G. Nabel, MD; Valentin Fuster, MD, PhD
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Longevity is a vascular question, which has been well
expressed in the axiom that man is only as old as his
arteries. To a majority of men death comes primarily
or secondarily through this portal. The onset of what
may be called physiological arterio-sclerosis depends, in the first place, on the quality of arterial
tissue which the individual has inherited, and secondarily on the amount of wear and tear to which he has
subjected it.
—Sir William Osler, 18911
greater in elderly patients.8 This serves as a sobering reminder
that even though many exciting advances that might help
fight the ravages of old age appear to be at the point of
clinical translation, at the present time, clinicians must remain
vigilant to ensure the delivery of best medical care to all
elderly patients.
In this 2-part review, we discuss important pathobiological
changes that occur with aging in the cardiovascular system
and how they relate to clinical outcomes. Furthermore, we
explore areas of scientific progress that may, optimistically,
be translatable into targeted clinical strategies to help offset
the looming impact of the aging epidemic on morbidity,
mortality, and healthcare resource use. Readers should be
aware that we do not propose to exhaustively discuss all
potential biological players in this complex arena. Rather, we
will attempt to selectively highlight novel and important
broad aspects of basic and cellular biology and clinical
medicine that are of significant relevance to this field. In this
first installment, we focus at the basic-science level on key
advances in our understanding of the cellular aging process
and look to extend these observations to the aging adult
vasculature.
I
n 2030, when all of the baby boomer generation will be
ⱖ65 years of age, nearly 1 in 5 US residents is expected to
be ⬎65 years of age. By 2050, this age group is projected to
more than double in number, from 38.7 million in 2008 to an
estimated 88.5 million (Figure 1).2 Similarly, the population
ⱖ85 years of age is expected to more than triple, from 5.4
million in 2008 to 19 million by 2050.2 With this aging of the
population, the number of people at risk for adverse cardiovascular events, in particular atherothrombosis, stroke, myocardial infarction, and heart failure, will increase dramatically. The importance of these projections is underscored by
the fact that currently, although octogenarians represent only
5% of the US population, they account for 20% of all
hospitalizations for myocardial infarction and 30% of all
myocardial infarction–related deaths.3
Telomere Shortening and Cellular Senescence
Mechanisms of Telomere-Telomerase Function
In 2009, the Nobel Prize for Physiology or Medicine was
awarded to Drs Blackburn, Greider, and Szostak for their
discovery of how chromosomes are protected by telomeres
and the enzyme telomerase during DNA replication. In brief,
because the DNA replication machinery requires an initial
point of attachment on the DNA strand, small end-terminal
components of replicating DNA segments fail to undergo
synthesis during cellular division. As a result of this end
replication problem, newly synthesized DNA strands are
shorter than the original template. Unchecked, genetic material would be lost each time a cell divides. Telomeres and
telomerase address this problem by providing a repetitive
template for the enzymatic repair of the ends of chromo-
A Looming Aging Epidemic
Despite their increased risk of adverse cardiac events, elderly
patients are less likely to receive appropriate therapy. This
paradox is perhaps related to the fact that elderly patients with
cardiovascular disease are more likely to be frail.4 Heightened
concerns that frail older patients may be more susceptible to
adverse side effects, particularly in the setting of complex
pharmacotherapy, can lead to efficacious therapies being
withheld.5–7 As an example, although the relative risk reduction of cholesterol-lowering therapy may be equivalent in the
young and elderly, the absolute risk reduction, or number of
adverse cardiovascular events prevented, may be significantly
From The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute (J.C.K., P.M., V.F.) and Marie-Josée and Henry R. Kravis Cardiovascular Health
Center (V.F.), Mount Sinai School of Medicine, New York, NY; Department of Clinical Neurological Sciences, University of Western Ontario, London,
Ontario, Canada (V.H.); Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA (E.G.N.); and Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC),
Madrid, Spain (V.F.).
This is part 1 of a 2-part review. Part 2 will appear in the May 3rd issue of the journal.
Correspondence to Valentin Fuster, MD, PhD, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1030, New York, NY 10029. E-mail
[email protected]
(Circulation. 2011;123:1650-1660.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.007021
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Figure 1. Projected US population demographics
by age and sex in 2010 (top), 2030 (middle), and
2050 (bottom). The baby boomer cohort (Baby
Boom) is also highlighted. Source: Population
Division, US Census Bureau.2
somes. Telomeres can be conceptually thought of as a
protective section of genetic overhang at the ends of linear
chromosomes (Figure 2).9 To a point, cells are unaffected by
a degree of telomere loss and continue to function normally.
However, when they become too short, telomeres signal the
arrest of cellular proliferation. Cellular senescence (from the
Latin word senex, meaning old age or old man) then ensues,
and can be considered the cellular inability to undergo further
division. To avoid senescence, germline and some somatic
cells produce telomerase, an enzyme that catalyzes DNA
synthesis to maintain telomere length. At the cellular level,
senescence is potentially an important protective mechanism
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Figure 2. Telomere structure and microscopic appearance. A, Simplified schematic diagram of telomere structure and
subcellular location. Telomeres are
located at the ends of linear chromosomes; in humans, they are composed
of hundreds to thousands of tandem
DNA repeat sequences: hexameric
TTAGGG in the leading strand and
CCCTAA in the lagging strand. Additional protective proteins are also associated with telomeric DNA and are collectively called shelterin (TRF1, TRF2,
TIN2, POT1, TPP1). The 3⬘ end of the
telomeric leading strand terminates as a
single-stranded overhang, which folds
back and invades the double-stranded
telomeric helix. B, Telomeres can be
directly visualized under the microscope
at the ends of metaphase chromosomes
(4 telomere signals per chromosome) by
fluorescence in situ hybridization. Reproduced from Calado and Young9 with
permission of the publisher. Copyright ©
2009, Massachusetts Medical Society.
against tumorigenesis that is characterized by growth arrest,
resistance to apoptosis, and altered gene expression typified
by transcription of the cyclin-dependent kinase inhibitors
p21Cip1 and/or p16 (Figure 3).10,11 However, the role of
senescence in tumorigenesis is somewhat controversial because, at the level of the individual, reduced leukocyte
telomere length is associated with an increased risk for cancer
of any type.12 Telomerase knockout mouse models have shed
further light on the critical functioning of this system. With
progressive generations, telomerase-deficient mice lose all
detectable telomeres,13 become infertile, exhibit hematopoietic dysfunction and cardiac failure,14 and suffer from a range
of age-related diseases affecting highly proliferative tissues,
including the immune system.15
Telomere-Telomerase Function and
Atherothrombotic Disease
Several clinical syndromes have now been directly linked to
primary telomere diseases, including certain forms of bone
marrow failure, aplastic anemia, dyskeratosis congenita, and
pulmonary fibrosis.15 But what is the evidence that telomere
shortening is implicated in cardiovascular disease and vascular aging? A number of clinical cross-sectional case-control16 –18 and longitudinal cohort studies19 –21 have related an
increased incidence of coronary artery or atherosclerotic
disease to shortened telomere length in peripheral blood
leukocytes. Mean leukocyte telomere length was found to
decrease by ⬇6% to 9% per decade,19 and several of these
studies noted the robust predictive value of shortened telomere length for future cardiovascular events, including the
observation that the predictive power of this index appears to
persist even after controlling for standard clinical, inflammatory, and echocardiographic markers of risk.20 Furthermore, it
was found that treatment with pravastatin can attenuate the
increased cardiovascular risk associated with telomere attrition, that intensive lipid-lowering therapy with atorvastatin
can arrest telomere shortening in endothelial progenitor
cells,18 and that among stable coronary artery disease patients, an inverse relationship exists between baseline levels
of omega-3 fatty acids and the rate of telomere shortening.22
Limited data have also confirmed telomere shortening in cells
from the diseased aortic wall compared with the wall of
healthy aortas.23 Of great interest, maintenance of telomere
length may play a role in one of the key vascular questions
that has intrigued clinicians for several decades: Why is the
internal mammary artery relatively protected from atherosclerotic disease? In an ex vivo human study, Chang and Harley24
first noted that telomere loss in the intima of the iliac artery
was greater than in the internal mammary artery, and that the
difference in telomere length between these locations increased with patient age. It has since been shown that,
compared with internal mammary arteries, human coronary
arteries exhibit a far greater degree of vascular endothelial
cell senescence and that this senescent phenotype is reversible by augmenting telomerase activity.25
In addition to age, statins, and anatomic vessel location,
several factors influence telomere length, telomerase activity,
and cellular senescence in the vasculature. They include the
endothelial isoform of nitric oxide synthase, estrogen
Kovacic et al
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Figure 3. Cellular senescence. A, Senescence can
be triggered by extreme cellular stress, and is
thought to be an important protective mechanism
against malignant cellular transformation. Because
it involves the conversion of a replicating cell to a
nonreplicating state, by definition, senescence
affects only mitotically active cells. As shown,
stressors associated with progression to senescence include shortened or dysfunctional telomeres, nontelomeric DNA damage, strong mitogenic signals (eg, those produced by oncogenes),
and other adverse stimuli. Often, but not universally, these stressors result in a triggering of either
the p53-p21Cip1 or p16 tumor suppressor pathways. Features typifying senescent cells vary,
depending on cell type and triggering event(s).10 B,
Genetic deletion of senescence-associated p21Cip1
in vascular smooth muscle cells (VSMCs) results in
the opposite effects of senescence: enhanced cellular proliferation and increased apoptosis. Shown
here are in vitro growth rates of p21Cip1 competent
(p21⫹/⫹) vs p21Cip1 genetic knockout (p21⫺/⫺)
VSMCs (left) and percentage of apoptotic cells
(cells staining positive for annexin V) after application
of an apoptotic stimulus (H2O2) for 1 hour (right)
(*P⬍0.05, ***P⬍0.001 for p21⫺/⫺ vs p21⫹/⫹). Reproduced from Olive et al11 with permission of the publisher. Copyright © 2008, American Society for Clinical Investigation.
