Aldol Condensations - Συµπήκνωση Αλδόλης
CAR042
NOT a Condensation but a Dimerisation
ΟΧΙ συµπήκνωση αλλά ∆ιµερισµός
Aldol Condensation
O
base
O
H3C
H3C
H
H
Aldol
Αλδόλη
equil favours Aldol except at low [ ]
η ισορροπία ευνοεί την Αλδόλη εκτός σε χαµηλές [ ]
_
rate is proportional to [MeCHO][HO ]
ο ρυθµός είναι ανάλογος της
[MeCHO][HO ]
O
_
O
H
H3C
rds
agrees with rds
συµφωνεί µε rds
H
H
Diacetone alcohol not favoured
∆εν ευνοείται η διακετοαλκοόλη
HO
β-hydroxycarbonyl compound
β-υδροξυκαρβονυλική ένωση
H3C
H
acetaldehyde
ακεταλδεύδη
HO
OH O
H
+
O
_
rate proportional to [Me2CO]2[HO ]
O
ρυθµός ανάλογος της [Me2CO]2[HO ]
_
H3C
O
H
CH3
CH3
H3C
rds
OH O
H3C
O
CH3
C-C bond forming step = rds
στάδιο σχηµατισµού C-C
δεσµού= rds
Diacetone alcohol
διακετοαλκοόλη
acetone
ακετόνη
Special Trick with insoluble Ba(OH)2 base
Ειδικό τέχνασµα µε αδιάλυτη βάση Ba(OH)2
Ba(OH)2
Equilibration occurs whilst distillate is in contact with Ba(OH)2
Λαµβάνει χώρα ισορροπία καθώς το απόσταγµα είναι σε επαφή µε Ba(OH)2
No base in flask, nor back equilibration
Καθόλου βάση στη φυάλη, όχι όπισθεν ισορροπία
Only acetone distills (lower bp than diacetone alcohol)
Μόνο ακετόνη αποστάζει (χαµηλότερο bp από τη διακετοαλκοόλη
[diacetone alcohol] increases
[διακετοαλκοόλη] αύξηση
Aldol condensations Reversible under base catalysis RETRO ALDOL RXN
Αλδολική συµπήκνωση Αντιστρεπτή µε κατάλυση βάσης RETRO ΑΛ∆ΟΛΙΚΗ ΑΝΤ.
B
H
O
R
R
O
O
R
R
R
R
R
R
O
R
R
+
General Rxn for β-hydroxycarbonyl cmpds
Γενική αντ. για β-υδροξυκαρβονυλικές
ενώσεις
CAR043
Aldol Condensations
Aldol Condensation
Acidic Catalysis also
Αλδολική Συµπήκνωση Όξινη Κατάλυση επίσης
H+
+
OH
O
H3C
H
CH3
H3C
CH3
CH3
H2C
CH3
OH O
H3C
H3C
H2
C
O
O
CH3
H
H+
Both Acidic & Basic catalysis often suffer from spontaneous dehydrations
Οι όξινη & βασική κατάλυση συχνά υποφέρει από αυθόρµητη αφυδάτωση
H+
R
OH O
R
R
R
H
+
OH2 O
R
R
H
R
R
R
O
R
R
R
R
OH O
R
R
R
H
OH O
R
α,β-Unsaturated ketone / aldehyde
α,β-ακόρεστη κετόνη/αλδεύδη
R
R
R
Acid cat almost always gives α,β-unsaturated system
Όξινη κατ. σχεδόν πάντα δίνει α,β-ακόρεστα
συστήµατα
Crossed Aldol Condensations COMPLEX PRODUCT FORMATION for UNSYMMETRICAL KETONES
∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΠΟΛΛΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ για ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ ΚΕΤΟΝΕΣ
B
2
O
base cat.
Me
Et
O
+
HO
Methyl ethyl ketone
Μεθυλαιθυλική κετόνη
Regio & Stereochemical ambiguity
Τόπο & Στερεοχηµική αµφιβολία
Me
H
Me
Et
O
+
HO
Et
Me
Et
H
Plus racemic isomers !
Συν ρακεµικά ισοµερή!
