Rev Esp Salud Pública 2010; 84: 43-51
N.º 1 - Enero-Febrero 2010
ORIGINAL
COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS ACTUALES DE CRIBADO PRENATAL
DEL SÍNDROME DE DOWN
Cindy Hörmansdörfer (1), Alejandro Corral (2), Alexander Scharf (3), Bernhard Vaske (4), Peter
Hillemanns (1) y Peter Schmidt (1)]
(1)
(2)
(3)
(4)
Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad de Medicina de Hannover.
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Evangélico de Oberhausen.
Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad de Heidelberg.
Departamento de Biometría y Estadística Médica. Universidad de Medicina de Hannover.
RESUMEN
Fundamento: En España se ofrece a todas las mujeres gestantes
a partir de los 35 años un examen genético a través de un diagnóstico invasivo (indicación por edad materna (IPEM)) para detectar
casos fetales de trisomía 21. En la última década se elaboraron cinco
distintos programas de cálculo de riesgo utilizando el «cribado del
primer trimestre». El objetivo de este estudio es comparar los resultados de los diferentes métodos de screening para detectar el mejor
procedimiento en la actualidad.
Métodos: Desde el 31.08.1999 hasta el 24.05.2007 se realizaron
7.736 screenings del primer trimestre completos, incluyendo el estado de salud del feto, en tres centros de medicina prenatal en las ciudades de Hannover, Peine y Wolfenbüttel en Alemania, de los cuales
se analizaron en este estudio retrospectivamente 6.508 casos de
datos. Se determinó la edad materna y se efectuaron cálculos de riesgo con los programas PIA, PRC, JOY, AFS y AFS-3D.
Resultados: La IPEM alcanzó una sensibilidad de 57,50%,
detectando 23 de 40 casos de trisomía, y una tasa de falsos positivos
de 21,60%. En comparación, todos los programas obtuvieron mejores resultados alcanzando una sensibilidad entre 90,00% (AFS) y
92,50% (PIA, PRC, JOY, AFS-3D) y una tasa de falsos positivos
entre 2,64% (AFS-3D) y 7,87% (PIA). La diferencia fue de alta significancia (p<0,0001).
Conclusiones: La IPEM es obsoleta e inadecuada en comparación a los programas de cálculo de riesgo, de los cuales todos demostraron rendimientos que se encuentran dentro del rango de publicaciones internacionales comparables. Entre estos programas JOY,
AFS y AFS-3D obtuvieron los mejores resultados.
Palabras Claves: Aneuploidía. Síndrome de Down. Cribado del
primer trimestre. Trisomía 21. Edad materna.
Correspondencia:
Cindy Hörmansdörfer, MPH
Gartenstr. 23
26122 Oldenburg
ALEMANIA
[email protected]
ABSTRACT
Comparison of Current Methods
of Prenatal Screening for Down
Syndrome
Background: In Spain all pregnant women aged 35 years and
older are offered genetic examination through invasive testing in
order to detect fetal trisomy 21 cases (maternal age indication
(MAI)). In the last decade five distinct software programs utilizing
the «first trimester screening (FTS)» were developed. The objective
of this study is to compare the test performance of the different screening methods in order to detect the best current approach.
Methods: 7.736 complete first trimester screenings, including
the fetal outcome, were realized between 31.08.1999 and 24.05.2007
in three prenatal health centres in Hannover, Peine, and Wolfenbüttel
in Germany. Out of these 6.508 cases were analyzed retrospectively
in this study. Maternal age was determined and risk calculation with
the software programs PIA, PRC, JOY, AFS and AFS-3D was executed.
Results: The MAI reached a sensitivity of 57.50%, detecting
only 23 out of 40 trisomy 21 cases, and a false positive rate of
21.60%. In comparison, all risk calculation programs obtained superior results, attaining a sensitivity between 90.00% (AFS) and
92.50% (PIA, PRC, JOY, AFS-3D) and a false positive rate between
2.64% (AFS-3D) and 7.87% (PIA). The difference was highly significant (p<0.0001)
Conclusions: The MAI is obsolete and inadequate in comparison with the risk calculation software, out of which all obtained test
performances within the range of comparable international publications. Among these programs, JOY, AFS, and AFS-3D obtained the
best results.
