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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Hematologic Malignancies:
Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and
Myelodysplastic Syndrome
Tapan Kadia, M.D.
Assistant Professor
Leukemia
English Text
Solid Tumors: Diagnosing and Staging
Part 1: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
VideoTranscript
Professional Oncology Education
Solid Tumors: Diagnosing and Staging
Part 1: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Time: 35:13
Tapan Kadia, M.D.
Assistant Professor
Leukemia
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
Hello, everyone. My name is Tapan Kadia. And
today, I will be talking to you about hematologic
malignancies, the diagnosis and staging. I am an
Assistant Professor at the Department of Leukemia
at the University of Texas MD Anderson Cancer
Center. And as part of this, the first part of this
lecture, we will talk about leukemias and
myelodysplastic syndrome. But before we start, we
are going to talk about the normal hematopoietic
system, the production of red blood cells, white
blood cells, and platelets; go on to disease states
such as cytopenias, and then on to leukemias.
Brazilian Portuguese Translation
Tumores sólidos: Diagnóstico e Estadiamento
Parte 1 Leucemias e Síndrome Mielodisplásica
Transcrição do vídeo
Educação Profissional em Oncologia
Tumores Sólidos: Diagnóstico e Estadiamento
Parte 1 Leucemias e Síndrome Mielodisplásica
Duração: 35:13
Tapan Kadia, M.D.
Professor Assistente
Leucemia
MD Anderson Cancer Center, Universidade do
Texas
Olá a todos. Eu sou Tapan Kadia. Hoje falarei sobre
neoplasias
hematológicas
malignas,
seu
diagnóstico e estadiamento. Sou professor
assistente no Departamento de Leucemia do MD
Anderson Cancer Center da Universidade do
Texas. Como parte desta [série], durante a primeira
parte da palestra, falaremos sobre leucemias e
síndrome mielodisplásica. Mas, antes de começar,
falaremos sobre o sistema hematopoético normal, a
produção de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos
e plaquetas, os estados das doenças, como
citopenias e, depois, leucemias.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Objectives
Upon completion of this lesson, participants will
be able to:
• Discuss the normal hematologic systems
So, these are some of the objectives for the entire
module. Upon completion of this lesson, we should
be able to talk about: the normal hematopoietic
system; identify common presenting symptoms for
hematologic malignancies; and then discuss initial
diagnosis and staging for leukemias, MDS or
myelodysplastic syndrome, lymphomas, and
multiple myeloma.
Então, estes são alguns dos objetivos de todo o
módulo. Após concluirmos esta lição, devemos ter
condições para discutir sobre: o sistema
hematopoético normal, identificar sintomas iniciais
comuns nas neoplasias hematológicas malignas e,
depois, discutir o diagnóstico e o estadiamento
iniciais de leucemias, SMD ou síndrome
mielodisplásica, linfomas e mieloma múltiplo.
As part of the first module, as I mentioned, I will go
over the normal hematopoietic system. We will
discuss the presentation, diagnosis, and staging for
acute myelogenous leukemia or AML, acute
lymphocytic leukemia or ALL, chronic myelogenous
leukemia or CML, and chronic lymphocytic leukemia
or CLL. And we’ll also talk about the difference
between myelodysplastic syndrome and acute
myeloid leukemia, and the specific diagnostic
characteristics to distinguish between the two.
Como parte do primeiro módulo, como havia
mencionado,
repassaremos
o
sistema
hematopoético normal. Discutiremos sobre o
quadro clínico, o diagnóstico e o estadiamento na
leucemia mieloide aguda ou LMA, a leucemia
linfocítica aguda ou LLA, a leucemia mieloide
crônica ou LMC e leucemia linfocítica crônica ou
LLC. Também falaremos sobre a diferença entre a
síndrome mielodisplásica e a leucemia mieloide
aguda e as características específicas do
diagnóstico para distinguir uma da outra.
• Identify common presenting symptoms and
signs for hematologic malignancies
• Discuss the initial diagnosis and staging
for leukemias, myelodysplastic syndrome,
lymphomas, and multiple myeloma
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Part I: Objectives
• Review the normal hematologic system
• Discuss the presentation, diagnosis, and
staging for:
–
–
–
–
Acute myelogenous leukemia
Acute lymphocytic leukemia
Chronic myelogenous leukemia
Chronic lymphocytic leukemia
• Distinguish myelodysplastic syndrome (MDS)
from acute myeloid leukemia (AML)
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Blood
• A mixture of plasma and cells
• Blood cells are made in the bone marrow
• Types of cells in blood are:
– White blood cells (WBC)
– Red blood cells (RBC)
– Platelets
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Normal Peripheral Blood
RBC
WBC
Platelets
So, blood: blood is a mixture of plasma and cells
and blood cells are made in the bone marrow.
Throughout the adult life, bone marrow is mainly
sequestered in the pelvic bones and the sternum.
During birth, the bone marrow is sequestered in
most long bones in the body. The bone marrow
produces three types of cells, which make up the
blood. And these are white blood cells, red blood
cells, and platelets; each having their own function,
which we will go into more detail in just a bit.
Então, o sangue: o sangue é uma mistura de
plasma e células, e as células sanguíneas são
produzidas na medula óssea. Durante a vida adulta,
a medula óssea aloja-se principalmente nos ossos
da pelve e do esterno. Durante o parto, a medula
óssea aloja-se na maioria dos ossos longos do
corpo. A medula óssea produz três tipos de células,
que constituem o sangue, e elas são os leucócitos,
as hemácias e as plaquetas, cada uma cumprindo
funções específicas, sobre as quais entraremos em
mais detalhes em breve.
So, this is a typical peripheral blood smear, which
represents the normal peripheral blood. As you can
see there are three types of cells illustrated here.
The red blood cells are listed here --- are illustrated
here. These larger cells with multiple nuclei are
white blood cells; in this case specifically
polymorphonuclear leukocytes, which we’ll get into
in a bit. And these tiny little specks, which almost do
not seem like cells, are in fact the platelets. Each
one of these cells has its own function in the blood,
which we will get into and then we will talk about
disease states where these cells are low or
malignant.
Então, este é um esfregaço típico de sangue
periférico, que representa o sangue periférico
normal. Como podem ver, há três tipos de células
ilustradas aqui. As hemácias estão ilustradas aqui.
Estas células maiores com vários núcleos são os
leucócitos; neste caso, especificamente leucócitos
polimorfonucleares, sobre os quais discutiremos
daqui a pouco. E estas pequenas manchas, que
quase nem parecem células, são, de fato,
plaquetas. Cada uma dessas células cumpre a sua
própria função no sangue, sobre as quais
discutiremos e, depois, falaremos sobre os estados
das doenças em que essas células são poucas ou
malignas.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Red Blood Cells (RBC)
• Packed with hemoglobin
• Carry oxygen and carbon dioxide between
the lungs and the rest of the body
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Platelets
• Small pieces of a large precursor cell called
a megakaryocyte
• Provides hemostasis and prevents bleeding
So red blood cells: red blood cells are those cells
that are packed with hemoglobin, which is the
molecule that is responsible for carrying oxygen and
carbon dioxide between the lungs and the rest of
the body. And so the red blood cells, they become
oxygenated when they are transported to the lungs,
when we take a deep breath. And then its oxygen is
delivered to the rest of the body, the tissues that
need oxygen such as muscles, brain, etc. The red
blood cells and hemoglobin also pick up carbon
dioxide, which is released from cellular metabolism,
and bring them back to the lung where we are able
to expire and release these toxic or waste gases
into the rest of the atmosphere.
Então, as hemácias: as hemácias são aquelas
células repletas de hemoglobina, que é a molécula
responsável pelo transporte de oxigênio e dióxido
de carbono entre os pulmões e o resto do corpo. As
hemácias
ficam
oxigenadas
quando
são
transportadas aos pulmões, quando inspiramos ar.
Depois, o oxigênio é levado ao resto do corpo, os
tecidos que precisam oxigênio, como músculos,
cérebro, etc. As hemácias e a hemoglobina também
recebem dióxido de carbono, que é eliminado
durante o metabolismo celular, e o devolvem aos
pulmões, de onde podemos expirar e soltar esses
gases tóxicos ou residuais na atmosfera.
Platelets are actually small pieces of a large
precursor cell called the megakaryocyte, which is a
factory type of cell, which exists in the bone marrow.
Platelets are produced when portions of the
cytoplasm of the megakaryocyte break off and go
into the blood ---go into the blood stream. Platelets
are very important in providing hemostasis and to
prevent bleeding. And so low platelets can lead to
bruising, bleeding, and other complications.
Na realidade, as plaquetas são pequenos
fragmentos de uma célula precursora grande,
chamada megacariócito, uma célula tipo fábrica,
localizada na medula óssea. As plaquetas são
produzidas quando porções do citoplasma do
megacariócito se soltam e entram no sangue...
passam à corrente sanguínea. As plaquetas são
muito importantes na promoção de hemostasia e
prevenção de hemorragias. Por isso, um baixo
número de plaquetas pode causar equimoses,
sangramentos e outras complicações.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
White Blood Cells (WBC)
• Different types of WBCs – specialized to fight
different infections
• Types of WBCs are:
–
–
–
–
–
neutrophils
lymphocytes
eosinophils
monocytes
basophils
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Neutrophils
• Also known as: ‘granulocytes’, ‘segs’,
‘PMNs’ (polymorphonuclear), and ‘polys’
• Fight common bacterial infections by:
– Phagocytosis
– Elaboration of toxic oxygen metabolites
– Anti-bacterial enzymes
• First WBCs to appear at sites of infection
or inflammation
• Nonspecific; most target antigens need to be coated
with antibodies or complement for efficient killing
Now, white blood cells are the most important part
of our immune system. There are several different
types of white blood cells that are specialized to
fight different types of infection; and they are the
first cells to present at the sites of inflammation. The
different types of white blood cells are listed here:
neutrophils, lymphocytes, eosinophils, monocytes,
and basophils. We will briefly go through each of
them and describe their function in a little bit of
detail.
Agora, os leucócitos constituem a fração mais
importante do sistema imunológico. Existem vários
tipos de leucócitos especializados em combater
vários tipos de infecções, e são as primeiras células
que aparecem nos sítios de inflamação. Os
diferentes tipos de leucócitos estão indicados aqui:
neutrófilos, linfócitos, eosinófilos, monócitos e
basófilos. Revisaremos rapidamente cada um deles
e descreveremos sua função e um pouco de
detalhes.
Neutrophils are known by many different names.
They are also called granulocytes or segs because
of their segmented nuclei as can be seen here.
They are also called PMNs or polymorphonuclear
leukocytes or simply polys by hematologists.