receptor-␣,26 and oxidative stress.27 In particular, ex vivo
human data have indicated that oxidative stress leads to
accelerated telomere attrition, vascular smooth muscle cell
senescence, and, ultimately, the progression of atherosclerotic
disease.27 Endothelial cell expression of intercellular adhesion molecule-1 increases with senescence25,28 leading to
enhanced endothelial binding of monocytes, a key event in
atherosclerotic progression.29 By enhancing the generation of
reactive oxygen species, the binding of monocytes may
establish a positive-feedback loop, resulting in telomere
shortening and a further increase in endothelial cell senescence.30 It is also suggested that key mediators of the
senescent vascular cell phenotype are the cyclin-dependent
kinase inhibitors p21Cip1 and p53, both known to be important
mediators of vascular inflammation.11,31,32 Exercise upregulates telomerase activity in the thoracic aorta and circulating
mononuclear cells in rodents while concurrently reducing the
expression of p53 and other vascular regulators of senescence
and apoptosis.33 Extending these animal findings to humans,
it has been shown that exercise correlates with the maintenance of telomerase activity and telomere length.33 Finally,
somewhat paradoxically but potentially a result of altered
cytokine expression, it has been shown that vascular smooth
muscle cell senescence is associated with a 2-fold increase in
neointimal formation after vascular injury.34
Taken as a whole, our nascent knowledge of cellular
senescence and telomere functionality already attests to the
importance of this system in the evolution of the aging
vascular phenotype, and we anticipate that the ability to
therapeutically manipulate this system would represent a
critical advancement in the treatment of atherothrombotic
disease in the aging population.
Vascular Stem Cells and Progerin
Age-Related Decline in Stem Cell Number
and Function
We have previously reviewed the major contributions that
bone marrow and vascular stem cells likely make to new
vessel formation (capillogenesis) and the maintenance of
vascular homeostasis.35–38 Although the precise definition,
characteristics, and origin of endothelial and vascular progenitor cells remain controversial, their overall importance appears clear.36 An emerging theme of this work is the mounting evidence that with age, stem cell numbers and various
aspects of stem cell function are reduced, or become exhausted. This is thought to lead to an impaired vascular
homeostatic and reparative capacity, ultimately culminating
in age-related atherosclerotic and vascular disease progression. Although telomere attrition and the ensuing cellular
senescence are involved in age-related stem cell impairment
(see above), various other processes are also implicated. For
example, the production of angiogenic cytokines declines
with age, and the trafficking of stem cells to sites of ischemia
may become impaired in the elderly owing to a failure of the
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Circulation
April 19, 2011
normal activation and stabilization of hypoxia-inducible
factor-1␣.39,40 Exercise may mitigate some of these agedependent perturbations in stem and progenitor cell number
and function. In patients with coronary artery disease or
cardiovascular risk factors, several studies have shown that
exercise training for 1 to 3 months leads to a significant
increase in circulating endothelial progenitor cell number and
function.41,42 Similarly, in patients with peripheral vascular
disease, exercise training to the point of leg pain (claudication) for 28 days produced comparable results.43 Potentially,
these benefits may extend to the healthy but sedentary
elderly, with exercise training for 3 months increasing both
the colony-forming capacity and migratory activity of endothelial progenitor cells from previously inactive middle-aged
and older men.44
Insights on Normal Aging From Werner and
Hutchinson-Gilford Progeria Syndromes
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Significant progress in our understanding of the mechanisms
of impaired stem cell function and vascular aging has recently
come from studies of premature aging diseases, such as the
Werner syndrome and Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). Persons with HGPS suffer a premature and
inexorable aging process, with mortality most commonly
caused by myocardial infarction or cerebrovascular events at
an average age of 13 years.45 Histologically, HGPS is
characterized by variable medial vascular smooth muscle cell
dropout (loss) and atherosclerosis with a prominent fibrotic
response.46,47 Hutchinson-Gilford progeria syndrome most
commonly arises from a single C3 T nucleotide substitution
in exon 11 of the lamin A gene, resulting in the activation of
a cryptic splice site and production of a prelamin A protein
with an internal deletion of 50 amino acids from near the
carboxy terminus.48 Mutant prelamin A is permanently farnesylated, and does not undergo a final and requisite enzymatic
cleavage to form the fully active lamin A protein. Instead, the
mutant protein, known as progerin, accumulates and remains
anchored to the nuclear envelope, acting in a dominant
negative gain-of-function manner, ultimately compromising
the structural and transcriptional integrity of the nucleus
(Figure 4).49 Cells obtained from Zmpste24⫺/⫺ mice, a model
of HGPS, undergo premature senescence as a result of an
impaired ability to respond to DNA damage.50 However,
Zmpste24⫺/⫺ mice deficient in the cell cycle regulator p53,
previously mentioned as a factor mediating cellular senescence, display partial reversal of the HGPS-like phenotype
and have an extended lifespan.51 Suggesting a dose-response
effect, heterozygous knockout mice (Zmpste24⫹/⫺) exhibit a
milder phenotype than homozygous knockout animals
(Zmpste24⫺/⫺).52
The enhanced cellular senescence of HGPS and HGPS-like
models has been coupled with the observation that HGPS is
characterized by diseases of organs with high cell turnover
(skin, hair, skeleton, subcutaneous, and adipose tissue). This
led to the hypothesis that the regeneration of tissues with high
cell turnover, including the vasculature, may be reduced,
owing to stem and progenitor cell exhaustion.53 The plausibility of this hypothesis is increased by the additional observation that HGPS is not associated with malignancy, with the
high rate of cellular senescence and apoptosis speculated to
deplete stem cell pools and to circumvent the malignant
process.53 Because malignancy is thought to often involve
stem cell transformation, the arguments for stem cell depletion or exhaustion in the elderly, in turn, are supported by the
fact that in normal individuals, the rates of malignancy peak
between 40 to 80 years of age but decline thereafter.54
The work of Scaffidi and Misteli55 has greatly reinforced
these paradigms. These investigators found that progerin
expression leads to activation of the Notch signaling pathway,
with subsequent loss of physiological mesenchymal stem cell
regulation, aberrant stem cell differentiation, and progressive
deterioration of tissue function. Furthermore, it was recently
shown that cells from healthy but elderly individuals (81 to
96 years of age) express the mutant progerin protein, with
aberrant lamin A localization and nuclear defects similar to
those seen in HGPS.56 Importantly, prelamin A protein
accumulation has also been described in aged but otherwise
healthy human vessels and vascular smooth muscle cells,
with prelamin A levels proposed as a novel marker of
vascular smooth muscle cell aging.46,57 Taken as a whole, the
lamin A gene mutation serves to illustrate the importance of
various aspects of normal and pathological aging, in particular an increase in cellular senescence and impaired stem cell
functionality, with the same molecular mechanisms responsible for the premature aging seen in HGPS acting at a low
level in apparently healthy but elderly cells.56
Currently, the results of a phase II clinical trial of lonafarnib in patients with HGPS are eagerly awaited.58 Lonafarnib is a farnesyltransferase inhibitor that blocks the posttranslational farnesylation of prelamin A, and preclinical
studies have demonstrated that inhibition of farnesylation will
retard the aberrant functioning of the progerin protein.59
Indeed, the treatment of transgenic mice that overexpress the
human progerin protein with a farnesyltransferase inhibitor
leads to an inhibition of the development and further progression of vascular disease in this mouse model that recapitulates
the human cardiovascular disease phenotype.60,61 If this
clinical trial proves even partially successful, it will represent
a major breakthrough for those afflicted with HGPS, and may
pave the way for a more extensive exploration of these
pathways in the normal aging process.
Obesity, Caloric Restriction, and Sirtuins
The maintenance of an appropriate body weight is paramount to avoiding cardiovascular morbidity and mortality
with age. Readers of this review are well aware that
obesity is associated with an elevated incidence of hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia, all factors
known to result in cardiovascular disease. Obesity also
indirectly compounds several other harbingers of cardiovascular disease by leading to sleep apnea, hindering the
capacity to undertake exercise, increasing immobility, and
adversely affecting immune functioning.
Caloric Restriction Extends Lifespan
A fascinating extension of these abovementioned data is that
caloric restriction is known to extend lifespan in organisms
ranging from yeast to mammals.62 Although extremely diffi-
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Figure 4. Genetic and nuclear defects in Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). A, HGPS is caused by a single base change
of C to T at position 1824 of the LMNA gene. This mutation does not change the encoded amino acid (glycine) but results in the activation of a cryptic splice site 150 nucleotides upstream of the usual exon 11-to-12 splice junction. The lamin A precursor, prelamin A,
undergoes a series of posttranslational modifications, including farnesylation at its C-terminal CAAX motif (CSIM in this case) by the
enzyme farnesyltransferase (FTase), cleavage of the terminal 3 amino acids (SIM) by Zmpste24, and carboxymethylation by the enzyme
isoprenylcysteine carboxymethyltransferase (ICMT). A second and final cleavage by Zmpste24 removes the terminal 15 amino acids
and the farnesyl group, allowing mature lamin A to be inserted into the lamina. In contrast, because of its 50 –amino acid internal deletion, progerin lacks the second cleavage site and thus remains permanently farnesylated. B, Potential mechanisms of disease: HGPS
nucleus. It is believed that the permanently farnesylated state of progerin leads to its disruption of the nuclear lamina and multiple other
nuclear defects, including blebbed nuclear morphology, altered interactions with other nuclear and cytosolic intermediate filaments,
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cult to prove in humans, this phenomenon has been observed
across multiple different species, and anecdotal evidence
derived from religious ascetics suggests that longevity should
similarly be extended in humans practicing caloric restriction.