Key words: Aneuploidy. Down syndrome. First Trimester pregnancy. Trisomy 21. Maternal age.
Cindy Hörmansdörfer et al.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Down (trisomía 21), con
una incidencia de aproximadamente de 1 por
cada 600 nacimientos, tiene la mayor relevancia entre las aberraciones cromosómicas
numéricas1. Como el riesgo aumenta con la
edad materna, en España se ofrece a todas
las mujeres gestantes a partir de los 35 años
un examen genético a través de un diagnóstico invasivo (amniocentesis o biopsia corial).
Este procedimiento, llamado «indicación
por edad materna (IPEM)», se creó en los
años setenta, cuando solo el 5% de los embarazos se encontraban en este grupo de riesgo
elevado. Sin embargo, en Europa, el porcentaje ha aumentado actualmente al 17,5%2, lo
que significa que se ofrece una punción a
una gestante de cada seis. Debido a su baja
tasa de detección de aproximadamente 50%
de trisomías2 y los altos riesgos de la punción, como aborto, infección, hemorragia
etc, este modo operativo es cada vez más
cuestionable.
En los años noventa, Nicolaides y colaboradores desarrollaron un nuevo método de
screening conocido como «screening del
primer trimestre», el cual está actualmente
establecido mundialmente3. Por medio de
este procedimiento se alcanzan tasas de
detección del síndrome de Down de hasta un
90% 4. Dentro de este concepto el riesgo
estadístico de fondo5 está basado en la edad
materna y la edad de gestación y se modifica
según la medida sonográfica de la traslucencia nucal fetal (TN), y los valores de concentración de la fracción ß libre de gonadotropina coriónica humana (ß-hCG libre) y la proteína plasmática A asociada al embarazo
(PAPP-A) en la sangre materna6.
En los últimos años se elaboraron una
serie de diferentes ofertas comerciales de
programas de computación: «PIA Fetal
Database (PIA)», «JOY (JOY)», «Prenatal
Risk Calculation (PRC)», «Screening del
Primer Trimestre Avanzado (AFS)» y «Screening del Primer Trimestre Avanzado Tridi44
mensional (AFS-3D)» para medir el riesgo
de síndrome de Down en relación a las medidas de TN y bioquímica. Estos métodos se
diferencian en una serie de aspectos, como el
método matemático usado, los cuales se
recopilan en la tabla 1. Tomando en cuenta la
gran cantidad de innovaciones que se introdujeron rápidamente en los últimos años, la
pregunta clave del personal médico y
pacientes es: ¿cuál es actualmente el mejor
método para el cribado (screening) del síndrome de Down?
El objetivo de este estudio es comparar los
resultados de los diferentes métodos de screening para detectar el mejor procedimiento
en la actualidad.
SUJETOS Y MÉTODOS
Este trabajo analiza como se comportan
los distintos programas de computación y el
screening basado en la edad materna (>35
años) en una gran base de datos.
Base de datos: Las mujeres examinadas
se presentaron por iniciativa propia, basadas
en recomendaciones médicas, información
mediática y/o consejo privado, en tres centros de medicina prenatal: Universidad de
Medicina de Hannover, Instituto de diagnóstico prenatal y genética humana, Peine y
Consultorio Doctores Schmidt, Wolfenbüttel. Desde el 31.08.1999 hasta el 24.05.2007
se realizaron 7.736 screenings del primer trimestre completos incluyendo el estado de
salud del feto. Se excluyeron los casos con
concentraciones desconocidas en UI/L de
los parámetros bioquímicos PAPP-A y ßhCG libre, así como los casos con otras
aneuploidías que no fuesen trisomía 21.
Resultó un total de 6.508 casos para el análisis, distribuidos entre Hannover (n=2.640),
Peine (n=3.604) y Wolfenbüttel (n=264). El
estado de salud del feto se determinó a través
de un examen genético mediante una amniocentesis o una biopsia corial, o bien a través
de un examen clínico detallado neonatal por
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Tabla de los diferentes programas de cálculo
Tabla 1
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45
Cindy Hörmansdörfer et al.
parte de un pediatra especialista. En todos
los casos se conocían las edades maternas y
el tiempo de gestación, las medidas de TN y
las concentraciones de PAPP-A y ß-hCG
libre en Múltiples de Mediana (Multiples of
Median, MoM), así como en UI/L. Esta
información fue necesaria para poder realizar el cálculo de riesgo con todos los programas. Todas las medidas fueron realizadas
por médicos certificados por la Fundación
de Medicina Fetal (Fetal Medical Foundation, FMF). Los análisis bioquímicos se realizaron en el Instituto de diagnóstico prenatal y genética humana, Peine, laboratorio
calificado y certificado por la FMF.