Neutrophils are often considered the “Marines” of
the immune system because they are usually the
first cells that appear at the site of an infection or
inflammation. They fight common bacterial
infections by several different mechanisms. Among
them include phagocytosis, which literally means
eating the cell, which they engulf foreign bacteria or
other particles; elaboration of toxic oxygen
metabolites, meaning they release things like
hydrogen peroxide into the bacterial cell wall that
kills the bacteria. And finally they are also able to
produce anti-bacteria enzymes, which can digest
bacteria and other organisms. As I mentioned, these
are the first white blood cells to appear at sites of
infection or inflammation. And, in fact, these are the
cells that make up pus that we often see in cuts or --
Os neutrófilos são conhecidos por diversos nomes.
São também chamados granulócitos ou “segs” por
causa do seu núcleo segmentado, como pode ser
visto aqui. Também são chamados PMNs ou
leucócitos polimorfonucleares ou, simplesmente,
“polis” pelos hematologistas. Os neutrófilos são
considerados com frequência os “Fuzileiros Navais”
do sistema imunológico porque, geralmente, são as
primeiras células que aparecem no sítio de uma
infecção ou inflamação. Combatem infecções
bacterianas comuns por diversos mecanismos.
Entre eles a fagocitose, que significa literalmente
ingerir a célula, em que as bactérias estranhas ou
outras partículas são engolfadas; a produção de
metabólitos tóxicos de oxigênio, quer dizer, a
liberação de produtos dentro da parede celular
bacteriana, como o peróxido de hidrogênio, que
causa a morte das bactérias. E, finalmente, também
podem produzir enzimas antibacterianas, as quais
podem digerir bactérias e outros organismos. Como
mencionei, esses são os primeiros leucócitos que
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- other types of injuries. As I mentioned, neutrophils
are most often nonspecific. They attack all types of
inflammation. And most need that the targeted
antigens are coated with antibodies or complement
for better and efficient killing.
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Lymphocytes
• More specific, targeted
• T-cells
–
–
–
–
CD4: ‘T-Helper’
CD8: ‘Cytotoxic T-cells’
Cell-mediated immunity
Release cytokines
• B-cells
– Produce antibodies as
directed by T-cells
• Natural killer (NK) cells
– Kill infected cells
– Attack cancer cells
As opposed to the lymph --- the neutrophils, the
lymphocytes are more specific and more targeted.
They are the “Special Forces”, if you will, when
describing it to kids. Since they are more specific,
they are able to be differentiated and able to
recognize different types of viruses, different types
of virus-infected cells, and even different types of
bacteria and fungi. There are two main types of
lymphocytes: T-cells and B-cells. T-cells and B-cells
are all derived from the original stem cell that helps
derive hematopoietic cells. Later on in life as they
mature, precursors of the T-cells go to the thymus
gland and mature into T-cells, where precursors for
the B-cells go into the bone marrow and mature
later into B-cells. T-cells are mainly divided into two
major categories, what we call CD4 type or helper
T-cells, and CD8 type or cytotoxic T-cells. They are
both involved in cell-mediated immunity. This means
that the T-cells in fact associate directly with the
foreign bacteria, virus-infected cell, or fungi to exert
its cytotoxic effect. They can release cytokines,
which can cause other immune cells to come to the
site of infection and help in killing the foreign
organism. B-cells on the other hand are not really
involved in cytotoxic or cell-mediated immunity, but
are involved in humoral immunity. What this means
is that B-cells produce antibodies as directed by the
T-cells that we just described. As a result, there are
aparecem nos sítios de infecção e inflamação. E, de
fato, essas são as células que produzem pus que
frequentemente vemos em cortes ou... outros tipos
de feridas. Como mencionei, geralmente, os
neutrófilos não são específicos. Atacam todo tipo de
inflamações. E a maioria precisa que os antígenos
alvo estejam revestidos com anticorpos ou
complementos para que o ataque seja melhor e
mais eficiente.
Ao contrário dos linfo... dos neutrófilos, os linfócitos
são mais específicos e mais dirigidos. Eles são as
“tropas de elite”, por assim dizer, quando os
descrevemos a crianças. Por serem mais
específicos, podem ser diferenciados e reconhecer
diferentes tipos de vírus, diferentes tipos de células
infectadas por vírus e, inclusive, diferentes tipos de
bactérias e fungos. Há dois tipos principais de
linfócitos: células T e B. As células T e B derivamse da célula progenitora original que facilita a
derivação de células hematopoéticas. Com a
maturação das células, os precursores das células
T passam ao timo e se transformam em células T
maduras; enquanto que os precursores das células
B passam à medula óssea e se transformam em
células B maduras. As células T dividem-se em
duas categorias principais, que podemos chamar
tipo CD4 ou células T auxiliares e tipo CD8 ou
células T citotóxicas. Ambos os tipos participam da
imunidade mediada por células. Isso significa que
as células T de fato se associam diretamente a
bactérias estranhas, células infectadas por vírus ou
fungos para exercer seu efeito citotóxico. Podem
liberar citocinas, que atraem outras células do
sistema imunológico ao sítio de infecção e auxiliam
no ataque contra o organismo estranho. Por outro
lado, as células B não participam na imunidade
citotóxica ou mediada por células, mas participam
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millions of types of B-cells each producing its own
specific type of antibody, each directed at specific
antigens, which the patient may or may not have
been exposed to before. B-cells are the types of
cells that give us long-lasting memory to many of
the different type of childhood infections that we
have had. And B-cells are the types of cells that
react to vaccinations that we have had both in
childhood and as adults. A subset of T-cells known
as natural killer cells are a specialized type of T-cell,
which can kill infected cells and attack cancer cells
and are also active by cell-mediated or cytotoxic
immunity.
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Monocytes and Macrophages
• Play a role killing yeasts,
fungi, and unusual bacteria
such as listeria
• Also responsible for granulomatous
reactions such as tuberculosis
Monocyte
• Macrophages are monocyte
derived phagocytic cells
that primarily reside in
various tissues
Macrophage engulfing
debris and a PMN
Next, we go on to the monocyte lineage. Monocytes
are larger white blood cells, which are different than
lymphocytes and neutrophils. And they play an
important role in killing yeast, fungi, and usual
intracellular bacteria, such as listeria. They are also
responsible for causing granulomatous infections,
such as tuberculosis in patients who are infected
with those. They often engulf the bacteria, or
viruses, or fungi, or yeast, and form granuloma
around them as their type of inflammation.
Macrophages are a type of monocyte-derived cell
which is more involved in phagocytosis. And they
primarily resolve --- reside in various tissues, such
as the lung or the soft tissue; whereas monocytes
are often seen circulating in the blood stream. This
is a picture of megakaryocyte, for example, that is
engulfing various cells around it. As you can see
here, this small cell within the cytoplasm of the
megakaryocyte represents a polymorphonuclear
leukocyte, which has perhaps been dying after
na imunidade humoral. Isso significa que as células
B produzem anticorpos, segundo orientações das
células T que acabamos de descrever. Como
resultado, há milhões de tipos de células B que
produzem seu próprio tipo específico de anticorpo,
cada um deles dirigido a antígenos específicos, aos
quais o paciente pode ter sido exposto ou não. As
células B são o tipo de células que nos fazem
lembrar dos muitos tipos de infecções que tivemos
na infância. E as células B são o tipo de células que
reagem às vacinas que recebemos quando crianças
e quando adultos. Um subgrupo de células T
conhecido como “células assassinas naturais” é um
tipo especializado de células T que podem matar
células infectadas e atacar células cancerosas e
são ativadas por imunidade mediada por células ou
citotóxica.
A seguir, passaremos à linhagem monocítica. Os
monócitos são leucócitos maiores, diferentes dos
linfócitos e neutrófilos e cumprem um importante
papel em destruir lêvedos, fungos e bactérias
intracelulares normais, como a listéria. Também são
responsáveis por infecções granulomatosas, como
a tuberculose em pacientes infectados por eles.
Frequentemente, engolfam bactérias, vírus, fungos
ou lêvedos e formam granuloma ao seu redor como
forma de inflamação. Os macrófagos constituem um
tipo de célula derivada de monócitos que agem
mais na fagocitose. E, principalmente, resolvem...
alojam-se em vários tecidos, como o pulmonar ou
os tecidos moles, enquanto que os monócitos se
encontram comumente circulando na corrente
sanguínea. Por exemplo, esta é uma foto de um
megacariócito
engolfando
várias
células
circundantes. Como podem ver aqui, esta pequena
célula dentro do citoplasma do megacariócito
representa um leucócito polimorfonuclear, que,
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being --- after attacking a foreign organism.
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Eosinophils
• Responsible for immune reaction to parasites
• Also involved in allergic response
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Basophils
• Involved in allergic response by releasing
chemical mediators
Next, we have eosinophils. Eosinophils are very
easy to spot in the peripheral blood smear as they
have a very red-looking cytoplasm. And on higher
magnification you will notice that these red
cytoplasms are actually made up of small red
granules which are full of enzymes that help the
eosinophil do its job. Eosinophils are very important
in the immune reaction against the parasites such
as worms and other things. They are also very
involved in allergic response. Therefore, in patients
with a very elevated eosinophil count, it is always
important to look for, or think about parasitic
infection or a recent allergic response.
Finally, we have basophils, also involved in allergic
response because they release the different
chemical mediators. And basophils are suspicious
cells, which are not often seen in normal peripheral
blood smear, but are elevated in certain malignant
conditions such as chronic myelogenous leukemia.
talvez, tenha começado a morrer após ser... depois
de atacar um organismo estranho.
A seguir, temos os eosinófilos. É muito fácil de
descobrir eosinófilos no esfregaço de sangue
periférico, pois seu citoplasma é bem vermelho. E
se ampliarmos a imagem, poderão notar que, na
verdade, estes citoplasmas vermelhos são
formados por pequenos grânulos vermelhos cheios
de enzimas que auxiliam na função dos eosinófilos.
Os eosinófilos são muito importantes na reação
imunológica contra parasitas, como vermes e
outros. Além disso, têm grande participação na
reação alérgica. Portanto, em pacientes com uma
concentração muito elevada de eosinófilos, é
importante sempre buscar uma infecção parasítica
ou reação alérgica recente ou [pelo menos] pensar
[nessas possibilidades].
Finalmente, estão os basófilos, que também
participam em reações alérgicas porque secretam
diferentes mediadores químicos. E os basófilos são
células que despertam suspeita, e que, geralmente,
não aparecem no esfregaço de sangue periférico
normal, mas cuja concentração aumenta em certas
doenças malignas, como a leucemia mieloide
crônica.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Lymphatic System
• Lymphocytes
• Lymphoid organs
–
–
–
–
–
–
Bone marrow
Thymus
Lymph nodes
Spleen
Tonsils, adenoids
Digestive and respiratory tracts
• Lymphocyte circulation
Adenoid
Tonsil
Lymph nodes
Thymus gland
Thoracic duct
Lymphatics
Spleen
Peyer’s patch in
small intestine
Appendix
Bone marrow
Before we go on, let us talk about the normal
lymphatic system. Now, we know that the normal
lymphatic system is made up of lymphocytes, which
are the T-lymphocytes and the B-lymphocytes. They
not only reside in the bone marrow, but they have
many other sites throughout the body. The thymus,
which we know is the area where T-cells mature,
lymph nodes, which are present throughout our
body as shown here in this diagram. The green
nodules here represent the lymph nodes, which are
up and down our body and are connected by a
series of channels, what we call lymphatic
circulation. The spleen is also an important site,
which is located in the left upper quadrant, but it is
an important site for --- lymph node --- trafficking.