Other benefits of caloric restriction potentially include enhanced alertness, improved immune function, and persistence
of youthful characteristics.63 Multiple signaling systems are
likely to be involved in the antiaging effects of caloric
restriction, including the nutrient-responsive target of rapamycin (now known as sirolimus) pathway. Selman et al64
demonstrated that deletion of ribosomal S6 protein kinase 1,
a downstream mediator of the target of rapamycin pathway
and transducer of anabolic signals regulating cell growth and
metabolism, induces gene expression patterns similar to
caloric restriction, increasing lifespan and protecting against
age-related diseases in mice. The fact that target of rapamycin
pathway inhibition by rapamycin may increase longevity has
major implications, because this drug is already licensed for
use as an immunosuppressive agent. Importantly, as a cautionary note, it is unknown whether the immunosuppressive
effect of rapamycin would ultimately prove detrimental if this
drug were given long term to promote longevity in otherwise
healthy humans. Recently, a very strong case was made that
reduced insulin-like growth factor signaling is another likely
mechanism mediating longevity resulting from caloric restriction.65 However, as a paradox yet to be resolved, although reduced insulin-like growth factor-1 may prolong life
in multiple species, increased insulin-like growth factor-1
levels are known to be atheroprotective.66,67
Sirtuins are important players in the antiaging signaling
network, and sirtuin 1 (SIRT1) is implicated in caloric
restriction. Originally classified as histone deacetylases, sirtuins exert numerous effects that extend beyond histone
modification. Current data indicate that the mammalian
sirtuin family consists of 2 nuclear, 1 nucleolar, 1 cytoplasmic, and 3 mitochondrial proteins.68 Of these, several appear
to be related to cellular stress, cell survival/aging, telomere
maintenance,69 and cellular metabolism.68
Sirtuin 1 and Cardiovascular Disease
Although certain other sirtuins may be biologically harmful,68 a
large body of evidence implicates SIRT1 in a protective role
against cardiovascular and neurodegenerative disease. Sirtuin 1,
the human ortholog of the yeast Sir2 gene, regulates the activity
of multiple cellular and systemic life-cycle proteins, including
p53,70 forkhead transcription factor FOXO1,71 nuclear factor␬B,72 proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1␣,73
the endothelial isoform of nitric oxide synthase,74 and growth
hormone.75 Although data on longevity are awaited, SIRT1overexpressing mice display characteristics similar to calorierestricted mice, being leaner, more metabolically active, and
more glucose tolerant, with reductions in blood cholesterol,
adipokines, insulin, and fasting glucose.76 In a similar fashion,
the administration of resveratrol, a polyphenol found in red wine
and a putative SIRT1 activator,77 extends the lifespan of lowerorder species and mice fed a high-calorie diet, opposing the
effects of the high-calorie diet in 144 of 153 significantly altered
pathways.78
Sirtuin 1 is known to exert multiple salutary effects in the
vasculature, promote endothelial proliferation, and protect
against endothelial senescence by antagonizing serine/threonine
kinase pathways.79 Capillogenesis is also under SIRT1 control
via the deacetylation of FOXO1, with genetic loss of SIRT1
leading to defective blood vessel formation and impaired ischemia-induced neovascularization.71 Sirtuin 1 attenuates mitochondrial reactive oxygen species generation in coronary arterial
endothelial cells,80 and is at least partially effective against
cigarette smoke–induced endothelial oxidative stress.81 In addition, SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by deacetylating the endothelial isoform of nitric oxide
synthase, resulting in increased endothelial nitric oxide,74 a
pathway that is likely to be atheroprotective.82 Finally, upstream
factors that are known to increase SIRT1 levels and lead to
enhanced expression of the endothelial isoform of nitric oxide
synthase include caloric restriction74,83 and laminar (atheroprotective) arterial blood flow.84
Sirtuin 1 also exerts beneficial effects on the heart. Resveratrol augments myocardial capillogenesis by induction of vascular endothelial growth factor. Pretreatment with resveratrol
before ligation of the left anterior descending coronary artery in
rodents was associated with preserved left ventricular function,
reduced myocardial infarct size, and increased capillary density
in peri-infarct myocardium.85 Furthermore, low to moderate, but
not high, SIRT1 cardiac overexpression attenuates agedependent increases in cardiac hypertrophy, apoptosis/fibrosis,
cardiac dysfunction, and cellular senescence.86 Reinforcing the
relationship between physical activity and cardiovascular health,
cardiac SIRT1 levels decline in elderly mice; however, this
change is partially reversible with exercise training.87
Sirtuin 1 and Neurological Disease
Sirtuin 1 activation is associated with neuroprotective effects
across multiple rodent models of primary neurological disease.
Although the signaling pathways mediating SIRT1 neuroprotection may be at least partially independent of deacetylase activity
and remain to be fully characterized,88 SIRT1 signaling has been
shown to be neuroprotective in the setting of axonopathy and
neurodegeneration,89 excitotoxicity,90 models of Huntington disease and amyotrophic lateral sclerosis,91,92 and Alzheimer-like
degeneration, including the accumulation of secreted and intracellular amyloid-␤ peptides and in vivo rodent Alzheimer
disease models.92–96 Of relevance, the involvement of SIRT1
activity in Alzheimer disease is supported by rodent models of
Alzheimer disease showing that caloric restriction attenuates
disease progression,97 and human epidemiological data indicating that higher caloric intake is associated with an increased risk
of Alzheimer disease.98 Compared with elderly persons without
Alzheimer disease, human postmortem samples have revealed
Figure 4 (Continued). mislocalized nuclear envelope proteins, clustering of nuclear pore complexes, disorganized heterochromatin,
epigenetic changes and dramatic dysregulation of gene transcription, increased sensitivity to DNA-damaging agents, and decreased
DNA repair capacity. Other potential mechanisms include defective function of the endoplasmic reticulum and decreased stem cell
repair and regeneration. Reproduced with minor modification from Capell et al49 with the permission of the publisher. Copyright ©
2007, Lippincott, Williams and Wilkins.
Kovacic et al
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that SIRT1 levels are decreased in the parietal cortex of persons
with Alzheimer disease but not mild cognitive impairment.99
Sirtuin 1 signaling is also neuroprotective in the setting of
neural ischemia and cerebrovascular disease. Activation of
SIRT1 attenuates reactive oxygen/nitrogen species formation
and inflammation in models of neuronal oxygen-glucose
deprivation followed by reperfusion.100,101 Somewhat surprisingly, the genetic neuronal overexpression of SIRT1 in vivo
was not protective against middle cerebral artery occlusion.102 However, careful interpretation of these data is
required, because these investigators used mice that were
high expressers of neuronal SIRT1.102 As discussed above,
although moderate SIRT1 cardiac overexpression is protective against age-dependent cardiac dysfunction, high-level
cardiac SIRT1 overexpression is detrimental.86 In contrast,
resveratrol can reduce cerebral ischemic damage via an
SIRT1-dependent signaling pathway involving mitochondrial
uncoupling protein 2.103,104 Although resveratrol may also
signal via SIRT1-independent pathways,77 we note that this
compound is known to reduce rodent infarct size after
cerebral ischemia,105 which may involve increased vascular
endothelial growth factor production and new vessel formation.106 Resveratrol also exerts beneficial effects in rodent
models of subarachnoid hemorrhage.107
Recent studies have suggested there may be significant
overlap between sirtuins and several of the other important
age-related systems discussed in this review. For example,
SIRT6-depleted cells exhibit abnormal telomere structures that
resemble defects observed in Werner syndrome. At telomeric
chromatin, SIRT6 is involved in a critical deacetylation step that
is required for the stable association of WRN, the factor that is
mutated in Werner syndrome.69 Although SIRT1 also mediates
WRN deacetylation and stability,108,109 SIRT1 also has been
shown to interact with telomeric repeat segments, acting as a
positive regulator of telomere length and attenuating ageassociated telomere shortening.110 On the other hand, SIRT1 has
been implicated in the determination of neural progenitor cell
fate. Under oxidative conditions, SIRT1 becomes activated,
causing neural progenitors to differentiate into astrocytes,
whereas under reducing conditions, progenitor cells differentiated into neurons.111
As a whole, these studies provide encouraging initial data
to suggest that the targeted manipulation of SIRT1 signaling
may provide an opportunity for retarding or reversing ageassociated detrimental cardiovascular and neurological
changes. Not surprisingly, multiple patents have now been
filed in relation to SIRT1,112 and numerous clinical trials are
being planned or are underway examining the safety and
efficacy of resveratrol or other novel SIRT1-activating agents
against various conditions, including cancer, Alzheimer disease, insulin resistance, and endothelial dysfunction. Although definitive results remain years away, it is anticipated
that preliminary data may be available in the near future, with
several studies already having completed enrollment.58 In the
interim, as a naturally occurring compound, resveratrol is
exempt from the need for Food and Drug Administration–
scrutinized quality, safety, and effectiveness data and is freely
available in the United States as over-the-counter capsules
that contain extracts of red wine and giant knotweed, a plant
Cellular Senescence, Vascular Disease, and Aging
1657
found in China. However, after resveratrol received attention
on 60 Minutes and The Oprah Winfrey Show, the Internet
swelled with unproven health claims and celebrity product
endorsements for antiaging and weight-loss pills made from
resveratrol; complaints regarding misleading advertising and
fraudulent business practices followed soon thereafter.113 In
addition, although the multiple studies outlined above attest
to the efficacy of resveratrol against aging and multiple
age-related pathologies, questions have been raised regarding
the accuracy of the original claims that this agent truly
increases SIRT1 activity.77 We hope that the need for
rigorously conducted, randomized, placebo-controlled trials
will not be compromised by this unfortunate public and
scientific furor.