Problem solved by chelation Lithium or boron based enolates
Λύση προβλήµατος µε δακτυλίωση Λιθίου ή βασικών βορικών ενολικών ιόντων
Me
Et
O
HO
Et
H
H
CAR044
Aldol Condensations
Crossed Aldol Condensations
∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση
Unambiguous crossed Aldol condensations are possible if:
Μη Αµφιλεγόµενη διασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση είναι πιθανή αν:
One reactant is much more electrophilic than the other & lacks α-CH's
Single product
Ένα αντιδραστήριο είναι πολύ πιο ηλεκτρονιόφιλο από το άλλο & έλλειψη α-CH's
Ένα προϊόν
Examples:
Παράδειγµα
O
Me
H
Me
dil. aq. Na2CO3
O
+
O
Me
Me
CH2
H
Formaldehyde
Φορµαλδεύδη
2-methylpropionaldehyde
2-µεθυλοπροπϊοναλδεύδη
OH
OH
OH
CH2O xs / aq. Ca(OH)2
O
O
OH
OH
Under strongly basic conditions Cannizzaro Rxn possible
Με ισχυρές βασικές συνθήκες είναι δυνατή αντ. Cannizzaro
O
Me
CH2O xs / conc. KOH / ∆
OH
OH
OH
OH
via
H
HO
OH
HO
O
Acetaldehyde
Ακεταλδεύδη
Benzaldehydes usually suffer spontaneous dehydrogenation to gain increased conjugation
Οι Βενζαλδεύδες συνήθως υποφέρουν από αυθόρµητη αφυδάτωση για να κερδίσουν αυξηµένο συντονισµό
H
O
O
NaOH / aq. EtOH / ∆
+
Ph
O
Ph
H
Ph
Me
H
Benzylidene Classical test for active CH2
Βενζυλιδένιο Κλασσικός έλεγχος για ενεργοποιηµένα CH2
O
O
+
Ph
H
O
NaOH / aq. EtOH / ∆
Ph
Me
Ph
Me
Ph
Dibenzylidene acetone
∆ιβενζυλιδενο ακετόνη
Ethyl acetate, requires stronger base, avoid NaOH since ester would suffer hydrolysis
Αιθυλοξικός εστέρας,απαιτέιται ισχυρότερη βάση, Αποφεύγεται NaOH αφού αφού ο εστέρας µπορεί να υδρολυθεί
O
O
+
Ph
H
NaOEt / EtOH / 0 oC
O
Ph
Me
OEt
OEt
Ethyl cinnamate
Αιθυλ κινναµικός εστέρας
CAR045
Aldol Condensations
Crossed Aldol Condensations
∆ιασταυρωτή αλδολική συµπήκνωση
Knoevenagel Condensation
Συµπήκνωση Knoevenagel
use of readily enolisable malonic acids and derivatives, weak base sufficient
χρήση µαλονικών οξέων και ανάλογων ενώσεων που ενολοποιούνται εύκολα, ασθενής
βάση ικανοποιητική
O
Ph
H
O
O
+
O
Pyridine / ∆
OEt
EtO
O
EtO
OEt
Ph
Malonic acid itself suffers decarboxylation by an elimination mechanism
Το µαλονικό οξύ παθαίνει αποκαρβοξυλίωση µέσω ενός µηχανισµού διάσπασης
O
O
O
O
+
Ph
H
O
via
Pyridine / ∆
OH
HO
H
OH
Ph
Ph
Conditions: PhCHO / Ac2O / KOAc / ∆
Συνθήκες:
_
O
O
AcO
OAc
H
Acetic anhydride
Οξικός ανυδρίτης
Ph
AcO
O
O
O
O
AcO
aq. work up
υδ. επεξεργασία
Ph
O
OH
OAc
OAc
Me
Ph
trans-(E)-cinnamic acid
trans-(E)-κινναµικό οξύ
H
H
AcO
H
H
Ph
H
Alkoxide O trapped by acetylation
Αλκοξίδιο παγίδευση Ο µε ακετυλίωση
O
CO2H
O
H
AcO
H
OH
trans-(E)-cinnamic acid
trans-(E)-κινναµικό οξύ
Perkin Rxn
O
H
Ph
Irreversible elimination
of acetic acid
AcO
Αναντιστρεπτή
διάσπαση του οξικού
οξέος
Aldol Condensations
Conditions: NaOEt / Et2O / -15 to 23 oC several days or
Stobbe Condensation
Συµπήκνωση Stobbe
Συνθήκες: NaOEt / Et2O / -15 to 23 C µερικές µέρες ή KOBut / ButOH / ∆ / 0.5 h µετά H3O+
O
O
_
OEt
O Me
OEt
CO2Et
Me
CO2Et
Me
O
OEt
alkoxide oxygen trapped by lactonisation
παγίδευση αλκοξειδίου οξυγόνου µε
λακτοποίηση
Me
CO2Et
Me
CO2
CO2Et
O
O
O
O
Me
OEt
O
Diethyl Succinate
∆ιαίθυλοσαξινικός εστέρας
_
OEt
H
Me H
Me
EtO
Me
Me
KOBut / ButOH / ∆ / 0.5 h then H3O+
o
Thermodynamic control
θερµοδυναµικός έλεγχος
EtO
CAR046
Crossed Aldol Condensations
CO2H
Under basic conditions it is the formation of the carboxylate anion which forces the equilibria to the left!