Finally, the tonsils and adenoids are also lymphoid
glands. And the entire digestive and respiratory tract
are lined with small patches in the --- small Peyer's
patches and other nodules, which contain large
amounts of lymphocytes, which work to help
surveillance against infections and local localized
inflammation. Lymphocyte circulation occurs
between these lymph glands, the spleen, the
gastrointestinal system through the lymphatic
channels, which I described.
Antes de prosseguir, falemos sobre o sistema
linfático normal. Sabemos que o sistema linfático
normal é composto de linfócitos, que são os
linfócitos T e os linfócitos B. Não se alojam na
medula óssea, mas em muitos outros sítios do
corpo. O timo, que sabemos ser o local onde as
células T amadurecem, os linfonodos, presentes em
todo o corpo, como ilustrado aqui neste diagrama.
Os nódulos de cor verde, aqui, representam os
linfonodos, que circulam no organismo e estão
conectados por uma série de canais, que
chamamos circulação linfática. O baço também é
um sítio importante, localizado no quadrante
superior esquerdo, mas é um importante sítio para
a... circulação de... linfonodos. Finalmente, as
amígdalas e as adenoides também são glândulas
linfoides. O trato digestivo e o respiratório estão
completamente revestidos com pequenas placas
no... pequenas placas de Peyer e outros nódulos
que contêm grandes quantidades de linfócitos, que
auxiliam na vigilância contra infecções e inflamação
localizada. A circulação de linfócitos ocorre entre
essas glândulas linfáticas, o baço [e] o sistema
gastrointestinal por meio de canais linfáticos, que já
descrevi.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Types of Cytopenias
• Leukopenia – low WBC
– Predispose patients to infection by
opportunistic organisms
• Anemia – low RBC
– Shortness of breath, fatigue, cardiovascular
complications
• Thrombocytopenia – low platelets
– Risk for bruising/bleeding (bleeding gums, epistaxis,
petechiae, ecchymoses, or internal bleeding)
So, now that we’ve talked a little bit about the
normal hematopoietic system and where these cells
reside, we should talk about some of the disease
states. And, of course, one of the main disease
states we need to discuss are cytopenias or low
blood counts. This is often a common presentation
that is seen in many patients in internal medicine
offices or even patients who are seen by
hematologists. The three types of cytopenias
obviously are low white blood cell count or
leukopenia, low red blood cell count or anemia, or
low platelet count or known as thrombocytopenia.
Low white cells can predispose patients to infections
by other different organisms. Low red blood cell
count will lead to anemia and will lead to shortness
of breath, fatigue, and cardiovascular complications,
as there will be a mismatch between the amount of
oxygen needed and the amount of oxygen that is
able to be transported by the blood. Low platelet
count, as we mentioned before, puts you at a very
high risk for bruising, bleeding. And this can result in
bleeding gums, epistaxis, petechiae or small red
rash all over your body, ecchymosis, or bruising,
and internal bleeding. So, it is very important to
watch for low platelet count, especially when they
drop below 50,000, as this puts you at a very high
risk for bleeding, spontaneous bleeding, especially
the worrisome intracranial hemorrhages.
Então, agora que já falamos um pouco sobre o
sistema hematopoético normal, e onde estas
células residem, devemos falar sobre alguns dos
estados patológicos. E, claro, um dos principais
estados patológicos que precisamos discutir é a
citopenia ou baixa contagem de células
sanguíneas. Isso é uma apresentação comum,
observada em muitos pacientes nos consultórios de
medicina interna ou, inclusive, em pacientes
examinados por hematologistas. Evidentemente, os
três tipos de citopenias são baixa contagem de
leucócitos ou leucopenia, baixa contagem de
hemácias ou anemia e baixa contagem de
plaquetas ou conhecida como trombocitopenia.
Uma baixa concentração de leucócitos pode
predispor os pacientes a infecções por outros
organismos. A baixa contagem de hemácias
resultará em anemia, falta de ar, fadiga e
complicações cardiovasculares, uma vez que
haverá um descompasso entre a quantidade de
oxigênio necessária e a quantidade de oxigênio que
pode ser transportado pelo sangue. A baixa
contagem de plaquetas, como já mencionamos,
coloca o paciente em alto risco para equimoses e
sangramentos. E isso pode causar o sangramento
das gengivas, epistaxe, petéquias ou pequenas
manchas vermelhas em todo o corpo, equimose e
hemorragia interna. Então, é muito importante
prestar atenção na baixa contagem de plaquetas,
especialmente quando caem abaixo de 50.000, pois
isso coloca o paciente em risco muito elevado para
sangramentos,
hemorragias
espontâneas,
especialmente as hemorragias intracranianas
preocupantes.
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Evaluation of Cytopenias
• Peripheral blood smear
• Role of bone marrow aspiration/biopsy
• Underproduction
–
–
–
–
–
Myelodysplastic syndrome
Aplastic Anemia
Vitamin deficiencies
Viral
Bone marrow infiltration
So, how does one evaluate cytopenias? And the
first step we often do after doing the CBC and
realizing there is cytopenia is to look at a peripheral
blood smear. There are many clues in the
morphology of the red blood cells, the white blood
cells, and sometimes even clumping of the platelets
that gives us an idea why the cytopenias may be
occurring. The next step often is to look at a bone
marrow aspiration or biopsy. And the reason for this
is to try to figure out the etiology of the cytopenia,
whether it is due to underproduction, where the
bone marrow is not producing good blood cells or
whether it is due to increased peripheral destruction.
In other words, is the bone marrow completely
normal and producing normal cells? And are these
cells being destroyed elsewhere in the body? So
this is an important distinction that needs to be
made in the initial evaluation of cytopenias because
the diseases are very different and the treatments
are
very
different.
Certain
examples
of
underproduction are: myelodysplastic syndrome,
which we will talk a little bit about later; aplastic
anemia, in which the bone marrow is completely
empty and devoid of any hematopoietic elements
due to many different causes; vitamin deficiencies,
such as iron deficiency, B12 deficiency ,or folate
deficiency, which can all lead to anemia and some
can also lead to leukopenia and thrombocytopenia;
viral infections, such as HIV, hepatitis A, B, and C
as well as CMV and Epstein-Barr virus, and other
childhood viruses can actually lead to bone marrow
damage and destruction on a temporary basis
leading to a relatively aplastic marrow and low blood
counts. Finally bone marrow infiltration is an
important thing to realize when doing a bone
marrow aspiration and biopsy in the evaluation of
cytopenias. The bone marrow can be infiltrated with
Então, como avaliamos as citopenias? O primeiro
passo após um hemograma e confirmar a
ocorrência de citopenia é examinar o esfregaço de
sangue periférico. Existem muitos indícios na
morfologia de hemácias, leucócitos e, às vezes, até
a aglomeração de plaquetas que nos dão uma ideia
de por que as citopenias ocorrem. Frequentemente,
o próximo passo é examinar uma aspiração ou
biópsia de medula óssea. E a razão disso é
procurar entender a etiologia da citopenia, se for
por causa de uma subprodução, em que a medula
óssea não produz hemácias, ou se for por causa de
um aumento de destruição periférica. Em outras
palavras, a medula óssea é completamente normal
e produz células normais? E essas células estão
sendo destruídas em algum outro lugar do corpo?
Então, esta é uma distinção importante que precisa
ser feita na avaliação inicial das citopenias porque
as doenças são muito diferentes e os tratamentos
também. Alguns exemplos de subprodução são:
síndrome mielodisplásica, sobre a qual falaremos
um pouco depois; anemia aplástica, na qual a
medula óssea fica completamente vazia e
desprovida de elementos hematopoéticos por
diversas causas; deficiências vitamínicas, como a
de ferro, B12 ou de ácido fólico, sendo que todos
podem causar anemia e alguns podem resultar em
leucopenia e trombocitopenia; infecções por vírus,
como o HIV, hepatite A, B e C, bem como CMV e o
Epstein-Barr vírus, e outros vírus da infância que
realmente podem causar lesões à medula óssea e
destruição temporária, resultando em uma medula
relativamente aplástica e baixa contagem de células
sanguíneas. Finalmente, a infiltração da medula
óssea é fato importante a perceber quando da
aspiração e biópsia da medula óssea na avaliação
de citopenias. A medula óssea pode sofrer diversos
11
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Evaluation of Cytopenias
• Peripheral consumption/destruction
–
–
–
–
Autoimmune destruction
Sequestration
DIC
Mechanical
many different things including infections such as
yeast or histoplasma; malignancies such as breast
cancer, prostate cancer, thyroid cancer, and others;
or a fibrosis in the case of myelofibrosis.
The other arm of evaluating cytopenias: if it’s not
underproduction in the bone marrow then we look
for peripheral consumption and destruction. Usually
in these states, the bone marrow is actually
relatively normal or even hypercellular, meaning that
the bone marrow is trying to compensate for the low
cytopenias. And this can occur due to: autoimmune
destruction, where the immune system outside the
bone marrow is destroying the blood cells;
sequestration in patients who have a large liver or
spleen where the blood cells are residing and,
therefore, out of the circulation; DIC or disseminated
intravascular coagulation, in which the body is
clotting incessantly and using up or consuming
platelets and other factors causing a lower blood
count; or mechanical problems, such as heart
valves or other things, which cause shear stress
and destroy these red --- destroy these blood cells
on a more mechanical or physical level.
tipos de infiltração, que abrangem infecções por
lêvedos ou histoplasma, neoplasias malignas –
como câncer de mama, próstata, tireoide e outros –
ou fibrose, no caso da mielofibrose.
O outro aspecto na avaliação de citopenias: se não
houver
subprodução
na
medula
óssea,
examinamos o consumo e a destruição periféricos.
Normalmente, nesses estados, a medula óssea
apresenta-se relativamente normal ou mesmo
hipercelular, numa tentativa de compensar a baixa
citopenia. E as causas disso seriam: destruição
autoimune, quando o sistema imunológico fora da
medula óssea destrói as hemácias; sequestro
ósseo em pacientes com aumento de fígado ou
baço, onde as hemácias se alojam e, por
conseguinte, fora da circulação; CID ou coagulação
intravascular disseminada, na qual o organismo
produz coágulos incessantemente e usa ou
consome plaquetas e outros fatores, reduzindo a
contagem de células sanguíneas; problemas
mecânicos, como valvas cardíacas ou outros,
podendo causar extremo estresse e destruição
dessas hemácias de forma mais mecânica ou física.