Cálculo de riesgos: Se efectuaron los cálculos de riesgo con los programas PIA (GEViewPoint, GE Medical Systems, Wessling,
Alemania), PRC (Versión 1.0.61, gmt/
nexus, Frankfurt/Main, Alemania), JOY
(Versión 2.1, PET-software, Wolfenbüttel.
Alemania), AFS (www.firsttrimester.net,
Versión 1.2.65, Institute for Prenatal Health
GmbH, Wolfenbüttel, Alemania) y AFS-3D
(software experimental, PET-software, Wolfenbüttel, Alemania). El cálculo para el riesgo individual (llamado riesgo ajustado) en
PIA, JOY, AFS y AFS-3D se basa en el concepto del cociente de probabilidad de Palomaki y Haddow7. El programa PRC se basa,
a diferencia de los anteriores, en el teorema
de probabilidades de Bayes8. En relación a la
influencia de la TN, los programas PIA, JOY
y AFS se basan en los estudios de Snijders9,
PRC utiliza datos propios de la FMF-Alemania (FMF-Deutschland)10 y AFS-3D se basa
en datos propios de un estudio multicéntrico
en Alemania11. La influencia de los parámetros bioquímicos PAPP-A y ß-hCG libre se
calcula en PIA según Spencer 6 , en JOY
según Wald y Hackshaw12, en PRC según los
datos de FMF-Alemania 10 y en AFS-3D
según los datos de un estudio multi-céntrico
en Alemania11. En PIA, JOY, AFS y AFS-3D
se ingresaron los parámetros bioquímicos en
MoM6, 12, al contrario de PRC, en donde se
ingresaron en Grados de Extremos (Degrees
of Extremeness, DoE)10, 13. Mediante las res46
pectivas estimaciones de riesgo individualizadas generadas se procede a decidir a favor
o en contra de un diagnóstico invasivo ulterior14. Como umbral de decisión (cut-off) se
tomó en PIA y JOY un riesgo ajustado de
1:300 14. Para PRC se tomó un cut-off de
1:23010. Para el AFS se definió un tope de
63,3, lo que es equivalente a un riesgo de
1:30015. Para el AFS-3D no se han determinado valores de cut-off definitivos, ya que
este programa está todavía en investigación11. En este trabajo provisionalmente se
ha escogido un tope de 1:60. El análisis
estadístico se realizó con ayuda del programa de computación Analyse-it for Microsoft
Excel (versión 1.73, Analyse-it Software
Ltd, Leeds, Gran Bretaña). El procesamiento estadístico fue validado por el Instituto de
Biometría y Estadística Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hannover.
RESULTADOS
Colectivo de estudio. En el colectivo de
estudio con 6.508 mujeres gestantes la edad
materna estuvo entre 16 y 46 años. La media
aritmética de la edad fue de 31,14 años.
Hubo una sobrerepresentación del 4,46% del
grupo de riesgo sobre los 35 años en comparación a la población general de gestantes en
Alemania (17,50%). Se encontraron en el
colectivo 40 casos de trisomía 21, que estaban distribuidos en los grupos de edad del
modo siguiente: «menor a 25 años»(n=3),
«entre 25 y 29 años»(n=8), «entre 30 y 34
años»(n=6), «entre 35 y 39 años»(n=19) y
«40 años y mayores»(n=4). Consecuentemente 17 de los casos de síndrome de Down
se encontraron en mujeres menores a los 35
años y 23 en mujeres mayores a los 35 años
(figura 1).