Σε βασικές συνθήκες σχηµατίζεται καρβοξυλικό ανιόν το οποία σπρώχνει την ισορροποία στα
αριστερά!
Possible side rxns include: Self condensation of either acetone or diethyl succinate
Crossed condensation of involving the acetone enolate and the diethyl succinate
Πιθανές ανεπιθύµητες περιλαµβάνουν: Συνµπήκνωση της ακετόνης ή του διαιθυλοσαξινικού εστέρα µε τους εαυτούς τους
∆ιασταυρωτή του ακετινικού ενολικού ιόντος και του διαιθυλοσαξινικού εστέρα
But none of these rxns generate end product with high acidity. So none is favoured.
Καµιά από αυτές τις αντιδράσεις δεν παράγει προϊόν υψηλής οξύτητας. Έτσι δεν ευνοείται καµιά
Darzens Rxn
Conditions: KOBut / ButOH / 10-15 oC
Αντ. Darzens
Συνθήκες:
KOBut / ButOH / 10-15 oC
Kinetic control
Κινητικός έλεγχος
Cl
Cl
OEt
Bu O
CO2Et
OEt
_
O
O
H
H
t
CO2Et
Cl
O
O
O
Irreversible ring closure to epoxide drives rxn
Αναντιστρεπτός σχηµατισµός εποξειδίου οδηγεί την αντ.
Cl- too weak a nucleophile to attack epoxide!
Cl- πολυ ασθενές πυρηνόφιλο για να προσβάλει το εποξείδιο !
All other possible products exist in freely reversible equilibria
Υπάρχουν και άλλα πιθανά προϊόντα στην πλήρως αντιστρεπτή ισορροπία
What about ?
O
CO2Et
OH
O +
CH3CO2Et
O
B
Me
1,3-diketones !!
1,3-δικετόνες!!
Aldol Condensations
Conditions: Zn / PhH / 100 oC then H3O+ work up
Reformatsky Reaction
Αντίδραση Reformatsky
Συνθήκες: Zn / PhH / 100 oC then H3O+ επεξεργασία
O
Zn
CAR047
Crossed Aldol Condensations
O
OEt
ZnBr+
Br
O
CH2CO2Et
OZnBr
OH
No strong base
No base catalysed condensations
Όχι ισχυρή βάση
Όχι συµπήκνωσης βασικής κατάλυσης
Zinc enolate stabilised, less reactive, more selective
Σταθεροποίηση ψευδαργυρικού ενολικού ιόντος, λιγότερο
δραστικό, πιο εκλεκτικό
prefers ketone vrs ester C=O
προτιµούνται κετόνες vrs εστέρες C=O
Modern Alternative based on strong Li bases
Μοντέρνα Εναλλαγή βασισµένη σε ισχυρές βάσεις Λιθίου
LiN(SiMe3)2 / THF
CH3CO2Et
CH2CO2Et
OEt
O
Li+
O
OEt
CH2CO2Et
mild H3O+ work up
OH
ήπια H3O+ επεξεργασία
Type of acid catalysed crossed aldol condensation
Τύπου όξινης καταλυόµενης διασταυρωτής αλδολικής συµπήκνωσης
Mannich Rxn
Αντ. Mannich
O
Me
+
+
_
Et2NH2.Cl
+
CH2O
Me
O
i) cat. HCl / ∆
ii) basification, work up
βασικοποίηση, επεξεργασία
Me
N
Et
First make Mannich Base
Πρώτα φτιάχνεται η βάση Mannich
O
NH
Et
H
H
Et
H3C
H
Et
H
+
Et2N
H
Et
+
H
O
CH2
H2C
H3C
+
NEt2
Et2N
CH2
O
CH2
H2C
+
OH
N+
H
+
CH2
H
O
H
H
H+
cf protonated carbonyl
group
βλ. πρωτονιωµένη
καρβονυλοµάδα
Et
H
N
O
Et
H
H
Et
Aldol Condensations
Αλδολικής Συµπήκνωσης
Enolate acylation rxns
Αντ. Ενολικής ακυλίωσης
CAR048
O
General and reversible, X = OMe or OEt most important