Other Aspects of Aging
Aging is a pervasive process that involves an almost countless number of biological programs. Of necessity, we have
presented and discussed only certain aspects of aging that we
consider to be timely on the basis of recent advances and/or
because they have a major impact on the aging process. In
addition to the topics already discussed, numerous additional
pathways and systems are of undoubted relevance. Our
failure to devote more discussion to this additional material is
in no way reflective of any perceived lack of importance, and
we urge interested readers to further explore the vast
literature on these topics. Additional areas not extensively
covered in this review include impaired angiogenesis and
a decrease in the capacity for new vessel formation with
age114; changes in genetic transcription and translation
with age115–117; decreasing renal, hepatic, pulmonary, and
other major organ function; the age-related decline in sexrelated hormones118; changes in muscle (sarcopenia) and
body mass119; and altered glucose handling.120
Conclusions
In this first part of a 2-part review on aging and the
vasculature, we have selectively highlighted important advances at the cellular level that appear to be of particular
scientific importance or promise with respect to clinical
translation. In considering these data, a number of the
age-related events presented thus far, such as telomere attrition, accumulation of the progerin protein, and cellular
senescence, perhaps indicate a degree of inevitability in the
cellular aging process. Furthermore, because these and other
age-related processes synergize, overlap, and interact with
each other, detrimental cellular effects likely accumulate at an
ever-increasing pace. Therefore, the available data seem to
suggest that cellular age begets further cellular aging. Indeed,
this model of age begetting aging also appears to extend to
and synergize with the systemic physiology of the individual,
as the aging of one system places further strain on other
systems, the aging cell places demands on the body, and the
aging body places demands on the cell.
In the second part of this review, we will change perspective and consider specific age-associated clinical scenarios
and diseases, reviewing relevant new basic and clinical
insights that further elucidate these conditions. We will also
build on the notion that aging is a highly dynamic process,
1658
Circulation
April 19, 2011
representing the result of a constant interplay between cell,
organ, system, and organism.
Disclosures
None.
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KEY WORDS: aging 䡲 cardiovascular diseases 䡲 risk factors
䡲 vascular calcification-associated factor, human
䡲
stem cells
Cellular Senescence, Vascular Disease, and Aging: Part 1 of a 2-Part Review
Jason C. Kovacic, Pedro Moreno, Vladimir Hachinski, Elizabeth G. Nabel and Valentin Fuster
Circulation. 2011;123:1650-1660
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.007021
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Mise au point en médecine cardiovasculaire
Sénescence cellulaire, pathologie vasculaire et vieillissement
Première partie d’une synthèse en deux parties
Jason C. Kovacic, MD, PhD ; Pedro Moreno, MD ; Vladimir Hachinski, MD, DSc ;
Elizabeth G. Nabel, MD ; Valentin Fuster, MD, PhD
alors que la réduction relative du risque cardiovasculaire
induite par le traitement hypolipémiant est, semble-t-il,
comparable que le patient soit jeune ou âgé, la diminution
absolue, c’est-à-dire la proportion d’événements cardiovasculaires évités, paraît être nettement supérieure chez les
patients âgés.8 Cela doit nous inciter à ne pas perdre de vue
que, même si nombre d’avancées passionnantes susceptibles
de nous aider à combattre les ravages de la vieillesse semblent
être parvenues au stade de la mise en application clinique,
pour l’heure, les médecins doivent s’attacher à faire bénéficier
tous leurs patients âgés des meilleurs soins médicaux.
Dans cet article de synthèse en deux parties, nous traitons
des altérations biologiques importantes dont l’appareil
cardiovasculaire est l’objet du fait du vieillissement ainsi que
de leur contribution aux événements cliniques. Nous passons
également en revue les domaines dans lesquels on peut
espérer, en se montrant un tant soit peu optimiste, que les
progrès scientifiques accomplis débouchent sur des stratégies
cliniques ciblées à même de contrecarrer les inquiétantes
conséquences de l’épidémie de vieillissement en termes de
morbidité, de mortalité et de dépenses de santé. Le lecteur
doit être prévenu de ce que notre propos n’est pas de faire
ici l’examen exhaustif de tous les acteurs biologiques
potentiellement impliqués dans cette mécanique complexe.
Nous avons préféré nous concentrer sur de nouveaux aspects
importants de la biologie fondamentale et cellulaire et
de la médecine clinique qui sont d’un grand intérêt en la
matière. Dans cette première partie, nous nous intéresserons
aux progrès majeurs accomplis dans la compréhension
du processus de sénescence cellulaire grâce aux travaux de
recherche fondamentale et nous tenterons d’étendre ces
observations à l’appareil vasculaire du sujet âgé.
La longévité est une affaire de vaisseaux, parfaitement
résumée par l’axiome stipulant que nous avons l’âge
de nos artères. Pour une majorité d’entre nous, c’est
principalement ou secondairement par cette porte que
la mort arrive. L’apparition de ce que l’on peut qualifier
d’artériosclérose physiologique dépend, en premier lieu,
de la qualité des tissus artériels dont nous avons hérité
et, accessoirement, du degré d’usure auquel nous les avons
soumis.
—Sir William Osler, 18911
n 2030, lorsque l’ensemble de la génération des babyboomers sera âgée de 65 ans ou plus, près d’un Américain
sur cinq aura dépassé cet âge. On estime, en outre, que, d’ici à
2050, le nombre d’individus appartenant à cette tranche d’âge
devrait plus que doubler, passant de 38,7 millions en 2008 à
quelques 88,5 millions (Figure 1).2 Dans le même temps, la
population âgée de 85 ans ou plus devrait plus que tripler, son
effectif passant de 5,4 millions en 2008 à 19 millions en 2050.2
Ce vieillissement de la population aura pour conséquence une
augmentation considérable du nombre des personnes exposées
à un risque d’événements cardiovasculaires, en particulier
thromboses liées à l’athérosclérose, accidents vasculaires
cérébraux, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque.
L’importance de ces projections est soulignée par le fait que,
de nos jours, bien que les octogénaires ne représentent que 5 %
de la population des Etats-Unis, ils rendent compte de 20 %
des hospitalisations pour infarctus du myocarde et de 30 % des
décès secondaires à un tel événement.3
E
Une inquiétante épidémie de vieillissement
Bien qu’ils encourent un plus grand risque d’événement
cardiaque, les patients âgés sont moins susceptibles de
bénéficier d’un traitement approprié. Ce paradoxe tient
peut-être au fait que les sujets âgés atteints d’affections
cardiovasculaires sont souvent fragilisés.4 De tels patients
peuvent, dès lors, se voir privés d’un traitement efficace en
raison du risque accru d’effets indésirables que les médecins
sont portés à redouter, en particulier en cas d’instauration
d’un protocole médicamenteux complexe.5–7 A titre d’exemple,
Raccourcissement des télomères et
sénescence cellulaire
Mécanismes sous-tendant la fonction des télomères
et de la télomérase
En 2009, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été
décerné aux Drs Blackburn, Greider et Szostak pour avoir
découvert comment les télomères et une enzyme, la télomérase,
Institut Cardiovasculaire Zena and Michael A. Wiener (J.C.K., P.M., V.F.) et Centre de Santé Cardiovasculaire Marie-Josée et Henry R. Kravis (V.F.),
Faculté de Médecine du Mont Sinaï, New York, New York, Etats-Unis ; Service de Neurologie Clinique, Université de l’Ontario occidental, London,
Ontario, Canada (V.H.) ; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, Etats-Unis (E.G.N.) ; et Centre National d’Investigations
Cardiovasculaires (CNIC), Madrid, Espagne (V.F.).
Cet article constitue la première partie d’une synthèse en deux parties.
Correspondance : Valentin Fuster, MD, PhD, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1030, New York, NY 10029, Etats-Unis.
E-mail : [email protected]
(Traduit de l’anglais: Cellular Senescence, Vascular Disease, and Aging: Part 1 of a 2-Part Review. Circulation. 2011;123:1650–1660.)
© 2012 Lippincott, Williams & Wilkins
Circulation est disponible sur http://circ.ahajournals.org
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Circulation
Janvier 2012
Figure 1. Projections démographiques de la
population des Etats-Unis en fonction de l’âge et du
sexe en 2010 (graphique du haut), 2030 (graphique
du milieu) et 2050 (graphique du bas). La cohorte
des baby-boomers (Baby Boom) est également
prise en compte. Source : service de la population,
bureau du recensement des Etats-Unis.2
protègent les chromosomes pendant la réplication de l’ADN.
En bref, étant donné que ce processus réclame la présence
d’un premier point d’ancrage sur le brin d’ADN, les courtes
séquences situées à l’extrémité des segments d’ADN en voie
de réplication ne sont pas synthétisées pendant la division
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cellulaire (et sont donc perdues). Du fait de cette anomalie de
réplication de leurs portions terminales, les brins d’ADN
nouvellement synthétisés sont plus courts que la matrice
originelle. Si cela n’était pas corrigé, du matériel génétique
serait perdu à chaque division cellulaire. Les télomères et la
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Kovacic et al
Sénescence cellulaire, pathologie vasculaire et vieillissement
33
Figure 2. Structure d’un télomère et
aspect microscopique. A, Représentation
schématique de la structure d’un
télomère et localisation sous-cellulaire.
Les télomères sont situés aux extrémités
des chromosomes en bâtonnets ; chez
l’Homme, ils sont constitués de plusieurs
centaines ou milliers de séquences
d’ADN répétées en tandem,
représentées par les hexamères
TTAGGG dans le brin avancé et CCCTAA
dans le brin retardé. L’ADN télomérique
est également protégé par d’autres
protéines protectrices collectivement
désignées sous le nom de shelterine
(TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1).