Indicación por edad materna. Con el
screening según la IPEM 1.429 de los 6.508
embarazos obtuvieron un resultado positivo
(tasa de test positivos = 21,96%), de los cuales 1.407 resultaron falsos positivos (tasa de
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COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS ACTUALES DE CRIBADO PRENATAL DEL SÍNDROME DE DOWN
Figura 1
Distribución de los casos de trisomía 21 por edad materna en el colectivo ESTUDIADO
Tabla 2
Representación de los resultados para cada método de screening
¹ p<0,0001 (en comparación a la IPEM); ² p<0,0001 (en comparación a PIA y PRC);
³ p<0,0001 (en comparación a la IPEM, PIA, PRC, JOY a AFS)
IPEM: Indicación por edad («normas de maternidad»); PIA: PIA Fetal Database; JOY: JOY; PRC: Prenatal Risk Calculation; AFS: Screening del Primer Trimestre Avanzado; AFS-3D: Screening del Primer Trimestre Avanzado Tridimensional.
falsos positivos = 21,60%), ya que los niños
eran genéticamente sanos. A la misma vez se
detectaron sólo 23 de 40 casos de trisomía
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(sensibilidad = 57,50%), ignorando una gran
parte de trisomías en el colectivo de estudio.
Por ello, el valor predictivo positivo alcanzó
47
Cindy Hörmansdörfer et al.
Tabla 3
Casos de síndrome de Down no detectados
TN: traslucencia nucal fetal; PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo; ß-hCG libre: fracción ß libre de
gonadotropina coriónica humana; MoM: Multiples of median; AFS: Advanced First Trimester Screening
apenas una tasa de 1,61%. Los resultados
están ilustrados en tabla 2.
Programas de cálculo de riesgo. Los
programas de computación examinados
detectaron correctamente entre 36 y 37 de
los 40 casos de trisomía 21, alcanzando una
sensibilidad entre 90,00% (AFS) y 92,50%
(PIA, PRC, JOY, AFS-3D). La tasa de falsos
positivos fue entre 2,64% (AFS-3D) y
7,87% (PIA). Esto implica que para detectar
36 ó 37 casos de trisomía se tendrían que
examinar invasivamente de 223 (AFS-3D) a
512 (PIA) embarazos sanos. Consecuentemente el valor predictivo positivo alcanzó
entre 6,74% (PIA) y 14,23% (AFS-3D). Los
resultados de los análisis se resumen en la
tabla 2.
Casos no detectados. En el colectivo
hubo dos casos de trisomía 21 que no fueron
detectados por ningún método, y un caso que
solo fue detectado por AFS. En estos tres
casos la edad materna fue menor de 35 años.
La TN estuvo solo levemente elevada en dos
casos (2,0 y 2,4 mm) y normal en el tercero
(1,2 mm). La fracción libre del ß-hCG se
encontraba en todos los tres casos dentro del
rango normal (1,05, 1,10 y 1,22 MoM). Dos
casos mostraron una reducción significativa
48
de PAPP-A (0,56 y 0,63 MoM), pero aún así
en combinación con los otros valores medidos ésta no fue suficientemente fuerte para
generar un resultado positivo. La Tabla 3
resume todos los valores medidos.
DISCUSIÓN
En este análisis hubo una sobrerepresentación del 4,46% de las mujeres mayores de
35 años. Esto indica un colectivo no seleccionado, sin embargo debe entenderse que se
presentan más mujeres de alto riesgo en centros de diagnóstico prenatal a los que se
esperarían en la población normal. Por otro
lado también se presentan más mujeres de
riesgo en centros universitarios que en centros periféricos o consultorios externos. Esto
puede explicar el alto porcentaje de aneuploidías (0,6%, equivalente a uno entre 163
embarazos) en el colectivo estudiado.
En nuestro trabajo se observa muy claramente que el cribado invasivo basado en la
IPEM obtiene peores resultados. En este
estudio uno de cada 5 embarazos resultó test
positivo y de ellos el 98,4% (1.406 de 1.429)
fueron falsos positivos. Así, si hubiésemos
ofrecido en nuestros centros de estudio a
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COMPARACIÓN DE LOS MÉTODOS ACTUALES DE CRIBADO PRENATAL DEL SÍNDROME DE DOWN
cada una de las 1.429 pacientes un examen
invasivo, habríamos detectado solo 23 casos
de trisomía. Asimismo se habrían tenido que
considerar las siguientes consecuencias
negativas: 1. Por un lado cada punción
implica una carga innecesaria económicosanitaria, incluyendo gastos de personal,
salas de atención médica, laboratorios y
atención médica y/o psicológica en caso de
complicaciones. 2. En cada uno de esos
casos podemos asumir una considerable carga psicológica en los padres, que resulta de
la noticia si el embarazo es de alto riesgo, del
proceso de la punción, de la espera del resultado y de la pregunta del procedimiento si se
confirma el síndrome de Down en el niño16.