Γενική και αντιστρεπτή, X = OMe ή OEt πιο σηµαντική
R
O
O
X
R
R
R
O
R
R
R
R
Eg. Claisen Ester self condensation
Πχ. Εστέρας Claisen συµπήκνωση µε τον εαυτό του
Conditions: Na (1 equiv.) / CH3CO2Et / cat EtOH / ∆
O
O
H3C
EtO
O
_
H3C
Et
O
O
Et
H3C
CH2
O
Need 1 equiv, of NaOEt
Χρειάζεται
O
O
+
EtO
+
EtOH
OEt
Et
O
H3C
O
O
H3O+
work up
επεξεργασία
OEt
O
H3C
OEt
_
gives more EtO with EtO
δίνει περισσότερο EtO µε EtO
If 1,3-dicarbonyl has no α-CH then rxn fails with NaOEt
Αν η 1,3-δικαρβονυλική ένωση έχει α-CH η αντ. αποτυγχάνει µε NaOEt
_
Can succeed if we generate the enolate quantitatively with a much stronger base Ph3C Na+
i) NaOH / ∆
O
Me
H
O
Me
ii) H3O+
Et
O
O
Me
H
i) Ph3CNa / Et2O / 25 oC
OEt
Me Me
Me
ii) H3O+
Crossed Claisen ester condensations
Again only if one reactant much more electrophilic and has NO α-CH
∆ιασταυρωτή συµπήκνωση εστέρα Claisen Ξανά µόνο αν ένα αντιδραστήριο είναι πολύ πιο ηλεκτρονιόφιλο και έχει
NO α-CH
H Me O
O
O
i) NaOEt / Et2O
EtO
Me
Et
OEt
+
OEt
+
EtO
O
ii) H3O
O
O
O
Can separate enolisation and acylation stages
Μπορούν να διαχωριστούν τα στάδια ενολοποίησης και ακυλίωσης
O
Me
O
Et
O
i) LDA / THF / -78 oC
ii) CH3CH2COCl / -78 oC
iii) H3O+
O
Et
OEt
Me
Aldol Condensations
CAR049
Enolate acylation rxns
Both enolate and acyl group on same molecule
Ταυτόχρονα ενολικό ιόν και ακυλοµάδα στο ίδιο µόριο
Dieckmann Cyclisation = Claisen Ester self condensation
Κυκλοποίηση Dieckmann = Εστέρας Claisen συµπήκνωση µε τον εαυτό του
O
O
H
i) Na / PhH / cat. EtOH / ∆
OEt
OEt
CO2Et
ii) H3O+
O
5-6 membered rings
5-6 µελής δακτύλιος
Diethyl adipate
∆ιαιθυλοαδιπικό οξύ
large > 12 rings (low probability of reactive sites meeting)
µεγάλος >12 δακτύλιοι (µικρή πιθανότητα συνάντησης των δραστικών
πλευρών)
medium 8-12 rings (steric problems)
µέτριος 8-12 δακτύλιοι (στερικά προβλήµατα)
small 3-4 rings (Strain problems)
µικρός 3-4 δακτύλιοι (προβλήµατα στρέψης)
cf Diethyl Succinate
prefers intermolecular then Dieckmann Cyclisation
βλ. ∆ιαιθυλοσαξινικός εστέρας
πρατιµάται ενδοµοριακή συµπήκνωση αντί Dieckmann
H CO2Et
O
O
CO2Et
i) NaOEt / ∆
H
ii) H3O+
CO2Et
CO2Et
O
H
Driving forces are similar for Ketone + Carboxylate ester condensations
Οδηγούσες δυνάµεις όµοιες για συµπήκνωση Κετόνης + Καρβοξυλικού εστέρα
reversible rxns + alkoxide base (1 equiv.)
αντιστρεπτή αντ. + βάση αλκοξειδίο (1 equiv.)
OH
Conditions: NaOEt / ∆; H3O+
OH
most acidic product
πιο όξινο προίόν
O
H 3C
CH3
H3C
Συνθήκες
CO2Et
pKa = 16-20
O
O
O
H3C
H3C
+
OEt
H3C
CH3
O
O
H3C
H 3C
OEt
pKa = 16-20
O
H3C
O
OEt
pKa = 11
CH3
pKa = 9
CAR050
Aldol Condensations
Αλδολική συµπήκνωσης
eg
EtO
O
O
O
i) Et2O / NaH (1 equiv.)