12
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Blood Cells
So just as a review, before we go on to the
malignant portion of this talk, looking at the
malignant types of hematopoietic disorders, let’s go
over the family tree, if you will, of hematopoietic
lineage. On the left, we have what is called the very
immature or early precursors of the different types
of blood cells, and [on] the right side we have the
mature or functional or active arm of the
hematopoietic system. As we go from the immature
and grow or mature into the more mature forms we
lose proliferative capacity meaning they are able to -- they are less able to proliferate and divide rapidly,
but we increase their functional capacity; in this
case, fighting infection or engulfing organisms, or in
this case, producing antibodies. So, if we start off
there is hematopoietic stem cell, which often divides
into myeloid and lymphoid lineages, the myeloid
lineage, which can later on give rise to myeloid
malignancies, such as AML or CML, can
differentiate into red cells or granulocytes --granulocytes/monocytes and give rise to these as
mature cells. The lymphoid derivative of a stem cell
often gives rise to T-cells and B-cells and can also
give rise to lymphoid malignancies such as ALL or
CLL.
Apenas como revisão, antes de continuar com o
segmento sobre neoplasias malignas desta
palestra, repassemos a árvore genealógica, por
assim
dizer,
da
linhagem
hematopoética
observando os tipos malignos dos transtornos
hematopoéticos. À esquerda, temos os chamados
precursores bem imaturos ou precoces dos
diferentes tipos de células sanguíneas e à direita,
temos o grupo maduro ou funcional ou ativo do
sistema hematopoético. Ao passar das formas
imaturas e desenvolvidas ou maduras para as mais
maduras, perdem a capacidade proliferativa; isto é,
não se proliferam nem se dividem à mesma
velocidade que antes, mas aumentam a sua
capacidade funcional; nesse caso, combater
infecções ou engolfar organismos ou, neste caso,
produzir anticorpos. Se no começo houver células
progenitoras hematopoéticas, que, geralmente, se
dividem em linhagens mieloides e linfoides, dando
origem a cânceres mieloides, como LMA ou LMC,
elas podem se diferenciar em hemácias ou
granulócitos... granulócitos ou monócitos e dão
origem a células maduras. Geralmente, o derivativo
linfoide de uma célula progenitora dá origem a
células T e B e também a cânceres linfoides, como
LLA ou LLC.
13
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Leukemia
• A group of neoplastic diseases characterized by
abnormal proliferation of white blood cells
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Types of Leukemia
• Acute leukemias: characterized by proliferation
of immature precursors in blood and marrow
• Chronic leukemias: characterized by proliferation
of mature precursors
• Myeloid leukemias: characterized by cells
with characteristics similar to myeloid cells
or their precursors
• Lymphoid leukemias: characterized by cells
with characteristics similar to lymphoid cells
or their precursors
So, leukemia, in general, is a group of neoplastic
diseases characterized by abnormal proliferation of
white blood cells because they are malignant and
they are no longer subject to the normal cell division
processes.
No geral, a leucemia é um grupo de doenças
neoplásicas caracterizadas por uma proliferação
anormal de leucócitos porque são malignos e não
seguem mais os processos normais de divisão
celular.
So, the different types of leukemias are acute
leukemias and chronic leukemias. Acute leukemias
are generally rapidly progressive diseases that are
characterized by proliferation of immature
precursors in the bone marrow and the blood, and
immature meaning, if you remember the left side of
that particular family tree, the earlier precursors.
Chronic leukemias, on the other hand, are
characterized more by proliferation of the mature
precursors. So the defect in the actual leukemic
cells is later on in the family tree where the actual
white blood cell has matured somewhat. Myeloid
leukemia as we talked about characterized by cells
with characteristics similar to myeloid cells or their
precursors. And lymphoid leukemias are
characterized by cells with characteristics similar to
lymphoid cells or their precursors.
Os diferentes tipos de leucemias são leucemias
agudas e leucemias crônicas. Geralmente, as
leucemias agudas são doenças que evoluem
rapidamente e são caracterizadas pela proliferação
de precursores imaturos na medula óssea e no
sangue. E, imaturos, se lembrarem no lado
esquerdo desta árvore genealógica específica, quer
dizer precursores iniciais. Por outro lado, as
leucemias crônicas caracterizam-se mais pela
proliferação dos precursores maduros. Então, a
anormalidade nas células leucêmicas se manifesta
posteriormente na árvore genealógica quando os
leucócitos já passaram por uma certa maturação. A
leucemia mieloide, como falamos, é caracterizada
por células com características semelhantes às
células mieloides ou seus precursores. E as
leucemias linfoides são caracterizadas por células
com características semelhantes às células
linfoides ou seus precursores.
14
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Types of Leukemia
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Four Major Types of Leukemia
This is an example of a peripheral blood smear of
someone with acute leukemia. Notice that these are
very immature-looking cells because they are large.
They have very large nucleus with some nucleoli
within them. And this is often a rapidly progressive
disease.
Este é um exemplo do esfregaço de sangue
periférico de uma pessoa com leucemia aguda.
Observem que estas células aparentam ser muito
imaturas porque são muito grandes. Apresentam
um núcleo muito grande com alguns nucléolos no
seu interior. E, muitas vezes, esta doença evolui
muito rapidamente.
So, the four major types of leukemia, as we outlined
before: ALL, AML, CML, and CLL. We will briefly go
through these in the next few slides.
Então, os quatro tipos principais de leucemia, como
esboçamos antes, são: LLA, LMA, LMC e LLC.
Discutiremos rapidamente cada um deles nos
próximos slides.
• Acute lymphocytic (ALL)
• Acute myelogenous (AML)
• Chronic myelogenous (CML)
• Chronic lymphocytic (CLL)
15
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Symptoms of Leukemia
• Non-specific symptoms
• Acute leukemia patients present with:
–
–
–
–
Malaise/fatigue
Fever
Anemia
Bone Pain
– Flu-like symptoms
– Opportunistic infections
– Bleeding
• Chronic leukemia patients present with:
– Malaise/fatigue
– Splenomegaly
– Weight loss
– Lymphadenopathy
– May be asymptomatic; incidental finding
So, the symptoms, in general, of leukemias are
presented here. They’re very nonspecific. Acute
leukemia symptoms are generally not subtle. They
are usually very, very aggressive and patients often
present very sick to the hospital with symptoms
such as: severe malaise and fatigue; high fevers;
symptoms of anemia such as shortness of breath
and severe fatigue; bone pain, as the leukemia is
growing rapidly within the bone marrow, stretching
the cortical bone causing severe bone pain. Many
may have flu-like symptoms. Many may have
opportunistic infections due to the immune defect
that is associated. And in many cases, due to
severe thrombocytopenia or DIC there may be
bleeding complications. Chronic leukemia patients,
on the other hand, may be somewhat asymptomatic
in many cases. And the finding of leukemia may be
an incidental finding, especially in the cases of CLL.
But once again many of these patients especially in
the more advanced stages will present with malaise,
fatigue, weight loss. And, in --- unlike the acute
leukemias, more commonly present with things like
splenomegaly and lymphadenopathy, which are
associated with CML and CLL, respectively.
Os sintomas das leucemias são apresentados aqui
de uma maneira geral. Elas são muito inespecíficas.
Geralmente, os sintomas da leucemia aguda não
são sutis. Normalmente, são muito, muito
agressivas e, na maioria das vezes, os pacientes
chegam ao hospital muito doentes com sintomas
como: mal-estar e fadiga intensas; febre alta;
sintomas de anemia, como falta de ar e fadiga
intensa; dor óssea, uma vez que a leucemia cresce
rapidamente na medula óssea, estirando o osso
cortical e causando dor óssea intensa. Muitos
podem apresentar sintomas semelhantes aos da
gripe. Muitos podem apresentar infecções
oportunistas associadas a alterações no sistema
imunológico. E em muitos casos, devido a
trombocitopenias graves ou CID, pode haver
complicações com sangramentos. Por outro lado,
os pacientes com leucemia crônica podem ser um
pouco assintomáticos em muitos casos. E o achado
de leucemia talvez seja incidental, especialmente
nos casos de LLC. Mas, repetindo, muitos desses
pacientes, especialmente nos estádios mais
avançados, apresentarão mal-estar, fadiga e
emagrecimento. E, no... à diferença das leucemias
agudas, se apresentam mais comumente com
quadros como de esplenomegalia e linfadenopatia,
as quais estão associadas respectivamente à LMC
e à LLC.
16
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Diagnosis of Leukemia
• Peripheral blood can reveal:
– Elevated WBC – mature or immature forms
– Anemia, thrombocytopenia
• Diagnosis is confirmed by bone marrow aspiration
• Bone marrow findings:
– Normal hematopoiesis is replaced by a monotonous
infiltrate of immature blasts, mature WBC forms, or
a mixture
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Acute Lymphocytic (ALL) – Overview
• Most common leukemia in children, although there
are more adults with the disease than children
FAB classification: L1 – small regular lymphoblasts
L2 – larger and more regular blasts
L3 – vacuoles in a basophilic cytoplasm
Phenotypically: Pre-B, TdT, Calla, CIg
Pre-T, TdT, CD2, 4, 5, 7, 8 – mediastinal mass
B-SIg, t(2;8), t(8;14), t(8;22) – [Burkitt’s]
So, on diagnos – on diagnosing leukemia, the
peripheral blood cell can often reveal elevated white
blood cell with mature or immature forms like we
saw in the previous --- two slides ago. We can also
see anemia and thrombocytopenia on the peripheral
blood. The diagnosis of these diseases is confirmed
by a bone marrow aspiration looking at a --- a
monotonous infiltrated immature blasts in the case
of acute leukemias or mature white blood cell forms
in the case of chronic leukemias that replaces the
normal hematopoiesis that should be there.
Ao diagnosticar a leucemia, frequentemente, as
células sanguíneas periféricas podem revelar
elevadas concentrações de leucócitos com formas
maduras e imaturas que vimos há pouco em um
slide.
Também
observamos
anemia
e
trombocitopenia no sangue periférico. O diagnóstico
destas doenças é confirmado pela aspiração da
medula óssea, tendo blastócitos imaturos infiltrados
monótonos no caso de leucemias agudas ou formas
imaturas de leucócitos no caso de leucemias
crônicas que substitui a hematopoese normal que
deveria estar lá.