L’extrémité 3’ du brin télomérique avancé
comporte une extension simple brin qui
se replie sur elle-même pour venir
s’insérer dans l’hélice double brin. B,
L’hybridation in situ en fluorescence
permet la visualisation microscopique
directe des télomères aux extrémités des
chromosomes en métaphase (quatre
signaux télomériques par chromosome).
Reproduit de Calado et Young9 avec
l’autorisation de l’éditeur. Copyright ©
2009, Massachusetts Medical Society.
télomérase assurent cette fonction correctrice en fournissant
une matrice répétitive permettant la réparation enzymatique
des extrémités des chromosomes. Les télomères peuvent être
assimilés à des sortes de capuchons destinés à préserver
le matériel génétique au niveau des portions terminales
des chromosomes linéaires (Figure 2).9 Longtemps, le
raccourcissement progressif des télomères demeure sans effet
sur les cellules, lesquelles continuent à fonctionner normalement. Toutefois, lorsqu’ils deviennent trop courts, les
télomères commandent l’arrêt de la multiplication des
cellules. Celles-ci entrent alors en sénescence (du latin senex
signifiant vieillesse ou vieillard), ce qui implique qu’elles sont
désormais dans l’incapacité de se diviser. Pour prévenir ce
phénomène de sénescence, les cellules germinales et certaines
cellules somatiques produisent de la télomérase, une enzyme
qui catalyse la synthèse d’ADN afin de maintenir la longueur
des télomères. Au niveau cellulaire, la sénescence peut être
un important mécanisme de protection à l’égard de la
tumorigenèse, caractérisé par un arrêt de la prolifération, une
résistance à l’apoptose et une modification de l’expression des
gènes, dont la transcription des inhibiteurs p21Cip1 et/ou p16
des kinases cycline-dépendantes constitue l’exemple type
(Figure 3).10,11 Toutefois, le rôle joué par la sénescence dans la
tumorigenèse fait quelque peu débat dans la mesure où,
à l’échelon individuel, le raccourcissement des télomères
leucocytaires augmente le risque de développement des
cancers de tous types.12 Les modèles fondés sur l’emploi de
souris dépourvues de télomérase ont néanmoins permis
de mieux comprendre la manière particulière dont ce système
fonctionne. Au fil des générations, ces souris privées de
télomérase finissent par ne plus posséder de télomères
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décelables,13 deviennent stériles et développent des troubles
hématopoïétiques et une insuffisance cardiaque14 ; elles
contractent, en outre, diverses pathologies liées à l’âge portant
sur les tissus hautement prolifératifs, dont le système
immunitaire.15
Relations entre la fonction des télomères et de la
télomérase et les événements athérothrombotiques
Plusieurs syndromes cliniques sont désormais directement
rattachés à certains troubles primitifs affectant les télomères,
dont certaines formes d’insuffisance médullaire, d’anémie
aplasique, de dyskeratosis congenita et de fibrose pulmonaire.15 Mais quelle preuve avons-nous que le raccourcissement des télomères joue un rôle dans la pathologie
cardiovasculaire et le vieillissement vasculaire ? Des études
cas-témoins transversales16–18 et des études de cohortes
longitudinales19–21 ont établi un lien entre l’augmentation de
l’incidence des événements coronaires et des manifestations
d’athérosclérose et le raccourcissement des télomères dans
les leucocytes circulants. Il a ainsi été établi que la longueur
moyenne des télomères leucocytaires diminue d’environ 6 à
9 % par décennie19 ; plusieurs de ces études ont, en outre,
montré que ce raccourcissement des télomères est fortement
prédictif de la survenue de futurs événements cardiovasculaires, ce marqueur semblant, de plus, conserver sa
puissance prédictive même après ajustement prenant en
compte les facteurs de risque cliniques, inflammatoires
et échocardiographiques conventionnels.20 Il apparaît, par
ailleurs, que l’administration de pravastatine est à même
d’atténuer l’augmentation du risque cardiovasculaire lié à
l’attrition des télomères, qu’un traitement hypolipémiant
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Circulation
Janvier 2012
Figure 3. La sénescence cellulaire. A, Le processus
peut être déclenché par un stress cellulaire extrême et
semble constituer un important mécanisme de
protection contre la transformation maligne des
cellules. Etant donné qu’elle conduit à faire évoluer
une cellule apte à se reproduire vers un état
d’incapacité à la multiplication, par définition, la
sénescence n’affecte que les cellules dotées d’une
activité mitotique. Comme le montre la figure, les
facteurs de stress à l’origine de l’évolution vers la
sénescence sont représentés par le raccourcissement
ou l’altération fonctionnelle des télomères, les lésions
non télomériques de l’ADN, les signaux mitogènes
puissants (tels que ceux produits par les substances
oncogènes) et divers autres stimuli néfastes. Souvent,
mais pas constamment, ces facteurs de stress
induisent l’activation de la voie de l’un des gènes
suppresseurs de tumeur p53-p21Cip1 ou p16. Les
caractéristiques des cellules sénescentes varient selon
le type cellulaire et le ou les événements
déclenchants.10 B, La délétion du gène p21Cip1 impliqué
dans la sénescence au sein des cellules musculaires
lisses vasculaires (CMLV) induit des effets à l’opposé
du vieillissement, à savoir une augmentation de la
prolifération et de l’apoptose cellulaires. Sont ici
figurés, à gauche, les taux de croissance in vitro
respectifs de CMLV possédant le gène p21Cip1 (p21+/+)
et qui en sont dépourvues (p21–/–) et, à droite, les
pourcentages de cellules en apoptose (prenant la
coloration par l’annexine V) après application d’un
stimulus apoptotique (H2O2) pendant 1 heure
(*p <0,05 et ***p <0,001 pour les comparaisons
entre cellules p21+/+ et p21–/–). Reproduit d’Olive et al11
avec l’autorisation de l’éditeur. Copyright © 2008,
American Society for Clinical Investigation.
énergique par l’atorvastatine peut stopper cette dernière au
sein des cellules souches endothéliales18 et que, chez les
patients coronariens stables, la vitesse de raccourcissement
des télomères est inversement proportionnelle au taux initial
d’acides gras oméga-3.22 Une petite série de données montre
également qu’il existe, dans les cellules des parois aortiques
pathologiques, un raccourcissement télomérique qui n’est
pas observé dans celles des parois aortiques saines.23 Plus
intéressant encore, le maintien de la longueur des télomères
pourrait jouer un rôle dans l’un des grands mystères
vasculaires qui intriguent les cliniciens depuis plusieurs
dizaines d’années : pourquoi l’artère mammaire interne
est-elle relativement épargnée par l’athérosclérose ? Dans une
étude ex vivo chez l’Homme, Chang et Harley24 ont, en effet,
montré que l’attrition télomérique est plus importante au
niveau de l’intima d’une artère iliaque que de celle d’une
artère mammaire interne et que la différence de longueur des
télomères entre ces deux sites augmente avec l’âge des patients.
Il a été démontré depuis que, comparativement à celles des
artères mammaires internes, les cellules endothéliales des
artères coronaires humaines sont sujettes à un processus de
sénescence beaucoup plus marqué et qu’il est possible de
corriger ce phénotype sénescent en augmentant l’activité
de la télomérase.25
Outre l’âge, les statines et la localisation anatomique des
vaisseaux, d’autres facteurs influent sur la longueur des
télomères, l’activité de la télomérase et la sénescence des
cellules vasculaires. Il s’agit de l’isoforme endothéliale de la
monoxyde d’azote synthétase, du récepteur estrogénique α26
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et du stress oxydatif.27 Des données ex vivo chez l’Homme ont
notamment montré que le stress oxydatif accélère tout
à la fois l’usure des télomères, la sénescence des cellules
musculaires lisses vasculaires et la progression des lésions
d’athérosclérose.27 L’expression de molécules d’adhésion
intercellulaire de type 1 par les cellules endothéliales augmente avec leur sénescence,25,28 ce qui accroît l’adhésion des
monocytes à l’endothélium, élément clé de l’aggravation
de l’athérosclérose.29 Il semblerait que, en augmentant la
production d’espèces réactives de l’oxygène, la fixation des
monocytes engendre une boucle de rétroaction positive,
entraînant un raccourcissement des télomères et une
aggravation de la sénescence des cellules endothéliales.30
Certaines observations suggèrent, en outre, que les inhibiteurs
p21Cip1 et p53 des kinases cycline-dépendantes, dont on sait
qu’ils sont d’importants médiateurs de l’inflammation
vasculaire, joueraient également un rôle clé dans le phénotype
de sénescence des cellules vasculaires.11,31,32 Chez le rongeur,
l’exercice physique stimule l’activité de la télomérase au
niveau de l’aorte thoracique et des mononucléaires circulants
tout en réduisant parallèlement l’expression de p53 et des
autres médiateurs de la sénescence et de l’apoptose des cellules
vasculaires.33 En étendant ces données animales à l’Homme,
un lien a pu être établi entre l’entraînement physique et la
pérennisation de l’activité de la télomérase et de la longueur
des télomères.33 Pour finir, une observation quelque peu
paradoxale, mais qui pourrait s’expliquer par l’altération
de l’expression des cytokines, réside dans le fait que la
sénescence des cellules musculaires lisses vasculaires contribue
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Kovacic et al
Sénescence cellulaire, pathologie vasculaire et vieillissement
à multiplier par deux la formation de néo-intima après un
traumatisme vasculaire.34
Considérée dans sa globalité, notre connaissance naissante
de la sénescence cellulaire et de la fonction exercée par les
télomères met d’ores et déjà en lumière l’importance de ce
système dans l’évolution du phénotype de vieillissement
vasculaire, et il ne fait aucun doute que, si nous parvenions
à agir sur ce système à des fins thérapeutiques, nous
accomplirions un progrès décisif dans le traitement des
affections athérothrombotiques du sujet âgé.