H
O
O
OH
H
H
o
cat. EtOH / 20 C
ii) H3O+
Almost all enolic form after work up
Σχεδόν όλη η ενόλη σχηµατίζεται µετά την
επεξεργασία
Nature uses thiol ester type Claisen ester condensation
Φυσική χρήση θειολοεστέρων συµπήκνωση τύπου εστέρα Claisen
Advantages of Thiol esters:
Πλεονεκτήµατα θειολοεστέρων
pKa EtOH = 16-18
pKa EtSH = 10.5
O
1) More electrophilic
Πιο ηλεκτρονιόφιλοι
O
Me
2) α-CH acidity is greater
µεγαλύτερη οξύτητα α-CH
3) EtS- better LG
EtS- καλύτερη αποχωρούσα οµάδα
R = complex carrier molecule or enzyme
µεταφορέας συµλόκου µορίου ή ενζύµου
H2C
S
Me
better LG
Me
S
O
Et
S large, diffuse, poor overlap
with C=O π system
S µεγάλο, διαχέται, φτωχή
επικάλυψη µε το π σύστηµα
C=O
O
Me
S
smaller contribution
than with O esters
µικρότερη συνεισφορά
από τους εστέρες Ο
More δ+
R
R
S
Et
O
O
Me
S
S
R
R
O
Thorpe-Ziegler Cyclisation
Κυκλοποίηση Thorpe-Ziegler
RCN & RCO2R at same oxidation level, some similar chemistry
ίδια οξειδωτική κατάσταση, παρόµοια χηµεία
R
R
C
N
H
R2C
C
N
C
N
E+
B
α-CH soft anion like enolate
µαλακό ανιόν όπως ενολικό ιόν
R
R
Also CN is electrophilic
Επίσης CN είναι
ηλεκτρονιόφιλο
R
Nu
R2C
C
_
+
N H
C
CH3CO2Et pKa = 25
N
E
R
H
H3O+
R
O
N
Nu
cf CH3CN pKa = 25
Nu
CAR051
Aldol Condensations
Normally requires strongly acidic or strongly alkaline conditions, followed by H3O+ work up
Nitrile Hydrolysis
Υδρόλυση νιτριλίου
R
C
N
Κανονικά χρειάζεται ισχυρές αλκαλικές ή όξινες συνθήκες, ακολουθεί επεξεργασία H3O+
O
O
H2O
R
NH2
R
OH
+
Thorpe-Ziegler Cyclisation
Κυκλοποίηση Thorpe-Ziegler
Demonstrates above features
CN
H
CN
H
H
ii
i
O
NH2
CN
H
H
H
n
-
i) Slow add of dinitrile to dilute Et2O soln of PhMeN Li
+
Αργή προσθήκη δινιτριλίων σε διαλυµα Et2O µε PhMeN-Li+
ii) mineral acid / ∆ work up
ορυκτέλαιο/ ∆ επεξεργασία
Enolates & α,β-unsaturated C=O cmpds
Ενολικά ιόντα & α,β-ακόρεστες C=O ενώσεις
Michael Rxn (Michael addn or 1,4-addn)
Αντ. Michael (προσθ. Michael ή 1,4-προσθ.)
O
O
Enolates are SOFT nucleophiles Attack at β-position
Ενολικά ιόνα ΜΑΛΑΚΑ πυρηνόφιλα
Προσβολή στη θέση β
O
+
Ph
OEt
EtO2C
EtO2C
i) NaOEt
EtO
OEt
+
ii) H3O
O
Ph
OEt
Other Eg
Aldol followed by spontaneous Michael Rxn
Αλδόλη ακολουθούµενη από αυθόρµητη αντ. Michael
CH2O +
cat Et2NH
CH2(CO2Et)2
via
µέσω
(EtO2C)2CHCH2CH(CO2Et)2
Dimedone Synthesis
Σύνθεση ∆ιµιδόνης
CH3
Me
O
O
O
CH3
EtO
OEt
O
O
Dimedone
∆ιµιδόνη
RA = Michael Addn + Aldol Condensation + Dehydration
Προσθήκη Michael +Αλδολική συµπήκνωση +Αφυδάτωση
O
MA
+
ii) aq. KOH / ∆
iii) H3O+ / ∆
Mesityl Oxide
Μεσιτυλοξείδιο
Robinson Annulation
Αννουλίωση Robinson
Me
i) NaOEt / EtOH / ∆
+
H3C
CH2=C(CO2Et)2
DH
AC
O
O
O
CH3
OH
Conditions: i NaOEt / EtOH; ii H3O+ work up
Συνθήκες
O
O