So, ALL or acute lymphocytic leukemia, is the most
common leukemia in children. Although there are
more adults with the disease than there are children
with the disease because of the --- because of the
longer life of adults, and the fact that many patients
--- many children with ALL are often cured of the
disease. The older classification is the FAB
classification is what is used currently, but is slowly
being --- teased out --- phased out. It has basically
three different subcategories that we call L1, L2 and
L3, and they basically describe the morphology. As
we become more advanced with our biological or
molecular biologic techniques, it has become more
important to look at the flow cytometry of these cells
as well as the cytogenetics or the chromosomes
and some molecular markers. Phenotypically, we
can talk about three big categories of ALL or acute
lymphocytic leukemia, and these are pre-B ALL,
which is perhaps the most common. These are
often positive for markers such as TdT, Calla, and
cytoplasmic IgG. Pre-T-cell ALL, or ALL that is
Então, a LLA ou leucemia linfocítica aguda, é a
leucemia mais comum em crianças. Embora a
doença acometa mais adultos do que crianças
porque os adultos vivem mais tempo e o fato de
que muitos pacientes... muitas crianças com LLA
são frequentemente curadas da doença. A
classificação antiga é a classificação FAB, que é
utilizada atualmente, mas que está sendo
gradualmente suprimida. Basicamente, tem três
subcategorias que chamamos L1, L2 e L3 e que,
simplesmente, descrevem a morfologia. À medida
que as técnicas biológicas e de biologia molecular
avançam, torna-se mais importante examinar a
citometria de fluxo dessas células, bem como a
citogenética ou os cromossomos e alguns
marcadores
moleculares.
Fenotipicamente,
podemos falar sobre três grandes categorias de
LLA ou leucemia linfocítica aguda, e elas são as
LLAs pré-B, que, talvez sejam as mais comuns.
Muitas vezes, elas são positivas para marcadores,
como TdT, Calla e IgG citoplasmática. A LLA de
17
derived from T-cell lymphocyte or early T-cell
lymphocytes, are often positive for these markers.
And clinically they often present with a large
mediastinal mass, as the only site of disease.
Finally, we have what is called the mature B-cell
ALL, also known as Burkitt’s leukemia/lymphoma,
which is a very rapidly progressive disease that can
be life threatening and must be treated immediately.
Burkitt’s leukemia/lymphoma is characterized by
characteristic translocation involving chromosome 8,
which has the myc oncogene. So we often see
translocation t(2;8), t(8;14), or translocation t(8;22)
as part of the disease that helps confirm the
diagnosis of Burkitt’s leukemia.
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
ALL – Overview
CNS Disease:
High WBC
High LDH
Extra Medullary:
Gonads
Mediastinal mass
Lymphadenopathy
ALL is notable in that it has a high incidence of CNS
disease or disease involving the central nervous
system. Factors associated with/or prognostic for
CNS involvement is a high initial white blood cell
count at presentation and a high LDH at
presentation. As a result of the CNS disease, just as
an aside, the treatment of ALL involves the
treatment --- involves intrathecal therapy or therapy
within the cerebral spinal fluid to not only treat, but
also to prevent further infiltration into the CNS. ALL
can
also
present
very
commonly
with
extramedullary disease. Often sites of involvement
are gonads, mediastinal mass, as we talked about
in T-cell ALL, as well as lymphadenopathy.
células pré-T ou LLA derivada de linfócitos de
células T ou linfócitos iniciais de células T são
positivas para esses marcadores. E, clinicamente,
apresentam massa mediastinal grande, como o
único sítio da doença. Finalmente, temos o que
chamamos LLA de células B maduras, também
conhecida como leucemia ou linfoma de Burkitt, que
é uma doença de evolução muito rápida,
potencialmente fatal e que exige tratamento
imediato. A leucemia ou linfoma de Burkitt
caracteriza-se por uma translocação característica
em que participa o cromossomo 8, o qual tem o
oncogene myc. Vemos com frequência a
translocação t(2;8), t(8;14), ou translocação t(8;22)
como parte da doença que facilita a confirmação do
diagnóstico da leucemia de Burkitt.
A LLA chama a atenção porque apresenta uma alta
incidência de doenças do SNC ou doenças de que
o sistema nervoso central participa. Os fatores
associados à participação do SNC, ou seu
prognóstico, é uma elevada contagem inicial de
leucócitos e elevada LDH na manifestação inicial
dos sintomas. Como resultado da doença do SNC,
como comentário paralelo, o tratamento da LLA
implica o tratamento... implica uma terapia intratecal
ou terapia no líquido cefalorraquidiano, que além de
tratar, previne infiltrações subsequentes no SNC. A
LLA também pode se apresentar muito
frequentemente com a doença extramedular. Os
principais sítios acometidos são as gônadas, massa
mediastinal, como mencionamos sobre a LLA de
células T, bem como linfadenopatia.
18
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
ALL – Incidence and Mortality
90
6
5
75
4
60
3
45
2
30
1
15
0
0-4 5-9 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 8014 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84
Mortality (per 100,000)
Incidence (per 100,000)
Median age 13 years (SEER 2008)
This picture illustrates the demographics and the
incidence of mortality of patients with ALL. As you
see, there are two big peaks: a peak in the very
young age, as you can see in this peach-colored
background, and a peak in the elderly. However,
what you will see in the solid blue line is that the
mortality increases as you get older and the
mortality is relatively low in patients with young age
because, in fact, the leukemia, ALL in younger
adults or in kids is very responsive to
chemotherapy, has a better prognosis, and a very
high cure rate.
Esta foto ilustra os dados demográficos e a
incidência de mortalidade em pacientes com LLA.
Como podem ver, há dois grandes picos: um pico
em crianças bem pequenas, como podem observar
neste fundo cor de pêssego, e um pico nos idosos.
No entanto, o que vocês podem ver nesta linha azul
contínua é que a mortalidade aumenta com a idade,
e a mortalidade é relativamente baixa em pacientes
de pouca idade porque, de fato, a leucemia, a LLA
em adultos jovens ou em crianças é muito sensível
à quimioterapia, tem um melhor prognóstico e uma
alta taxa de cura.
The clinical presentation of ALL is listed here: again
signs and symptoms of pancytopenia, such as risk
of infection; bleeding; severe fatigue; bone pain, due
to progressive leukemia; organomegaly, as we
discussed; and the leukemia can infiltrate the liver,
spleen, and lymph nodes. SVC syndrome or
superior vena cava syndrome can occur from
mediastinal lymphadenopathy that can often happen
as the presenting sign of T-cell ALL. Neurologic
symptoms may also be presenting signs such as a
facial droop, aphasia, or other stroke-like symptoms
because of CNS disease. Leukocytosis may occur
with white counts of 100 to 200,000. But
leukostasis, where the elevated white blood cell
count causes neurologic or pulmonary symptoms is
pretty rare. There are also metabolic abnormalities
associated with advanced leukemia such as Tumor
Lysis Syndrome. We have elevated potassium,
elevated uric acid, and sometimes worsening kidney
function.
O quadro clínico inicial da LLA encontra-se indicado
aqui: novamente, os sinais e sintomas de
pancitopenia, como risco de infecção, sangramento,
fadiga intensa, dor óssea por causa de leucemia
progressiva, organomegalia, como já discutimos e a
leucemia pode se infiltrar no fígado, baço e
linfonodos. A síndrome de VCS ou da veia cava
superior pode decorrer de uma linfadenopatia
mediastinal que, com frequência, acontece como
manifestação de sinal de LLA de células T. Os
sintomas neurológicos também podem se
manifestar com os sinais de ptose palpebral, afasia
ou outros sintomas semelhantes a AVCs por ser
uma doença do SNC. A leucocitose pode ocorrer
com contagens de leucócitos de 100 a 200.000.
Mas a leucostase, em que a elevada contagem de
leucócitos causa sintomas neurológicos ou
pulmonares, é muito rara. Além disso, existem
alterações metabólicas associadas a leucemias
avançadas, como a síndrome de lise tumoral.
Temos potássio elevado, ácido úrico elevado e, às
0
85+
Age group (Years)
www.seer.cancer.gov
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
ALL – Clinical Presentation
• Signs and symptoms of pancytopenia
• Bone pain
• Organomegaly
– Liver, spleen, lymph nodes
– SVC Syndrome from mediastinal LAD (T-ALL)
• Neurologic symptoms from CNS disease
• Leukocytosis, but rarely leukostasis
• Metabolic abnormalities, tumor lysis syndrome
19
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Cytogenetics in Adult ALL
t(9;22) (20-30%)
BCR-ABL
Diploid and
others (30-40%)
7q35 (3-5%)
TCR ß
14q11 (5%)
TCR α/δ
8q24 (1-2%)
C-MYC
TAL1
TAL2
LCK
TAN1
LYL1
RHOM1
RHOM2
TCL1
HOX11
Ig κ
Ig λ
IG H
t(1;19) (5-7%)
t(12;21)(1-2%)
ETV6-CBFA2
E2A-PBX1
t(4;11) (57%)
9p21 (7-15%)
P16/p14/p15
11q23 (3-4%)
MLL
AF1P
AF10
ENL
? ATM
Cytogenetics or chromosomes are very important in
the diagnosis and now as well in the treatment of
leukemia, not only ALL, but many other acute
leukemias as well as chronic leukemias as we will
be able to see in the next few slides. This pie chart
shows a relative distribution of different cytogenetic
abnormalities in adult ALL, which are important. I
will point out a few that are quite important. As you
can see, the most common is diploid or no
cytogenetic abnormality. But the second most
common is translocation t(9;22), also known as the
Philadelphia chromosome. This is important
because this translocation portends a very poor
prognosis in patients of adult ALL and these
patients, after receiving chemotherapy, should move
forward with a stem cell transplant in their first
remission. Other important subtypes are
translocation t(4;11) or translocations involving
11q23, which in some incidences include
translocation t(4;11). This is another subgroup of
patients that also has a relatively poor prognosis
and should consider getting aggressive high-dose
therapy followed by stem cell transplant after they
achieve a remission. On this end, translocation
t(12;21), in fact, is associated with a better
prognosis, as most often seen in younger kids.
vezes, agravamento da função hepática.
A citogenética ou os cromossomos são muito
importantes no diagnóstico e agora, bem como no
tratamento da leucemia, não somente da LLA, mas
de muitas outras leucemias agudas e crônicas,
como poderemos ver nos próximos slides. Este
gráfico mostra a distribuição relativa das diferentes
alterações citogenéticas na LLA em adultos, que
são importantes. Indicarei algumas que são
bastante importantes. Como podem ver, a alteração
mais importante é a diploide ou não citogenética.
Mas a segunda mais comum é a translocação
t(9;22), também conhecida como cromossomo
Filadélfia. Essa translocação é importante porque
anuncia um prognóstico muito ruim em pacientes
adultos de ALL, e esses pacientes, depois de
receberem quimioterapia, devem prosseguir com
um transplante de células progenitoras em sua
primeira remissão. Outros subtipos importantes são
as translocações t(4;11) ou nas que o 11q23
participa, que em algumas situações incluem a
translocação t(4;11). Este é outro subgrupo de
pacientes que também têm um prognóstico
relativamente ruim e devem considerar iniciar uma
terapia agressiva com doses elevadas seguida de
transplante de células progenitoras depois de atingir
a remissão. Nesta ponta, a translocação t(12;21),
de fato, está associado a melhores prognósticos,
como pode ser observado na maioria dos casos em
crianças mais novas.