Cellules souches vasculaires et progérine
Diminution du nombre et de la fonction des cellules
souches au cours du vieillissement
Nous avons précédemment examiné les rôles majeurs que
jouent vraisemblablement la moelle osseuse et les cellules
souches vasculaires dans la formation de nouveaux vaisseaux
(néo-capillarogenèse) et dans le maintien de l’homéostasie
vasculaire.35–38 Même si les opinions divergent concernant
la définition, les caractéristiques et l’origine précises des
progéniteurs endothéliaux et vasculaires, leur importance
globale est un fait désormais acquis.36 Une notion commence
à émerger de la somme croissante de données émanant de
la recherche, qui est que, avec l’avancée en l’âge, le nombre des
cellules souches et certaines de leurs fonctionnalités diminuent
ou s’épuisent. On pense que cela altère la capacité de ces
cellules à assurer l’homéostasie et la réparation de l’appareil
vasculaire, ce qui, à terme, se solde par une aggravation des
lésions d’athérosclérose et vasculaires liées à l’âge. Bien que
l’usure des télomères et la sénescence cellulaire qui en découle
soient parties prenantes dans la dysfonction des cellules
souches en rapport avec l’âge (voir plus haut), d’autres
phénomènes jouent également un rôle. On sait, par exemple,
que la production de cytokines angiogéniques diminue avec
l’âge et que la migration des cellules souches vers les zones
d’ischémie peut être altérée chez le sujet âgé du fait d’une
disparition de l’activation et de la stabilisation du facteur
1α inductible normalement engendrées par l’hypoxie.39,40
Il semblerait toutefois que l’exercice physique ait pour effet
d’atténuer certaines des altérations qui affectent le nombre et
la fonction des cellules souches et des progéniteurs du fait du
vieillissement. Plusieurs études ont, en effet, montré que, chez
les patients atteints de maladie coronaire ou qui présentent
des facteurs de risque cardiovasculaire, la pratique d’une
activité physique sur une période de un à trois mois
contribue à augmenter significativement le nombre et
l’activité fonctionnelle des progéniteurs endothéliaux
circulants.41,42 Des résultats comparables ont été rapportés
chez des patients artéritiques auxquels il avait été demandé
d’effectuer pendant 28 jours des exercices physiques
poursuivis jusqu’à l’apparition de crampes dans les membres
inférieurs (claudication).43 Il n’est pas exclu que ces effets
bénéfiques puissent être étendus aux personnes âgées en
bonne santé mais sédentaires, dans la mesure où, chez des
sujets âgés de 50 ans et plus qui étaient jusqu’alors inactifs, un
entraînement physique d’une durée de trois mois a permis
d’accroître la capacité des progéniteurs endothéliaux à former
des colonies et à migrer.44
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Eclairages apportés par les syndromes de Werner et
de Hutchinson-Gilford sur le vieillissement
physiologique
Notre compréhension des mécanismes présidant à l’altération
fonctionnelle des cellules souches et au vieillissement vasculaire a fortement progressé grâce à de récentes études menées
sur les affections responsables d’un vieillissement prématuré,
telles que le syndrome de Werner et le syndrome de
Hutchinson-Gilford (SHG), également appelé progéria. Les
individus atteints d’un SHG présentent un phénomène
de sénescence accélérée et inexorable, et décèdent, le plus
souvent à la suite d’un infarctus du myocarde ou d’un
événement vasculaire cérébral, à un âge moyen de 13 ans.45
Sur le plan histologique, le SHG se caractérise par une
raréfaction plus ou moins marquée des cellules musculaires
lisses dans la média des vaisseaux et par un processus
d’athérosclérose s’accompagnant d’une fibrose massive.46,47
Ce syndrome découle habituellement d’une substitution
mononucléotidique C → T survenue au niveau de l’exon 11 du
gène de la lamine A, ce qui détermine l’activation d’un site
d’épissage cryptique (caché) et la synthèse d’une pré-lamine A
ayant perdu une cinquantaine d’acides aminés au voisinage de
sa portion carboxy-terminale.48 Cette pré-lamine A mutante
fait l’objet d’une farnésylation irréversible qui l’empêche de
subir le clivage enzymatique final nécessaire pour donner
naissance à la lamine A, qui constitue la forme active. Au lieu
de cela, la protéine mutante, à laquelle a été donné le nom de
progérine, s’accumule et demeure attachée à la membrane
nucléaire, agissant sur un mode gain de fonction négatif
dominant, ce qui finit par compromettre l’intégrité structurale
et transcriptionnelle du noyau (Figure 4).49 Les cellules
provenant de souris Zmpste24–/–, qui est un modèle de
SHG, présentent une sénescence prématurée car elles sont
incapables de réparer les dommages causés à leur ADN.50
Toutefois, chez ces souris Zmpste24–/–, la délétion du
régulateur du cycle cellulaire p53, déjà mentionné comme
étant un facteur de sénescence des cellules, corrige partiellement le phénotype de pseudo-SHG et contribue à allonger
l’espérance de vie des animaux.51 Les souris hétérozygotes
pour la délétion (Zmpste24+/–) présentent un phénotype
moins sévère que les animaux homozygotes (Zmpste24–/–), ce
qui est en faveur d’un effet-dose.52
La sénescence cellulaire accélérée observée dans les modèles
de SHG et de pseudo-SHG a été mise en parallèle avec le
fait que le SHG touche les organes dont les cellules se
renouvellent à un rythme rapide (à savoir la peau, les cheveux
et les poils, le squelette, les tissus sous-cutanés et adipeux).
Cela a conduit à supposer que la régénération des tissus sujets
à un renouvellement cellulaire intense, dont les vaisseaux,
était peut-être amoindrie du fait de la déplétion en cellules
souches et en progéniteurs.53 Cette hypothèse apparaît
d’autant plus plausible que le SHG n’est nullement pourvoyeur de malignité ; il semble, en fait, que les degrés élevés
de sénescence cellulaire et d’apoptose aient pour effets
d’épuiser les réserves en cellules souches et d’abolir tout
processus malin.53 Dans la mesure où il apparaîtrait que les
processus malins soient fréquemment sous-tendus par une
transformation des cellules souches, la théorie selon laquelle,
chez le sujet âgé, les stocks de ces cellules seraient fortement
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Figure 4. Anomalies génétiques et nucléaires dans le syndrome de Hutchinson-Gilford (SHG). A, Le SHG est dû à la substitution d’une base
C par une T en position 1824 au sein du gène LMNA. Cette mutation ne modifie pas l’acide aminé codé (la glycine), mais induit l’activation d’un
site d’épissage cryptique siégeant à une distance de 150 nucléotides en amont de la jonction normale de l’épissage entre les exons 11 et 12.
Le précurseur de la lamine A, la pré-lamine A, subit une série de modifications post-traductionnelles, consistant en une farnésylation de son
motif CAAX C-terminal (CSIM dans le cas présent) par la farnésyltransférase (FTase), un clivage des trois acides aminés terminaux (SIM) par
Zmpste24 et une carboxyméthylation par l’isoprénylcystéine carboxyméthyltransférase (ICMT). Un second et dernier clivage par Zmpste24
supprime les 15 acides aminés terminaux et le groupement farnésyl, ce qui permet l’incorporation de la lamine A mature à la lamina nucléaire.
En revanche, du fait de la perte de 50 acides aminés, la progérine ne possède plus le second site de clivage et demeure donc définitivement
farnésylée. B, Mécanismes supposés à l’origine de la maladie : le noyau cellulaire dans le SHG. L’opinion qui prévaut est que, du fait de sa
farnésylation irréversible, la progérine provoque la rupture de la lamina ainsi que de multiples autres anomalies nucléaires, telles qu’une
vacuolisation du noyau, une altération des interactions avec les autres filaments intermédiaires nucléaires et cytosoliques, une localisation
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Sénescence cellulaire, pathologie vasculaire et vieillissement
diminués, voire épuisés est confortée par le fait que, chez
l’individu normal, l’incidence des affections malignes culmine
entre 40 à 80 ans pour ensuite diminuer.54
Les travaux de Scaffidi et Misteli55 ont apporté de puissants
arguments à l’appui de ces concepts. Ces investigateurs ont,
en effet, découvert que l’expression de la progérine induit
l’activation de la voie de signalisation du facteur Notch,
ce qui entraîne l’abolition de la régulation physiologique
des cellules souches mésenchymateuses, leur différentiation
anormale ainsi qu’une détérioration progressive des fonctions
tissulaires. De plus, il a récemment été établi que les cellules
des sujets sains mais d’âge avancé (81 à 96 ans) expriment la
progérine (c’est-à-dire la protéine mutante), cela donnant lieu
à une localisation aberrante de la lamine A et à des anomalies
nucléaires du même type que celles observées dans le SHG.56
Elément méritant d’être souligné, une accumulation de
pré-lamine A a également été décrite dans les vaisseaux et les
cellules musculaires lisses vasculaires de personnes âgées en
bonne santé, ce qui a conduit à proposer d’employer le taux
de pré-lamine A comme un nouveau marqueur du vieillissement de ces cellules.46,57 Au total, la mutation du gène de
la lamine A peut être utilisée pour illustrer l’importance de
certaines composantes du vieillissement aussi bien normal
que pathologique, dont, en particulier, l’augmentation de la
sénescence cellulaire et l’altération de la fonctionnalité des
cellules souches, de sorte que les mécanismes moléculaires
responsables du vieillissement prématuré qui caractérise le
SHG s’exercent également à un faible degré sur les cellules
d’apparence saine mais âgées.56
On attend avec impatience les résultats d’une étude clinique
de phase II menée avec le lonafarnib chez des patients atteints
de SHG.58 Ce médicament est un inhibiteur de la farnésyltransférase qui bloque la farnésylation post-traductionnelle de
la pré-lamine A, les études précliniques ayant démontré que
l’inhibition de ce processus retarde le fonctionnement aberrant
de la progérine.59 En effet, chez la souris transgénique qui
surexprime la progérine humaine, l’administration d’un
inhibiteur de la farnésyltransférase bloque le développement
et la progression du trouble vasculaire dans ce modèle murin
qui reproduit le phénotype de l’atteinte cardiovasculaire
humaine.60,61 Si cet essai clinique aboutit à des résultats favorables, même partiels, il constituera une importante avancée
dans la prise en charge des patients atteints de SHG et ouvrira
peut-être sur une exploration plus poussée du rôle joué par ces
mécanisme dans le processus de vieillissement normal.