3. Con el diagnóstico invasivo existe el riesgo de complicaciones generales como infección, contracciones prematuras o hemorragia. Sin embargo la complicación más grave
es la de un aborto iatrógeno que se da entre
0,06% y 0,50% de las punciones. Esto nos
presenta un gran problema ético: en nuestro
colectivo, estadísticamente, se habrían perdido las vidas de hasta 7 niños genéticamente sanos por un diagnóstico no indicado por
razones médicas 17, 18.
Todos los programas analizados en este
estudio alcanzaron una tasa mínima de
detección (sensibilidad) de 90,00% y una
tasa máxima de falsos positivos de 7,87%,
valores que se encuentran dentro del rango
en publicaciones internacionales del screening del primer trimestre19. Esto confirma
que cualquier programa de cálculo del primer trimestre es superior a la IPEM. La diferencia es de alta significación estadística
(p<0,0001). Sin embargo, nuestro estudio
también muestra que hay considerables diferencias de calidad de rendimiento entre los
diferentes programas. Entre ellos, PIA y
PRC obtuvieron los menores resultados y
JOY, AFS y AFS-3D los mejores. Se observa que PRC obtuvo levemente mejores
resultados que PIA con 27 casos falsos positivos menos. No obstante, hay que señalar
que su buen rendimiento se debe a un ajuste
del cut-off en PRC20, 21. Si PRC tuviera como
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PIA un cut-off de 1:300 habría llegado a un
total de 598 casos falsos positivos, 86 casos
más que PIA. JOY, AFS y AFS-3D obtuvieron los mejores resultados, pero el primero
fue retirado del mercado y el tercero todavía
está en estado de investigación. Esto lleva
nuestra atención al programa AFS. Aunque
AFS solo detectó 36 casos de trisomía, un
caso menos que PRC o PIA, hay que tener en
cuenta que obtuvo una reducción significante de casos falsos positivos: 146 menos en
comparación con PRC y 173 con PIA. A la
misma vez hay que recalcar que AFS brinda
un cálculo simultáneo de trisomías 21, 18 y
13. No se pudo apreciar completamente su
rendimiento en este estudio porque se excluyeron los casos de trisomía 13 y 18 del análisis. En cambio, PIA y PRC ofrecen algoritmos adicionales para calcular los riesgos de
trisomías 13 y 18. Esto significa que la tasa
de falsos positivos probablemente aumentaría en estos dos programas si se ofrece un
cálculo de riesgo completo, que incluye las
tres aneuploidías22. En ese caso AFS presentaría un rendimiento superior en comparación a PIA y PRC. Sin embargo, se debe
prestar especial atención al nuevo concepto
AFS-3D. Con tan solo 260 fetos falsos positivos se alcanza un enorme valor predictivo
positivo de 14,23%, lo que significa que en
uno de cada siete embarazos con resultado
positivo se confirma el síndrome de Down.
Esto indica un rendimiento superior a otros
métodos, como anteriormente fue descrito
en un estudio piloto11. No obstante, hay que
agregar que la base de datos de este análisis
incluye casos que sirvieron para desarrollar
el algoritmo de AFS-3D, lo que puede haber
influido en los resultados obtenidos. Por eso
recomendamos investigar el rendimiento de
AFS-3D con un colectivo independiente en
un gran estudio prospectivo.
Se puede concluir que el uso del examen
invasivo basado en la IPEM está obsoleto en
vista a los cambios demográficos actuales y
los avances científicos. Debido a las complicaciones asociadas y consecuencias psicológicas y económico-sanitarias es apremiante
49
Cindy Hörmansdörfer et al.
revisar los protocolos de atención prenatal
en España. Se podría evaluar si sería mejor
ofrecer en cambio el análisis con los programas de cálculo de riesgo, de los cuales todos
consiguieron en el presente estudio valores
que se encuentran dentro del rango de publicaciones internacionales comparables.
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