20
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Prognostic Significance in ALL
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Acute Myelogenous (AML) – Overview
• Five times as common as ALL
• FAB classification:
–
–
–
–
–
–
–
–
M0-peroxidase negative, myeloid markers
M1-peroxidase positive, no differentiation
M2-peroxidase positive, differentiation
M3-APL
M4-myelomonocytic
M5-monocytic
M6-erythroid
M7-megakaryoblastic
This is a table looking at the types of chromosomes
and the prognosis that they portend. As you can
see, Philadelphia chromosome, which is not very
common in kids, is much more common in adults
and has a very low cure rate. Hyperdiploid or having
more than 46 chromosomes has a high incidence in
pediatrics and is also associated with a higher cure
rate. Translocation t(12;21), another one that is
associated with high pediatric incidence and a
relatively high cure rate.
Esta tabela mostra os tipos de cromossomos e o
prognóstico que anunciam. Como podem ver, o
cromossomo Filadélfia, que não é muito comum em
crianças, é muito mais comum em adultos e
apresenta um índice de cura muito baixo. A
hiperploidia, ou ter mais de 46 cromossomos,
apresenta uma incidência elevada em crianças e
também está associada a um elevado índice de
cura. A translocação t(12;21), outra associada a
uma elevada incidência em crianças e índice de
cura relativamente elevado.
Now we will turn to AML or acute myelogenous
leukemia. It’s much more common in adults than
ALL. And this is the FAB or French-American-British
Classification that we have used for many, many
years. And is currently used as more of a historical
marker rather than used in treatment, except with
the exception of M3 or APL, which is treated much
differently and now has a very high cure rate. These
are the FAB Classifications listed here.
Agora passaremos à LMA, ou leucemia mieloide
aguda. É muito mais comum em adultos do que a
LLA. E esta é a classificação FAB, FrenchAmerican-British, que temos utilizado por muitos,
muitos anos. E, atualmente, é utilizada mais como
marcador histórico do que em tratamentos, exceto a
M3 ou LPA , que é tratada de forma muito diferente
e, agora, apresenta um índice de cura elevado.
Estas são as classificações FAB indicadas aqui.
21
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
AML – Clinical Presentation
• Rapidly worsening clinical symptoms (usually not subtle)
• Bone marrow with ≥ 20% blasts, ≥ 3% of which are
myeloperoxidase positive
• Complications of pancytopenia
– Fatigue, exercise intolerance, pallor, weakness
– Bleeding, bruising, DIC
– Infection, fever, neutropenia
• Bone pain
• Leukocytosis, peripheral blasts (leukostasis)
• Myeloid Sarcoma (extramedullary disease)
Again, the clinical presentation is similar to other
acute leukemias, rapidly progressive and worsening
clinical symptoms. A bone marrow that has greater
than or equal to 20% blasts of which more than --greater than or equal to 3% are myeloperoxidase or
MPO positive. This gives you the diagnosis of AML.
This 20% blast is important because if it’s less than
20% blasts, similar myeloid diseases are known as
myelodysplastic syndrome according to the current
classification system. This is an important way to
distinguish acute myeloid leukemia from high-risk
MDS. The comp --- the other presenting signs again
are complications of pancytopenia that we
discussed previously, bone pain due to progressive
leukemia, leukocytosis or very elevated white blood
cell count. The difference between AML and ALL is
that, in patients with AML with a very high white
blood cell count, they are at risk for leukostasis. And
this essentially means that they can have
complications in their pulmonary system, their
neurologic system, and other areas due to very high
white blood cell count, as the white cells are thought
to be a little bit more “sticky” [quote-unquote] and
because they have better adhesion to the
endothelial cells and cause problems related to
sludging in the arteries and capillaries. A relatively
uncommon presentation of AML is something called
a myeloid sarcoma in which there is an
extramedullary presentation or mass associated
with AML. And this can be anywhere in the body.
They can also appear on the skin and this is known
as leukemia cutis.
Novamente, o quadro clínico é semelhante a outras
leucemias agudas, com
sintomas clínicos
rapidamente progressivos e seu agravamento. A
medula óssea que apresentar uma percentagem
igual ou superior a 20% de blastos dos quais mais
de... 3% ou mais são positivas para a
mieloperoxidase, ou MPO. Isso oferece o
diagnóstico de LMA. Esses 20% de blastos são
importantes porque se for menos que 20%, [incidiria
em] doenças similares à mieloide, conhecidas como
síndrome mielodisplásica, segundo o sistema de
classificação atual. Esta é uma forma importante
para diferenciar a leucemia mieloide aguda da SMD
de alto risco. Os outros sinais iniciais são,
novamente, complicações com pancitopenia, que já
discutimos, dor óssea por causa da leucemia
progressiva, leucocitose ou contagem de leucócitos
muito elevada. A diferença entre LMA e LLA é que
pacientes com LMA com elevado número de
leucócitos correm risco de leucostase. Isso significa
simplesmente que eles podem apresentar
complicações no sistema pulmonar, no sistema
nervoso e outras áreas porque a contagem dos
leucócitos é muito alta, pois acredita-se que os
leucócitos “se grudem” [abre aspas, fecha aspas]
um pouco mais e porque apresentam uma melhor
adesão às células endoteliais e causam problemas
relacionados aos sedimentos depositados em
artérias
e
capilares.
Uma
manifestação
relativamente rara na LMA é o chamado sarcoma
mieloide, no qual há quadro extramedular ou massa
associada à LMA. E pode aparecer em qualquer
parte do corpo. Também podem aparecer na pele e
esta é conhecida como leucemia cutis.
22
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
AML – Prognosis
• Median overall survival of about 12 months
– Patients < 55 median OS has improved ~ 21 months
– Patients > 55 median OS is still 6 to 8 months
• Cytogenetics
– Favorable, intermediate, adverse
• Performance Status
• Molecular subtypes
– FLT3 mutation (30-40% of AML)
– NPM1 mutation (approximately 30% of AML)
– CEBPα mutation (6-15% of AML)
The prognosis of AML is relatively poor. The median
overall survival is about 12 months on average.
Over the past 15 to 20 years we have been
improving the treatment of AML. And in younger
patients the overall survival has improved somewhat
to an average of 21 months. But in patients above
the age of 55, the median overall survival is still
grave of 6 to 8 months. And so further therapies are
continued to be developed for this particular
population. The maj --- In addition to age, the other
major prognostic characteristics are cytogenetics or
chromosomes and they are divided into three
categories known as favorable, intermediate, or
adverse. And we will talk about that soon in the next
slide. Performance status is an important
determinant of prognosis. The better performance
status you have, the better you do. And finally,
newer things are on the horizon, such as molecular
subtypes, the so-called “FLIT3” or FLT3 mutation,
which is presented in about a third of AML. Patients
who have FLT3 mutations are known to have a very
proliferative and aggressive disease. There is a high
risk of relapse and a relatively adverse prognosis.
This is a population which we would recommend
getting a stem cell transplant in first remission. NPM
mutation in approximately a third of AML is
associated with a favorable prognosis in patients
who have an NPM1 mutation but who do not have
FLT3 mutation. CEBPα is also another mutation that
helps associate with the prognosis.
O prognóstico da LMA é relativamente ruim. A
sobrevida global mediana é cerca de 12 meses.
Nos últimos 15 a 20 anos viemos melhorando o
tratamento da LMA. E em pacientes mais novos, a
sobrevida global registrou certa melhora para uma
média de 21 meses. Mas, em pacientes com mais
de 55 anos de idade a sobrevida global mediana
ainda é grave, de 6 a 8 meses. Por isso, continuam
a ser desenvolvidas mais terapias para esta
população em particular. Além da idade, o outro
fator prognóstico principal é a citogenética ou
cromossomos e divide-se em três categorias,
conhecidas como favorável, intermédia e adversa.
Falaremos sobre elas no próximo slide. O grau de
desempenho é um importante determinante do
prognóstico. Quanto melhor for o desempenho,
melhor será. E, finalmente, há novidades no
horizonte, como subtipos moleculares, a chamada
mutação [no gene] “FLIT3” ou FLT3, a qual se
apresenta em quase uma terça parte das LMAs.
Sabe-se que os pacientes que têm mutações [no
gene] FLT3 apresentam uma doença muito
proliferativa e agressiva. Existe um alto risco de
recidiva e um prognóstico relativamente adverso.
Essa é a população para a qual recomendaríamos
transplante de células progenitoras na primeira
remissão. A mutação [no gene] NPM em
aproximadamente uma terça parte das LMAs está
associada a um prognóstico favorável em pacientes
com mutação [no gene] NPM1, mas não [no gene]
FLT3. A CEBPα é outra mutação que permite
associar ao prognóstico.
23
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Cytogenetics in AML
• Favorable
t(15;17)
Inv(16)
t(8;21)
• Intermediate
Diploid CG
+8
• Unfavorable
-5/del(5q), -7/del(7q)
11q23
So, these are the cytogenetics categories I was
talking about. Favorable include three, translocation
t(15;17) or APL, inversion 16, and translocation
t(8;21); the last two known as core binding factor
leukemias. The unfavorable are known are minus 5
or monosomy 5, monosomy 7, 11q23, among
others. And the rest of them fall into the
intermediate category. Complex cytogenetics or any
cytogenetic karyotype having three or more
abnormalities is also considered an unfavorable
karyotype.
Essas são as categorias da citogenética às quais
me referia. As favoráveis abarcam três:
translocação t(15;17) ou LPA, inversão 16 e
translocação t(8;21); as duas últimas conhecidas
como leucemias com fatores de ligação ao núcleo.
As desfavoráveis são conhecidas como menos 5 ou
monossomia 5, monossomia 7, 11q23, entre outras.
E o resto delas corresponde à categoria intermédia.
Uma
citogenética
complexa
ou
qualquer
cariotipagem com três alterações ou mais também
é considerada um cariótipo desfavorável.
What we realized over the years is that we can
divide patients --- divide patient’s survival according
to their cytogenetics. And so in patients who have
so called “favorable” cytogenetics they have a very
high median duration of remission of about 2 years
with about 50% cure fraction. Whereas people with
“adverse” or “bad” cytogenetics that we saw on the
previous slide, have a very poor duration of
remission as you see, 3 to 6 months, with a very low
cure rate. And so it is important to stratify these
patients by cytogenetics so that their treatments can
be appropriately targeted.
O que percebemos ao longo dos anos é que
podemos classificar os pacientes... classificar a
sobrevida dos pacientes de acordo à sua
citogenética.
Pacientes
com
citogenética
denominada “favorável” apresentam uma mediana
muito alta da duração da remissão de cerca de 2
anos, com cerca de 50% de índice de cura.
Enquanto que pessoas com citogenética “adversa”
ou “ruim”, que vimos no slide anterior, apresentam
uma remissão muito ruim, como podem ver, de 3 a
6 meses, com um índice de cura muito baixo. E, por
isso, é importante estratificar os pacientes com
base na citogenética para que os tratamentos
possam ser corretamente direcionados.