Obésité, restriction calorique et sirtuines
Le maintien d’un poids corporel s’inscrivant dans les normes
est primordial pour prévenir la morbidité et la mortalité
cardiovasculaires au cours de l’avancée en âge. Toute
personne lisant cet article sait parfaitement que l’obésité
contribue à augmenter l’incidence de l’hypertension artérielle,
du diabète et des dyslipidémies, qui sont autant de facteurs
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connus pour engendrer des troubles cardiovasculaires. De
plus, l’obésité concourt indirectement à l’installation de
plusieurs autres facteurs de risque cardiovasculaire, car
elle fait le lit du syndrome d’apnées du sommeil, entrave
l’activité physique, accroît la sédentarité et compromet le
fonctionnement du système immunitaire.
La restriction calorique allonge la vie
Un développement passionnant des données exposées plus
haut est que la restriction calorique est connue pour allonger
la vie des organismes vivants depuis la simple levure
jusqu’aux mammifères.62 Bien qu’il soit extrêmement difficile
à démontrer chez l’Homme, ce phénomène a été mis en
évidence dans de multiples espèces différentes ; de plus, des
observations anecdotiques recueillies chez des personnes
pratiquant une ascèse à fondement religieux tendent à
indiquer que cette longévité s’applique tout autant aux
humains qui limitent leurs apports caloriques. La restriction
calorique pourrait avoir d’autres effets bénéfiques consistant
notamment en une plus grande agilité d’esprit, une meilleure
fonction immunitaire et une persistance de l’apparence
de jeunesse.63 Plusieurs systèmes de signalisation jouent
vraisemblablement un rôle dans l’effet anti-âge de la
restriction calorique, dont la voie de la cible de la rapamycine
(aujourd’hui appelée sirolimus) sensible aux nutriments.
Selman et al64 ont démontré que, chez la souris, la délétion de
la protéine kinase 1 de la sous-unité ribosomale S6, qui est
à la fois un médiateur d’aval de cette voie et un transducteur
des signaux anaboliques qui régulent la croissance et le
métabolisme des cellules, induit des profils d’expression
génique similaires à ceux associés à la restriction calorique,
dans le sens où elle allonge la durée de vie des animaux et les
protège des maladies liées à l’âge. Le fait que l’inhibition de la
voie de la cible de la rapamycine par cette dernière soit à
même d’augmenter la longévité a des implications majeures
dans la mesure où ce médicament est d’ores et déjà employé en
tant qu’immunosuppresseur. Une importante réserve doit
toutefois être exprimée, car, pour l’heure, on ignore si
l’immunosuppression induite par la rapamycine n’aurait pas,
à terme, des effets néfastes si ce médicament était administré
au long cours pour allonger la vie de personnes par ailleurs en
bonne santé. Récemment, de très solides données ont été
publiées, selon lesquelles la diminution de la signalisation
du facteur de croissance pseudo-insulinique constituerait
vraisemblablement un autre mécanisme contribuant à la
longévité associée à la restriction calorique.65 Il y a toutefois là
un paradoxe qu’il y a lieu d’expliquer, car, si l’inhibition
du facteur de croissance pseudo-insulinique de type 1 est
potentiellement à même d’allonger la durée de vie de nombreuses espèces, l’augmentation des taux de ce facteur a un
effet protecteur à l’égard de l’athérosclérose qui est bien
documenté.66,67
Figure 4 (Continued). anormale des protéines de la membrane nucléaire, une agrégation des pores nucléaires, une désorganisation de
l’hétérochromatine, des modifications épigénétiques et une dérégulation extrême de la transcription des gènes, une sensibilité accrue aux
agents qui lèsent l’ADN et une diminution de la capacité de réparation de ce dernier. D’autres mécanismes pourraient résider dans l’altération
de la fonction du réticulum endoplasmique (RE) et dans la diminution du pouvoir de réparation et de régénération des cellules souches.
Reproduit (avec des modifications mineures) de Capell et al49 avec l’autorisation de l’éditeur. Copyright © 2007, Lippincott, Williams
and Wilkins.
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Les sirtuines sont d’importants éléments du réseau de
signalisation anti-vieillissement ; or, il se trouve que la sirtuine
1 (SIRT1) est stimulée par la restriction calorique. Bien
qu’elles aient initialement été classées parmi les histones
désacétylases, les sirtuines exercent de multiples effets qui vont
bien au-delà de la seule modification des histones. Selon les
données recueillies à ce jour, les sirtuines présentes chez les
mammifères consisteraient en deux protéines nucléaires, une
protéine nucléolaire, une protéine cytoplasmique et trois protéines mitochondriales.68 Plusieurs de ces molécules paraissent
jouer un rôle dans le stress cellulaire, la survie et la sénescence
des cellules, le maintien de l’intégrité des télomères69 et le
métabolisme cellulaire.68
Sirtuine 1 et pathologies cardiovasculaires
Alors que certaines autres sirtuines sont peut-être
biologiquement néfastes,68 de très nombreuses données
montrent que la SIRT1 joue un rôle protecteur vis-à-vis des
affections cardiovasculaires et neurodégénératives. Cette
sirtuine, qui est l’orthologue humain du gène Sir2 de la
levure, régule l’activité de plusieurs protéines cellulaires et
systémiques impliquées dans le cycle de la vie, telles que p53,70
le facteur de transcription « forkhead » FOXO1,71 le facteur
nucléaire κB,72 le co-activateur 1α des récepteurs gamma
activés par les proliférateurs,73 l’isoforme endothéliale de la
monoxyde d’azote synthétase74 et l’hormone de croissance.75
Bien que les données de longévité ne soient pas encore
connues, il apparaît que les souris qui surexpriment SIRT1
présentent les mêmes caractéristiques que celles soumises à
une restriction calorique : elles sont plus maigres, ont un
métabolisme plus actif, une meilleure tolérance au glucose et
des taux sanguins de cholestérol, d’adipokines, d’insuline et
de glucose à jeun plus faibles.76 De même, l’administration de
resvératrol, un polyphénol présent dans le vin rouge et qui est
supposé activer la synthèse de SIRT1,77 allonge la durée de vie
chez les espèces inférieures ainsi que chez la souris soumise à
un régime hypercalorique, abolissant ainsi les effets exercés
par ce régime sur 144 des 153 voies fortement affectées.78
Il est établi que la SIRT1 exerce de nombreux effets
bénéfiques sur l’appareil vasculaire, notamment en stimulant
la prolifération de l’endothélium et en protégeant celui-ci de la
sénescence par l’inhibition des voies de la sérine-thréonine
kinase.79 La SIRT1 régule également la capillarogenèse par
l’intermédiaire de la désacétylation de FOXO1, la délétion du
gène codant pour cette sirtuine ayant pour conséquences la
formation de vaisseaux sanguins anormaux et l’altération de
la néovascularisation induite en réponse à une ischémie.71
La SIRT1 diminue la production mitochondriale d’espèces
réactives de l’oxygène au sein des cellules endothéliales des
artères coronaires80 et réduit au moins partiellement le stress
oxydatif endothélial induit par la fumée de cigarette.81 Cette
sirtuine favorise, en outre, la relaxation vasculaire médiée par
l’endothélium en désacétylant l’isoforme endothéliale de
la monoxyde d’azote synthétase, ce qui augmente la concentration endothéliale en monoxyde d’azote,74 processus ayant
vraisemblablement un effet protecteur à l’égard de l’athérosclérose.82 Pour finir, on sait aujourd’hui que deux facteurs
contribuent à augmenter les taux de SIRT1 et l’expression de
l’isoforme endothéliale de la monoxyde d’azote synthétase ;
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il s’agit de la restriction calorique74,83 et du flux artériel
laminaire (athéroprotecteur).84
La SIRT1 exerce également des effets bénéfiques sur le
cœur. Le resvératrol stimule la capillarogenèse myocardique
par induction du facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire. Chez le rongeur, l’administration de resvératrol
avant ligature de l’artère interventriculaire antérieure préserve
la fonction ventriculaire gauche, diminue la taille du territoire
myocardique infarci et augmente la densité en capillaires en
périphérie de ce dernier.85 De plus, lorsqu’elle est de degré
faible à modéré (mais pas trop forte), la surexpression
cardiaque de la SIRT1 atténue l’hypertrophie cardiaque, les
phénomènes d’apoptose et de fibrose, la dysfonction myocardique et la sénescence cellulaire liées à l’avancée en âge.86
Observation qui vient corroborer la relation existant entre
l’activité physique et la santé cardiovasculaire, le taux intracardiaque de SIRT1 diminue chez la souris sénescente ; toutefois, l’exercice physique corrige partiellement cette évolution.87
Sirtuine 1 et troubles neurologiques
L’activation de la SIRT1 a des effets neuroprotecteurs dans de
nombreux modèles murins d’affections neurologiques
primitives. Bien que les voies de signalisation qui sous-tendent
ces effets neuroprotecteurs soient au moins partiellement
indépendantes de l’activité de la désacétylase et demandent à
être mieux caractérisées,88 il a, en effet, été établi que la SIRT1
exerce une action neuroprotectrice à l’égard des axonopathies
et des neurodégénérescences,89 dans l’excitotoxicité,90 dans les
modèles de maladie de Huntington et de sclérose latérale
amyotrophique,91,92 ainsi que dans les dégénérescences de type
Alzheimer, qu’il s’agisse du dépôt intracellulaire de peptides
amyloïdes β ou des modèles murins in vivo de maladie
d’Alzheimer.92–96 Il convient de noter ici que le rôle joué par la
SIRT1 dans la maladie d’Alzheimer est corroboré par les