• Complex CG (≥ 3 abnormalities)
Appelbaum FR et al, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:62
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Cytogenetics in AML (MD Anderson Cancer Center)
1.0
Median CRD ~ 2 yrs
“Cure”: ~ 50%
0.8
0.6
Favorable
Median CRD 6-24 mos.
“Cure”: < 10% - 30%
0.4
Intermediate
0.2
Median CRD 3-6 mos.
“Cure”: < 5% - 10%
Adverse
0.0
0
26
52
78
104
130
156
weeks
24
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Chronic Myelogenous (CML) Overview
• Rare, peak incidence at age 40
• Characterized by:
– Elevated WBC with mature neutrophils
– Elevated platelet count
– Splenomegaly
– Philadelphia chromosome positivity
• Course:
– Chronic phase
– Accelerated phase
– Blastic phase
Next, we move on to chronic myelogenous leukemia
or CML. This is a rare disease with a peak incidence
about 40. However, the prevalence of this disease is
increasing because more and more people with
CML are living, due to the advent of new drugs
known as tyrosine kinase inhibitors. CML is
characterized by elevated white blood cell count
with mature neutrophils that are in the peripheral
blood and the bone marrow. Sometimes the platelet
count may be elevated. This is often associated with
Phila --- with splenomegaly, but the hallmark of this
disease is the positivity for Philadelphia
chromosome or the translocation between 9 and 22.
There are three phases of CML known as chronic
phase, accelerating phase, and blast phase, which
are treated slightly differently. Most people present
in chronic phase and the blastic phase is more of an
acute leukemia type of presentation which requires
chemotherapy usually in addition with the tyrosine
kinase inhibitor.
A seguir, passamos à leucemia mieloide crônica ou
LMC. Esta é uma doença rara com incidência
máxima de cerca de 40. Contudo, a prevalência
desta doença está aumentando porque, graças ao
advento de novos fármacos conhecidos como
inibidores da tirosina-quinase, um número cada vez
maior de pessoas com LMC continua vivendo. A
LMC caracteriza-se por um elevado número de
leucócitos com neutrófilos maduros no sangue
periférico e na medula óssea. Algumas vezes, a
contagem de plaquetas pode estar elevada. Esse
aumento está frequentemente associado com...
esplenomegalia, mas o distintivo desta doença é a
positividade para o cromossomo Filadélfia ou a
translocação entre 9 e 22. Existem três fases de
LMC conhecidas como fase crônica, de aceleração
e blástica, cujos tratamentos diferem levemente. O
que a maioria das pessoas na fase crônica ou
blástica apresentam é mais um tipo de leucemia
aguda, que geralmente exige quimioterapia, além
de inibidor da tirosina-quinase.
25
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
CML
• Philadelphia chromosome t(9;22) is hallmark of
the disease
• Translocation leads to bcr-abl fusion gene product
• Small molecule tyrosine kinase inhibitors have
revolutionized treatment of this disease
This is a Karyotype. We’re looking at chromosomes
9 and 22 and the Philadelphia chromosome is often
associated with a translocation of 9 and 22.
Isto é um cariótipo. Estamos vendo os
cromossomos 9 e 22 e, frequentemente, o
cromossomo
Filadélfia
está
associado
à
translocação entre 9 e 22.
The translocation between these two chromosomes
leads to the fusion gene product of BCR-ABL, but
which is an abnormal gene product which is
constitutively active and drives the CML process.
Small molecule tyrosine kinase inhibitors such as
imatinib, nilotinib, and dasatinib have revolutionized
the treatment of this disease and are currently the
front line of care for these diseases.
A translocação entre esses dois cromossomos leva
ao produto da fusão genética, o BCR-ABL, mas é
um produto genético anômalo, constitutivamente
ativo e estimula o processo da LMC. Inibidores da
tirosina-quinase direcionados a pequenas células,
como o imatinibe, nilotinibe e dasatinibe
revolucionaram o tratamento desta doença e
representam terapia de primeira linha para essas
doenças.
26
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Chronic Lymphocytic (CLL) Overview
• This is the most common adult leukemia in the
western world
• Co-expression of CD5/CD19/CD23 and Sig, CD10 neg
Rai stage: 0
1
2
3
4
elevated lymphocyte count
lymphadenopathy
splenomegaly or hepatosplenomegaly
anemia
thrombocytopenia
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
CLL Prognosis
• Clinical prognostic factors include stage and
doubling time
• Cytogenetics
–
–
–
–
13q (-) : favorable
12+ : intermediate
11q23 abnormality: unfavorable
17p (-) : unfavorable
• ZAP70
– Positive: more aggressive disease; adverse prognosis
Chronic lymphocytic leukemia is currently the most
common adult leukemia in the western world. It has
co-expression of CD5, 19, and CD23, but is CD10
negative and is very unique for most B-cell
neoplasms having this, where it shares this
particular phenotype only with mantle cell
lymphoma. There are several stages here listed:
where the highest stage in people who have
thrombocytopenia; isolated anemia is known as Rai
stage 3; having splenomegaly is Rai stage 2; and
having lymphadenopathy alone is Rai stage 1.
Atualmente, a leucemia linfocítica crônica é a
leucemia mais comum em adultos no mundo
ocidental. Apresenta coexpressões do CD5, 19 e
CD23, mas é negativa para o CD10 e muito
específica para a maioria dos neoplasmas de
células B, em que compartilha este fenótipo singular
somente com o linfoma de células do manto. Vários
estádios são indicados aqui: o maior estádio
corresponde às pessoas com trombocitopenia; a
anemia isolada é conhecida como estádio Rai III;
com esplenomegalia é estádio Rai II e com
linfadenopatia é estádio Rai I.
Much like the other leukemias, we have to do all
prognostic indicators. These indicators including
staging of the disease that we just discovered --discussed, Rai stages 0 through 4; elevated
doubling time, meaning that the lymphocyte count in
the peripheral blood doubles at a quicker pace; and
in cytogenetics, as we discover --- discussed
previously in other leukemias, 13q in this case. 13q
deletion is considered favorable, 17p deletion or
11q23 abnormality are both considered unfavorable,
whereas trisomy 12 is considered an intermediate
prognosis. ZAP70, which is often done by
immunohistochemistry or by flow cytometry,
suggests that the disease is more aggressive and
carries a more adverse prognosis if it is positive in
lymphocytes.
Como acontece com as demais leucemias, temos
que criar todos os indicadores prognósticos. Esses
indicadores compreendem o estadiamento da
doença que já descobrimos... discutimos, os
estádios Rai de 0 a IV, o tempo de duplicação
linfocitária elevado, que significa que a contagem
de linfócitos no sangue periférico duplica-se mais
rapidamente e na citogenética, como descobrimos...
como já discutimos em outras leucemias, 13q neste
caso. A deleção do 13q é considerada favorável, a
deleção do 17p ou anomalia do 11q23, ambas
consideradas desfavoráveis, enquanto que a
trissomia do 12 é considerada como prognóstico
intermédio. O ZAP70, realizado muitas vezes por
imunoistoquímica ou citometria de fluxo, sugere que
a doença é mais agressiva e traz consigo um
prognóstico mais adverso se for positiva para
linfócitos.
27
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
CLL Prognosis
• Immunoglobulin heavy chain gene mutation
– Unmutated: more aggressive disease;
adverse prognosis
• CD38 positivity
– Higher percentage of positivity more aggressive
• Beta-2-microglobulin
– Higher level correlates with adverse prognosis
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Myelodysplastic Syndromes (MDS)
• A heterogeneous group of malignant clonal stem cell
disorders characterized by ineffective and disordered
hematopoiesis and usually resulting in peripheral
blood cytopenias
The immunoglobulin heavy-chain gene mutation is
also an important prognostic characteristic in
chronic lymphocytic leukemia. In patients who are
unmutated, defined as less than 3% change from
the germline, the disease is usually considered
more aggressive with an adverse prognosis;
whereas mutated is considered or carries a better
prognosis. A CD38 positivity, a higher percentage of
the positivity by flow cytometry, considers --portends a more aggressive disease and beta-2microglobulin is a serum marker. The higher level
often correlates with the higher bulk of disease and
a more adverse prognosis.
A mutação do gene da imunoglobulina de cadeia
pesada também é um importante fator prognóstico
na leucemia linfocítica crônica. Em pacientes sem
mutação, definidos como tendo menos de 3% de
alteração na linhagem, a doença é considerada
mais agressiva com prognóstico adverso; enquanto
com mutação é considerada ou traz consigo um
prognóstico melhor. A positividade para o CD38, a
maior percentagem da positividade por citometria
de fluxo, considera... prevê uma doença mais
agressiva e a beta-2-microglobulina é um marcador
sérico. O maior nível correlaciona-se muitas vezes
com a maior parte da doença e um prognóstico
mais adverso.
Finally, we will talk about myelodysplastic syndrome
or MDS. And this is an interesting disorder because
the incidence of MDS has increased significantly
over the past 5 to 10 years, perhaps due to a
greater recognition of this disease. It is a
heterogeneous group of malignanc --- clonal stem
cell disorders characterized by an ineffective and
disordered hematopoiesis usually resulting in
peripheral blood cytopenias. Therefore, in this
particular disease, in the bone marrow, you often
see a hypercellular bone marrow with lots of cellular
elements, but low blood counts peripherally. There
is usually not peripheral destruction but that the
bone marrow precursors themselves are not able to
mature sufficiently and, therefore, the
hematopoiesis is ineffective. MDS is often known as
pre-leukemia in many cases by many people.
Finalmente,
falaremos
sobre
a
síndrome
mielodisplásica ou SMD. Este é um transtorno
interessante porque a incidência de SMD tem
aumentado nos últimos 5 a 10 anos, talvez por
causa do maior reconhecimento dado a esta
doença. Constitui um grupo heterogêneo de...
alterações das células progenitoras clonais,
caracterizadas por uma hematopoese ineficaz e
desordenada que, normalmente, resulta em
citopenias no sangue periférico. Por conseguinte,
nesta doença em particular, na medula óssea,
observa-se uma medula óssea hipercelular com
muitos elementos celulares, mas com hemograma
baixo do sangue periférico. Normalmente, não há
destruição periférica, mas os próprios precursores
da medula óssea não estão disponíveis para
amadurecer o suficiente e a hematopoese não é
eficaz. Em muitos casos, a SMD é muitas vezes
conhecida como pré-leucemia por muitas pessoas.
28
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Clinical Presentation of MDS
•
•
•
•
•
Half of patients are >70 years old
Males = females
Half of patients have no symptoms related to MDS
Most common symptoms are those from anemia
A few patients have symptoms of bleeding
or infection
• Physical findings are unusual; splenomegaly
found in < 20%
• Some patients present with fever
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Laboratory Evaluation of MDS
• Bone marrow – usually hypercellular, occasionally
normocellular, or rarely hypocellular
• There is evidence of ‘ineffective hematopoiesis’
• About half of the patients have cytogenetic
abnormalities
• There is dysplasia of one or more cell lines
The clinical presentation of MDS: most of the
patients with MDS are greater than 70 years of age.
So it is a disease usually of the elderly, half of the
patients usually have no symptoms and often just
present to their doctor for normal blood clots and
find to be anemic or slightly thrombocytopenic or
leukopenic. Most common symptoms that people
present for are due to anemia, due to fatigue. Some
people present with bleeding or infection and
physical findings are usually uncommon and
splenomegaly is not very common. Some patients
may present with fever due to underlying leukopenia
and concomitant infection.
Quadro clínico da SMD: a maioria dos pacientes
com SDM são maiores de 70 anos e idade. Então, é
uma doença que normalmente acomete o idoso, a
metade dos pacientes não apresenta sintomas e
simplesmente consultam o médico com coagulação
normal e acabam descobrindo que têm anemia ou
uma leve trombocitopenia ou leucopenia. Os
sintomas mais comuns que as pessoas apresentam
são decorrentes da anemia, da fadiga. Algumas
pessoas apresentam hemorragia ou infecção e
achados físicos que geralmente não são comuns,
mas a esplenomegalia não é muito comum. Alguns
pacientes podem apresentar febre por causa de
leucopenia subjacente e infecção concomitante.
The laboratory evaluation of MDS is listed here.
Bone marrow we described earlier, the presence of
ineffective hematopoiesis. About half of the patients
present with some cytogenetic abnormalities that we
discussed previously, but are somewhat, a little bit
different in MDS and these include chromosomal
deletions or extra chromosomes. And there is also
dysplasia in one or more cell lines, and dysplasia is
abnormal-appearing cells that do not mature into
functional blood cells.
A avaliação laboratorial da SMD está indicada aqui.
A medula óssea que descrevemos anteriormente, a
presença de hematopoese ineficaz. Cerca de
metade dos pacientes apresentam alterações
citogenéticas, que já discutimos, mas são um tanto,
um pouco diferentes na SMD e entre eles estão as
deleções
cromossômicas
e
cromossomos
adicionais. Além disso, há displasia em uma ou
mais linhagens celulares, e na displasia, as células
têm uma aparência anômala e não amadurecem a
células sanguíneas funcionais.
– Accumulation of abnormal appearing (dysplastic)
precursors that do not mature into functional
blood cells
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Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Cytogenetic Changes in MDS
• Abnormal cytogenetics in 40-70% of patients
• Most common: -7, 7q-, +8, -5, 5q• Less common: 20q-, iso 17, abnormal 11q
• Rare: Reciprocal translocations
• Treatment related MDS
So, cytogenetics changes in MDS are listed here.
The most common: monosomy 7, monosomy 5,
trisomy 8, 5q minus, and less common ones are
also listed there. There is also an entity called
treatment-related MDS, which is becoming more
recognized. And this is a type of myelodysplastic
syndrome that occurs in patients who have been
treated previously for another malignancy with
things such as alkylating agents or topo-II --topoisomerase-II inhibitors and their associated
cytogenetics are listed here.
As alterações citogenéticas na SMD estão
indicadas aqui. As mais comuns: monossomia do 7,
monossomia do 5 e trissomia do 8, menos 5q e, as
menos comuns também estão indicadas aqui.
Também existe uma entidade chamada SMD
relacionada ao tratamento, que está sendo mais
reconhecida. Este é um tipo de síndrome
mielodisplásica que ocorre em pacientes tratados
para outra neoplasia maligna com produtos, como
agentes alquilantes ou topo II... inibidores da
topoisomerase II e sua citogenética associada
estão listados aqui.
This is the FAB Classification which had been used
previously. And this gives you an idea of the lower
risk MDS, which is refractory anemia, and refractory
anemia with ringed sideroblasts to the higher more
aggressive MDS type of categories. What is
interesting here is looking at the bone marrow blast
percentage and how this is changed with a WHO
Classification. In the past, patients who had
refractory anemia with
excess blasts in
transformation were considered MDS, but in fact
anyone who has 20% or greater blasts currently in
the WHO Classification is considered AML.
Esta é a classificação FAB que tinha sido utilizada
anteriormente. Isto lhes dá uma ideia do menor
risco da SMD, que é a anemia refratária, e a
anemia refratária com sideroblastos em anel para o
tipo mais agressivo de categorias da SMD. O
interessante aqui é observar a percentagem de
blastos na medula óssea e como isto é alterado
com a classificação da OMS. No passado,
considerava-se que pacientes com anemia
refratária e excesso de blastos em transformação
apresentavam SMD, mas, na realidade, segundo a
classificação atual da OMS, qualquer pessoa com
percentagem de blastos igual ou superior a 20%
apresenta LMA.
– Alkylating agents (-5, -7, and/or complex) 5-10 yrs
– Topoisomerase II inhibitors (11q) 2-5 yrs
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
FAB Classification:
FAB Classification
Median Survival (years)
Risk of Evolving to AML
RA
3.6
RARS
6.1
5%
RAEB
1
40 %
RAEB-T
0.4
50 %
CMML
1.7
Name
15 %
35 %
BM Blasts
(%)
PB Blasts (%)
Ringed Sideroblasts
(%)
Refractory Anemia (RA)
<5
≤1
< 15
Refractory Anemia with Ringed
Sideroblasts (RARS)
<5
≤1
≥ 15
Refractory Anemia with Excess Blasts
(RAEB)
5 – 20
<5
Variable
Refractory Anemia with Excess Blasts in
Transformation (RAEB-T)
21 – 30
≥5
Variable
Greenberg P et al. Blood. 1997 89(6):2079
30
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
World Health Organization MDS Categories (2008)
Name
Abbrev.
Anemia and erythroid dysplasia
10
Refractory cytopenia
with unilineage
dysplasia
RN
Neutropenia and granulocytic dysplasia
<1%
RT
Thrombocytopenia and megak. dysplasia
<1%
5
RA
Key Feature
Proportion of
patients (%)
Refractory anemia
with ring sideroblasts
RARS
>=15% ring sideroblasts
5q- syndrome
Del(5q)
Isolated 5q31 deletion, anemia,
hypolobated megakaryocytes
5
Refractory cytopenia
with multilineage
dysplasia
RCMD
Multilineage dysplasia with >1 cytopenia
With or without ring sideroblasts
20
Refractory anemia
with excess blasts,
type 1
RAEB-1
5-9% blasts
20
Refractory anemia
with excess blasts,
type 2
RAEB-2
10-19% blasts; ±Auer rods
20
Unclassifiable
MDS-U
Does not fit other categories
10
Childhood MDS
RCC
Often hypocellular; pancytopenia
Rare
This is the current classification. The ones listed in
green here are the lower risk MDS. And as you go
down into the red, it is considered high-risk MDS
with a higher proportion of blasts in the bone
marrow and the peripheral blood as well as more
adverse cytogenetic abnormalities and more
cytopenias.
Esta é a classificação atual. Os que têm cor verde
apresentam menor risco para SMD. E se baixamos
até o vermelho, considera-se de alto risco para
SMD com maior proporção de blastos na medula
óssea e no sangue periférico, bem como mais
alterações
citogenéticas
adversas
e
mais
citopenias.
This is an important tool that is currently used
clinically called the International Prognostic Scoring
System for MDS. And it gives us an idea to tell
patients about their overall prognosis and three
major characteristics are used. One is a percentage
of bone marrow blast, the second is karyotype or
cytogenetics, and the third is the number of
cytopenias. Using these three variables, we give --we give each patient a score as listed in this table.
The cytogenetics are listed here. And depending on
their – depending on their number of points they are
put into different categories, such as low risk,
intermediate 1, intermediate 2,or high risk. The
reason this is important is that the overall survival of
these patients’ ranges from about 6 years in
patients with low-risk MDS all the way up to 6
months in patients with high-risk MDS.
Esta é uma ferramenta importante utilizada
clinicamente na atualidade, denominada Sistema
Internacional de Escores Prognósticos para a SMD.
Ela dá uma ideia [do que] dizer aos pacientes sobre
o seu prognóstico geral e são utilizadas três
características principais. Uma é a percentagem de
blastos na medula óssea, a segunda é o cariótipo
ou citogenética e a terceira é o número de
citopenias. Utilizando essas três variáveis,
entregamos a cada paciente o escore segundo
indicado nesta tabela. A citogenética está indicada
aqui. E dependendo do número de pontos, eles são
colocados em diferentes categorias, como risco
baixo, intermédio 1, intermédio 2 ou risco elevado.
Isto e importante porque a sobrevida global desses
pacientes varia de cerca de 6 anos em pacientes
com baixo risco para SMD até 6 meses em
pacientes com risco elevado para SMD.
Swerdlow SH et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th Ed, 2008 IARC
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
IPSS for MDS
Score
Variable
0
0.5
1.0
1.5
2.0
BM blasts (%)
<5
5-10
-
11-20
21-30
Karyotype
Good
Intermediate
Poor
Cytopenias
0/1
2/3
Cytopenia: Neutrophils <1,500 /µl, Hemoglobin <10 g/dl, Platelets <100,000 / µl
Karyotype Category
Good
Intermediate
Poor
Chromosomes
Normal, -Y, del(5q),
del(20q)
All others
Complex (≥ 3
abnormalities),
chromosome 5
abnormalities
Risk Group
Low
Scores
0
Intermediate – 1
0.5 – 1.0
Intermediate – 2
1.5 – 2.0
High
≥ 2.5
Greenberg P et al. Blood. 1997 89(6):2079
31
Hematologic Malignancies: Diagnosis and Staging
Part I: Leukemias and Myelodysplastic Syndrome
Hematologic Malignancies: Part I Summary
• Review the normal hematologic system
• Discuss the presentation, diagnosis and staging
for various hematologic malignancies
– Leukemia
– Lymphoma
– Multiple myeloma
And finally, in conclusion, as a summary, we have
reviewed the normal hematopoietic system. We
have talked about some of the diseases and the
presentation of various hematologic malignancies
such as leukemia. In the next section, we will hear
about lymphoma, multiple myeloma. And hopefully
you have been able to distinguish myelodysplastic
syndrome from acute myeloid leukemia. Thanks
again for listening. If you have any feedback or
questions, please let us know.
E, finalmente, em conclusão, como resumo,
repassamos o sistema hematopoético normal.
Falamos sobre algumas doenças e quadros clínicos
de várias neoplasias hematológicas malignas, como
a leucemia. Na próxima seção, ouviremos sobre
linfoma, mieloma múltiplo. Esperemos que vocês
possam distinguir a síndrome mielodisplásica da
leucemia mieloide aguda. Obrigada pela atenção.
Estamos às ordens para esclarecimentos e
agradecemos seus comentários.
• Distinguish myelodysplastic syndrome from acute
myeloid leukemia
32