modèles murins montrant que la restriction calorique freine la
progression de la maladie97 ainsi que par les données épidémiologiques humaines faisant apparaître que le risque de
maladie d’Alzheimer augmente parallèlement à l’importance
des apports caloriques.98 Comparativement à celles pratiquées
chez des sujets âgés indemnes de maladie d’Alzheimer, les
analyses post mortem effectuées sur des individus alzheimériens ont révélé que leur cortex pariétal renfermait un plus
faible taux de SIRT1, ce qui n’a pas été observé chez les sujets
qui étaient atteints d’un trouble cognitif léger.99
La signalisation de la SIRT1 exerce également des effets
neuroprotecteurs vis-à-vis de l’ischémie cérébrale et des
troubles vasculaires cérébraux. Dans des modèles de privation
neuronale en oxygène et en glucose suivie d’une reperfusion,
l’activation de cette sirtuine a limité la formation d’espèces
réactives de l’oxygène et de l’azote ainsi que l’inflammation.100,101 Fait quelque peu étonnant, la surexpression neuronale du gène de la SIRT1 s’est révélée dépourvue d’effet
protecteur in vivo à l’égard de l’ischémie induite par
l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne.102 Cette observation
demande toutefois à être considérée avec circonspection dans
la mesure où les investigateurs ont utilisé des souris qui
exprimaient des niveaux élevés de SIRT1 neuronale.102 En
effet, comme cela a été précédemment souligné, alors que,
lorsqu’elle est modérée, la surexpression myocardique de la
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Sénescence cellulaire, pathologie vasculaire et vieillissement
SIRT1 protège de l’altération cardiaque liée à l’âge, elle
devient délétère si elle est trop importante.86 En revanche, le
resvératrol diminue les lésions ischémiques cérébrales en
agissant par l’intermédiaire d’une voie de signalisation
dépendante de la SIRT1 qui fait intervenir la protéine
découplante mitochondriale de type 2.103,104 Bien que le
resvératrol soit également à même d’agir par des voies non
médiées par la SIRT1,77 il convient de noter que ce principe
actif a la propriété de limiter l’étendue de la zone infarcie,
chez le rongeur, après une ischémie cérébrale,105 ce qui
pourrait résulter d’une augmentation de la production de
facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et de la
formation de néovaisseaux.106 Le resvératrol s’est également
montré bénéfique dans des modèles murins d’hémorragie
sous-arachnoïdienne.107
De récentes études suggèrent qu’il pourrait exister un
important chevauchement entre les propriétés des sirtuines et
celles de plusieurs des autres grands systèmes impliqués dans
le vieillissement dont il est ici traité. C’est ainsi que, dans les
cellules dépourvues de SIRT6, les télomères présentent
des altérations du même type que celles observées dans le
syndrome de Werner. Dans la chromatine télomérique, la
SIRT6 intervient dans une étape de désacétylation qui est
indispensable à l’association stable de WRN, le gène mutant
qui est responsable du syndrome de Werner.69 Bien que la
SIRT1 commande elle aussi le désacétylation et la stabilité
de WRN,108,109 il a également été démontré qu’elle agit sur
les séquences répétées des télomères, exerçant ainsi une
régulation positive sur la longueur de ces derniers et limitant
par là-même, leur raccourcissement au cours de l’avancée
en âge.110 Il apparaît, par ailleurs, que la SIRT1 joue un rôle
dans la détermination du devenir neural des progéniteurs
cellulaires. Dans un environnement oxydatif, l’activation
de cette sirtuine induit la différentiation de ces cellules en
astrocytes, alors que, dans un contexte réducteur, ces dernières
se différencient en neurones.111
Globalement, ces études apportent des éléments
préliminaires encourageants quant à la possibilité d’agir
de manière ciblée sur la signalisation de la SIRT1 pour freiner
ou même abolir les altérations cardiovasculaires et neurologiques liées à l’âge. Il n’est donc pas surprenant que de
nombreux brevets portant sur la SIRT1 aient d’ores et déjà été
déposés112 et que plusieurs essais cliniques aient été lancés ou
soient programmés pour évaluer la tolérance et l’efficacité du
resvératrol ou d’autres activateurs de la SIRT1 nouvellement
développés dans diverses affections, dont le cancer, la maladie
d’Alzheimer, l’insulinorésistance et la dysfonction endothéliale. Les résultats définitifs ne seront connus que dans
plusieurs années, mais les données préliminaires devraient être
disponibles dans un avenir proche, car, dans certaines de ces
études, la phase de recrutement est déjà achevée.58 Pour
l’heure, en sa qualité de composé d’origine naturelle, le
resvératrol n’est pas soumis aux conditions édictées par la
Food and Drug Administration en matière de fourniture de
données de qualité, de tolérance et d’efficacité ; il est donc en
vente libre aux Etats-Unis sous forme de gélules à base
d’extraits de vin rouge et de renouée de Sakhaline, qui est une
plante originaire de Chine. Toutefois, à la suite de la publicité
faite au resvératrol dans 60 minutes et dans l’Oprah Winfrey
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Show (NdT : un magazine d’actualités et un débat télévisé
diffusés sur la chaîne CBS et qui bénéficient d’une large
audience), Internet a été inondé de messages publicitaires et
de déclarations de célébrités vantant les mérites de pilules
anti-âge ou amincissantes à base de resvératrol, cela en
l’absence de toute preuve scientifique ; les plaintes pour
publicité mensongère et pratiques commerciales frauduleuses
n’ont pas tardé à suivre.113 En outre, bien que les différentes
études évoquées plus haut aient démontré l’efficacité du resvératrol à l’égard du vieillissement et des multiples pathologies
liées à l’âge, des réserves ont été émises quant à la réalité de
l’effet qui lui avait été originellement imputé, à savoir sa
capacité à stimuler l’activité de la SIRT1.77 Il est à espérer que
l’indispensable mise en œuvre d’essais randomisés et contrôlés
contre placebo, conduits de manière rigoureuse, ne sera pas
compromise par ce malheureux emballement du public et des
scientifiques.
Autres aspects du vieillissement
Le vieillissement est un processus ubiquitaire qui influe sur un
nombre quasi incalculable de programmes biologiques. Par
nécessité, nous n’avons traité que quelques uns des aspects du
vieillissement qui nous paraissaient mériter de l’être du fait
de découvertes récentes et/ou parce qu’ils ont un important
impact sur ce processus. Outre les notions qui ont été
abordées, de multiples autres voies et systèmes présentent
un intérêt incontestable. Le fait que ces éléments n’aient pu
trouver place dans cet article ne signifie donc nullement que
nous les avons jugés sans importance et nous ne saurions trop
conseiller aux lecteurs intéressés d’explorer la vaste littérature
qui leur est consacrée. Les aspects liés à l’âge dont il ne nous a
pas été possible de traiter aussi longuement que nous l’aurions
voulu comprennent l’altération de l’angiogenèse et la
diminution de la capacité de formation de néovaisseaux,114 les
modifications de la transcription et de la traduction des
gènes,115–117 la diminution de l’activité fonctionnelle des
reins, du foie, des poumons et des autres organes essentiels,
l’abaissement des taux d’hormones sexuelles,118 les réductions
de la masse musculaire (sarcopénie) et de la masse
corporelle119 et l’altération du métabolisme du glucose.120
Conclusions
Dans cette première partie d’un article de synthèse en deux
parties sur le vieillissement et l’appareil vasculaire, nous avons
choisi de privilégier les progrès importants enregistrés dans
le domaine cellulaire qui nous paraissent d’un intérêt
scientifique tout particulier ou susceptibles de trouver une
traduction clinique. A l’examen de ces données, il apparaît
que certains des phénomènes liés à l’âge identifiés à ce jour,
dont l’attrition des télomères, l’accumulation de progérine
et la sénescence cellulaire, témoignent peut-être du caractère
relativement inexorable du processus de vieillissement
cellulaire. De plus, dans la mesure où ces phénomènes et
d’autres liés à l’âge se potentialisent, se chevauchent et
interagissent les uns avec les autres, il est probable que leurs
effets cellulaires délétères n’aillent qu’en s’aggravant au fil du
temps. Les données disponibles semblent, dès lors, suggérer
que l’âge des cellules est lui-même générateur de leur
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vieillissement. De fait, ce modèle dans lequel l’âge engendre le
vieillissement semble également s’étendre à la physiologie
générale de l’individu sur un mode synergique ; en effet,
le vieillissement d’un système accentue les contraintes qui
s’exercent sur les autres systèmes, les cellules sénescentes soumettent l’organisme à des demandes accrues et l’organisme
vieillissant impose davantage de travail aux cellules.
Dans la seconde partie de cette revue de la littérature, nous
changerons d’approche et nous nous intéresserons aux
situations cliniques et aux affections spécifiquement liées à
l’âge en examinant les nouvelles données fondamentales et
cliniques qui ont fait progresser notre compréhension de
ces pathologies. Nous détaillerons également la notion selon
laquelle le vieillissement est un processus éminemment
dynamique, résultat de l’interaction permanente entre cellules,
organes, appareils et organisme.
Déclarations
Aucune.
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M  : vieillissement 䊏 maladies cardiovasculaires 䊏 facteurs de
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